CN1956965A

CN1956965A - 作为具有高cb1/cb2受体亚型选择性的大麻素cb1受体调节剂的四取代的咪唑衍生物

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Publication number: CN1956965A
Application number: CNA2005800162950A
Authority: CN
Inventors: J·H·M·朗格; H·C·瓦尔斯; C·G·克鲁瑟
Original assignee: Solvay Pharmaceuticals GmbH
Current assignee: Abbott Products GmbH; Abbott Healthcare Products BV
Priority date: 2004-05-28
Filing date: 2005-05-26
Publication date: 2007-05-02
Anticipated expiration: 2025-05-26
Also published as: UA85239C2; AR052763A1; CN1956965B; TW200608968A; SA05260148B1

Abstract

本发明涉及作为选择性大麻素CB₁受体调节剂、特别是具有高CB₁/CB₂受体亚型选择性的CB₁受体拮抗剂或反激动剂的1，2，4，5－四取代的咪唑衍生物，本发明涉及这些化合物的制备方法并涉及用于合成所述咪唑衍生物的新中间体。本发明还涉及本文公开的化合物在制备具有有益作用的药物中的应用。有益作用是本文公开的或对本领域技术人员而言可以根据本说明书和本领域中一般知识显而易见的。本发明还涉及本发明的化合物在制备用于治疗或预防疾病或疾患的药物中的应用。更具体的说，本发明涉及用于治疗本文公开或对本领域技术人员而言可以根据本说明书和本领域中一般知识显而易见的疾病或疾患的新应用。在本发明的实施方案中，本文公开的具体化合物用于制备用于治疗精神和神经障碍的药物。所述化合物具有通式(I)，其中符号具有本说明书中所述的含义。

Description

作为具有高CB1/CB2受体亚型选择性的大麻素 CB1受体调节剂的四取代的咪唑衍生物

发明领域

本发明涉及作为选择性大麻素(cannabinoid)CB₁受体调节剂、特别是具有高CB₁/CB₂受体亚型选择性的CB₁受体拮抗剂或反激动剂(inverse agonist)的1，2，4，5-四取代的咪唑衍生物，本发明涉及这些化合物的制备方法并涉及用于合成所述咪唑衍生物的新中间体。本发明还涉及本文公开的化合物在制备具有有益作用的药物中的应用。有益作用是本文公开的或对本领域技术人员而言可以根据本说明书和本领域中一般知识显而易见的。本发明还涉及本发明的化合物在制备用于治疗或预防疾病或疾患的药物中的应用。更具体的说，本发明涉及用于治疗本文公开或对本领域技术人员而言可以根据本说明书和本领域中一般知识显而易见的疾病或疾患的新应用。在本发明的实施方案中，本文公开的具体化合物用于制备用于治疗精神和神经障碍的药物。

背景技术

WO 03/027076和WO 03/063781公开了具有CB₁受体亲和性的多取代的咪唑衍生物。此外，WO 03/040107中公开了用于治疗肥胖的咪唑类。此外，已经公开了描述咪唑类作为CB₁受体拮抗剂的论文(Dyck等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，1151-1154)。上述专利申请和论文中没有公开有关其中公开的化合物的CB₁/CB₂受体亚型选择性的数据。

CB₁受体调节剂具有几种潜在的应用，诸如作为用于治疗下列疾病的药物：精神病(psychosis)；焦虑(anxiety)；抑郁症(depression)；注意力缺陷(attention dficits)；记忆力障碍(memory disorders)；认知障碍(cognitive disorders)；食欲紊乱(appetite disorders)；肥胖(obesity)；成瘾(addiction)；欲望(appetence)；药物依赖(drug dependence)；神经变性疾病(neurodegenerativedisorders)；痴呆(dementia)；张力失常(dystonia)；肌痉挛状态(muscle spasticity)；震颤(tremor)；癫痫(epilepsy)；多发性硬化(multiple sclerosis)；外伤性脑损伤(traumatic braininjury)；中风(stroke)；帕金森病(Parkinson’s disease)；阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)；癫痫(epilepsy)；亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease)；图雷特综合征(Tourette’ssyndrome)；脑缺血(cerebral ischaemia)；大脑卒中(cerebralapoplexy)；颅脑创伤(craniocerebral trauma)；中风(stroke)；脊髓损伤(spinal cord injury)；神经炎性疾病(neuroinflammatorydisorders)；斑块硬化(plaque sclerosis)；病毒性脑炎(viralencephalitis)；与脱髓鞘作用相关的疾病(demyelinisation relateddisorders)；以及用于治疗疼痛病症(paindisorders)，包括神经性疼痛症(neuropathic pain disorders)、脓毒性休克(septicshock)、青光眼(glaucoma)、糖尿病(diabetes)、癌症(cancer)、呕吐(emesis)、恶心(nausea)、胃肠道病症(gastrointestinaldisorders)、胃溃疡(gastric ulcers)、腹泻(diarrhoea)、性功能障碍(sexual disorders)、冲动控制障碍(impulse controldisorders)和心血管病症(cardiovascular disorders)。

CB₂受体主要在免疫系统(脾、扁桃体、免疫细胞)以及在小神经胶质细胞和星形胶质细胞中出现且与神经性疼痛感觉相关。具有低CB₂受体亲和性的有效CB₁受体调节剂(即具有高CB₁/CB₂受体亚型选择性的化合物)与非选择性或较低选择性的大麻素受体调节剂相比为有利的化合物，因为它们避免了不需要的潜在CB₂受体-介导的副作用，诸如免疫副作用或与炎症相关的副作用或对神经性疼痛感觉的作用。

发明内容

本发明的目的在于研发具有高CB₁/CB₂受体亚型选择性的咪唑衍生物。

令人意外地发现用含有硫原子的部分修饰现有技术的通式(I)的咪唑类化合物上的原始CH₂基团X产生了具有CB₁/CB₂受体亚型选择性被强化了10倍的新化合物，由此产生了大大超过100的良好的CB₁/CB₂亲和力比。通式(I)的化合物及其互变体、立体异构体、前体药物和药理学上可接受的盐是新的且为有效的并且具有CB₁/CB₂选择性的CB₁受体拮抗剂或反激动剂，其中通式(I)化合物的结构式如下：

其中：

-R₁表示氯、溴、氟或氢原子；

-R₂表示氯或溴原子或CF₃基团；

-A表示氮原子或CH基团；

-X表示硫原子或亚砜(S＝O)部分或砜(SO₂)部分；

-Y表示氢原子或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、苯基、苄基或吡啶基；

-Z表示氮原子或CH基团；

-n表示数值1、2或3。

本发明中的所有亚砜类化合物均含有手性中心。本发明涉及具有通式(I)的化合物的外消旋物、非对映体混合物和各立体异构体。本发明还涉及具有通式(I)的化合物的E异构体、Z异构体和E/Z混合物。

上述化合物的前体药物属于本发明的范围。前体药物是本身无活性、但可以被转化成一种或多种活性代谢物的治疗剂。前体药物是为克服母体药物分子应用的某些碍障而使用的药物分子的生物可逆的衍生物。这些障碍包括、但不限于溶解度、渗透性、稳定性、系统前代谢(presystemic metabolism)和靶向局限(Medicinal Chemistry：Principles and Practice，1994，ISBN 0-85186-494-5，Ed.：F.D.King，p.215；J.Stella，“Pfodrugs as therapeutics”，ExpertOpin.Ther.Patents， 14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer等，“Lessons learned from marketed and investigational prodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。前体药物、即在通过任意已知途径对人给药时代谢成具有通式(1)的化合物的化合物属于本发明。本发明特别涉及带有伯氨基或仲氨基或羟基的化合物。这类化合物可以与有机酸反应而生成具有通式(1)的化合物，其中存在给药后易于被除去的其它基团，例如，但不限于脒、烯胺、曼尼希碱、羟基-亚甲基衍生物、O-(氨基甲酸酰氧基亚甲酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮(enaminone)。

本发明特别涉及通式(I)的化合物及其互变体、立体异构体、前体药物和药理学上可接受的盐，其中R₁表示氢原子或氯原子且R₂为氯原子，Y表示甲基或乙基，Z为CH，n表示1、2或3，A和X具有上述给出的含义。

更具体的说，本发明涉及通式(I)的化合物及其互变体、立体异构体、前体药物和药理学上可接受的盐，其中R₁和R₂表示氯原子，Y表示甲基，Z为CH，n表示1、2或3，A为氮原子且X具有上述给出的含义。

一般合成方面

将具有通式(I)的化合物的合成概括在方案1中。可以将通式(II)的羧酸转化成相应的叔丁酯(III)。可以用强的非亲核碱在惰性无水溶剂中处理这种酯(III)且随后使之与硫衍生的亲电子试剂YSSY反应，其中Y表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、苯基、苄基或吡啶基，从而得到通式(IV)的化合物。可以用1摩尔当量的间-氯过苯甲酸氧化这种通式(IV)的化合物而得到相应的亚砜类似物。另一方面，通式(IV)的化合物与2摩尔当量的间-氯过苯甲酸的反应可以将硫部分转化成相应的砜部分。可以水解通式(IV)的酯(优选在酸性条件下)而得到相应的羧酸(V)。可以使所得的通式(V)的化合物在有活化或偶联试剂存在下与胺偶联而得到通式(I)的化合物，其中R₁、R₂、A、X、Y、Z和n具有上述含义。

方案1^a

^a 试剂与条件：(a)Boc₂O，DMAP，t-BuOH；(b)LDA，THF；

(c)YSSY；(d)TFA，CH₂Cl₂；(e)胺衍生物，HBTU，DIPEA，CH₃CN，rt；

(f)1当量m-CPBA，CH₂Cl₂，rt；(g)2当量m-CPBA，CH₂Cl₂，rt

另一方面，可以使R₁、R₂、A、Z和n具有上述含义的通式(VI)的化合物与强的非亲核碱、诸如LDA在惰性无水有机溶剂中反应，随后用硫(S₈)或用硫衍生的亲电子YSSY处理，其中Y表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、苯基、苄基或吡啶基，从而得到通式(I)的化合物，其中X表示硫原子，Y表示氢原子或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、苯基、苄基或吡啶基且其中R₁、R₂、A、Z和n具有上述含义(方案2)。

方案2^a

^a 试剂与条件：(a)LDA，Et₂O；(b)S₈或YSSY

可以在下列文献中找到有关胺类活化和与羧酸偶联的方法的其它信息：

a)M.Bodanszky和A.Bodanszky：The Practice of PeptideSynthesis，Springer-Verlag，New York，1994；ISBN：0-387-57505-7；

b)K.Akaji等，Tetrahedron Lett.(1994)，35，3315-3318)；

c)F.Albericio等，Tetrahedron Lett.(1997)，38，4853-4856)。

对具体合成步骤的选择取决于本领域技术人员已知的因素，诸如官能基与所用试剂的相容性、使用保护基、催化剂、活化和偶联试剂的可能性以及存在于所制备的最终化合物上的最终结构特性。

可以使用本领域众所周知的标准步骤、例如通过将本发明的化合物与合适的酸、例如无机酸或有机酸混合而获得药物上可接受的盐。

药物制剂

可以通过常用方法、使用辅助物质、诸如液体或固体载体物质将本发明的化合物制成适合于给药的剂型。可以通过肠、口服、非肠道(肌内或静脉内)、直肠或局部(经局部)给予本发明的药物组合物。可以以溶液、粉末、片剂、胶囊(包括微囊)、软膏(霜剂或凝胶)或栓剂形式给予它们。用于这类制剂的合适的赋形剂为药物上常用的液体或固体填充剂和增容剂、溶剂、乳化剂、润滑剂、增香剂、着色剂和/或缓冲物质。可以提及的常用辅助物质为：碳酸镁；二氧化钛；乳糖；甘露糖醇和其它糖类或糖醇类；滑石；乳蛋白；明胶；淀粉；纤维素及其衍生物；动物和植物油，诸如鱼肝油、向日葵油、落花生或芝麻油；聚乙二醇；和溶剂，诸如，无菌水和一-或多元醇类，诸如甘油。

一般可以将本发明的化合物以药物组合物形式给药，这些药物组合物因存在所述化合物、更特别地本文公开的具体化合物而是本发明重要的和新的实施方案。可以使用的药物组合物类型包括、但不限于片剂、嚼片、胶囊、溶液、非肠道用溶液、栓剂、混悬液和本文公开或对本领域技术人员而言可以根据本说明书和本领域中一般知识显而易见的其它类型制剂。本发明还包括制备所述药物组合物的方法。

在本发明的实施方案中提供了药包或试剂盒，其包括一个或多个填充了一种或多种本发明药物组合物的组分的容器。这类容器可以附有各种书面材料，诸如使用说明书或控制药物产品生产、使用或销售的政府管理部门规定的注意事项，该注意事项反映出得到生产、使用或销售管理部门的批准用于人或兽的给药。

本发明的化合物因具有有效的CB₁拮抗或反激动剂活性而适用于治疗下列疾病：精神障碍(psychiatric disorders)，诸如精神病(psychosis)、焦虑(anxiety)、抑郁症(depression)、注意力缺陷(attention deficits)、记忆力障碍(memory disorders)、认知障碍(cognitive disorders)；食欲紊乱(appetite disorders)；肥胖(obesity)，特别是青少年肥胖(juvenile obesity)和药物诱发的肥胖(drug induced obesity)；成瘾(addiction)；欲望(appetence)；药物依赖(drug dependence)和神经障碍(neurological disorders)，诸如神经变性疾病(neurodegenerativedisorders)、痴呆(dementia)；张力失常(dystonia)、肌痉挛状态(muscle spasticity)、震颤(tremor)、癫痫(epilepsy)；多发性硬化(multiple sclerosis)；外伤性脑损伤(traumatic braininjury)；中风(stroke)；帕金森病(Parkinson’s disease)；阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)；癫痫(epilepsy)；亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease)；图雷特综合征(Tourette’ssyndrome)；脑缺血(cerebral ischaemia)；大脑卒中(cerebralapoplexy)；颅脑创伤(craniocerebral trauma)；中风(stroke)；脊髓损伤(spinal cord injury)；神经炎性疾病(neuroinflammatorydisorders)；斑块硬化(plaque sclerosis)；病毒性脑炎(viralencephalitis)；与脱髓鞘作用相关的疾病(demyelinisation relateddisorders)；且用于治疗疼痛病症(paindisorders)，包括神经性疼痛症(neuropathic pain disorders)；和其它涉及大麻素神经传递的疾病，包括治疗脓毒性休克(septic shock)、青光眼(glaucoma)、癌症(cancer)、糖尿病(diabetes)、呕吐(emesis)、恶心(nausea)、哮喘(asthma)、呼吸系统疾病(respiratory diseases)、胃肠道病症(gastrointestinal disorders)、胃溃疡(gastriculcers)、腹泻(diarrhoea)、性功能障碍(sexual disorders)、冲动控制障碍(impulse control disorders)和心血管病症(cardiovasculardisorders)。

本发明化合物的大麻素受体调节活性使得它们特别可以用于治疗肥胖(obesity)、青少年肥胖(juvenile obesity)和药物诱发的肥胖(drug induced obesity)，尤其是当与脂酶抑制剂联用时更是如此。可以在这类联用制剂中使用的化合物的具体实例为(但不限于)：合成的脂酶抑制剂奥利司他(orlistat)；分离自微生物的脂酶抑制剂，诸如一制胰脂菌素(lipstatin)(分离自毒三素链霉菌(Streptomyces toxytricini))；抑脂酶免疫酮B(ebelactone B)(分离自阿布拉链霉菌(Streptomyces aburaviensis))；这些化合物的合成衍生物；和已知具有脂酶抑制活性的植物提取物，例如高良姜(Alpinia officinarum)的提取物或分离自这类提取物的化合物，如3-甲基醚高良姜素(分离自高良姜(A.officinarum))。

药理学方法

对大麻素-CB₁受体的体外亲和性

可以使用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制品与作为放射性配体的[³H]CP-55，940测定本发明化合物对大麻素CB₁受体的亲和性，其中所述细胞稳定转染人大麻素CB₁受体。在添加或不添加本发明化合物的情况下将新近制备的细胞膜制品与[³H]-配体一起保温后，通过用玻璃纤维滤膜过滤对结合和游离的配体进行分离。通过液体闪烁计数测定滤膜上的放射性。

对大麻素-CB₂受体的体外亲和性

可以使用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制品与作为放射性配体的[³H]CP-55，940测定本发明化合物对大麻素CB₂受体的亲和性，其中所述细胞稳定转染人大麻素CB₂受体。在添加或不添加本发明化合物的情况下将新近制备的细胞膜制品与[³H]-配体一起保温后，通过用玻璃纤维滤膜过滤对结合和游离的配体进行分离。通过液体闪烁计数测定滤膜上的放射性。

体外大麻素-CB₁受体拮抗作用

使用在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中克隆的人CB₁受体评价体外CB₁受体的拮抗作用。使CHO细胞生长在补充了10％加热-失活的胎牛血清的Dulbecco改进Eagle培养基(DMEM)中。吸出培养基并用不含胎牛血清、但含有[³H]-花生四烯酸的DMEM取代并在细胞培养室内保温过夜(5％CO₂/95％空气；37℃；水-饱和的空气)。在此期间，[³H]-花生四烯酸被掺入膜磷脂。在试验的当天，吸出培养基并使用含有0.2％牛血清白蛋白(BSA)的0.5ml DMEM将细胞洗涤3次。用WIN 55，212-2刺激CB₁受体使PLA₂活化，随后[³H]-花生四烯酸被释放入培养基。这种WIN 55，212-2-诱导的释放以浓度依赖性方式受到CB₁受体拮抗剂的拮抗。

剂量

如上所述测定本发明化合物对CB₁受体的亲和性。可以根据对指定通式(1)化合物测定的结合亲和性估计出理论最低有效剂量。在等于2倍测定的K_i-值的化合物浓度下，接近100％的CB₁受体可能被所述化合物占据。在假设为理想的生物利用度下，将该浓度转化成mg化合物/kg患者而得到理论最低有效剂量。药动学、药效学和其它考虑因素可以将实际给予的剂量改变成较高或较低的值。便利的给药剂量为0.001-1000mg/kg、优选0.1-100mg/kg患者体重。

实施例

实施例1：材料和方法

在Bruker Avance DRX600仪(600MHz)、Varian UN400仪(400MHz)或Varian VXR200仪(200MHz)上、使用DMSO-d₆或CDCl₃作为溶剂并以四甲基硅烷作为内标，记录¹H和¹³C NMR光谱。以ppm(δ刻度)计，从四甲基硅烷低磁场给出化学位移。以Hz表示偶合常数(J)。使用硅胶60(0.040-0.063mm，Merck)进行急骤色谱法。使用硅胶60(0.063-0.200mm，Merck)进行柱色谱法。用Büchi B-545熔点仪记录熔点。用带有用于获取和重建数据的MassLynx应用软件的Micromass QTOF-2仪记录质谱。进行准分子离子[M+H]⁺的确切质量测定。

实施例2：具体化合物的合成

化合物1-3

1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸

向磁性搅拌的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(18.44g，0.0466mol)在THF(240ml)中的溶液中加入LiOH(2.24g，0.0932mol)和H₂O(240ml)。将所得混合物在50℃下搅拌16小时而得到澄清溶液。在冷却至室温后，加入HCl(1N溶液，95ml)和H₂O(240ml)而得到沉淀，将其通过过滤收集、用水洗涤并在真空中干燥而得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(16.83g，98％产率)，mp 138-142℃(分解)；¹H-NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ7.08(br d，J＝8Hz，2H)，7.31-7.37(m，4H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.96(s，1H)；¹³C-NMR(150MHz，DMSO-d₆)δ126.87，127.85，127.91，128.47，129.36，129.66，133.56，133.99，134.44，134.49，135.54，135.99，143.77，163.67。

1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯

向磁性搅拌的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(20.77g，0.0565mol)和Boc₂O(24.63g，0.113mol)在t-BuOH(275mi)中的混合物中加入DMAP(2.07g，0.017mol)并将所得混合物搅拌16小时。在真空中浓缩后，加入甲苯并再次浓缩该混合物。通过柱色谱法纯化残余物(CH₂Cl₂/丙酮＝95/5(v/v))并使其从二异丙醚中重结晶而得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯(15.75g，产率66％)，mp 178-180℃；¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ1.63(s，9H)，7.05(br d，J～8Hz，2H)，7.25-7.37(m，4H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.80(s，1H)。

1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基硫基-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯

向冷却的(-20℃)和磁性搅拌的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯(10.59g，25.0mmol)在无水THF(100ml)中的溶液中加入LDA(15.0ml，2M在庚烷/THF中的溶液，30.0mmol)并将所得混合物在N₂环境中搅拌1小时。加入(CH₃S)₂(2.7ml，30.0mmol)在THF(20ml)中的溶液并将所得溶液在-40℃下连续搅拌1小时、使该体系达到室温并再搅拌16小时。加入饱和NH₄Cl水溶液(250ml)并用乙酸乙酯(EtOAc)将所得溶液提取两次。用水洗涤合并的有机层、用MgSO₄干燥、过滤并浓缩，得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基硫基-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯，产率为90％，为缓慢固化的油状物；¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ1.66(s，9H)，2.28(s，3H)，7.05(br d，J～8Hz，2H)，7.25(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.28(d，J＝2Hz，1H)，7.32-7.41(m，3H)。

1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基磺酰基-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯

向磁性搅拌的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基硫基-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯(6.00g，12.8mmol)在CH₂Cl₂(25ml)中的溶液中缓慢加入m-CPBA(6.90g，70％级，0.282mol)在CH₂Cl₂中的溶液并将所得混合物搅拌16小时。用2N NaOH溶液将该反应混合物洗涤两次且用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物(Et₂O/石油醚＝2/1(v/v))而得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基磺酰基-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯(4.76g，产率74％)，为白色固体，mp 130℃；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.66(s，9H)，3.34(s，3H)，7.15(br d，J～8Hz，2H)，7.20-7.26(m，2H)，7.32-7.41(m，3H)。

按照类似方式、通过与1摩尔当量而非2摩尔当量的m-CPBA反应制备1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基亚磺酰基-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.64(s，9H)，2.94(s，3H)，7.20-7.36(m，7H)。

1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基磺酰基-1H-咪唑-4-甲酸

向磁性搅拌的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基磺酰基-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯(4.76g，9.49mmol)在CH₂Cl₂(60ml)中的溶液中加入过量TFA(9.40ml，0.2124mol)和Et₃SiH(3.8ml，0.0238mol)。使该溶液在室温下反应16小时并在真空中浓缩。加入水并通过过滤收集形成的沉淀且随后干燥而得到定量产率的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基磺酰基-1H-咪唑-4-甲酸，mp～130℃(分解)；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.45(s，3H)，3.50(br s，1H)，7.40(br d，J～8Hz，2H)，7.42(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.50(br d，J～8Hz，2H)，7.59(d，J＝2Hz，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)。

按照类似方式制备1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基亚磺酰基-1H-咪唑-4-甲酸¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.99(s，3H)，7.37-7.60(m，7H)，13.20(br s，1H)。

1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基磺酰基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(化合物1)

向磁性搅拌的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基磺酰基-1H-咪唑-4-甲酸(2.23g，5.01mmol)在无水CH₃CN(50ml)中的混悬液中依次加入N，N-二异丙基乙胺(Hunig’s碱)(1.90ml，11.0mmol)、六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(O-benzotriazol-1-yl-N，N，N’，N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(HBTU)(2.27g，5.99mmol)和1-氨基哌啶(0.65ml，6.03mmol)。在搅拌16小时后，在真空中浓缩所得混合物。将残余物溶于EtOAc、依次用NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，得到粗固体。通过急骤色谱法进一步纯化该固体(硅胶，EtOAc)并与甲基-叔丁基醚一起研制而得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基磺酰基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺，产率为84％，mp181-185℃(分解)；¹H-NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ1.35-1.41(m，2H)，1.61-1.66(m，4H)，2.80-2.84(m，4H)，3.52(s，3H)，7.38(d，J＝8Hz，2H)，7.42(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，2H)，7.57(d，J＝2Hz，1H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，9.40(s，1H)；HRMS(C₂₂H₂₂Cl₃N₄O₃S)[M+H]⁺：测定值m/z 527.0469，计算值527.0478。

按照类似方式制备：1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基磺酰基-N-(环己基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。(化合物2)，熔点：191-192℃。

按照类似方式制备：1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基亚磺酰基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。(化合物3)，熔点：218-221℃。

化合物4-5

使用制备型HPLC和Chiralpak AD 20μm手性固定相将外消旋1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基亚磺酰基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(化合物3，3.86克，0.0075mol)分别分离为其对映体：(-)-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基亚磺酰基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(化合物4，1.3克)([a_D ²⁵]＝-19°，c＝0.94(g/100ml溶剂)，甲醇；对映体过量97.2％：熔点：242-244℃)；和(+)-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基亚磺酰基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(化合物5，1.4克)([a_D ²⁵]＝+23°，c＝0.94(g/100ml溶剂)，甲醇：对映体过量99.5％：熔点：243-245℃)。流动相由25％乙醇/庚烷(25/75(v/v))混合物组成。

化合物6-11

1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基硫基-1H-咪唑-4-甲酸

向磁性搅拌的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基硫基-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯(4.00g，8.53mmol)在CH₂Cl₂(60ml)中的溶液中加入过量TFA(8.40ml，0.111mol)。使该溶液在室温下反应16小时且随后在真空中浓缩。加入水并通过过滤收集形成的沉淀且随后干燥至得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基硫烷基-1H-咪唑-4-甲酸，产率为98％，mp～100℃(分解)；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.41(s，3H)，3.60(br s，1H)，7.08(br d，J～8Hz，2H)，7.26(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.35(d，J＝2Hz，1H)，7.37(br d，J～8Hz，2H)。

1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基硫基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(化合物6)

向磁性搅拌的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基硫基-1H-咪唑-4-甲酸(1.72g，4.16mmol)在无水CH₃CN(45ml)中的混悬液中依次加入N，N-二异丙基乙胺(Hunig’s碱)(1.60ml，9.20mmol)、六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(HBTU)(1.89g，4.99mmol)和1-氨基哌啶(0.54ml，5.01mmol)。在搅拌40小时后，加入水并用二氯甲烷提取所得混合物。用1N HCl溶液和水依次洗涤二氯甲烷层二次、用MgSO₄干燥、过滤并浓缩至得到粗油状物。通过急骤色谱法进一步纯化该油状物(硅胶，EtOAc)并与乙醚一起研制而得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基硫基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺，产率为72％，mp 170℃(分解)；¹H-NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ1.35-1.42(m，2H)，1.62-1.67(m，4H)，2.35(s，3H)，2.80-2.84(m，4H)，7.29(d，J＝8Hz，2H)，7.42(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.52(d，J＝2Hz，1H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，8.90(s，1H)；¹³C-NMR(150MHz，DMSO-d₆)δ19.26，23.32，25.63，55.98，127.52，128.61，129.14，129.23，129.86，130.12，130.18，133.86，134.45，134.66，136.01，137.12，144.04，158.98；HRMS(C₂₂H₂₂Cl₃N₄OS)[M+H]⁺：测定值m/z 495.0592，计算值495.0580。

按照类似方式制备：1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基硫基-N-(环己基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。(化合物7)熔点：152-154℃。

按照类似方式制备：1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基硫基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(化合物8)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.09(t，J＝7Hz，3H)，1.40-1.48(m，2H)，1.72-1.80(m，4H)，2.84-2.92(m，4H)，3.00(q，J＝7Hz，2H)，7.03(d t，J＝8和2Hz，2H)，7.23-7.35(m，5H)，8.02(br s，1H).

按照类似方式制备：1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基硫基-N-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。(化合物9)熔点：158℃。

按照类似方式制备：1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基硫基-N-(氮杂环庚烷-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(化合物10)¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.63-1.68(m，4H)，1.74-1.81(m，4H)，2.42(s，3H)，3.17-3.22(m，4H)，7.04(dt，J＝8和2Hz，2H)，7.23-7.36(m，5H)，8.50(br s，1H)。

按照类似方式制备：1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-5-甲基硫基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(化合物11)熔点：192-193℃。

如上所述合成的具体化合物用于进一步更具体地举例解释本发明且由此并不认为它们以任何方式用来限定本发明的范围。本领域技术人员根据对本说明书的考虑和对本文公开的本发明的实施显然可以得出本发明的其它实施方案。由此仅将本说明书和实施例看作示例。

实施例4：用于动物研究的制剂口服(p.o.)给药：向在玻璃管内的所需量(0.5-5mg)的固体化合物1中加入一定量的玻璃珠并通过涡旋2分钟磨碎固体。在加入1ml 1％甲基纤维素在水和2％(v/v)伯洛沙姆188(Lutrol F68)中的溶液后，通过涡旋10分钟悬浮所述化合物。用几滴NaOH水溶液(0.1N)将pH调节至7。通过使用超声浴进一步悬浮混悬液中剩余的颗粒。腹膜内(i.p.)给药：向在玻璃管内的所需量(0.5-15mg)的固体化合物1中加入一定量的玻璃珠并通过涡旋2分钟磨碎固体。在加入1ml 1％甲基纤维素和5％甘露糖醇在水中的溶液后，通过涡旋10分钟悬浮所述化合物。最终将pH调节至7。

实施例5：药理学试验结果

现有技术的化合物和本发明的代表性化合物的某些CB₁/CB₂受体亲和性数据(至少三次独立实验的结果平均值，按照上述给出的方案进行)如下表中所示。这些数据说明，形成本发明基础的结构修饰对CB_1/2受体选择性比产生了影响：新化合物保持了对大麻素-CB₁受体的高度亲和性，而对CB₂受体的亲和性极为显著地降低。

表1中的化合物具有如下结构通式：

表1.现有技术的化合物(条目1和2)和本发明有代表性的化合物(条目3-6)的CB₁和CB₂受体亲和性

条目	X	Y	n	CB₁(nM)	CB₂(nM)	CB₁/CB₂比
条目	X	Y	n	CB₁(nM)	CB₂(nM)	CB₁/CB₂比
现有技术	CH₂	H	2	30	608	20
现有技术	CH₂	H	2	30	608	20	现有技术	CH₂	CH₃	2	14	430	31
							现有技术	CH₂	CH₃	2	14	430	31
							化合物6	S	CH₃	2	12	2,057	171
化合物1	SO₂	CH₃	2	12	7,652	638	化合物6	S	CH₃	2	12	2,057	171
化合物1	SO₂	CH₃	2	12	7,652	638	化合物9	S	CH₃	1	5	＞1,000	＞200
化合物10	S	CH₃	3	7	＞1,000	＞142	化合物9	S	CH₃	1	5	＞1,000	＞200

Claims

1.通式(I)的化合物及其互变体、立体异构体和药理学上可接受的盐：

其中：

-R₁表示氯、溴、氟或氢原子；

-R₂表示氯或溴原子或CF₃基团；

-A表示氮原子或CH基团；

-X表示硫原子或亚砜(S＝O)部分或砜(SO₂)部分；

-Z表示氮原子或CH基团；

-n表示数值1、2或3。

2.如权利要求1中所述的通式(I)的化合物及其互变体、立体异构体和药理学上可接受的盐，其中R₁表示氢原子或氯原子，R₂为氯原子，Y表示甲基或乙基，Z为CH，n表示1、2或3，A和X具有权利要求1中所述的含义。

3.如权利要求2中所述的通式(I)的化合物及其互变体、立体异构体和药理学上可接受的盐，其中R₁表示氯原子，Y表示甲基，A为氮原子。

4.药物组合物，包括药理学有效量的至少一种权利要求1-3之任一项的化合物或其盐作为活性组分和药物上可接受的载体和/或至少一种药物上可接受的辅助物质。

5.制备如权利要求4中所述的药物组合物的方法，其特征在于将权利要求1-3之任一项的化合物制成适合于给药的形式。

6.如权利要求1-3之任一项所述的化合物或其盐，其用作药物。

7.通式(IV)的化合物：

其中Y表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、苯基、苄基或吡啶基且R₁、R₂、X和Z具有权利要求1中所述的含义，所述化合物可以用于合成通式(I)的化合物。

8.通式(V)的化合物：

9.如权利要求1-3之任一项所述的化合物在制备用于治疗下列疾病的药物组合物中的用途：精神病；焦虑；抑郁症；注意力缺陷；记忆力障碍；认知障碍；食欲紊乱；肥胖，特别是青少年肥胖和药物诱发的肥胖；成瘾；欲望；药物依赖和神经障碍，诸如神经变性疾病、痴呆、张力失常、肌痉挛状态、震颤、癫痫；多发性硬化；外伤性脑损伤；中风；帕金森病；阿尔茨海默病；癫痫；亨廷顿舞蹈病；图雷特综合征；脑缺血；大脑卒中；颅脑创伤；中风；脊髓损伤；神经炎性疾病；斑块硬化；病毒性脑炎；与脱髓鞘作用相关的疾病；疼痛病症，包括神经性疼痛症；和其它涉及大麻素神经传递的疾病，包括脓毒性休克、青光眼、癌症、糖尿病、呕吐、恶心、哮喘、呼吸系统疾病、胃肠道病症、胃溃疡、腹泻、性功能障碍和心血管病症。

10.如权利要求1-3之任一项所述的化合物在制备用于治疗食欲紊乱、特别是肥胖、青少年肥胖和药物诱发的肥胖的药物组合物中的用途。

11.如权利要求1-3之任一项所述的化合物在制备用于治疗进食障碍、特别是肥胖、青少年肥胖和药物诱发的肥胖的药物组合物中的用途，其特征在于所述的药物组合物还含有至少一种脂酶抑制剂。

12.如权利要求11中所述的用途，其特征在于所述的脂酶抑制剂为奥利司他或lipstatin。