ES2338904T3 - Forma amorfa de compuestos de cinamida. - Google Patents
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Abstract
(3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona amorfa.
Description
Forma amorfa de compuestos de cinamina.
La presente invención se refiere a una sustancia
amorfa de un compuesto de cinamida que tiene un efecto de reducción
de la producción de amiloide \beta. De forma más específica, la
presente invención se refiere a una sustancia amorfa de un
compuesto de cinamida en forma de un compuesto nuevo, que tiene
propiedades físicas favorables tales como solubilidad excelente,
transición no fácil a forma cristalina, e higroscopicidad baja.
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La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad
caracterizada por la degeneración o deciduación de células nerviosas
así como la formación de placas seniles y el cambio de
neurofibrilas. El tratamiento de la enfermedad de Alzheimer está
actualmente limitado a la terapia sintomática usando un agente que
mejora los síntomas ilustrado por un inhibidor de
acetilcolinesterasa; no se ha desarrollado un agente terapéutico
básico que inhiba la progresión de la enfermedad. Para crear un
agente terapéutico ocasional para la enfermedad de Alzheimer, es
necesario desarrollar un procedimiento para controlar la
patogénesis del estado de la enfermedad. Se piensa que la proteína
A\beta, un producto metabólico del la proteína precursora
amiloidea (en lo sucesivo denominada APP) está implicada de forma
significativa en la degeneración y deciduación de células nerviosas
y además el comienzo de los síntomas de la demencia (véase por
ejemplo los documentos no de patentes 1 y 2). Los componentes
principales de la proteína A\beta son A\beta40 que están
constituidos por 40 aminoácidos y A\beta42 que contienen 2
aminoácidos adicionales. Se sabe que las A\beta40 y A\beta42
tienen alta agregabilidad (véase por ejemplo el documento no de
patente 3) y son los principales constituyentes de la placa senil
(véase por ejemplo, los documentos no de patentes 3, 4 y 5) y
además que las mutaciones en los genes de APP y presenilina vistos
en la enfermedad de Alzheimer familiar aumentan las A\beta40 y
A\beta42 (véase por ejemplo, los documentos no de patentes 6, 7 y
8). Así pues, se espera un compuesto que reduzca la producción de
A\beta40 y A\beta42 en forma de un agente que inhiba la
progresión, o prevención, de la enfermedad de
Alzheimer.
Alzheimer.
Documento no de patente 1: Klein WL y 7
coautores, Alzheimer's disease-affected brain:
Presence of oligomeric A\beta ligands (ADDLs) suggests a
molecular basis for reversible memory loss, Proceding National
Academy of Science USA, Sep 2 de septiembre de 2003; 100 (18):
10417-10422.
Documento no de patente 2: Nitsch RM y 16
coautores, Antibodies against \beta-amyloid slow
cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 22 de mayo de
2003; 38: 547-554.
Documento no de patente 3: Jarrett JT y 2
coautores, The carboxy terminus of the \beta amyloid protein is
critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the
pathogenesis of Alzheimers' disease, Biochemistry, 1993, 32 (18):
4693-4697.
Documento no de patente 4: Glenner GG y 1
coautor, Alzheimer's disease: initial report of the purification
and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein,
Biochemical and biophysical research communications, 16 de mayo de
1984, 120 (3): 885-890.
Documento no de patente 5: Masters CL y 5
coautores, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and
Down syndrome, Proceding National Academy of Science USA, junio de
1985, 82 (12): 4245-4249.
Documento no de patente 6: Gouras GK y 11
coautores, Intraneuronal A\beta42 accumulation in human brain,
American Journal of Pathology, enero de 2000, 156 (1):
15-20.
Documento no de patente 7: Scheuner D y 20
coautores, Secreted amyloid \beta-protein similar
to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased
in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to
familial Alzheimer's disease, Nature Medicine, agosto de 1996, 2
(8): 864-870.
Documento no de patente 8: Forman MS y 4
coautores, Differential effects of the Swedish mutant amyloid
precursor protein on \beta-amyloid accumulation
and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of
Biological Chemistry, 19 de diciembre de 1997, 272 (51):
32247-32253.
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Los presentes inventores han descubierto
(3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona
representado por la fórmula (1) a continuación:
como un compuesto nuevo, siendo el
compuesto uno de los compuestos de cinamida típicos que son
excelentes en el efecto de reducir la producción de A\beta40 y
A\beta42 amiloidea y se espera que sean los agentes terapéuticos
y profilácticos para las enfermedades neurodegenerativas tales como
la enfermedad de
Alzheimer.
Por otra parte, las propiedades físicas de un
compuesto útil en forma de un medicamento y sus sales y las
sustancias cristalinas y amorfas del mismo tienen una gran
influencia en la biodisponibilidad del medicamento, pureza del
medicamento a granel, la formulación de las preparaciones, y
similares; por lo tanto, es necesario estudiar qué sal, forma
cristalina, o sustancia amorfa del compuesto es más excelente como
medicamento. Así pues, ya que sus propiedades físicas dependen de
los atributos de un compuesto individual, por lo general es difícil
predecir una sal, forma cristalina, o sustancia amorfa del mismo
para usar en un medicamento a granel, que tiene propiedades físicas
favorables; en realidad es necesario llevar a cabo diversos estudios
para cada compuesto.
Los presentes inventores han aislado diversas
sales, formas cristalinas, y sustancias amorfas de
(3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona,
un nuevo compuesto del que se espera que sea un agente terapéutico
y profiláctico para las enfermedades neurodegenerativas tales como
la enfermedad de Alzheimer, seguido de la determinación de las
propiedades físicas y morfologías del mismo para diversos estudios.
Como resultado de esto, los inventores han descubierto que una
sustancia amorfa de una forma libre nueva del compuesto tiene
propiedades físicas favorables tales como solubilidad excelente,
transición no fácil a una forma cristalina, e higroscopicidad baja,
y es útil en forma de medicamento a granel, llevando a cabo de ese
modo la presente invención.
Así pues, la presente invención se refiere a un
compuesto amorfo de
(3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona.
Preferiblemente, la presente invención se
refiere a un compuesto amorfo de
(3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona,
que contiene una forma no cristalina.
Preferiblemente, la presente invención también
se refiere a un compuesto amorfo de
(3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona,
que no tiene pico de difracción detectado por difracción de rayos X
en polvo.
Además, la presente invención también se refiere
a procedimientos en los que
(3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona
se realiza en forma de una sustancia amorfa para aumentar la
solubilidad del compuesto.
Además, la presente invención también se refiere
a procedimientos en los que
(3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona
se realiza en forma de una sustancia amorfa para reducir la
cargabilidad del compuesto.
La presente invención ha hecho posible obtener
una sustancia amorfa de
(3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona.
La sustancia amorfa del compuesto tiene propiedades físicas
favorables tal como excelentes solubilidad y estabilidad,
transición no fácil a forma cristalina, e higroscopicidad baja, y es
adecuada para la formulación.
La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos
X de una sustancia cristalina de
(3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona
obtenida en (5) del Ejemplo de referencia 1. El eje horizontal
representa un ángulo de difracción (2\theta), y el eje de
ordenadas representa la intensidad de picos;
La Figura 2 es un es un patrón de difracción de
rayos X de una sustancia amorfa de
(3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona
obtenida en el Ejemplo 1. El eje horizontal representa una ángulo
de difracción (2\theta), y el eje de ordenadas representa la
intensidad de picos; y
La Figura 3 es un es un patrón de
higroscopicidad de una sustancia amorfa de
(3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona
obtenida en el Ejemplo 1. El eje horizontal representa la humedad
relativa (%), y el eje de ordenadas representa el cambio en peso
(%).
A continuación se describen en detalle un
procedimiento para producir el compuesto nuevo de la presente
invención en forma de un compuesto de cinamida y procedimientos
para producir y secar una sustancia amorfa del mismo.
El compuesto nuevo de la presente invención,
(3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona
(en lo sucesivo de la presente memoria descriptiva, algunas veces
abreviado como compuesto (1)) se puede producir usando, por
ejemplo, la síntesis de procedimientos descritos en detalle en los
Ejemplos de referencia 1 y 2. Esto es, el compuesto nuevo de la
presente invención se puede producir, por ejemplo, usando
5-cloro-2-(dietoxifosforil)valerato
de butilo terciario en (1) del Ejemplo de referencia 1 como un
compuesto de partida para hacer reaccionar el compuesto de partida
con un compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 2 para
sintetizar
(3E)-5-cloro-2-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benciliden]-valerato
de butilo terciario en (2) del Ejemplo de referencia 1, a partir
del cual el grupo de protección se elimina para sintetizar
trifluoroacetato del ácido
(3E)-5-cloro-2-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benciliden]valérico
en (3) del Ejemplo de referencia 1 antes de realizar
[(S)-1-(4-fluorofenil)etil]amida
del ácido
(3E)-5-cloro-2-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benciliden]valérico
en (4) del Ejemplo de referencia 1, seguido de someter este
compuesto a la reacción del cierre del anillo como se describe en
(5) del Ejemplo de referencia 1.
Los procedimientos para producir y secar la
sustancia amorfa de la presente invención se describen a
continuación en detalle.
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Para producir la sustancia amorfa del compuesto
(1) de la presente invención, se adopta un procedimiento general
para producir una sustancia amorfa. Específicamente, la sustancia
amorfa se puede producir, por ejemplo, disolviendo, en metanol o
similar, el compuesto (1) producido de acuerdo con el procedimiento
de síntesis descrito en el Ejemplo de referencia 1, seguido de la
destilación del disolvente bajo presión reducida.
El compuesto (1) usado puede ser un hidrato o un
anhidro, o puede ser una sustancia amorfa o comprender una
sustancia cristalina que tiene una forma cristalina o una sustancia
cristalina que tiene polimorfos, o puede ser una mezcla de los
mismos.
Los ejemplos del disolvente usado pueden incluir
un disolvente aquil cetónico tal como acetona y
2-butano; acetato de etilo; hexano; acetonitrilo;
un disolvente alcohólico tal como etanol,
1-propanol, e isopropanol; un disolvente orgánico
tal como N,N-dimetilformamida; agua; y un disolvente
mezclado de dos tipos o más de los mismos. Los ejemplos más
preferidos de los mismos incluyen acetato de etilo, acetonitrilo,
metanol y etanol.
La cantidad de utilización del disolvente se
puede seleccionar de forma apropiada a partir de cantidades que
corresponden a y que superan el límite inferior determinado por la
cantidad del mismo que permite que el compuesto (1) se disuelva por
calentamiento, pero preferiblemente es, por ejemplo, una cantidad
que corresponde a una relación del volumen del mismo al peso del
compuesto (1) de 5 a 50 (v/p). La cantidad de disolvente usado es
preferiblemente, por ejemplo, una cantidad que corresponde a 5 a 30
(v/p), y, cuando se emplea metanol como disolvente, más
preferiblemente una cantidad que corresponde a la relación de
aproximadamente 10 (p/v).
La temperatura a la que el compuesto (1) se
disuelve por calentamiento puede ser una temperatura a la que el
compuesto (1) se disuelve, seleccionado apropiadamente dependiendo
del disolvente, pero preferiblemente, por ejemplo, 15ºC a la
temperatura de reflujo del disolvente, más preferiblemente, por
ejemplo, de 30ºC a 60ºC.
De esa forma, el compuesto (1) se puede disolver
en un disolvente, seguido de la destilación del disolvente a
presión reducida para producir la sustancia amorfa del compuesto
(1).
De forma similar, por ejemplo, también se puede
usar un disolvente seleccionado del grupo que está constituido por
dimetilformamida, dimetilsulfóxido, y agua o un disolvente mezclado
de dos o más de los disolventes para secar por congelación o secar
por pulverización para proporcionar la sustancia amorfa del
compuesto (1).
De forma alternativa, como se describe en (5)
del Ejemplo de referencia 1, la sustancia amorfa del compuesto (1)
también se puede producir sometiendo
[(S)-1-(4-fluorofenil)etil]amida
del ácido
(3E)-5-cloro-2-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benciliden]valérico
a la reacción del cierre del anillo y luego después del
tratamiento, seguido de la purificación usando cromatografía en gel
de sílice antes de la destilación del disolvente de elución para
proporcionar una materia sólida.
La sustancia amorfa del compuesto (1) obtenida
como se describe anteriormente tiene propiedades físicas favorables
tales como solubilidad y estabilidad excelentes, transición no fácil
a forma cristalina, e higroscopicidad baja, y es adecuada para la
formulación. Así pues, la sustancia amorfa del compuesto (1) así
obtenida se puede someter a formulación tal como es, o se puede
formular después de secar por medio de un procedimiento de secado
descrito a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
La sustancia amorfa se puede secar dejándola
reposar en el aire o calentando, según convenga.
El tiempo de secado puede ser un tiempo antes de
que los disolventes residuales se hagan a partir de una cantidad
predeterminada, apropiadamente seleccionado dependiendo de la
cantidad de producción, el dispositivo de secado, la temperatura de
secado, y similares. El secado se puede llevar a cabo bajo
ventilación o bajo presión reducida. El grado de descomprensión se
puede seleccionar apropiadamente dependiendo de la cantidad de
producción, el dispositivo de secado, la temperatura de secado y
similares. La sustancia resultante amorfa también se puede dejar,
si es necesario, reposar en el aire después de secar.
La sustancia amorfa del compuesto (1) obtenida
por medio del procedimiento de secado anteriormente descrito tiene
propiedades físicas favorables tales como estabilidad excelente,
transición no fácil a forma cristalina, e higroscopicidad baja, y
es adecuada para la formulación.
La sustancia amorfa del compuesto (1) de la
presente invención preferiblemente no contiene ninguna forma
cristalina, pero puede contener parcialmente las formas
cristalinas; la sustancia amorfa está contenida preferiblemente en
una cantidad de al menos el 80% en peso, más preferiblemente al
menos el 90% en peso.
Además, la sustancia amorfa del compuesto (1) de
la presente invención preferiblemente no tiene pico de difracción
detectado por difracción de rayos X en polvo.
Como se esclarece a partir de la descripción
anterior, la solubilidad aumentada del compuesto (1) se puede
conseguir realizando el compuesto en forma de una sustancia amorfa
usando los procedimientos anteriormente descritos para producir y
secar una sustancia amorfa. Como se usa en la presente memoria
descriptiva, la solubilidad del compuesto (1) se refiere a la
solubilidad del mismo, por ejemplo, en agua, un disolvente orgánico
halogenado tal como tetracloruro de carbono, diclorometano, y
cloroformo, un disolvente orgánico etérico tal como
1,4-dioxano, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, metil t-butil
éter, ciclopentil metil éter, éter dietílico, éter diisopropílico,
éter dibutílico, y éter dicloropentílico, un disolvente orgánico
amídico tal como N,N-dimetilformamida y
N-metilpirrolidona, un disolvente orgánico
hidrocarbónico aromático tal como benceno, tolueno, y xileno, un
disolvente orgánico hidrocarbónico alifático tal como heptano y
hexano, un disolvente orgánico alcohólico tal como metanol, etanol,
y propanol, un disolvente orgánico estérico tal como acetato de
metilo y acetato de etilo, o un disolvente orgánico nitrílico tal
como acetonitrilo.
La cargabilidad reducida del compuesto (1)
también se puede conseguir realizando el compuesto en forma de una
sustancia amorfa usando los procedimientos anteriormente descritos
para producir y secar una sustancia amorfa.
El compuesto (1) tiene el efecto de reducir la
producción de A\beta, y se puede usar en forma de un ingrediente
activo de agentes terapéuticos para enfermedades neurodegenerativas
atribuibles a A\beta tales como, por ejemplo, enfermedad de
Alzheimer y enfermedad de Down. Así pues, cuando la sustancia amorfa
del compuesto (1) se usa en forma de medicamento, se administra por
vía oral o parenteral en forma de un agente terapéutico, por
ejemplo, para enfermedades neurodegenerativas atribuibles a A\beta
tales como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de
Down. La dosificación del mismo varía dependiendo, por ejemplo, del
grado de los síntomas, la edad, el sexo, y peso corporal de un
paciente, diferencia de sensibilidad, el procedimiento, periodo, e
intervalo de administración, las propiedades, preparación, y tipo de
formulación farmacéutica, y la clase de ingrediente activo, y no
está particularmente limitada, pero típicamente es, por ejemplo, de
10 a 6.000 mg, preferiblemente aproximadamente de 50 a 4.000 mg, más
preferiblemente aproximadamente de 100 a 3.000 mg por día por
adulto que se proporciona típicamente en 1 a 3 porciones
divididas.
Cuando se prepara una forma de dosificación
sólida oral, se añade un excipiente y, si es necesario, aditivos
tales como aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, colorantes, y
agentes aromatizantes a una base que se hace después en forma de,
por ejemplo, comprimidos, comprimidos recubiertos, gránulos,
gránulos finos, polvos, o cápsulas usando un procedimiento
ordinario. A modo de ejemplo, se usa lactosa, almidón de maíz,
sacarosa, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina o dióxido de
silicio en forma de excipiente; alcohol polivinílico, etilcelulosa,
metilcelulosa, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa, o
hidroxipropilmetilcelulosa, en forma de aglutinantes; estearato de
magnesio, talco, o silicio en forma de lubricantes; los colorantes,
cuya adición a medicamentos se aprueba, en forma de colorantes; y
cacao en polvo, mentol, ácido aromático, aceite de pipermín,
alcanfor de borneo y canela en polvo en forma de agentes
aromatizantes. Por supuesto, se permite que los comprimidos y
gránulos se sometan de forma apropiada al revestimiento con azúcar,
gelatina, y otros revestimientos, según convenga. Cuando se prepara
una inyección, se añaden aditivos tales como, por ejemplo,
ajustadores de pH, tampones, agentes de suspensión, solubilizantes,
estabilizantes, agentes isotonizantes, y conservantes en caso
necesario, por ejemplo, para realizar una inyección intravenosa,
subcutánea, o intramuscular usando un procedimiento ordinario. En
este caso, la inyección se puede realizar en forma de un producto
secado por congelación en caso necesario. Los ejemplos de agentes
de suspensión incluyen metilcelulosa, polisorbato 80,
hidroxietilcelulosa, goma arábiga, polvo de tragacanto,
carboximetilcelulosa sódica y monolaureato de
polioxietilensorbitano.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se describe a continuación
en detalle con referencia a los Ejemplos de referencia, Ejemplo, y
Ejemplos experimentales. Sin embargo, la presente invención no
pretender estar limitada por estos ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes abreviaturas se usan en los
Ejemplos de referencia y Ejemplo a continuación:
DMF: N,N'-dimetilformamida
THF: tetrahidrofurano
EDC: hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
HOBT: 1-hidroxibenzotriazol
IPEA: diisopropiletilamina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Se lavó hidruro de sodio (que contiene aceite
mineral al 40%), 17,4 g) tres veces con hexano (100 ml) para retirar
una sustancia oleosa. Se añadió una solución en THF (100 ml) de
dietilfosfonoacetato de butilo terciario (100 g) gota a gota a una
suspensión en THF (500 ml) de hidruro de sodio a 0ºC durante un
periodo de 30 minutos. De forma subsiguiente, el líquido de la
reacción se calentó hasta temperatura ambiente, y después se agitó
durante una hora. Una solución en THF (100 ml) de
1-bromo-3-cloropropano
(125 g) se añadió gota a gota a la solución de la reacción durante
un periodo de 30 minutos. Después de finalizar la adición gota a
gota, el líquido de la reacción se calentó a reflujo durante 15
horas. Esta solución de la reacción se dejó reposar hasta enfriar a
temperatura ambiente, a la que se añadió después acetato de etilo
(1 l) y una solución acuosa de cloruro de amonio saturado (1 l)
para separar una fase orgánica. La fase orgánica resultante se secó
con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión
reducida para proporcionar 113,4 g del compuesto del título. Los
valores de las propiedades físicas de este compuesto son como
sigue:
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta (ppm): 1,31-1,48 (m, 6H), 1,48 (s, 9H),
1,79-2,14 (m, 4H), 2,73-2,91 (m,
1H), 3,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,10-4,19 (m,
4H).
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A una solución de
3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzaldehído
(50 g) obtenida en el Ejemplo de referencia 2 en THF (600 ml) y
etanol (200 ml) se añadió secuencialmente
5-cloro-2-(dietoxifosforil)valerato
de butilo terciario (83,5 g) y monohidrato de hidróxido de sodio
(29,1 g), y el líquido de la reacción se agitó durante toda la
noche a temperatura ambiente. Después de confirmar la desaparición
de las materias primas, se añadió agua y acetato de etilo al
líquido de la reacción para separar una fase orgánica. La fase
orgánica resultante se lavó con solución salina saturada, se secó
con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión
reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de
sílice (disolvente de elución: heptano : acetato de etilo = 1:1),
seguido de la recristalización de la materia sólida resultante a
partir de una solución mezclada de acetato de etilo y hexano para
proporcionar 54,9 g del compuesto del título. Los valores de las
propiedades físicas de este compuesto son como sigue:
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta (ppm): 1,55 (s, 9H), 1,99-2,08 (m, 2H),
2,30 (s, 3H), 2,63-2,71 (m, 2H), 3,59 (t, J = 6,4
Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,93 (m, 1H), 7,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,09
(dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H),
7,72 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a una
solución de cloruro de metileno (20 ml) de
(3E)-5-cloro-2-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benciliden]valerato
de butilo terciario (5 g), y el líquido de la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. Después de confirmar la
desaparición de las materias primas, el líquido de la reacción se
concentró bajo presión reducida, y la materia sólida resultante se
recogió por filtración y después se lavó con acetato de etilo para
proporcionar 5,7 g del compuesto del título. Los valores de las
propiedades físicas de este compuesto son como sigue:
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,93-2,03 (m, 2H), 2,35 (s, 3H),
2,58-2,66 (m, 2H), 3,70 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,91
(s, 3H), 7,24 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,2 Hz, 1H),
7,64 (d, J = 8,4, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 9,36 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron secuencialmente IPEA (12,4 ml), EDC
(6,82 g) y HOBT (4,81 g) a una solución en DMF (50 ml) del
trifluoroacetato del ácido
5-cloro-2-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benciliden]valérico
resultante (8,00 g) y
(S)-1-(4-fluorofenil)etilamina
(2,60 g), y el líquido de la reacción se agitó durante toda la noche
a temperatura ambiente. Después de confirmar la desaparición de las
materias primas, el disolvente se concentró bajo presión reducida,
seguido de añadir agua y acetato de etilo al residuo para separar
una fase orgánica. La fase orgánica se lavó con solución salina
saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró
bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó usando
cromatografía en gel de sílice (disolvente de elución: heptano :
acetato de etilo = 2:3 \rightarrow 1:1 \rightarrow acetato de
etilo) para proporcionar 3,90 g del compuesto del título. Los
valores de las propiedades físicas de este compuesto son como
sigue:
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta (ppm): 1,56 (d, J = 6, 8Hz, 3H), 1,95-2,02
(m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,70-2,74 (m, 2H), 3,58 (t, J
= 6,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,17-5,24 (m, 1H), 6,15
(d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,92-6,96 (m, 3H),
7,02-7,07 (m, 2H), 7,17 (s, 1H),
7,23-7,25 (m, 1H), 7,32-7,36 (m,
2H), 7,70-7,71 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (que contiene aceite
mineral al 40%, 410 g) a una solución en DMF (30 ml) de
[(S)-1-(4-fluorofenil)etil]amida
del ácido
(3E)-5-cloro-2-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benciliden]valérico
(3,90 g) a 0ºC, y el líquido de la reacción se calentó hasta
temperatura ambiente y después se agitó durante toda la noche.
Después de confirmar la desaparición de las materias primas, el
líquido de la reacción se enfrió hasta 0ºC, al que se añadió luego
agua y acetato de etilo para separar una fase orgánica. La fase
orgánica resultante se lavó con solución salina saturada, se secó
con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión
reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de
sílice (disolvente de elución: acetato de etilo \rightarrow
acetato de etilo : etanol 10:1). La materia sólida resultante se
lavó con éter dietílico, y después se volvió a cristalizar a partir
de acetato de etilo para proporcionar 2,60 g del compuesto del
título. Los valores de las propiedades físicas de este compuesto
son como sigue:
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta (ppm): 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,65-1,74
(m, 1H), 1,78-1,87 (m, 1H), 2,30 (s, 3H),
2,71-2,85 (m, 2H), 2,91-2,97 (m,
1H), 3,24 (ddd, J = 3,6, 8,8,1 2,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 6,23 (q,
J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,00-7,06
(m, 4H), 7,24-7,26 (m, 1H),
7,31-7,34 (m, 2H), 7,72 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,89
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
Se añadió carbonato de potasio (4,05 g) a una
solución en DMF (50 ml) de
4-fluoro-3-metoxibenzaldehído
(3,00 g) y 4-metilimidazol (3,307 g), y el líquido
de la reacción se agitó durante toda la noche a 100ºC. La mezcla de
la reacción resultante se concentró bajo presión reducida, seguido
de la adición de agua y acetato de etilo al residuo para separar
una fase orgánica. La fase orgánica se lavó con solución salina
saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró
bajo presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía
en gel de sílice (disolvente de elución: un sistema de
hexano-acetato de etilo) para proporcionar
3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzaldehído
(856 mg) y
3-metoxi-4-(5-metil-1H-imidazol-1-il)benzaldehído
(44 mg).
Los valores de las propiedades físicas de
3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzaldehído
son como sigue:
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta (ppm): 2,31 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,02 (s.a., 1H), 7,44
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 1,6 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J
= 1,6 Hz, 1H), 7,84 (s. a., 1H), 10,00 (s, 1H).
Los valores de las propiedades físicas de
3-metoxi-4-(5-metil-1H-imidazol-1-il)benzaldehído
son como sigue:.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta (ppm): 2,10 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,91 (s. a., 1H), 7,40
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H),
7,57-7,59 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 10,05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente,
3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzaldehído
también se puede sintetizar por medio del siguiente
procedimiento:
Se añadió yoduro de metilo (463 g) gota a gota a
una mezcla en DMF (1 l) de ácido
3-hidroxi-4-nitrobenzoico
(199 g) y carbonato de potasio (450 g) a temperatura ambiente. El
líquido de la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura
ambiente, al que se añadió además yoduro de metilo (230 g), seguido
de la agitación adicionalmente del líquido de la reacción a
temperatura ambiente durante 6 horas. El líquido de la reacción se
añadió a agua helada, seguido de la recogida del sólido precipitado
por filtración. El sólido resultante se secó durante toda la noche
a 50ºC para proporcionar 178 g del compuesto del título. Los valores
de las propiedades físicas del mismo concuerdan con los valores
reseñados (CAS#5081-37-8).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-metoxi-4-nitrobenzoato
de metilo (150 g) en metanol (600 ml) y THF (300 ml) se añadió
paladio-carbono al 10% (un producto que contiene
agua al 50%, 15 g), y el líquido de la reacción se agito a 50ºC
hasta 64ºC bajo una presión de hidrógeno de 0,9 MPa durante 6,5
horas. El líquido de la reacción se dejó reposar hasta enfriar a
temperatura ambiente y después se filtró en celita, seguido de la
concentración del filtrado resultante bajo presión reducida para
proporcionar 134 g del compuesto del título. Los valores de las
propiedades físicas del mismo concuerdan con los valores reseñados
(CAS#41608-64-4).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió anhídrido acético (268 ml) gota a gota
a ácido fórmico (401 ml) a temperatura ambiente, y el líquido de la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Una
solución en THF (600 ml) de
4-amino-3-metoxibenzoato
de metilo (134 g) se añadió gota a gota al líquido de la reacción a
temperatura ambiente, y el líquido de la reacción resultante se
agitó durante una hora. Al líquido de la reacción se añadió 3,8 l de
agua helada, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se
lavó después con agua (2 l). El sólido resultante se secó durante
toda la noche a 50ºC para proporcionar 111 g del compuesto del
título. Los valores de las propiedades físicas del mismo concuerdan
con los valores reseñados
(CAS#700834-18-0).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloroacetona (84,5 ml) gota a gota a
una mezcla en DMF (497 ml) de
4-formilamino-3-metoxibenzoato
de metilo (111 g), carbonato de cesio (346 g), y yoduro de potasio
(8,78 g) a temperatura ambiente, y el líquido de la reacción se
agitó durante 3 horas. Después se añadió carbonato de cesio (173 g)
y cloroacetona (42,0 ml) al líquido de la reacción, que se agitó
después a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua
helada y acetato de etilo al líquido de la reacción para separar una
fase orgánica. Se añadió acetato de etilo a la fase acuosa para
separar una fase orgánica. Se combinaron las fases orgánicas, que se
lavaron después con agua y solución salina saturada en ese orden,
seguido de secar la fase orgánica resultante con sulfato de
magnesio anhidro antes de concentrar la fase orgánica bajo presión
reducida. El residuo se diluyó con tolueno, seguido de la
concentración de la solución a presión reducida. Al residuo
resultante se añadió éter metílico de butilo terciario y heptano, y
el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con una
solución en heptano de éter metílico de butilo terciario al 50%. El
sólido resultante se secó al aire durante toda la noche para
proporcionar 118 g del título del compuesto.
^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,19 (s,
3H), 3,91 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,33
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución en ácido acético (255 ml) de
4-[formil-(2-oxopropil)amino]-3-metoxibenzoato
de metilo (118 g) y acetato de amonio (172 g) se agitó con
calentamiento a 140ºC durante una hora. Después de terminar la
reacción, el líquido de la reacción se neutralizó con amoniaco
acuoso bajo enfriamiento con hielo. Se añadió acetato de etilo al
líquido de la reacción para separar una fase orgánica. La fase
orgánica resultante se secó con sulfato de magnesio anhidro y se
filtró sobre lecho de gel de sílice, seguido de la concentración del
filtrado bajo presión reducida. Al residuo se añadió éter metílico
de butilo terciario y heptano, seguido de recoger el sólido
precipitado por filtración antes de lavar con una solución en
heptano de éter metílico de butilo terciario al 50%. El sólido
resultante se secó al aire durante toda la noche para proporcionar
68,4 g del compuesto del título. Además, las aguas madres de
cristalización se concentraron bajo presión reducida, seguido de la
purificación del residuo usando cromatografía sobre columna de gel
de sílice (disolvente de la elución: un sistema de
heptano-acetato de etilo) para proporcionar 22,3 g
del compuesto del título.
^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,30 (s,
3H), 3,94 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 6,98 (s.a., 1H), 7,32 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 7,71-7,73 (m, 2H), 7,79 (s.a., 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución en THF (45 ml) de pirrolidina (18
ml) se añadió gota a gota a una solución en THF (60 ml) de hidruro
bis(2-metoxietoxi)aluminio de sodio
(una solución de tolueno al 65%, 56 ml) a -5ºC o inferior durante
un periodo de 15 minutos. El líquido de la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante una hora, a la que se añadió una
suspensión en THF (15 ml) de butóxido terciario (2,10 g) gota a gota
a temperatura ambiente, seguido de la agitación del líquido de la
reacción durante 15 minutos. El líquido de la reacción se añadió
gota a gota a una solución en THF (50 ml) de
3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzoato
de metilo (20 g) bajo enfriamiento con hielo durante un periodo de
30 minutos. El líquido de la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante dos horas, al que se añadió después gota a gota una
solución acuosa de 5N hidróxido de sodio (150 ml). Se añadió
acetato de etilo al líquido de la reacción para separar una fase
orgánica. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de
cloruro de amonio saturado y solución salina saturada en ese orden.
La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro y se
filtró sobre un lecho de gel de sílice, seguido de la concentración
del filtrado a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de
etilo, seguido de recoger el sólido precipitado por filtración. El
sólido resultante se secó al aire durante toda la noche para
proporcionar 7,10 g del compuesto del título. Además, las aguas
madres de cristalización se concentraron bajo presión reducida,
seguido de la purificación del residuo usando cromatografía sobre
columna de gel de sílice (disolvente de la elución: un sistema de
heptano-acetato-2-propanol
de etilo) para proporcionar 2,65 g del compuesto del
título.
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo experimental
1
Una muestra de la sustancia cristalina de
(3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona
obtenido en (5) del Ejemplo de referencia 1 se colocó sobre la fase
de muestra de un difractómetro de rayos X en polvo, y se sometió a
un análisis de difracción de rayos X en polvo bajo las condiciones
descritas en la Tabla 1 a continuación.
En la Figura 1 se muestra un patrón de
difracción de rayos X en polvo de la sustancia cristalina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se disolvió en metanol (3 ml)
(3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona
(30 mg) a 50ºC, a partir de los cuales el disolvente se destiló
después bajo presión reducida usando un evaporador, seguido de
secado adicional bajo presión reducida usando una bomba de vacío
para proporcionar 300 mg del compuesto del título. Los valores de
las propiedades físicas de este compuesto son como sigue.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta (ppm): 1,50 (d, J =7,2 Hz, 3H), 1,65-1,74
(m, 1H), 1,78-1,87 (m, 1H), 2,30 (s, 3H),
2,71-2,85 (m, 2H), 2,91-2,97 (m,
1H), 3,24 (ddd, J = 3,6, 8,8, 12,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 6,23 (q,
J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,00-7,06
(m, 4H), 7,24-7,26 (m, 1H),
7,31-7,34 (m, 2H), 7,72 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,89
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo experimental
2
Una muestra de la sustancia amorfa obtenida por
el procedimiento de producción del Ejemplo 1 se colocó sobre la
fase de muestra de un difractómetro de rayos X en polvo, y se
sometió a un análisis de difracción de rayos X en polvo bajo las
condiciones descritas en la Tabla 2 a continuación.
En la Figura 2 se muestra un patrón de
difracción de rayos X en polvo de la sustancia amorfa.
Ejemplo experimental
3
Se añadió una cantidad excedente de cada muestra
a 0,5 ml de cada solución de la prueba siguiente, que después se
dispersó y disolvió por medio de una operación de ultrasonicación
durante varios minutos (aproximadamente 3 minutos). Después de
dejar reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos, el
sobrenandante se separó por medio de una operación de
centrifugación; la concentración de la muestra en el sobrenadante
como se determina por medio de un procedimiento de HPLC se definió
como una solubilidad aparente en cada solución de la prueba.
pH 5: solución de tampón Mcllvaine diluido
(KANTO Chemical Co. Inc.)
pH 7: GIBCO^{TM} (solución salina tamponada
con fosfato de Dulbecco, Invitrogen Corporation)
Las solubilidades del compuesto amorfo (1) en
los tampones anteriores se muestran en la Tabla 3 a
continuación.
Los resultados en la Tabla 3 demuestran que el
compuesto amorfo (1) tenía solubilidades favorables en comparación
con el compuesto cristalino (1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo experimental
4
La higroscopicidad de la sustancia amorfa se
evaluó usando una microbalanza (MB300W, VTI Corporation, EE.UU.).
Una muestra colocada en un portador de vidrio se suspendió en un
dispositivo ajustado a 25ºC, y un cambio en el peso de la misma
siguió sobre humedades relativas del 5% al 90%. El peso de la
muestra se midió en puntos de medida (de las humedades relativas)
con un intervalo de 2 minutos; el peso en el punto de tiempo de la
cantidad de cambio que alcanza el 0,2% se definió como el valor
final.
En la Figura 3 se muestra un patrón de
higroscopicidad del compuesto amorfo (1). El patrón de
higroscopicidad de la Figura 3 demuestra que el compuesto amorfo
(1) tenía higroscopicidad baja.
De acuerdo con la presente invención, se puede
proporcionar una sustancia amorfa de
(3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona
adecuada para usar en una preparación farmacéutica.
Claims (3)
1.
(3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benziliden]piperidin-2-ona
amorfa.
2. El compuesto amorfo de acuerdo con la
reivindicación 1, que no contiene forma cristalina.
3. El compuesto amorfo de acuerdo con la
reivindicación 1, que no tiene picos de difracción detectados por
difracción de rayos X en polvo.
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