JPWO2007058305A1 - シンナミド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

塩基存在下、式（式中、Ｒ１は、置換基を有してもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基などを示し、Ｑは、単結合または−ＣＨ（Ｙ）−（式中、Ｙは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を示し、ｎは０ないし２を示す）で表される化合物（１）と３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドとを反応させることにより、式（式中、Ｒ１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（８）を効率よく製造することができる。

Description

本発明は、文献未記載のシンナミド誘導体、特に、アミロイドβ産生低下作用などを示し、アルツハイマー病などのアミロイドβ関与の疾患の進行抑制剤または予防薬として有用な（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの製造方法およびその合成中間体に関する。

アルツハイマー病は、神経細胞の変性や脱落とともに、老人班の形成および神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク（以下、ＡＰＰという。）の代謝産物であるＡβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（例えば、非特許文献１、２参照）。したがって、Ａβ４０および４２の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
Ｋｌｅｉｎ ＷＬ，外７名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ ｂｒａｉｎ： Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ Ａβ ｌｉｇａｎｄｓ（ＡＤＤＬｓ）ｓｕｇｇｅｓｔｓ ａ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｍｅｍｏｒｙ ｌｏｓｓ，Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ ２００３，Ｓｅｐ ２；１００（１８），ｐ．１０４１７−１０４２２． Ｎｉｔｓｃｈ ＲＭ，外１６名，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｓｌｏｗ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，Ｍａｙ ２２；３８，ｐ．５４７−５５４．

本発明者らは、シンナミド誘導体の中で構造式（Ｉ）

で表される（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンに代表される化合物群が、Ａβ４０および４２の産生を低下させる作用を有することを見出した（ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００９５３７）。
しかし、構造式（Ｉ）に代表されるシンナミド誘導体の中で、環状アミド部分が、例えばピロリドン環、ピペリドン環などの環構造を有する化合物群は未だ知られておらず、従ってその製造方法も知られていない。
本発明の目的は、アミロイドβ産生低下作用を有する、シンナミド誘導体、特に（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの製造方法およびその合成中間体の製造方法を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、以下の製造方法およびそれに用いる合成中間体を見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、
[１]．塩基存在下、式（１）

（式中、Ｑは、単結合または−ＣＨ（Ｙ）−（式中、Ｙは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を示し、Ｒ_１は、置換基（該置換基は、保護基を有してもよい）を有してもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基（該置換基は、保護基を有してもよい）を有してもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）で表される化合物（１）と、式（２）

（式中、Ｘ_１およびＸ_２は、同一または異なって、ハロゲン原子を示し、ｎは、０ないし２を示す）で表される化合物（２）とを反応させることにより、式（３）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（３）に変換する工程；
式（３）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（３）を、塩基で処理した後、または、塩基存在下に、ハロゲン化試薬を反応させることにより、式（４）

（式中、Ｘ_３は、ハロゲン原子を示し、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（４）に変換する工程；
式（４）

（式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｘ_３およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（４）と、式（５−ａ）

(式中、Ｒ_２ａは、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有してもよいフェニル基を示す）で表される亜燐酸化合物（５−ａ）または式（５−ｂ）

（式中、Ｒ_２ｂは、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有してもよいフェニル基を示す）で表されるリン化合物（５−ｂ）とを反応させることにより、それぞれ式（６−ａ）

（式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_２ａおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（６−ａ）、または式（６−ｂ）

（式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_２ｂ、Ｘ_３およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（６−ｂ）に変換する工程；および
塩基存在下、式（６−ａ）

（式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_２ａおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（６−ａ）または式（６−ｂ）

（式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_２ｂ、Ｘ_３およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（６−ｂ）と、式（７）

で表される３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドとを反応させる工程およびＲ_１が保護基を有する場合、該保護基を除去する工程を含む、式

（式中、Ｒは、置換基を有してもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基を有してもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示し、Ｑおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（８）の製造方法；
[２]．化合物（４）と亜燐酸化合物（５−ａ）とを反応させることにより、化合物（６−ａ）に変換する工程を含む、上記[１]に記載の化合物（８）の製造方法；
[３]．塩基存在下、式（６−ａ）

（式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_２ａおよびｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（６−ａ）と式（７）

で表される３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドとを反応させる工程およびＲ_１が保護基を有する場合、該保護基を除去する工程を含む、式（８）

（式中、Ｑ、Ｒおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（８）の製造方法；
[４]．式（４）

（式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｘ_３およびｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（４）と式（５−ａ）

（式中、Ｒ_２ａは、上記[１]に記載の定義と同意義を示す）で表される亜燐酸化合物（５−ａ）とを反応させることを含む、式（６−ａ）

（式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_２ａおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（６−ａ）の製造方法；
[５]．式（３）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（３）を塩基で処理した後、ハロゲン化試薬を反応させることを含む、式（４）

（式中、Ｘ_３は、上記[１]に記載の定義と同意義を示し、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（４）の製造方法；
[６]．塩基存在下、式（１）

（式中、Ｑは、単結合または−ＣＨ（Ｙ）−（式中、Ｙは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を示し、Ｒ_１は、置換基（該置換基は、保護基を有してもよい）を有してもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基（該置換基は、保護基を有してもよい）を有してもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）で表される化合物（１）と、式（２）

（式中、Ｘ_１およびＸ_２は、同一または異なって、ハロゲン原子を示し、ｎは、０ないし２を示す）で表される化合物（２）とを反応させることを含む、式（３）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（３）の製造方法；
[７]．式（１５）

（式中、Ｑ_１１は、―ＣＨ（Ｙ_１１）−（式中、Ｙ_１１は、Ｃ１−６アルキル基を示す）を示し、Ｒ_１およびｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１５）もしくはその塩またはそれらの水和物；
[８]．式（１６）

（式中、Ｒ_１、Ｘ_３およびｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示し、Ｑ_１１は、上記[７]に記載の定義と同意議を示す）で表される化合物（１６）もしくはその塩またはそれらの水和物；
[９]．式（１７）

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示し、Ｑ_１１は、上記[７]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１７）もしくはその塩またはそれらの水和物；
[１０]．塩基存在下、式（３）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（３）と式（７）

で表される３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドとを反応させることにより、式（９）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（９）に変換する工程；
式（９）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（９）と脱離基導入試薬を、要すれば塩基存在下反応させることにより、
式（１０）

（式中、Ｘは、脱離基を示し、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１０）に変換する工程；および
式（１０）

（式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｘおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１０）を塩基処理する工程およびＲ_１が保護基を有する場合、該保護基を除去する工程を含む、式（８）

（式中、Ｒは、上記[１]に記載の定義と同意義を示し、Ｑおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（８）の製造方法；
[１１]．化合物（９）とハロゲン化試薬またはスルホニル化試薬とを、要すれば塩基存在下反応させることにより、式（１０−ａ）

（式中、Ｘ_４ａは、ハロゲン原子またはスルホニルオキシ基を示し、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１０）に変換する工程；
式（１０−ａ）

（式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｘ_４ａおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物を塩基処理する工程およびＲ_１が保護基を有する場合、該保護基を除去する工程を含む、上記[１０]に記載の化合物（８）の製造方法；
[１２]．式（１０−ａ）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示し、Ｘ_４ａは、上記[１１]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物を塩基処理する工程およびＲ_１が保護基を有する場合、該保護基を除去する工程を含む、式（８）

（式中、Ｒは、上記[１]に記載の定義と同意義を示し、Ｑおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（８）の製造方法；
[１３]．式（９）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（９）とハロゲン化試薬またはスルホニル化試薬とを、要すれば塩基存在下反応させることを含む、式（１０−ａ）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示し、Ｘ_４ａは、上記[１１]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１０）の製造方法；
[１４]．塩基存在下、式（３）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（３）と式（７）

で表される３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドとを反応させることを含む、式（９）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（９）の製造方法；
[１５]．化合物（９）とアシル化試薬とを、要すれば塩基存在下反応させることにより、式（１０−ｂ）

（式中、Ｘ_４ｂは、アシルオキシ基を示し、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１０−ｂ）に変換する工程；
式（１０−ｂ）

（式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｘ_４ｂおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物を塩基処理する工程およびＲ_１が保護基を有する場合、該保護基を除去する工程を含む、上記[１０]記載の化合物（８）の製造方法；
[１６]．式（１０−ｂ）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示し、Ｘ_４ｂは、上記[１６]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物を塩基処理する工程およびＲ_１が保護基を有する場合、該保護基を除去する工程を含む、式（８）

（式中、Ｒは、上記[１]に記載の定義と同意義を示し、Ｑおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（８）の製造方法；
[１７]．式（９）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（９）とアシル化試薬とを、要すれば塩基存在下反応させることを含む、式（１０−ｂ）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示し、Ｘ_４ｂは、上記[１６]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１０−ｂ）の製造方法；
[１８]．式（９）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（９）もしくはその塩またはそれらの水和物；
[１９]．式（１０−ａ）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示し、Ｘ_４ａは、上記[１１]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１０−ａ）もしくはその塩またはそれらの水和物；
[２０]．式（１０−ｂ）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示し、Ｘ_４ｂは、上記[１６]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１０−ｂ）もしくはその塩またはそれらの水和物；
[２１]．塩基存在下、式（３）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（３）と、式（２０）

（式中、Ｌ_１は、エステル基または−ＣＯ−ＮＲ_２０ａ（−ＯＲ_２０ａ）（式中、Ｒ_２０ａは、Ｃ１−６アルキル基を示す）を示す）で表される化合物（２０）とを反応させることにより、式（２１）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（２１）に変換する工程；
式（２１）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（２１）を、還元剤により処理することにより、式（９）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（９）に変換する工程；
式（９）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（９）と脱離基導入試薬とを、要すれば塩基存在下反応させることにより、式（１０）

（式中、Ｘは、脱離基を示し、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１０）に変換する工程；および
式（１０）

（式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｘおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物を塩基処理する工程およびＲ_１が保護基を有する場合、該保護基を除去する工程を含む、式（８）

（式中、Ｒは、上記[１]に記載の定義と同意義を示し、Ｑおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（８）の製造方法；
[２２]．式（２１）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（２１）もしくはその塩またはそれらの水和物；
[２３]．式（２０−ａ）

（式中、Ｒ_２０ａは、Ｃ１−６アルキル基を示す）で表される化合物（２０−ａ）もしくはその塩またはそれらの水和物；
[２４]．還元剤存在下、式（１１）

（式中、Ｒ_３は、カルボキシル基の保護基を示し、ｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１１）と、式（１）

（式中、ＱおよびＲ_１は、上記[１]に記載の定義を示す）で表される化合物（１）とを反応させることにより、式（１２）

（式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_３およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１２）に変換する工程；
酸共存下、式（１２）

（式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_３およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１２）を加熱することにより、式（１３）

（式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_３およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１３）に変換する工程；
塩基存在下、式（１３）

（式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_３およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１３）を、加水分解することにより、式（１４）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１４）に変換する工程；および
塩基存在下、式（１４）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１４）と式（７）

で表される３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドとを反応させる工程およびＲ_１が保護基を有する場合、該保護基を除去する工程を含む、式（８）

（式中、Ｒは、上記[１]に記載の定義と同意義を示し、Ｑおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（８）の製造方法；
[２５]．塩基存在下、式（１４）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１４）と式（７）

で表される３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドとを反応させる工程およびＲ_１が保護基を有する場合、該保護基を除去する工程を含む、式（８）

（式中、Ｒは、上記[１]に記載の定義と同意義を示し、Ｑおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（８）の製造方法；
[２６]．塩基存在下、式（１３）

（式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_３およびｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１３）を加水分解することを含む、式（１４）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１４）の製造方法；
[２７]．酸共存下、式（１２）

（式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示し、Ｒ_３は、上記[２４]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１２）を加熱することを含む、式（１３）

（式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_３およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１３）の製造方法；
[２８]．還元剤存在下、式（１１）

（式中、Ｒ_３は、上記[２４]に記載の定義と同意義を示し、ｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１１）と式（１）

（式中、ＱおよびＲ_１は、上記[１]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１）とを反応させることを含む、式（１２）

（式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_３およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１２）の製造方法；
[２９]．式（１８）

（式中、Ｒ_１およびｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示し、Ｑ_１１は、上記[７]に記載の定義と同意義を示し、Ｒ_３は、上記[２４]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１８）もしくはその塩またはそれらの水和物；および
[３０]．式（１９）

（式中、Ｒ_１およびｎは、上記[１]に記載の定義と同意義を示し、Ｑ_１１は、上記[７]に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１９）もしくはその塩またはそれらの水和物、
に関する。

これらの発明は、シンナミド誘導体、特に構造式（Ｉ）に代表される、環状アミド部分が、例えばピロリドン環、ピペリドン環などの環構造を有する化合物群は未だ知られておらず、従ってその製造方法およびそれに用いる合成中間体は、新規なものである。

以下に、本願明細書において記載する記号、用語などの意義を説明する。

本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し、光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物などの溶媒和物であってもよい。

本発明の製造方法において、使用する化合物および製造される目的化合物は、いずれの化合物も塩であってもよい。塩としては、具体的には、例えば無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）、有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩など）などが挙げられる。

「アミロイドβ関与の疾患」とは、アミロイドβが関与する、アルツハイマー病など多岐に渡る疾患をいう。

本発明において、「置換基を有してもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基」および「置換基を有してもよい５ないし１４員芳香族複素環基」における「６ないし１４員環式芳香族炭化水素環基」および「５ないし１４員芳香族複素環基」とは以下の意味を有する。

「６ないし１４員芳香族炭化水素環基」とは、炭素数６ないし１４の単環式、二環式または三環式芳香族炭化水素環基を示し、当該基における好ましい基は、例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基などの単環式、二環式または三環式の６ないし１４員環式芳香族炭化水素環基が挙げられる。

「５ないし１４員芳香族複素環基」とは、炭素数５ないし１４の単環式、二環式または三環式芳香族複素環基を示し、当該基における好ましい基は、例えば（１）ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシル基などの含窒素芳香族複素環基、（２）チエニル基、ベンゾチエニル基などの含硫黄芳香族複素環基、（３）フリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基などの含酸素芳香族複素環基、（４）チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンズチアゾリニル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフリル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基などの如く窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる２個以上の異種原子を含んでなる芳香族複素環基が挙げられる。

「置換基を有してもよい６ないし１４員環式芳香族炭化水素環基」および「置換基を有してもよい５ないし１４員芳香族複素環基」における「置換基」とは、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基を意味する。
置換基群Ａ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ２から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ２から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ２から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、および（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ―Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）を示す。ここで、置換基群Ａ２とは、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、および（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基を示す。

「置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基」および「置換基を有してもよいフェニル基」における「置換基」とは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、およびニトロ基示す。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを示し、好ましくは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子などである。

「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基を示し、好ましくは、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。

「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基を示し、好ましくは、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基などの直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。

「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルキニル基を示し、好ましくは、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などの直鎖状または分子鎖状のアルキニル基が挙げられる。

「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましくは、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキソキシ基、シクロヘプチロキシ基、シクロオクチロキシ基などが挙げられる。

「Ｃ３−８シクロアルキルチオ基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、好ましくは、例えばシクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロオクチルチオ基などが挙げられる。

「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましくは、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などが挙げられる。

「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、炭素数１ないしは６のアルキル基において、１つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、好ましくは、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｉ−ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、１−メチルプロピルチオ基などが挙げられる。

「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がスルフィニル基で置換された基を示し、好ましくは、例えばメタンスルフィニル基、エタンスルフィニル基などが挙げられる。

「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がスルホニル基で置換された基を示し、好ましくは、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基などが挙げられる。

「Ｃ１−６アルコキシイミノ基」とは、イミノ基の水素原子がＣ１−６アルコキシ基で置換された基を示し、好ましくは、例えばメトキシイミノ基、エトキシイミノ基などが挙げられる。

「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキル基を示し、好ましくは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基などの直鎖または分枝状アルキル基が挙げられる。

「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基の、水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましくは、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｉ−ペントキシ基、ｓｅｃ−ペントキシ基、ｔｅｒｔ−ペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉ−ヘキソキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。

「Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは炭素数１ないしは６個のアルキル基が置換してもよいアミノ基を示し、好ましくは、例えばアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基などが挙げられる。

「６ないし１４員非芳香族炭化水素環基」とは、６ないしは１４個の環状の脂肪族炭化水素基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、スピロ［３．４］オクタニル基、デカンニル基、インダニル基、１−アセナフテニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシクロオクテニル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル基、１，４−ジヒドロナフタレニル基など、６ないし１４個の炭素原子からなる環状の脂肪族炭化水素基を意味する。

「５ないし１４員非芳香族複素環基」とは、１）環を構成する原子の数が５ないし１４であり、２）環を構成する原子中に１ないし５個の、例えば窒素原子、−Ｏ−または−Ｓ−などのヘテロ原子を含有し、３）環中に、１または２以上の、カルボニル基、二重結合または三重結合を含んでいてもよく、５ないし１４員非芳香族複素単環基のみならず、芳香族炭化水素環基と縮合する飽和複素環基、または芳香族複素環基と縮合する飽和炭化水素環基もしくは飽和複素環基を示す。５ないし１４員非芳香族複素環基とは、具体的には例えばアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、チアゾリジニル基、ジオキサニル基、イミダゾリニル基、チアゾリニル基、１，２−ベンゾピラニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、アザインダニル基、アザテトラヒドロナフチル基、アザクロマニル基、テトラヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロベンゾチエニル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル基、インダン−１−オンイル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピラジニル基、６，７−ジヒドロー５Ｈ−［１］ピリジニル基、６，７−ジヒドロー５Ｈ−［１］ピリジニル基、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエニル基、４，５，６，７−テトラヒドローベンゾ［ｂ］チエニル基、３，４−ジヒドロー２Ｈ−ナフタレン−１−オンイル基、２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンイル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンイル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサピニル基などを意味する。

「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましくは、例えばビニルオキシ基、アリルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、１−ブテン−１−イルオキシ基、１−ブテン−２−イルオキシ基、１−ブテン−３−イルオキシ基、２−ブテン−１−イルオキシ基、２−ブテン−２−イルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のアルケニルオキシ基が挙げられる。

「Ｃ２−６アルキニルオキシ基」とは、炭素数２ないし６のアルキニル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましくは、エチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基などの直鎖状または分岐状アルキニルオキシ基などが挙げられる。

「Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子がスルフィニル基に置換された基を示し、好ましくは、例えばシクロプロピルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルフィニル基、シクロヘプチルスルフィニル基、シクロオクチルスルフィニル基などが挙げられる。

「Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子がスルホニル基に置換された基を示し、好ましくは、例えばシクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、シクロヘプチルスルホニル基、シクロオクチルスルホニル基などが挙げられる。

「置換基（該置換基は、保護基を有してもよい）を有してもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基（該置換基は、保護基を有してもよい）を有してもよい５ないし１４員芳香族複素環基」における保護基としては、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．」に記載されている保護基を意味するが、これら限定されるものではない。

例えば、水酸基の保護基としては、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラヒドロフラニル基、１−エトキシエチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、トリフェニルメチル基などが挙げられる。
例えば、カルボキシル基の保護基としては、メチル基、エチル基、ベンジル基、２、２、２−トリクロロエチル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、β−ｐ−トルエンスルホニルエチル基、ｐ−メトキシベンジル基などが挙げられる。
例えば、アミノ基の保護基としては、Ｎ−ホルミル基、Ｎ−アセチル基、Ｎ−クロロアセチル基、Ｎ−ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｎ−フタルイミド基、ジフェニルメチル基、ベンジル基などが挙げられる。

「エステル基」とは、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基を示し、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペントキシカルボニル基、ｉ−ペントキシカルボニル基、ｓｅｃ−ペントキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペントキシカルボニル基、ｎ−ヘキソキシカルボニル基、ｉ−ヘキソキシカルボニル基、１，２−ジメチルプロポキシカルボニル基、２−エチルプロポキシカルボニル基、１−メチル−２−エチルプロポキシカルボニル基、１−エチル−２−メチルプロポキシカルボニル基、１，１，２−トリメチルプロポキシカルボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基、２−エチルブトキシカルボニル基、１，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２−メチルペントキシカルボニル基、３−メチルペントキシカルボニル基、ヘキシルオキシ基などカルボニルが挙げられる。

「ハロゲン化試薬」とは、例えば塩素、臭素、ヨウ素、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、塩化スルフリル、塩化チオニル、臭化スルフリル、臭化チオニルなどが挙げられる。

「脱離基導入試薬」とは、例えばハロゲン化試薬、スルホニル化試薬、アシル化試薬などが挙げられる。

「スルホニル化試薬」とは、水酸基を、スルホニルオキシ基に変換する試薬をいい、例えば塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、無水メタンスルホン酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられる。

「アシル化試薬」とは、水酸基を、アシルオキシ基に変換する試薬をいい、例えば塩化アセチル、臭化アセチル、無水酢酸などが挙げられる。

加水分解可能なカルボキシル基の「保護基」は、好ましくは、例えばエチルエステル基、メチルエステル基、β、β、β−トリクロロエチルエステル基、β−ｐ−トルエンスルホニルエチルエステル基、ベンジルエステル基、ｐ−メトキシベンジルエステル基、ｐ−ニトロベンジルエステル基などが挙げられる。

以下に、本発明を詳細に説明する。

本発明の製造方法を大別すると以下に示す、製造方法１、２、３および４が挙げられる。

次に、これらの製造方法１、２、３および４について詳細に説明する。

１．製造方法１

１）式（３）で表される化合物の製造方法（１−１）工程）
該製造方法は、塩基存在下、化合物（１）と化合物（２）とを反応させることにより、式（３）で表される化合物に変換する工程（以下、１−１）工程という）である。

１−１）工程は、新実験化学講座１４ 有機化合物の合成と反応［ＩＩ］（１１３４ページから１２２０ページ）などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例５に記載された反応条件、反応後操作、精製方法などを参考にして行うことができる。

１−１−１）含水溶媒中、塩基およびに相関移動触媒存在下における、該製造方法を詳細に説明する。

式（１）で表される化合物は、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。
式（２）で表される化合物は、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。

本反応に用いる溶媒は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどの溶媒と水との混合溶媒、より好ましくは、例えばトルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの溶媒と水との混合溶媒である。

化合物（２）の使用量は、適宜増減することができるが、化合物（１）に対して、好ましくは、例えば１から３倍モルの量を用いることができるが、より好ましくは、例えば１．０から１．３倍モルの量を用いることができる。

本反応に用いる塩基は、好ましくは、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられるが、より好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基である。

塩基の使用量は、適宜増減することができるが、化合物（１）に対して、好ましくは、例えば１．０から５０．０倍モルの量、より好ましくは、例えば１．０から３０．０倍モルの量である。

本反応に用いる相関移動触媒は、好ましくは、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド、テトラｎ−ブチルアンモニウムクロリド、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド、より好ましくは、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリドなどである。

相関移動触媒の使用量は、適宜増減することができるが、化合物（１）に対して、好ましくは、例えば０．０５から０．５倍モルの量、より好ましくは、例えば０．０５から０．１５倍モルの量である。

反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば−５℃から５０℃であり、より好ましくは、例えば０℃から３０℃である。

反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応の進行度により適宜増減することができるが、上記反応温度にて、好ましくは、例えば０．５から２００時間、より好ましくは、例えば約９６時間程度である。

１−１−２）、式（２）で表される化合物と式（１）で表される化合物とを塩基存在下反応させ、得られた開環アミド体を別途、塩基存在下環化反応に付することによる、該製造方法を詳細に説明する。

開環アミド体を得る反応に用いる溶媒は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどの溶媒と水との混合溶媒、より好ましくは、例えばトルエン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの溶媒と水との混合溶媒である。

化合物（２）の使用量は、適宜増減することができるが、化合物（１）に対して、好ましくは、例えば１から３倍モルの量を用いることができるが、より好ましくは、例えば１．０から１．３倍モルの量を用いることができる。

開環アミド体を得る反応に用いる塩基は、好ましくは、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられるが、より好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基である。

開環アミド体を得る反応に用いる塩基の使用量は、適宜増減することができるが、化合物（１）に対して、好ましくは、例えば１．０から１０．０倍モルの量、より好ましくは、例えば１．０から３．０倍モルの量である。

開環アミド体を得る反応の反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば−５℃から５０℃であり、より好ましくは、例えば０℃から３０℃である。

開環アミド体を得る反応の反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応の進行度により適宜増減することができるが、上記反応温度にて、好ましくは、例えば０．５から２００時間、より好ましくは、例えば１時間から２時間程度である。

開環アミド体を環化し、式（３）で表される化合物を得る反応に用いる溶媒は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどの溶媒と水との混合溶媒、より好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの溶媒またはそれらの混合溶媒である。
該開環アミド体の環化反応は無溶媒においても、式（３）で表される化合物を得ることができる。

開環アミド体を環化し、式（３）で表される化合物を得る反応に用いる塩基は、好ましくは、例えばナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられるが、より好ましくは、例えばナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基である。

開環アミド体を環化し、式（３）で表される化合物を得る反応に用いる塩基の使用量は、適宜増減することができるが、化合物（１）に対して、好ましくは、例えば１．０から１０．０倍モルの量、より好ましくは、例えば１．０から３．０倍モルの量である。

開環アミド体を環化し、式（３）で表される化合物を得る反応の反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば−５℃から５０℃であり、より好ましくは、例えば０℃から３０℃である。

開環アミド体を環化し、式（３）で表される化合物を得る反応の反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応の進行度により適宜増減することができるが、上記反応温度にて、好ましくは、例えば０．５から１０時間、より好ましくは、例えば０．５から１時間程度である。

かくして得られる化合物（３）のうち、式（１５）で表される化合物（１５）は新規化合物である。

２）式（４）で表される化合物の製造方法（１−２ａ）工程）
該製造方法は、化合物（３）を塩基で処理した後、ハロゲン化試薬を反応させることにより、式（４）で表される化合物に変換する工程（以下、１−２ａ）工程という）である。
１−２ａ）工程は、新実験化学講座１４ 有機化合物の合成と反応［１］（３０７ページから４５０ページ）などに記載された方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例６に記載された反応条件、反応後操作、精製方法などを参考にして行うことができる。

化合物（３）は、後述の実施例３などの記載の方法により製造することができる化合物等を用いることができる。

本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下で行うことが好ましい。

式（３）で表される化合物は、後述の実施例５などの記載の方法により製造することができる化合物、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。

本反応に用いる溶媒は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサンまたはこれらの混合溶媒などを用いることができ、より好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたはこれらの混合溶媒などである。

本反応に用いる塩基は、好ましくは、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドなどを用いることができ、より好ましくは、例えばｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどである。

塩基の使用量は、適宜増減することができるが、化合物（３）に対して、好ましくは、例えば１．０から３．０倍モルの量、より好ましくは、例えば１．１から１．４倍モルの量である。

塩基を反応させる温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば−７８℃から１０℃であり、より好ましくは、例えば−７８℃から−５０℃である。

塩基を反応させる時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応の進行度により異なり適宜増減することができ、塩基を加えた後、上記反応温度にて、好ましくは、例えば１０分間から２時間、より好ましくは、例えば約２０分間程度である。

本反応に用いるハロゲン化試薬は、好ましくは、例えば塩素、臭素またはヨウ素など、より好ましくは、例えば塩素または臭素などである。

ハロゲン化試薬の使用量は、適宜増減することができるが、化合物（３）に対して、好ましくは、例えば１から３倍モルの量、より好ましくは、例えば１．０５から１．２倍モルの量である。

ハロゲン化試薬を反応させる温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬により異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば−７８℃から−２０℃であり、より好ましくは、例えば−７８℃から−４０℃である。

ハロゲン化試薬を反応させる時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応の進行度により異なり適宜増減することができ、塩基を加えた後、上記反応温度にて、好ましくは、例えば１０分間から２時間、より好ましくは、例えば２０分間から１時間である。

３）式（４）で表される化合物の製造方法（１−２ｂ）工程））
該製造方法は、塩基存在下、化合物（３）とハロゲン化試薬とを反応させることにより、式（４）で表される化合物に変換する工程（以下、１−２ｂ）工程という。）である。
１−２ｂ）工程は、Ｊ．ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，（５８）、３３８４−３３８６（１９９３）Ａ．Ｏ．Ｋｉｎｇ ｅｔ．ａｌ．，などに記載された方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例８に記載された反応条件、反応後操作、精製方法などを参考にして行うことができる。

化合物（３）は、後述の実施例３などの記載の方法により製造することができる化合物等を用いることができる。

本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下で行うことが好ましい。

本反応に用いる溶媒は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ヘプタン、ヘキサン、アセトニトリル、塩化メチレン又はこれらの混合溶媒などを用いることができ、より好ましくは、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどである。

本反応に用いる塩基は、好ましくは、例えばトリエチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンなどである。

塩基の使用量は、適宜増減することができるが、化合物（３）に対して、好ましくは、例えば２．０から１０．０倍モルの量、より好ましくは、例えば３．０から５．０倍モルの量である。

本反応に用いるハロゲン化試薬は、好ましくは、例えばヨウ素トリメチルシラン−ヨウ素、塩化トリメチルシラン−ヨウ素などである。

塩化トリメチルシランの使用量は、適宜増減することができるが、化合物（３）に対して、好ましくは、例えば１．０から１０．０倍モルの量、より好ましくは、例えば１．０から５．０倍モルの量である。

ヨウ素または塩素の使用量は、適宜増減することができるが、化合物（３）に対して、好ましくは、例えば１．０から１０．０倍モルの量、より好ましくは、例えば１．５から３．０倍モルの量である。

反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば−７８℃から２０℃、より好ましくは、例えば−４０℃から１０℃である。

反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応の進行度によって異なり適宜増減することができるが、上記反応温度にて、好ましくは、例えば３０分間から３時間、より好ましくは、例えば約１時間である。

かくして得られる化合物（４）のうち、式（１６）で表される化合物（１６）は新規化合物である。

４）式（６−ａ）で表される化合物の製造方法（１−３）工程）
該製造方法は、式（４）で表される化合物と式（５−ａ）で表される亜燐酸化合物とを反応させることにより、式（６−ａ）で表される化合物に変換する工程（以下、１−３）工程という。）である。

１−３）工程は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３７（９），１４３３−１４３４（１９９６）Ｄ．Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．またはＯｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｊ．Ｉ．Ｇ．Ｃａｄｏｇａｎ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９７９）などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例７および実施例９に記載された反応条件、反応後操作、精製方法などを参考にして行うことができる。

式（４）で表される化合物は、後述の実施例６および実施例８などの記載の方法により製造することができる化合物等を用いることができる。

式（５−ａ）で表される亜燐酸化合物は、公知の化合物、例えばトリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリフェニルホスファイト、２，２，２−トリフルオロエトキシホスファイトなどの購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。

本反応に用いる溶媒は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドなどまたは無溶媒もよく、より好ましくは、例えば無溶媒である。

式（５−ａ）で表される化合物の使用量は、適宜増減することができるが、化合物（４）に対して、好ましくは、例えば１から１５倍モルの量、より好ましくは、例えば１．０から４．０倍モルの量である。

反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば５０℃から１５０℃であり、より好ましくは、例えば６０℃から１００℃である。

反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応の進行度によって異なり適宜増減することができるが、塩基を加えた後、上記反応温度にて、好ましくは、例えば１から２０時間であり、より好ましくは、例えば５から１０時間である。

かくして得られる化合物（６−ａ）のうち、式（１７）で表される化合物は 新規化合物である。

５）式（６−ｂ）で表される化合物の製造方法（１−４）工程）
該製造方法は、式（４）で表される化合物と式（５−ｂ）で表されるリン化合物とを反応させることにより、式（６−ｂ）で表される化合物に変換する工程（以下、１−４）工程という。）である。

１−４）工程は、Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｊ．Ｉ．Ｇ．Ｃａｄｏｇａｎ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９７９）などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例１７に記載された反応条件、反応後操作、精製方法などを参考にして行うことができる。

式（４）で表される化合物は、後述の実施例６および実施例８などの記載の方法により製造することができる化合物等を用いることができる。

式（５−ｂ）で表されるリン化合物は、公知の化合物、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィンなどの購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。

本反応に用いる溶媒は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノールなどまたは無溶媒もよく、より好ましくは、例えばテトラヒドロフランである。

化合物（５−ｂ）の使用量は、適宜増減することができるが、化合物（４）に対して、好ましくは、例えば１から１５倍モルの量、より好ましくは、例えば１．０から４．０倍モルの量である。

反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば５０℃から１５０℃であり、より好ましくは、例えば６０℃から１００℃である。

反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応の進行度によって異なり適宜増減することができるが、塩基を加えた後、上記反応温度にて、好ましくは、例えば１から２０時間であり、より好ましくは、例えば２から１０時間である。

６）式（８）で表される化合物の製造方法（１−５）工程）
該製造方法は、塩基存在下、式（６−ａ）で表される化合物と式（７）で表される化合物とを反応させることにより、化合物（８）に変換する工程（以下、１−５）工程という。）である。

１−５）工程は、Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｊ．Ｉ．Ｇ．Ｃａｄｏｇａｎ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９７９）などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例１０に記載された反応条件、反応後操作、精製方法などを参考にして行うことができる。

式（６−ａ）で表される化合物は、後述の実施例７および実施例９などに記載の方法により製造することができる化合物、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。

式（７）で表される化合物は、例えば参考例１に記載した方法により製造することができる化合物を用いることができる。

本反応に用いる溶媒は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好ましくは、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはそれらの混合溶媒を用いることができ、より好ましくは、例えばテトラヒドロフランとエタノールとの混合溶媒などを用いることができる。

化合物（６−ａ）の使用量は、適宜増減することができるが、化合物（７）に対して、好ましくは、例えば１．０から３．０倍モルの量、より好ましくは、例えば１．０から２．０倍モルの量である。

本反応に用いる塩基は、好ましくは、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが用いることができるが、より好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどである。

塩基の使用量は、適宜増減することができるが、塩基は、化合物（６−ａ）に対して、好ましくは、例えば１．０から５．０倍モルの量、より好ましくは、例えば１．５から２．５倍モルの量である。

反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば−１０℃から５０℃、より好ましくは、例えば１５℃から３０℃である。

反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応の進行度によって異なり、適宜増減することができるが、塩基を加えた後、上記反応温度にて、好ましくは、例えば６から２４時間であり、より好ましくは、例えば約１８時間である。

かくして得られる化合物が、出発物質である化合物（３）として、Ｒ_１が保護基を有する化合物を用いた場合には、更に、保護基を除去する必要がある。保護基を除去するためには、通常の保護基の除去反応を使用することができる。かかる除去反応としては、多くの公知の文献に記載されている脱保護反応を用いることができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、１９８１年を参照）。

７）式（８）で表される化合物の製造方法（１−６）工程）
該製造方法は、塩基存在下、式（６−ｂ）で表される化合物と式（７）で表される化合物とを反応させることにより、化合物（８）に変換する工程（以下、１−６）工程という。）である。

１−６）工程は、Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｊ．Ｉ．Ｇ．Ｃａｄｏｇａｎ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９７９）などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例１７に記載された反応条件、反応後操作、精製方法などを参考にして行うことができる。

式（６−ｂ）で表される化合物は、後述の実施例１７などの記載の方法により製造することができる化合物、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。

本反応に用いる溶媒は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好ましくは、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはそれらの混合溶媒を用いることができ、より好ましくは、例えばエタノールなどの溶媒を用いることができる。

化合物（６−ｂ）の使用量は、適宜増減することができるが、化合物（７）に対して、好ましくは、例えば１．０から３．０倍モルの量、より好ましくは、例えば１．０から２．０倍モルの量である。

本反応に用いる塩基は、好ましくは、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウムなどが用いることができるが、より好ましくは、例えばトリエチルアミンなどである。

塩基の使用量は、適宜増減することができるが、塩基は、化合物（６−ｂ）に対して、好ましくは、例えば１．０から５．０倍モルの量、より好ましくは、例えば２．０から４．０倍モルの量である。

反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば−１０℃から１００℃、より好ましくは、例えば４０℃から８０℃である。

反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応の進行度によって異なり、適宜増減することができるが、塩基を加えた後、上記反応温度にて、好ましくは、例えば６から２４時間であり、より好ましくは、例えば約１８時間である。

かくして得られる化合物が、出発物質である化合物（３）として、Ｒ_１が保護基を有する化合物を用いた場合には、前記したと同様に、更に、同様に、保護基を除去する必要がある。

２．製造方法２
１）式（９）で表される化合物の製造方法（２−７）工程）
該製造方法は、式（３）で表される化合物を、塩基存在下、式（７）で表される化合物を反応させることにより、式（９）で表される化合物に変換する工程（以下、２−７）工程という。）である。

２−７）工程は、新実験化学講座１４ 有機化合物の合成と反応［１］（５１１ページから５３４ページ）などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例１および実施例２２に記載された反応条件、反応後操作、精製方法などを参考にして行うことができる。

本工程の反応は、例えば窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下（または例えば窒素、アルゴンなどの雰囲気下）でも行うことができる。

本反応に用いる溶媒は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好ましくは、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサンまたはこれらの混合溶媒などを用いることができ、より好ましくは、例えばテトラヒドロフランとトルエンとの混合溶媒である。

塩基は、好ましくは、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンリチウムアミドなどリチウムアミド類、より好ましくは、例えばリチウムジイソプロピルアミドなどである。

化合物（７）の使用量は、適宜増減することができるが、化合物（３）に対して、好ましくは、例えば０．９から３．０倍モルの量、より好ましくは、例えば０．９から１．５倍モルの量である。

塩基存在下に、化合物（３）と化合物（７）とを反応させる方法としては、通常、化合物（３）を塩基で処理し、次いで化合物（７）を反応させる方法が好ましく採用される。化合物（３）と塩基との反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば−１００℃から０℃、より好ましくは、例えば−８０℃から０℃である。

化合物（３）と塩基との反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応速度によって異なり適宜増減することができるが、塩基を加えた後、上記反応温度にて、好ましくは、例えば１０分間から３時間、より好ましくは、例えば３０分間から１時間である。

塩基処理した式（３）で表される化合物と式（７）で表される化合物との反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば−１００℃から０℃、より好ましくは、例えば−８０℃から０℃である。

塩基処理した式（３）で表される化合物と式（７）で表される化合物との反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり適宜設定を変更することができるが、塩基を加えた後、上記反応温度にて、好ましくは、例えば１０分間から５時間、より好ましくは、例えば２０分間から２時間である。

かくして得られる化合物（９）は新規化合物である。

２）式（１０）で表される化合物の製造方法（２−８ａ）工程、２−８ｂ)工程および２−８ｃ)工程）
該製造方法は、水酸基を有する式（９）で表される化合物を、脱離基導入試薬と、要すれば塩基存在下に反応することにより、（請求項１０の記載に合わせました）脱離基であるＸを有する化合物（１０）に変換する工程（以下、Ｘ_４ａがハロゲン原子の場合は、化合物（９）を、化合物（１０−ａ）に変換する工程を２−８ａ）工程と、Ｘ_４ａがスルホニルオキシ基の場合は、化合物（９）を、化合物（１０−ａ）に変換する工程を２−８ｂ）工程と、Ｘ_４ｂがアシルオキシ基の場合は、化合物（９）を、化合物（１０−ｂ）に変換する工程を２−８ｃ）工程いう。）である。

２−８ａ）工程、２−８ｂ）工程および２−８ｃ）工程は、新実験化学講座１４ 有機化合物の合成と反応［１］（３０７ページから４５０ページ）などに記載された、一般に用いられている方法、新実験化学講座１４ 有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］（１７９３ページから１７９８ページ）または新実験化学講座１４ 有機化合物の合成と反応［ＩＩ］（１０００ページから１０６２ページ）などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例２、実施例４および実施例２０に記載された反応条件、反応後操作、精製方法などを参考にして行うことができる。

以下に、Ｘ_４ａがハロゲン原子である場合（２−８ａ）工程）を記載する。

式（９）で表される化合物は、後述の実施例１および実施例２２などの記載の方法により製造することができる化合物を用いることができる。

本反応に用いる溶媒は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好ましくは、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはこれらの混合溶媒など、より好ましくは、例えば１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどである。

本反応に用いるハロゲン化試薬は、好ましくは、例えば塩素、臭素、ヨウ素、塩化チオニル、臭化チオニルなど、より好ましくは、例えば塩化チオニルなどである。

ハロゲン化試薬の使用量は、適宜増減することができるが、ハロゲン化試薬は、化合物（９）に対して、好ましくは、例えば１．０から１０．０倍モルの量、より好ましくは、例えば１．０から３．０倍モルの量である。

反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば５０℃から０℃、より好ましくは、例えば１０℃から３０℃である。

反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応の進行度によって異なり適宜増減することができるが、塩基を加えた後、上記反応温度にて、好ましくは、例えば１から１０時間、より好ましくは、例えば１から３時間である。

以下に、Ｘ_４ａがスルホニルオキシ基である場合（２−８ｂ）工程）を記載する。

本反応に用いるスルホニル化試薬は、好ましくは、例えば塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、無水メタンスルホン酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸など、より好ましくは、例えば塩化メタンスルホニルなどである。

スルホニル化試薬の使用量は、適宜増減することができるが、スルホニル化試薬は、化合物（９）に対して、好ましくは、例えば１．０から１０．０倍モルの量、より好ましくは、例えば１．０から３．０倍モルの量である。

本反応に用いる塩基は、好ましくは、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど、より好ましくは、例えばトリエチルアミンなどである。

塩基の使用量は、適宜増減することができるが、化合物（６）に対して、好ましくは、例えば１．０から３．０倍モルの量、より好ましくは、例えば１．２から１．６倍モルの量である。

反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば５０℃から０℃、より好ましくは、例えば１０℃から３０℃である。

反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応の進行度によって異なり適宜増減することができるが、塩基を加えた後、上記反応温度にて、好ましくは、例えば１から１０時間、より好ましくは、例えば１から５時間である。

以下に、Ｘ_４ｂがアシルオキシ基である場合（２−８ｃ）工程）を記載する。

本反応に用いる溶媒は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好ましくは、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはこれらの混合溶媒など、より好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、トルエンなどまたはこれらの混合溶媒などである。

本反応に用いるアシル化試薬は、好ましくは、塩化アセチル、無水酢酸、塩化プロピル、臭化アセチルなど、より好ましくは、例えば無水酢酸、塩化アセチルなどである。

アシル化試薬の使用量は、適宜増減することができるが、アシル化試薬は、化合物（９）に対して、好ましくは、例えば１．０から１０．０倍モルの量、より好ましくは、例えば１．０から３．０倍モルの量である。

本反応に用いる塩基は、好ましくは、例えば４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど、より好ましくは、例えば４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどである。

塩基の使用量は、適宜増減することができるが、化合物（６）に対して、好ましくは、例えば１．０から３．０倍モルの量、より好ましくは、例えば１．２から１．６倍モルの量である。但し、４−ジメチルアミノピリジンの使用量は、適宜増減することができるが、化合物（９）に対して、好ましくは、例えば０．０２から１．０倍モルの量、より好ましくは、例えば０．０５倍モルの量である。

反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば０℃から１００℃、より好ましくは、例えば１０℃から５０℃である。

反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応の進行度によって異なり適宜増減することができるが、塩基を加えた後、上記反応温度にて、好ましくは、例えば１から２０時間、より好ましくは、例えば１から５時間である。

該製造方法は、水酸基を有する式（９）で表される化合物を、脱離基であるＸを有する化合物（１０）に変換する工程であり、例えばＸ_４ａがハロゲン原子の場合、（２−８ａ）工程）、Ｘ_４ａがスルホニルオキシ基の場合（２−８ｂ）工程）、Ｘ_４ｂがアシルオキシ基の場合（２−８ｃ）工程）について記載したが、脱離基Ｘは、ハロゲン原子、スルホニルオキシ基、アシルオキシ基に限定されるわけではなく、例えば有機化合物の合成と反応［１］（１１４ページから１５７ページ）などに記載された反応試薬、反応条件により、種々の脱離基に変換することができる。

かくして得られる化合物（１０）のうち、式（１０−ａ）、（１０−ｂ）および（１０−ｃ）で表される化合物（１０−ａ）、（１０−ｂ）および（１０−ｃ）は新規化合物である。

３）式（８）で表される化合物の製造方法（２−９）工程）
該製造方法は、式（１０）（例えば、Ｘ_４ａがハロゲン原子およびスルホニルオキシ基の場合は、化合物（１０−ａ）、Ｘ_４ｂがアシルオキシ基の場合は、化合物（１０−ｂ）をいう。）で表される化合物を塩基処理することにより、化合物（８）に変換する工程（以下、２−９）工程という。）である。

２−９）工程は、新実験化学講座１４ 有機化合物の合成と反応［１］（１１４ページ〜１５７ページ）などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例３、実施例４または実施例２０に記載された反応条件、反応後操作、精製方法などを参考にして行うことができる。

式（１０）（例えば、Ｘ_４ａがハロゲン原子およびスルホニルオキシ基の場合は、化合物（１０−ａ）、Ｘ_４ｂがアシルオキシ基の場合は、化合物（１０−ｂ）をいう。）で表される化合物は、後述の実施例２、実施例４または実施例２０などの記載の方法により製造することができる。

本反応に用いる溶媒は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好ましくは、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはこれらの混合溶媒など、より好ましくは、例えばテトラヒドロフランまたはトルエンなどである。

本反応に用いる塩基は、好ましくは、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム塩素、イミダゾール、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−センなど、より好ましくは、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−センなどである。

塩基の使用量は、適宜増減することができるが、塩基は、化合物（１０）に対して、好ましくは、例えば１．０から１０．０倍モルの量、より好ましくは、例えば１．０から４．０倍モルの量である。

反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば−４０℃から１００℃、より好ましくは、例えば−３０℃から８０℃である。

反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応の進行度によって異なり適宜増減することができるが、塩基を加えた後、上記反応温度にて、好ましくは、例えば１０分間から５時間、より好ましくは、例えば１０分間から３時間である。

なお、式（９）で表される化合物と、例えばハロゲン化試薬、スルホニル化試薬、アシル化試薬などの脱離基導入試薬とを、要すれば塩基存在下反応させ、得られた式（１０）（例えば、Ｘ_４ａがハロゲン原子およびスルホニルオキシ基の場合は、化合物（１０−ａ）、Ｘ_４ｂがアシルオキシ基の場合は、化合物（１０−ｂ）をいう。）で表される化合物を単離することなく、塩基処理することにより、式（８）で表される化合物に誘導することもできる。

かくして得られる化合物が、出発物質である化合物（３）として、Ｒ_１が保護基を有する化合物を用いた場合には、製造方法１の１−５）工程において記載したと同様に、更に、保護基を除去する必要がある。

３．製造方法３
１）式（２１）で表される化合物の製造方法（３−１０）工程）
該製造方法は、式（３）で表される化合物を、塩基存在下に、（請求項２１の記載に合わせました）式（２０）で表される化合物と反応させることにより、式（２１）で表される化合物に変換する工程（以下、３−１０）工程という。）である。

３−１０）工程は、新実験化学講座１４ 有機化合物の合成と反応［１］（５１１ページから５３４ページ）などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例１８および１９に記載された反応条件、反応後操作、精製方法などを参考にして行うことができる。

式（２０）で表される化合物は、例えば参考例１または実施例１９に記載した方法により製造することができる化合物を用いることができる。化合物（２０）のうち、式（２０−ａ）で表される化合物（１０−ａ）は新規化合物である。

本反応に用いる溶媒は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好ましくは、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサンまたはこれらの混合溶媒などを用いることができ、より好ましくは、例えばテトラヒドロフランとトルエンとの混合溶媒である。

塩基は、好ましくは、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンリチウムアミドなどリチウムアミド類、より好ましくは、例えばリチウムジイソプロピルアミドなどである。

化合物（２０）の使用量は、適宜増減することができるが、化合物（３）に対して、好ましくは、例えば０．９から３．０倍モルの量、より好ましくは、例えば０．９から１．５倍モルの量である。

塩基存在下に、化合物（３）と化合物（２０）とを反応させる方法としては、通常、化合物（３）を塩基で処理し、次いで化合物（２０）を反応させる方法が好ましく採用される。化合物（３）と塩基との反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば−８０℃から０℃、より好ましくは、例えば−７０℃から−３０℃である。

化合物（３）と塩基との反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応速度によって異なり適宜増減することができるが、塩基を加えた後、上記反応温度にて、好ましくは、例えば１０分間から３時間、より好ましくは、例えば２０分間から１時間である。

塩基処理した式（３）で表される化合物と式（２０）で表される化合物との反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば−１００℃から０℃、より好ましくは、例えば−８０℃から−３０℃である。

塩基処理した式（３）で表される化合物と式（２０）で表される化合物との反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり適宜設定を変更することができるが、塩基を加えた後、上記反応温度にて、好ましくは、例えば１０分間から５時間、より好ましくは、例えば２０分間から２時間である。

かくして得られる化合物（２１）は新規化合物である。
２）式（９）で表される化合物の製造方法（３−１１）工程）
該製造方法は、式（２１）で表される化合物を、還元剤で処理することにより、式（９）で表される化合物に変換する工程（以下、３−１１）工程という。）である。

３−１１）工程は、新実験化学講座１５ 酸化と還元［ＩＩ］（２９ページから３３２ページ）、新実験化学講座１４ 有機化合物の合成と反応［Ｉ］（４６１ページから４８４ページ）などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例１８に記載された反応条件、反応後操作、精製方法などを参考にして行うことができる。
本工程の反応は、溶剤の存在下で行うことが好ましい。また、例えば窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下（または例えば窒素、アルゴンなどの雰囲気下）でも行うことができる。

式（２１）で表される化合物は、後述の実施例１８、実施例１９などの記載の方法により製造することができる。

本反応に用いる溶媒は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好ましくは、例えばイソプロピルアルコール、エタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができ、好適には例えばテトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、ベンゼン、トルエンなどである。

還元試薬とは、例えば水素化ジアルキルアルミニウム、水素化ホウ素アルカリ金属塩、水素化アルミニウムアルカリ金属塩などの金属水素化物、ボラン、アルキルボランなどのホウ素化合物などを意味する。還元試薬の好適な例としては、例えばジイソブチルアルミニウムヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボランなどをあげることができ、より好適な例としては、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどをあげることができる。

還元剤の使用量は、適宜増減することができるが、化合物（２１）に対して、好ましくは、例えば０．５から１０．０倍モルの量、より好ましくは、例えば０．５から１．５倍モルの量である。

化合物（２１）と還元剤との反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば−４０℃から４０℃、より好ましくは、例えば０℃から３０℃である。

化合物（２１）と還元剤との反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応速度によって異なり適宜増減することができるが、還元剤を加えた後、上記反応温度にて、好ましくは、例えば１０分間から２４時間、より好ましくは、例えば２０分間から１３時間である。

上記工程により得られた、式（９）で表される化合物は、前記の製造方法２に記載の２−８ａ）工程、２−８ｂ）工程または２−８ｃ）工程により、式（１０）で表される化合物（例えば、Ｘ_４ａがハロゲン原子およびスルホニルオキシ基の場合は、化合物（１０−ａ）、Ｘ_４ｂがアシルオキシ基の場合は、化合物（１０−ｂ）をいう。）に変換した後、該式（１０）で表される化合物を、前記２−９）工程に従い、塩基処理することにより、化合物（８）に変換することができる。

かくして得られる化合物が、出発物質である化合物（３）として、Ｒ_１が保護基を有する化合物を用いた場合には、製造方法１の１−５）工程において記載したと同様に、更に、保護基を除去する必要がある。

４．製造方法４
１）式（１２）で表される化合物の製造方法（４−１２）工程）
該製造方法は、式（１１）で表される化合物に還元剤存在下式（１）で表される化合物を反応させることにより、化合物（１２）に変換する工程（以下、４−１２）工程という。）である。

４−１２）工程は、新実験化学講座１４ 有機化合物の合成と反応［１ＩＩ］（１３８０ページから１３８７ページ）などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例１１に記載された反応条件、反応後操作、精製方法などを参考にして行うことができる。

式（１１）で表される化合物は、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。

反応に用いる溶媒は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、具体例としては、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、酢酸エチル、メタノールまたはこれらの混合溶媒など、より好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンなどである。

化合物（１）は、化合物（１１）に対して、好ましくは、例えば１．０から５．０倍モル、より好ましくは、例えば１．０から１．５倍モルである。

還元試薬は、好ましくは、例えばジイソブチルアルミニウムヒドリド、シアノボロヒドリド、α―ピコリンボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどをあげることができ、より好ましくは、例えばシアノボロヒドリド、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどである。

還元試薬の使用量は、適宜増減することができるが、化合物（１１）に対して、好ましくは、例えば１．０から１０．０倍モルの量、より好ましくは、例えば１．０から３．０倍モルの量である。

反応温度は、特に制限されないが、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば０℃から８０℃、より好ましくは、例えば１０℃から３０℃である。

反応時間は、特に制限されないが、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応の進行度よって異なり適宜増減することができるが、試薬を加えた後、上記反応温度にて、好ましくは例えば１から１０時間、より好ましくは、例えば約２時間である。

該還元的アミノ化反応は、要すれば、酢酸、酢酸アンモニウムなどの触媒存在下、緩衝液中行うこともできる。

２）式（１３）で表される化合物の製造方法（４−１３）工程）
該製造方法は、式（１２）で表される化合物を、酸共存下、加熱することにより、化合物（１３）に変換する工程（以下、４−１３）工程という。）を特徴とする。

４−１３）工程は、新実験化学講座１４ 有機化合物の合成と反応［１Ｉ］（１１３４ページから１２２０ページ）などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例１２に記載された反応条件、反応後操作、精製方法などを参考にして行うことができる。

式（１２）で表される化合物は、後述の実施例１１などの記載の方法により製造することができる化合物、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。

加熱反応に用いる溶媒は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、具体例としては、好ましくは、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸など、より好ましくは、例えば酢酸などである。

反応温度は、特に制限されないが、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば５０℃から２００℃、より好ましくは、例えば８０℃から１５０℃である。

反応時間は、特に制限されないが、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応の進行度によって異なり適宜増減することができるが、より好ましくは、試薬を加えた後、上記反応温度にて、好ましくは、例えば１から２４時間、より好ましくは、例えば約１５時間である。

かくして得られる化合物（１３）のうち、式（１８）で表される化合物（１８）は新規化合物である。

３）式（１４）で表される化合物の製造方法（４−１４）工程）
該製造方法は、式（１３）で表される化合物を塩基存在下に加水分解することにより、化合物（１４）に変換する工程（以下、４−１４）工程という。）である。

４−１４）工程は、新実験化学講座１４ 有機化合物の合成と反応［１Ｉ］（９２１ページから１０００ページ）などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例１２に記載された反応条件、反応後操作、精製方法などを参考にして行うことができる。

式（１３）で表される化合物は、後述の実施例１１などの記載の方法により製造することができる。

反応に用いる溶媒は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、具体例としては、好ましくは、例えばメタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、アセトニトリル、水あるいはこれらの混合溶媒など、より好ましくは、例えばメタノール、エタノールあるいはこれらと水との混合溶媒などである。

本反応に用いる塩基は、好ましくは、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム塩素、イミダゾール、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなどを用いることができ、より好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどである。

塩基は、化合物（１３）に対して、好ましくは、例えば１．０から１０．０倍モルの量、より好ましくは、例えば１．０から５．０倍モルの量である。

反応温度は、特に制限されないが、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば１０℃から５０℃、より好ましくは、例えば１０℃から３０℃である。

反応時間は、特に制限されないが、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応の進行度によって異なり適宜増減することができるが、試薬を加えた後、上記反応温度にて、好ましくは、例えば１から２４時間、より好ましくは、例えば約２時間である。

かくして得られる化合物（１４）のうち、式（１９）で現される化合物（１９）は新規化合物である。

４）式（８）で表される化合物の製造方法（４−１５）工程）
該製造方法は、式（１４）で表される化合物と式（７）で表される化合物を塩基存在下反応させることにより、化合物（８）に変換する工程（以下、４−１５）工程という。）である。

４−１５）工程は、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１，２１０（１４９２）Ｊ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，２ｎｄ ｅｄ．，１９７２）などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例１３に記載された反応条件、反応後操作、精製方法などを参考にして行うことができる。

式（１４）で表される化合物は、後述の実施例１２などの記載の方法により製造することができる。

式（７）で表される化合物は、例えば参考例１に記載した方法により製造することができる。

反応に用いる溶媒は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、具体例としては、好ましくは、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ピリジンなどを用いることができ、より好ましくは、例えばピリジンなどである。

本反応に用いる塩基は、好ましくは、例えばピロリジン、ピペリジン、ピリジンなどを用いることができる。

塩基は、化合物（１４）に対して、好ましくは、例えば１．０から１０．０倍モルの量、より好ましくは、例えば１．０から３．０倍モルの量である。

反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば５０℃から１５０℃であり、より好ましくは、例えば５０℃から８０℃である。

反応時間は、特に制限されないが、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応の進行度によって異なり適宜増減することができるが、試薬を加えた後、上記反応温度にて、好ましくは、例えば１から４８時間、より好ましくは、例えば１から２４時間である。

かくして得られる化合物が、出発物質である化合物（１２）として、Ｒ_１が保護基を有する化合物を用いた場合には、製造方法１の１−５）工程において記載したと同様に、更に、保護基を除去する必要がある。

本発明によれば、式（８）

（式中、Ｒは、置換基を有してもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基を有してもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示し、Ｑは、単結合または−ＣＨ（Ｙ）−（式中、Ｙは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、ｎは、０ないし２を示す）を示す）で表される化合物たはその溶媒和物を収率よく製造することができる。また、本発明によれば、式（８）の化合物を収率よく製造するための合成中間体およびその製造法もの提供される。

以下に、実施例をあげて、本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本発明にかかる製造方法は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。

参考例１
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成

１）３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸 メチルエステルの合成
３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（１９９ｇ）と炭酸カリウム（４５０ｇ）のＤＭＦ（１Ｌ）混合物に、ヨウ化メチル（４６３ｇ）を室温で滴下した。その反応液を室温で終夜撹拌した後、反応液にヨウ化メチル（２３０ｇ）を追加し、さらに、反応液を６時間室温で撹拌した。反応液を氷水に加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を５０℃で終夜乾燥することにより、表題化合物を１７８ｇ得た。物性値は報告値（ＣＡＳ＃５０８１−３７−８）と一致した。

２）４−アミノ−３−メトキシ安息香酸 メチルエステルの合成
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸 メチルエステル（１５０ｇ）のメタノール（６００ｍＬ）とＴＨＦ（３００ｍＬ）の溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品１５ｇ）を加え、その反応液を０．９ＭＰａの水素圧力下５０℃〜６４℃で６．５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液をセライト上で濾過し、得られた濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物を１３４ｇ得た。物性値は報告値（ＣＡＳ＃４１６０８−６４−４）と一致した。

３）４−ホルミルアミノ−３−メトキシ安息香酸 メチルエステルの合成
ギ酸（４０１ｍＬ）に無水酢酸（２６８ｍＬ）を室温で滴下し、その反応液を室温で４０分間撹拌した。この反応液に、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸 メチルエステル（１３４ｇ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を室温で滴下し、反応液を１時間撹拌した。反応液に氷水３．８Ｌを加え、析出した固体を濾取し、さらに水（２Ｌ）で洗浄した。得られた固体を５０℃で終夜乾燥することにより、表題化合物を１１１ｇ得た。物性値は報告値（ＣＡＳ＃７００８３４−１８−０）と一致した。

４）４−［ホルミル−（２−オキソプロピル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸 メチルエステルの合成
４−ホルミルアミノ−３−メトキシ安息香酸 メチルエステル（１１１ｇ）と炭酸セシウム（３４６ｇ）およびヨウ化カリウム（８．７８ｇ）のＤＭＦ（４９７ｍＬ）混合物に、クロロアセトン（８４．５ｍＬ）を室温で滴下し、その反応液を３時間撹拌した。反応液に炭酸セシウム（１７３ｇ）およびクロロアセトン（４２．０ｍＬ）を追加し、その反応液を室温で２時間撹拌した。反応液に氷水及び酢酸エチルを加え、有機層を分配した。水層に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水の順で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をトルエンで希釈し、その溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、５０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することにより、表題化合物を１１８ｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．１９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．

５）３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸 メチルエステルの合成
４−［ホルミル−（２−オキソプロピル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸 メチルエステル（１１８ｇ）と酢酸アンモニウム（１７２ｇ）の酢酸（２５５ｍＬ）溶液を１４０℃で１時間加熱撹拌した。反応完結後、反応液を氷冷下アンモニア水で中和した。その反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルパッド上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、５０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することにより、表題化合物を６８．４ｇ得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物２２．３ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）．

３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（６５％ トルエン溶液、５６ｍＬ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、−５℃以下でピロリジン（１８ｍＬ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を１５分間で滴下した。反応液を室温で１時間撹拌後、反応液にカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１０ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液を室温で滴下し、その反応液を１５分間撹拌した。３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸 メチルエステル（２０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、前述の反応液を氷冷下で３０分間かけて滴下した。その反応液を室温で２時間撹拌した後、反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を滴下した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルパッド上で濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、析出した固体を濾取した。得られた個体を終夜風乾することにより、表題化合物７．１０ｇを得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル−２−プロパノール系）で精製し、表題化合物２．６５ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．３２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）．

実施例１
１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−｛ヒドロキシ［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］メチル｝ピペリジン−２−オンの合成

窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１０．１ｍＬ、７１ｍｏｌ、１．５８当量）を含むトルエン（８６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５．８ｍＬ）の混合溶液をドライアイスバスで冷却した。このジイソプロピルアミン溶液にｎ−ブチルリチウム（２．６７Ｍシクロヘキサン溶液、２５．４ｍＬ、６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を−２０℃において滴下した。滴下終了後、反応液を−７０℃以下に冷却し、３０分間攪拌後、この反応混合物に、１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−２−オン（１０ｇ、４５．２ｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を３０分間で滴下した。反応混合物へ３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンツアルデヒド（９．７５ｇ、４５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。滴下終了後、冷却バスの温度を約−４０℃に昇温後、水（２０ｍＬ）を加え、反応を終了させた。そして反応液を、室温まで更に昇温させた。反応混合物に水（３０ｍＬ）を追加し、分液装置に移し、水層を廃棄した。有機層に２Ｎ−塩酸を加え、水層のｐＨを１．０とし水層を分取した。この水層にテトラヒドロフランおよび２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ１０．０とした上で、水層を廃棄した。この有機層にトルエンを加え、５％食塩水および水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮して１９．１８６ｇの粗生成物を濃茶色油状物として得た。
なお４種類の異性体（１）〜（４）の物性値（ＮＭＲ）は以下の通りである。
（１）^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．１８（ｍ，１Ｈ）．
（２）^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．００−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
（３）^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．６８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
（４）^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７６−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２
３−｛クロロ−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オンの合成

窒素雰囲気下、１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−｛ヒドロキシ［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］メチル｝ピペリジン−２−オン（１９．１ｇ）のジメトキシエタン（７０ｍＬ）溶液を、１０℃−２３℃にて、塩化チオニル（４．５８ｍＬ、６２．７ｍｏｌ、２当量）のジメトキシエタン（７０ｍＬ）溶液に、１０分間かけて滴下した。反応溶液を２０℃にて、２時間攪拌後、氷水バスで冷却した反応混合物に、トルエン（１４０ｍＬ）を加えた。続いて、反応混合物に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１４０ｍＬ）を加えた。反応溶液を、分液ロートに移し、水層を廃棄した。有機層を５％食塩水（６６ｍＬで２回）、水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮し、粗生成物を褐色油状物として２２．１ｇ得た。
あるいは、表題化合物は、１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−｛ヒドロキシ［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］メチル｝ピペリジン−２−オン（１．６ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１６ｍＬ）溶液に、５℃−１０℃にて塩化チオニル（５３８μＬ、７．３６ｍｏｌ、２当量）を滴下し、１．５時間攪拌後、氷冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下、濃縮し、１．６８ｇ得ることができた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−２．１０（ｍ，７Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．６０−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，３Ｈ），５．９０−６．２８（ｍ，２Ｈ），６．８０−７．３８（ｍ，８Ｈ），７．６６−７．７６（ｍ，１Ｈ）．

実施例３
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成

窒素雰囲気下、３−｛クロロ−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン（１４．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１４５ｍＬ）溶液を、氷水バスで冷却した。この混合液にナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２８％溶液、２．６４ｍＬ、１．５当量）を滴下した。氷冷にて、反応混合物を２５分間攪拌後、室温に昇温し、更に反応混合物にナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２８％溶液、２．５ｍＬ）を加え、反応溶液を１０分間攪拌した。反応終了後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび水を順次反応液に加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにて抽出を行った。得られた有機層を５％食塩水で２回、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を減圧濃縮し、酢酸エチルを加えて共沸後、得られた粗生成物を、ＮＨ−ＳｉＯ_２で充填したカラムを用い、酢酸エチルを溶出溶媒とし精製を行い表題化合物を１２．１ｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ，２Ｈ），７．０４（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ，１Ｈ），７．０５（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）．

実施例４
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成

１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−｛ヒドロキシ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル｝ピペリジン−２−オン（１００ｍｇ，０．２２９ｍｏｌ）とトリエチルアミン（３４．８ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（３１．５ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で反応混合物を１．５時間撹拌した。反応液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン（１０５ｍｇ，０．６８７ｍｏｌ）を加えて、反応液を１００℃に加熱した。反応液を３時間撹拌後、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、飽和食塩水で洗浄し、さらに硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し標題化合物を約６６ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ，２Ｈ），７．０４（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ，１Ｈ），７．０５（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）．

実施例５
１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−２−オンの合成

氷冷下、強力に撹拌した（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン１．０ｇ（７．１９ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍｌ溶液と、５０％水酸化ナトリウム水溶液（７ｍｌ）の２層系混合液へ、５−ブロモバレリルクロリド（１．０ｍｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液を１３分間かけて滴下した。反応混合物を同温で１５分間撹拌した後、反応液にベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１６４ｍｇ）を加え、室温で反応混合物を４日間撹拌した。反応溶液に氷水３０ｍｌを加え、分液した。ついで、水層をトルエン（７ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層を、水、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して、表題化合物１．３８ｇを、無色油状物として得た（収率 ８７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ，１Ｈ），１．７６（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９，９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例６
３−ブロモ−１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−２−オンの合成

窒素雰囲気下、−７８℃で、１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−２−オン（１．５ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、ｓｅｃ−ブチルリチウムの１Ｍヘキサン−シクロヘキサン溶液（８．４ｍｌ）を１３分間かけて滴下し、同温で反応混合物を２０分間撹拌した。次いで、反応溶液に臭素（０．３８ｍｌ）を滴下し、同温で反応混合物を２５分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（８ｍｌ）で反応をクエンチした。反応液を、室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００，２０ｇ，トルエン：酢酸エチル＝１：０〜１：１］に付し、トルエン：酢酸エチル＝１９：１の画分を濃縮して、低極性目的物２１１ｍｇを、淡黄色結晶として得た（収率１０％）。また、目的物のジアステレオマー混合物と、２量体との混合物３７２ｍｇを、淡黄色粘張油状物として得た。
得られた目的物のジアステレオマー混合物と、２量体との混合物をシリカゲルクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００，塩化メチレン：ｎ−ヘプタン＝９：１］に付し、目的物のジアステレオマー混合物（３１５ｍｇ）を、淡黄色粘張油状物として得た。
ついで、得られた目的物のジアステレオマー混合物をシリカゲルクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００，４ｇ、酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：５〜１：１］に付し、酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：５の画分を濃縮して、低極性目的物（４５ｍｇ）を、淡黄色結晶として得た（収率２％）。さらに、酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：５〜１：１の画分を濃縮して、高極性目的物（２３４ｍｇ）を、淡黄色粘張オイルとして得た（収率１２％）。
低極性目的物：
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
高極性目的物：
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）： １．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｔｄ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．３５（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｑ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例７
｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イル｝ホスホン酸ジエチルの合成

１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−ブロモピペリジン−２−オン（１．３５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）にトリエチルホスファイト（２．２４ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を室温撹拌下で加え、反応液を１２０℃で５時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．６１ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．１７−１．２７（ｍ，６Ｈ），１．４２ ａｎｄ １．４４（ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．１２（ｍ，４Ｈ），５．７９−５．８９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．３２（ｍ，４Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ）．

実施例８
１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−ヨードピペリジン−２−オンの合成

窒素雰囲気下、−２０℃に冷却した１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−２−オン（１０ｇ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２２．５ｍｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液へ、クロロトリメチルシラン（１２．５ｍｌ）を滴下後、ヨウ素（１８．６ｇ）を３回に分けて投入した。反応液を０℃まで徐々に昇温させ、氷冷下に１時間撹拌後、反応液に、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液と１０％食塩水との混合溶液を加えた。分液後、有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水（２回）、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー［Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００，１５０ｇ，ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜２：１］に付し、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝３：１〜２：１の画分を濃縮して、目的物（１５．１ｇ）を、茶色油状物として得た。（収率９６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４８ ａｎｄ １．５０（ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．８２−３．００（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．９６（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，２Ｈ）．

実施例９
｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イル｝ホスホン酸ジエチルの合成

１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−ヨードピペリジン−２−オン（１０ｇ）の亜燐酸トリエチル（１４．８ｍｌ）溶液を、外温８０℃で７時間撹拌した。亜燐酸トリエチルを減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０，７０−２３０ｍｅｓｈ，１００ｇ，ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜酢酸エチル：エタノール＝１９：１］に付し、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル：エタノール＝１９：１の画分を濃縮して、目的物（１０．２８ｇ）を、微黄色粘張油状物として得た（収率１００％）。

実施例１０
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成

３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ，０．４６２ｍｏｌ）と｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イル｝ホスホン酸ジエチル（２５７ｍｇ，０．６９３ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびエタノール（０．１ｍＬ）の混合溶液に、水酸化リチウム一水和物（３８．８ｍｇ，０．９２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で反応液を１８時間撹拌した。反応液に水（１ｍＬ）を加えて、反応液をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、飽和食塩水で洗浄し、さらに硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。
得られた粗結晶にトルエン（１ｍＬ）を加え１００℃に加熱撹拌し、結晶の溶解を確認後、室温に冷却した。結晶の析出を確認後、トルエン（０．６ｍＬ）とヘプタン（１ｍ）を加え、さらに２．５時間撹拌した。結晶を濾取して乾燥することにより、標題化合物１（５３ｍｇ）を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ，２Ｈ），７．０４（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ，１Ｈ），７．０５（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）．

実施例１１
２−｛３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］プロピル｝マロン酸 ジメチルエステルの合成

２−（３−オキソ−プロピル）マロン酸ジメチルエステル（６ｇ）を含むテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に、酢酸（１ｍＬ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（４．３１ｍＬ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０．２ｇ）を加え、室温で反応混合物を２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムにより、反応液を中和し、反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘプタン−酢酸エチル系）にて精製し、表題化合物を７．０４ｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１２
１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸の合成

２−｛３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］プロピル｝マロン酸ジメチルエステル（３ｇ）を含む酢酸（３０ｍＬ）溶液を１５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で反応混合物を２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと２Ｎ水酸化ナトリウムを加え、水層を分配した。水層を５Ｎ塩酸によりｐＨ４前後に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、生じた固体を酢酸エチル−ヘプタン（１：４）で洗浄し、表題化合物を１．４７ｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１２．６（ｂｒ，ｓ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．８５−５．７６（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１３
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成

１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸１ｇを含むピリジン１ｍＬ溶液に３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（８１５ｍｇ）とピペリジン（０．３７ｍＬ）を加え、反応液を６５℃で２０時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘプタン−酢酸エチル系）により精製し、表題化合物を１．１２ｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ，２Ｈ），７．０４（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ，１Ｈ），７．０５（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）．

実施例１４
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成

１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸（４．９１ｇ）を含むピリジン（２．５ｍＬ）溶液に３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１ｇ）とピペリジン（０．４５ｍＬ）を加え、反応液を６５℃で２０時間撹拌した。反応液に更に１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸（１．２３ｇ）を加え、反応液を、６５℃で５時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘプタン−酢酸エチル系）により精製し、表題化合物を１．５５ｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ，２Ｈ），７．０４（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ，１Ｈ），７．０５（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）．

実施例１５
１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−２−オンの合成

窒素雰囲気下、室温にて２Ｌの四つロフラスコに（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（７５ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３７５ｍＬ）を添加し、続いて炭酸カリウム（１１１．７ｇ）の水溶液（５２５ｍＬ）を添加し、０〜１０℃まで冷却した。予め調整した５−ブロモバレリルクロリド（１１２．９ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２２５ｍＬ）溶液を、０℃〜５℃で滴下し、３０〜９０分間反応した．ＨＰＬＣで反応終了を確認後、分液し、有機層を０℃〜５℃まで冷却した。０℃〜２５℃の範囲でｔｅｒｔ一ブトキシカリウム（１２１．０ｇ）を少しずつ添加した後、１０分間反応させた。ＨＰＬＣで反応を確認した後、水（３７５ｍＬ）を添加し分液した。有機層を希塩酸（１７．９ｇの濃塩酸を水（３７５ｍＬ）に溶解させたもの）、炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム（２２．５ｇ）を水（３７５ｍＬ）に溶解させたもの）、更に水（３７５ｍＬ）で洗浄した後、濃縮した。さらにトルエン（３７５ｍＬ）を添加し濃縮した後、減圧蒸留（１１９℃−１３５℃／０．４ｍｍＨｇ）を行い、１１３．５ｇ（収率９５．２％）の表題化合物を得た。

実施例１６
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成

窒素雰囲気下ジイソプロピルアミン（１．４６ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５５ｍＬ）溶液（氷冷）にｎ−ブチルリチウム（２．４４Ｍシクロヘキサン溶液，２．０５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加え調製したＬＤＡ溶液に，さらにテトラヒドロフラン（０．６６ｍＬ）を加えてエタノール−ドライアイスバス（−７０℃以下）で冷却した。その溶液に１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−２−オン（８８４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下し，同温度で１時間攪拌した。反応液にクロロリン酸ジエチル（１．５２ｇ，８．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を同温度で滴下し，１時間攪拌した。反応液に別途調整したＬＤＡ溶液［窒素雰囲気下ジイソプロピルアミン（１．４６ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５５ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（２．４４Ｍシクロヘキサン溶液，２．０５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加えたもの］を同温度で滴下し，１時間攪拌した。反応液に３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンツアルデヒド（８６４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を同温度で滴下し，１時間攪拌した。反応液に水（４ｍＬ）を加えて反応を終了し，ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を水洗後、５％−食塩水で洗浄し，さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥させ，濾過し濃縮した。得られた粗体（２．３４８８ｇ）をＨＰＬＣ分析し，標題化合物１．０１ｇ（収率６０％）が含有していることを確認した。
同様の操作により得られた粗体（１．８６６ｇ，標題化合物１．１９ｇ含有）に酢酸エチル（６ｍＬ）を加え６０℃に加熱撹拌し、粗体の溶解を確認後、５０℃に冷却した。少量の種結晶を加えた後室温へと冷却し、ヘプタン（９．６ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。結晶を濾取して乾燥することにより、標題化合物９６７ｍｇ（収率７７．６％）を肌色結晶として得た。

実施例１７
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成

１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−ヨードピペリジン−２−オン（５０６ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬナス型フラスコに量りとり、ＴＨＦ４ｍＬに溶解した。トリフェニルホスフィン（３８３ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を加えたところ、褐色の溶液が直ちに黄色に変化し、徐々にトリフェニルホスフィンは溶解した。１時間攪拌後、６５℃の油浴で８時間加温した。さらにトリフェニルホスフィン３５．５ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）を追加し、同温度で約２時間攪拌した。
次に合成したホスホニウム塩の濃縮物から０．８６９ｍｍｏｌ相当を量りとり、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。さらに３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンツアルデヒド（２００ｍｇ，０．９２５ｍｍｏｌ）、ついでトリエチルアミン（１０９ｍｇ，１．２当量）を加え、６５℃で１．５時間、５０℃で１８時間、さらに７０℃で１．５時間加温した。トリエチルアミン（２１２ｍｇ，２．４当量）を追加し、７０℃で２時間攪拌後に反応を停止した。ＨＰＬＣによる定量から標記化合物が２７４ｍｇ生成していることを確認した。（収率４４．７％）

実施例１８
１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−｛ヒドロキシ［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル｝ピペリジン−２−オンの合成

１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−オンの合成
ジイソプロピルアミン（１２０μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）を−３０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．４４Ｍ ｉｎ ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ，３３０μＬ，０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。一旦０℃まで昇温した後に、反応溶液をエタノール−ドライアイスバスに入れ冷却した。１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−２−オン（１３６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７ｍＬ）溶液を同温度で９分かけて滴下し、この溶液をリチウムアニオン溶液とした。３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル安息香酸メチル（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．１２ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．４ｍＬ）溶液をエタノール−ドライアイスバスに入れに冷却し、リチウムアニオン溶液を１６分かけて滴下した。１時間２０分後に反応溶液をエタノール−ドライアイスバスから−４０℃まで昇温し、酢酸（１４０μＬ）を４分かけて滴下した。その後室温まで昇温し、水（２ｍＬ）、トルエン（４ｍＬ）を加えた。有機層を飽和食塩水、水で洗浄し、１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−オン（１４１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，収率８０％）を含むトルエン溶液を得た。

１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−｛ヒドロキシ［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル｝ピペリジン−２−オールの合成
１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−オン（１７．９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を含むイソプロピルアルコール溶液（０．１８ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（１．９７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温下１２時間攪拌した。水（２ｍＬ）、トルエン（４ｍＬ）を加え分液した。有機層を更に飽和食塩水、水で洗浄した後、減圧下溶媒を留去しトルエンで２回共沸することで、１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−｛ヒドロキシ［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル｝ピペリジン−２−オール（１４．５ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ，収率８１％）を含むトルエン溶液を得た。

実施例１９
１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−オンの合成

３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸の合成
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１０ｇ，４６．２ｍｍｏｌ）に過酸化水素水（３１．０％，６０ｍＬ）を室温下加え、水酸化ナトリウム水溶液（２４ｍＬ，０．１２ｍｏｌ）を室温下加えた。この反応混合物を室温下５．３時間攪拌し、チオ硫酸ナトリウム（４ｇ）を加え、室温下１時間攪拌した。この反応混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加え、分配した水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）でさらに２回洗浄した。水層に塩酸（５ Ｎ，９ｍＬ）を室温下加えたのち、析出した白色固形物を濾取した。得られた白色固形物を水（８ｍＬ）で２回洗浄し、表題化合物８．９０ｇ（収率 ８３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ＝２．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），７．２０−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２ ａｎｄ １７．２Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．

Ｎ，３−ジメトキシ−Ｎ−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミドの合成
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（１．０ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（４４１ｍｇ，４．５２ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えたのち、トリエチルアミン（２．１０ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ）を室温下加えた。この混合物にシアノホスホン酸ジエチル（７１９μＬ，４．７４ｍｍｏｌ）を室温下加えて２５．９時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加えたのち、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，２ｍＬ）を加えた。分配した有機層を水（１０ｍＬ）にて２回洗浄し、あわせた水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）にて抽出した。あわせた有機層を水（５０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ_２，溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物８５７ｍｇ（収率７２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝２．３１（３Ｈ，ｂｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．９３−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．

１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−オンの合成
ジイソプロピルアミン（４１４μＬ，２．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．１４ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．４４ Ｍ ｉｎ ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ，０．９６ｍＬ，２．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を−４０℃で０．４時間攪拌したのち、１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−２−オン（３９８ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．９９ｍＬ）溶液を５分かけて滴下した（この溶液をリチウムアニオン溶液と呼ぶ。）。Ｎ，３−ジメトキシ−Ｎ−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（４１３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．６２ｍＬ）溶液に上記リチウムアニオン溶液を−４０℃で０．３時間かけて滴下したのち、１．５時間攪拌した。反応混合物に−４０℃で水（５．６２ｍＬ）を０．３時間かけて滴下したのち、室温下で０．８時間攪拌した。この混合物にトルエン（３６ｍＬ）、水（５ｍＬ）および飽和食塩水（２ｍＬ）を加えて有機層を分配した。有機層をＨＰＬＣ分析により定量し、表題化合物４８０ｍｇ（収率 ７４％）を得た。

実施例２０
（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンの合成

酢酸｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イル｝［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチルエステルの合成
１−〔１−（４−フルオロフェニル）エチル〕−３−｛ヒドロキシ〔３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル〕メチル｝ピペリジン−２−オンの粗生成物４９．２ｇ（ｎｅｔ．４７．１ｇ，０．１１ｍｏｌ）にトルエン（２３６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２３６ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（６５８ｍｇ，５．３８ｍｍｏｌ）を室温下で加えたのち、無水酢酸（１５．３ｍＬ，０．１６ｍｏｌ）を室温下加えた。この反応混合物を７分間攪拌したのち、４０℃で３時間攪拌し、メタノール（２３．６ｍＬ）を室温下６分間かけて加えた。この混合物を室温下３０分間攪拌したのち、水（２３６ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，５３．８ｍＬ）を室温下順次加え、有機層を分配した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液（５％，２３６ｍＬ）、塩化ナトリウム水溶液（５％，２３６ｍＬ）、水（２３６ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を減圧濃縮したのち、トルエン（９４．２ｍＬ）にて３回濃縮し、粗生成物の表題化合物５３．０ｇ（ｎｅｔ．４９．０ｇ，収率 ９５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１．３６，１．４７，１．５１ ａｎｄ １．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４０−２．００（５Ｈ，ｍ），２．１２，２．１５，２．１６ ａｎｄ ２．１７（３Ｈ，Ｓ），２．２８−２．３２（３Ｈ，ｍ），２．４０−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．７８−３．８６（３Ｈ，ｍ），５．９６−６．２０（１Ｈ，ｍ），６．６０−６．７０（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．３２（７Ｈ，ｍ），７．６２−７．７０（１Ｈ，ｍ）．

（３Ｅ）−１−〔（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル〕−３−〔３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン〕ピペリジン−２−オンの合成
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．２１ｇ）のトルエン（１５０ｍＬ）懸濁液に室温下、酢酸｛１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソピペリジン−３−イル｝［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチルエステルの粗生成物１６．３ｇ（ｎｅｔ．１５．０ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍＬ）溶液を−１３℃で３５分間かけて滴下し、同温度で２．４時間攪拌した。この反応混合物に水（７５ｍＬ）を−１３℃で６分間かけて滴下したのち、室温下１．６時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液にトルエン（１５ｍＬ）加え、分配した有機層を水（７５ｍＬ）で３回洗浄したのち減圧濃縮した。この濃縮物をトルエン（３０ｍＬ）共沸して粗生成物の表題化合物１３．４ｇ（ｎｅｔ．１１．８ｇ，収率９０％）を得た。

（３Ｅ）−１−〔（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル〕−３−〔３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン〕ピペリジン−２−オンの再結晶
（３Ｅ）−１−〔(１Ｓ)−１−(４−フルオロフェニル）エチル〕−３−〔３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン〕ピペリジン−２−オンの粗生成物１１．２ｇ（ｎｅｔ．９．６１ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）に酢酸イソブチル（２９ｍＬ）を加え、５０℃で減圧濃縮したのち、濃縮物に酢酸イソブチル（９６．１ｍＬ）を加えた。この混合物を９５℃で１１分間攪拌したのち、６５℃で３０分間攪拌した。この混合物を７０℃で６分間攪拌したのち、表題化合物の種結晶（２０ｍｇ）を加えて１９分間攪拌した。この混合物を５３℃で９分間攪拌したのち、５４℃で５２分間攪拌して、加温を停止し３３分間攪拌した。この混合物を６０℃で２２分間攪拌したのち、加温を停止し４０分間攪拌し７℃で２０時間攪拌した。析出した固形物を濾取し、得られた固形物を酢酸イソブチル（１９．２ｍＬ）とヘプタン（１９．２ｍＬ）の混合溶液で洗浄したのち、６０℃で１２時間減圧乾燥して表題化合物７．８７ｇ（収率 ９０％）を得た。

実施例２１
（３Ｅ）−１−〔（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル〕−３−〔３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン〕ピペリジン−２−オンの合成

１−〔１−（４−フルオロフェニル）エチル〕−３−｛ヒドロキシ〔３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル〕メチル｝ピペリジン−２−オン（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸無水物（１９４ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム（８９ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を順次加えたのちトルエン（４．０ｍＬ）を加え、１００℃で３６時間攪拌した。この反応混合物に室温下、水（４ｍＬ）、トルエン（４ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，４ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）を順次加え、室温下３分間攪拌したのちトルエン（４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加えた。分配した有機層に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，３ｍＬ）を加えて、セライト濾過したのち、濾液にトルエン（６ｍＬ）を加えて分配した。有機層をＨＰＬＣ分析により定量し、表題化合物１４７ｍｇ（収率 ７７％）を得た。

実施例２２
１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−｛ヒドロキシ［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ピペリジン−２−オンの合成法

ジイソプロピルアミン（２１．２ｍＬ，１５１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０８ｍＬ）溶液を−１０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２０％ ｉｎ ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ，５９．１ｍＬ，１４４ｍｍｏｌ）を０．５時間かけて滴下し、ジイソプロピルアミド溶液を調製した。このジイソプロピルアミド溶液を１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−２−オン（２９．３ｇ，１３２ｍｍｏｌ）のトルエン（１３０ｍＬ）溶液に−１０℃で１．４時間かけて滴下し、同温度で０．５時間攪拌した。この反応混合物に、３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２６．０ｇ，１２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５１ｍＬ）溶液を−１０℃で１．２時間かけて滴下したのち、−１０℃で０．５時間攪拌した。この反応混合物にメタノール（１３．０ｍＬ）を−１０℃で５分間かけて滴下したのち、−１０℃で０．５時間攪拌し、さらに水（１３０ｍＬ）を３分間かけて滴下したのち、室温下で５０分間攪拌した。この混合物を分液装置に移し、水層を廃棄したのち、有機層に２Ｎ−塩酸（２６０ｍＬ）を加え、水層を分取した。この水層にテトラヒドロフラン（３９０ｍＬ）および５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１３０ｍＬ）を加え、水層を廃棄した。この有機層にトルエン（２６０ｍＬ）を加え、５％食塩水（７８ｍＬ）および水（７８ｍＬ）で順次洗浄後、減圧濃縮した。この濃縮物をトルエン（５２ｍＬ）にて２回減圧濃縮し、粗生成物の表題化合物５５．４７ｇ（ｎｅｔ．５２．６ｇ，＞収率９９％）を得た。

本発明によれば、文献未記載のシンナミド誘導体、特に（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンを効率よく製造することができる。

Claims (30)

1. 塩基存在下、式（１）
   

   

   
   （式中、Ｑは、単結合または−ＣＨ（Ｙ）−（式中、Ｙは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を示し、Ｒ_１は、置換基（該置換基は、保護基を有してもよい）を有してもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基（該置換基は、保護基を有してもよい）を有してもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）で表される化合物（１）と、式（２）
   

   

   
   （式中、Ｘ_１およびＸ_２は、同一または異なって、ハロゲン原子を示し、ｎは、０ないし２を示す）で表される化合物（２）とを反応させることにより、式（３）
   

   

   
   （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（３）に変換する工程；
   式（３）
   

   

   
   （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（３）を、塩基で処理した後、または、塩基存在下に、ハロゲン化試薬を反応させることにより、式（４）
   

   

   
   （式中、Ｘ_３は、ハロゲン原子を示し、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（４）に変換する工程；
   式（４）
   

   

   
   （式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｘ_３およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（４）と、式（５−ａ）
   

   

   
   (式中、Ｒ_２ａは、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有してもよいフェニル基を示す）で表される亜燐酸化合物（５−ａ）または式（５−ｂ）
   

   

   
   （式中、Ｒ_２ｂは、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有してもよいフェニル基を示す）で表されるリン化合物（５−ｂ）とを反応させることにより、それぞれ式（６−ａ）
   

   

   
   （式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_２ａおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（６−ａ）、または式（６−ｂ）
   

   

   
   （式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_２ｂ、Ｘ_３およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（６−ｂ）に変換する工程；および
   塩基存在下、式（６−ａ）
   

   

   
   （式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_２ａおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（６−ａ）または式（６−ｂ）
   

   

   
   （式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_２ｂ、Ｘ_３およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（６−ｂ）と、式（７）
   

   

   
   で表される３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドとを反応させる工程およびＲ_１が保護基を有する場合、該保護基を除去する工程を含む、式（８）
   

   

   
   （式中、Ｒは、置換基を有してもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基を有してもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示し、Ｑおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（８）の製造方法。
2. 化合物（４）と亜燐酸化合物（５−ａ）とを反応させることにより、化合物（６−ａ）に変換する工程を含む、請求項１に記載の化合物（８）の製造方法。
3. 塩基存在下、式（６−ａ）
   

   

   
   （式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_２ａおよびｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（６−ａ）と式（７）
   

   

   
   で表される３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドとを反応させる工程およびＲ_１が保護基を有する場合、該保護基を除去する工程を含む、式（８）
   

   

   
   （式中、Ｑ、Ｒおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（８）の製造方法。
4. 式（４）
   

   

   
   （式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｘ_３およびｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（４）と式（５−ａ）
   

   

   
   （式中、Ｒ_２ａは、請求項１に記載の定義と同意義を示す）で表される亜燐酸化合物（５−ａ）とを反応させることを含む、式（６−ａ）
   

   

   
   （式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_２ａおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（６−ａ）の製造方法。
5. 式（３）
   

   

   
   （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（３）を塩基で処理した後、ハロゲン化試薬を反応させることを含む、式（４）
   

   

   
   （式中、Ｘ_３は、請求項１に記載の定義と同意義を示し、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（４）の製造方法。
6. 塩基存在下、式（１）
   

   

   
   （式中、Ｑは、単結合または−ＣＨ（Ｙ）−（式中、Ｙは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を示し、Ｒ_１は、置換基（該置換基は、保護基を有してもよい）を有してもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基または置換基（該置換基は、保護基を有してもよい）を有してもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す）で表される化合物（１）と、式（２）
   

   

   
   （式中、Ｘ_１およびＸ_２は、同一または異なって、ハロゲン原子を示し、ｎは、０ないし２を示す）で表される化合物（２）とを反応させることを含む、式（３）
   

   

   
   （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（３）の製造方法。
7. 式（１５）
   

   

   
   （式中、Ｑ_１１は、―ＣＨ（Ｙ_１１）−（式中、Ｙ_１１は、Ｃ１−６アルキル基を示す）を示し、Ｒ_１およびｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１５）もしくはその塩またはそれらの水和物。
8. 式（１６）
   

   

   
   （式中、Ｒ_１、Ｘ_３およびｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示し、Ｑ_１１は、請求項７に記載の定義と同意議を示す）で表される化合物（１６）もしくはその塩またはそれらの水和物。
9. 式（１７）
   

   

   
   （式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示し、Ｑ_１１は、請求項７に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１７）もしくはその塩またはそれらの水和物。
10. 塩基存在下、式（３）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（３）と式（７）
    

    

    
    で表される３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドとを反応させることにより、式（９）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（９）に変換する工程；
    式（９）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（９）と脱離基導入試薬を、要すれば塩基存在下反応させることにより、
    式（１０）
    

    

    
    （式中、Ｘは、脱離基を示し、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１０）に変換する工程；および
    式（１０）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｘおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１０）を塩基処理する工程およびＲ_１が保護基を有する場合、該保護基を除去する工程を含む、式（８）
    

    

    
    （式中、Ｒは、請求項１に記載の定義と同意義を示し、Ｑおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（８）の製造方法。
11. 化合物（９）とハロゲン化試薬またはスルホニル化試薬とを、要すれば塩基存在下反応させることにより、式（１０−ａ）
    

    

    
    （式中、Ｘ_４ａは、ハロゲン原子またはスルホニルオキシ基を示し、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１０）に変換する工程；および
    式（１０−ａ）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｘ_４ａおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物を塩基処理する工程およびＲ_１が保護基を有する場合、該保護基を除去する工程を含む、請求項１０に記載の化合物（８）の製造方法。
12. 式（１０−ａ）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示し、Ｘ_４ａは、請求項１１に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物を塩基処理する工程およびＲ_１が保護基を有する場合、該保護基を除去する工程を含む、式（８）
    

    

    
    （式中、Ｒは、請求項１に記載の定義と同意義を示し、Ｑおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（８）の製造方法。
13. 式（９）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（９）とハロゲン化試薬またはスルホニル化試薬とを、要すれば塩基存在下反応させることを含む、式（１０−ａ）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示し、Ｘ_４ａは、請求項１１に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１０）の製造方法。（独立項であることを明確にしました）
14. 塩基存在下、式（３）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（３）と式（７）
    

    

    
    で表される３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドとを反応させることを含む、式（９）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（９）の製造方法。
15. 化合物（９）とアシル化試薬とを、要すれば塩基存在下反応させることにより、式（１０−ｂ）
    

    

    
    （式中、Ｘ_４ｂは、アシルオキシ基を示し、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１０−ｂ）に変換する工程；および
    式（１０−ｂ）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｘ_４ｂおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物を塩基処理する工程およびＲ_１が保護基を有する場合、該保護基を除去する工程を含む、請求項１０記載の化合物（８）の製造方法。
16. 式（１０−ｂ）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示し、Ｘ_４ｂは、請求項１６に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物を塩基処理する工程およびＲ_１が保護基を有する場合、該保護基を除去する工程を含む、式（８）
    

    

    
    （式中、Ｒは、請求項１に記載の定義と同意義を示し、Ｑおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（８）の製造方法。
17. 式（９）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（９）とアシル化試薬とを、要すれば塩基存在下反応させることを含む、式（１０−ｂ）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示し、Ｘ_４ｂは、請求項１６に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１０−ｂ）の製造方法。
18. 式（９）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（９）もしくはその塩またはそれらの水和物。
19. 式（１０−ａ）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示し、Ｘ_４ａは、請求項１１に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１０−ａ）もしくはその塩またはそれらの水和物。
20. 式（１０−ｂ）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示し、Ｘ_４ｂは、請求項１６に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１０−ｂ）もしくはその塩またはそれらの水和物。
21. 塩基存在下、式（３）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（３）と、式（２０）
    

    

    
    （式中、Ｌ_１は、エステル基または−ＣＯ−ＮＲ_２０ａ（−ＯＲ_２０ａ）（式中、Ｒ_２０ａは、Ｃ１−６アルキル基を示す）を示す）で表される化合物（２０）とを反応させることにより、式（２１）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（２１）に変換する工程；
    式（２１）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（２１）を、還元剤により処理することにより、式（９）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（９）に変換する工程；
    式（９）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（９）と脱離基導入試薬とを、要すれば塩基存在下反応させることにより、式（１０）
    

    

    
    （式中、Ｘは、脱離基を示し、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１０）に変換する工程；および
    式（１０）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｘおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物を塩基処理する工程およびＲ_１が保護基を有する場合、該保護基を除去する工程を含む、式（８）
    

    

    
    （式中、Ｒは、請求項１に記載の定義と同意義を示し、Ｑおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（８）の製造方法。
22. 式（２１）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（２１）もしくはその塩またはそれらの水和物。
23. 式（２０−ａ）
    

    

    
    （式中、Ｒ_２０ａは、Ｃ１−６アルキル基を示す）で表される化合物（２０−ａ）もしくはその塩またはそれらの水和物。
24. 還元剤存在下、式（１１）
    

    

    
    （式中、Ｒ_３は、カルボキシル基の保護基を示し、ｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１１）と、式（１）
    

    

    
    （式中、ＱおよびＲ_１は、請求項１に記載の定義を示す）で表される化合物（１）とを反応させることにより、式（１２）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_３およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１２）に変換する工程；
    酸共存下、式（１２）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_３およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１２）を加熱することにより、式（１３）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_３およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１３）に変換する工程；
    塩基存在下、式（１３）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_３およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１３）を、加水分解することにより、式（１４）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１４）に変換する工程；および
    塩基存在下、式（１４）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１４）と式（７）
    

    

    
    で表される３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドとを反応させる工程およびＲ_１が保護基を有する場合、該保護基を除去する工程を含む、式（８）
    

    

    
    （式中、Ｒは、請求項１に記載の定義と同意義を示し、Ｑおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（８）の製造方法。
25. 塩基存在下、式（１４）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１４）と式（７）
    

    

    
    で表される３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドとを反応させる工程およびＲ_１が保護基を有する場合、該保護基を除去する工程を含む、式（８）
    

    

    
    （式中、Ｒは、請求項１に記載の定義と同意義を示し、Ｑおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（８）の製造方法。
26. 塩基存在下、式（１３）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_３およびｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１３）を加水分解することを含む、式（１４）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１４）の製造方法。
27. 酸共存下、式（１２）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１およびｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示し、Ｒ_３は、請求項２４に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１２）を加熱することを含む、式（１３）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_３およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１３）の製造方法。
28. 還元剤存在下、式（１１）
    

    

    
    （式中、Ｒ_３は、請求項２４に記載の定義と同意義を示し、ｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１１）と式（１）
    

    

    
    （式中、ＱおよびＲ_１は、請求項１に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１）とを反応させることを含む、式（１２）
    

    

    
    （式中、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_３およびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物（１２）の製造方法。
29. 式（１８）
    

    

    
    （式中、Ｒ_１およびｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示し、Ｑ_１１は、請求項７に記載の定義と同意義を示し、Ｒ_３は、請求項２４に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１８）もしくはその塩またはそれらの水和物。
30. 式（１９）
    

    

    
    （式中、Ｒ_１およびｎは、請求項１に記載の定義と同意義を示し、Ｑ_１１は、請求項７に記載の定義と同意義を示す）で表される化合物（１９）もしくはその塩またはそれらの水和物。