CN101309916A - 制备肉桂酰胺衍生物的方法 - Google Patents

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CN101309916A CNA2006800431097A CN200680043109A CN101309916A CN 101309916 A CN101309916 A CN 101309916A CN A2006800431097 A CNA2006800431097 A CN A2006800431097A CN 200680043109 A CN200680043109 A CN 200680043109A CN 101309916 A CN101309916 A CN 101309916A
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吉川诚二
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Abstract

结构式(8)[其中R1表示可以具有取代基的6－到14－元芳族烃环基团；n表示0到2，]表示的化合物(8)，可以通过如下步骤以好的效率制备：在碱存在下，使结构式(3)[其中R1和n如上面所定义；Q表示单键或－CH(Y)－，其中Y表示氢原子或C1－6烷基]表示的化合物(3)与3－甲氧基－4－(4甲基－1H－咪唑－1－基)苯甲醛反应。

Description

制备肉桂酰胺衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种尚末描述于任何文献的制备肉桂酰胺衍生物的方法，尤其是，(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮，其具有淀粉状蛋白-β产生减少效应等并用作包括淀粉状蛋白-β的疾病如阿尔茨海默氏症的发展抑制剂或预防药剂，以及涉及其合成中间体。
背景技术
阿尔茨海默氏症是以神经原的退化和损失以及形成老年斑和神经原纤维退化为特征的疾病。目前，阿尔茨海默氏症的治疗仅仅用由乙酰胆碱酯酶抑制剂为表示的症状改善剂进行对症治疗，抑制疾病发展的基本治疗方法还没有开发出来。有必要发展一种控制病理发作原因的方法，以便建立阿尔茨海默氏症的基本治疗方法。
据推测作为淀粉状蛋白前体蛋白质(以下简称APP)代谢物的Aβ-蛋白质在神经原退化和损失以及痴呆症状的发作中是高度相关的(例如参见非专利文件1和2)。因此，减少Aβ40和Aβ42产生的化合物被期望作为阿尔茨海默氏症的发展抑制剂或预防药剂。
[非专利文件1]Klein WL和其他七人，Alzheimer′s disease-affectedbrain：Presence of oligomeric Aβligands(ADDLs)suggests a molecularbasis for reversible memory loss，Proceding National Academy of ScienceUSA 2003，9月2日；100(18)，第10417-10422页。
[非专利文件2]Nitsch RM和其他十六人，Antibodies against β-amyloidslow cognitive decline in Alzheimer′s disease，Neuron，2003，5月22日；38，第547-554页。
发明内容
本发明人已经发现，在肉桂酰胺衍生物中由结构式(I)表示的(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮为代表的化合物具有减少Aβ40和42产生的效应(PCT/JP2005/009537)：
[化学式1]
Figure A20068004310900251
然而，在由结构式(I)表示的肉桂酰胺衍生物中，具有其中环状结构如吡咯烷酮环或哌啶酮环的环酰胺结构部分的化合物仍是未知的，因此制备此类化合物的方法也是未知的。
本发明的目的是提供一种制备具有淀粉状蛋白-β产生减少效应的肉桂酰胺衍生物的方法，尤其是，(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮，以及制备其合成中间体的方法。
为解决上述问题而广泛研究的结果是本发明人已经发现了下面的制备方法和用于该方法的合成中间体。这导致了本发明的完成。
具体地说，本发明涉及：
[1].一种制备由以下结构式表示的化合物(8)的方法：
[化学式15]
Figure A20068004310900252
其中Q表示单键或-CH(Y)-(其中Y表示氢原子或C1-6烷基)，R表示可以具有取代基的6-到14-元芳族烃环基团或可以具有取代基的5-到14-元芳族杂环基团，n表示0到2，该方法包括以下步骤：
在碱存在下，使由结构式(1)表示的化合物(1)与结构式(2)表示的化合物(2)反应，将化合物(1)转变成结构式(3)表示的化合物(3)：
[化学式2]
R1-Q-NH2                      (1)
其中Q如上面所定义，R1表示可以具有取代基的6-到14-元芳族烃环基团(其中取代基可以具有保护基)或可以具有取代基的5-到14-元芳族杂环基团(其中取代基可以具有保护基)：
[化学式3]
X1-(CH2)2-(CH2)n-CH2-CO-X2    (2)
其中X1和X2可以相同或不同，各自表示卤素原子，以及n如上面所定义：
[化学式4]
Figure A20068004310900261
其中Q，R1和n如上面所定义；
用碱处理结构式(3)表示的化合物(3)，然后使处理后的化合物与卤化剂反应，或在碱存在下，将化合物(3)与卤化剂反应，以将化合物(3)转变成结构式(4)表示的化合物(4)：
[化学式5]
Figure A20068004310900262
其中Q，R1和n如上面所定义：
[化学式6]
其中X3表示卤素原子，Q，R1和n如上面所定义；
将结构式(4)表示的化合物(4)与结构式(5-a)表示的磷酸化合物(5-a)或由结构式(5-b)表示的磷化合物(5-b)反应，以分别将化合物(4)转化为结构式(6-a)表示的化合物(6-a)或结构式(6-b)表示的化合物(6-b)：
[化学式7]
Figure A20068004310900272
其中Q，R1，X3和n如上面所定义：
[化学式8]
P(OR2a)3    (5-a)
其中R2a表示可以具有取代基的C1-6烷基或可以具有取代基的苯基：
[化学式9]
P(R2b)3     (5-b)
其中R2b表示可以具有取代基的C1-6烷基或可以具有取代基的苯基：
[化学式10]
Figure A20068004310900273
其中Q，R1，R2a和n如上面所定义：
[化学式11]
其中Q，R1，R2b，X3和n如上面所定义；和
在碱存在下，使结构式(6-a)表示的化合物(6-a)或结构式(6-b)表示的化合物(6-b)与结构式(7)表示的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反应，并且当R1具有保护基时，去除保护基：
[化学式12]
其中Q，R1，R2a和n如上面所定义：
[化学式13]
Figure A20068004310900283
其中Q，R1，R2b，X3和n如上面所定义：
[化学式14]
[2].根据上述[1]所述的制备化合物(8)的方法，包括使化合物(4)与磷酸化合物(5-a)反应，以将化合物(4)转变为化合物(6-a)的步骤。
[3].一种制备由结构式(8)表示的化合物(8)的方法：
[化学式18]
Figure A20068004310900291
其中Q，R和n如上面[1]中所定义，该方法包括以下步骤：
在碱存在下，使结构式(6-a)表示的化合物(6-a)与结构式(7)表示的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反应，并且当R1具有保护基时，去除保护基：
[化学式16]
Figure A20068004310900292
其中R1和R2a如上面[1]中所定义，Q和n如上面所定义：
[化学式17]
Figure A20068004310900293
[4].一种制备结构式(6-a)表示的化合物(6-a)的方法：
[化学式21]
Figure A20068004310900294
其中Q，R1，R2a和n如上面[1]中所定义，该方法包括：
使结构式(4)表示的化合物(4)与结构式(5-a)表示的磷酸化合物(5-a)反应：
[化学式19]
其中X3如上面[1]中所定义，Q，R1和n如上面所定义：
[化学式20]
P(OR2a)3    (5-a)
其中R2a如上面所定义。
[5].一种制备结构式(4)表示的化合物(4)的方法：
[化学式23]
Figure A20068004310900302
其中Q，R1，X3和n如上面[1]中所定义，该方法包括：
用碱处理结构式(3)表示的化合物(3)，并使处理后的化合物与卤化剂反应：
[化学式22]
Figure A20068004310900303
其中Q，R1和n如上面所定义。
[6].一种制备结构式(3)表示的化合物(3)的方法：
[化学式26]
Figure A20068004310900304
其中Q代表单键或-CH(Y)-(其中Y表示氢原子或C1-6烷基)，R1表示可以具有取代基的6-到14-元芳族烃环基团(其中取代基可以具有保护基)或可以具有取代基的5-到14-元芳族杂环基团(其中取代基可以具有保护基)，以及n表示0到2，该方法包括以下步骤：
在碱存在下，使结构式(1)表示的化合物(1)与结构式(2)表示的化合物(2)反应：
[化学式24]
R1-Q-NH2                      (1)
其中Q和R1如上面所定义：
[化学式25]
X1-(CH2)2-(CH2)n-CH2-CO-X2    (2)
其中X1和X2相同或不同，各自表示卤素原子，n如上面所定义。
[7].结构式(15)表示的化合物(15)，或其盐，或其水合物：
[化学式27]
Figure A20068004310900311
其中Q11表示-CH(Y11)-(其中Y11表示C1-6烷基)，R1和n如上面[1]中所定义。
[8].结构式(16)表示的化合物(16)，或其盐，或其水合物：
[化学式28]
Figure A20068004310900312
其中R1，X3和n如上面[1]中所定义，Q11如上面[7]中所定义。
[9].结构式(17)表示的化合物(17)，或其盐，或其水合物：
[化学式29]
Figure A20068004310900321
其中R1，R2和n如上面[1]中所定义，Q11如上面[7]中所定义。
[10].一种制备结构式(8)表示的化合物(8)的方法：
[化学式36]
Figure A20068004310900322
其中Q，R和n如上面[1]中所定义，该方法包括以下步骤：
在碱存在下，使结构式(3)表示的化合物(3)与结构式(7)表示的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反应，以将结构式(3)的化合物转化成结构式(9)表示的化合物(9)：
[化学式30]
Figure A20068004310900323
其中R1如上面[1]中所定义，Q和n如上面所定义：
[化学式31]
[化学式32]
Figure A20068004310900331
其中Q，R1和n如上面所定义；
如有必要，在碱存在下，使结构式(9)表示的化合物(9)与离去基团引入试剂反应，以将化合物(9)转化成结构式(10)表示的化合物(10)：
[化学式33]
Figure A20068004310900332
其中Q，R1和n如上面所定义：
[化学式34]
Figure A20068004310900333
其中X表示离去基团，Q，R1和n如上面所定义；和
用碱处理结构式(10)表示的化合物(10)，并且当R1具有保护基时，去除保护基：
[化学式35]
Figure A20068004310900334
其中Q，R1，X和n如上面所定义。
[11].根据上述[10]所述的制备化合物(8)的方法，包括以下步骤：
如有必要在碱的存在下，使化合物(9)与卤化剂或磺酰化剂反应，以将化合物(9)转化成结构式(10-a)表示的化合物(10)：
[化学式37]
Figure A20068004310900341
其中X4a代表卤素原子或磺酰氧基，Q，R1和n如上面所定义；和
用碱处理结构式(10-a)表示的化合物，并且当R1具有保护基时，去除保护基：
[化学式38]
Figure A20068004310900342
其中Q，R1，X4a和n如上面所定义。
[12].一种制备结构式(8)表示的化合物(8)的方法：
[化学式40]
Figure A20068004310900343
其中Q，R和n如上面[1]中所定义，该方法包括以下步骤：
用碱处理结构式(10-a)表示的化合物，并且当R1具有保护基时，去除保护基：
[化学式39]
其中R1如上面[1]中所定义，X4a如上面[11]中所定义，Q和n如上面所定义。
[13].一种制备结构式(10-a)表示的化合物(10)的方法：
[化学式42]
其中Q，R1和n如上面[1]中所定义，X4a如上面[11]中所定义，该方法包括：
如有必要，在碱存在下，使结构式(9)表示的化合物(9)与卤化剂或磺酰化剂反应：
[化学式41]
其中Q，R1和n如上面[1]中所定义。
[14].一种制备结构式(9)表示的化合物(9)的方法：
[化学式45]
Figure A20068004310900361
其中Q，R1和n如上面[1]中所定义，该方法包括：
在碱存在下，使结构式(3)表示的化合物(3)与结构式(7)表示的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反应：
[化学式43]
Figure A20068004310900362
其中Q，R1和n如上面所定义：
[化学式44]
Figure A20068004310900363
[15].根据上述[10]所述的制备化合物(8)的方法，包括以下步骤：
如有必要，在碱存在下，使化合物(9)与酰化剂反应，以将化合物(9)转化成结构式(10-b)表示的化合物(10-b)：
[化学式46]
Figure A20068004310900364
其中X4b表示酰氧基，Q，R1和n如上面所定义；和
用碱处理结构式(10-b)表示的化合物，并且当R1具有保护基时，去除保护基：
[化学式47]
Figure A20068004310900371
其中Q，R1，X4b和n如上面所定义。
[16].一种制备结构式(8)表示的化合物(8)的方法：
[化学式49]
Figure A20068004310900372
其中Q，R和n如上面[1]中所定义，该方法包括以下步骤：
用碱处理结构式(10-b)表示的化合物，并且当R1具有保护基时，去除保护基：
[化学式48]
Figure A20068004310900373
其中R1如上面[1]中所定义，X4b如上面[16]中所定义，Q和n如上面所定义。
[17].一种制备结构式(10-b)表示的化合物(10-b)的方法：
[化学式51]
其中Q，R1和n如上面[1]中所定义，X4b如上面[16]中所定义，该方法包括：
如有必要，在碱存在下，使结构式(9)表示的化合物(9)与酰化剂反应：
[化学式50]
Figure A20068004310900382
其中Q，R1和n如上面[1]中所定义。
[18].结构式(9)表示的化合物(9)，或其盐，或其水合物：
[化学式52]
Figure A20068004310900383
其中Q，R1和n如上面[1]中所定义。
[19].结构式(10-a)表示的化合物(10-a)，或其盐，或其水合物：
[化学式53]
Figure A20068004310900384
其中Q，R1和n如上面[1]中所定义，X4a如上面[11]中所定义。
[20].结构式(10-b)表示的化合物(10-b)，或其盐，或其水合物：
[化学式54]
Figure A20068004310900391
其中Q，R1和n如上面[1]中所定义，X4b如上面[16]中所定义。
[21].一种制备结构式(8)表示的化合物(8)的方法：
[化学式63]
Figure A20068004310900392
其中Q，R和n如上面[1]中所定义，该方法包括以下步骤：
在碱存在下，使结构式(3)表示的化合物(3)与结构式(20)表示的化合物(20)反应，以将化合物(3)转化成结构式(21)表示的化合物(21)：
[化学式55]
Figure A20068004310900393
其中R1如上面[1]中所定义，Q和n如上面所定义；
[化学式56]
Figure A20068004310900394
其中L1表示酯基或-CO-NR20a(-OR20a)(其中R20a表示C1-6烷基)；
[化学式57]
Figure A20068004310900401
其中Q，R1和n如上面所定义；
用还原试剂处理结构式(21)表示的化合物(21)，以将化合物(21)转化成结构式(9)表示的化合物(9)：
[化学式58]
Figure A20068004310900402
其中Q，R1和n如上面所定义；
[化学式59]
Figure A20068004310900403
其中Q，R1和n如上面所定义；
如有必要，在碱存在下，使结构式(9)表示的化合物(9)与离去基团引入试剂反应，以将化合物(9)转化成结构式(10)表示的化合物(10)：
[化学式60]
其中Q，R1和n如上面所定义；
[化学式61]
Figure A20068004310900412
其中X表示离去基团，Q，R1和n如上面所定义；和
用碱处理结构式(10)表示的化合物，并且当R1具有保护基时，去除保护基：
[化学式62]
Figure A20068004310900413
其中Q，R1，X和n如上面所定义。
[22].结构式(21)表示的化合物(21)，或其盐，或其水合物：
[化学式64]
Figure A20068004310900414
其中Q，R1和n如上面所定义。
[23].结构式(20-a)表示的化合物(20-a)，或其盐，或其水合物：
[化学式65]
Figure A20068004310900421
其中R20a表示C1-6烷基。
[24].一种制备结构式(8)表示的化合物(8)的方法，
[化学式75]
其中Q，R和n如上面[1]中所定义，该方法包括以下步骤：
在还原试剂存在下，使结构式(11)表示的化合物(11)与结构式(1)表示的化合物(1)反应，以将化合物(11)转化成结构式(12)表示的化合物(12)：
[化学式66]
Figure A20068004310900423
其中R3是羰基保护剂，n如上面所定义；
[化学式67]
R1-Q-NH2  (1)
其中R1如上面[1]中所定义，Q如上面所定义；
[化学式68]
Figure A20068004310900431
其中Q，R1，R3和n如上面所定义；
在酸共存的情况下，加热结构式(12)表示的化合物(12)，以将化合物(12)转化成结构式(13)表示的化合物(13)：
[化学式69]
Figure A20068004310900432
其中Q，R1，R3和n如上面所定义；
[化学式70]
Figure A20068004310900433
其中Q，R1，R3和n如上面所定义；
在碱存在下，水解结构式(13)表示的化合物(13)：
[化学式71]
Figure A20068004310900434
其中Q，R1，R3和n如上面所定义，以将化合物(13)转化成结构式(14)表示的化合物(14)：
[化学式72]
其中Q，R1和n如上面所定义；和
在碱存在下，使结构式(14)表示的化合物(14)与结构式(7)表示的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反应，并且当R1具有保护基时，去除保护基：
[化学式73]
Figure A20068004310900442
其中Q，R1和n如上面所定义；
[化学式74]
Figure A20068004310900443
[25].一种制备结构式(8)表示的化合物(8)的方法：
[化学式78]
Figure A20068004310900444
其中Q，R和n如上面[1]中所定义，该方法包括以下步骤：
在碱存在下，使结构式(14)表示的化合物(14)与结构式(7)表示的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反应，并且当R1具有保护基时，去除保护基：
[化学式76]
Figure A20068004310900451
其中R1如上面[1]中所定义，Q和n如上面所定义；
[化学式77]
Figure A20068004310900452
[26].一种制备结构式(14)表示的化合物(14)的方法：
[化学式80]
Figure A20068004310900453
其中Q，R1和n如上[1]所定义，该方法包括：
在碱存在下，水解结构式(13)表示的化合物(13)：
[化学式79]
Figure A20068004310900454
其中R3如上面[1]中所定义，Q，R1和n如上面所定义。
[27].一种制备结构式(13)表示的化合物(13)的方法：
[化学式82]
Figure A20068004310900455
其中Q，R1和n如上面[1]中所定义，R3如上[24]所定义，该方法包括：
在酸共存的情况下，加热结构式(12)表示的化合物(12)：
[化学式81]
Figure A20068004310900461
其中Q，R1，R3和n如上面所定义。
[28].一种制备结构式(12)表示的化合物(12)的方法：
[化学式85]
Figure A20068004310900462
其中Q，R1和n如上面[1]中所定义，R3如上面[24]中所定义，该方法包括：
在还原试剂存在下，使结构式(11)表示的化合物(11)与结构式(1)表示的化合物(1)反应：
[化学式83]
Figure A20068004310900463
其中R3和n如上面所定义；
[化学式84]
R1-Q-NH2    (1)
其中Q和R1如上面所定义。
[29].结构式(18)表示的化合物(18)，或其盐，或其水合物：
[化学式86]
Figure A20068004310900471
其中R1和n如上面[1]中所定义，Q11如上面[7]中所定义，R3如上面[24]中所定义。
[30].结构式(19)表示的化合物(19)，或其盐，或其水合物：
[化学式87]
Figure A20068004310900472
其中R1和n如上面[1]中所定义，Q11如上面[7]中所定义。
肉桂酰胺衍生物，尤其是，由结构式(I)为代表的具有其中环状结构如吡咯烷酮环或哌啶酮环的环酰胺结构部分的化合物还未为人知。因此，根据本发明制备此类化合物的方法和用于该方法的合成中间体是新的。
用于本说明书的符号、术语等的含义将在下文解释。
在本说明书中，为了方便起见化合物的结构式可以表示特定的异构体。然而，本发明包括全部异构体和异构体混合物如可以由该化合物的结构产生的几何异构体、基于不对称碳的旋光异构体、立体异构体和互变异构体。本发明不局限于为了方便起见的化学式的描述，并且可以包括任何一种异构体或它们的混合物。因此，本发明的化合物可以在分子中具有不对称碳原子，并作为旋光活性化合物或外消旋物存在，本发明包括每一种旋光活性化合物和外消旋物，而没有限制。尽管可以存在化合物的多晶型，然而化合物不局限于此，可以单晶形式或单晶形式的混合物存在。化合物可以是酸酐或溶剂化物如水合物。
用于本发明制备方法的任何化合物或由该方法制备的任何目标化合物可以是盐。该盐的具体实例包括无机酸盐(如硫酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，磷酸盐，碳酸盐，碳酸氢盐，氢氟酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐和氢碘酸盐)，有机羧酸盐(如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，富马酸盐和柠檬酸盐)，有机磺酸盐(如甲磺酸盐，三氟甲磺酸盐，乙烷磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐)，氨基酸盐(如天冬氨酸盐和谷氨酸盐)，季铵盐，碱金属盐(如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(如镁盐和钙盐)。
“涉及淀粉状蛋白-β的疾病”是指各种涉及淀粉状蛋白-β的疾病，如阿尔茨海默氏症。
在本发明中，“可以具有取代基的6-到14-元芳族烃环基团”和“可以具有取代基的5-到14-元芳族杂环基团”中的“6-到14-元环状芳族烃环基团”和“5-到14-元芳族杂环基团”具有下面的含义。
“6-到14-元环状芳族烃环基团”是指具有6到14个碳原子的单环、二环或三环芳族烃环基团。该基团的优选实例包括6-到14-元单环、二环或三环芳族烃环基团，如苯基，茚基，萘基，甘菊环基，庚搭烯基，联苯基，芴基，phenalenyl，菲基和蒽基。
“5-到14-元芳族杂环基团”是指具有5到14个碳原子的单环、二环的或三环芳族杂环基团。该基团优选的实例包括(1)含氮芳族杂环基团，如吡咯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑啉基，咪唑基，吲哚基，异氮杂茚基，吲嗪基(indolizinyl)，嘌呤基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，喹嗪基，2，3-二氮杂萘基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，喋啶基，咪唑三嗪基，吡嗪并哒嗪基，吖啶基，菲啶基，咔唑基，萘嵌间二氮杂苯基，菲咯啉基和苯甲酰甲基，(2)含硫的芳族杂环基团，如噻吩基和苯并噻吩基，(3)含氧的芳族杂环基团，如呋喃基，吡喃基，环戊二烯并吡喃基，苯并呋喃基和异苯并呋喃基，和(4)含有两个或更多个选自由氮原子、硫原子和氧原子组成的组的杂原子的芳族杂环基团，如噻唑基，异噻唑基，苯并噻唑啉基，苯并噻二唑基，吩噻嗪基，异噁唑基，呋咱基，吩噁嗪基，吡唑并噁唑基，咪唑并噻唑基，噻吩并呋喃基，呋喃并吡咯基(furopyrrolyl)和吡啶并噁嗪基。
在“可以具有取代基的6-到14-元环状芳族烃环基团”或“可以具有取代基的5-到14-元芳族杂环基团”中的“取代基”是指1到3个选自取代基团A1的取代基。
取代基组A1是指(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)肟基，(17)C1-6烷氧基亚氨基，(18)可以由1到3个选自取代基组A2的取代基取代的C1-6烷基，(19)可以由1到3个选自取代基组A2的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可以由1到2个选自取代基组A2的取代基取代的氨基，(21)可以由1到2个选自取代基组A2的取代基取代的氨基甲酰基，(22)可以由1到5个选自取代基组A2的取代基取代的6-到14-元芳族烃环基团，(23)可以由1到3个选自取代基组A2的取代基取代的5-到14-元芳族杂环基团，(24)可以由1到3个选自取代基组A2的取代基取代的6-到14-元非芳族烃环基团，(25)可以由1到3个选自取代基组A2的取代基取代的5-到14-元非芳族杂环基团，(26)C2-6链烯氧基，(27)C2-6炔氧基，(28)C3-8环烷基亚磺酰基，(29)C3-8环烷基磺酰基，(30)-X-A(其中X表示亚氨基，-O-或-S-，A表示可以被1到3个选自取代基组A2的取代基取代的6-到14-元芳族烃环基团或5-到14-元芳族杂环基团)，(31)-CO-A(其中A如上面所定义)和(32)＝CH-A(其中A如上面所定义)。这里，取代基组A2是指(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8环烷基，(7)C2-6链烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷基硫基，(11)甲酰基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亚磺酰基，(15)C1-6烷基磺酰基，(16)肟基和(17)C1-6烷氧基亚氨基。
在“可以具有取代基的C1-6烷基”或“可以具有取代基的苯基”中的“取代基”是指卤素原子，羟基，氰基或硝基。
“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，例如优选是氟原子、氯原子或溴原子。
“C3-8环烷基”是指具有3到8个碳原子的环状烷基。该基团优选的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
“C2-6链烯基”是指具有2到6个碳原子的链烯基。该基团优选的实例包括线性或支化的链烯基如乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯-1-基，1-丁烯-2-基，1-丁烯-3-基，2-丁烯-1-基和2-丁烯-2-基。
“C2-6炔基”是指具有2到6个碳原子的炔基。该基团优选的实例包括线性或支化的炔基，如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，丁炔基，戊炔基和己炔基。
“C3-8环烷氧基”是指具有3到8个碳原子、其中一个氢原子由氧原子替代的环状烷基。该基团优选的实例包括环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基，环庚氧基和环辛氧基。
“C3-8环烷硫基”是指具有3到8个碳原子、其中一个氢原子由硫原子替代的环状烷基。该基团优选的实例包括环丙硫基，环丁硫基，环戊硫基，环己硫基，环庚硫基和环辛硫基。
“C1-6烷基羰基”是指具有1到6个碳原子、其中一个氢原子由羰基替代的烷基。该基团优选的实例包括乙酰基，丙酰基和丁酰基。
“C1-6烷硫基”是指具有1到6个碳原子、其中一个氢原子由硫原子替代的烷基。该基团优选的实例包括甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁基硫基，异丁基硫基，叔-丁基硫基，正戊基硫基，异戊基硫基，新戊硫基，正己基硫基和1-甲基丙基硫基。
“C1-6烷基亚磺酰基”是指具有1到6个碳原子、其中一个氢原子由亚磺酰基替代的烷基。该基团优选的实例包括甲亚磺酰基和乙亚磺酰基。
“C1-6烷基磺酰基”是指具有1到6个碳原子、其中一个氢原子由磺酰基替代的烷基。该基团优选的实例包括甲磺酰基和乙磺酰基。
“C1-6烷氧基亚氨基”是指其中氢原子由C1-6烷氧基替代的亚氨基。该基团优选的实例包括甲氧基亚氨基和乙氧基亚胺基。
“C1-6烷基”是指具有1到6个碳原子的烷基。该基团优选的实例包括线性或支化的烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异-戊基，新戊基，正己基，1-甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，1-甲基-2-乙基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-三甲基丙基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2-乙基丁基，1，3-二甲基丁基，2-甲基戊基和3-甲基戊基。
“C1-6烷氧基”是指具有1到6个碳原子、其中氢原子由氧原子替代的烷基。该基团优选的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔-丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，仲戊氧基，叔-戊氧基，正己氧基，异己氧基，1，2-二甲基丙氧基，2-乙基丙氧基，1-甲基-2-乙基丙氧基，1-乙基-2-甲基丙氧基，1，1，2-三甲基丙氧基，1，1-二甲基丁氧基，2，2-二甲基丁氧基，2-乙基丁氧基，1，3-二甲基丁氧基，2-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基和己氧基。
“可以由C1-6烷基取代的氨基”是指可以由具有1到6个碳原子的烷基取代的氨基。该基团优选的实例包括氨基，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基和二甲基氨基。
“6-到14-元非芳族烃环基团”是指具有6到14个碳原子的环状脂族烃基。该基团的实例包括具有6到14个碳原子的环状脂族烃基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，螺[3.4]辛基，癸基，2，3-二氢化茚基，1-苊基，环戊二烯并环辛烯基，苯并环辛烯基，茚基，四氢萘基，6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基和1，4-二氢萘烯基。
“5-到14-元非芳族杂环基团”是指1)具有5到14个成环原子，2)在成环原子中含有1到5个杂原子如氮原子，-O-或-S-，和3)在环中可以含有一个或多个羰基、双键或叁键，不仅指5-到14-元非芳族单环杂环基团而且指与芳族烃环基团或饱和的烃环基团缩合的饱和杂环基团，或与芳族杂环基团缩合的饱和杂环基团。5-到14-元非芳族杂环基团的具体实例包括氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基，氮杂环辛烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，噻唑烷基，二噁烷基，咪唑啉基，噻唑啉基，1，2-苯并吡喃基，异苯并二氢吡喃基，苯并二氢吡喃基，二氢吲哚基，异二氢氮茚基，氮杂茚满基，氮杂四氢萘基，氮杂苯并二氢吡喃基，四氢苯并呋喃基，四氢苯并噻吩基，2，3，4，5-四氢苯并[b]噻吩基，3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环戊二烯基(dioxepinyl)，茚满-1-酮基，6，7-二氢-5H-环戊二烯并吡嗪基，6，7-二氢-5H-[1]吡啶基，6，7-二氢-5H-[1]吡啶基，5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩基，4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩基，3，4-二氢-2H-萘-1-酮基，2，3-二氢-异吲哚-1-酮基，3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮基和3，4-二氢-2H-苯并[1，4]氧代蒎基(oxapinyl)。
“C2-6链烯氧基”是指具有2到6个碳原子、其中一个氢原子由氧原子替代的链烯基。该基团优选的实例包括线性或支化的链烯氧基，如乙烯氧基，烯丙氧基，1-丙烯基氧基，异丙烯氧基，1-丁烯-1-基氧基，1-丁烯-2-基氧基，1-丁烯-3-基氧基，2-丁烯-1-基氧基和2-丁烯-2-基氧基。
“C2-6炔氧基”是指具有2到6个碳原子、其中一个氢原子由氧原子替代的炔基。该基团优选的实例包括线性或支化的炔氧基，如乙炔氧基，1-丙炔氧基，2-丙炔氧基，丁炔氧基，戊炔氧基和己炔氧基。
“C3-8环烷基亚磺酰基”是指具有3到8个碳原子、其中一个氢原子由亚磺酰基替代的环状烷基。该基团的优选实例包括环丙基亚磺酰基，环丁基亚磺酰基，环戊基亚磺酰基，环己基亚磺酰基，环庚基亚磺酰基和环辛基亚磺酰基。
“C3-8环烷基磺酰基”是指具有3到8个碳原子、其中一个氢原子由磺酰基替代的环状烷基。该基团优选的实例包括环丙基磺酰基，环丁基磺酰基，磺戊基磺酰基，环己基磺酰基，环庚基磺酰基和环辛基磺酰基。
在“可以具有取代基的6-到14-元芳族烃环基团(其中该取代基可以具有保护基)或可以具有取代基的5-到14-元芳族杂环基团(其中该取代基可以具有保护基”中保护基的实例包括，但不限于，在“Protective Groups InOrganic Synthesis(有机合成中的保护基)，第二版，由T.W.Greene和P.G.M.Wuts John Wiley & Sons，Inc.出版”中描述的保护基。
羟基保护基的实例包括甲氧基甲基，甲基硫基甲基，四氢呋喃基，1-乙氧基乙基，叔-丁基二甲基甲硅烷基，苄基，叔丁基，烯丙基和三苯甲基。
羧基保护基的实例包括甲基，乙基，苄基，2，2，2-三氯乙基，邻-硝基苄基，对-硝基苄基，β-对-甲苯磺酰基乙基和对-甲氧苯甲基。
氨基保护基的实例包括N-甲酰基，N-乙酰基，N-氯乙酰基，N-苯甲酰基，叔丁基，N-邻苯二甲酰亚胺基，二苯甲基和苄基。
“酯基”是指C1-6烷氧基羰基。该基团的实例包括羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，正戊氧基羰基，异戊氧基羰基，仲戊氧基羰基，叔-戊氧基羰基，正己氧基羰基，异己氧基羰基，1，2-二甲基丙氧基羰基，2-乙基丙氧基羰基，1-甲基-2-乙基丙氧基羰基，1-乙基-2-甲基丙氧基羰基，1，1，2-三甲基丙氧基羰基，1，1-二甲基丁氧基羰基，2，2-二甲基丁氧基羰基，2-乙基丁氧基羰基，1，3-二甲基丁氧基羰基，2-甲基戊氧基羰基和3-甲基戊氧基羰基。
“卤化剂”包括氯，溴，碘，NCS(N-氯琥珀酰亚胺)，NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)，磺酰氯，亚硫酰氯，磺酰溴和亚硫酰溴。
“离去基团引入试剂”的实例包括卤化剂，磺酰化剂和酰化剂。
“磺酰化剂”是指将羟基转化为磺酰氧基的试剂。磺酰化剂的实例包括甲磺酰氯，对-甲苯磺酰基氯，三氟甲磺酰氯，甲磺酸酐，对甲苯磺酸酐和三氟甲磺酸酐。
“酰化剂”是指将羟基转化成酰氧基的试剂。酰化剂的实例包括乙酰氯，乙酰溴和乙酸酐。
对于可水解的羧基，优选的“保护基”的实例包括乙酯基，甲酯基，β，β，β-三氯乙基酯基，β-对-甲苯磺酰乙酯基，苄基酯基，对-甲氧基苄酯基和对-硝基苄基酯基。
本发明将在下面详细描述。
本发明的制备方法粗略地分为下面的制备方法1，2，3和4。
[化学式88]
制备方法1
Figure A20068004310900541
[化学式89]
制备方法2
Figure A20068004310900551
[化学式90]
制备方法3
Figure A20068004310900561
[化学式91]
制备方法4
Figure A20068004310900571
接下来，将详细描述制备方法1，2，3和4。
1.制备方法1
1)制备由结构式(3)表示的化合物的方法(步骤1-1))
该制备方法是在碱存在下，使化合物(1)与化合物(2)反应以将化合物(1)转化为结构式(3)表示的化合物的步骤(下面称作步骤1-1))。
步骤1-1)可以使用在Shin Jikken Kagaku Koza(New ExperimentalChemistry Course(新实验化学教程))14，Yuki Kagobutsu no Gosei toHanno(Synthesis and reaction of organic compounds(有机化合物的合成与反应))[II](1134-1220页)等中描述的常用方法进行。更具体地说，该步骤可以参考后面在实施例5中描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等进行。
1-1-1)将详细描述在碱和相转移催化剂存在下在水性溶剂中的制备方法。
作为结构式(1)表示的化合物，可以使用已知的化合物、市购可得的化合物或可通过本领域技术人员常用的方法由市购可得的化合物容易地制备的化合物。
作为结构式(2)表示的化合物，可以使用已知的化合物、市购可得的化合物或可通过本领域技术人员常用的方法由市购可得的化合物容易地制备的化合物。
用于该反应的溶剂没有特别限制，只要该溶剂容许起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反应即可。该溶剂优选的实例包括溶剂如苯，甲苯，二甲苯，异丙醇，四氢呋喃，叔丁基甲基醚，环戊基甲基醚，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，1，4-二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，1-甲基-2-吡咯烷酮和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮与水的混合溶剂。该溶剂更优选的实例包括溶剂如甲苯和叔丁基甲基醚与水的混合溶剂。
化合物(2)的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔的化合物(1)可以优选为1到3摩尔，更优选1.0到1.3摩尔。
用于该反应的碱的优选实例碱包括氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠和碳酸氢钾。该碱更优选的实例包括碱如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠和碳酸钾。
使用的碱的量可以适当地增加和减少，相对每摩尔化合物(1)优选为1.0到50.0摩尔，更优选1.0到30.0摩尔。
用于该反应的相转移催化剂的优选实例包括苄基三乙基氯化铵，苄基三乙基溴化铵，四正丁基氟化铵，四正丁基氯化铵和四正丁基溴化铵。例如，相转移催化剂更优选苄基三乙基氯化铵。
相转移催化剂的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔化合物(1)优选为0.05到0.5摩尔，更优选0.05到0.15摩尔。
反应温度通常根据起始原料、溶剂和用于反应的其它试剂而变化，并且装置也可以适当地改变。反应温度优选为例如-5℃到50℃，，更优选为例如0℃到30℃。
通常，反应时间可以根据起始原料、溶剂、用于反应的其它试剂、反应温度和反应进度适当地增加和减少。在上述反应温度下，反应时间优选为例如0.5到200小时，更优选为例如约96小时。
1-1-2)下面将描述这样的制备方法，该方法包括在碱存在下由结构式(2)表示的化合物与结构式(1)表示的化合物反应，并在碱存在下使所得开环酰胺进行环化反应。
用于提供开环酰胺反应的溶剂没有特别限制，只要该溶剂容许起始原料在一定程度上溶解于其中并且不抑制反应即可。该溶剂优选的实例包括溶剂如苯，甲苯，二甲苯，异丙醇，四氢呋喃，叔丁基甲基醚，环戊基甲基醚，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，1，4-二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，1-甲基-2-吡咯烷酮和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮与水的混合溶剂。该溶剂更优选的实例包括溶剂如甲苯、环戊基甲基醚和叔丁基甲基醚与水的混合溶剂。
化合物(2)的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔的化合物(1)可以优选为例如1到3摩尔，更优选为例如1.0到1.3摩尔。
用于提供开环酰胺反应的碱的优选实例包括氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠和碳酸氢钾。该碱更优选的实例包括碱如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠和碳酸钾。
用于提供开环酰胺反应的碱的量可以适当地增加和减少，相对每摩尔的化合物(1)优选为例如1.0到10.0摩尔，更优选为例如1.0到3.0摩尔。
提供开环酰胺反应的反应温度通常根据起始原料、溶剂和用于反应的其它试剂而变化，并且装置也可以适当地改变。反应温度优选是例如-5℃到50℃，更优选为例如0℃到30℃。
通常，提供开环酰胺反应的反应时间可以根据起始原料、溶剂、用于反应的其它试剂、反应温度和反应进度适当地增加和减少。在上述反应温度下，反应时间优选是例如0.5到200小时，更优选为例如约1到2小时。
用于环化开环酰胺以提供结构式(3)表示的化合物的反应的溶剂没有特别限制，只要该溶剂容许起始原料在一定程度上溶解于其中并且不抑制反应即可。该溶剂优选的实例包括溶剂如苯，甲苯，二甲苯，异丙醇，四氢呋喃，叔丁基甲基醚，环戊基甲基醚，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，1，4-二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，1-甲基-2-吡咯烷酮和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮与水的混合溶剂。该溶剂更优选的实例包括溶剂如四氢呋喃，甲苯，环戊基甲基醚和叔丁基甲基醚和它们的混合溶剂。
在没有溶剂下开环酰胺的环化反应也可以提供由结构式(3)表示的化合物。
用于环化开环酰胺以提供结构式(3)表示的化合物的反应的碱包括乙醇钠，甲醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾，三乙胺，吡啶，二异丙基乙胺，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠和碳酸氢钾。该碱的优选实例包括碱如乙醇钠，甲醇钠，叔丁醇钾和叔丁醇钠。
用于环化开环酰胺以提供结构式(3)表示的化合物的反应的碱量可以适当地增加和减少，并且相对每摩尔的化合物(1)优选为例如1.0到10.0摩尔，更优选为例如1.0到3.0摩尔。
在环化开环酰胺以提供结构式(3)表示的化合物的反应中，反应温度通常根据起始原料、溶剂和用于反应的其它试剂而变化，并且装置也可以适当地改变。反应温度优选是例如-5℃到50℃，更优选是例如0℃到30℃。
通常，在环化开环酰胺以提供结构式(3)表示的化合物的反应中，反应时间可以根据起始原料、溶剂、用于反应的其它试剂、反应温度和反应进度适当地增加和减少。在上述反应温度下，反应时间优选是例如0.5到10小时，更优选例如约0.5到1小时。
用这样方式获得的化合物(3)中，结构式(15)表示的化合物(15)是新的化合物。
2)制备结构式(4)表示的化合物的方法(步骤1-2a))
该制备方法是用碱处理化合物(3)，然后使经处理的化合物与卤化剂反应，以将化合物(3)转化为结构式(4)表示的化合物的步骤(下面称作步骤1-2a))。
步骤1-2a)可以由在Shin Jikken Kagaku Koza(New ExperimentalChemistry Course(新实验化学教程))14，Yuki Kagobutsu no Gosei toHanno(Synthesis and reaction of organic compounds(有机化合物的合成与反应))[I](307-450页)等中描述的方法进行。更具体地说，该步骤可以参考后面在实施例6中描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等进行。
作为化合物(3)，可以使用例如可以通过后面描述的实施例3等中描述的方法制备的化合物。
该反应优选在惰性气体如氮气或氩气的气流或气氛中进行。
作为结构式(3)表示的化合物，可以使用例如可以通过后面描述的实施例5等中描述的方法制备的化合物、已知的化合物、市购可得的化合物，或可通过本领域技术人员常用的方法由市购可得的化合物容易地制备的化合物。
用于该反应的溶剂没有特别限制，只要该溶剂容许起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反应即可。该可以使用的溶剂的优选实例包括四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，环戊基甲基醚，二乙醚，二异丙醚，二丁醚，二环戊基醚，苯，甲苯，庚烷，己烷，环己烷和它们的混合溶剂。该溶剂更优选的实例包括四氢呋喃，甲苯，己烷，环己烷和它们的混合溶剂。
可用于该反应的碱的优选实例包括正丁基锂，仲丁基锂，叔-丁基锂和二异丙基氨基化锂。该碱更优选的实例包括仲丁基锂和叔-丁基锂。
碱的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔的化合物(3)优选为例如1.0到3.0摩尔，更优选为例如1.1到1.4摩尔。
与碱反应的温度通常根据起始原料、溶剂和用于反应的其它试剂而变化，并且装置也可以适当地改变。反应温度优选是例如-78℃到10℃，更优选是例如-78℃到-50℃。
与碱反应的时间通常根据起始原料、溶剂、用于反应的其它试剂、反应温度和反应进度而变化，并可以适当地增加和减少。加入碱之后，在上述反应温度下，反应时间优选是例如10分钟到2小时，更优选例如约20分钟。
用于该反应的卤化剂优选是例如氯，溴或碘，更优选例如氯或溴。
卤化剂的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔的化合物(3)优选为例如1到3摩尔，更优选是例如1.05到1.2摩尔。
与卤化剂反应的温度通常根据起始原料、溶剂和用于反应的其它试剂而变化，并且装置也可以适当地改变。反应温度优选是例如-78℃到-20℃，更优选是例如-78℃到-40℃。
与卤化剂反应的时间通常根据起始原料、溶剂、用于反应的其它试剂、反应温度和反应进度而变化，并可以适当地增加和减少。加入碱后，在上述反应温度下，反应时间优选是例如10分钟到2小时，和更优选是例如20分钟到1小时。
3)制备结构式(4)表示的化合物的方法(步骤1-2b))
该制备方法是在碱存在下使化合物(3)与卤化试剂反应以将化合物(3)转化成结构式(4)表示的化合物的步骤(下面称作步骤1-2b))。
步骤1-2b)可以使用J.of Organic Chemistry.，(58)，3384-3386(1993)A.O.King等中描述的方法进行。更具体地说，该步骤可以参考在后面描述的实施例8中描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等进行。
作为化合物(3)，使用例如可以通过后面描述的实施例3中描述的方法制备的化合物。
该反应优选在惰性气体如氮气或氩气的气流或气氛中进行。
用于该反应的溶剂没有特别限制，只要该溶剂容许起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反应即可。该可以使用的溶剂的优选实例包括四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，环戊基甲基醚，二乙醚，二异丙醚，二丁醚，二环戊基醚，苯，甲苯，庚烷，己烷，乙腈，二氯甲烷和它们的混合溶剂。该溶剂更优选的实例包括乙腈，二氯甲烷，甲苯，己烷和环己烷。
用于该反应的碱的优选实例包括三乙胺，二乙基甲基胺，二异丙基乙胺和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺。
碱的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔的化合物(3)优选为例如2.0到10.0摩尔，和更优选为例如3.0到5.0摩尔。
用于该反应的卤化剂的优选实例包括三甲基碘硅烷-碘和三甲基氯硅烷-碘。
三甲基氯硅烷的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔的化合物(3)优选为例如1.0到10.0摩尔，和更优选为例如1.0到5.0摩尔。
碘或氯的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔的化合物(3)优选为例如1.0到10.0摩尔，和更优选为例如1.5到3.0摩尔。
反应温度通常根据起始原料、溶剂和用于反应的其它试剂而变化，并且装置也可以适当地改变。反应温度优选是例如-78℃到20℃，和更优选是例如-40℃到10℃。
反应时间通常根据起始原料、溶剂、用于反应的其它试剂、反应温度和反应进度而变化，并且可以适当地增加和减少。在上述反应温度下，反应时间优选是例如30分钟到3小时，和更优选是例如约1小时。
用这样方式获得的化合物(4)中，由结构式(16)表示的化合物(16)是新的化合物。
4)制备由结构式(6-a)表示的化合物的方法(步骤1-3))
该制备方法是使结构式(4)表示的化合物与结构式(5-a)表示的磷酸化合物反应，以将结构式(4)表示的化合物转化成结构式(6-a)表示的化合物的步骤(下面称作步骤1-3))。
步骤1-3)可以使用在Tetrahedron Letters，37(9)，1433-1434(1996)D.Kim等，Organophosphorus Reagents in Organic Synthesis(有机合成中的有机磷试剂)，J.I.G.Cadogan Academic Press编辑(1979)等中描述的常用方法进行。更具体地说，该步骤可以参考在后面描述的实施例7和实施例9中描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等进行。
作为结构式(4)表示的化合物，可以使用例如通过在后面描述的实施例6或实施例8等中描述的方法制备的化合物。
作为结构式(5-a)表示的磷酸化合物，可以使用已知的化合物、市购可得的化合物如三甲基亚磷酸酯，三乙基亚磷酸酯，三苯基亚磷酸酯或2，2，2-三氟乙氧基亚磷酸酯，或可通过本领域技术人员常用的方法由市购可得的化合物容易地制备的化合物。
用于该反应的溶剂没有特别限制，只要该溶剂容许起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反应即可。该溶剂优选的实例包括苯，甲苯，二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，二甲亚砜和没有溶剂。更优选，例如，没有溶剂。
由结构式(5-a)表示的化合物的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔化合物(4)优选为例如1到15摩尔，更优选为例如1.0到4.0摩尔。
反应温度通常根据起始原料、溶剂和用于反应的其它试剂而变化，并且装置也可以适当地改变。反应温度优选是例如50℃到150℃，更优选是例如60℃到100℃。
反应时间通常根据起始原料、溶剂、用于反应的其它试剂、反应温度和反应进度而变化，并且可以适当地增加和减少。加入碱后，在上述反应温度下，反应时间优选是例如1到20小时，和更优选是例如5到10小时。
用这样方式获得的化合物(6-a)中，由结构式(17)表示的化合物是新的化合物。
5)制备结构式(6-b)表示的化合物的方法(步骤1-4))
该制备方法是使结构式(4)表示的化合物与结构式(5-b)表示的磷化合物反应，以将结构式(4)表示的化合物转化成结构式(6-b)表示的化合物的步骤(下面称作步骤1-4))。
步骤1-4)可以使用在Organophosphorus Reagents in OrganicSynthesis(有机合成中的有机磷试剂)，J.I.G.Cadogan Academic Press编辑(1979)等中描述的常用方法进行。更具体地说，该步骤可以参考在后面描述的实施例17中描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等进行。
作为结构式(4)表示的化合物，可以使用例如可通过在后面描述的实施例6或实施例8等中描述的方法制备的化合物。
作为结构式(5-b)表示的磷化合物，可以使用已知的化合物、市购可得的化合物如三苯膦或三-正丁基膦，或可通过本领域技术人员常用的方法由市购可得的化合物容易地制备的化合物。
用于该反应的溶剂没有特别限制，只要该溶剂容许起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反应即可。该溶剂优选的实例包括苯，甲苯，二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，二甲亚砜，四氢呋喃，二乙醚，甲醇，乙醇和没有溶剂。更优选，例如，溶剂是四氢呋喃。
化合物(5-b)的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔的化合物(4)优选为例如1到15摩尔，和更优选为例如1.0到4.0摩尔。
反应温度通常根据起始原料、溶剂和用于反应的其它试剂而变化，并且装置也可以适当地改变。反应温度优选是例如50℃到150℃，更优选是例如60℃到100℃。
反应时间通常根据起始原料、溶剂、用于反应的其它试剂、反应温度和反应进度而变化，并且可以适当地增加和减少。加入碱后，在上述反应温度下，反应时间优选是例如1到20小时，和更优选是例如2到10小时。
6)制备结构式(8)表示的化合物的方法(步骤1-5))
该制备方法是在碱存在下，使结构式(6-a)表示的化合物与结构式(7)表示的化合物反应，以将结构式(6-a)表示的化合物转化成结构式(8)表示的化合物的步骤(下面称作步骤1-5))。
步骤1-5)可以使用在Organophosphorus Reagents in OrganicSynthesis(有机合成中的有机磷试剂)，J.I.G.Cadogan Academic Press编辑(1979)等中描述的常用方法进行。更具体地说，该步骤可以参考在后面描述的实施例10中描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等进行。
作为结构式(6-a)表示的化合物，可以使用可通过在后面描述的实施例7或实施例9等中描述的方法制备的化合物、已知的化合物、市购可得的化合物，或可通过本领域技术人员常用的方法由市购可得的化合物容易地制备的化合物。
作为结构式(7)表示的化合物，可以使用例如可通过在参考例1中描述的方法制备的化合物。
用于该反应的溶剂没有特别限制，只要该溶剂容许起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反应即可。可以使用的该溶剂优选的实例包括1，4-二噁烷，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，环戊基甲基醚，二乙醚，二异丙醚，二丁醚，二环戊基醚，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，二甲亚砜，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇和它们的混合溶剂。更优选地，例如可以使用四氢呋喃和乙醇的混合溶剂。
化合物(6-a)的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔的化合物(7)优选为例如1.0到3.0摩尔，和更优选为例如1.0到2.0摩尔。
可用于该反应的碱的优选实例包括氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠和碳酸氢钾。更优选的碱的实例包括氢氧化钠和氢氧化锂。
碱的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔的化合物(6-a)优选为例如1.0到5.0摩尔，和更优选为例如1.5到2.5摩尔。
反应温度通常根据起始原料、溶剂和用于反应的其它试剂而变化，并且装置也可以适当地改变。反应温度优选是例如-10℃到50℃，和更优选是例如15℃到30℃。
反应时间通常根据起始原料、溶剂、用于反应的其它试剂、反应温度和反应进度而变化，并且可以适当地增加和减少。加入碱后，在上述反应温度下，反应时间优选是例如6到24小时，和更优选是例如约18小时。
当使用以这样方式获得的化合物时，作为起始原料，其中R1具有保护基的化合物(3)有必要另外去除该保护基。为了去除该保护基，可以使用去除保护基的典型反应。作为此类去除反应，可以使用描述在许多已知文献中描述的脱保护反应(例如参见T.W.Green，″Protective Groups inOrganic Synthesis″(有机合成中的保护基)，John Wiley & Sons，Inc.，1981，)。
7)制备结构式(8)表示的化合物的方法(步骤1-6))
该制备方法是在碱存在下，使结构式(6-b)表示的化合物与结构式(7)表示的化合物反应以将结构式(6-b)表示的化合物转化成结构式(8)表示的化合物的步骤(下面称作步骤1-6))。
步骤1-6)可以使用在Organophosphorus Reagents in OrganicSynthesis(有机合成中的有机磷试剂)，J.I.G.Cadogan Academic Press编辑(1979)等中描述的常用方法进行。更具体地说，该步骤可以参考在后面描述的实施例17中描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等进行。
作为结构式(6-b)表示的化合物，可以使用可通过在后面描述的实施例17等中描述的方法制备的化合物、已知的化合物、市购可得的化合物，或可通过本领域技术人员常用的方法由市购可得的化合物容易地制备的化合物。
用于该反应的溶剂没有特别限制，只要该溶剂容许起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反应即可。可以使用的该溶剂的优选实例包括1，4-二噁烷，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，环戊基甲基醚，二乙醚，二异丙醚，二丁醚，二环戊基醚，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，二甲亚砜，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇和它们的混合溶剂。更优选地，例如，可以使用溶剂如乙醇。
化合物(6-b)的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔的化合物(7)优选为例如1.0到3.0摩尔，和更优选为例如1.0到2.0摩尔。
可用于该反应的碱的优选实例包括氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，三乙胺，氢化钠，乙醇钠，甲醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠和正丁基锂。碱例如更优选三乙胺。
碱的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔的化合物(6-b)优选为例如1.0到5.0摩尔，和更优选为例如2.0到4.0摩尔。
反应温度通常根据起始原料、溶剂和用于反应的其它试剂而变化，并且装置也可以适当地改变。反应温度优选是例如-10℃到100℃，和更优选是例如40℃到80℃。
反应时间通常根据起始原料、溶剂、用于反应的其它试剂、反应温度和反应进度而变化，并且可以适当地增加和减少。加入碱后，在上述反应温度下，反应时间优选是例如6到24小时，和更优选是例如约18小时。
当使用以这样方式获得的化合物时，作为起始原料，其中R1具有保护基的化合物(3)有必要如上所述另外去除该保护基。
2.制备方法2
1)制备结构式(9)表示的化合物的方法(步骤2-7))
该制备方法是在碱存在下，使结构式(3)表示的化合物与结构式(7)表示的化合物反应以将结构式(3)表示的化合物转化成结构式(9)表示的化合物的步骤(下面称作步骤2-7))。
步骤2-7)可以使用在Shin Jikken Kagaku Koza(New ExperimentalChemistry Course(新实验化学教程))14，Yuki Kagobutsu no Gosei toHanno(Synthesis and reaction of organic compounds(有机化合物的合成与反应)))[I](511-534页)等中描述的常用方法进行。更具体地说，该步骤可以参考在后面描述的实施例1和实施例22中描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等进行。
该步骤中的反应也可以例如在惰性气体如氮气或氩气的气流中进行(或例如在氮气或氩气氛中进行)。
用于该反应的溶剂没有特别限制，只要该溶剂容许起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反应即可。可以使用的溶剂的优选实例包括1，4-二噁烷，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，环戊基甲基醚，二乙醚，二异丙醚，二丁醚，二环戊基醚，苯，甲苯，二甲苯，正己烷，环己烷和它们的混合溶剂。溶剂更优选是例如四氢呋喃和甲苯的混合溶剂。
该碱的优选实例包括正丁基锂，仲丁基锂，叔-丁基锂和氨基化锂如二异丙基氨基化锂和2，2，6，6-四甲基哌啶氨基化锂。该碱更优选是二异丙基氨基化锂。
化合物(7)的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔的化合物(3)优选为例如0.9到3.0摩尔，和更优选为例如0.9到1.5摩尔。
典型地，作为在碱存在下化合物(3)与化合物(7)反应的方法，优选使用用碱处理化合物(3)，然后使经处理的化合物与化合物(7)反应。化合物(3)与碱反应的温度为通常根据起始原料、溶剂和用于反应的其它试剂而变化，并且装置也可以适当地改变。反应温度优选是例如-100℃到0℃，和更优选是例如-80℃到0℃。
化合物与碱反应的时间通常根据起始原料、溶剂、用于反应的其它试剂、反应温度和反应速率而变化，并且可以适当地增加和减少。加入碱之后，在上述反应温度下，反应时间优选是例如10分钟到3小时，和更优选是例如30分钟到1小时。
碱处理的结构式(3)表示的化合物与结构式(7)表示的化合物反应的温度通常根据起始原料、溶剂和用于反应的其它试剂而变化，并且装置也可以适当地改变。反应温度优选是例如-100℃到0℃，和更优选是例如-80℃到0℃。
碱处理的结构式(3)表示的化合物与结构式(7)表示的化合物反应的时间通常根据起始原料、溶剂、用于反应的其它试剂和反应温度而变化，并且装置也可以适当地改变。加入碱后，在上述反应温度下，反应时间优选是例如10分钟到5小时，和更优选是例如20分钟到2小时。
用这样方式获得的化合物(9)是新的化合物。
2)制备结构式(10)表示的化合物的方法(步骤2-8a)、步骤2-8b)和步骤2-8c))
该制备方法是如有必要，在碱存在下，使具有羟基的结构式(9)表示的化合物与离去基团引入试剂反应以将结构式(9)表示的化合物转化成具有离去基团X的化合物(10)的步骤。(以下，将化合物(9)转化成化合物(10-a)的步骤称为步骤2-8a)，其中X4a是卤素原子；将化合物(9)转化为化合物(10-a)的步骤称为步骤2-8b)其中X4a是磺酰氧基；和将化合物(9)转化成化合物(10-b)的步骤称为步骤2-8c)，其中X4b是酰氧基)。
步骤2-8a)、步骤2-8b)和步骤2-8c)可以使用在Shin Jikken KagakuKoza(New Experimental Chemistry Course(新实验化学教程))14，YukiKagobutsu no Gosei to Hanno(Synthesis and reaction of organiccompounds(有机化合物的合成与反应))[I](307-450页)等中描述的常用方法进行，或使用在Shin Jikken Kagaku Koza(New Experimental ChemistryCourse(新实验化学教程))14，Yuki Kagobutsu no Gosei to Hanno(Synthesis and reaction of organic compounds(有机化合物的合成与反应))[III](1793-1798页)，Shin Jikken Kagaku Koza(New ExperimentalChemistry Course(新实验化学教程))14，Yuki Kagobutsu no Gosei toHanno(Synthesis and reaction of organic compounds(有机化合物的合成与反应))[II](1000-1062页)等中描述的常用方法进行。更具体地说，该步骤可以参考在后面描述的实施例2、实施例4和实施例20中描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等进行。
下面将描述其中X4a是卤素原子的情况(步骤2-8a))。
作为结构式(9)表示的化合物，可以使用描述可通过在后面描述的实施例1或实施例22等中描述的方法制备的化合物。
用于该反应的溶剂没有特别限制，只要该溶剂容许起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反应即可。该溶剂优选的实例包括1，4-二噁烷，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，环戊基甲基醚，二乙醚，二异丙醚，二丁醚，二环戊基醚，苯，甲苯，二甲苯和它们的混合溶剂。该溶剂是更优选是例如1，2-二甲氧基乙烷或甲苯。
用于该反应的卤化剂优选是例如氯，溴，碘，亚硫酰氯或亚硫酰溴，和更优选是例如亚硫酰氯。
卤化剂的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔的化合物(9)优选为例如1.0到10.0摩尔，和更优选为例如1.0到3.0摩尔。
反应温度通常根据起始原料、溶剂和用于反应的其它试剂而变化，并且装置也可以适当地改变。反应温度优选是例如50℃到0℃，和更优选是例如10℃到30℃。
反应时间通常根据起始原料、溶剂、用于反应的其它试剂、反应温度和反应进度而变化，并且可以适当地增加和减少。加入碱后，在上述反应温度下，反应时间优选是例如1到10小时，和更优选是例如1到3小时。
下面将描述其中X4a是磺酰氧基的情况(步骤2-8b))。
用于该反应的磺酰化剂优选是例如甲磺酰氯，对-甲苯磺酰氯，三氟甲磺酰物，甲磺酸酐，对-甲苯磺酸酐或三氟甲磺酸酐，和更优选是例如甲磺酰氯。
磺酰化剂的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔的化合物(9)优选为例如1.0到10.0摩尔，和更优选为例如1.0到3.0摩尔。
用于该反应的碱的优选实例包括吡啶，三乙胺和二异丙基乙胺。例如，该碱更优选是三乙胺。
碱的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔的化合物(6)优选为例如1.0到3.0摩尔，和更优选为例如1.2到1.6摩尔。
反应温度通常根据起始原料、溶剂和用于反应的其它试剂而变化，并且装置也可以适当地改变。反应温度优选是例如50℃到0℃，和更优选是例如10℃到30℃。
反应时间通常根据起始原料、溶剂、用于反应的其它试剂、反应温度和反应进度而变化，并且可以适当地增加和减少。加入碱后，在上述反应温度下，反应时间优选是例如1到10小时，和更优选是例如1到5小时。
下面将描述其中X4b是酰氧基的情况(步骤2-8c))。
用于该反应的溶剂没有特别限制，只要该溶剂容许起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反应即可。该溶剂优选的实例包括1，4-二噁烷，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，环戊基甲基醚，二乙醚，二异丙醚，二丁醚，二环戊基醚，苯，甲苯，二甲苯和它们的混合溶剂。例如，溶剂是更优选四氢呋喃，甲苯或其混合溶剂。
用于该反应的酰化剂优选是例如乙酰氯，乙酸酐，丙基氯，或乙酰溴，和更优选是例如乙酸酐或乙酰氯。
酰化剂的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔的化合物(9)优选为例如1.0到10.0摩尔，和更优选是例如1.0到3.0摩尔。
用于该反应的碱优选的实例包括4-二甲基氨基吡啶，吡啶，三乙胺和二异丙基乙胺。例如，该碱更优选是4-二甲基氨基吡啶或三乙胺。
碱的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔的化合物(6)优选为例如1.0到3.0摩尔，和更优选为例如1.2到1.6摩尔。然而，4-二甲基氨基吡啶的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔的化合物(9)优选为例如0.02到1.0摩尔，和更优选为例如0.05摩尔。
反应温度通常根据起始原料、溶剂和用于反应的其它试剂而变化，并且装置也可以适当地改变。反应温度优选是例如0℃到100℃，和更优选是例如10℃到50℃。
反应时间通常根据起始原料、溶剂、用于反应的其它试剂、反应温度和反应进度而变化，并且可以适当地增加和减少。加入碱后，在上述反应温度下，反应时间优选是例如1到20小时，和更优选是例如1到5小时。
该制备方法是将具有羟基的结构式(9)表示的化合物转化成具有离去基团X的化合物(10)的步骤。其中X4a是卤素原子的情况(步骤2-8a))，其中X4a是磺酰氧基的情况(步骤2-8b))和其中X4b是酰氧基的情况(步骤2-8c))作为例子进行描述；然而，离去基团X不局限于卤素原子、磺酰氧基和酰氧基。可以使用在Yuki Kagobutsu no Gosei to Hanno(Synthesis and reactionof organic compounds(有机化合物的合成与反应))[1](114-157页)等中描述的反应试剂和反应条件，将羟基转变为各种离去基团。
用这样方式获得的化合物(10)中，结构式(10-a)表示的化合物(10-a)、结构式(10-b)表示的化合物(10-b)和结构式(10-c)表示的化合物(10-c)是新的化合物。
3)制备结构式(8)表示的化合物的方法(步骤2-9))
该制备方法是用碱处理结构式(10)表示的化合物(例如，它指其中X4a是卤素原子或磺酰氧基的化合物(10-a)和其中X4b是酰氧基的化合物(10-b))，以将结构式(10)表示的化合物转化成化合物(8)的步骤(下面称作步骤2-9))。
步骤2-9)可以使用在Shin Jikken Kagaku Koza(New ExperimentalChemistry Course(新实验化学教程))14，Yuki Kagobutsu no Gosei toHanno(Synthesis and reaction of organic compounds(有机化合物的合成与反应)))[I](114-157页)等中描述的常用方法进行。更具体地说，该步骤可以参考在后面描述的实施例3、实施例4或实施例20中描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等进行。
结构式(10)表示的化合物(例如，它指其中X4a是卤素原子或磺酰氧基的化合物(10-a)和其中X4b是酰氧基的化合物(10-b))可以由在后面描述的实施例2、实施例4或实施例20等中描述的方法制备。
用于该反应的溶剂没有特别限制，只要该溶剂容许起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反应即可。该溶剂优选的实例包括1，4-二噁烷，四氢呋喃，四氢吡喃，1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，环戊基甲基醚，二乙醚，二异丙醚，二丁醚，二环戊基醚，苯，甲苯，二甲苯和它们的混合溶剂。例如，溶剂更优选是四氢呋喃或甲苯。
用于该反应的碱优选的实例包括氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸铯氯，咪唑，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，甲醇钠，乙醇钠，甲醇钾，乙醇钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。该碱更优选的实例包括甲醇钠，乙醇钠，甲醇钾，乙醇钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
碱的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔的化合物(10)优选为例如1.0到10.0摩尔，和更优选为例如1.0到4.0摩尔。
反应温度通常根据起始原料、溶剂和用于反应的其它试剂而变化，并且装置也可以适当地改变。反应温度优选是例如-40℃到100℃，和更优选是例如-30℃到80℃。
反应时间通常根据起始原料、溶剂、用于反应的其它试剂、反应温度和反应进度而变化，并且可以适当地增加和减少。加入碱后，在上述反应温度下，反应时间优选是例如10分钟到5小时，和更优选是例如10分钟到3小时。
结构式(8)表示的化合物还可以由结构式(9)表示的化合物衍生，是通过如有必要，在碱存在下使结构式(9)表示的化合物与离去基团引入试剂如卤化试剂、磺酰化剂或酰化剂反应，并且无需分离用碱处理所得的结构式(10)表示的化合物(例如，它指其中X4a是卤素原子或磺酰氧基的化合物(10-a)和其中X4b是酰氧基的化合物(10-b))。
当使用以这样方式获得的化合物时，作为起始原料，其中R1具有保护基的化合物(3)有必要如制备方法1的步骤1-5)所描述，另外去除该保护基。
3.制备方法3
1)制备结构式(21)表示的化合物的方法(步骤3-10))
该制备方法是在碱存在下，使结构式(3)表示的化合物与结构式(20)表示的化合物反应，以将结构式(3)表示的化合物转化成结构式(21)表示的化合物的步骤(以下称作步骤3-10))。
步骤3-10)可以使用在Shin Jikken Kagaku Koza(New ExperimentalChemistry Course(新实验化学教程))14，Yuki Kagobutsu no Gosei toHanno(Synthesis and reaction of organic compounds(有机化合物的合成与反应))[I](511-534页)等中描述的常用方法进行。更具体地说，该步骤可以参考在后面描述的实施例18和19中描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等进行。
作为结构式(20)表示的化合物，可以使用例如可由在参考例1或实施例19中描述的方法制备的化合物。在化合物(20)中，结构式(20-a)表示的化合物(10-a)是新的化合物。
用于该反应的溶剂没有特别限制，只要该溶剂容许起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反应即可。溶剂的优选实例包括1，4-二噁烷，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，环戊基甲基醚，二乙醚，二异丙醚，二丁醚，二环戊基醚，苯，甲苯，二甲苯，正己烷，环己烷和它们的混合溶剂。例如，溶剂更优选是四氢呋喃和甲苯的混合溶剂。
该碱的优选实例包括正丁基锂，仲丁基锂，叔-丁基锂和氨基化锂如二异丙基氨基化锂和2，2，6，6-四甲基哌啶氨基化锂。该碱更优选是二异丙基氨基化锂。
化合物(20)的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔的化合物(3)优选为例如0.9到3.0摩尔，和更优选为例如0.9到1.5摩尔。
典型地，作为在碱存在下使化合物(3)与化合物(20)反应的方法，优选使用用碱处理化合物(3)，然后使经处理的化合物与化合物(20)反应的方法。化合物(3)与碱反应的温度通常根据起始原料、溶剂和用于反应的其它试剂而变化，并且装置也可以适当地改变。反应温度优选是例如-80℃到0℃，和更优选是例如-70℃到-30℃。
化合物(3)与碱的反应时间通常根据起始原料、溶剂、用于反应的其它试剂、反应温度和反应速率而变化，并且可以适当地增加和减少。加入碱之后，在上述反应温度下，反应时间优选为例如10分钟到3小时，和更优选为例如20分钟到1小时。
碱处理的结构式(3)表示的化合物与结构式(20)表示的化合物反应的温度通常根据起始原料、溶剂和用于反应的其它试剂而变化，并且装置也可以适当地改变。反应温度优选是例如-100℃到0℃，和更优选是例如-80℃到-30℃。
碱处理的结构式(3)表示的化合物与结构式(20)表示的化合物反应的时间通常根据起始原料、溶剂、用于反应的其它试剂和反应温度而变化，并且装置也可以适当地改变。加入碱后，在上述反应温度下，反应时间优选是例如10分钟到5小时，和更优选是例如20分钟到2小时。
用这样方式获得的化合物(21)是新的化合物。
2)制备结构式(9)表示的化合物的方法(步骤3-11))
该制备方法是用还原剂处理结构式(21)表示的化合物以将结构式(21)表示的化合物转化成结构式(9)表示的化合物的步骤(下面称作步骤3-11))。
步骤3-11)可以使用在Shin Jikken Kagaku Koza(New ExperimentalChemistry Course(新实验化学教程))15，Sanka to Kangen(Oxidation andreduction(氧化与还原))[II](29-332页)，Shin Jikken Kagaku Koza(NewExperimental Chemistry Course(新实验化学教程))14，Yuki Kagobutsu noGosei to Hanno(Synthesis and reaction of organic compounds(有机化合物的合成与反应))[I](461-484页)等中描述的常用方法进行。更具体地说，该步骤可以参考在后面描述的实施例18中描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等进行。
该步骤的反应优选在溶剂存在下进行。该反应也可以例如在惰性气体如氮气或氩气的气流中进行(或例如在氮气或氩气氛中进行)。
结构式(21)表示的化合物可以由在后面描述的实施例18或实施例19等中描述的方法制备。
用于该反应的溶剂没有特别限制，只要该溶剂容许起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反应即可。可使用的溶剂的优选实例包括醇溶剂如异丙醇，乙醇和甲醇；醚类溶剂如四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，二乙醚和二噁烷；烃熔剂如苯，甲苯和己烷；和它们的混合溶剂。例如，溶剂更优选四氢呋喃，异丙醇，苯或甲苯。
还原剂是指例如金属氢化物如二烷基氢化铝，氢化硼碱金属盐或氢化铝碱金属盐；或硼化合物如硼烷或烷基硼烷。还原剂的优选实例包括二异丁基氢化铝，硼氢化钠，氢化锂铝和乙硼烷。例如，还原剂更优选是硼氢化钠。
还原剂的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔的化合物(21)优选为例如0.5到10.0摩尔，和更优选为例如0.5到1.5摩尔。
化合物(21)与还原剂反应的温度通常根据起始原料、溶剂和用于反应的其它试剂而变化，并且装置也可以适当地改变。反应温度优选是例如-40℃到40℃，和更优选是例如0℃到30℃。
化合物(21)与还原剂反应的时间通常根据起始原料、溶剂、用于反应的其它试剂、反应温度和反应速率而变化，并且可以适当地增加和减少。加入还原剂后，在上述反应温度下，反应时间优选是例如10分钟到24小时，和更优选是例如20分钟到13小时。
在上述步骤中获得的结构式(9)表示的化合物可以转化成化合物(8)，是通过在上述制备方法2中描述的步骤2-8a)、步骤2-8b)或步骤2-8c)将结构式(9)表示的化合物转化成结构式(10)表示的化合物(例如，它指其中X4a是卤素原子或磺酰氧基的化合物(10-a)和其中X4b是酰氧基的化合物(10-b))，然后根据上述步骤2-9)用碱处理结构式(10)表示的化合物。
当使用以这样方式获得的化合物时，作为起始原料，其中R1具有保护基的化合物(3)有必要如制备方法1的步骤1-5)所描述，另外去除该保护基。
4.制备方法4
1)制备结构式(12)表示的化合物的方法(步骤4-12))
该制备方法是在还原剂的存在下，使结构式(11)表示的化合物与结构式(1)表示的化合物反应，以将结构式(11)表示的化合物转化成结构式(12)表示的化合物的步骤(下面称作步骤4-12))。
步骤4-12)可以使用在Shin Jikken Kagaku Koza(New ExperimentalChemistry Course(新实验化学教程))14，Yuki Kagobutsu no Gosei toHanno(Synthesis and reaction of organic compounds(有机化合物的合成与反应))[III](1380-1387页)等中描述的常用方法进行。更具体地说，该步骤可以参考在后面描述的实施例11中描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等进行。
作为结构式(11)表示的化合物，可以使用已知的化合物、市购可得的化合物或可通过本领域技术人员常用的方法由市购可得的化合物容易地制备的化合物。
用于该反应的溶剂没有特别限制，只要该溶剂容许起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反应即可。该溶剂优选的实例包括醚类溶剂如四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷二乙醚和二噁烷；烃熔剂如苯，甲苯和己烷；乙酸乙酯，甲醇和它们的混合溶剂。例如，溶剂更优选是四氢呋喃，苯或甲苯。
化合物(1)的量相对每摩尔的化合物(11)优选为例如1.0到5.0摩尔，和更优选为例如1.0到1.5摩尔。
还原剂优选的实例可以包括二异丁基氢化铝，氰基氢化硼，α-皮考啉氢化硼，硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠和氢化锂铝。该还原剂更优选氰基硼氢化物或三乙酰氧基硼氢化钠。
还原剂的使用量可以适当地增加和减少，相对每摩尔的化合物(11)优选为例如1.0到10.0摩尔，和更优选为例如1.0到3.0摩尔。
反应温度没有特别限制；然而，该温度通常根据起始原料、溶剂和用于反应的其它试剂而变化，并且装置也可以适当地改变。反应温度优选是例如0℃到80℃，和更优选是例如10℃到30℃。
反应时间没有特别限制，但是通常根据起始原料、溶剂、用于反应的其它试剂、反应温度和反应进度而变化，并且可以适当地增加和减少。加入该试剂后，在上述反应温度下，反应时间优选是例如到10小时，和更优选是例如约2小时。
还原胺化反应可以如有必要在催化剂如乙酸或乙酸铵存在下于缓冲剂中进行。
2)制备结构式(13)表示的化合物的方法(步骤4-13))
该制备方法特征于在酸共存的情况下加热结构式(12)表示的化合物以将结构式(12)表示的化合物转化成化合物(13)的步骤(下面称作步骤4-13))。
步骤4-13)可以由在Shin Jikken Kagaku Koza(New ExperimentalChemistry Course(新实验化学教程))14，Yuki Kagobutsu no Gosei toHanno(Synthesis and reaction of organic compounds(有机化合物的合成与反应))[II](1134-1220页)等中描述的常用方法进行。更具体地说，该步骤可以参考在后面描述的实施例12中描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等进行。
作为结构式(12)表示的化合物，可以使用可通过在后面描述的实施例11等中描述的方法制备的化合物、已知的化合物、市购可得的化合物，或可通过本领域技术人员常用的方法由市购可得的化合物容易地制备的化合物。
用于该加热反应的溶剂没有特别限制，只要该溶剂容许起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反应即可。溶剂优选的具体实例包括1，4-二噁烷，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，环戊基甲基醚，二乙醚，二异丙醚，二丁醚，二环戊基醚，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，二甲亚砜，苯，甲苯，二甲苯和乙酸。例如，溶剂更优选是乙酸。
反应温度没有特别限制；然而，该温度通常根据起始原料、溶剂和用于反应的其它试剂而变化，并且装置也可以适当地改变。反应温度优选是例如50℃到200℃，和更优选是例如80℃到150℃。
反应时间没有特别限制，但是通常根据起始原料、溶剂、用于反应的其它试剂、反应温度和反应进度而变化，并且可以适当地增加和减少。更优选，加入该试剂后，在上述反应温度下，反应时间优选是例如1到24小时，和更优选是例如约15小时。
用这样方式获得的化合物(13)中，结构式(18)表示的化合物(18)是新的化合物。
3)制备结构式(14)表示的化合物的方法(步骤4-14))
该制备方法是在碱存在下水解结构式(13)表示的化合物，以将结构式(13)表示的化合物转化成化合物(14)的步骤(下面称作步骤4-14))。
步骤4-12)可以使用在Shin Jikken Kagaku Koza(New ExperimentalChemistry Course(新实验化学教程))14，Yuki Kagobutsu no Gosei toHanno(Synthesis and reaction of organic compounds(有机化合物的合成与反应))[II](921-1000页)等中描述的常用方法进行。更具体地说，该步骤可以参考在后面描述的实施例12中描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等进行。
结构式(13)表示的化合物可以由方法在后面描述的实施例11等中描述的方法制备。
用于该反应的溶剂没有特别限制，只要该溶剂容许起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反应即可。溶剂优选的具体实例包括甲醇，乙醇，丙醇，1，4-二噁烷，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，环戊基甲基醚，二乙醚，二异丙醚，二丁醚，二环戊基醚，乙腈，水和它们的混合溶剂。例如，溶剂更优选是甲醇，乙醇，或水与甲醇或乙醇的混合溶剂。
可用于该反应的碱的优选实例包括氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸铯氯，咪唑，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，甲醇钠，乙醇钠，甲醇钾和乙醇钾。例如，该碱更优选是氢氧化钠或氢氧化钾。
碱的量相对每摩尔的化合物(13)优选为例如1.0到10.0摩尔，和更优选为例如1.0到5.0摩尔。
反应温度没有特别限制；然而，该温度通常根据起始原料、溶剂和用于反应的其它试剂而变化，并且装置也可以适当地改变。反应温度优选是例如10℃到50℃，和更优选是例如10℃到30℃。
反应时间没有特别限制，但是通常根据起始原料、溶剂、用于反应的其它试剂、反应温度和反应进度而变化，并且可以适当地增加和减少。加入该试剂后，在上述反应温度下，反应时间优选是例如1到24小时，和更优选是例如约2小时。
用这样方式获得的化合物(14)中，结构式(19)表示的化合物(19)是新的化合物。
4)制备结构式(8)表示的化合物的方法(步骤4-15))
该制备方法是在碱存在下，使结构式(14)表示的化合物与结构式(7)表示的化合物反应，以将结构式(14)表示的化合物转化成结构式(8)表示的化合物的步骤(下面称作步骤4-15))。
步骤4-15)可以使用在Org.React.1，210(1492)J.R.Johnson，ModernSynthetic Reactions H.O.House(W.A.Benjamin，Menlo Park，California，第2版，1972)等中描述的常用方法进行。更具体地说，该步骤可以参考在后面描述的实施例13中描述的反应条件、反应后操作、纯化方法等进行。
结构式(14)表示的化合物可以由在后面描述的实施例12等中描述的方法制备。
结构式(7)表示的化合物例如可以由参考例1中描述的方法制备。
用于该反应的溶剂没有特别限制，只要该溶剂容许起始原料到在一定程度上溶解于其中并且不抑制反应即可。可以使用的溶剂优选的具体实例包括甲醇，乙醇，丙醇，1，4-二噁烷，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，环戊基甲基醚，二乙醚，二异丙醚，二丁醚，二环戊基醚，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，二甲亚砜和吡啶。例如，该溶剂更优选是吡啶。
例如，用于该反应的碱可以优选是吡咯烷，哌啶或吡啶。
碱的量相对每摩尔的化合物(14)优选为例如1.0到10.0摩尔，和更优选为例如1.0到3.0摩尔。
反应温度通常根据起始原料、溶剂和用于反应的其它试剂而变化，并且装置也可以适当地改变。反应温度优选是例如50℃到150℃，和更优选是例如50℃到80℃。
反应时间没有特别限制，但是通常根据起始原料、溶剂、用于反应的其它试剂、反应温度和反应进度而变化，并且可以适当地增加和减少。加入试剂后，在上述反应温度下，反应时间优选是例如1到48小时，和更优选是例如1到24小时。
当使用以这样方式获得的化合物时，作为起始原料，其中R1具有保护基的化合物(12)有必要如制备方法1的步骤1-5)中所述，另外去除该保护基。
根据本发明，结构式(8)表示的化合物或其溶剂化物可以高产率制备：
[化学式92]
Figure A20068004310900821
其中R表示可以具有取代基的6-到14-元芳族烃环基团或可以具有取代基的5-到14-元芳族杂环基团，Q表示单键或-CH(Y)-(其中Y表示氢原子或C1-6烷基)和n表示0到2。本发明还提供以高产率制备结构式(8)的化合物的合成中间体以及其制备方法。
实施本发明的最佳方式
现在，将参考实施例详细描述本发明；然而，实施例的目的仅是提供说明。任何情况下，本发明的制备方法都不局限于下面具体的实例。本领域技术人员不仅可以通过对下列实施例而且可以通过对本说明书的权利要求进行各种改变而充分地实现本发明，此类改变落在本发明说明书的权利要求范围之内。
参考例1
3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛的合成
[化学式93]
Figure A20068004310900822
1)3-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
在室温下，将甲基碘(463g)滴加入3-羟基-4-硝基苯甲酸(199g)和碳酸钾(450g)在DMF(1L)中的混合物中。将反应溶液在室温下搅拌过夜，然后将甲基碘(230g)加入到该反应溶液中。将反应溶液在室温下另外搅拌六小时。将反应溶液加入到冰水中，并通过过滤收集沉淀的固体。将所得的固体在50℃干燥过夜，得到178g的标题化合物。性能值相当于报导值(CAS#5081-37-8)。
2)4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将10％钯-碳(含有50％水，15g)加入到3-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(150g)在甲醇(600ml)和THF(300ml)中的溶液中，并在0.9MPa氢气压力下在50℃到64℃温度下将反应溶液搅拌6.5小时。容许反应溶液冷却到室温，然后通过硅藻土垫过滤。将所得滤液在减压下浓缩，得到134g的标题化合物。性能值相当于报导值(CAS#41608-64-4)。
3)4-甲酰氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将乙酸酐(268ml)在室温下滴加到甲酸(401ml)中，并将反应溶液在室温下搅拌40分钟。将4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(134g)在THF(600ml)中的溶液在室温下滴加到该反应溶液中，并将该反应溶液搅拌一小时。向该反应溶液中加入3.8L冰水，并通过过滤收集沉淀的固体，和进一步用水洗涤(2L)。将所得固体在50℃干燥过夜，得到111g标题化合物。性能值相当于报导值(CAS#700834-18-0)。
4)4-[甲酰基-(2-氧代丙基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将氯丙酮(84.5ml)在室温下滴加到4-甲酰氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(111g)、碳酸铯(346g)和碘化钾(8.78g)在DMF(497ml)中的混合物中，并将该反应溶液搅拌三小时。将碳酸铯(173g)和氯丙酮(42.0ml)加入该反应溶液中，然后将其在室温下搅拌两小时。将冰水和乙酸乙酯加入到反应溶液中，并分离有机层。将乙酸乙酯加入到在水层中，并分离有机层。合并有机层，并用水和盐水次序洗涤。将所得有机层在无水硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。将残留物用甲苯稀释，并将该溶液在减压下浓缩。将叔丁基甲基醚和庚烷加入到残留物中。通过过滤收集沉淀的固体，并用50％叔丁基甲基醚在庚烷种的溶液洗涤。将所得固体空气干燥过夜，得到118g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.19(s，3H)，3.91(s，3H)，3.94(s，3H)，4.49(s，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.33(s，1H)。
5)3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-[甲酰基-(2-氧代丙基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯(118g)和乙酸铵(172g)在乙酸(255 ml)中的溶液在140℃加热并搅拌一小时。反应完成后，将反应溶液在冰冷却下用氨水中和。将乙酸乙酯加入到该反应溶液中，并分离有机层。将所得有机层在无水硫酸镁上干燥，然后通过硅胶垫过滤。将滤液在减压下浓缩。将叔丁基甲基醚和庚烷加入到残留物中。通过过滤收集沉淀的固体，并用50％叔丁基甲基醚在庚烷中的溶液洗涤。将所得固体空气干燥过夜，得到68.4 g的标题化合物。另外，将结晶母液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯体系)，得到22.3g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.30(s，3H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，6.98(brs，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71-7.73(m，2H)，7.79(brs，1H)。
3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛的合成
在-5℃或更低的温度下，历经15分钟将吡咯烷(18ml)在THF(45ml)中的溶液滴加到双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(65％的在甲苯中的溶液，56ml)在THF(60ml)中的溶液中。将反应溶液在室温下搅拌一小时。然后，将叔丁醇钾(2.10g)在THF(15ml)中的悬浮液在室温下加入该反应溶液中，并将该反应溶液搅拌15分钟。将上述反应溶液在冰冷却下历经30分钟滴加到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(20g)在THF(50ml)中的溶液中。将该反应溶液在室温下搅拌两小时，然后将5N的氢氧化钠溶液(150ml)滴加到该反应溶液中。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，并分离有机层。将有机层用饱和氯化铵溶液和盐水次序洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并通过硅胶垫过滤。然后，将该滤液在减压下浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释，并通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体空气干燥过夜，得到7.10g标题化合物。另外，将结晶母液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：庚烷-乙酸乙酯-2-丙醇体系)，得到2.65g标题化合物。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.32(s，3H)，3.96(s，3H)，7.01(s，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.55(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.58(d，J＝2Hz，1H)，7.86(s，1H)，10.00(s，1H)。
实施例1
1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{羟基[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]甲基}哌啶-2-酮的合成
[化学式94]
Figure A20068004310900851
含有二异丙胺(10.1mL，71mol，1.58当量)的甲苯(86ml)和四氢呋喃(5.8ml)的混合溶液在干冰浴中和氮气氛下冷却。在-20℃下将正丁基锂(2.67M在环己烷中的溶液，25.4ml，68mmol，1.5当量)滴加入该二异丙胺溶液中。滴加完成后，将反应溶液冷却到-70℃或更低，并搅拌30分钟。然后，历经30分钟将1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-2-酮(10g，45.2mol)在甲苯(50ml)中的溶液滴加到该反应混合物中。历经30分钟将3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲醛(9.75g，45.1mmol，1.0当量)在四氢呋喃(120ml)中的溶液滴加到该反应混合物中。滴加完成后，将冷却浴的温度升至约-40℃，然后加入水(20ml)以猝灭反应。然后，将反应溶液进一步加热到室温。向反应混合物中加入水(30ml)，然后将其转入分离装置，并摒弃水层。向有机层中加入2N盐酸以调节水层到pH 1.0，并分离水层。用四氢呋喃和2N氢氧化钠溶液将水层调节到pH 10.0，然后摒弃水层。向有机层中加入甲苯。将有机层用5％盐水和水次序洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。将溶剂在减压下浓缩，得到19.186g深棕色油状粗产物。
四种异构体(1)到(4)的性能值(NMR)如下。
(1)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.67(d，J＝1.6Hz，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(d，J＝1.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，6.89(t，J＝1.2Hz，1H)，6.52(brs，1H)，6.12(q，J＝7.2Hz，1H)，4.77(d，J＝9.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.15-3.09(m，1H)，2.76-2.69(m，1H)，2.60-2.53(m，1H)，2.29(d，J＝1.6Hz，3H)，1.70-1.51(m，2H)，1.52(d，J＝7.2Hz，3H)，1.42-1.34(m，1H)，1.28-1.18(m，1H)。
(2)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.12(m，3H)，7.00-6.93(m，3H)，6.91(t，J＝1.2Hz，1H)，6.07(q，J＝7.2Hz，1H)，5.33(d，J＝4.2Hz，1H)，4.67(brs，1H)，3.84(s，3H)，3.04-2.99(m，1H)，2.89-2.84(m，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.31(d，J＝0.8Hz，3H)，1.66-1.53(m，3H)，1.51(d，J＝7.2Hz，3H)。
(3)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.68(d，J＝0.8Hz，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝1.2Hz，1H)，7.07-7.02(m，2H)，6.99(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，6.90(t，J＝1.2Hz，1H)，6.65(brs，1H)，6.13(q，J＝7.2Hz，1H)，4.79(d，J＝9.6Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.17-3.10(m，1H)，2.91-2.87(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.29(s，3H)，1.78-1.25(m，3H)，1.55(d，J＝7.2Hz，3H)。
(4)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.69(d，J＝1.2Hz，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝1.6Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，6.91(t，J＝1.2Hz，1H)，6.12(q，J＝7.2Hz，1H)，5.34(d，J＝3.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.03-2.96(m，1H)，2.90-2.79(m，2H)，2.30(d，J＝1.2Hz，3H)，1.76-1.43(m，4H)，1.46(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例2
3-{氯-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]甲基}-1-(4-氟苄基)哌啶-2-酮的合成
[化学式95]
Figure A20068004310900871
在氮气氛下在10℃到23℃历经10分钟将1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{羟基[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]甲基}哌啶-2-酮(19.1g)在二甲氧基乙烷(70ml)中的溶液滴加到亚硫酰氯(4.58ml，62.7mol，2当量)在二甲氧基乙烷(70ml)中的溶液中。将该反应溶液在20℃下搅拌两小时，然后在冰水浴中冷却，并向该反应混合物中加入甲苯(140ml)。随后，向该反应混合物中加入2N氢氧化钠溶液(140ml)。将该反应溶液转入分液漏斗中，并摒弃水层。将有机层用5％盐水(66ml×2)和水(5ml)次序洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。将溶剂在减压下浓缩，得到22.1g的棕色油状粗产物。
或者，标题化合物如下获得。在5℃到10℃，将亚硫酰氯(538μL，7.36mol，2当量)滴加到1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{羟基[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]甲基}哌啶-2-酮(1.6g，3.68mmol)在二甲氧基乙烷(16ml)中的溶液中。将混合物搅拌1.5小时，然后倾入冰冷却的饱和碳酸氢钠溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。此后，将萃取液用水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后过滤，并在减压下浓缩，得到1.68g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.30-2.10(m，7H)，2.23-2.35(m，3H)，2.60-3.30(m，3H)，3.80-3.90(m，3H)，5.90-6.28(m，2H)，6.80-7.38(m，8H)，7.66-7.76(m，1H)。
实施例3
(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成
[化学式96]
Figure A20068004310900881
在氮气氛下将3-{氯[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]甲基}-1-(4-氟苄基)哌啶-2-酮(14.5g)在四氢呋喃(145ml)中的溶液在冰水浴中冷却。甲醇钠在甲醇中的溶液(28％溶液，2.64ml，1.5当量)滴加入该混合溶液。将反应混合物在冰冷却下搅拌25分钟，然后加热到室温。向反应混合物中另外加入甲醇钠在甲醇中的溶液(28％溶液，2.5ml)，并将反应溶液搅拌10分钟。反应完成后，将叔丁基甲基醚和水次序加入到反应溶液中，随后用叔丁基甲基醚萃取。将所得有机层用5％盐水(两次)和水次序洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。将所得有机层在减压下浓缩，并与乙酸乙酯共沸蒸镏。将所得粗产物用NH-SiO2填充的柱纯化，其中乙酸乙酯作为洗脱溶剂，得到12.1g标题化合物。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.55(d，J＝7Hz，3H)，1.69(m，1H)，1.82(m，1H)，2.32(s，3H)，2.76(m，1H)，2.82(m，1H)，2.94(m，1H)，3.24(m，1H)，3.86(s，3H)，6.23(q，J＝7Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.02(重叠，2H)，7.04(重叠，1H)，7.05(重叠，1H)，7.25(d，J＝5Hz，1H)，7.32(dd，J＝8，5Hz，2H)，7.76(brs，1H)，7.89(brs，1H)。
实施例4
(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成
[化学式97]
Figure A20068004310900882
在室温下，将甲磺酰氯(31.5mg，0.275mmol)加入到含有1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-{羟基-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}哌啶-2-酮(100mg，0.229mmol)和三乙胺(34.8mg，0.344mmol)的甲苯(1ml)溶液中，并将该反应混合物在相同的温度下搅拌1.5小时。1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(105mg，0.687mmol)加入到反应溶液中，然后将其加热到100℃。将反应溶液搅拌三小时，然后用水猝灭，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤和然后用盐水洗涤，并进一步在硫酸镁上干燥和在减压下浓缩，得到约66 mg的标题化合物。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.55(d，J＝7Hz，3H)，1.69(m，1H)，1.82(m，1H)，2.32(s，3H)，2.76(m，1H)，2.82(m，1H)，2.94(m，1H)，3.24(m，1H)，3.86(s，3H)，6.23(q，J＝7Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.02(重叠，2H)，7.04(重叠，1H)，7.05(重叠，1H)，7.25(d，J＝5Hz，1H)，7.32(dd，J＝8，5Hz，2H)，7.76(brs，1H)，7.89(brs，1H)。
实施例5
1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-2-酮的合成
[化学式98]
Figure A20068004310900891
在冰冷却下历经13分钟将5-溴戊酰氯(1.0ml)在甲苯(2ml)中的溶液滴加入强力搅拌的1.0g(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(7.19mmol)在5ml甲苯中的溶液和50％氢氧化钠溶液(7ml)的双层混合溶液中。在相同温度搅拌反应混合物15分钟后，向该反应溶液中加入苄基三乙基氯化铵(164mg)。将该反应混合物在室温下搅拌四天。向该反应溶液中加入30ml的冰水，并分离各层。然后，将水层用甲苯(7ml)再萃取。合并有机层，用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水次序洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。此后，在减压下蒸发溶剂，得到1.38g的无色油状标题化合物(产率：87％)。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.49(d，J＝7Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.74(重叠，1H)，1.76(重叠，2H)，2.48(m，2H)，2.77(m，1H)，3.10(m，1H)，6.13(q，J＝7Hz，1H)，7.01(dd，J＝9,9Hz，2H)，7.26(dd，J＝9,6Hz，2H)。
实施例6
3-溴-1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-2-酮的合成
[化学式99]
在-78℃在氮气氛下历经13分钟将仲丁基锂在1M己烷-环己烷(8.4ml)中的溶液滴加入1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-2-酮(1.5g)在THF(30ml)中的溶液中。将反应混合物在相同温度搅拌20分钟。然后，将溴(0.38ml)滴加到反应溶液中，并在相同温度下搅拌该反应混合物25分钟。此后，反应用饱和氯化铵溶液(8ml)猝灭。使反应溶液回到室温，然后加入水，接着用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、5％硫代硫酸钠溶液、水和盐水次序洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。然后，在减压下蒸发溶剂。将所得粗产物经过硅胶色谱处理[Wakogel C-200，20g，甲苯∶乙酸乙酯＝1∶0→1∶1]，将甲苯∶乙酸乙酯＝19∶1的级分浓缩，得到211mg较低极性的浅黄色晶体目标产物(产率：10％)。获得了目标非对映异构体混合物和二聚物的混合物(372mg)，为浅黄色粘性油。
所得目标非对映异构体混合物和二聚物的混合物经过硅胶色谱处理[Wakogel C-200，二氯甲烷∶正庚烷＝9∶1]，得到浅黄色粘性油状的目标非对映异构体混合物(315mg)。
然后，将所得目标非对映异构体混合物经过硅胶色谱处理[WakogelC-200，4g，乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶5→1∶1]，将乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶5的级分浓缩，得到较低极性的为浅黄色晶体的目标产物(45mg)(产率：2％)。另外，将乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶5到1∶1的级分浓缩，得到较高极性的浅黄色粘性油状目标产物(234mg)(产率：12％)。
较低极性目标产物：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.44(d，J＝6.8Hz，3H)，1.65-1.75(m，1H)，1.88-2.00(m，1H)，2.04-2.14(m，1H)，2.21-2.31(m，1H)，2.76(ddd，J＝4.8，9.2，12.4Hz，1H)，3.26(dt，J＝5.2，12.4Hz，1H)，4.79(t，J＝4.8Hz，1H)，5.75(q，J＝6.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.26(dd，J＝6.0，8.8Hz，2H)。
较高极性产物：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.45(d，J＝7.2Hz，3H)，1.70-1.79(m，1H)，1.80-1.93(m，1H)，2.04-2.14(m，1H)，2.27-2.37(m，1H)，2.84(td，J＝4.0，12.4Hz，1H)，3.23-3.35(m，1H)，4.78(t，J＝4.0Hz，1H)，5.75(q，J＝7，2Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.26(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)。
实施例7
{1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}膦酸二乙基酯的合成
[化学式100]
Figure A20068004310900911
在室温搅拌下将三乙基亚磷酸酯(2.24g，13.5mmol)加入到1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-溴哌啶-2-酮(1.35g，4.5mmol)中，并将该反应溶液在120℃搅拌五小时。反应溶液冷却到室温，然后在减压下浓缩。将所得粗油通过硅胶柱色谱纯化，得到无色油状标题化合物(1.61g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.17-1.27(m，6H)，1.42 and1.44(each d，J＝7.2Hz，3H)，1.45-2.01(m，4H)，2.65-2.82(m，1H)，3.08-3.28(m，2H)，3.98-4.12(m，4H)，5.79-5.89(m，1H)，7.17(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.28-7.36(m，2H)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.30-1.40(m，6H)，1.50(d，J＝6Hz，3H)，1.96(m，1H)，2.09(m，1H)，2.19(m，1H)，2.81(m，1H)，3.05(m，1H)，3.14(m，1H)，4.11(m，1H)，4.14-4.32(m，4H)，6.11(m，1H)，7.02(m，2H)，7.29(m，2H)。
实施例8
1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-碘哌啶-2-酮的合成
[化学式101]
Figure A20068004310900921
在氮气氛下将三甲基氯硅烷(12.5ml)滴加入冷却到-20℃的1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-2-酮(10g)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(22.5ml)在甲苯(100ml)中的溶液中。然后，分三部分引入碘(18.6g)。将反应溶液逐渐地加热到0℃，并在冰冷却下搅拌一小时。向该反应溶液中加入10％硫代硫酸钠溶液和10％盐水的混合溶液。分离各层后，将有机层用10％硫代硫酸钠溶液、水(两次)、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水次序洗涤。在无水硫酸镁上干燥后，在减压下蒸发溶剂。所得粗产物经过硅胶色谱处理[WakogelC-200，150g，正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶0→2∶1]，浓缩正庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1的级分，得到棕色油状目标产品(15.1g)(产率：96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.48 and 1.50(each d，J＝7.2Hz，3H)，1.65-1.81(m，1H)，1.96-2.25(m，3H)，2.82-3.00(m，1H)，3.20-3.35(m，1H)，4.88-4.96(m，1H)，6.04(q，J＝7.2Hz，1H)，6.99-7.10(m，2H)，7.24-7.34(m，2H)。
实施例9
{1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}膦酸二乙基酯的合成
[化学式102]
Figure A20068004310900931
在外部温度80℃下将1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-碘哌啶-2-酮(10g)在三乙基亚磷酸酯(14.8ml)中的溶液搅拌七小时。在减压下蒸发三乙基亚磷酸酯。然后，残留物经硅胶色谱处理[Kieselgell 60，70到230目，100g，正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶0→乙酸乙酯∶乙醇＝19∶1]。将正庚烷∶乙酸乙酯1∶1→乙酸乙酯∶乙醇＝19∶1的级分浓缩，得到浅黄色粘性油状目标产物(10.28g)(产率：100％)。
实施例10
(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成
[化学式103]
Figure A20068004310900932
在室温下将氢氧化锂一水合物(38.8mg，0.924mmol)加入到含有3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(100mg，0.462mmol)和{1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}膦酸二乙酯(257mg，0.693mmol)在四氢呋喃(1ml)和乙醇(0.1ml)中的混合溶液中，并将该反应溶液在相同温度搅拌18小时。将反应溶液用水(1ml)猝灭，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，并另外在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。
将甲苯(1ml)加入到所得粗晶体中，然后将其加热到100℃并搅拌。确认晶体溶解后，将溶液冷却到室温。确认晶体析出后，加入甲苯(0.6ml)和庚烷(1m)，并将混合物另外搅拌2.5小时。通过过滤收集晶体，并干燥，得到白色晶体状标题化合物1(53mg)。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.55(d，J＝7Hz，3H)，1.69(m，1H)，1.82(m，1H)，2.32(s，3H)，2.76(m，1H)，2.82(m，1H)，2.94(m，1H)，3.24(m，1H)，3.86(s，3H)，6.23(q，J＝7Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.02(重叠，2H)，7.04(重叠，1H)，7.05(重叠，1H)，7.25(d，J＝5Hz，1H)，7.32(dd，J＝8，5Hz，2H)，7.76(brs，1H)，7.89(brs，1H)。
实施例11
2-{3-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]丙基}丙二酸二甲酯的合成
[化学式104]
Figure A20068004310900941
将乙酸(1ml)、(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(4.31ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(10.2g)加入到含有2-(3-氧代-丙基)丙二酸二甲酯(6g)的四氢呋喃(120ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌两小时。将反应溶液用碳酸氢钠中和。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，并分离有机层。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发溶剂。将残留物用硅胶柱色谱纯化(ChromatorexNH，庚烷-乙酸乙酯体系)，得到7.04g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.29-7.25(m，2H)，7.03-6.97(m，2H)，3.73(q，J＝6.8Hz，1H)，3.72(d，J＝2.0Hz，6H)，3.34(t，J＝7.2Hz，1H)，2.54-2.48(m，1H)，2.48-2.37(m，1H)，1.94-1.87(m，2H)，1.51-1.46(m，2H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例12
1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代-哌啶-3-羧酸的合成
[化学式105]
Figure A20068004310900951
将含有2-{3-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]丙基}丙二酸二甲酯(3g)的乙酸(30ml)溶液在回流下加热15小时。使反应溶液回到室温，并在减压下蒸发溶剂。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液加入到残留物中，并分离有机层。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发溶剂。将残留物溶于甲醇(20ml)中。加入2N氢氧化钠溶液，并将反应混合物在室温下搅拌两小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯和2N氢氧化钠，并分离水层。用5N盐酸将水层调节到大约pH 4，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层在硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发溶剂。将所产生的固体用乙酸乙酯-庚烷(1∶4)洗涤，得到1.47g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.6(br，s)，7.32-7.27(m，2H)，7.19-7.12(m，2H)，5.85-5.76(m，1H)，3.37-3.28(m，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.78-2.65(m，1H)，1.99-1.51(m，4H)，1.42(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例13
(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成
[化学式106]
Figure A20068004310900952
将3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)苯甲醛(815mg)和哌啶(0.37ml)加入到含有1g的1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代-哌啶-3-羧酸的1ml吡啶溶液中，并将反应溶液在65℃搅拌20小时。使反应溶液回到室温。加入水和乙酸乙酯，并分离有机层。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(Chromatorex NH，庚烷-乙酸乙酯体系)，得到1.12g标题化合物。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.55(d，J＝7Hz，3H)，1.69(m，1H)，1.82(m，1H)，2.32(s，3H)，2.76(m，1H)，2.82(m，1H)，2.94(m，1H)，3.24(m，1H)，3.86(s，3H)，6.23(q，J＝7Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.02(重叠，2H)，7.04(重叠，1H)，7.05(重叠，1H)，7.25(d，J＝5Hz，1H)，7.32(dd，J＝8，5Hz，2H)，7.76(brs，1H)，7.89(brs，1H)。
实施例14
(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成
[化学式107]
3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲醛(1g)和哌啶(0.45ml)加入到含有1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代-哌啶-3-羧酸(4.91g)的吡啶(2.5ml)溶液中，并将反应溶液在65℃搅拌20小时。另外，向反应溶液中加入1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代-哌啶-3-羧酸(1.23g)，然后将其在65℃搅拌五小时。使反应溶液回到室温。加入水和乙酸乙酯，并分离有机层。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发溶剂。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(Chromatorex NH，庚烷-乙酸乙酯体系)，得到1.55g标题化合物。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.55(d，J＝7Hz，3H)，1.69(m，1H)，1.82(m，1H)，2.32(s，3H)，2.76(m，1H)，2.82(m，1H)，2.94(m，1H)，3.24(m，1H)，3.86(s，3H)，6.23(q，J＝7Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.02(重叠，2H)，7.04(重叠，1H)，7.05(重叠，1H)，7.25(d，J＝5Hz，1H)，7.32(dd，J＝8，5Hz，2H)，7.76(brs，1H)，7.89(brs，1H)。
实施例15
1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-2-酮的合成
[化学式108]
Figure A20068004310900971
在氮气氛和室温下将(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(75g)和叔丁基甲基醚(375ml)加入到2L四颈烧瓶中。随后，加入碳酸钾(111.7g)的水(525ml)溶液，并将该混合物冷却到0到10℃。在0℃到5℃滴加入预先制备的5-溴戊酰氯(112.9g)在叔丁基甲基醚(225ml)中的溶液，并使反应进行30到90分钟。用HPLC确认反应完成后，分离各层，并将有机层冷却到0℃到5℃。在0℃到25℃分批加入叔丁氧基钾(121.0g)，然后使反应进行10分钟。用HPLC确认反应后，加入水(375ml)，并分离各层。将有机层用稀盐酸(通过将17.9g浓盐酸溶解到水(375ml)中获得)和碳酸氢钠溶液(通过将碳酸氢钠(22.5g)溶解到水(375ml)中获得)洗涤，另外用水(375ml)洗涤，然后浓缩。另外加入甲苯(375ml)。在减压下进行浓缩且然后蒸馏(119℃到135℃/0.4毫米汞柱)，得到113.5g(产率：95.2％)的标题化合物。
实施例16
(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成
[化学式109]
Figure A20068004310900972
在氮气氛中，将正丁基锂(2.44M在环己烷中的溶液，2.05ml，5mmol)加入到冰冷却的二异丙胺(1.46ml，10.4mmol)在四氢呋喃(0.55ml)中的溶液中以制备LDA溶液。另外将四氢呋喃(0.66ml)加入到LDA溶液中，然后用乙醇-干冰浴冷却(到-70℃或更低)。向该溶液中滴加1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-2-酮(884mg，4mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液，并在相同温度下搅拌该混合物一小时。在相同温度下将氯代膦酸二乙酯(1.52g，8.8mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液滴加到该反应溶液中，并将该混合物搅拌一小时。在相同温度下将单独调节的LDA溶液[通过在氮气氛中将正丁基锂(2.44M在环己烷中的溶液，2.05ml，5mmol)加入到二异丙胺(1.46ml，10.4mmol)在四氢呋喃(0.55ml)中的溶液中获得]滴加到反应溶液中，并将该混合物搅拌一小时。在相同温度下将3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲醛(864mg，4mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液滴加到该反应溶液中，并将该混合物搅拌一小时。向反应溶液中加入水(4ml)以完成反应，随后用叔丁基甲基醚(15ml)和乙酸乙酯(5ml)萃取。将有机层用水洗涤，然后用5％盐水洗涤，并另外在无水硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。将所得粗产物(2.3488f)通过HPLC分析，确认该粗产物含有1.01g(产率：60％)的标题化合物。
将乙酸乙酯(6ml)加入到由相同操作获得的粗产物(1.866 g，含有1.19g标题化合物)中，并将混合物加热至60℃并搅拌。确认粗产物溶解后，将溶液冷却到50℃。加入少量种晶，然后将混合物冷却到室温。加入庚烷(9.6ml)，并将该混合物搅拌一小时。晶体通过过滤收集，并干燥，得到肉色晶体状的标题化合物967mg(产率：77.6％)。
实施例17
(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成
[化学式110]
Figure A20068004310900981
将1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-碘哌啶-2-酮(506mg，1.46mmol)在20ml烧瓶中称重，并溶于4ml的THF中。当加入三苯膦(383mg，1.46mmol)时，棕色溶液立即转黄并且三苯膦逐渐地溶解。溶液搅拌一小时，并在65℃油浴中加热八小时。另外，加入35.5mg(0.135mmol)的三苯膦，并将混合物在相同温度下搅拌约两小时。
接下来，称量0.869mmol的合成的鏻盐浓缩物并溶于EtOH(4ml)中。另外，加入3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲醛(200mg，0.925mmol)，然后加入三乙胺(109mg，1.2当量)，并将该混合物在65℃下加热1.5小时，在50℃下加热18小时，另外在70℃下加热1.5小时。加入三乙胺(212mg，2.4当量)，并将该混合物在70℃下搅拌两小时。此后，反应完成。根据用HPLC的定量测定，确认产生274 mg的标题化合物(产率：44.7％)。
实施例18
1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-{羟基[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}哌啶-2-酮的合成
[化学式111]
Figure A20068004310900991
1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-2-酮的合成
将在THF(1.2ml)中的二异丙胺(120μL，0.84mmol)冷却到-30℃，滴加入正丁基锂(2.44M在环己烷中的溶液，330μL，0.8mmol)中。一旦加热到0℃后，就将反应溶液放入乙醇-干冰浴中冷却。在相同温度下历经九分钟滴加1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-2-酮(136mg，0.62mmol)在THF(0.7ml)中的溶液，该溶液被称为锂阴离子溶液。将含有3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基苯甲酸甲酯(100mg，0.41mmol)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.12ml，0.8mmol)的THF(1.4ml)溶液放入乙醇-干冰浴中冷却，并历经16分钟滴加锂阴离子溶液。1小时20分钟后，将反应溶液从乙醇-干冰浴加热至-40℃，并历经4分钟滴加乙酸(140μL)。此后，将混合物加热至室温，并加入水(2ml)和甲苯(4ml)。将有机层用盐水和水洗涤，得到含有1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-2-酮(141mg，0.33mmol，产率：80％)的甲苯溶液。
1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-{羟基[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}哌啶-2-醇的合成
将硼氢化钠(1.97mg，0.05mmol)加入到含有1-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-2-酮(17.9mg，0.04mmol)的异丙醇(0.18ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌12小时。加入水(2ml)和甲苯(4ml)，并分离各层。将有机层另外用盐水和水洗涤，然后在减压下蒸发溶剂。将残留物与甲苯共沸蒸镏两次，得到含有1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-{羟基[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}哌啶-2-醇(14.5mg，0.033mmol，产率：81％)的甲苯溶液。
实施例19
1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-2-酮的合成
[化学式112]
Figure A20068004310901011
3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸的合成
在室温下，向3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(10g，46.2mmol)中加入过氧化氢溶液(31.0％，60ml)和氢氧化钠溶液(24ml，0.12mol)。将反应混合物在室温下搅拌5.3小时。加入硫代硫酸钠(4g)，并将混合物在室温下搅拌一小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)。将分离的水层另外用乙酸乙酯(100ml)洗涤两次。在室温下，向水层中加入盐酸(5N，9ml)，通过过滤收集沉淀的白色固体。将所得白色固体用水(8ml)洗涤两次，得到8.90g(产率：83％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝2.15(3H，d，J＝1.2Hz)，3.89(3H，s)，7.20-7.21(1H，m)，7.49(1H，d，J＝8.2Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.2 and 17.2Hz)，7.67(1H，d，J＝17.2Hz)，7.87(1H，d，J＝1.2Hz)。
N，3-二甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺的合成
在室温下，将N，N-二甲基甲酰胺(10ml)加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸(1.0g，4.31mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(441mg，4.52mmol)的混合物中，随后加入三乙胺(2.10ml，15.1mmol)。在室温下向该混合物中加入氰基膦酸二乙酯(719μL，4.74mmol)，并将反应混合物搅拌25.9小时。将乙酸乙酯(40ml)和水(20ml)加入反应混合物中，然后加入氢氧化钠溶液(2N，2ml)。将分离的有机层用水(10ml)洗涤两次，合并水层，用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并有机层，用水(50ml)洗涤三次，在无水硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱纯化(NH-SiO2，洗脱溶剂：乙酸乙酯)，得到857 mg(产率：72％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.31(3H，bs)，3.40(3H，s)，3.60(3H，s)，3.90(3H，s)，6.93-6.96(1H，m)，7.27(1H，d，J＝8.0Hz)，7.38-7.41(2H，m)，7.78(1H，d，J＝1.2Hz)。
1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰基]哌啶-2-酮的合成
将二异丙胺(414μL，2.95mmol)在四氢呋喃(4.14ml)中的溶液冷却到-40℃，并滴加入正丁基锂(2.44M在环己烷中的溶液，0.96ml，2.34mmol)。将反应混合物在-40℃搅拌0.4小时。然后，历经五分钟滴加入1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-2-酮(398mg，1.80mmol)在四氢呋喃(1.99ml)中的溶液。(该溶液被称为锂阴离子溶液)。在-40℃历经0.3小时将锂阴离子溶液滴加入N，3-二甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺(413mg，1.50mmol)在四氢呋喃(5.62ml)中的溶液中，然后将混合物搅拌1.5小时。在-40℃历经0.3小时将水(5.62ml)滴加到反应混合物中，然后将混合物在室温下搅拌0.8小时。将甲苯(36ml)、水(5ml)和盐水(2ml)加入到混合物中，并分离有机层。有机层通过HPLC分析定量地确定，得到480 mg(产率：74％)标题化合物。
实施例20
(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成
[化学式113]
Figure A20068004310901021
乙酸{1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲酯的合成
在室温下，向49.2g(净重47.1g，0.11mol)的1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{羟基[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]甲基}哌啶-2-酮的粗产物中加入甲苯(236ml)、四氢呋喃(236ml)和4-二甲基氨基吡啶(658mg，5.38mmol)，然后在室温下加入乙酸酐(15.3ml，0.16mol)。将反应混合物搅拌七分钟，然后在40℃下搅拌三小时。在室温下历经六分钟加入甲醇(23.6ml)。在室温下搅拌混合物30分钟后，在室温下次序加入水(236ml)和氢氧化钠溶液(2N，53.8ml)，并分离有机层。将有机层用碳酸钠溶液(5％，236ml)、氯化钠溶液(5％，236ml)和水(236ml)次序洗涤。将有机层在减压下浓缩，该浓缩物用甲苯(94.2ml)处理三次，得到53.0 g作为粗产物的标题化合物(净重49.0g，产率：95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.36，1.47，1.51 and 1.52(3H，d，J＝7.2Hz)，1.40-2.00(5H，m)，2.12，2.15，2.16 and 2.17(3H，S)，2.28-2.32(3H，m)，2.40-3.25(3H，m)，3.78-3.86(3H，m)，5.96-6.20(1H，m)，6.60-6.70(1H，m)，6.85-7.32(7H，m)，7.62-7.70(1H，m)。
(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成
在-13℃下历经35分钟向室温下的叔丁醇钠(4.21g)在甲苯(150ml)中的悬浮液中，加入16.3g(净重15.0g，31.3mmol)乙酸{1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲酯的粗产物在甲苯(75ml)中的溶液。将混合物在相同温度下搅拌2.4小时。在-13℃下历经六分钟将水(75ml)滴加到反应混合物中，然后将混合物在室温下搅拌1.6小时。过滤混合物，并向滤液中加入甲苯(15ml)。分离有机层，用水(75ml)洗涤三次，然后在减压下浓缩。将浓缩物与甲苯(30ml)共沸蒸镏，得到13.4g(净重11.8g，产率：90％)作为粗产物的标题化合物。
(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的重结晶
将乙酸异丁酯(29ml)加入到11.2g(净重9.61g，22.9mmol)的(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的粗产物中。将混合物在50℃减压下浓缩，然后将乙酸异丁酯(96.1ml)加入该浓缩物中。将混合物于95℃搅拌11分钟，然后在65℃搅拌30分钟。将混合物在70℃搅拌六分钟后，加入标题化合物的种晶(20mg)，并将混合物搅拌19分钟。将混合物在53℃搅拌九分钟，然后在54℃搅拌52分钟。停止加热，并将混合物搅拌33分钟。将混合物在60℃搅拌22分钟后，停止加热。将混合物搅拌40分钟，并在7℃搅拌20小时。通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体用乙酸异丁酯(19.2ml)和庚烷(19.2ml)的混合溶液洗涤，然后在60℃减压下干燥12小时，得到7.87g(产率：90％)的标题化合物。
实施例21
(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮的合成
[化学式114]
Figure A20068004310901041
将对-甲苯磺酸酐(194mg，0.59mmol)和对-甲苯磺酸钠(89mg，0.46mmol)顺序地加到1-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-{羟基[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]甲基}哌啶-2-酮(200mg，0.46mmol)中。然后，加入甲苯(4.0ml)，并将混合物在100℃搅拌36小时。向反应混合物中次序加入水(4ml)、甲苯(4ml)、氢氧化钠溶液(2N，4ml)和四氢呋喃(6ml)。在室温下搅拌三分钟后，加入甲苯(4ml)和四氢呋喃(2ml)。向分离的有机层中加入氢氧化钠溶液(2N，3ml)，然后将其通过硅藻土垫过滤。向该滤液中加入甲苯(6ml)，并分离各层。有机层通过HPLC分析定量地确定，得到147mg(产率：77％)标题化合物。
实施例22
1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-{羟基[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}哌啶-2-酮的合成方法
[化学式115]
将二异丙胺(21.2ml，151mmol)在甲苯(208ml)中的溶液冷却到-10℃，并历经0.5小时滴加入正丁基锂(20％在环己烷中的溶液，59.1ml，144mmol)以制备二异丙基酰胺溶液。在-10℃历经1.4小时将二异丙基酰胺溶液滴加到1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌啶-2-酮(29.3g，132mmol)在甲苯(130ml)中的溶液中，并将混合物在相同温度下搅拌0.5小时。在-10℃历经1.2小时将3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲醛(26.0g，120mmol)在四氢呋喃(351ml)中的溶液滴加入该反应混合物中，并将该混合物在-10℃搅拌0.5小时。在-10℃历经五分钟向混合物中滴加入甲醇(13.0ml)，然后将该混合物在-10℃搅拌0.5小时。另外，历经三分钟滴加入水(130ml)，然后将该混合物在室温下搅拌50分钟。将混合物转入分离装置，并摒弃水层。此后，向有机层中加入2 N盐酸(260ml)，并分离水层。向水层中加入四氢呋喃(390ml)和5N氢氧化钠溶液(130ml)，并摒弃水层。向有机层中加入甲苯(260ml)，然后用5％盐水(78ml)和水(78ml)次序洗涤，然后在减压下浓缩。将浓缩物用甲苯(52ml)在减压下浓缩两次，得到55.47g(净重52.6g，产率：＞99％)作为粗产物的标题化合物。
工业实用性
根据本发明，可以有效地制备任何文献中都尚末描述的肉桂酰胺衍生物，尤其是，(3E)-1-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)亚苄基]哌啶-2-酮。

Claims (30)

1. 一种制备结构式(8)表示的化合物(8)的方法，
[化学式14]
Figure A2006800431090002C1
其中Q表示单键或-CH(Y)-(其中Y表示氢原子或C1-6烷基)，R表示可以具有取代基的6-到14-元芳族烃环基团或可以具有取代基的5-到14-元芳族杂环基团，n表示0到2，该方法包括以下步骤：
在碱存在下，使结构式(1)表示的化合物(1)与结构式(2)表示的化合物(2)反应，以将化合物(1)转变成结构式(3)表示的化合物(3)：
[化学式1]
R1-Q-NH2    (1)
其中Q如上面所定义，R1表示可以具有取代基的6-到14-元芳族烃基团(其中取代基可以具有保护基)或可以具有取代基的5-到14-元芳族杂环基团(其中取代基可以具有保护基)：
[化学式2]
X1-(CH2)2-(CH2)n-CH2-CO-X2    (2)
其中X1和X2相同或不同，且各自表示卤素原子，n如上面所定义；
[化学式3]
Figure A2006800431090002C2
其中Q，R1和n如上面所定义；
用碱处理结构式(3)表示的化合物(3)，然后使处理后的化合物与卤化剂反应，或在碱存在下，使化合物(3)与卤化剂反应，以将化合物(3)转变成结构式(4)表示的化合物(4)：
[化学式4]
Figure A2006800431090003C1
其中Q，R1和n如上面所定义；
[化学式5]
Figure A2006800431090003C2
其中X3表示卤素原子，Q，R1和n如上面所定义；
使结构式(4)表示的化合物(4)与结构式(5-a)表示的磷酸化合物(5-a)或结构式(5-b)表示的磷化合物(5-b)反应，以分别将化合物(4)转化为结构式(6-a)表示的化合物(6-a)或结构式(6-b)表示的化合物(6-b)：
[化学式6]
其中Q，R1，X3和n如上面所定义：
[化学式7]
P(OR2a)3    (5-a)
其中R2a表示可以具有取代基的C1-6烷基或可以具有取代基的苯基；
[化学式8]
P(R2b)3    (5-b)
其中R2b表示可以具有取代基的C1-6烷基或可以具有取代基的苯基；
[化学式9]
Figure A2006800431090004C1
其中Q，R1，R2a和n如上面所定义；
[化学式10]
Figure A2006800431090004C2
其中Q，R1，R2b，X3和n如上面所定义；和
在碱存在下，使结构式(6-a)表示的化合物(6-a)或结构式(6-b)表示的化合物(6-b)与结构式(7)表示的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反应，并且当R1具有保护基时，去除保护基：
[化学式11]
其中Q，R1，R2a和n如上面所定义；
[化学式12]
Figure A2006800431090004C4
其中Q，R1，R2b，X3和n如上面所定义；
[化学式13]
Figure A2006800431090005C1
2.根据权利要求1所述的制备化合物(8)的方法，包括使化合物(4)与磷酸化合物(5-a)反应，以将化合物(4)转变为化合物(6-a)的步骤。
3.一种制备结构式(8)表示的化合物(8)的方法，
[化学式17]
Figure A2006800431090005C2
其中Q，R和n如权利要求1中所述，该方法包括以下步骤：
在碱存在下，使结构式(6-a)表示的化合物(6-a)与结构式(7)表示的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反应，并且当R1具有保护基时，去除保护基：
[化学式15]
Figure A2006800431090005C3
其中R1和R2a如权利要求1中所定义，Q和n如上面所定义。
[化学式16]
Figure A2006800431090005C4
4.一种制备结构式(6-a)表示的化合物(6-a)的方法，
[化学式20]
其中Q，R1，R2a和n如权利要求1中所定义，该方法包括：
使结构式(4)表示的化合物(4)与结构式(5-a)表示的磷酸化合物(5-a)反应：
[化学式18]
Figure A2006800431090006C2
其中X3如权利要求1中所定义，Q，R1和n如上面所定义；
[化学式19]
P(OR2a)3    (5-a)
其中R2a如上面所定义。
5.一种制备结构式(4)表示的化合物(4)的方法：
[化学式22]
其中Q，R1，X3和n如权利要求1中所定义，该方法包括：
用碱处理结构式(3)表示的化合物(3)，并使处理后的化合物与卤化剂反应：
[化学式21]
Figure A2006800431090006C4
其中Q，R1和n如上面所定义。
6.一种制备结构式(3)表示的化合物(3)的方法：
[化学式25]
其中Q代表单键或-CH(Y)-(其中Y表示氢原子或C1-6烷基)，R1表示可以具有取代基的6-到14-元芳族烃环基团(其中取代基可以具有保护基)或可以具有取代基的5-到14-元芳族杂环基团(其中取代基可以具有保护基)，n表示0到2，该方法包括以下步骤：
在碱存在下，使结构式(1)表示的化合物(1)与结构式(2)表示的化合物(2)反应：
[化学式23]
R1-Q-NH2    (1)
其中Q和R1如上面所定义：
[化学式24]
X1-(CH2)2-(CH2)n-CH2-CO-X2    (2)
其中X1和X2相同或不同，且各自代表卤素原子，n如上面所定义。
7.结构式(15)表示的化合物(15)，或其盐，或其水合物：
[化学式26]
Figure A2006800431090007C2
其中Q11表示-CH(Y11)-(其中Y11表示C1-6烷基)，R1和n如权利要求1中所定义。
8.结构式(16)表示的化合物(16)，或其盐，或其水合物：
[化学式27]
Figure A2006800431090008C1
其中R1，X3和n如权利要求1中所定义，Q11如权利要求7中所定义。
9.结构式(17)表示的化合物(17)，或其盐，或其水合物：
[化学式28]
Figure A2006800431090008C2
其中R1，R2和n如权利要求1中所定义，Q11如权利要求7中所定义。
10.一种制备结构式(8)表示的化合物(8)的方法：
[化学式35]
Figure A2006800431090008C3
其中Q，R和n如权利要求1中所定义，该方法包括以下步骤：
在碱存在下，使结构式(3)表示的化合物(3)与结构式(7)表示的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反应，以将结构式(3)的化合物转化成结构式(9)表示的化合物(9)：
[化学式29]
Figure A2006800431090008C4
其中R1如权利要求1中所定义，Q和n如上面所定义；
[化学式30]
Figure A2006800431090009C1
[化学式31]
Figure A2006800431090009C2
其中Q，R1和n如上面所定义；
如有必要，在碱存在下，使结构式(9)表示的化合物(9)与离去基团引入试剂反应，以将化合物(9)转化成结构式(10)表示的化合物(10)：
[化学式32]
Figure A2006800431090009C3
其中Q，R1和n如上面所定义；
[化学式33]
Figure A2006800431090009C4
其中X表示离去基团，Q，R1和n如上面所定义；和
用碱处理结构式(10)表示的化合物(10)，并且当R1具有保护基时，去除保护基：
[化学式34]
Figure A2006800431090010C1
其中Q，R1，X和n如上面所定义。
11.根据权利要求10所述的制备化合物(8)的方法，包括以下步骤：
如有必要，在碱存在下，使化合物(9)与卤化试剂或磺酰化剂反应，以将化合物(9)转化成结构式(10-a)表示的化合物(10)：
[化学式36]
Figure A2006800431090010C2
其中X4a表示卤素原子或磺酰氧基，Q，R1和n如上面所定义；和
用碱处理结构式(10-a)表示的化合物，并且当R1具有保护基时，去除保护基：
[化学式37]
Figure A2006800431090010C3
其中Q，R1，X4a和n如上面所定义。
12.一种制备结构式(8)表示的化合物(8)的方法：
[化学式39]
Figure A2006800431090011C1
其中Q，R和n如权利要求1中所定义，该方法包括以下步骤：
用碱处理结构式(10-a)表示的化合物，并且当R1具有保护基时，去除保护基：
[化学式38]
Figure A2006800431090011C2
其中R1如权利要求1中所定义，X4a如权利要求11中所定义，Q和n如上面所定义。
13.一种制备结构式(10-a)表示的化合物(10)的方法，
[化学式41]
Figure A2006800431090011C3
其中Q，R1和n如权利要求1中所定义，X4a如权利要求11中所定义，该方法包括：
如有必要，在碱存在下，使结构式(9)表示的化合物(9)与卤化剂或磺酰化剂反应：
[化学式40]
Figure A2006800431090012C1
其中Q，R1和n如权利要求1中所定义。
(清楚地作为独立权利要求存在)
14.一种制备结构式(9)表示的化合物(9)的方法，
[化学式44]
其中Q，R1和n如权利要求1中所定义，该方法包括：
在碱存在下，使结构式(3)表示的化合物(3)与结构式(7)表示的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反应：
[化学式42]
Figure A2006800431090012C3
其中Q，R1和n如上面所定义；
[化学式43]
Figure A2006800431090012C4
15.根据如上权利要求10所述的制备化合物(8)的方法，包括以下步骤：
如有必要，在碱存在下，使化合物(9)与酰化剂反应，以将化合物(9)转化成结构式(10-b)表示的化合物(10-b)：
[化学式45]
Figure A2006800431090013C1
其中X4b表示酰氧基，Q，R1和n如上面所定义；和
用碱处理结构式(10-b)表示的化合物，并且当R1具有保护基时，去除保护基：
[化学式46]
Figure A2006800431090013C2
其中Q，R1，X4b和n如上面所定义。
16.一种制备结构式(8)表示的化合物(8)的方法：
[化学式48]
Figure A2006800431090013C3
其中Q，R和n如权利要求1中所定义，该方法包括以下步骤：
用碱处理结构式(10-b)表示的化合物，并且当R1具有保护基时，去除保护基：
[化学式47]
Figure A2006800431090014C1
其中R1如权利要求1中所定义，X4b如权利要求16中所定义，Q和n如上面所定义。
17.一种制备结构式(10-b)表示的化合物(10-b)的方法：
[化学式50]
其中Q，R1和n如权利要求1中所定义，X4b如权利要求16中所定义，该方法包括：
如有必要，在碱存在下，使结构式(9)表示的化合物(9)与酰化剂反应：
[化学式49]
Figure A2006800431090014C3
其中Q，R1和n如权利要求1中所定义。
18.结构式(9)表示的化合物(9)，或其盐，或其水合物：
[化学式51]
Figure A2006800431090014C4
其中Q，R1和n如权利要求1中所定义。
19.结构式(10-a)表示的化合物(10-a)，或其盐，或其水合物：
[化学式52]
Figure A2006800431090015C1
其中Q，R1和n如权利要求1中所定义，X4a如权利要求11中所定义。
20.结构式(10-b)表示的化合物(10-b)，或其盐，或其水合物：
[化学式53]
Figure A2006800431090015C2
其中Q，R1和n如权利要求1中所定义，X4b如权利要求16中所定义。
21.一种制备结构式(8)表示的化合物(8)的方法：
[化学式62]
Figure A2006800431090015C3
其中Q，R和n如权利要求1中所定义，该方法包括以下步骤：
在碱存在下，使结构式(3)表示的化合物(3)与结构式(20)表示的化合物(20)反应，以将化合物(3)转化成结构式(21)表示的化合物(21)：
[化学式54]
Figure A2006800431090016C1
其中R1如权利要求1中所定义，Q和n如上面所定义；
[化学式55]
其中L1表示酯基或-CO-NR20a(-OR20a)(其中R20a表示C1-6烷基)；
[化学式56]
Figure A2006800431090016C3
其中Q，R1和n如上面所定义；
用还原试剂处理结构式(21)表示的化合物(21)，以将化合物(21)转化成结构式(9)表示的化合物(9)：
[化学式57]
Figure A2006800431090016C4
其中Q，R1和n如上面所定义；
[化学式58]
Figure A2006800431090017C1
其中Q，R1和n如上面所定义；
如有必要，在碱存在下，使结构式(9)表示的化合物(9)与离去基团引入试剂反应，以将化合物(9)转化成结构式(10)表示的化合物(10)：
[化学式59]
Figure A2006800431090017C2
其中Q，R1和n如上面所定义；
[化学式60]
Figure A2006800431090017C3
其中X表示离去基团，Q，R1和n如上面所定义；和
用碱处理结构式(10)表示的化合物，并且当R1具有保护基时，去除保护基：
[化学式61]
Figure A2006800431090017C4
其中Q，R1，X和n如上面所定义。
22.结构式(21)表示的化合物(21)，或其盐，或其水合物：
[化学式63]
其中Q，R1和n如上面所定义。
23.结构式(20-a)表示的化合物(20-a)，或其盐，或其水合物：
[化学式64]
Figure A2006800431090018C2
其中R20a表示C1-6烷基。
24.一种制备结构式(8)表示的化合物(8)的方法，
[化学式74]
Figure A2006800431090018C3
其中Q，R和n如权利要求1中所定义，该方法包括以下步骤：
在还原试剂存在下，使结构式(11)表示的化合物(11)与结构式(1)表示的化合物(1)反应，以将化合物(11)转化成结构式(12)表示的化合物(12)：
[化学式65]
Figure A2006800431090019C1
其中R3是羰基保护剂，n如上面所定义；
[化学式66]
R1-Q-NH2    (1)
其中R1如权利要求1中所定义，Q如上面所定义；
[化学式67]
Figure A2006800431090019C2
其中Q，R1，R3和n如上面所定义；
在酸共存的情况下，加热结构式(12)表示的化合物(12)，以将化合物(12)转化成结构式(13)表示的化合物(13)：
[化学式68]
Figure A2006800431090019C3
其中Q，R1，R3和n如上面所定义；
[化学式69]
Figure A2006800431090019C4
其中Q，R1，R3和n如上面所定义；
在碱存在下，水解结构式(13)表示的化合物(13)，以将化合物(13)转化成结构式(14)表示的化合物(14)：
[化学式70]
Figure A2006800431090020C1
其中Q，R1，R3和n如上面所定义；
[化学式71]
Figure A2006800431090020C2
其中Q，R1和n如上面所定义；和
在碱存在下，使结构式(14)表示的化合物(14)与结构式(7)表示的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反应，并且当R1具有保护基时，去除保护基：
[化学式72]
Figure A2006800431090020C3
其中Q，R1和n如上面所定义；
[化学式73]
Figure A2006800431090020C4
25.一种制备结构式(8)表示的化合物(8)的方法，
[化学式77]
其中Q，R和n如权利要求1中所定义，该方法包括以下步骤：
在碱存在下，使结构式(14)表示的化合物(14)与结构式(7)表示的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛反应，并且当R1具有保护基时，去除保护基：
[化学式75]
Figure A2006800431090021C2
其中R1如权利要求1中所定义，Q和n如上面所定义；
[化学式76]
Figure A2006800431090021C3
26.一种制备结构式(14)表示的化合物(14)的方法，
[化学式79]
Figure A2006800431090021C4
其中Q，R1和n如权利要求1中所定义，该方法包括：
在碱存在下，水解结构式(13)表示的化合物(13)：
[化学式78]
Figure A2006800431090022C1
其中R3如权利要求1中所定义，Q，R1和n如上面所定义。
27.一种制备结构式(13)表示的化合物(13)的方法，
[化学式81]
Figure A2006800431090022C2
其中Q，R1和n如权利要求1中所定义，R3如权利要求24中所定义，该方法包括：
在酸共存的情况下，加热和结构式(12)表示的化合物(12)：
[化学式80]
Figure A2006800431090022C3
其中Q，R1，R3和n如上面所定义。
28.一种制备结构式(12)表示的化合物(12)的方法，
[化学式84]
Figure A2006800431090022C4
其中Q，R1和n如权利要求1中所定义，R3如权利要求24中所定义，该方法包括：
在还原试剂存在下，使结构式(11)表示的化合物(11)与结构式(1)表示的化合物(1)反应：
[化学式82]
Figure A2006800431090023C1
其中R3和n如上面所定义；
[化学式83]
R1-Q-NH2    (1)
其中Q和R1如上面所定义。
29.结构式(18)表示的化合物(18)，或其盐，或其水合物，
[化学式85]
Figure A2006800431090023C2
其中R1和n如权利要求1中所定义，Q11如权利要求7中所定义，R3如权利要求24中所定义。
30.结构式(19)表示的化合物(19)，或其盐，或其水合物，
[化学式86]
其中R1和n如权利要求1中所定义，Q11如权利要求7中所定义。
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