KR20070083781A - 신나미드 화합물의 비정질체 - Google Patents

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KR20070083781A
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이쿠오 구시다
에리코 도이
고이치 이토
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에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
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Abstract

화학식 1로 표시되며, Aβ 생산 억제 작용을 가지는, (3E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 비정질체는, 용해성이 우수하고, 안정적이며, 쉽게 결정형으로 전이되지 않으며, 흡습성도 낮은 양호한 물성을 가지고 있어, 제제화에 적합하다.
Figure 112007030975982-PCT00003
비결정질, 신나미드 화합물, 의약제

Description

신나미드 화합물의 비정질체{AMORPHOUS OBJECT OF CINNAMIDE COMPOUND}
본 발명은 아밀로이드 β 생산 저하 작용을 가지는 신나미드 화합물의 비정질체에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 용해성이 우수하고, 쉽게 결정형으로 전이되지 않으며, 낮은 흡습성 등의 양호한 물성을 가지는, 신규 화합물인 신나미드 화합물의 비정질체에 관한 것이다.
알츠하이머 질병은 신경 세포의 퇴행이나 탈락과 더불어, 노인반의 형성 및 신경원섬유의 변화를 특징으로 하는 질환이다. 현재, 알츠하이머 질병의 치료는 아세틸콜린에스테라제 저해제로 대표되는 증상 개선제에 의한 대증 요법으로 한정되어 있으며, 병의 진행을 억제하는 근본적인 요법제는 개발되지 않았다. 알츠하이머 질병의 근본적인 요법제 창출에는, 질병 상태의 병인을 제어하는 방법의 개발이 요구된다. 아밀로이드 전구체 단백질(이하, APP라고 함)의 대사 산물인 Aβ백질은 신경 세포의 퇴행 및 탈락, 나아가 치매 증상의 발현과 밀접하게 관련된 것으로 고려되고 있다(예, 비특허문헌 1, 2 참조). Aβ 단백질의 주성분은 40개의 아미노산으로 이루어진 Aβ40과 C 말단에 2개의 아미노산이 부가된 Aβ42이다. 이들 Aβ40 및 42는 응집성이 높고(예, 비특허문헌 3 참조), 노인반의 주요 구성 성분이며(예, 비특허문헌 3, 4, 5 참조), 또한, 가족성 알츠하이머 질병에서 나타나는 APP 및 프리세닐린(presenilin) 유전자의 변이가 Aβ40 및 42를 증가시키는 것으로 알려져 있다(예, 비특허문헌 6, 7, 8 참조). 따라서, Aβ40 및 42의 생산을 저하시키는 화합물은 알츠하이머 질병의 진행 억제제 또는 예방제로 기대되고 있다.
비특허문헌 1: Klein WL, 외 7명, Alzheimer's disease-affected brain: Presence of oligomeric Aβ ligands(ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceding National Academy of Science USA 2003, Sep 2; 100(18), p.10417-10422.
비특허문헌 2: Nitsch RM, 외 16명, Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, May 22; 38, p.547-554.
비특허문헌 3: Jarrett JT, 외 2명, The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers' disease, Biochemistry, 1993, 32(18), p.4693-4697.
비특허문헌 4: Glenner GG, 외 1명, Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research communications, 1984, May 16,120 (3), p.885-890.
비특허문헌 5: Masters CL, 외 5명, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Downsyndrome, Proceding National Academy of Science USA, 1985, Jun, 82 (12), p.4245-4249.
비특허문헌 6: Gouras GK, 외 11명, Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156(1), p.15-20.
비특허문헌 7: Scheuner D, 외 20명, Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's diseaseis increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8), p.864-870.
비특허문헌 8: Forman MS, 외 4명, Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 1997, Dec 19, 272(51), p.32247-32253.
발명이 해결하려고하는 과제
본 발명자들은 아밀로이드 Aβ40 및 Aβ42 생산 저하 작용이 우수하고, 알츠하이머 질병 등의 신경퇴행성 질환의 치료 및 예방제로 기대되는, 신나미드 화합물의 대표적 화합물 중 하나인 신규 화합물로서, 하기 식(1)로 표시되는(3E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온을 발견하였다.
(화학식 1)
Figure 112007030975982-PCT00001
한편, 의약품으로서 유용한 화합물, 그의 염, 그의 결정 및 그의 비정질체의 물성은, 약품의 생체이용성(bioavailability), 원약(bulk medicine)의 순도, 제제의 처방 등에 큰 영향을 미치므로, 의약품 개발시 상기 화합물의 어떤 염, 결정형 또는 비정질체가 의약품으로서 가장 우수한지를 연구할 필요가 있다. 즉, 이들의 물성은 각각의 화합물의 속성에 의존적이기 때문에, 일반적으로 양호한 물성을 가지는 원약에 사용하기 위한 염, 결정형 또는 비정질체를 예측하기 어려우며, 실제 각 화합물에 대한 다양한 검토가 필요하다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 알츠하이머 질병 등의 신경퇴행성 질환의 치료 및 예방제로서 기대되는 신규 화합물, (3E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의, 각종 염·결정형·비정질체를 분리하여 그 물성이나 형태를 파악하고, 여러가지 검토를 수행한 결과, 상기 화합물의 신규 유리형의 비정질체가 용해성이 우수하고, 쉽게 결정형으로 전이되지 않으며, 낮은 흡습성을 가지는 등의 양호한 물성을 가지고 있어, 원약으로 유용함을 발견하였고, 이를 토대로 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 비정질의 화합물인, (3E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 결정체를 함유하지 않는, 비정질의 화합물인, (3E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온에 관한 것이다.
또한, 바람직하게는, 본 발명은 분말 X선 회절에서 회절 피크가 없는 비정질의 화합물인, (3E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (3E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온을 비정질체 형태로 제조함으로써, 상기 화합물의 용해성을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (3E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온을 비정질체의 형태로 제조함으로써, 상기 화합물의 대전성을 저하시키는 방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명의 신나미드 화합물 중 하나인 신규 화합물의 제조 방법 및 그것의 비정질체 제조 방법 및 건조 방법에 대해, 상세하게 설명한다.
본 발명의 신규 화합물, (3E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온(이하, 화합물(1)이라고 약기하기도 함)은, 예를 들면, 참고예 1 및 2에 상세하게 기재되어 있는 합성법에 의해 제조할 수 있는, 즉, 예를 들면, 참고예 1(1)의 5-클로로-2-(디에톡시포스포릴)발레르산 tert 부틸에스테르를 출발 화합물로 사용하고, 이 출발 화합물을 참고예 2에서 얻어지는 화합물과 반응시켜 참고예 1(2)의 (3E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 tert 부틸에스테르를 합성한 다음, 보호기를 제거하고, 참고예 1(3)의 (3E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염을 합성하고, 이어서, 참고예 1(4)의 (3E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [(S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미드를 제조하여, 참고예 1(5)에 기재된 바와 같이, 이 화합물을 폐환 반응시킴으로써, 본 발명의 신규 화합물을 제조할 수 있다.
이하에, 본 발명의 비정질체의 제조 방법 및 건조 방법에 대하여 상세하게 설명한다.
비정질체의 제조방법
본 발명에 따른 화합물(1)의 비정질체의 제조에는 비정질체를 제조하는 일반적인 방법이 채택된다. 구체적으로는, 참고예 1에 기재된 합성 방법에 따라 제조한 화합물(1)을, 예컨대 메탄올 등에 용해시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 제조할 수 있다.
사용되는 화합물(1)은 수화물, 무수물, 비정질체, 또는 하나의 결정형으로 이루어진 결정체, 또는 복수개의 결정형으로 이루어진 결정체를 포함할 수 있으며, 이들의 혼합물일 수도 있다.
사용 용매로는, 예컨대 아세톤 또는 2-부타논과 같은 알킬 케톤계 용매; 아세트산 에틸; 헥산; 아세토니트릴; 예를 들면 에탄올, 1-프로판올 또는 이소프로판올과 같은 알코올계 용매; N,N-디메틸포름아미드 등의 유기 용매, 또는 물, 또는 이들의 2종 이상의 혼합 용매를 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 예를 들면 아세트산 에틸, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있다.
용매의 사용량은, 화합물(1)이 가열에 의해 용해되는 양을 하한으로 하여 적절하게 선택할 수 있지만, 바람직하게는, 화합물(1)의 중량에 대한 용량비로, 예컨대 5-50(v/w) 배의 함량이다. 사용 용매의 양은, 바람직하게는, 예컨대 5-30(v/w) 배이며, 보다 바람직하게는, 예컨대 용매로서 메탄올을 이용할 경우에는 약 10 배이다.
화합물(1)을 가열에 의해 용해시키는 온도는 용매에 따라 화합물(1)이 용해되는 온도를 적절하게 선택하면 되지만, 바람직하게는, 예를 들면 15 ℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 보다 바람직하게는 예컨대 30-60 ℃이다.
이런 방식으로, 화합물(1)을 용매에 용해시키고, 계속해서 용매를 감압하에 증류 제거함으로써, 화합물(1)의 비정질체를 제조할 수 있다.
또한, 동일하게 실시하여, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 및 물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 용매 또는 2종 이상의 혼합 용매를 이용하고, 동결 건조 또는 분무 건조함으로써, 화합물(1)의 비정질체를 얻을 수도 있다.
또는, 참고예 1(5)에 기재된 바와 같이, 참고예 1(4)로 수득한 (3E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산[(S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미드를 폐환 반응시킨 후, 후처리를 수행한 다음, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 용출 용매를 증류 제거하여 고형물을 수득하는 과정에 의해 화합물(1)의 비정질체를 제조할 수도 있다.
이상과 같이 하여 수득한 화합물(1)의 비정질체는 용해성이 우수하고, 안정적이며, 쉽게 결정형으로 전이되지 않으며, 또한 흡습성도 낮은 등의 양호한 물성을 가지고 있어, 제제화에 적합하다. 따라서, 이상과 같이 하여 수득한 화합물(1)의 비정질체는 그대로 제제화를 수행하거나, 또는 하기 건조 방법으로 건조한 후, 제제화를 수행할 수도 있다.
비정질체의 건조 방법
비정질체는 적절하게, 대기하에 방치 또는 가열함으로써, 건조할 수 있다.
건조 시간은 잔류 용매가 소정의 함량 미만이 될 때까지의 시간으로, 제조량, 건조 장치, 건조 온도 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 또한, 건조는 통풍하에서도, 또는 감압하에서도 수행할 수 있다. 감압 정도는 제조량, 건조 장치, 건조 온도 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 수득한 비정질체는 건조 후, 필요에 따라 대기중에 방치시킬 수도 있다.
상기의 건조 방법에 따라 수득한 화합물(1)의 비정질체는 안정적이며, 쉽게 결정형으로 전이되지 않으며, 흡습성도 낮은 등의 양호한 물성을 가지고 있어, 제제화에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물(1)의 비정질체는 결정체를 포함하지 않는 것이 바람직하지만, 결정체를 일부 함유할 수도 있으며, 비정질체를 적어도 80 중량% 이상으로 포함하는 것이 바람직하며, 비정질체를 적어도 90 중량% 이상으로 포함하는 것이 더 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물(1)의 비정질체는 분말 X선 회절에 의해 검출되는 회절 피크가 없는 것이 바람직하다.
이상의 설명으로부터 명확히 나타낸 바와 같이, 화합물(1)의 용해성 증가는 상기 비정질체의 제조 방법 및 건조 방법에 의해 상기 화합물을 비정질체의 형태로 제조함으로써 달성할 수 있다. 여기서, 화합물(1)의 용해성은 물, 또는 예를 들면 사염화탄소, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 할로겐계 유기용매, 1,4-디옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 메틸-t-부틸 에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸에테르 또는 디시클로펜틸에테르 등의 에테르계 유기용제, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드계 유기용매, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 유기용제, 헵탄 또는 헥산 등의 지방탄화수소계 유기용제, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 등의 알코올계 유기용제, 아세트산 메틸 또는 아세트산 에틸 등의 에스테르계 유기용매, 아세토니트릴 등의 니트릴계 유기용매 등에 대한 용해성을 의미한다.
또한, 화합물(1)의 대전성 저하는 상기 비정질체의 제조 방법 및 건조 방법에 의해 상기 화합물을 비정질체의 형태로 제조함으로써 달성할 수 있다.
화합물(1)은 Aβ 생산 저하 작용을 가지며, Aβ가 원인이 되는 신경퇴행성 질환인 알츠하이머 질병, 다운증 등의 질환 치료제의 유효 성분으로서 사용할 수 있다. 따라서, 화합물(1)의 비정질체를 의약제로 사용할 경우, 경구 또는 비경구로, 예를 들면 Aβ가 원인이 되는 신경퇴행성 질환인 알츠하이머 질병, 다운증 등의 질환 치료제로서 투여한다. 투여량은 증상의 정도, 환자의 연령, 성별, 체중, 감수성 차이, 투여 방법, 투여 시기, 투여 간격, 의약제제의 성질, 조제, 종류, 유효성분의 종류 등에 따라 상이하며, 특별히 한정되지는 않지만, 통상적으로 성인은 1일당 10-6000mg, 바람직하게는 약 50-4000mg, 더욱 바람직하게는 약 100-3000mg이며, 이를 통상 1일 1-3회로 나누어서 투여한다.
경구용 고형제제를 제조할 경우, 주약에 부형제 또는 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미 교취제 등을 첨가하여, 예컨대 정제, 피복 정제, 과립제, 미립제, 가루약, 캡슐제 등으로 통상의 방법으로 제조한다. 부형제는 유당, 콘스타치, 백당, 포도당, 소르비트, 결정형 셀룰로오스, 이산화규소 등을 이용할 수 있으며, 결합제는 폴리비닐알코올, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 아라비안 고무, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 등을 이용할 수 있으며, 활택제로는 스테아르산 마그네슘, 탈크, 실리카 등을 이용할 수 있으며, 착색제로는 의약품에의 첨가가 허가된 것을 이용할 수 있으며, 교미 교취제로는 코코아 가루, 장뇌, 방향족산, 박하 오일, 용뇌, 계피 가루 등을 이용할 수 있다. 이들의 정제, 과립제에는 당, 젤라틴, 코팅제로 기타 필요에 따라 적절하게 코팅할 수 있다. 주사용 제제를 제조할 경우에는, 필요에 따라 pH 조정제, 완충제, 현탁화제, 용해 보조제, 안정화제, 등장화제, 보존제 등을 첨가하고, 통상적인 방법으로 정맥, 피하, 근육내 주사제로 제조한다. 이때, 필요에 따라, 통상의 방법으로 동결 건조물로 제조할 수도 있다. 상기 현탁화제로는 메틸 셀룰로오스, 폴리소르베이트80, 히드록시에틸 셀룰로오스, 아라비안 고무, 트라가칸트 분말, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 등이 있다.
발명의 효과
본 발명에 따라 (3E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 비정질체를 수득 가능하였다. 상기 화합물의 비정질체는 요해성이 우수하고, 언정하며, 쉽게 결정형으로 전이되지 않으며, 또한 흡습성도 낮은 등의 양호한 물성을 가지고 있어, 제제화에 적합하다.
도 1은 참고예 1의 (5)에 따라 수득한, (3E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-lH-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 결정체의 분말 X선 회절 패턴이다. 가로축은 회절각(2θ)이고, 세로축은 피크 강도이다.
도 2는 실시예 1에서 수득한, (3E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-피페리딘-2-온의 비정질체의 분말 X선 회절 패턴이다. 가로축은 회절각(2θ)이고, 세로축은 피크 강도이다.
도 3은 실시예 1에 따라 수득한, (3E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 비정질체의 흡습성 패턴이다. 가로축은 상대습도(%)이고, 세로축은 중량 변화(%)이다.
이하, 참고예, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들의 실시예로 한정되는 것은 아니다.
이하의 참고예 및 실시예에서는 하기의 약호를 사용한다.
DMF: N,N'-디메틸포름아미드
THF: 테트라하이드로퓨란
EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염
HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸
IPEA: 디이소프로필에틸아민
참고예 1
(3E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에테르]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리딘-2- 온의 합성
(화학식 2)
Figure 112007030975982-PCT00002
(1) 5-클로로-2-(디에톡시포스포릴)발레르산 tert 부틸에스테르의 합성
소듐하이드리이드(40% 미네랄 오일 함유, 17.4 g)을 헥산(100 mL)으로 3번 세정하여, 유성 물질을 제거하였다. 0 ℃에서, 소듐하이드리드의 THF(500 mL) 현탁액에 디에틸포스포노아세트산 tert 부틸에스테르(100 g)의 THF(100 mL) 용액을 30분간 적하하였다. 그 후, 반응액을 실온까지 승온시켜, 다시 1시간 교반하였다. 이 반응 용액에, 1-브로모-3-클로로프로판(125 g)의 THF(100 mL) 용액을 30분간 적하하였다. 적하 종료 후, 반응액을 15시간 환류하 가열하였다. 이 반응 용액을 실온으로 방냉한 다음, 아세트산 에틸(1 L) 및 포화 염화암모늄 수용액(1 L)를 첨가하고, 유기층을 분할하였다. 얻어지는 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축함으로써, 표제 화합물 113.4 g으로 수득하였다. 이의 물성값은 다음과 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.31-1.48(m, 6H), 1.48(s, 9H), 1.79-2.14(m, 4H), 2.73-2.91(m, 1H), 3.55(t, J=6.4Hz, 2H), 4.10-4.19(m, 4H).
(2) (3E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리딘]발레르산 tert 부틸에스테르의 합성
참고예 2에서 수득한 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(50 g)의 THF(600 mL) 및 에탄올(200 mL)의 용액에, 5-클로로-2-(디에톡시포스포릴)발레르산 tert 부틸에스테르(83.5 g)과 수산화리튬-수화물(29.1 g)을 순차적으로 첨가하여, 이 반응액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 반응액에 물과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어지는 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 농축하였다. 잔사는 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄:아세트산 에틸 = 1:1)로 정제하고, 수득한 고형물은 아세트산 에틸과 헥산의 혼합액으로 재결정화함으로써, 표제 화합물 54.9 g을 수득하였다. 이의 물성값은 다음과 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55(s, 9H), 1.99-2.08(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.63- 2.71(m, 2H), 3.59(t, J=6.4Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 6.93(m, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.72(m, 1H).
(3) (3E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리딘]발레르산 트리플루오로 아세트산염의 합성
(3E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 tert 부틸에스테르(5 g)의 염화메틸렌(20 mL) 용액에, 트리플루오로아세트산(1O mL)을 첨가하고, 이 반응액을 실온에서 2시간 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 반응액을 감압하에 농축하여, 얻어지는 고형물을 여과 및 아세트산 에틸로 세정함으로써, 표제 화합물 5.7 g을 수득하였다. 이의 물성값은 다음과 같다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) 1.93-2.03(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.58-2.66(m, 2H), 3.70(t, J=6.4Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 7.24(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.37(d, J=1.2Hz, 1H), 7.64(d, J=8.4, 1H), 7.66(m, 1H), 7.76(s, 1H), 9.36(m, 1H).
(4) (3E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리딘]발레르산 [(S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미드의 합성
DMF(50 mL)중의 수득한 5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(8.00 g) 및 (S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민(2.60 g)의 용액에, IPEA(12.4 mL), EDC (6.82 g) 및 HOBT(4.81 g)을 순차적으로 첨가하고, 이 반응액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 원료의 소실을 확 인한 후, 용매를 감압하에 농축하고, 잔사에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 이 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매 : 헵탄:아세트산 에틸 = 2:3 → 1:1 → 아세트산 에틸)로 정제하여, 표제 화합물 3.90 g을 수득하였다. 이의 물성값은 다음과 같다.
1H-NMR(CDC13)δ(ppm): 1.56(d, J=6.8Hz, 3H), 1.95-2.02(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.70-2.74(m, 2H), 3.58(t, J=6.0Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 5.17-5.24(m, 1H), 6.15(d, J=6.8Hz, 1H), 6.92-6.96(m, 3H), 7.02-7.07(m, 2H), 7.17(s, 1H), 7.23-7.25(m, 1H), 7.32-7.36(m, 2H), 7.70-7.71(s, 1H).
(5) (3E)-1-[(S)-1(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리딘]피페리딘-2-온의 합성
0 ℃에서, (3E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [(S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미드(3.90 g)의 DMF(30 mL) 용액에, 소듐하이드리드(40% 미네랄 오일 함유, 410 mg)을 첨가하고, 이 반응액을 실온으로 승온시켜 하룻밤동안 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 반응액을 O ℃까지 냉각하고, 이 반응액에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어지는 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸 → 아세트산 에틸:에탄올 = 10:1)로 정제하였다. 수득한 고형물은 디에틸에테르로 세정하고, 아세트산에틸에서 재결정화하여, 표제 화합물 2.60 g을 수득하였다. 이의 물성값은 다음과 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50(d, J=7.2Hz, 3H), 1.65-1.74(m, 1H), 1.78-1.87(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.71-2.85(m, 2H), 2.91-2.97(m, 1H), 3.24(ddd, J=3.6, 8.8, 12.0Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 6.23(q, J=7.2Hz, 1H), 6.93(t, J=1.2Hz, 1H), 7.00-7.06(m, 4H), 7.24-7.26(m, 1H), 7.31-7.34(m, 2H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H), 7.89(s, 1H).
참고예 2
3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드의 합성
(1) 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드 및 3-메톡시-4-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드의 합성
4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드(3.00 g)과 4-메틸이미다졸(3.307 g)의 DMF(50 mL) 용액에, 탄산칼륨(4.05 g)을 첨가하고, 이 반응액을 100 ℃로 하룻밤 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층은 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헥산-아세트산 에틸 시스템)으로 정제하여, 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(856 mg)와 3-메톡시-4-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(44 mg)을 수득하였다.
3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드의 물성값은 다음과 같다.
1HNMR(CDCl3)δ(ppm): 2.31(s, 3H), 3.97(s, 3H), 7.02(brs, 1H), 7.44(d, J=8.0Hz, 1H), 7.55(dd, J=1.6Hz, 8.0Hz, 1H), 7.58(d, J=1.6Hz, 1H), 7.84(brs, 1H), 10.00(s, 1H).
3-메톡시-4-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드의 물성값은 다음과 같다.
1HNMR(CDCl3)δ(ppm): 2.10(s, 3H), 3.90(s, 3H), 6.91(brs, 1H), 7.40(d, J=8.0Hz, 1H), 7.50(d, J=1.2Hz, 1H), 7.57-7.59(m, 1H), 7.84(s, 1H), 10.05(s, 1H).
한편, 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드는 별도의 하기 방법으로도 합성할 수 있다.
(2) 3-메톡시-4-니트로벤조산 메틸에스테르의 합성
3-하이드록시-4-니트로벤조산(199 g)과 탄산칼륨(450 g)의 DMF(1 L)혼합물에, 요오드화메틸(463 g)을 실온에서 적하하였다. 이 반응액을 실온에서 철야 교반한 후, 반응액에 요오드화메틸(230 g)을 더 첨가하여, 반응액을 6시간 실온에서 교반하였다. 반응액을 빙수에 첨가하고, 석출된 고체를 여과하였다. 수득한 고체는 50 ℃로 철야 건조하여, 표제 화합물 178g을 수득하였다. 물성값은 보고된 값(CAS#5081-37-8)과 일치하였다.
(3) 4-아미노-3-메톡시벤조산 메틸에스테르의 합성
3-메톡시-4-니트로벤조산 메틸에스테르(150 g)의 메탄올(60O mL) 및 THF(300 mL)의 용액에, 10% 팔라듐-탄소(50% 수 함유 제품, 15 g)를 첨가하고, 이 반응액을 0.9 MPa의 수소 압력하에서 50 ℃ - 64 ℃로 6.5시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 방냉한 후, 반응액을 셀라이트상에서 여과하고, 수득한 여과액을 감압하에 농축함으로써, 표제 화합물 134 g을 수득하였다. 물성값은 보고된 값(CAS#41608-64-4)과 일치하였다.
(4) 4-포르밀아미노-3-메톡시벤조산 메틸에스테르의 합성
포름산(401 mL)에 무수아세트산(268 mL)을 실온에서 적하하고, 이 반응액을 실온에서 40분간 교반하였다. 이 반응액에, 4-아미노3-메톡시벤조산 메틸에스테르(134 g)의 THF(600 mL) 용액을 실온에서 적하하고, 반응액을 1시간 교반하였다. 반응액에 빙수 3.8 L을 첨가하고, 석출된 고체는 여과하여, 물(2 L)로 세정하였다. 얻어지는 고체를 50 ℃로 철야 건조함으로써, 표제 화합물 111 g을 수득하였다. 물성값은 보고된 값(CAS#700834-18-0)과 일치하였다.
(5) 4-[포르밀-(2-옥소프로필)아미노]-3-메톡시벤조산 메틸에스테르의 합성
4-포르밀아미노-3-메톡시벤조산 메틸에스테르(111 g), 탄산세슘(346 g) 및 요오드화칼륨(8.78 g)의 DMF(497 mL) 혼합물에, 클로로아세톤(84.5 mL)을 실온에서 적하하고, 이 반응액을 3시간 교반하였다. 반응액에 탄산세슘(173 g) 및 클로로아세톤(42.0 mL)을 더 첨가하여, 이 반응액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 빙수 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기층을 분할하였다. 수층에 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 합쳐, 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 얻어지는 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 유기층은 감압하에 농축하였다. 잔사는 톨루엔에 희석하고, 이 용액을 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사에 tert 부틸 메틸 에테르 및 헵탄을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여, 50% tert 부틸 메틸 에테르의 헵탄 용액으로 세정하였다. 수득한 고체는 철야 공기 건조함으로써, 표제 화합물 118 g을 수득하였다.
1HNMR(CDCl3)δ(ppm): 2.19(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.94(s, 3H), 4.49(s, 2H), 7.31(d, J=8.0Hz, 1H), 7.63(d, J=2.0Hz, 1H), 7.69(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 8.33(s, 1H).
(6) 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤조산 메틸에스테르의 합성
4-[포르밀-(2-옥소프로필)아미노]-3-메톡시벤조산 메틸에스테르(118 g) 및 아세트산 암모늄(172 g)의 아세트산(255 mL) 용액을 140 ℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응액을 빙냉하 암모니아수로 중화하였다. 이 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어지는 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 실리카겔 패드로 여과한 다음, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 tert 부틸 메틸 에테르 및 헵탄을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하고, 50% tert 부틸 메틸 에테르의 헵탄 용액으로 세정하였다. 수득한 고체를 철야 공기 건조함으로써, 표제 화합물을 68.4 g을 수득하였다. 또한, 결정화 원액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄-아세트산 에틸 시스템)로 정제하여, 표제 화합물 22.3 g을 수득하였다.
1HNMR(CDCl3)δ(ppm): 2.30(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.96(s, 3H), 6.98(brs, 1H), 7.32(d, J=8.4Hz, 1H), 7.71-7.73(m, 2H), 7.79(brs, 1H).
(7) 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드의 합성
-5℃ 이하에서, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드리드(65% 톨루엔 용액, 56 mL)의 THF(60 mL) 용액에, 피롤리딘(18 mL)의 THF(45 mL) 용액을 15분간 적하하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후, 반응액에 tert 부톡시드(2.10 g)의 THF(15 mL) 현탁액을 실온에서 적하하여, 이 반응액을 15분간 교반하였다. 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤조산 메틸에스테르(20 g)의 THF(50 mL) 용액에, 전술한 반응액을 빙냉하에서 30분간 걸쳐 적하하였다. 이 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액에 5 N 수산화나트륨 수용액(150 mL)을 적하하였다. 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액 및 포화 식염수의 순으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 실리카겔 패드로 여과한 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 아세트산 에틸으로 희석하고, 석출된 고체를 여과하였다. 수득한 고형물을 철야 공기중에 건조함으로써, 표제 화합물 7.10 g을 수득하였다. 또한, 결정화 원액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매 : 헵탄-아세트산 에틸-2-프로판올 시스템)로 정제하여, 표제 화합물 2.65 g을 수득하였다.
시험예 1
결정체의 분말 X선 회절
참고예 1의 (5)에서 수득한, (3E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 결정체 샘플을 분말 X선 회절 장치의 샘플대에 올려놓고, 하기 표 1의 조건하에서 X선 회절 분석을 실시하였다.
도 1는 결정체의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
(표 1)
측정 조건
샘플 홀더 유리
타겟 구리
검출기 신틸레이션 카운터
관 전압 40 KV
관 전류 200 mA
슬리트 DS1/2˚, RS0.3 mm, SS1/2˚
스캔 속도 5˚/min
샘플링 간격 0.02˚
스캔 범위 5 - 40˚
고니오미터(goniometer) 수직 코니어미터
실시예 1
(3E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 비정질체의 제조
(3E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온(300 mg)을 메탄올(3 ml)에 50 ℃에서 용해한 후, 증발기에서 감압하에 용매를 증류 제거하고, 진공 펌프를 이용하여 감압 건조함으로 써 표제 화합물 300 mg을 수득하였다. 이의 물성값은 다음과 같다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50(d, J=7.2Hz, 3H), 1.65-1.74(m, 1H), 1.78-1.87(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.71-2.85(m, 2H), 2.91-2.97(m, 1H), 3.24(ddd, J=3.6, 8.8, 12.0Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 6.23(q, J=7.2Hz, 1H), 6.93(t, J=1.2Hz, 1H), 7.00-7.06(m, 4H), 7.24-7.26(m, 1H), 7.31-7.34(m, 2H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H), 7.89(s, 1H).
시험예 2
비정질체의 분말 X선 회절
실시예 1의 제조 방법에 따라 제조한 비정질체에 대해서, 샘플을 분말 X선 회절 장치의 샘플대에 두고, 하기 표 2의 조건으로 X선 회절 분석을 실시하였다.
도 2는 비정질체의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
(표 2)
측정 조건
샘플 홀더 유리
타겟 구리
검출기 신틸레이션 카운터
관 전압 40 KV
관 전류 200 mA
슬리트 DS1/2˚, RS0.3 mm, SS1/2˚
스캔 속도 5˚/min
샘플링 간격 0.02˚
스캔 범위 5 - 40˚
고니오미터(goniometer) 수직 코니어미터
시험예 3
결정질 및 비정질 화합물(1)의 용해성 시험
하기 시험액 0.5 mL에 과잉의 샘플을 첨가하여, 수 분간(약 3분간) 초음파처리로 분산 및 용해하였다. 실온에 30분간 방치한 후, 원심분리하여 상청을 분리하고, HPLC 방법으로 측정한 상청 중의 샘플 농도를, 각 시험액에 대한 겉보기 용해도로 하였다.
pH 5: Diluted Mcllvaine buffer solution (KANTO Chemical Co. Inc.)
pH 7: GIBCOTM(Dulbecco's phosphate-buffered saline, Invitrogen Corporation)
하기 표 3은 비정질 화합물(1)의 상기 완충액에 대한 용해도를 나타낸다.
(표 3)
용해도 테스트 결과
완충액 테스트 샘플 겉보기 용해도(mg/mL)
pH5 완충액 비정질 화합물(1) 0.225
pH5 완충액 결정질 화합물(1) 0.077
pH7 완충액 비정질 화합물(1) 0.011
pH7 완충액 결정질 화합물(1) 0.003
표 3의 결과에서 명확한 바와 같이, 비정질 화합물(1)은 결정질 화합물(1)에 비해 양호한 용해성을 나타내었다.
시험예 4
비정질 화합물(1)의 흡습성 시험
비정질체의 흡습성을 마이크로밸런스(MB300W VTI Corporation, USA)로 평가 하였다. 유리 홀더에 둔 샘플을 25℃로 조절된 장치에 매달고, 5% 내지 90%의 상대습도에서의 중량 변화를 추적하였다. 샘플 중량은 각 측정 포인트(상대습도)에서 2분 간격으로 측정하였고, 변화량이 0.2% 이내가 되는 시점의 중량을 최종가로 하였다.
도 3은 비정질 화합물(1)의 흡습성 패턴을 나타낸다. 도 3의 흡습성 패턴에서 명확한 바와 같이, 비정질 화합물(1)은 낮은 흡습성을 나타내었다.
본 발명에 따라, 의약제제로 적합한 (3E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 비정질체를 제공할 수 있다.

Claims (3)

  1. (3E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 비정질 화합물.
  2. 제 1항에 있어서, 결정체를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 비정질 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 분말 X선 회절에서 회절 피크가 검출되지 않는 것을 특징으로 하는 비정질 화합물.
KR1020077009298A 2004-10-26 2005-10-25 신나미드 화합물의 비정질체 KR20070083781A (ko)

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