CN1266368A - 抗神经学疾病的杂环乙烯基醚 - Google Patents

抗神经学疾病的杂环乙烯基醚 Download PDF

Info

Publication number
CN1266368A
CN1266368A CN98807991A CN98807991A CN1266368A CN 1266368 A CN1266368 A CN 1266368A CN 98807991 A CN98807991 A CN 98807991A CN 98807991 A CN98807991 A CN 98807991A CN 1266368 A CN1266368 A CN 1266368A
Authority
CN
China
Prior art keywords
vinyl
phenyl
chloro
atom
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN98807991A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1154489C (zh
Inventor
G·亚当
S·科尔切维斯基
V·马特尔
H·斯塔德勒
J·威克曼
T·J·沃尔特林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN1266368A publication Critical patent/CN1266368A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1154489C publication Critical patent/CN1154489C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及通式Ⅰ化合物以及可药用盐作为治疗活性物质,特别是用来控制或预防急性和/或慢性神经学疾病的用途,其中R代表卤素或低级烷基;n代表0—3;R1代表低级烷基;环烷基;任选被羟基,卤素,低级烷氧基或低级烷基取代的苄基;任选被氨基,低级烷基氨基或二低级烷基氨基取代的苯甲酰基;乙酰基或环烷基—羰基;及○代表5员芳香基,它通过N原子连接,除连接的N原子外它还含有1—3个N原子。

Description

抗神经学疾病的杂环乙烯基醚
本发明涉及用于治疗或预防疾病的通式I杂环乙烯基醚及其可药用盐，
Figure A9880799100041
其中R代表卤素或低级烷基；n代表0-3；R1代表低级烷基；环烷基；任选被羟基，卤素，低级烷氧基或低级烷基取代的苄基；任选被氨基，低级烷基氨基或二低级烷基氨基取代的苯甲酰基；乙酰基或环烷基-羰基；及代表5员芳香基，它通过N原子连接，除连接的N原子外它还含有1-3个N原子。
很久以前就已经知道某些三唑衍生物落入式I中。例如欧洲专利申请079 856描述了它们被作为农业化学害虫控制的活性物质，尤其是用来控制和预防微生物侵蚀。
现出人意料地发现，通式I化合物是代谢(metabotropic)谷氨酸(盐)受体拮抗剂和/或激动剂。
在中枢神经系统(CNS)中刺激的传递是通过神经递质与神经受体的相互作用完成的，神经递质由神经元发送。
L-谷氨酸，即CNS中最常见的神经递质，在大量生理过程中起着决定性的作用。谷氨酸(盐)依赖性刺激受体被分成两个主组。第一个主组形成配体控制的离子通道。代谢谷氨酸(盐)受体(mGluR)属于第二个主组，而且属于G-蛋白偶合的受体家族。
目前，已经知道mGluR的8个不同成员和它们中一些成员的亚型。根据结构参数，对二次代谢物合成的不同影响以及对小分子量化合物的不同亲和力，这8个受体可以细分成3个次组：mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，而mGluR4，mGluR6，mGluR7和mGluR8属于III组。
属于第二个主组的代谢谷氨酸(盐)受体的配体可用来治疗或预防急性和/或慢性神经学疾病，如手术后或(器官)移植后引起的脑功能受限，脑部供血不足，脊髓损伤，头部损伤，妊娠引起的氧不足，心动停止和低血糖。
其它可治疗的相关疾病包括阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，AIDS引起的痴呆，眼损伤，视网膜病，认知性疾病，药物引起的特发性帕金森病或帕金森病，以及缺乏谷氨酸(盐)的导致功能性疾病，如肌肉痉挛，惊厥，偏头痛，尿失禁，尼古丁上瘾，精神病，鸦片上瘾，焦虑，呕吐，慢性疼痛，运动障碍，抑郁和疼痛。
本发明的目的是式I化合物及其可药用盐作为治疗活性物质的用途，以及含有这些化合物的药物及其制备，尤其是式I中的新化合物及其可药用盐及作为药物活性物质用于控制或预防上述各种疾病。
式I中的新化合物特指其中R和R1定义如上，代表一个5员芳香环的那些化合物，该环通过N原子连接而且除了这个连接的N原子之外还含有1-3个N原子，或者指R定义如上，代表5员芳香环和R1代表环烷基的那些化合物，该5员环通过N原子连接，而且除了这个连接的N原子之外还含有1-3个N原子。
本发明所用术语“低级烷基”指带有1-7个，优选1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基等。
术语“环烷基”指环上有3-7个碳原子的饱和环状烃基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
术语“低级烷氧基”指通过氧原子连接的上面定义的低级烷基。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
在本发明范围内，其中R代表氯，n是1或2，R1代表低级烷基，环己基或苄基和代表经过N原子连接的5员芳香环并且除了这个连接的N原子之外还含有2或3个N原子的那些通式I化合物优选用作治疗活性物质。
以下是优选的通式I化合物的实例：
1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-环己氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑，
1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-苄氧基-乙烯基]-1H-四唑，
1-[2-(4-氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-2H-四唑，
1-[2-(4-氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑及
1-[2-(2，6-二氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑。
根据本发明，通式I的新化合物可通过烷基化或酰化式II化合物制备，
Figure A9880799100061
其中，R，n和定义如前，如果需要，可将得到的式I化合物转化为可药用盐。
如果需要，可以将式I化合物中的官能团转化为不同的官能团；具体来说，可以将氨基烷基化成低级烷基氨基或二低级烷基氨基，或将羟基烷基化。这些方法是本领域技术人员所熟悉的。
在烷基化或酰化反应中式II的苯乙酮衍生物是与适当烷基化试剂或酰基化试剂反应，优选与苄基溴，苯甲酰氯，乙酰氯，三氟甲磺酸环己基酯，环丙基氯，异丙基溴，正丁基溴，4-甲氧基苄基氯，三氟甲磺酸异丙基酯，4-二甲氨基苯甲酰氯，苄基氯等反应。该反应可根据已知方法进行，优选在氢化钠存在下进行。比例为3∶1的THF(四氢呋喃)和DMPU(1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮)特别适合用作溶剂。
该制备方法将在实施例1b)中详细描述。
根据本身已知的方法并考虑到要转化成盐的化合物的性质可以很容易地制备可药用盐。下列无机酸或有机酸适用于制备式I碱性化合物的可药用盐：盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸或柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等。含有碱金属或碱土金属，如钠，钾，钙，镁等，碱性胺或碱性氨基酸的化合物都适于制备酸性化合物的可药用盐。
下面路线1说明了上述式I化合物的制备过程，起始原料为已知化合物式III和IV。
                      流程1
Figure A9880799100071
路线中的R，n和定义如上，X代表卤素，优选氯或溴。式IV化合物优选是下面通式表示的三唑，四唑或咪唑：
Figure A9880799100072
通式II，III和IV化合物是已知的或可根据本身已知方法制备的。
下面表1列出了在mGluR亲和力试验中用作治疗活性物质的试验化合物。表1
Figure A9880799100081
Figure A9880799100091
A  1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-异丙氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑B  1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-异丁氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑C  1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑D  1-[2-(2，4，6-三氯-苯基)-2-异丙氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑E  1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-甲氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑F  1-[2-(4-溴-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑G  1-[2-(2，4-二氟-苯基)-2-异丙氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑H  1-[2-(4-氟-苯基)-2-异丙氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑I  1-[2-(苯基)-2-异丙氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑J  1-[2-(4-氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑K  1-[2-(2，6-二氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑L  1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-苄氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑M  1-(2，4-二氯-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙烯基-苯甲酸酯N  1-(2，4-二氯-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙烯基-乙酸酯O  1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-环己氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑P  1-(2，4-二氯-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙烯基-环丙烷羧酸酯Q  1-[2-(4-甲苯基)-2-异丙氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑R  1-[2-(2，6-二氯-苯基)-2-苄氧基-乙烯基]-2H-四唑S  2-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-2H-四唑T  2-[2-(4-氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-2H-[1，2，4]四唑U  2-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-异丙氧基-乙烯基]-2H-四唑V  2-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苄氧基)-乙烯基]-2H-四唑W  1-(2，4-二氯-苯基)-2-四唑-1-基-乙烯基-苯甲酸酯X  1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-异丙氧基-乙烯基]-1H-四唑Y  1-(2，4-二氯-苯基)-2-四唑-1-基-乙烯基-4-二甲氨基-苯甲酸酯Z  1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-苄氧基-乙烯基]-1H-四唑AA 1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-异丙氧基-乙烯基]-1H-咪唑AB 1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-1H-咪唑
如上所述，式I化合物及其可药用盐是代谢谷氨酸(盐)受体拮抗剂和/或激动剂，并且可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经学疾痛。
本发明式I化合物与II组代谢谷氨酸(盐)受体的结合力在体外进行测定。根据下面给出的试验对制剂进行试验：
用GTPγ35S试验测定本化合物与II组mGluR的亲和力。使用粘结大鼠mGluR受体的膜，用10μM 1S，3R-ACPD刺激这些膜。
表2给出试验化合物的Ki值。计算Ki值的公式如下：
Ki＝IC50/(1+[L]/EC50)其中，IC50值是具有50％拮抗1S，3R-ACPD作用的用μM表示的试验化合物的浓度。[L]是1S，3R-ACPD的浓度，EC50值是能引起约50％刺激并用nM表示的1S，3R-ACPD的浓度。
          表2  对mGluR的活性
    化合物编号/实施例编号    Ki[μM]m-GluR2
            ABCDEFGHIJKL/1M/2N/3O/4P/5Q/6R/7S/8T/9U/10V/11W/12X/13Y/14Z/15AA/16BB/17      1.170.641.402.7011.000.667.6010.0012.700.600.600.431.204.700.102.406.102.001.000.322.001.000.901.301.400.277.714.30
式I化合物及其可药用盐可用作药物，例如以药物制剂形式。例如可以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液形式口服给药。也可以例如以栓剂形式进行直肠给药，或者，例如以注射液形式进行胃肠外给药。
式I化合物及其可药用盐可以与可药用的惰性无机或有机载体一起制成药物制剂。例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等都可以用作片剂，包衣片剂，糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。适合于软明胶胶囊的载体有，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体聚合物等；但是，取决于活性物质的性质，软明胶胶囊一般不需要载体。水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等适合作为溶液和糖浆制剂的载体。赋形剂如乙醇，多元醇，甘油，植物油等可以用于式I化合物的水溶性盐的水性注射液，但作为规则一般不需要。适合栓剂的载体有，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，本发明药剂可以含有防腐剂，溶解剂，稳定剂，润温剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，矫味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。
如前所述，含有式I化合物或其可药用盐和对治疗惰性的载体的药物也是本发明一个目的，此外还有制备这些药物的方法，其特征在于将一种或多种式I化合物或其可药用盐，如果需要，还有一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种对治疗惰性的载体一起制成盖伦制剂形式。
剂量可以在很宽的范围内变化，当然，要符合各具体情况的具体要求。口服或胃肠外给药的有效剂量一般在0.01-20mg/kg/天范围之内，对于所有上述适应症优选的剂量范围为0.1-10mg/kg/天。对于体重约70kg的成年人日剂量在0.7-1400mg之间，优选在7-700mg之间。
下列实施例用以更详细地说明具体的新化合物的制备。
                      实施例11-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-2-苄氧基-1H-[1，2，4]三唑a)室温下将10g(44.8mmol)2，2’，4’-三氯苯乙酮滴加到9.3g(134mmol)三唑的50ml二甲基甲酰胺溶液中并在80℃搅拌16小时。将反应混合物加到100ml 2N氢氧化钠溶液中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇100∶5)，得到2.8g(25％)1-(2，4-二氯苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酮为黄棕色固体。b)将670mg(2.62mmol)1-(2，4-二氯苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酮的12ml四氢呋喃和4ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮加到171mg(3.92mmol)氢化钠(55％的矿物油)的15ml四氢呋喃和5ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)的悬浮液中，然后在室温搅拌3小时。加入396mg(5.24mmol)苄基溴，并将混合物在室温搅拌16小时。真空除去四氢呋喃，将剩余物加到50ml水中，然后用乙醚(3×50ml)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空除去乙醚。粗产物经硅胶柱色谱纯化(乙醚/戊烷1∶4)。除了得到带有C-烷基化反应产物的混合馏分外，还得到65mg(7％)纯的1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-苄氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑为无色油。[M+H]+＝345，347。
                      实施例21-(2，4-二氯-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-乙烯基-苯甲酸酯
类似于实施例1a)和b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酮与苯甲酰氯反应之后得到纯的1-(2，4-二氯-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-乙烯基-苯甲酸酯。与草酸反应之后得到熔点为130℃的组分的盐C17H11N3O2Cl2·2C2H2O4。
                      实施例31-(2，4-二氯-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-乙烯基-乙酸酯
类似于实施例1a)和b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酮与乙酰氯反应之后得到熔点为127℃的1-(2，4-二氯-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-乙烯基-乙酸酯为白色固体。
                       实施例41-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-环己氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑
类似于实施例1a)和b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酮与三氟甲磺酸环己基酯反应之后得到熔点为84℃的1-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-环己氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑为白色固体，m.p.84℃。
                   实施例51-(2，4-二氯-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙烯基-环丙烷羧酸酯
类似于实施例1a)和b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酮与环丙基氯反应之后得到熔点为108℃的1-(2，4-二氯-苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙烯基-环丙烷羧酸酯为白色固体，m.p.108℃。
                   实施例61-[2-(4-甲苯基)-2-异丙氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑
类似于实施例1a)和b)，在1-(4-甲基苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酮与异丙基溴反应之后得到1-[2-(4-甲苯基)-2-异丙氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑。在二噁烷中与HCl反应后得到组分的盐C14H17N3O·HCl。[M+H]+＝243。
                   实施例71-[2-(2，6-二氯-苯基)-2-苄氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑
类似于实施例1a)和b)，在1-(2，6-二氯苯基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-乙酮与苄基氯反应之后得到1-[2-(2，6-二氯-苯基)-2-苄氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑。与草酸反应后得到该组分的盐C17H13N3OCl2·C2H2O4。＞71℃分解。
                   实施例82-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-2H-[1，2，4]四唑a)冰冷却的同时将15.9g(71mmol)2，2’，4’-三氯苯乙酮的100ml二氯甲烷溶液慢慢滴加到4.98g(71mmol)四唑和14.4g(142mmol)三乙胺的100ml二氯甲烷溶液中，然后加热回流16小时。将反应混合物加到100ml水中，用二氯甲烷(3×100ml)萃取三次。合并的有机相用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到4.75g(26％)1-(2，4-二氯)-2-四唑-1-基-乙酮和7.80g(43％)1-(2，4-二氯)-2-四唑-2-基-乙酮。
类似于实施例1b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酮与正丁基溴反应之后得到2-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-2H-[1，2，4]四唑为无色油。[M+H]+＝313。
                   实施例92-[2-(4-氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-2H-[1，2，4]四唑
类似于实施例7a)和b)，在1-(4-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酮与正丁基溴反应之后得到2-[2-(4-氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-2H-四唑为无色油。[M+H]+＝279。
                   实施例102-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-异丙氧基-乙烯基]-2H-四唑
类似于实施例7a)和b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酮与异丙基溴反应之后得到2-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-异丙氧基-乙烯基]-2H-四唑为无色油。[M+H]+＝299。
                   实施例112-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苄氧基)-乙烯基]-2H-四唑
类似于实施例7a)和b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酮与4-甲氧基苄基氯反应之后得到2-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苄氧基)-乙烯基]-2H-四唑为无色油。[M+H]+＝376。
                   实施例121-(2，4-二氯-苯基)-2-四唑-1-基-乙烯基-苯甲酸酯
类似于实施例7a)和b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-四唑-1-基-乙酮与苯甲酰氯反应之后得到1-(2，4-二氯-苯基)-2--四唑-1-基-乙烯基-苯甲酸酯为无色油。[M]+＝360。
                   实施例131-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-异丙氧基-乙烯基]-1H-四唑
类似于实施例7a)和b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-四唑-1-基-乙酮与三氟甲磺酸异丙基酯反应之后得到1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-异丙氧基-乙烯基]-1H-四唑，为熔点是82℃的白色粉末。
                   实施例141-(2，4-二氯-苯基)-2-四唑-1-基-乙烯基-4-二甲氨基-苯甲酸酯
类似于实施例7a)和b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-四唑-1-基-乙酮与4-二甲氨基苯甲酰氯反应之后得到1-(2，4-二氯-苯基)-2-四唑-1-基-乙烯基-4-二甲氨基-苯甲酸酯，为熔点是135℃的无色晶体。
                   实施例151-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-苄氧基-乙烯基]-1H-四唑
类似于实施例7a)和b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-四唑-1-基-乙酮与苄基氯反应之后得到1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-苄氧基-乙烯基]-1H-四唑，为熔点是92℃的无色晶体。
                   实施例161-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-异丙氧基-乙烯基]-1H-咪唑a)类似于实施例1a)，在2，2’，4’-三氯苯乙酮与咪唑反应之后得到1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑)-1-基-乙酮。b)类似于实施例1b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑)-1-基-乙酮与异丙基溴反应之后得到1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-异丙氧基-乙烯基]-1H-咪唑，分离得到熔点是184-186℃的组分的盐C14H14Cl2N2O·HCl。
                   实施例171-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-1H-咪唑
类似于实施例16a)和b)，在1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑)-1-基-乙酮与正丁基溴反应之后得到1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-1H-咪唑，分离得到熔点是205-207℃的组分的盐C15H16Cl2N2O·HCl。
                 实施例A
用常用方法制备含有下列组分的片剂：
                                mg/片
活性成分                        100
粉状乳糖                         95
白色玉米淀粉                     35
聚乙烯基吡咯烷酮                  8
羧基甲基淀粉钠                   10
硬脂酸镁                          2
总重量                          250
                 实施例B
用常规方法制备含有下列组分的片剂：
                                  mg/片
活性成分                           200
粉状乳糖                           100
白色玉米淀粉                        64
聚乙烯基吡咯烷酮                    12
羧基甲基淀粉钠                      20
硬脂酸镁                             4
总重量                             400
                 实施例C
制备含有下列组分的胶囊剂：
                                  mg/胶囊
活性成分                   50
晶状乳糖                   60
微晶纤维素                 34
滑石                        5
硬脂酸镁                    1
填充的总重量              150
将粒径大小合适的颗粒，晶状乳糖和微晶纤维素彼此均匀地混合，过筛，然后与滑石和硬脂酸镁混合。将最后所得混合物填充到大小合适的硬明胶胶囊中。

Claims (13)

1.通式I化合物及其可药用盐作为治疗用活性物质的用途，
Figure A9880799100021
其中R代表卤素或低级烷基；n代表0-3；R1代表低级烷基；环烷基；任选被羟基，卤素，低级烷氧基或低级烷基取代的苄基；任选被氨基，低级烷基氨基或二低级烷基氨基取代的苯甲酰基；乙酰基或环烷基-羰基；及代表5员芳香基，它通过N原子连接，除连接的N原子外它还含有1-3个N原子。
2.权利要求1的通式I化合物分别用于制备控制或预防急性和/或慢性神经学疾病的药物的用途。
3.根据权利要求1和2的通式I化合物的用途，其中R代表氯；n代表1或2；R1代表低级烷基，环己基或苄基；及代表一个5员芳香基，它通过N原子连接，除连接的N原子外它还含有2或3个N原子。
4.根据权利要求3的用途，化合物是
1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-环己氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑，
1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-苄氧基-乙烯基]-1H-四唑，
1-[2-(4-氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-2H-四唑，
1-[2-(4-氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑及
1-[2-(2，6-二氯-苯基)-2-丁氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑。
5.通式I化合物，其中R和R1的定义同权利要求1，代表5员芳香环，它通过N原子连接，而且除连接的N原子外它还含有1或3个N原子。
6.通式I化合物，其中R和的定义同权利要求1，R1代表环烷基。
7.根据权利要求6，所述化合物为1-[2-(2，4-氯-苯基)-2-环己氧基-乙烯基]-1H-[1，2，4]三唑。
8.制备权利要求5-7的化合物的方法，包括烷基化或酰基化式II化合物，
Figure A9880799100031
其中R，n和的定义同权利要求1，如果需要，将所得式I化合物转化为其可药用盐。
9.权利要求5-7的化合物被用作治疗用活性物质。
10.权利要求5-7的化合物在控制或预防疾病，特别是分别用于控制或预防急性和/或慢性神经学疾病和制备相应的药物中的用途。
11.含有一种或多种通式I化合物和治疗惰性的赋形剂的药物。
12.根据权利要求11的药物，用于控制或预防疾病，特别是用于控制或预防急性和/或慢性神经学疾病。
13.本文所述发明。
CNB988079917A 1997-08-14 1998-08-06 抗神经学疾病的杂环乙烯基醚 Expired - Fee Related CN1154489C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97114065.2 1997-08-14
EP97114065 1997-08-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1266368A true CN1266368A (zh) 2000-09-13
CN1154489C CN1154489C (zh) 2004-06-23

Family

ID=8227219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB988079917A Expired - Fee Related CN1154489C (zh) 1997-08-14 1998-08-06 抗神经学疾病的杂环乙烯基醚

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6248901B1 (zh)
EP (1) EP1003505B1 (zh)
JP (1) JP3593031B2 (zh)
KR (1) KR100357650B1 (zh)
CN (1) CN1154489C (zh)
AR (1) AR016604A1 (zh)
AT (1) ATE262331T1 (zh)
AU (1) AU741532B2 (zh)
BR (1) BR9811933A (zh)
CA (1) CA2297732C (zh)
DE (1) DE69822638T2 (zh)
ES (1) ES2216305T3 (zh)
HR (1) HRP20000079A2 (zh)
HU (1) HUP0004412A3 (zh)
ID (1) ID28529A (zh)
IL (1) IL134168A0 (zh)
NO (1) NO20000738L (zh)
NZ (1) NZ502463A (zh)
PL (1) PL192029B1 (zh)
RU (1) RU2218919C2 (zh)
TR (1) TR200000405T2 (zh)
WO (1) WO1999008678A1 (zh)
YU (1) YU6100A (zh)
ZA (1) ZA987145B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102506473A (zh) * 2011-10-18 2012-06-20 江苏七彩科技有限公司 直接蒸发式冰蓄冷制冷系统及其制冷方法
CN106279038A (zh) * 2016-08-16 2017-01-04 湖南中威制药有限公司 一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2956702A (en) * 2000-12-04 2002-06-18 Hoffmann La Roche Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists
DE60219627T2 (de) * 2001-06-04 2008-02-07 The General Hospital Corp., Boston Nachweis und therapie von empfindlichem plaque mit photodynamischen verbindungen
DE10205057A1 (de) * 2002-02-07 2003-08-14 Bayer Cropscience Ag Substituierte 4-Hetaryl-pyrazoline
BRPI0408136A (pt) 2003-03-07 2006-03-01 Astellas Pharma Inc derivados heterocìclicos contendo nitrogênio tendo estirila 2,6-dissubstituìda
TWI292318B (en) 2003-03-10 2008-01-11 Hoffmann La Roche Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
BRPI0511678A (pt) 2004-06-01 2008-01-08 Hoffmann La Roche piridin-4-il-etinil-imidazóis e pirazóis como antagonistas de receptor de mglu5
ITVA20050050A1 (it) * 2005-08-05 2007-02-06 Lamberti Spa Sistemi fotopolimerizzabili contenenti coiniziatori fotoreticolabili a bassa estraibilita' e volatilita'
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
HUE032743T2 (en) 2006-11-22 2017-10-30 Clinical Res Ass Llc A method for treating Down syndrome, fragilis X syndrome and autism
WO2008074697A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Polymorphs of a mglur5 receptor antagonist
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
AU2008297876B2 (en) 2007-09-14 2011-07-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
BRPI0816767B8 (pt) * 2007-09-14 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridi¬nil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos
CN101801930B (zh) * 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
ES2637794T3 (es) * 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
AU2009289784B2 (en) 2008-09-02 2012-03-22 Addex Pharma S.A. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
US8946205B2 (en) 2009-05-12 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
WO2011109398A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treatment of angelman syndrome and autism spectrum disorders
US20110294879A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Xenoport, Inc. Method of treatment of fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders
US20120016021A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Xenoport, Inc. Methods of treating fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
CN102690240B (zh) * 2012-06-07 2014-09-10 郑州大学 三氮唑烯醚类、肟醚类化合物及其制备方法与应用
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
UA121965C2 (uk) 2014-01-21 2020-08-25 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
KR102461134B1 (ko) 2014-01-21 2022-10-28 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
US11147798B2 (en) 2016-12-14 2021-10-19 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Use of carbamate compound for prevention, alleviation, or treatment of demyelinating disease
MX2019006940A (es) 2016-12-14 2019-09-06 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd Uso de compuestos de carbamato para prevencion, alivio o tratamiento del trastorno bipolar.
KR20230066244A (ko) 2021-11-06 2023-05-15 김경민 점선식 포장지

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4330545A (en) * 1977-02-21 1982-05-18 Siegfried Aktiengesellschaft Heterocyclic imidazolyl vinyl ethers and use of same as fungicides or bactericides
DE2839388A1 (de) * 1978-09-11 1980-03-27 Siegfried Ag Imidazolylvinylaether und deren verwendung
CH648552A5 (de) * 1981-01-23 1985-03-29 Siegfried Ag Verfahren zur herstellung von imidazolylvinylethern.
EP0079856A1 (de) * 1981-11-12 1983-05-25 Ciba-Geigy Ag Mikrobizide Triazolyl-vinyläther
DE3417468A1 (de) * 1984-05-11 1985-11-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azolylvinylether
US5658943A (en) * 1995-01-05 1997-08-19 Warner-Lambert Company Phenylalanine derivatives as endothelin antagonists

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102506473A (zh) * 2011-10-18 2012-06-20 江苏七彩科技有限公司 直接蒸发式冰蓄冷制冷系统及其制冷方法
CN106279038A (zh) * 2016-08-16 2017-01-04 湖南中威制药有限公司 一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE69822638D1 (de) 2004-04-29
US6248901B1 (en) 2001-06-19
KR100357650B1 (ko) 2002-10-25
CA2297732A1 (en) 1999-02-25
PL338637A1 (en) 2000-11-06
CN1154489C (zh) 2004-06-23
US6054588A (en) 2000-04-25
ID28529A (id) 2001-05-31
WO1999008678A1 (en) 1999-02-25
CA2297732C (en) 2008-04-29
TR200000405T2 (tr) 2000-08-21
RU2218919C2 (ru) 2003-12-20
NO20000738D0 (no) 2000-02-14
BR9811933A (pt) 2000-09-05
AU741532B2 (en) 2001-12-06
NZ502463A (en) 2002-05-31
EP1003505B1 (en) 2004-03-24
ATE262331T1 (de) 2004-04-15
ZA987145B (en) 1999-02-15
EP1003505A1 (en) 2000-05-31
DE69822638T2 (de) 2005-02-24
IL134168A0 (en) 2001-04-30
KR20010022877A (ko) 2001-03-26
HUP0004412A3 (en) 2003-06-30
JP2001515037A (ja) 2001-09-18
HUP0004412A2 (hu) 2001-07-30
AR016604A1 (es) 2001-07-25
PL192029B1 (pl) 2006-08-31
YU6100A (sh) 2002-10-18
JP3593031B2 (ja) 2004-11-24
AU9159398A (en) 1999-03-08
ES2216305T3 (es) 2004-10-16
HRP20000079A2 (en) 2000-12-31
NO20000738L (no) 2000-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1266368A (zh) 抗神经学疾病的杂环乙烯基醚
CN1048492C (zh) 奎宁环衍生物的制备方法
US7595310B2 (en) Glucuronate salt of a piperazine compound
US6100279A (en) Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom
JP2000506144A (ja) 新規なインドール及びベンゾチアゾール誘導体
EP2554541B1 (en) Therapeutic agent or prophylactic agent for fibromyalgia
AU2006291060B2 (en) Sustained-release formulation comprising a glucuronate salt of a piperazine compound and uses thereof
US7615551B2 (en) Salicylate and gentisate salts of a piperazine compound
EP1797044A2 (en) Unsubstituted and substituted 4-benzyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thiones acting as specific or selective alpha2 adrenergic agonists and methods for using the same
KR20010031839A (ko) 한 개의 질소원자를 함유하는 5, 6 또는 7원헤테로사이클릭 환으로 치환된 이미다조일알킬
JP2006241096A (ja) テトラヒドロキノリン誘導体の結晶
MX2008003257A (en) Sustained-release formulation comprising a glucuronate salt of a piperazine compound and uses thereof
CN1187192A (zh) 作为抗精神病剂的苯并异噁唑和吲唑衍生物
MX2008003125A (en) Glucuronate salt of a piperazine compound

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20040623

Termination date: 20090907