ES2216305T3 - Vinileteres heterociclicos contra trastornos neurologicos. - Google Patents
Vinileteres heterociclicos contra trastornos neurologicos.Info
- Publication number
- ES2216305T3 ES2216305T3 ES98943851T ES98943851T ES2216305T3 ES 2216305 T3 ES2216305 T3 ES 2216305T3 ES 98943851 T ES98943851 T ES 98943851T ES 98943851 T ES98943851 T ES 98943851T ES 2216305 T3 ES2216305 T3 ES 2216305T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- phenyl
- vinyl
- dichloro
- compounds
- atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
La invención se refiere a la utilización de compuestos de **fórmula**, así como sus sales farmacéuticamente aceptables como sustancias activas terapéuticas, sobre todo para controlar o prevenir trastornos neurológicos agudos y/o crónicos. En la fórmula R representa un halógeno o alquilo inferior; n es igual a 0 a 3; R1 representa un alquilo inferior, cicloalquilo, bencilo opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior , benzoílo opcionalmente sustituido por amino alquilamina inferior o dialquilamina inferior, acetilo o cicloalquilo-carbonilo; y (A) representa un radical aromático de 5 eslabones conectado a un átomo de N y que contiene, además del átomo de N de enlace, 1 a 3 átomos de N.
Description
Viniléteres heterocíclicos contra trastornos
neurológicos.
La presente invención se refiere a éteres
vinílicos heterocíclicos de la fórmula general:
en
donde:
R significa halógeno o alquilo inferior;
n significa 0-3;
R^{1} significa alquilo inferior, cicloalquilo,
bencilo opcionalmente sustituido por hidroxi, halógeno, alcoxi
inferior o alquilo inferior; benzoilo opcionalmente sustituido por
amino, alquilamino inferior o dialquilamino inferior; acetilo o
cicloalquilo-carbonilo; y
\code{A} significa un residuo aromático de 5
miembros que está unido a través de un átomo de N y que contiene
1-3 átomos de N adicionales además del átomo de N
ligante, así como también sus sales farmacéuticamente aceptables
para el tratamiento o la prevención de enfermedades.
Algunos derivados de triazol que se encuentran
comprendidos en la fórmula I se conocen desde hace mucho tiempo. Se
describen, por ej., en la Solicitud Europea Nº 079 856 para su uso
como sustancias activas para el control agroquímico de pestes,
preferentemente para el control o la prevención de un ataque por
microorganismos. Además en la DE 3417468 y DE 2839388 se describen
éteres vinílicos de imidazolilo y triazolilo de fórmula I, que
tienen actividad fungicida y bactericida en animales y/o
humanos.
Se ha hallado sorprendentemente que los
compuestos de la fórmula general I son antagonistas y/o agonistas
de los receptores glutamato metabotrópicos.
En el sistema nervioso central (CNS) la
transmisión de estímulos se realiza por la interacción de un
neurotransmisor, que es enviado por una neurona, con un
neuroreceptor.
El ácido L-glutámico, el
neurotransmisor presente más comúnmente en el CNS, juega un papel
crítico en un gran número de procesos fisiológicos. Los receptores
de estímulos que dependen del glutamato están divididos en dos
grupos principales. El primer grupo principal forma canales de iones
controlados por ligandos. Los receptores de glutamato
metabotrópicos (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal, y
además pertenecen a la familia de los receptores acoplados a la
proteína G.
Actualmente se conocen ocho diferentes miembros
de estos mGluR y de estos algunos tienen incluso subtipos. En base
a parámetros estructurales, las diferentes influencias en la
síntesis de metabolitos secundarios y la diferente afinidad por
compuestos químicos de bajo peso molecular, estos ocho receptores
pueden ser subdivididos en tres subgrupos:
mGluR1 y mGluR5 pertenecen al grupo I, mGluR2 y
mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8
pertenecen al grupo III.
Los ligandos de los receptores de glutamato
metabotrópicos que pertenecen al segundo grupo pueden ser usados
para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos
agudos y/o crónicos tales como una función cerebral restringida
causada por operaciones de bypass o transplantes, un suministro
pobre de sangre al cerebro, daños de la médula espinal, daños en la
cabeza, hipoxia causada por el embarazo, paros cardíacos e
hipoglucemias.
Otras indicaciones relacionadas que se pueden
tratar son enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis
lateral amiotrófica (ALS), demencia causada por SIDA, daños en los
ojos, retinopatía, trastornos cognitivos, parkinsonismo idiopático
o parkinsonismo causado por medicamentos así como también
condiciones que llevan a funciones con deficiencia de glutamato,
tales como, por ej., espasmos musculares, convulsiones, migraña,
incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, psicosis, adicción
a los opiáceos, ansiedad, vómitos, dolor crónico, disquinesia,
depresiones y dolores.
Objetos de la presente invención son el uso de
compuestos de fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables
como sustancias terapéuticamente activas, así como también
medicamentos basados en estos compuestos y su producción y nuevos
compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables
per se y como sustancias farmacéuticamente activas para el control o
la prevención de enfermedades del tipo arriba mencionado.
Compuestos nuevos de fórmula I son especialmente
aquellos en donde R y R^{1} tienen el significado dado más arriba
y \code{A} significa un anillo aromático de 5 miembros que está
unido a través de un átomo de N y que contiene 1 ó 3 átomos de N
adicionales además del átomo de N ligante o en donde R tiene el
significado dado más arriba, \code{A} significa un anillo
aromático de 5 miembros que está unido a través de un átomo de N y
que contiene 1-3 átomos de N adicionales además del
átomo de N ligantes y R^{1} significa cicloalquilo.
El término "alquilo inferior" usado en la
presente descripción denota residuos de hidrocarburo saturados de
cadena recta o ramificada con 1-7 átomos de
carbono, preferentemente con 1-4 átomos de carbono,
tales como metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo y similares.
El término "cicloalquilo" denota residuos de
hidrocarburo saturados cíclicos con 3-7 átomos de
carbono en el anillo, tales como, por ejemplo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
El término "alcoxi inferior" denota residuos
de alquilo inferior en el sentido de la definición anterior que
están unidos a través de un átomo de oxígeno.
El término "halógeno" comprende flúor,
cloro, bromo y yodo.
En el alcance de la presente invención se
prefieren aquellos compuestos de la fórmula general I en donde R
significa cloro, n es 1 ó 2, R^{1} significa alquilo inferior,
ciclohexilo o bencilo y \code{A} significa un anillo aromático
de 5 miembros que está unido a través de un átomo de N y que
contiene 2 ó 3 átomos de N adicionales además del átomo de N
ligante para su uso como sustancias terapéuticamente activas.
Los siguientes son ejemplos de compuestos
preferidos de la fórmula general I:
1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-ciclohexiloxi-vinil]-1H[1,2,4]triazol,
1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-benciloxi-vinil]-1H-tetrazol,
2-[2-(4-cloro-fenil)-2-butoxi-vinil]-2H-tetrazol,
1-[2-(4-cloro-fenil)-2-butoxi-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol
y
1-[2-(2,6-dicloro-fenil)-2-butoxi-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol.
Los nuevos compuestos de la fórmula general I
pueden ser elaborados de acuerdo con la invención alquilando o
acilando un compuesto de la fórmula
en donde R, n y \code{A} tienen los
significados dados anteriormente, y, si se desea, convirtiendo un
compuesto de fórmula I obtenido en una sal farmacéuticamente
aceptable.
Si se desea, un grupo funcional en un compuesto
de fórmula I puede ser convertido en un grupo funcional diferente;
en particular, se pueden alquilar los grupos amino a grupos
alquilamino inferior o dialquilamino inferior o se pueden alquilar
los grupos hidroxi. Estos procedimientos son familiares para
cualquier experto en la técnica.
En la alquilación o acilación se hace reaccionar
un derivado de acetofenona de fórmula II con un agente alquilante o
acilante adecuado, preferentemente con bromuro de bencilo, cloruro
de benzoilo, cloruro de acetilo, ciclohexil triflato, cloruro de
ciclopropilo, bromuro de isopropilo, bromuro de
n-butilo, cloruro de
4-metoxibencilo, isopropil triflato, cloruro de
4-dimetilaminobenzoilo, cloruro de bencilo o
similares. Esta reacción se realiza de acuerdo con métodos
conocidos, preferentemente en presencia de hidruro de sodio. Como
solvente se adecuan especialmente THF (tretrahidrofurano) y DMPU
(1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2-(1H)-pirimidinona)
en la relación 3:1.
Esta variante de elaboración se describe en
detalle en el Ejemplo Ib).
Las sales farmacéuticamente adecuadas pueden
producirse rápidamente de acuerdo con métodos conocidos per se,
teniendo en cuenta la naturaleza del compuesto a ser convertido en
una sal. Los ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como, por
ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tártrico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfínico y similares son adecuados para la
formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos
básicos de fórmula I. Los compuestos que contienen los metales
alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo, sodio, potasio, calcio,
magnesio o similares, aminas básicas o aminoácidos básicos son
adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables
de compuestos ácidos.
El Esquema I siguiente ilustra la elaboración de
los compuestos de fórmula I, partiendo de los compuestos conocidos
de fórmulas III y IV.
Esquema
I
En este Esquema R, n y \code{A} tienen los
significados descritos más arriba, X significa halógeno,
preferentemente cloro o bromo. Un compuesto de fórmula IV puede ser
preferentemente un triazol, tetrazol o imidazol de las fórmulas
generales.
Los compuestos de las fórmulas generales II, III
y IV son conocidos o pueden prepararse de acuerdo con métodos
conocidos per se.
La siguiente Tabla I muestra una selección de
compuestos probados para ser usados como sustancias
terapéuticamente activas en una prueba de afinidad mGluR (ver pág.
14):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
- A.
- 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-isopropoxi-vinil)-1H-[1,2,4]triazol
- B.
- 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-isobutoxi-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol
- C.
- 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-butoxi-2-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol
- D.
- 1-[2-(2,4,6-tricloro-fenil)-2-isopropoxi-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol
- E.
- 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-metoxi-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol
- F.
- 1-[2-(4-bromo-fenil)-2-butoxi-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol
- G.
- 1-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2-isopropoxi-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol
- H.
- 1-[2-(4-fluoro-fenil)-2-isopropoxi-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol
- I.
- 1-[2-(fenil)-2-isopropoxi-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol
- J.
- 1-[2-(4-cloro-fenil)-2-butoxi-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol
- K.
- 1-[2-(2,6-dicloro-fenil)-2-butoxi-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol
- L.
- 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-benciloxi-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol
- M.
- Éster del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,4]-triazol-1-il-vinil-benzoico
- N.
- Éster del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,4]-triazol-1-il-vinil-acético
- O.
- 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-ciclohexiloxi-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol
- P.
- Éster del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,4]-triazol-1-il-vinil-ciclopropano carboxílico
- Q.
- 1-[2-(4-tolil)-2-isopropoxi-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol
- R.
- 1-[2-(2,6-dicloro-fenil)-2-benciloxi-vinil]-2H-tetrazol
- S.
- 2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-butoxi-vinil]-2H-tetrazol
- T.
- 2-[2-(4-cloro-fenil)-2-butoxi-vinil]-2H-[1,2,4]-tretrazol
- U.
- 2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-isopropoxi-vinil]-2H-tetrazol
- V.
- 2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-metoxi-benciloxi-vinil]-2H-tetrazol
- W.
- Éster del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-vinil-benzoico
- X.
- 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-isopropoxi-vinil]-1H-tetrazol
- Y.
- Éster del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-vinil-4-dimetilaminobenzoico
- Z.
- 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-benciloxi-vinil]-1H-tetrazol
- AA.
- 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-isopropoxi-vinil]-1H-imidazol
- BB.
- 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-butoxi-vinil)-1H-imidazol
Como se mencionó más arriba, los compuestos de
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son antagonistas
y/o agonistas del receptor glutamato metabotrópico y pueden ser
usados para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos
agudos y/o crónicos.
La ligadura de los compuestos de fórmula I de
acuerdo con la invención a los receptores de glutamato
metabo-trópicos del grupo II se determinó in
vitro. Los preparados fueron probados de acuerdo con la prueba
indicada a continuación:
Se usó la prueba GTP\gamma^{35}S para
determinar la afinidad de un compuesto por el mGluR del grupo II. Se
usaron membranas que se adhieren al receptor mGluR2 de rata. Estos
fueron estimulados con 10 \muM de 1S,3R-ACPD.
Se dan los valores Ki de los compuestos a ser
probados. El valor Ki se define por la fórmula siguiente
K_{i} =
\frac{IC_{50}}{\frac{[L]}{1+EC_{50}}}
en donde los valores de IC_{50} son aquellas
concentraciones de los compuestos a ser probados en \muM con las
cuales el 50% del efecto de 1S,3R-ACPD es
antagonizado.[L] es la concentración de 1S,3R-ACPD y
el valor de EC_{50} es la concentración de
1S,3R-ACPD en nM que produce aprox. 50% de
estimulación.
| Compuesto nº Ejemplo nº | K_{i} [\muM] m-GluR2 |
| A | 1,17 |
| B | 0,64 |
| C | 1,40 |
| D | 2,70 |
| E | 11,00 |
| F | 0,66 |
| G | 7,60 |
| H | 10,00 |
| I | 12,70 |
| J | 0,60 |
| K | 0,60 |
| L/1 | 0,43 |
| M/2 | 1,20 |
| N/3 | 4,70 |
| O/4 | 0,10 |
| P/5 | 2,40 |
| Q/6 | 6,10 |
| R/7 | 2,00 |
| S/8 | 1,00 |
| T/9 | 0,32 |
| U/10 | 2,00 |
| V/11 | 1,00 |
| W/12 | 0,90 |
| X/13 | 1,30 |
| Y/14 | 1,40 |
| Z/15 | 0,27 |
| AA/16 | 7,71 |
| BB/17 | 4,30 |
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser usados como
medicamentos, por ej., en forma de preparados farmacéuticos. Los
preparados farmacéuticos pueden ser administrados oralmente, por
ej., en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas,
cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o
suspensiones. Sin embargo, la administración también puede ser
realizada rectalmente, por ej., en forma de supositorios, o
parenteralmente, por ej., en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser procesadas
con vehículos inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes,
para la producción de preparados farmacéuticos. Lactosa, almidón de
maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y
similares pueden ser usados, por ejemplo, como tales vehículos para
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina
duras. Vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blandas son,
por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semi-sólidos y líquidos y similares; dependiendo de
la naturaleza de la sustancia activa no se requieren generalmente
vehículos, sin embargo, en el caso de las cápsulas de gelatina
blandas. Agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa y
similares son, por ejemplo, vehículos adecuados para la producción
de soluciones y jarabes. Adyuvantes tales como alcoholes, polioles,
glicerol, aceites vegetales y similares pueden ser usados para las
soluciones inyectables acuosas de sales solubles en agua de
compuestos de la fórmula I, pero en general no son necesarios.
Vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites
naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles líquidos o
semi-líquidos y similares.
Además, los preparados farmacéuticos pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de
enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener además
otras sustancias terapéuticamente útiles.
Como se mencionó más arriba, los medicamentos que
contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte también
son objeto de la presente invención, además también un
procedimiento para la producción de tales medicamentos,
caracterizado porque se da una forma de administración galénica a
uno o más compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, y si se desea, una o más sustancias
terapéuticamente útiles, junto con uno o más vehículos
terapéuticamente inertes.
La dosificación puede variar dentro de amplios
límites y se adecuará, por supuesto a los requerimientos
individuales en cada caso particular. En general, la dosis efectiva
para la administración oral o parenteral se encuentra entre
0,01-20 mg/kg/día, prefiriéndose una dosis de
0,1-10 mg/kg/día para todas las indicaciones
descritas. La dosis diaria para un ser humano adulto de 70 kg de
peso corporal se encuentra por lo tanto entre
0,7-1.400 mg por día, preferentemente entre 7 y 700
mg por día.
Los siguientes Ejemplos tienen por objeto
ilustrar la elaboración de los nuevos compuestos específicos con
mayor detalle.
a) Se agregaron 10 g (44,8 mmoles) de
2,2'-4'-tri-cloroacetofenona
en porciones a temperatura ambiente a una solución de 9,3 g (134
mmoles) de triazol en 50 ml de dimetilformamida y se agitó a 80ºC
durante 16 horas. La mezcla de reacción se agregó a 100 ml de
solución de hidróxido de sodio 2N y se extrajo tres veces con 100
ml de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El
producto crudo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (acetato de etilo/metanol 100:5). Se obtuvieron 2,8 g
(25%) de
1-2,4(diclorofenil)-2-[1,2,4]triazol-1-il-etanona
como un sólido amarillo-marrón.
b) Se agregaron 670 mg (2,62 mmoles) de
1-(2,4-diclorofenil)
-2-[1,2,4]triazol-1-il-etanona
en 12 ml de tetrahidrofurano y 4 ml de
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
a una suspensión de 171 mg (3,92 mmoles) de hidruro de sodio (55% en
aceite mineral) en 15 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(DMPU) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A
continuación se agregaron 396 mg (5,24 mmoles) de bromuro de
bencilo y se agitó (la mezcla) a temperatura ambiente durante otras
16 horas. Se retiró el tetrahidrofurano bajo vacío, se agregó el
residuo a 50 ml de agua y se extrajo tres veces con 50 ml de éter
dietílico cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato de magnesio y se eliminó el éter dietílico al vacío. El
producto crudo fue purificado por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (éter dietílico/pentano 1:4). Además de las fracciones
mezcladas con el producto de C-alquilación se
obtuvieron 65 mg (7%) de
1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-benciloxi-
vinil]-1H-[1,2,4]triazol como un aceite
incoloro. [M+H]^{+} = 345, 347.
En forma análoga al Ejemplo 1a,b, después de
hacer reaccionar 1-(2,
4-diclorofenil)-2-[1,2,4]-triazol-1-il-eta-nona
con cloruro de benzoilo se obtuvo éster del ácido
1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,4]triazol-1-vinil-benzoico
puro. Después de reaccionar con ácido oxálico se obtuvo una sal de
la composición
C_{17}H_{11}N_{3}O_{2}Cl_{2}\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}
con un punto de fusión de 130ºC.
En forma análoga al Ejemplo 1a,b, después de
hacer reaccionar 1-(2,
4-diclorofenil)-2-[1,2,4]-triazol-1-il-eta-nona
con cloruro de benzoilo se obtuvo el éster del ácido
1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,
4]triazol-1-il-vinil-acético
como un sólido blanco con p.f. 127ºC,
En forma análoga al Ejemplo 1a,b, después de
hacer reaccionar 1-(2,
4-diclorofenil)-2-[1,2,4]-triazol-1-il-eta-nona
con ciclohexil triflato se obtuvo
1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-1-ciclohexiloxi-vinil-1H-[1,2,4]triazol
como un sólido blanco con p.f. 84ºC.
En forma análoga al Ejemplo 1a,b, después de
hacer reaccionar 1-(2,
4-diclorofenil)-2-[1,2,4]triazol-1-il-eta-nona
con cloruro de ciclopropilo se obtuvo el éster del ácido
1-(2,4-dicloro-fenil)-2-[1,2,
4]triazol-1-il-vinil-ci-clopropanocarboxílico
como un sólido blanco con p.f. 108ºC.
En forma análoga al Ejemplo 1s,b, después de
hacer reaccionar
1-(4-metilfenil)-2-[1,2,4]-triazol-1-il-etanona
con bromuro de isopropilo se obtuvo
1-[2-(4-tolil)-2-isopropoxi-vinil]-1H-[1,2,4]triazol.
Después de reaccionar con HCl en dioxano se obtuvo una sal de la
composición C_{14}H_{17}N_{3}O\cdotHCl [M+H]^{+} =
243.
En forma análoga al Ejemplo 1a,b, después de
hacer reaccionar 1-(2,
6-diclorofenil)-2-[1,2,4]-triazol-1-il-eta-nona
con cloruro de bencilo se obtuvo
1-[2-(2,6-dicloro-fenil)-vinil]-2-benciloxi-1H-[1,2,4]triazol.
Después de reaccionar con ácido oxálico se obtuvo una sal de la
composición
C_{17}H_{13}N_{3}OCl_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{4} que se
descompuso a > 71ºC.
a) Una solución de 15,9 g (71 mmoles) de
2,2'-4'tricloroacetofenona en 100 ml de cloruro de
metileno se agregó lentamente de a gotas mientras se enfriaba con
hielo a una solución de 4,98 g (71 mmoles) de tetrazol y 14,4 g (142
mmoles) de trietilamina en 100 ml de cloruro de metileno y se
calentó bajo reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se
agregó a 100 ml de agua y se extrajo tres veces con 100 ml de
cloruro de metileno cada vez. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El
producto crudo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1). Se obtuvieron 4,75 g (26%)
de 1-(2,
4-dicloro)-2-tetrazol-1-il-etanona
y 7,80 g (43%) de 1-(2,
4-diclorofenil)-2-tetrazol-2-il-etanona.
b) Análogamente al Ejemplo 1b, después de hacer
reaccionar
1-(2,4-diclorofenil)-2-tetrazol-2-il-etanona
con bromuro de n-butilo se obtuvo
2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-butoxi-vinil]-2H-[1,2,4]tetrazol
como un aceite incoloro.
[M+H]^{+} = 313.
[M+H]^{+} = 313.
En forma análoga al Ejemplo 7a,b, después de
hacer reaccionar
1-(4-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etanona
con bromuro de n-butilo se obtuvo
2-[2-(4-cloro-fenil)-2-butoxi-vinil]-2H-tetrazol
como un aceite incoloro. [M+H]^{+} = 279.
En forma análoga al Ejemplo 7a,b, después de
hacer reaccionar
1-(2,4-diclorofenil)-2-tetrazol-2-il-etanona
con bromuro de isopropilo se obtuvo
2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-isopropoxi-vinil]-2H-tetrazol
como un aceite incoloro.
[M]^{+} = 299.
[M]^{+} = 299.
En forma análoga al Ejemplo 7a,b, después de
hacer reaccionar
1-(2,4-diclorofenil)-2-tetrazol-2-il-etanona
con cloruro de 4-metoxibencilo se obtuvo
2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-(4-metoxi-benciloxi)-vinil]-2H-tetrazol
como un aceite incoloro. [M+H]^{+} = 376.
En forma análoga al Ejemplo 7a,b, después de
hacer reaccionar 1-(2,
4-diclorofenil)-2-tetrazol-1-il-etanona
con cloruro de benzoilo se obtuvo éster del ácido
1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-vinil-benzoico
como un aceite incoloro. [M]^{+} = 360.
En forma análoga al Ejemplo 7a,b, después de
hacer reaccionar 1-(2,
4-diclorofenil)-2-tetrazol-1-il-etanona
con isopropil triflato se obtuvo
1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-isopropoxi-vinil-1H-tetrazol
como un polvo blanco con p.f. 82ºC.
En forma análoga al Ejemplo 7a,b, después de
hacer reaccionar 1-(2,
4-diclorofenil)-2-tetrazol-1-il-etanona
con cloruro de
4-dimetilamino-benzoilo se obtuvo
éster del ácido
1-(2,4-dicloro-fenil)-2-tetrazol-1-il-vinil-4-dimetilamino-benzoico
como cristales incoloros con p.f. 135ºC.
En forma análoga al Ejemplo 7a,b, después de
hacer reaccionar 1-(2,
4-diclorofenil)-2-tetrazol-1-il-etanona
con cloruro de bencilo se obtuvo 1-(2,
4-dicloro-fenil)-2-benciloxi-vinil-1H-tetrazol
como cristales incoloros con p.f. 92ºC.
a) En forma análoga al Ejemplo 1a, después de
hacer reaccionar 2,2', 4'-tricloroacetofenona con
imidazol se obtuvo
1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol)-1-il-etanona.
b) En forma análoga al Ejemplo 1b, después de
hacer reaccionar
1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol)-1-il-etanona
con bromuro de isopropilo se obtuvo
1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-isopropoxi-vinil]-1H-imidazol
que se aisló como una sal de la composición
C_{14}H_{14}Cl_{2}N_{2}O\cdotHCl con p.f.
184-186ºC.
En forma análoga al Ejemplo 16a,b, después de
hacer reaccionar 1-(2,
4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol)-1-il-etanona
con bromuro de n-butilo se obtuvo
1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-butoxi-vinil]-1H-imidazol
que se aisló como una sal de la composición
C_{15}H_{16}Cl_{2}N_{2}O\cdotHCl con p.f.
205-207ºC.
Se producen comprimidos de las siguientes
composiciones de la manera usual:
| mg/ comprimido | |
| Ingrediente activo | 100 |
| Lactosa en polvo | 95 |
| Almidón de maíz blanco | 35 |
| Polivinilpirrolidona | 8 |
| Na carboximetilalmidón | 10 |
| Estearato de magnesio | 2 |
| \hskip4cm Peso del comprimido | \overline{250} |
Se producen comprimidos de la siguiente
composición de una manera convencional.
| mg/comprimido | |
| Ingrediente activo | 200 |
| Lactosa en polvo | 100 |
| Almidón de maíz blanco | 64 |
| Polivinilpirrolidona | 12 |
| Na carboximetilalmidón | 20 |
| Estearato de magnesio | 4 |
| \hskip4cm Peso del comprimido | \overline{400} |
Se producen cápsulas de la siguiente
composición:
| mg/cápsula | |
| Ingrediente activo | 50 |
| Lactosa crist. | 60 |
| Celulosa microcristalina | 34 |
| Talco | 5 |
| Estearato de magnesio | 1 |
| \hskip4cm Peso del relleno de la cápsula | \overline{150} |
Teniendo el ingrediente activo un tamaño de
partícula adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa
microcristalina se mezclan en forma homogénea entre sí, se tamizan
y luego se agregan mezclando el talco y el estearato de magnesio. La
mezcla terminada se llena en cápsulas de gelatina duras de tamaño
adecuado.
Claims (11)
1. El empleo de compuestos de la fórmula
general:
en
donde:
R significa halógeno o alquilo
C_{1-7};
n significa 0-3;
R^{1} significa alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7},
bencilo opcio-nalmente sustituido por hidroxi,
halógeno, alcoxi C_{1-7} o alquilo
C_{1-7}; benzoilo opcionalmente sustituido por
amino, alquilamino C_{1-7} o dialquilamino
C_{1-7}; acetilo o
cicloalquilo-carbonilo C_{3-7};
y
\code{A} significa un residuo aromático de 5
miembros que está unido a través de un átomo de N y que contiene
1-3 átomos de N adicionales además del átomo de N
ligante,
así como también sus sales farmacéuticamente
aceptables como sustancias terapéuticamente activas.
2. El empleo de compuestos de la fórmula general
I, de conformidad con la reivindicación 1, en donde
R significa cloro,
n significa 1 ó 2,
R^{1} significa alquilo
C_{1-7}, ciclohexilo o bencilo y
\code{A} significa un anillo aromático
pentagonal que está unido vía un átomo de N y que contiene 2 ó 3
átomos de N en adición al átomo de N de unión.
3. El empleo de
1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-ciclohexiloxi-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol,
1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-benciloxi-vinil]-1H-tetrazol,
2-[2-(4-cloro-fenil)-2-butoxivinil]-2H-tetrazol,
1-[2-(4-cloro-fenil)-2-butoxi-vinil]-1H-[1,2,4]triazol
y
1-[2-(2,6-dicloro-fenil)-2-butoxi-vinil]-1H-[1,2,4]
triazol
de conformidad con la reivindicación
2.
4. Compuestos de la fórmula general I, de
conformidad con la reivindicación 1, en donde R y R^{1} tienen el
significado dado en la reivindicación 1 y \code{A} significa un
anillo pentagonal aromático que está enlazado vía un átomo de N y
que contiene 3 átomos de N adicionales además del átomo de N de
enlace.
5. Compuestos de fórmula general I de conformidad
con la reivindicación l, en donde R y \code{A} tienen el
significado expuesto en la reivindicación l y R^{1} significa
cicloalquilo C_{3-7}.
6.
1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-ciclohexiloxi-vinil]-1H-[1,2,4]triazol,
de conformidad con la reivindicación 5.
7. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de conformidad con las reivindicaciones
4-6, cuyo procedimiento comprende alquilar o acilar
un compuesto de la fórmula
en donde R, n y \code{A} tienen el
significado dado en la reivindicación
1,
y si se desea, convertir un compuesto de fórmula
I obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
8. Compuestos de conformidad con las
reivindicaciones 4-6 para empleo como sustancia
terapéuticamente activa.
9. Empleo del compuesto de conformidad con las
reivindicaciones 4-6 para la producción de
medicamentos en el control o prevención de trastornos neurológicos
agudos y/o crónicos.
10. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos de conformidad con la reivindicación 4 ó 5 y un
excipiente terapéuticamente inerte.
11. Un medicamento, de conformidad con la
reivindicación 10 para el control o prevención de trastornos
neurológicos agudos y/o crónicos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97114065 | 1997-08-14 | ||
| EP97114065 | 1997-08-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2216305T3 true ES2216305T3 (es) | 2004-10-16 |
Family
ID=8227219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98943851T Expired - Lifetime ES2216305T3 (es) | 1997-08-14 | 1998-08-06 | Vinileteres heterociclicos contra trastornos neurologicos. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6054588A (es) |
| EP (1) | EP1003505B1 (es) |
| JP (1) | JP3593031B2 (es) |
| KR (1) | KR100357650B1 (es) |
| CN (1) | CN1154489C (es) |
| AR (1) | AR016604A1 (es) |
| AT (1) | ATE262331T1 (es) |
| AU (1) | AU741532B2 (es) |
| BR (1) | BR9811933A (es) |
| CA (1) | CA2297732C (es) |
| DE (1) | DE69822638T2 (es) |
| ES (1) | ES2216305T3 (es) |
| HR (1) | HRP20000079A2 (es) |
| HU (1) | HUP0004412A3 (es) |
| ID (1) | ID28529A (es) |
| IL (1) | IL134168A0 (es) |
| NO (1) | NO20000738L (es) |
| NZ (1) | NZ502463A (es) |
| PL (1) | PL192029B1 (es) |
| RU (1) | RU2218919C2 (es) |
| TR (1) | TR200000405T2 (es) |
| WO (1) | WO1999008678A1 (es) |
| YU (1) | YU6100A (es) |
| ZA (1) | ZA987145B (es) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0115871A (pt) | 2000-12-04 | 2003-10-28 | Hoffmann La Roche | Derivados de feniletenila ou feniletinila como antagonistas de receptores de glutamato |
| JP2005502618A (ja) * | 2001-06-04 | 2005-01-27 | ザ・ジェネラル・ホスピタル・コーポレイション | 光力学的化合物を用いて脆弱なプラークを検出および治療する方法 |
| DE10205057A1 (de) * | 2002-02-07 | 2003-08-14 | Bayer Cropscience Ag | Substituierte 4-Hetaryl-pyrazoline |
| WO2004078715A1 (ja) | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Astellas Pharma Inc. | ２，６－ジ置換スチリルを有する含窒素へテロ環誘導体 |
| TWI292318B (en) | 2003-03-10 | 2008-01-11 | Hoffmann La Roche | Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives |
| KR100907108B1 (ko) | 2004-06-01 | 2009-07-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Ｍｇｌｕ5 수용체 길항제로서 피리딘-4-일-에틴일-이미다졸및 피라졸 |
| ITVA20050050A1 (it) * | 2005-08-05 | 2007-02-06 | Lamberti Spa | Sistemi fotopolimerizzabili contenenti coiniziatori fotoreticolabili a bassa estraibilita' e volatilita' |
| TWI417095B (zh) * | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途 |
| LT2083811T (lt) | 2006-11-22 | 2017-01-25 | Clinical Research Associates, Llc | Dauno sindromo, trapiosios x chromosomos sindromo ir autizmo gydymo būdai |
| CN101568531B (zh) | 2006-12-21 | 2013-11-13 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | Mglur5受体拮抗剂的多晶型物 |
| TW200845978A (en) * | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| PT2200985E (pt) | 2007-09-14 | 2011-07-21 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 4-(aril-x-fenil)-1h-piridin-2-onas 1,3-dissubstituídas |
| JP5433579B2 (ja) * | 2007-09-14 | 2014-03-05 | ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． | １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン |
| UA100126C2 (en) | 2007-09-14 | 2012-11-26 | Аддекс Фарма С.А. | 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1, 4'] bipyridinyl-2'-ones |
| CN101861316B (zh) * | 2007-11-14 | 2013-08-21 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
| AU2009289784B2 (en) | 2008-09-02 | 2012-03-22 | Addex Pharma S.A. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| RU2517181C2 (ru) | 2008-10-16 | 2014-05-27 | Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов |
| BRPI0921333A2 (pt) | 2008-11-28 | 2015-12-29 | Addex Pharmaceuticals Sa | derivados de indol e benzoxazina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos |
| KR101753826B1 (ko) | 2009-05-12 | 2017-07-04 | 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 1,２,４―트리아졸로［４,３―ａ］피리딘 유도체 및 신경정신 질환의 치료 또는 예방을 위한 이들의 용도 |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| BRPI1010831A2 (pt) | 2009-05-12 | 2016-04-05 | Addex Pharmaceuticals Sa | derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2 |
| EP2544688B1 (en) | 2010-03-02 | 2016-09-07 | President and Fellows of Harvard College | Methods and compositions for treatment of angelman syndrome |
| WO2011150380A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Xenoport, Inc. | Methods of treatment of fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders |
| US20120016021A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-01-19 | Xenoport, Inc. | Methods of treating fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders |
| EP2649069B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-08-26 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
| AU2011328203B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| ES2536433T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-05-25 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
| CN102506473B (zh) * | 2011-10-18 | 2014-06-11 | 江苏七彩科技有限公司 | 直接蒸发式冰蓄冷制冷系统及其制冷方法 |
| CN102690240B (zh) * | 2012-06-07 | 2014-09-10 | 郑州大学 | 三氮唑烯醚类、肟醚类化合物及其制备方法与应用 |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| MX2016009471A (es) | 2014-01-21 | 2016-10-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso. |
| HUE045610T2 (hu) | 2014-01-21 | 2020-01-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait vagy ortosztérikus agonistáit tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk |
| CN106279038A (zh) * | 2016-08-16 | 2017-01-04 | 湖南中威制药有限公司 | 一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法 |
| KR102635936B1 (ko) | 2016-12-14 | 2024-02-13 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 탈수초성 질환의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도 |
| AU2017374458B2 (en) * | 2016-12-14 | 2023-03-02 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Use of carbamate compounds for prevention, alleviation or treatment of bipolar disorder |
| KR20230066244A (ko) | 2021-11-06 | 2023-05-15 | 김경민 | 점선식 포장지 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4330545A (en) | 1977-02-21 | 1982-05-18 | Siegfried Aktiengesellschaft | Heterocyclic imidazolyl vinyl ethers and use of same as fungicides or bactericides |
| DE2839388A1 (de) | 1978-09-11 | 1980-03-27 | Siegfried Ag | Imidazolylvinylaether und deren verwendung |
| CH648552A5 (de) * | 1981-01-23 | 1985-03-29 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung von imidazolylvinylethern. |
| EP0079856A1 (de) * | 1981-11-12 | 1983-05-25 | Ciba-Geigy Ag | Mikrobizide Triazolyl-vinyläther |
| DE3417468A1 (de) * | 1984-05-11 | 1985-11-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Azolylvinylether |
| US5658943A (en) * | 1995-01-05 | 1997-08-19 | Warner-Lambert Company | Phenylalanine derivatives as endothelin antagonists |
-
1998
- 1998-08-06 YU YU6100A patent/YU6100A/sh unknown
- 1998-08-06 RU RU2000106044/14A patent/RU2218919C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 AU AU91593/98A patent/AU741532B2/en not_active Ceased
- 1998-08-06 ES ES98943851T patent/ES2216305T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 KR KR1020007001480A patent/KR100357650B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 CN CNB988079917A patent/CN1154489C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-06 NZ NZ502463A patent/NZ502463A/en unknown
- 1998-08-06 HU HU0004412A patent/HUP0004412A3/hu unknown
- 1998-08-06 EP EP98943851A patent/EP1003505B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 AT AT98943851T patent/ATE262331T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 CA CA002297732A patent/CA2297732C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-06 BR BR9811933-8A patent/BR9811933A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-06 PL PL338637A patent/PL192029B1/pl unknown
- 1998-08-06 WO PCT/EP1998/004890 patent/WO1999008678A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-08-06 JP JP2000509418A patent/JP3593031B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-06 IL IL13416898A patent/IL134168A0/xx unknown
- 1998-08-06 ID IDW20000212A patent/ID28529A/id unknown
- 1998-08-06 TR TR2000/00405T patent/TR200000405T2/xx unknown
- 1998-08-06 DE DE69822638T patent/DE69822638T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-07 ZA ZA987145A patent/ZA987145B/xx unknown
- 1998-08-12 AR ARP980103977A patent/AR016604A1/es not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-05-04 US US09/304,624 patent/US6054588A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-04 US US09/304,909 patent/US6248901B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-02-11 HR HR20000079A patent/HRP20000079A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-02-14 NO NO20000738A patent/NO20000738L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU741532B2 (en) | 2001-12-06 |
| IL134168A0 (en) | 2001-04-30 |
| HUP0004412A2 (hu) | 2001-07-30 |
| ATE262331T1 (de) | 2004-04-15 |
| KR100357650B1 (ko) | 2002-10-25 |
| NO20000738D0 (no) | 2000-02-14 |
| PL338637A1 (en) | 2000-11-06 |
| PL192029B1 (pl) | 2006-08-31 |
| HRP20000079A2 (en) | 2000-12-31 |
| US6248901B1 (en) | 2001-06-19 |
| ZA987145B (en) | 1999-02-15 |
| EP1003505B1 (en) | 2004-03-24 |
| NO20000738L (no) | 2000-04-11 |
| DE69822638D1 (de) | 2004-04-29 |
| NZ502463A (en) | 2002-05-31 |
| YU6100A (sh) | 2002-10-18 |
| CA2297732C (en) | 2008-04-29 |
| CN1266368A (zh) | 2000-09-13 |
| AU9159398A (en) | 1999-03-08 |
| TR200000405T2 (tr) | 2000-08-21 |
| WO1999008678A1 (en) | 1999-02-25 |
| JP2001515037A (ja) | 2001-09-18 |
| KR20010022877A (ko) | 2001-03-26 |
| AR016604A1 (es) | 2001-07-25 |
| RU2218919C2 (ru) | 2003-12-20 |
| ID28529A (id) | 2001-05-31 |
| CN1154489C (zh) | 2004-06-23 |
| DE69822638T2 (de) | 2005-02-24 |
| BR9811933A (pt) | 2000-09-05 |
| US6054588A (en) | 2000-04-25 |
| HUP0004412A3 (en) | 2003-06-30 |
| EP1003505A1 (en) | 2000-05-31 |
| CA2297732A1 (en) | 1999-02-25 |
| JP3593031B2 (ja) | 2004-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2216305T3 (es) | Vinileteres heterociclicos contra trastornos neurologicos. | |
| US11957657B2 (en) | Combination therapies using immuno-dash inhibitors and PGE2 antagonists | |
| ES2248410T3 (es) | Derivados de feniletenil o feniletinil como antagonistas receptores de glutamato. | |
| SU1277894A3 (ru) | Способ получени 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| CA1126272A (en) | Imidazole compound and anti-depressing agent containing the same | |
| EP1439837B1 (en) | Pyrazolidinone compounds as ligands of the prostaglandin ep2 and/or ep4 receptors | |
| US4814344A (en) | Indole derivatives | |
| SK301992A3 (en) | Acyl imidazole -5-carboxylic acid derivatives, method of production and pharmaceutical agents with their contents | |
| JPH05506443A (ja) | 心臓血管障害の治療用ｎ―置換１，２，４―トリアゾロン化合物 | |
| HUT60730A (en) | Process for producing n-imidazolyl derivatives of substituted indoles and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5116984A (en) | Imidazole derivatives | |
| US5008272A (en) | Lactam derivatives | |
| JPH02209876A (ja) | イミダゾール誘導体 | |
| JP2834175B2 (ja) | 医 薬 | |
| NZ232449A (en) | 5-alkylsulphonylalkyl-3-piperidinylindole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| MXPA00001528A (es) | Eteres vinilicos heterociclicos contra transtornos neurologicos | |
| US5114950A (en) | 5,6-dihydro-N-[(imidazol-4(or 5)-yl)methyl]-4H-pyrrolo[3,2,1-IJ]quinoline-1-carboxamides having 5-HT.sub. antagonist activity | |
| CZ2000460A3 (cs) | Heterocyklické vinylethery proti neurologickým chorobám | |
| HUT70395A (en) | Phenyl-imidazolidinone derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process for the preparation, ot the said compds. use as 5ht3 receptor antagonists | |
| JPH0378862B2 (es) | ||
| IE65423B1 (en) | 3-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-azetidine carboxamides having anticonvulsant activity | |
| CZ48094A3 (cs) | Pyrazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| JPH01250319A (ja) | 医薬 |