ES2248410T3 - Derivados de feniletenil o feniletinil como antagonistas receptores de glutamato. - Google Patents

Derivados de feniletenil o feniletinil como antagonistas receptores de glutamato.

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ES2248410T3
ES2248410T3 ES01990437T ES01990437T ES2248410T3 ES 2248410 T3 ES2248410 T3 ES 2248410T3 ES 01990437 T ES01990437 T ES 01990437T ES 01990437 T ES01990437 T ES 01990437T ES 2248410 T3 ES2248410 T3 ES 2248410T3
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imidazol
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Jens-Uwe Peters
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

El uso de un compuesto de fórmula general: donde: R1, R2, R3, R4 y R5 significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C6, -(CH2)n-halógeno, alcoxi C1-C6, -(CH2)n-NRR¿, -(CH2)n-N(R)-C(O)-alquilo inferior, arilo o heteroarilo que está insustituido o sustituido por uno o más residuos de alquilo C1-C6; R, R¿ y R¿ significan, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo C1-C6; A significa ¿CH=CH- o -CC; y B significa donde: R6 significa hidrógeno, alquilo C1-C6, -(CH2)n-C(O)OR o halógeno; R7 significa hidrógeno, alquilo C1-C6, -(CH2)n-C(O)OR¿, halógeno, nitro o heteroarilo que está insustituido o sustituido por cicloalquilo o alquilo C1-C6; R8 significa hidrógeno, alquilo C1-C6, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OR¿ o arilo; R9 significa alquilo C1-C6; R10 significa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6; R11 significa hidrógeno o alquilo C1-C6; R12 significa -(CH2)n-N(R)-C(O)-alquilo C1-C6; R13 significa hidrógeno o alquilo C1-C6; R14, R15, R16 y R17 significan, independientementeentre sí, hidrógeno, alquilo C1-C6, -(CH2)n-halógeno o alcoxi C1-C6; R18, R19 y R20 significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C6, -(CH2)n-halógeno o alcoxi C1-C6; R21 significa hidrógeno o alquilo C1-C6; R22 significa hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 que lleva uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi o halógeno; R23 significa hidrógeno, alquilo C1-C6, alcanoilo C1-C6 o nitro; R24, R25 y R26 significan, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo C1-C6; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; X es -(CH2)-, -O- o ¿S-; e Y es ¿CH= o ¿N=; y sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento o para la prevención de trastornos mediados por receptor de mGluR5.

Description

Derivados de feniletenil o feniletinil como antagonistas receptores de glutamato.
La presente invención se refiere al uso de derivados de feniletenilo o feniletinilo de fórmula general:
1
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-halógeno, alcoxi inferior, -(CH_{2})_{n}-NRR', -(CH_{2})_{n}-N(R)-C(O)-alquilo inferior, arilo o heteroarilo que está insustituido o sustituido por uno o más residuos de alquilo inferior;
R, R' y R'' significan, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior;
A significa -CH=CH- o -C\equivC; y
B significa
2
3
donde:
R^{6} significa hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR o halógeno;
R^{7} significa hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR', halógeno, nitro o heteroarilo que está insustituido o sustituido por alquilo inferior o cicloalquilo;
R^{8} significa hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR'' o arilo;
R^{9} significa alquilo inferior;
R^{10} significa hidrógeno, alquilo inferior o halógeno;
R^{11} significa hidrógeno o alquilo;
R^{12} significa -(CH_{2})_{n}-N(R)-C(O)-alquilo inferior;
R^{13} significa hidrógeno o alquilo inferior;
\newpage
R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-halógeno o alcoxi inferior;
R^{18}, R^{19} y R^{20} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-halógeno o alcoxi inferior;
R^{21} significa hidrógeno o alquilo inferior;
R^{22} significa hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior que lleva uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi o halógeno;
R^{23} significa hidrógeno, alquilo inferior, alcanoilo inferior o nitro;
R^{24}, R^{25} y R^{26} significan, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior;
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
X es -(CH_{2})-, -O- o -S-; e
Y es -CH= o -N=;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Algunos compuestos de la presente fórmula I son compuestos conocidos y han sido ya descritos en la literatura. Por ejemplo, la síntesis de 1-metil-2-fenil-etinil-1H-imidazol, 1-metil-5-feniletinil-1H-imidazol y 1-metil-4-feniletinil-1H-imidazol así como también, la síntesis de los derivados de feniletenilo correspondientes, se encuentran descritos en Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(2), 823-828. Los compuestos han sido preparados por reacción catalizada por paladio de halógeno-1,3-azoles correspondientes con fenilacetileno o estireno. El 1-metil-2-(4-metoxifeniletinil)-1H-imidazol puede sintetizarse como cromóforo óptico no lineal de acuerdo con Chem. Mater. 1994, 6(7), 1023-1032. La preparación de 2-alquil-5-feniletinil-1H-imidazol-4-carboxaldehídos como intermediarios para la elaboración de imidazoles sustituidos para su uso como bloqueadores de angiotensina II, ha sido descrita en la WO 91/00277. El 1-metil-5-(2-feniletenil)-1H-imidazol también ha sido preparado como intermediario para la síntesis de mutágenos de alimentos heterocíclicos de acuerdo con Environ. Health Perspect. 1986, 67, 41-45.
En la actualidad, se ha descubierto con sorpresa que los compuestos de fórmula general I son antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico. Los compuestos de fórmula I se distinguen por sus importantes propiedades terapéuticas. Pueden ser utilizados en el tratamiento o prevención de trastornos mediados por receptor mGluR5.
En el sistema nervioso central (SNC), la transmisión de estímulos tiene lugar a través de la interacción de un neurotransmisor, que es enviado por una neurona, con una neurona receptor.
El glutamato es el principal neuro-transmisor excitatorio del cerebro, y juega un papel único en una variedad de funciones del sistema nervioso central (SNC). Los receptores de estímulos que dependen del glutamato están divididos en dos grupos principales. El primer gran grupo, a saber, los receptores ionotrópicos, forma canales de iones controlados por ligandos. Los receptores de glutamato metabotrópico (mGluR), pertenecen al segundo grupo principal y, además, pertenecen a la familia de receptores acoplados a la proteína G.
En la actualidad, se conocen ocho miembros diferentes de estos mGluR y de estos, algunos hasta tienen sub-tipos. De acuerdo con su homología se secuencia, mecanismos de transducción de señal y selectividad agonistas, estos ocho receptores pueden ser sub-divididos en tres sub-grupos:
- mGluR1 y mGluR5 pertenecen al grupo I, mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los ligandos de receptores de glutamato metabotrópico que pertenecen al primer grupo, pueden ser utilizados para el tratamiento o para la prevención de trastornos neurológicos crónicos y/o agudos como psicosis, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficit de la memoria, así como también dolor crónico y agudo.
Otras indicaciones tratables relacionadas consisten en la función cerebral restringida producida por operaciones de bypass o transplantes, suministro pobre de sangre al cerebro, daños en la médula espinal, daños en la cabeza, hipoxia producida por embarazo, paro cardíaco e hipo-glucemia. Otras indicaciones tratables son corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), demencia producida por SIDA, daños oculares, retinopatía, parkin-sonismo idiopático o parkinsonismo producido por medicamentos así como también condiciones que llevan a funciones de deficiencia de glutamato, como espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción al opiato, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresiones.
Los trastornos mediados completamente o en parte por mGluR5 son, por ejemplo, procesos degenerativos crónicos, agudos y traumáticos del sistema nervioso, como enfermedad de Alzheimer, demencia senil, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, enfermedades psiquiátricas como ser esquizofrenia y ansiedad, depresión y dolor. Los antagonistas selectivos de mGluR5 son especialmente útiles para el tratamiento de ansiedad y dolor.
Objetos de la presente invención son el uso de compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento o para la prevención de trastorno mediados por receptor de mGluR5, compuestos nuevos de fórmula I-A o de fórmula 1-B per se, su elaboración, medicamentos a base de un compuestos de acuerdo con la invención, y su producción, así como también, el uso de compuestos de fórmula I-A o de fórmula I-B para el tratamiento o para la prevención de trastornos mediados por receptor de mGluR5, como enfermedad de Alzheimer, demencia senil, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, trastornos cognitivos y déficit de la memoria, isquemia cerebral, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y esclerosis múltiple, funciones cerebrales restringidas producidas por operaciones de bypass o transplantes, suministro pobre de sangre al cerebro, daños en la médula espinal, daños en la cabeza, hipoxia producida por embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia, trastornos psiquiátricos como psicosis, epilepsia, esquizofrenia y ansiedad, depresión, así como también, dolor crónico y agudo.
La presente invenciones refiere, inter alia, a compuestos nuevos de fórmula general:
4
donde:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-halógeno, alcoxi inferior, -(CH_{2})_{n}-NRR', -(CH_{2})_{n}-N(R)-C(O)-alquilo inferior, arilo o heteroarilo que está insustituido o sustituido por uno o más residuos de alquilo inferior;
R, R' y R'' significan, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior;
B significa
5 
\vskip1.000000\baselineskip
6
donde:
R^{6} significa hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR o halógeno;
R^{7} significa hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR', halógeno, nitro o heteroarilo que está insustituido o sustituido por cicloalquilo o alquilo inferior;
R^{8} significa hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR'' o arilo;
R^{9} significa alquilo inferior;
R^{10} significa hidrógeno, halógeno o alquilo inferior;
R^{11} significa hidrógeno o alquilo;
R^{12} significa -(CH_{2})_{n}-N(R)-C(O)-alquilo inferior;
R^{13} significa hidrógeno o alquilo inferior;
R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-halógeno o alcoxi inferior;
R^{18}, R^{19} y R^{20} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-halógeno o alcoxi inferior;
R^{21} significa hidrógeno o alquilo inferior;
R^{22} significa hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior que lleva uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi o halógeno;
R^{23} significa hidrógeno, alquilo inferior, alcanoilo inferior o nitro;
R^{24}, R^{25} y R^{26} significan, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior;
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
X es -(CH_{2})-,-O- o -S-; e
Y es -CH= o -N=;
y sus sales farmacéuticamente aceptables, con excepción de:
1-metil-2-feniletinil-1H-imidazol,
1-metil-2-(4-metoxi-feniletinil)-1H-imidazol.
1-metil-5-feniletinil-1H-imidazol, y
1-metil-4-feniletinil-1H-imidazol.
Además, la presente invención se refiere a compuestos nuevos de fórmula general:
7
donde:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-halógeno, alcoxi inferior, -(CH_{2})_{n}-NRR', -(CH_{2})_{n}-N(R)-C(O)-alquilo inferior, arilo o heteroarilo que está insustituido o sustituido por uno o más residuos dealquilo inferior;
R, R' y R'' significan, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior;
R^{6} significa hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR o halógeno;
R^{7} significa hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR', halógeno, nitro o heteroarilo que está insustituido o sustituido por cicloalquilo o alquilo inferior; y
R^{8} significa hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR'' o arilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también se refiere a compuestos de fórmula:
8
donde:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-halógeno, alcoxi inferior, -(CH_{2})_{n}-NRR', -(CH_{2})_{n}-N(R)-C(O)-alquilo inferior, arilo o heteroarilo que está insustituido o sustituido por uno o más residuos de alquilo inferior;
R y R' significan, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior;
R^{9} significa alquilo inferior;
R^{10} significa halógeno; y
R^{11} significa hidrógeno o alquilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las siguientes definiciones de términos generales utilizados en la presente descripción se aplican independientemente de que los términos en cuestión aparezcan solos o en combinación. El término "alquilo inferior" utilizado en la presente descripción significa residuos de hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada con de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente, de 1 a 4 átomos de carbono, como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo y similares.
El término "cicloalquilo" significa un grupo carboxílico saturado con contenido de 3 a 7 átomos de carbono, prefiriéndose ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alcoxi inferior" significa un grupo alquilo inferior de acuerdo con lo definido con anterioridad, que está ligado vía un átomo de oxígeno, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y similares.
Los grupos alcanoilo inferior preferidos son formilo, etanoilo o propanoilo.
Los grupos arilo preferidos son fenilo o naftilo.
Los grupos heteroarilo se seleccionan entre: furilo, pirrolilo, tienilo, 1H-imidazolilo, 2H-imidazolilo, 4H-imidazolilo, 1H-pirazolilo, 3H-pirazolilo, 4H-pirazolilo, 1,2-oxazolilo, 1,3-oxazolilo, 1H-[1,2,4]triazolilo, 4H-[1,2,4]triazolilo, 1H-[1,2,3]triazolilo, 2H-[1,2,3]-triazolilo, 4H-[1,2,3]triazolilo, [1,2,5]oxadiazolilo, [1,3,4] oxadiazolilo, [1,2,3]oxadiazolilo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, [1,2,3,4]oxatriazolilo, [1,2,3,5]oxatriazolilo, 1,3-tiazolilo, 1,2-tiazolilo, 1H-pentazolilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo y sus derivados dihidro. El grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido por alquilo inferior. Los grupos heteroarilo preferidos son pirrolilo y [1,2,4]oxadiazolilo.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" hace referencia a cualquier sal derivada de una base o ácido inorgánico u orgánico que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto madre.
Los compuestos especialmente preferidos son los de fórmula I para el uso anteriormente mencionado, donde A significa -C\equivC- y B significa B1.
Los siguientes son ejemplos de tales compuestos:
3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
5-metil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-(3-metoxi-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
1-metil-2-feniletinil-1H-imidazol,
2-(5-nitro-2-feniletinil-imidazol-1-il)-etanol,
2-feniletinil-1H-imidazol,
2-(2,6-dicloro-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
5-metil-1-fenil-2-feniletinil-1H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
3,5-dimetil-2-m-toliletinil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-(3-acetilamino-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-[3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-feniletinil]-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
5-(3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-il)-3-metil-[1,2,4]oxadiazol,
3-ciclopropil-5-(3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazol,
2-(4-cloro-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-(4-fluoro-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-bifenil-4-iletinil-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-(2-fluoro-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-(2-fluoro-feniletinil)-1-metil-1H-imidazol,
2-(4-amino-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4- ácido carboxílico-etil-éster,
2-(2-cloro-feniletinil)-1-metil-1H-imidazol o
(4,5-dicloro-2-feniletinil-imidazol-1-il)-ácido acético -etil-éster.
Otros compuestos preferidos son los de fórmula I para el uso anteriormente mencionado, donde A significa -C\equivC- y B significa B2.
Un ejemplo de un compuesto de esta índole es 1-metil-5-feniletinil-1H-imidazol.
También son preferidos para el uso anteriormente mencionado, los compuestos de fórmula I, donde A significa -C\equivC- y B significa B3.
Un ejemplo de un compuesto de esta índole es N-[2-(5-metoxi-2-feniletinil-1H-indol-3-il)-etil]-acetamida.
Los compuestos preferidos de fórmula I para el uso anteriormente mencionado también son aquellos donde A significa -C\equivC- y B significa B4.
Los siguientes son ejemplos de estos compuestos:
3-feniletinil-4H-5-tia-2,6,9b-triaza-ciclopenta[a]-naftaleno o
3-feniletinil-4H-5-oxa-2,9b-diaza-ciclopenta[a]-naftaleno.
Otros compuestos preferidos son compuestos de fórmula I para el uso anteriormente mencionado, donde A significa -C\equivC- y B significa B5.
Ejemplos de estos compuestos son:
1-cloro-3-(2-metil-5-nitro-4-feniletinil-imidazol-1-il)-propan-2-ol,
3-metil-5-feniletinil-3H-imidazol-4-carbaldehído,
4-feniletinil-1H-imidazol,
1-metil-4-feniletinil-1H-imidazol o
1,2-dimetil-5-nitro-4-feniletinil-1H-imidazol.
También son preferidos los compuestos de fórmula I para el uso anteriormente mencionado, donde A significa -C\equivC- y B significa B6.
Un ejemplo de un compuesto de esta índole es 1,3-dimetil-5-feniletinil-1H-pirazol.
Otros compuestos preferidos son los de fórmula I para el uso anteriormente mencionado, donde A significa -C\equivC-.
Los compuestos especialmente preferidos son los de fórmula I para el uso anteriormente mencionado, donde A significa -C\equivC- y B significa B1.
Los siguientes son ejemplos de estos compuestos:
4,5-diisopropil-1-metil-2-estiril-1H-imidazol,
2-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol,
2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol,
2-[2-(4-butoxi-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol,
4,5-diisopropil-2-[2-(4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenil)-vinil]-1-metil-1H-imidazol,
4,5-diisopropil-2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-1-metil-1H-imidazol,
2-[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol,
2-[2-(4-etoxi-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol,
4,5-diisopropil-1-metil-2-[2-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-vinil]-1H-imidazol,
2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol o
4,5-diisopropil-1-metil-2-(2-p-tolil-vinil)-1H-imidazol.
También son preferidos los compuestos de fórmula I para el uso anteriormente mencionado, donde A significa -C=C- y B significa B2.
Los siguientes son ejemplos de estos compuestos:
4-bromo-1-metil-5-estiril-1H-imidazol o
1-metil-5-estiril-1H-imidazol.
Otros objetos preferidos de la presente invención son compuestos de fórmula I-A, donde B significa B1 con excepción de 1-metil-2-feniletinil-1H-imidazol y 1-metil-2-(4-metoxi-feniletinil)-1H-imidazol.
Los siguientes son ejemplos de estos compuestos:
2-(5-nitro-2-feniletinil-imidazol-1-il)-etanol,
2-feniletinil-1H-imidazol,
2-(2-fluoro-feniletinil)-1-metil-1H-imidazol,
2-(2-cloro-feniletinil)-1-metil-1H-imidazol o
(4,5-dicloro-2-feniletinil-imidazol-1-il)-ácido acético-etil-éster.
Más preferidos son los compuestos de fórmula I-A, donde B significa B1 y R^{7} significa (CH_{2})_{n}-C(O)OR' o heteroarilo que está insustituido o sustituido por alquilo inferior o cicloalquilo. Especialmente preferidos son aquellos donde R^{7} significa (CH_{2})_{n}-C(O)OR', donde N es 0 y R es alquilo inferior.
Los siguientes son ejemplos de estos compuestos:
3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
5-metil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-(3-metoxi-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-(2,6-dicloro-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
5-metil-1-fenil-2-feniletinil-1H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
3,5-dimetil-2-m-toliletinil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-(3-acetilamino-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-[3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-feniletinil]-3,5-dime-til-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
5-(3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-il)-3-metil-[1,2,4]oxadiazol,
3-ciclopropil-5-(3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazol,
2-(4-cloro-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-(4-fluoro-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-bifenil-4-iletinil-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-(2-fluoro-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster, o
2-(4-amino-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster.
También se prefieren los compuestos de fórmula I-A, donde B significa B4.
Los siguientes son ejemplos de estos compuestos:
3-feniletinil-4H-5-tia-2,6,9ab-triaza-ciclopenta[a]-naftaleno o 3-feniletinil-4H-5-oxa-2,9b-diaza-ciclopenta[a]-naftaleno. También se prefieren los compuestos de fórmula I-A donde B significa B5 con excepción de 1-metil-4-feniletinil-1H-imidazol.
Los siguientes son ejemplos de estos compuestos:
1-cloro-3-(2-metil-5-nitro-4-feniletinil-imidazol-1-il)-propan-2-ol,
3-metil-5-feniletinil-3H-imidazol-4-carbaldehído,
4-feniletinil-1H-imidazol o
1,2-dimetil-5-nitro-4-feniletinil-1H-imidazol.
También se prefieren los compuestos de fórmula:
9
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-halógeno, alcoxi inferior, -(CH_{2})_{n}-NRR', -(CH_{2})_{n}-N(R)-C(O)-alquilo inferior, arilo o heteroarilo que está insustituido o sustituido por uno o más residuos de alquilo inferior;
y donde B significa B1 y R^{7} significa alquilo inferior o -(CH_{2})_{n}-C(O)OR'.
Especialmente preferidos son aquellos donde R^{7} significa alquilo inferior.
Los siguientes son ejemplos de estos compuestos:
4,5-diisopropil-1-metil-2-estiril-1H-imidazol,
2-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol,
2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol,
2-[2-(4-butoxi-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol,
4,5-diisopropil-2-[2-(4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenil)-vinil]-1-metil-1H-imidazol,
4,5-diisopropil-2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-1-metil-1H-imidazol,
2-[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol,
2-[2-(4-etoxi-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol,
4,5-diisopropil-1-metil-2-[2-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-vinil]-1H-imidazol,
2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol o
4,5-diisopropil-1-metil-2-(2-p-tolil-vinil)-1H-imidazol.
Otros compuestos preferidos de fórmula I-B son aquellos donde B significa B2 y R^{10} significa halógeno.
Un ejemplo de un compuesto de esta índole es 4-bromo-1-metil-5-estiril-1H-imidazol.
Los presentes compuestos de fórmula I-A y I-B y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a través de métodos conocidos en el arte, por ejemplo, mediante procedimientos descritos más abajo, cuyo procedimiento comprende:
- la reacción de un compuesto de fórmula:
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10 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
IIIB – X
donde X significa halógeno o trifluorometansulfonilo y R^{1} a R^{5} tienen los significados definidos con anterioridad,
para obtener un compuesto de formula I-A en el caso que A signifique -C\equivC- y B tenga los significados definidos con anterioridad;
\newpage
o para obtener un compuesto de fórmula I-B en el caso que A signifique -HC=CH- y B sea:
11
donde:
R^{6} significa hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR o halógeno;
R^{7} significa hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR', halógeno, nitro o heteroarilo que está insustituido o sustituido por cicloalquilo o alquilo inferior;
R^{8} significa hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR'' o arilo;
R^{9} significa alquilo inferior;
R^{10} significa halógeno; y
R^{11} significa hidrógeno o alquilo;
y de resultar conveniente,
- la conversión del compuesto de fórmula I-A o I-B en una sal farmacéuticamente aceptable.
Esta reacción es catalizada por sales de paladio (II).
De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula I, donde A significa -C\equivC, son preparados mediante la reacción de un derivado de acetileno de fórmula II, por ejemplo, etinilbenzeno, con un compuesto adecuado de fórmula III, por ejemplo, 2-bromo-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-éster. De acuerdo con el método descrito en Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(2), 823-828, esta reacción de acoplamiento C-C con catalización por paladio requiere de la presencia de bis(trifenilfosfina)-paladio(II)-cloro, yoduro cuproso y trietilamina, y se lleva a cabo en un solvente polar como dimetilformamida o acetonitrilo a una temperatura comprendida entre 90ºC y 100ºC en un período de 1,5 horas a tres horas. La reacción también puede llevarse a cabo en presencia de cantidades equimolares de bis(tri-fenil-fosfina)-paladio(II)-cloruro y trifenilfosfina y un exceso de trietilamina a una temperatura de 55ºC dentro de 16 horas.
Los derivados de feniletinilo de fórmula II están comercialmente disponibles o pueden ser fácilmente preparados a través de métodos conocidos en el arte.
Los compuestos de fórmula III también están comercialmente disponibles o pueden ser preparados a través de métodos apropiados según el sistema heterocíclico B.
Los 2-halógeno-1H-imidazoles de fórmula III (B=B1) son preparados de acuerdo con métodos descritos en la patente estadounidense Nº (USP) 4.711.962, USP 3.341.548 y en Synth. Común. 1989, 19, 2551-2566.
Los 2-trifluorometansulfonil-1H-imidazoles de fórmula IIIa pueden prepararse a partir de un 2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol de fórmula VI, por ejemplo, a partir de 5-metil-2-oxo-1-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ácido-carboxílico-etil-éster que se obtiene de acuerdo con el método descrito en la USP 3.303.199. La reacción con anhídrido trifluoro-metansulfónico y trietilamina se lleva a cabo en dicloro-metano a temperatura ambiente (Esquema 1, Tf=trifluoro-metansulfonilo).
Esquema 1
12
Los 5-(2-bromo-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,4]-oxadiazoles de fórmula IIIb se obtienen mediante la reacción de 3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico VII con N-hidroxi-carboxamidinas de fórmula VIII en presencia de 1,1'-carbonildiimidazol y dimetilformamida como solvente para dar imidazolil-[1,2,4]oxadiazoles de fórmula IX que son luego brominados a temperatura ambiente (Esquema 2, R'' es alquilo inferior o cicloalquilo).
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Esquema 2
13
Puede obtenerse un derivado adecuado de indol de fórmula III (B=B3), por ejemplo, N-[2-(2-yodo-5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]a-acetamida de acuerdo con el método descrito en J. Labelled Compd. Radiopharm. 1997, 39, 677-684.
Los 3-yodo-4H-5-tia-2,6,9b-triaza-ciclopentan[a]naftalenos y los 3-yodo-4H-5-oxa-2,9b-diaza-ciclopentan[a]-naftalenos de fórmula II (B=B4) son preparados por analogía con el método descrito en la EP 0.059.390.
Los 4-halógeno-1H-imidazoles de fórmula III (B=B5) pueden obtenerse de acuerdo con los métodos descritos por ejemplo en J. Med. Chem., 1974, 17(9), 1019-1020, Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1784-1790 o Aust. J. Chem. 1987, 40(8), 1399-1413.
Los compuestos de fórmula III, donde B significa B6, pueden ser preparados por analogía con el método descrito en Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl.Transl.) 1983, 626-628 y en Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim. 1983, 688-690.
Los derivados de feniletenilo de fórmula I pueden prepararse análogamente a través de la reacción de un compuesto de fórmula III con un feniletileno de fórmula II.
Además, los compuestos de fórmula I, donde A significa -C=C-, y sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden obtenerse a través de:
- la reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
14
donde X^{1} significa halógeno,
con un compuesto de fórmula
15 
\newpage
para obtener un compuesto de fórmula
16
donde de R^{1} a R^{5} tienen los significados reivindicados en la reivindicación 1 y B es:
17
donde:
R^{6} significa hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR o halógeno;
R^{7} significa hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR', halógeno, nitro o heteroarilo que está insustituido o sustituido por cicloalquilo o alquilo inferior;
R^{8} significa hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR'' o arilo;
R^{9} significa alquilo inferior;
R^{10} significa halógeno; y
R^{11} significa hidrógeno o alquilo;
y de resultar conveniente,
la conversión de un compuesto de fórmula I-B en una sal farmacéuticamente aceptable.
Así, los compuestos de fórmula I-B se obtienen en una reacción de Wittig mediante el tratamiento de un aldehído apropiado de fórmula V, por ejemplo, 4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído, con un haluro de benziltrifenil-fosfonio adecuado de fórmula IV, por ejemplo benziltrifenil-fosfoniocloruro en presencia de una base fuerte como ser alcóxido de sodio, amida de sodio o hidruro de sodio.
Las sales de trifenilfosfonio de fórmula IV se preparan a partir de trifenilfosfina (PPh_{3}) y los haluros de benzilo X adecuados (Esquema 3).
Esquema 3
18
Los aldehídos de fórmula V pueden obtenerse a través de métodos conocidos en el arte. Por ejemplo 4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído se prepara por analogía con un método descrito en Inorg. Chim. Acta 1999, 296(1), 208-221, y 5-bromo-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído se obtiene de acuerdo con un método descrito en Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1784-1790.
Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I-A y I-B pueden elaborarse fácilmente de acuerdo con los métodos conocido per se y tomando en cuenta la naturaleza del compuesto a ser convertido en una sal. Los ácidos inorgánicos y orgánicos como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, resultan adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de fórmula I. Los compuestos que contienen los metales alcalinos o metales de tierra alcalina, por ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio o similares, aminas básicas o aminoácidos básicos, resultan adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos acídicos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son, de acuerdo con lo mencionado con anterioridad, antagonistas de receptores de glutamato metabotrópico y pueden ser utilizados para el tratamiento o para la prevención de trastornos mediados por receptor de mGluR5, como trastornos neurológicos clínicos y/o agudos, trastornos cognitivos y déficit de la memoria, así como también dolor crónico o agudo. Trastornos neurológicos tratables son, por ejemplo, epilepsia, esquizofrenia, ansiedad, procedimientos degenerativos crónicos, traumáticos o agudos del sistema nervioso, como enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea de Huntington, ELA, esclerosis múltiple, demencia producida por SIDA, daños oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo producido por medicamentos así como también condiciones que llevan a funciones deficientes de glutamato, como por ejemplo, espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, psicosis, adicción al opiato, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresión. Otras indicaciones tratables son las funciones cerebrales restringidas producidas por operaciones de bypass o transplantes, suministro pobre de sangre al cerebro, daños en la médula espinal, daños en la cabeza, hipoxia producida por embarazo, paro cardíaco e
hipoglucemia.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son especialmente útiles como analgésicos. Entre los tipos tratables de dolor se incluye el dolor por inflamación como ser artritis y enfermedad reumatoidea, vasculitis, dolor neuropático como ser neuralgia trigeminal o herpética, dolor por neuropatía diabética, causalgia, hiperalgesia, dolor crónico severo, dolor post-operatorio y dolor asociado a varias condiciones como cáncer, angina, cólico renal o biliar, menstruación, migraña y gota.
Se comprobó la actividad farmacológica de los compuestos utilizando el siguiente método:
Se transfectó transitoriamente un receptor de mGlu5a de ratón de codificación de ADNc en células EBNA utilizando un procedimiento descrito por E.J. Schlaeger y K. Christensen, "Transient gene expresión in mammalian cells grown un serumfree suspensión culture; Cytotechnology" (Expresión transitoria de genes en células de mamíferos desarrolladas en cultivo en suspensión libre de suero; Citotecnología), 30: 71-83, 1999. Se llevaron a cabo las mediciones de [Ca^{2+}]i en células EBNA transfectadas con mGlu5a después de una incubación de las células con Fluo 3-AM (comercializado por FLUKA, con una concentración final de 0,5 \muM) durante 1 hora a 37ºC seguido de 4 lavados con tampón de ensayo (DMEM complementado con sal de Hank y 20 mM de HEPES). Se llevaron a cabo mediciones de [Ca^{2+}]i utilizando un lector de microplaca de imagen fluorométrica (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, EE.UU.). Cuando se evaluaron los compuestos como antagonistas, se los sometió a prueba contra 10 \muM de glutamato como agonista.
Se ajustaron las curvas de inhibición (antagonista) con una ecuación logística de cuatro parámetros que da IC_{50}, y el coeficiente de Hill que utiliza un programa de computación de ajuste de curva no lineal iterativo denominado Origin (Microcal Software Inc., Northampton, MA, EE.UU.).
Los compuestos de la presente invención son antagonistas de receptor de mGluR 5ª. Los compuestos muestran actividades, de acuerdo con lo medido en el ensayo descrito más arriba de 10 \muM o menos, típicamente de 2 \muM o menos, e idealmente de 0,02 \muM o menos.
\newpage
En la tabla siguiente se muestran datos de actividad específica de los compuestos de la presente invención:
Ejemplo N° Nombre del compuesto IC_{50} (\muM)
1 3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster 0,25
2 5-metil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster 2,40
3 2-(3-metoxi-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácidocarboxílico-etil-éster 0,35
4 1-metil-2-feniletinil-1H-imidazol 0,72
5 2-(5-nitro-2-feniletinil-imidazol-1-il)-etanol 2,11
6 2-feniletinil-1H-imidazol 0,20
7 2-(2,6-dicloro-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácidocarboxílico-etil-éster 10
8 5-metil-1-fenil-2-feniletinil-1H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster <10
9 3,5-dimetil-2-m-toliletinil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster 0,13
10 2-(3-acelilamino-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácidocarboxílico-etil-éster 2,12
11 (2-[3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-feniletinil]-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico- 0,18
etil-éster
12 5-(3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-il)-3-metil-[1,2,4]oxadiazol 0,011
14 2-(4-cloro-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster <10
15 2-(4-fluoro-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácidocarboxílico-etil-éster 0,25
16 2-bifenil-4-iletinil-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxilico-etil-éster 0,21
17 2-(2-fluoro-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácidocarboxílico-etil-éster 0,09
18 2-(2-fluoro-feniletinil)-1-metil-1H-imidazol 0,07
19 2-(4-amino-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácidocarboxílico-etil-éster 1,53
20 2-(2-cloro-feniletinil)-1-metil-1H-imidazol 1,10
21 (4,5-dicloro-2-feniletinil-imidazol-1-il)-ácido acético-etil-éster 0,52
22 1-metil-5-feniletinil-1H-imidazol 0,22
23 N-[2-(5-metoxi-2-feniletinil-1H-indol-3-il)-etil]-acetamida 0,58
24 3-feniletinil-4H-5-tia-2,6,9b-triaza-ciclopenta[a]naftaleno 0,15
25 3-feniletinil-4H-5-oxa-2,9b-diaza-ciclopenta[a]naftaleno 0,07
26 1-cloro-3-(2-metil-5-nitro-4-feniletinil-imidazol-1-il)-propan-2-ol 0,23
27 3-metil-5-feniletinil-3H-imidazol-4-carbaldehído 1,79
28 4-feniletinil-1H-imidazol 3,36
29 1-metil-4-feniletinil-1H-imidazol 0,50
30 1,2-dimetil-5-nitro-4-feniletinil-1H-imidazol 0,02
31 1,3-dimetil-5-feniletinil-1H-pirazol 5-10
(Continuación)
Ejemplo N° Nombre del compuesto IC_{50} (\muM)
32 4,5-diisopropil-1-metil-2-estiril-1H-imidazol 1,82
33 2-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol 5-10
34 2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol 5-10
35 2-[2-(4-butoxi-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-l-metil-1H-imidazol 5-10
36 4,5-diisopropil-2-[2-(4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenil)-vinil-metil-1H-imidazol 5-10
37 4,5-diisopropil-2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-1-metil-1H-imidazol 5-10
38 2-[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol 10
39 2-[2-(4-etoxi-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol 10
40 4,5-diisopropil-1-metil-2-[2-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-vinil]-1H-imidazol 10
41 2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol 10
42 4,5-diisopropil-1-metil-2-(2-p-tolil-vinil)-1H-imidazol 3,25
43 4-bromo-1-metil-5-estiril-1H-imidazol 3,06
44 1-metil-5-estiril-1H-imidazol 8,0
Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables, de los mismos pueden ser utilizados como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de gelatina blandas o duras, soluciones, emulsiones o suspensiones. No obstante, la administración también puede efectuarse rec-
talmente, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser procesados con vehículos orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de preparaciones farmacéuticas. Pueden utilizarse lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esterárico o sus sales, y similares, por ejemplo, como tales vehículos para comprimidos, comprimidos revestidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos y semi-sólidos y similares; no obstante, de acuerdo con la naturaleza de la sustancia activa, por lo general no se requieren vehículos en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa y similares. Pueden utilizarse adyuvantes como ser alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, para soluciones acuosas inyectables de sales hidrosolubles de compuestos de fórmula I, pero como regla general, no son necesarios. Los vehículos adecuados para supo-
sitorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles líquidos o semi-líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes,solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, endulzantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. Asimismo, pueden contener aún otras sustancias terapéuticamente importantes.
De acuerdo con lo mencionado con anterioridad, también los medicamentos con contenido de un compuesto de fórmula IA o IB o sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente terapéuticamente inerte son un objeto de la presente invención, ya que es un procedimiento para la producción de tales medicamentos que comprende el hecho de llevar uno o más compuestos de fórmula IA o IB o sus sales farmacéuticamente aceptables y, de resultar conveniente, una o más de oras sustancias terapéuticamente importantes, a una forma de dosis galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
La dosis puede variar dentro de límites amplios y, evidentemente será ajustada a los requerimientos individuales en cada caso en particular. Por lo general, la dosis efectiva para administración oral o parenteral está comprendida entre 0,01 y 20 mg/kg/día, prefiriéndose una dosis de 0,1 a 10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. En consecuencia, una dosis diaria para un ser humano adulto que pesa 70 kg, se encuentra comprendida entre 0,7 y 1.400 mg por día, preferentemente, entre 7 y 700 mg por día.
Por último, de acuerdo con lo mencionado con anterioridad, el uso de compuestos de fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la producción de medicamentos, especialmente para el tratamiento o para la prevención de trastornos mediados por receptor de mGluR5 del tipo anteriormente mencionado, también es un objeto de la invención.
Los siguientes ejemplos se proveen para ilustrar la invención. No deben considerarse limitativos del alcance de la invención, sino simplemente como representativos de la misma.
Ejemplo 1 3,5-dimetil-2-feniletinil-3h-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster a) 2-bromo-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster
El compuesto del título fue preparado de acuerdo con el método descrito en la USP 4.711.962.
b) 3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster
Por analogía con el método descrito en Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(2), 823-828, se disolvieron 17,5 mg (0,025 mmol) de bis-(trifenilfosfina)-paladio-II-cloruro, 2,9 mg (0,015 mmol) de yoduro cuproso, 60,5 mg (0,6 mmol) de trietilamina, 32,4 mg (0,3 mmol) de etinilbenzeno y 61,8 mg (0,25 mmol) de 2-bromo-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster en 1 ml de DMF y se agitó durante 3 horas a 90ºC. Se aisló el compuesto del título (19,3 mg, 29%, MS: m/e = 269,3; [M+H^{+}]) de la mezcla de la reacción por cromatografía de HPLC (columna YMC CombiPrep C18 50x20 mm, gradiente de solvente 10-95% CH_{3}CN en 0,1% TFA (aq) durante 6,0 min, \lambda = 230 nm, caudal de flujo 40 ml/min).
^{1}H-NMR (400; Hz, CDCl_{3}, 25ºC): \delta (ppm) = 1,39 (3H, t, J = 7,22 Hz), 2,51 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,22 Hz), 7,34 - 7,40 (3H, m), 7,56 - 7,59 (2H, m).
^{13}C-NMR (100 MHz, CDCl_{3}, 25ºC): \delta (ppm) = 14,26, 15,78, 34,31, 60,44, 77,83, 94,86, 119,77, 121,14, 128,46, 129,48, 131,82, 134,55, 147,76, 160,58.
Ejemplo 2 5-metil-2-feniletinil-3h-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster a) 2-bromo-5-metil-3H.imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster
El compuesto fue preparado de acuerdo con el método descrito en el USP 4.711.962.
b) 5-metil-2-feniletinil-eH-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster
El compuesto del título, MS: m/e = 255,2 (M+H^{+}) fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1B a partir de 2-bromo-5-metil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster.
Ejemplo 3 2-(3-metoxi-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster
El compuesto del título, MS: m/e = 299,3 (M+H^{+}) fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1B a partir de 2-bromo-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster y 1-etinil-3-metoxi-benceno.
Ejemplo 4 1-metil-2-feniletinil-1H-imidazol
El compuesto del título, MS: m/e = 183,0 (M+H^{+}) fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1B a partir de 2-yodo-1-metil-1HJ-imidazol.
Ejemplo 5 2-(5-nitro-2-feniletinil-imidazol-1-il)-etanol a) 2-(2-yodo-5-nitro-imidazol-1-il)-etanol
Se obtuvo 2-(2-yodo-5-nitro-imidazol-1-il)-etanol de acuerdo con el método descrito en la USP 3.341.548.
b) 2-(5-nitro-2-feniletinil-imidazol-1-il)-etanol
El compuesto del título, MS: m/e = 258,0 (M+H^{+}) fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1B a partir de 2-(2-yodo-5-nitro-imidazol-1-il)-etanol.
Ejemplo 6 2-feniletinil-1H-imidazol a) 2-yodoimidazol
Se preparó 2-yodoimidazol de acuerdo con el método descrito en Synth. Común. 1989, 19, 2551-2566.
b) 2-feniletinil-1H-imidazol
El compuesto del título, MS: m/e = 169,4 (M+H^{+}) fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1B a partir de 2-yodoimidazol.
Ejemplo 7 2-(2,6-dicloro-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster
El compuesto del título, MS: m/e = 197,4 (M+H^{+}) fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1 B a partir de 1,3-dicloro-2-etinil-benzeno y 2-bromo-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster.
Ejemplo 8 5-metil-1-fenil-2-feniletinil-1H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster a) 5-metil-2-oxo-1-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster
Se obtuvo el compuesto del título a través del método descrito en la USP 3.303.199.
b) 5-metil-1-fenil-2-feniletinil-1H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster
Se agitó una mezcla de 492 mg (2 mmol) de 5-metil-2-oxo-1-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster, 846 mg (3 mmol) de anhídrido de trifluoro-metansulfónico, 303 mg (3 mmol) de trietilamina y 10 ml de diclorometano durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evaporaron los componentes volátiles bajo presión reducida y se filtró el residuo obtenido sobre gel de sílice (etil acetato/hexano = 1:4 como eluente). Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, se obtuvo un aceite amarillo (463 mg). Se disolvieron 378 mg de este aceite, 122 mg (1,2 mmol) de fenilacetileno, 70 mg (0,1 mmol) de bis-(trifenilfosfina)-paladio-II-cloruro, 303 mg (3 mmol) de trietilamina, y 10 mg (0,05 mmol) de yoduro cuproso en 5 ml de DMF y se agitó durante 1 hora y media a una temperatura de 100ºC. Se enfrió la mezcla de la reacción a temperatura ambiente, se la diluyó con 30 ml de éter, se lavó con agua y solución salada y se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación del solvente dio un aceite a partir del cual se aisló el compuesto del título (277 mg, 51%) por cromatografía de columna (gel de sílice, etil-acetato/hexano) 2:3 como eluente).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}, 25ºC): \delta (ppm) = 1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 7,20-7,42 (5H, m), 7,34-7,38 (2H, m), 7,53-7,60 (3H, m).
^{13}C-NMR (100 MHz, CDCl_{3}, 25ºC): \delta (ppm) = 11,53, 14,94, 60,90, 79,34, 92,92, 121,91, 127,79, 128,73, 129,47, 129,86, 130,00, 130,15, 131,90, 132,08, 135,42, 137,91, 163,75.
Ejemplo 9 3,5-dimetil-2-m-toliletinil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster
El compuesto del título, MSD: m/e = 283,6 (M+H^{+}), fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1 B a partir de 1-etinil-3-metil-benzeno y 2-bromo-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster.
Ejemplo 10 2-(3-acetilamino-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster
El compuesto del título, MS: m/e = 326,8 (M+H^{+}), fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1 B a partir de N-(3-etinil-fenil)-acetamida y 2-bromo-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster.
Ejemplo 11 2-[3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-feniletinil]-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster
El compuesto del título, MS: m/e = 362,8 (M+H^{+}), fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1 B a partir de 2-bromo-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster y 1-(3-etinil-fenil)-2,5-dimetil-1H-pirrol.
Ejemplo 12 5-(3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-il)-3-metil-[1,2,4]oxadiazol a) 5-(3,5-dimetil-3H-imidazol-4-il)-3-metil-[1,2,4]oxadiazol
Se agitó una solución de 3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico (1,0 gr, 7,14 mmol) y 1,1'-carbonil-diimidazol (1,74 gr, 10,7 mmol) en DMF (35 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó N-hidroxi-acetamidina (0,68 gr, 9,18 mmol), se agitó la mezcla de la reacción a 16 h a 80ºC, se evaporó y disolvió en ácido acético (30 ml). Se agitó la solución a una temperatura de 100ºC durante 2 horas, se evaporó, se vertió en solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y se extrajo con diclorometano (7 x 30 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución salada (70 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del título (0,78 gr, 61%) como un sólido blanco, m.p. 95ºC y MS: m/e = 178,2 (M^{+}).
b) 5-(2-bromo-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-il)-3-metil-[1,2,4]oxadiazol
A una solución agitada de 5-(3,5-dimetil-3H-imidazol-4-il)-3-metil-[1,2,4]oxadiazol (0,7 gr; 3,93 mmol) en cloroformo (7 ml), se agregó en forma de gota y a temperatura ambiente, una solución de bromo (0,94 gr; 0,30 ml; 5,89 mmol) encloroformo (7 ml). Se agitó la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 26 horas, se evaporó, se vertió en solución saturada de NaHCO_{3} (40 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución salada (40 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el producto crudo como un aceite amarillo (0,84 gr). La purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (etil-acetato/MeOH 98:2) dio el compuesto del título (0,52 gr; 51%) como un sólido blanco, m.p. 89ºC y Ms: m/e = 256, 258 (M^{+}).
c) 5-(3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-il)-3-metil-[1,2,4]oxadiazol
A una solución agitada de 5-(2-bromo-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-il)-3-metil-[1,2,4]oxadiazol (0,52 gr; 2,02 mmol) en TF (10 ml), se agregó a temperatura ambiente, bis-(trifenilfosfin)paladio(II)cloruro (71 mg; 0,1 mmol), fenil-acetileno (0,31 gr; 3,03 mmol), trifenilfosfina (27 mg; 0,1 mmol) y trietilamina (0,61 gr; 6,07 mmol). A través de la mezcla de la reacción, se hizo burbujear argón durante 10 minutos y se continuó con agitación a una temperatura de 55ºC durante 16 horas. Se vertió la mezcla de la reacción en agua (50 ml) y se extrajo con etil-acetato (2 x 50 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución salada (40 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el producto crudo como un aceite amarillo (0,81 gr). La purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (etil-acetato/tolueno 5:1) dio el compuesto del título (0,31 gr; 55%) como un sólido amarillo claro, m.p. 137ºC y MS: m/e = 278,1 (M^{+}).
Ejemplo 13 3-ciclopropil-5-(3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazol a) 3-ciclopropil-5-(3,5-dimetil-3H-imidazol-4-il)-[1,2, 4]-oxadiazol
El compuesto del título, un sólido blanquecino, como m.p. 88ºC y MS: m/e = 204,3 (M^{+}), fue preparado a partir de 3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico y N-hidroxi-ciclo-propano-carboxamidina de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 12 A.
b) 5-(2-bromo-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-il)-3-ciclo-propil-[1,2,4]oxadiazol
El compuesto del título, un sólido blanco, con m.p. 81ºC y MS: m/e = 282, 284 (M^{+}), fue preparado por brominación de 3-ciclopropil-5-(3,5-dimetil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazol de acuerdo con el método general del ejemplo 12 B.
c) 3-ciclopropil-5-(3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imida-zol-4-il)-[1,2,4]oxadiazol
El compuesto del título, un sólido blanco, con m.p. 120ºC y MS: m/e = 305,2 (M+H^{+}), fue preparado a partir de 5-(2-bromo-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-il)-3-ciclopropil-[1,2,4] oxadiazol y fenilacetileno de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 12 C.
Ejemplo 14 2-(4-cloro-feniletinil)-3,5-dimetil-3h-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster
El compuesto del título MS: m/e = 303,0 (M+H^{+}) fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1 B a partir de 2-bromo-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster y 1-cloro-4-etinilbenzeno.
Ejemplo 15 2-(4-fluoro-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster
El compuesto del título, MS: m/e = 286,8 (M+H^{+}) fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1 B a partir de 2-bromo-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster y 1-etinil-4-fluorobenzeno.
Ejemplo 16 2-bifenil-4-iletinil-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster
El compuesto del título, MS: m/e = 345,4 (M+H^{+}) fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1 B a partir de 2-bromo-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico etil-éster y 4-etinilbifenilo.
Ejemplo 17 2-(2-fluoro-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster
El compuesto del título, MS: m/e = 287,4 (M+H^{+}) fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1 B a partir de 2-bromo-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster y 1-etinil-2-fluorobenzeno.
Ejemplo 18 2-(2-fluoro-feniletinil)-1-metil-1H-imidazol
El compuesto del título, MS: m/e = 201,2 (M+H^{+}) fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1 B a partir de 2-yodo-1-metil-1H-imidazol y 1-etinil-2-fluoro-benzeno.
Ejemplo 19 2-(4-amino-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster
El compuesto del título, MS: m/e = 284,4 (M+H^{+}) fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1 B a partir de 2-bromo-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster y 4-etinilanilina.
Ejemplo 20 2-(2-cloro-feniletinil)-1-metil-1H-imidazol
Se obtuvo el compuesto del título MS: m/e = 217,6 (M+H^{+}) de acuerdo con el método general del ejemplo 1 B a partir de 2-yodo-1-metil-1H-imidazol y 1-cloro-2-etinil-benzeno.
Ejemplo 21 (4,5-dicloro-2-feniletinil-imidazol-1-il)-ácido acético-etil-éster
El compuesto del título, MS: m/e = 323,0 (M+H^{+}) fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1 B a partir de (2-bromo-4,5-dicloroimidazol-1-il)-acetato y etinilbenzeno.
Ejemplo 22 1-metil-5-feniletinil-1H-imidazol
El compuesto del título, MS: m/e = 183,4 M+H^{+}) fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1 B a partir de 5-yodo-1-metil-1H-imidazol.
Ejemplo 23 N-[2-(5-metoxi-2-feniletinil-1H-indol-3-il)-etil]-acetamida a) N-[2-(2-yodo-5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-acetamida
Se obtuvo el compuesto del título a partir de N-[2-(5-metoxi-indol-3-il)-etil]-acetamida de acuerdo con el método descrito en J, Labelled Compd. Radiopharm. 1997, 39, 677-684.
b) N-[2-(5-metoxi-2-feniletinil-1H-indol-3-il)-etil]-acetamida
El compuesto del título, MS: m/e = 333,3 (M+H^{+}) fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1 B a partir de N-[2-(2-yodo-5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-acetamida.
Ejemplo 24 3-feniletinil-4h-5-tia-2,6,9b-triaza-ciclopenta[a]naftaleno a) 3-yodo-4H-5-tia-2,6,9ª-triaza-ciclopenta[a]naftaleno
Por analogía con el método descrito en la EP 0.059.390, se obtuvo el compuesto del título.
b) 3-feniletinil-4H-5-tia-2,6,9b-triaza-ciclopenta[a]naftaleno
El compuesto del título, MS: m/e = 290,3 (M+H^{+}) fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1 B a partir de 3-yodo-4H-5-tia-2,6,9b-triaza-ciclopenta[a]naftaleno.
Ejemplo 25 3-feniletinil-4H-5-oxa-2,9b-diaza-ciclopenta[a]naftaleno a) 3-yodo-4H-5-oxa-2,9b-diaza-ciclopenta[a]naftaleno
Se obtuvo 3-yodo-4H-5-oxa-2,9b-diaza-ciclopenta[a]naftaleno por analogía con el método descrito en la EP
0.059.390
b) 3-feniletinil-4H-5-oxa-2,9b-diaza-ciclopenta[a]naftaleno
El compuesto del título, MS: m/e = 273,2 (M+H^{+}), 545,1 (2M+H^{+}), fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1 B a partir de 3-yodo-4H-5-oxa-2,9b-diaza-ciclo-penta[a]naftaleno.
Ejemplo 26 1-cloro-3-(2-metil-5-nitro-4-feniletinil-imidazol-1-il)-propan-2-ol a) 1-cloro-3-(4-yodo-2-metil-5-nitro-imidazol-1-il)-propan-2-ol
Se obtuvo 1-cloro-3-(4-yodo-2-metil-5-nitro-imidazol-1-il)-propan-2-ol a través del método descrito en J. Med. Chem. 1974, 17(9), 1019-20.
b) 1-cloro-3-(2-metil-5-nitro-4-feniletinil-imidazol-1-il)-propan-2-ol
El compuesto del título, MS: m/e = 319,7, 321,9 (M+H^{+}) fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1 B a partir de 1-cloro-3-(4-yodo-2-metil-5-nitro-imidazol-1-il)-propan-2-ol.
Ejemplo 27 3-metil-5-feniletinil-3H-imidazol-4-carbaldehído a) 5-bromo-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído
Se obtuvo 5-bromo-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído de acuerdo con el método descrito en Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1784-1790.
b) 3-metil-5-feniletinil-3H-imidazol-4-carbaldehído
El compuesto del título, MS: m/e = 210,6 (M+H^{+}) fue preparado de acuerdo con el método del ejemplo 1 B a partir de 5-bromo-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído.
Ejemplo 28 4-feniletinil-1H-imidazol
El compuesto del título, MS: m/e = 169,2 (M+H^{+}) fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1 B a partir de 4-bromoimidazol y etinilbenzeno.
Ejemplo 29 1-metil-4-feniletinil-1H-imidazol
El compuesto del título, MS: m/e = 183,2 (M+H^{+}) fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1 B a partir de 4-yodo-1-metil-1H-imidazol.
Ejemplo 30 1,2-dimetil-5-nitro-4-feniletinil-1H-imidazol a) 1,2-dimetil-4-yodo-5-nitro-imidazol
Se obtuvo 1,2-dimetil-4-yodo-5-nitroimidazol de acuerdo con el método descrito en Aust. J. Chem. 1987, 40(8), 1399-413.
b) 1,2-dimetil-5-nitro-4-feniletinil-1H-imidazol
El compuesto del título, MS: m/e = 242,4 (M+H^{+}) fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1 B a partir de 1,2-dimetil-4-yodo-5-nitroimidazol.
Ejemplo 31 1,3-dimetil-5-feniletinil-1H-pirazol a) 5-yodo-1,3-dimetil-1H-pirazol
Se obtuvo el compuesto del título de acuerdo con el método descrito en Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.) 1983; 626-628 y en Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim.1983; 688-690.
b) 1,3-dimetil-5-feniletinil-1H-pirazol
El compuesto del título, MS: m/e = 196,8 (M+H^{+}) fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 1 B a partir de 5-yodo-1,3-dimetil-1H-pirazol.
Ejemplo 32 4,5-diisopropil-1-metil-2-estiril-1H-imidazol a) 4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído
Se obtuvo 4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído análogamente con el método descrito en Inorg. Chim. Acta 1999, 296(1), 208-221.
b) 4,5-diisopropil-1-metil-2-estiril-1H-imidazol
Se agregaron 194 mg (0,5 mmol) de benziltrifenil-fosfonio-cloruro y 97 mg (0,5 mmol) de 4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído a 1,3 ml de una solución 0,5 M de MeONa. Se agitó la mezcla a 60ºC durante 3 días, luego se enfrió a temperatura ambiente. Después del agregado de 0,2 ml de ácido fórmico, se aisló el compuesto del título (59 mg; 44%; MS: m/e = 269,4 [M+H^{+}]) de la mezcla de la reacción por cromatografía de HPLC (columna de YMC CombiPrep C18 50x20 mm, gradiente de solvente 10-95% CH_{3}CN en 0,1% TFA(aq) durante 6,0 min., \lambda = 230 nm, velocidad de flujo 40 ml/min).
Ejemplo 33 2-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol
El compuesto del título, MS: m/e = 286,8 (M+H^{+}), fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 32 B a partir de 4-fluorobenzil-trifenilfosfonio-cloruro.
Ejemplo 34 2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol
El compuesto del título, MS: m/e = 302,9 (M+H^{+}), fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 32 B a partir de 4-clorobenzil-trifenilfosfonio-cloruro.
Ejemplo 35 2-[2-(4-butoxi-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol
El compuesto del título, MS: m/e = 340,9 (M+H^{+}), fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 32 B a partir de (4-butoxibenzil)trifenilfosfonio-bromuro.
Ejemplo 36 4,5-diisopropil-2-[2-(4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenil)-vinil]-1-metil-1H-imidazol a) 2,3,6-trimetil-4-metoxibenziltrifenil-fosfonio-cloruro
Se obtuvo 2,3,6-trimetil-4-metoxibenziltrifenil-fosfonio-cloruro de acuerdo con el método descrito en Liebigs Ann. Chem. 1984, 10, 1740-5.
b) 4,5-diisopropil-2-[2-(4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenil)-vinil]-1-metil-1H-imidazol
El compuesto del título, MS: m/e = 340,9 (M+H^{+}), fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 32 B a partir de 2,3,6-trimetil-4-metoxibenziltrifenil-fosfonio-cloruro.
Ejemplo 37 5-diisopropil-2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-1-metil-1H-imidazol
El compuesto del título, MS: m/e = 298,9 (M+H^{+}), fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 32 B a partir de (4-metoxibenzil)trifenilfosfonio-bromuro.
Ejemplo 38 2-[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol a) 4-cloro-3-fluorobenzil-trifenilfosfonio-bromuro
Se obtuvo 4-cloro-3-fluorobenzil-trifenilfosfonio-bromuro de acuerdo con el método descrito en la EP 0.692.485.
b) 2-[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol
El compuesto del título, MS: m/e = 320,8 (M+H^{+}), fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 32 B a partir de 4-cloro-3-fluorobenzil-trifenilfosfonio-bromuro.
Ejemplo 39 2-[2-(4-etoxi-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol
El compuesto del título, MS: m/e = 312,9 (M+H^{+}), fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 32 B a partir de (4-etoxibenzil)trifenilfosfonio-bromuro.
Ejemplo 40 4,5-diisopropil-1-metil-2-[2-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-vinil]-1H-imidazol a) Trifenil-(2,3,4-trimetoxi-benzil)-fosfonio-bromuro
Se obtuvo trifenil-(2,3,4-trimetoxi-benzil)-fosfonio-bromuro de acuerdo con elmétodo descrito en la DE 43 07 049.
b) 4,5-diisopropil-1-metil-2-[2-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-vinil]-1H-imidazol
El compuesto del título, MS: m/e = 359,0 (M+H^{+}), fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 32 B a partir de trifenil-(2,3,4-trimetoxi-benzil)-fosfonio-bromuro.
Ejemplo 41 2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol
El compuesto del título, MS: m/e = 336,8 (M+H^{+}), fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 32 B a partir de 2,4-diclorobenziltrifenilfosfonio-cloruro.
Ejemplo 42 4,5-diisopropil-1-metil-2-(2-p-tolil-vinil)-1H-imidazol
El compuesto del título, MS: m/e = 282,9 (M+H^{+}), fue preparado de acuerdo con el método general del ejemplo 32 B a partir de 4-metilbenziltrifenilfosfonio-bromuro.
Ejemplo 43 4-bromo-1-metil-5-estiril-1H-imidazol a) 5-bromo-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído
Se obtuvo 5-bromo-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído a través del método descrito en Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1784-1790.
b) 4-bromo-1-metil-5-estiril-1H-imidazol
El compuesto del título, MS: m/e = 263,0 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 21 B a partir de 5-bromo-3-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído.
Ejemplo 44 1-metil-5-estiril-1H-imidazol
Se obtuvo el compuesto del título de acuerdo con el método descrito en Chem. Pharm. Bull. 1987; 35, 823-828.
Ejemplo A
Se produjeron comprimidos con la siguiente composición de una manera convencional:
mg/comprimido
Ingrediente activo 100
Lactosa en polvo 95
Almidón de maíz blanco 35
Polivinilpirrolidona 8
Na-carboximetilalmidón 10
Estearato de magnesio 2
Peso del comprimido \overline{250}
Ejemplo B
Se produjeron comprimidos con la siguiente composición de una manera convencional:
mg/comprimido
Ingrediente activo 200
Lactosa en polvo 100
Almidón de maíz blanco 64
Polivinilpirrolidona 12
Na-carboximetilalmidón 20
Estearato de magnesio 4
Peso del comprimido \overline{400}
Ejemplo C
Se produjeron cápsulas con la siguiente composición:
mg/cápsula
Ingrediente activo 50
Lactosa cristalina 60
Celulosa microcristalina 34
Talco 5
Estearato de magnesio 1
Peso del relleno de la cápsula \overline{150}
El ingrediente activo, con un tamaño de partícula adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina, son mezcladas homogéneamente entre sí y tamizados, y luego se mezcla con talco y estearato de magnesio. La mezcla final es rellenada en cápsulas de gelatina dura de tamaño adecuado.

Claims (46)

1. El uso de un compuesto de fórmula general:
19
donde:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-NRR', -(CH_{2})_{n}-N(R)-C(O)-alquilo inferior, arilo o heteroarilo que está insustituido o sustituido por uno o más residuos de alquilo C_{1}-C_{6};
R, R' y R'' significan, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
A significa -CH=CH- o -C\equivC; y
B significa
20
21
donde:
R^{6} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR o halógeno;
R^{7} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR', halógeno, nitro o heteroarilo que está insustituido o sustituido por cicloalquilo o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{8} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR'' o arilo;
R^{9} significa alquilo C_{1}-C_{6};
R^{10} significa hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{11} significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{12} significa -(CH_{2})_{n}-N(R)-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6};
R^{13} significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{18}, R^{19} y R^{20} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{21} significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{22} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6} que lleva uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi o halógeno;
R^{23} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6} o nitro;
R^{24}, R^{25} y R^{26} significan, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
X es -(CH_{2})-, -O- o -S-; e
Y es -CH= o -N=;
y sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento o para la prevención de trastornos mediados por receptor de mGluR5.
2. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula:
22
donde de R^{1} a R^{5} y B tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
3. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque B significa B1 según lo definido en la reivindicación 1.
4. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
5-metil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-(3-metoxi-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
1-metil-2-feniletinil-1H-imidazol,
2-(5-nitro-2-feniletinil-imidazol-1-il)-etanol,
2-feniletinil-1H-imidazol,
2-(2,6-dicloro-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
5-metil-1-fenil-2-feniletinil-1H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
3,5-dimetil-2-m-toliletinil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-(3-acetilamino-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-[3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-feniletinil]-3,5-dimetil -3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
5-(3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-il)-3-metil-[1,2,4]oxadiazol,
3-ciclopropil-5-(3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazol,
2-(4-cloro-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-(4-fluoro-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-bifenil-4-iletinil-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-(2-fluoro-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-(2-fluoro-feniletinil)-1-metil-1H-imidazol,
2-(4-amino-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4- ácido carboxílico-etil-éster,
2-(2-cloro-feniletinil)-1-metil-1H-imidazol o
(4,5-dicloro-2-feniletinil-imidazol-1-il)-ácido acético-etil-éster.
5. El uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque B significa B2 según lo definido en la reivindicación 1.
6. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, compuesto que es 1-metil-5-feniletinil-1H-imidazol.
7. El uso de compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque B significa B3 según lo definido en la reivindicación 1.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, compuesto que es N-[2-(5-metoxi-2-feniletinil-1H-indol-3-il)-etil]-acetamida.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque B significa B4 según lo definido en la reivindicación 1.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, compuesto que se selecciona entre el grupo que consiste en:
3-feniletinil-4H-5-tia-2,6,9b-triaza-ciclopenta[a]-naftaleno, o
3-feniletinil-4H-5-oxa-2,9b-diaza-ciclopenta[a]naftaleno.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque B significa B5 según lo definido en la reivindicación 1.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, compuesto que se selecciona entre el grupo que consiste en:
1-cloro-3-(2-metil-5-nitro-4-feniletinil-imidazol-1-il)-propan-2-ol,
3-metil-5-feniletinil-3H-imidazol-4-carbaldehído,
4-feniletinil-1H-imidazol,
1-metil-4-feniletinil-1H-imidazol, o
1,2-dimetil-5-nitro-4-feniletinil-1H-imidazol.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque B significa B6 según lo definido en la reivindicación 1.
14. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, compuesto que es 1,3-dimetil-5-feniletinil-1H-pirazol.
15. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula:
23
caracterizado porque de R^{1} a R^{5} y B, tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
16. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque B significa B1 según lo definido en la reivindicación 1.
17. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, compuesto que se selecciona entre el grupo que consiste en:
4,5-diisopropil-1-metil-2-estiril-1H-imidazol,
2-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol,
2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol,
2-[2-(4-butoxi-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol,
4,5-diisopropil-2-[2-(4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenil)-vinil]-1-metil-1H-imidazol,
4,5-diisopropil-2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-1-metil-1H-imidazol,
2-[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol,
2-[2-(4-etoxi-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol,
4,5-diisopropil-1-metil-2-[2-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-vinil]-1H-imidazol,
2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil -1H-imidazol, o
4,5-diisopropil-1-metil-2-(2-p-tolil-vinil)-1H-imidazol.
18. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque B significa B2 según lo definido en la reivindicación 1.
19. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, compuesto que se selecciona entre el grupo que consiste en:
4-bromo-1-metil-5-estiril-1H-imidazol, o
1-metil-5-estiril-1H-imidazol.
20. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque B significa B3 según lo definido en la reivindicación 1.
21. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque B significa B4 según lo definido en la reivindicación 1.
22. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque B significa B5 según lo definido en la reivindicación 1.
23. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque B significa B6 según lo definido en la reivindicación 1.
24. Compuestos de fórmula:
24
donde:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-NRR', -(CH_{2})n-N(R)-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo que está insustituido o sustituido por uno o más residuos de alquilo C_{1}-C_{6};
R, R' y R'' significan, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior;
B significa
25
26
donde:
R^{6} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR o halógeno;
R^{7} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR', halógeno, nitro o heteroarilo que está insustituido o sustituido por cicloalquilo o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{8} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR'' o arilo;
R^{9} significa alquilo inferior;
R^{10} significa halógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{11} significa hidrógeno o alquilo;
R^{12} significa -(CH_{2})_{n}-N(R)-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6};
R^{13} significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{18}, R^{19} y R^{20} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{21} significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{22} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6} que lleva uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi o halógeno;
R^{23} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6} o nitro;
R^{24}, R^{25} y R^{26} significan, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
X es -(CH_{2})-,-O- o -S-; e
Y es -CH= o -N=;
y sus sales farmacéuticamente aceptables, con excepción de:
1-metil-2-feniletinil-1H-imidazol,
1-metil-2-(4-metoxi-feniletinil)-1H-imidazol.
1-metil-5-feniletinil-1H-imidazol, y
1-metil-4-feniletinil-1H-imidazol.
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado porque B significa B1 según lo definido en la reivindicación 24.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizado porque R^{7} significa -(CH_{2})_{n}-C(O)OR' o heteroarilo que está insustituido o sustituido por cicloalquilo o alquilo C_{1}-C_{6}.
27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, compuesto que se selecciona entre el grupo que consiste en:
3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
5-metil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-(3-metoxi-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-(2,6-dicloro-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
5-metil-1-fenil-2-feniletinil-1H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
3,5-dimetil-2-m-toliletinil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-(3-acetilamino-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-[3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-feniletinil]-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
5-(3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-il)-3-metil-[1,2,4]oxadiazol,
3-ciclopropil-5-(3,5-dimetil-2-feniletinil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazol,
2-(4-cloro-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-(4-fluoro-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-bifenil-4-iletinil-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster,
2-(2-fluoro-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster, o
2-(4-amino-feniletinil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico-etil-éster.
28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, compuesto que se selecciona entre el grupo que consiste en:
2-(5-nitro-2-feniletinil-imidazol-1-il)-etanol,
2-feniletinil-1H-imidazol,
2-(2-fluoro-feniletinil)-1-metil-1H-imidazol,
2-(2-cloro-feniletinil)-1-metil-1H-imidazol o
(4,5-dicloro-2-feniletinil-imidazol-1-il)-ácido acético-etil-éster.
29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado porque B significa B2 según lo definido en la reivindicación 24.
30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado porque B significa B3 según lo definido en la reivindicación 24.
31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, compuesto que es N-[2-(5-metoxi-2-feniletinil-1H-indol-3-il)-etil]-acetamida.
32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado porque B significa B4 según lo definido en la reivindicación 24.
33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, compuesto que seselecciona entre el grupo que consiste en:
3-feniletinil-4H-5-tia-2,6,9b-triaza-ciclopenta[a]-naftaleno, o
3-feniletinil-4H-5-oxa-2,9b-diaza-ciclopenta[a]-naftaleno.
34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado porque Bsignifica B5 según lo definido en la reivindicación 24.
35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, compuesto que se selecciona entre el grupo que consiste en:
1-cloro-3-(2-metil-5-nitro-4-feniletinil-imidazol-1-il)-propan-2-ol,
3-metil-5-feniletinil-3H-imidazol-4-carbaldehído,
4-feniletinil-1H-imidazol, o
1,2-dimetil-5-nitro-4-feniletinil-1H-imidazol.
36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado porque B significa B6 según lo definido en la reivindicación 24.
37. Compuestos de fórmula:
27
caracterizados porque:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-NRR', -(CH_{2})_{n}-N(R)-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo que está insustituido o sustituido por uno o más residuos de alquilo C_{1}-C_{6};
R, R' y R'' significan, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior;
R^{6} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR o halógeno;
R^{7} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR', halógeno, nitro o heteroarilo que está insustituido o sustituido por cicloalquilo o alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{8} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR'' o arilo; y
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6;
y sus sales farmacéuticamente aceptables con la excepción de:
2-[2-(fenil)-vinil]-1-metil-1H-imidazol,
2-[2-(fenil)-vinil]-1-etil-1H-imidazol,
2-[2-(4-metil-fenil)-vinil]-1-metil-1H-imidazol,
2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-1-metil-1H-imidazol,
2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-1-metil-1H-imidazol,
2-[2-(4-N,N'-dimetilamino-fenil)-vinil]-1-metil-1H-imidazol,
2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-1H-imidazol,
2-[2-(fenil)-vinil-4,5-dimetil-1H-imidazol,
2-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-1-metil-5-nitro-1H-imidazol,
2-[2-(fenil)-vinil]-1H-imidazol, y
2-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-1-(2-hidroxietil)-5-nitro-1H-imidazol.
38. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, caracterizado porque R^{7} significa alquilo C_{1}-C_{6} o -(CH_{2})_{n}
-C(O)OR'.
39. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, compuesto que se selecciona entre el grupo que consiste en:
4,5-diisopropil-1-metil-2-estiril-1H-imidazol,
2-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol,
2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol,
2-[2-(4-butoxi-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol,
4,5-diisopropil-2-[2-(4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenil)-vinil]-1-metil-1H-imidazol,
4,5-diisopropil-2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-1-metil-1H-imidazol,
2-[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol,
2-[2-(4-etoxi-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol,
4,5-diisopropil-1-metil-2-[2-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-vinil]-1H-imidazol,
2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-4,5-diisopropil-1-metil-1H-imidazol o 4,5-diisopropil-1-metil-2-(2-p-tolil-vinil)-
1H-imidazol.
40. Compuestos de fórmula:
28
caracterizado porque:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-NRR', -(CH_{2})_{n}-N(R)-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo que está insustituido o sustituido por uno o más residuos de alquilo C_{1}-C_{6};
R y R' significan, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{9} significa alquilo C_{1}-C_{6};
R^{10} significa halógeno;
R^{11} significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
41. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 40, compuesto que es 4-bromo-1-metil-5-estiril-1H-imidazol.
42. Un procedimiento para la elaboración de compuestos de fórmulas I-A y I-B de acuerdo con lo definido en las reivindicaciones 24 a 41, así como también, sus sales farmacéuticamente aceptables, procedimiento que comprende:
a) la reacción de un compuesto de fórmula:
29
con un compuesto de fórmula
IIIB – X
donde:
X significa halógeno o trifluorometansulfonilo,
de R^{1} a R^{5} tienen los significados definidos en la reivindicación 1,
para obtener un compuesto de fórmula I-A en el caso que A signifique -C\equivC- y B tenga los significados definidos en la reivindicación 24;
o para obtener un compuesto de fórmula I-B en el caso que A signifique -HC=CH- y B sea:
30
donde:
R^{6} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR o halógeno;
R^{7} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR', halógeno, nitro o heteroarilo que está insustituido o sustituido por cicloalquilo o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{8} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR'' o arilo;
R^{9} significa alquilo C_{1}-C_{6};
R^{10} significa halógeno; y
R^{11} significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, y
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6,
y si se desea,
la conversión del compuesto de fórmula I-A o I-B en sales farmacéuticamente aceptables:
o
b) la reacción de un compuesto de fórmula:
31
donde X^{1} significa halógeno;
con un compuesto de fórmula:
32
para obtener un compuesto de fórmula:
33
donde de R^{1} a R^{5} tienen los significados reivindicados en la reivindicación 1 y B es:
34
donde:
R^{6} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR o halógeno;
R^{7} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR', halógeno, nitro o heteroarilo que está insustituido o sustituido por cicloalquilo o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{8} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR'' o arilo;
R^{9} significa alquilo inferior;
R^{10} significa halógeno; y
R^{11} significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},; y
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6;
y si se desea
la conversión de un compuesto de fórmula I-B en una sal farmacéuticamente aceptable.
43. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 41, cuando es elaborado a través de un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 42.
44. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 41, y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o para la prevención de trastornos mediados por receptor de mGluR5.
45. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 24 a 41, así como también sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento o en la prevención de enfermedades.
46. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 24 a 41, así como también, sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento o para la prevención de trastornos mediados por receptor de mGluR5.
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