JP5871909B2 - 複素環化合物及びその用途 - Google Patents
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Description
アルツハイマー病及び軽度認知障害は、認知症の大半を占めており、高齢化社会の到来と共に大幅に患者数が増加している。治療薬としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬等の症状改善薬があるのみで、病態の進行を止める、若しくは遅らせる薬物、または予防効果のある薬物の開発が望まれている。
アルツハイマー病の発症原因としては、アミロイドβ(以下、単にAβということがある。)と呼ばれる約40個のアミノ酸からなるペプチドの蓄積により形成される老人斑や神経細胞死が考えられている。Aβは、前駆タンパク質である1回膜貫通型蛋白アミロイド前駆体(以下、単にAPPということがある。)よりセクレターゼと呼ばれる分解酵素によるプロセシングを受けて産生されるペプチドであり、その主な分子種は40個のアミノ酸からなるAβ40と42個のアミノ酸からなるAβ42である。中でもAβ42は、凝集しやすく、老人斑形成あるいは神経細胞死に重要な役割を果たしていると考えられている(非特許文献1)。
一方、切り出し酵素であるセクレターゼには、アミノ末端を切り出すβセクレターゼとカルボキシ末端を切り出すγセクレターゼが存在することが知られている。γセクレターゼは、プレセニリン(PS)と3種のコファクタータンパク(ニカストリン:NCT、APH−1、PEN−2)等から構成されている(非特許文献2)。これらセクレターゼを阻害し、Aβの産生・分泌を抑制するアルツハイマー病の根治治療薬が検討されてきている(非特許文献1)。また一方で、γセクレターゼは、APPのプロセシングのみならず、細胞分化に重要な役割を担うNotch受容体の膜内切断による活性化等の機能を担っていることから、APPのプロセシング以外には影響を及ぼさず、Aβの産生のみを特異的に阻害できる薬物の開発が期待されている(非特許文献3)。
特許文献1には、アミロイドβ産生抑制剤として、下記式:
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
で表される化合物が記載されている。
特許文献3には、シンナミド化合物(用途:アルツハイマー病、ダウン症等のアミロイドβが原因となる神経変性疾患)として、下記式:
で表される化合物が記載されている。
特許文献4には、多環式シンナミド化合物(用途:アルツハイマー病、ダウン症等のアミロイドβが原因となる神経変性疾患)として、下記式:
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
で表される化合物が記載されている。
特許文献6には、γ−セクレターゼ調節剤として、下記式:
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
で表されるタキキニン受容体アンタゴニストが記載されている。
特許文献9には、下記式:
で表されるmGluR5調節剤が記載されている。
特許文献10には、下記式:
で表される11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1阻害剤が記載されている。
特許文献11には、アミロイドβ産生抑制剤として、下記式:
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
で表される化合物が記載されている。
特許文献14には、γ−セクレターゼ調節薬として、下記式:
で表される化合物が記載されている。
特許文献15には、γ−セクレターゼ調節薬として、下記式:
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
で表される化合物が記載されている。
特許文献19には、γ−セクレターゼ調節薬として、下記式:
で表される化合物が記載されている。
本発明は、公知化合物(前記の化合物を含む)とは化学構造が異なる、アミロイドβ産生抑制作用および/または優れたγセクレターゼ調節作用を有する複素環化合物、及び当該複素環化合物を含む軽度認知障害、アルツハイマー病等の疾患の予防薬または治療薬を提供することを目的とする。
[1]式(I):
環Aは、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいピリジン環、または置換されていてもよいピラゾール環を示し、
環Bは、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環、または置換されていてもよいピリミジン環を示し、
部分構造(1):
R1およびR2は、同一または異なって、それぞれ置換基を示し、
Lは、結合手、−Y−、−O−、−YO−、−OY−、−S−、−SO−、−SO2−、−CONRa−、−NRaCO−、−NRa−、−YNRa−、−NRaY−、−YCONRa−、−NRaCOY−、−OCONRa−、−NRaCOO−または−NRbCONRa−
(式中、
Yは、置換されていてもよいC1−6アルキレン基を示し、
Raは、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
Rbは、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。)
を示し、
R3は、置換基を示し、
nは0〜6の整数を示す。]
を示す。〕
で表される化合物またはその塩;
[2]R1が、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基であり、
R2が、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素環基、または置換されていてもよい複素環基である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[3]環Aが、置換されていてもよいオキサゾール環である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[4]環Aが、置換されていてもよいイミダゾール環である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[5]環Bが、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよいピリジン環である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[6]部分構造(1):
である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[7]R1が、ヒドロキシ基で置換されたC1−6アルキル基である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[8]R2が、置換されていてもよいC6−14アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[9]Lが、−O−である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[10]2-{8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール、またはその塩;
[11]2-{(8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール、またはその塩;
[12]2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール、またはその塩;
[13]2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール、またはその塩;
[14]2-{8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール、またはその塩;
[15]2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール、またはその塩;
[16]上記[1]記載の化合物またはその塩を含有する医薬;
[17]軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療薬である、上記[16]記載の医薬;
[18]上記[1]記載の化合物またはその塩を含有する、アミロイドβ産生抑制剤;
[19]上記[1]記載の化合物またはその塩を含有する、γ−セクレターゼ調節剤;
[20]哺乳動物に対して、上記[1]記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるアミロイドβ産生抑制方法;
[21]哺乳動物に対して、上記[1]記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるγ−セクレターゼ調節方法;
[22]哺乳動物に対して、上記[1]記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物における軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防方法、または治療方法;
[23]アミロイドβ産生抑制のための、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[24]γ−セクレターゼ調節のための、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[25]軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療のための、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[26]アミロイドβ産生抑制のための、上記[1]記載の化合物またはその塩の使用;
[27]γ−セクレターゼ調節のための、上記[1]記載の化合物またはその塩の使用;
[28]軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療のための、上記[1]記載の化合物またはその塩の使用;
[29]軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療薬の製造のための、上記[1]記載の化合物またはその塩の使用;
等に関する。
本明細書中、特に限定しない限り、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「C1−6アルキル基」および置換基中の「C1−6アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル、2−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「C2−6アルケニルオキシ基」としては、例えば、エテニルオキシ、1−プロペニルオキシ、2−プロペニルオキシ、2−メチル−1−プロペニルオキシ、1−ブテニルオキシ、2−ブテニルオキシ、3−ブテニルオキシ、3−メチル−2−ブテニルオキシ、1−ペンテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ペンテニルオキシ、4−ペンテニルオキシ、4−メチル−3−ペンテニルオキシ、1−ヘキセニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ、5−ヘキセニルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「C3−10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルオキシ、ビシクロ[2.2.2]オクチルオキシ、ビシクロ[3.2.1]オクチルオキシ、ビシクロ[3.2.2]ノニルオキシ、ビシクロ[3.3.1]ノニルオキシ、ビシクロ[4.2.1]ノニルオキシ、ビシクロ[4.3.1]デシルオキシ、アダマンチルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「C6−10アリール基」および置換基中の「C6−10アリール」としては、フェニル、ナフチル(1−ナフチル、2−ナフチル)等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「C6−10アリールオキシ基」としては、例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ(1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ)等が挙げられる。
本明細書中、「C7−13アラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ(1−ナフチルメチルオキシ、2−ナフチルメチルオキシ)、ビフェニリルメチルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「C1−6アルキル−カルボニルオキシ基」としては、例えば、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、2−メチルプロパノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、3−メチルブタノイルオキシ、2−メチルブタノイルオキシ、2,2−ジメチルプロパノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「C1−6アルキル−カルボニルアミノ基」としては、例えば、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、2−メチルプロパノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、3−メチルブタノイルアミノ、2−メチルブタノイルアミノ、2,2−ジメチルプロパノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ等が挙げられる。
本明細書中、「C7−13アラルキルチオ基」としては、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ナフチルメチルチオ(1−ナフチルメチルチオ、2−ナフチルメチルチオ)、ビフェニリルメチルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリールチオ基」としては、フェニルチオ、ナフチルチオ、アントリルチオ、フェナントリルチオ、アセナフチルチオ、ビフェニリルチオ等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピラジニル(例、2−ピラジニル)、ピロリル(例、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,5−オキサジアゾール−3−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(例、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル)、トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル)、トリアジニル(例、1,2,4−トリアジン−3−イル、1,2,4−トリアジン−5−イル、1,2,4−トリアジン−6−イル)等の単環式芳香族複素環基;
キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、6−キノリル)、イソキノリル(例、3−イソキノリル)、キナゾリル(例、2−キナゾリル、4−キナゾリル)、キノキサリル(例、2−キノキサリル、6−キノキサリル)、ベンゾフラニル(例、2−ベンゾフラニル、3−ベンゾフラニル、4−ベンゾフラニル、5−ベンゾフラニル、6−ベンゾフラニル、7−ベンゾフラニル)、ベンゾチエニル(例、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル)、ベンズオキサゾリル(例、2−ベンズオキサゾリル)、ベンズイソオキサゾリル(例、7−ベンズイソオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル)、ベンゾイミダゾリル(例、ベンゾイミダゾール−1−イル、ベンゾイミダゾール−2−イル、ベンゾイミダゾール−5−イル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)、インドリル(例、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、インドール−5−イル)、インダゾリル(例、2H−インダゾール−3−イル)、ピロロピラジニル(例、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)、イミダゾピリジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル、2H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)、イミダゾピラジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−イル)、ピラゾロピリジニル(例、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)、チエノピラゾリル(例、1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−イル)、ピラゾロトリアジニル(例、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル)、トリアゾロピリミジニル(例、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)、フタラジニル等の縮合芳香族複素環基;
等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル)、ピペリジニル(例、ピペリジノ、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル)、ホモピペリジニル(例、ホモピペリジノ、2−ホモピペリジニル、3−ホモピペリジニル、4−ホモピペリジニル)、テトラヒドロピリジル(例、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)、ジヒドロピリジル(例、2,3−ジヒドロピリジン−4−イル)、モルホリニル(例、モルホリノ、2−モルホリニル)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、1,1−ジオキシドチオモルホリニル(例、1,1−ジオキシドチオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル)、ヘキサメチレンイミニル(例、1−ヘキサメチレンイミニル)、オキサゾリジニル(例、2−オキサゾリジニル)、チアゾリジニル(例、3−チアゾリジニル、2−チアゾリジニル)、イミダゾリジニル(例、2−イミダゾリジニル、3−イミダゾリジニル)、オキサゾリニル(例、2−オキサゾリニル)、チアゾリニル(例、2−チアゾリニル)、イミダゾリニル(例、2−イミダゾリニル、3−イミダゾリニル)、ジオキソリル(例、1,3−ジオキソール−4−イル)、ジオキソラニル(例、1,3−ジオキソラン−4−イル)、ジヒドロオキサジアゾリル(例、4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、ピラニル(例、2−ピラニル、4−ピラニル)、テトラヒドロピラニル(例、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル)、チオピラニル(例、4−チオピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例、2−テトラヒドロチオピラニル、3−テトラヒドロチオピラニル、4−テトラヒドロチオピラニル)、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1−オキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、テトラヒドロフリル(例、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル)、ピラゾリジニル(例、1−ピラゾリジニル、3−ピラゾリジニル)、ピラゾリニル(例、1−ピラゾリニル)、テトラヒドロピリミジニル(例、1−テトラヒドロピリミジニル)、ジヒドロトリアゾリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)、テトラヒドロトリアゾリル(例、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)、ジヒドロオキサジアゾリル(例、4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、チアジニル(例、1,4−チアジン−2−イル)、1,1−ジオキシドチアジナニル(例、1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)、ジヒドロピリダジニル(例、1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)、テトラヒドロピリダジニル(例、1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル)、ジヒドロチオキサジニル(例、2,3−ジヒドロ−1,4−チオキサジン−3−イル)、ジヒドロチアジニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−5−イル)等の単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロインドリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)、ジヒドロイソインドリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)、ジヒドロベンゾフラニル(例、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)、ジヒドロベンゾジオキシニル(例、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル)、ジヒドロベンゾジオキセピニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル)、テトラヒドロベンゾフラニル(例、4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)、クロメニル(例、4H−クロメン−2−イル、2H−クロメン−3−イル、2H−クロメン−7−イル)、ジヒドロキノリニル(例、1,2−ジヒドロキノリン−4−イル、3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)、テトラヒドロキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)、ジヒドロイソキノリニル(例、1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)、テトラヒドロイソキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)、ジヒドロフタラジニル(例、3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル、1,4−ジヒドロフタラジン−4−イル)、テトラヒドロベンゾアゼピニル(例、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−1−イル)、ベンゾジオキソリル(例、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)、ベンゾチアジニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−イル)等の縮合非芳香族複素環基;
等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「C1−3アルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、−CH(CH3)−CH2−、−CH2−CH(CH3)−、−C(CH3)2−等が挙げられる。
(1)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル);
(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(d) ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)、
(e) C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、
(f) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、および
(g) シアノ基
から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル);
(3)(a) 1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) 1〜3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル、オキサジアゾリル);
(4)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル);
(5)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(6)(a) 1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノカルボニル基;
(7)ヒドロキシ基;
(8)(a) ヒドロキシ基、
(b) C1−6アルコキシ基、
(c) ハロゲン原子、
(d) 1〜3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(e) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、2−メチルブチルオキシ);
(9)(a) ヒドロキシ基、
(b) C1−6アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ基;
(10)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキルオキシ基;
(11)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子、
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC7−13アラルキルオキシ基;
(12)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子、
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ基;
(13)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルオキシ基;
(14)(a) ヒドロキシ基、
(b) C1−6アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(15)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC7−13アラルキルチオ基;
(16)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールチオ基;
(17)スルホン酸基;
(18)シアノ基;
(19)アジド基;
(20)ニトロ基;
(21)ニトロソ基;
(22)ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子);
(23)モノまたはジC1−6アルキルホスホリル基;
(24)(a) ヒドロキシ基、
(b) C1−6アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル);
(25)(a) ヒドロキシ基、
(b) C1−6アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル);
(26)(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(e) C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f) 1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(g) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(h) C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ)、
(i) C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ)、
(j) 芳香族複素環基、
(k) 非芳香族複素環基、および
(l) シアノ基
から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1−エチルプロピル、2−メチルブチル);
(27)(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(d) アミノカルボニル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基;
(28)(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシル基、
(c) C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(d) アミノカルボニル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルキニル基;
(29)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC7−13アラルキル基;
(30) カルボキシ基
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
上記置換基としての「アミノ基」および「アミノカルボニル基」がジ置換されている場合、当該2個の置換基はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。
このような「置換されていてもよい含窒素複素環」の「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子(該硫黄原子は、酸化されていてもよい)および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1または2個含有していてもよい5〜7員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソピペラジン等が挙げられる。
該「含窒素複素環」は、置換可能な位置に1〜5個(好ましくは1〜4個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、
(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(e) オキソ基
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
別の態様において、環Aは、好ましくは、置換されていてもよいイミダゾール環、または置換されていてもよいオキサゾール環である。置換基としては、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)が好ましい。
このような置換基としては、前記した環Aで示される「置換されていてもよいオキサゾール環」、「置換されていてもよいトリアゾール環」、「置換されていてもよいイミダゾール環」、「置換されていてもよいピリジン環」および「置換されていてもよいピラゾール環」の「オキサゾール環」、「トリアゾール環」、「イミダゾール環」、「ピリジン環」および「ピラゾール環」が有していてもよい置換基として例示した基が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R1およびR2は、同一または異なって、それぞれ置換基を示し、
Lは、結合手、−Y−、−O−、−YO−、−OY−、−S−、−SO−、−SO2−、−CONRa−、−NRaCO−、−NRa−、−YNRa−、−NRaY−、−YCONRa−、−NRaCOY−、−OCONRa−、−NRaCOO−または−NRbCONRa−
(式中、
Yは、置換されていてもよいC1−6アルキレン基を示し、
Raは、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
Rbは、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。)
を示し、
R3は、それぞれ置換基を示し、
nは0〜6の整数を示す。〕
を示す。
R1またはR2で示される「置換基」としては、前記した環Aで示される「置換されていてもよいオキサゾール環」、「置換されていてもよいトリアゾール環」、「置換されていてもよいイミダゾール環」、「置換されていてもよいピリジン環」および「置換されていてもよいピラゾール環」の「オキサゾール環」、「トリアゾール環」、「イミダゾール環」、「ピリジン環」および「ピラゾール環」が有していてもよい置換基として例示した基が挙げられる。
(1)ヒドロキシ基、
(2)(a) ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)、
(d) アミノ基、
(e) 1〜3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、
(f) C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)、
(g) C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(好ましくは、アセチルオキシ)、および
(h) C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(好ましくは、アセチルアミノ)
から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1−エチルプロピル、2−メチルブチル);
(3)(a) 1〜3個のハロゲン原子(好ましくは、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、および
(b) C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ、2−メチルブチルオキシ);
(4) 1〜3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノカルボニル基(該アミノカルボニル基の2個の置換基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1〜4個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいピロリジン環を形成してもよい。);
(5) カルボキシ基;
(6) C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル、プロピオニル);または
(7) C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、エトキシカルボニル)
であり、さらに好ましくは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)(a) ヒドロキシ基、
(b) C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)、
(c) アミノ基、
(d) 1〜3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、
(e) C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)、
(f) C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(好ましくは、アセチルオキシ)、および
(g) C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(好ましくは、アセチルアミノ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1−エチルプロピル、2−メチルブチル);
(3)(a) 1〜3個のハロゲン原子(好ましくは、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、および
(b) C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ、2−メチルブチルオキシ);
(4) 1〜3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノカルボニル基(該アミノカルボニル基の2個の置換基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1〜4個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいピロリジン環を形成してもよい。);
(5) カルボキシ基;
(6) C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル、プロピオニル);
(7) C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、エトキシカルボニル)
である。
(1)ヒドロキシ基、
(2)(a) ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)、
(d) アミノ基、
(e) 1〜3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、
(f) C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)、
(g) C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(好ましくは、アセチルオキシ)、および
(h) C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(好ましくは、アセチルアミノ)
から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1−エチルプロピル、2−メチルブチル);
(3)(a) 1〜3個のハロゲン原子(好ましくは、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、および
(b) C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ、2−メチルブチルオキシ);
(4) 1〜3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノカルボニル基(該アミノカルボニル基の2個の置換基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1〜4個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいピロリジン環を形成してもよい。);
(5) C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル、プロピオニル);
(6) C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、エトキシカルボニル)
であり、より好ましくは、
(1)(a) ヒドロキシ基、および
(b) C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、イソプロピル、1−エチルプロピル);
(2) 1〜3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノカルボニル基
であり、
さらに好ましくは、
(a) ヒドロキシ基、および
(b) C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、イソプロピル、1−エチルプロピル)
である。
(1) ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子);
(2) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル);
(3)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(b) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(c) ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子、臭素原子)、
(d) C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、
(e) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、および
(f) シアノ基
から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル);
(4)(a) 1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) 1〜3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル、オキサジアゾリル);または
(5) 非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)
であり、さらに好ましくは、
(1) ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子);
(2) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル);
(3)(a) 1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(b) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(c) ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子、臭素原子)、
(d) C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、
(e) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、および
(f) シアノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル);
(4)(a) 1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) 1〜3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル、オキサジアゾリル);
(5) 非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)
である。
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)
から選ばれる1〜4個(好ましくは、1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル);または
(2)1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)[該C1−6アルキル基は、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい]で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル)
であり、より好ましくは、
(1)(a) 1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)
から選ばれる1〜4個(好ましくは、1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル);または
(2)1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)[該C1−6アルキル基は、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい]で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル)
であり、さらに好ましくは、
(a) 1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)
から選ばれる1〜4個(好ましくは、1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
である。
(式中、
Yは、置換されていてもよいC1−6アルキレン基を示し、
Raは、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
Rbは、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。)
を示す。
このような置換基としては、例えば、
(1)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル);
(2)(a) 1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(d) ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)、
(e) C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、
(f) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、および
(g) シアノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル);
(3)(a) 1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) 1〜3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル、オキサジアゾリル);
(4)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル);
(5)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(6)(a) 1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノカルボニル基;
(7)ヒドロキシ基;
(8)(a) ヒドロキシ基、
(b) C1−6アルコキシ基、
(c) ハロゲン原子、
(d) 1〜3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(e) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、2−メチルブチルオキシ);
(9)(a) ヒドロキシ基、
(b) C1−6アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ基;
(10)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキルオキシ基;
(11)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子、
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC7−13アラルキルオキシ基;
(12)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子、
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ基;
(13)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルオキシ基;
(14)(a) ヒドロキシ基、
(b) C1−6アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(15)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC7−13アラルキルチオ基;
(16)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールチオ基;
(17)スルホン酸基;
(18)シアノ基;
(19)アジド基;
(20)ニトロ基;
(21)ニトロソ基;
(22)ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子);
(23)モノまたはジC1−6アルキルホスホリル基;
(24)(a) ヒドロキシ基、
(b) C1−6アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル);
(25)(a) ヒドロキシ基、
(b) C1−6アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル);
(26) カルボキシ基
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
このような置換基としては、前記したYで示される「置換されていてもよいC1−6アルキレン基」の「C1−6アルキレン基」が有していてもよい置換基として例示した基が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
このような置換基としては、前記したYで示される「置換されていてもよいC1−6アルキレン基」の「C1−6アルキレン基」が有していてもよい置換基として例示した基が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R3で示される「置換基」としては、前記した環Aで示される「置換されていてもよいオキサゾール環」、「置換されていてもよいトリアゾール環」、「置換されていてもよいイミダゾール環」、「置換されていてもよいピリジン環」および「置換されていてもよいピラゾール環」の「オキサゾール環」、「トリアゾール環」、「イミダゾール環」、「ピリジン環」および「ピラゾール環」が有していてもよい置換基として例示した基が挙げられる。
R3が2個以上存在する場合(即ち、nが2以上の整数である場合)、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
このような「置換されていてもよい環」における「環」としては、上記「炭化水素環基」を構成する環、および上記「複素環基」を構成する環のいずれでもよく、好ましくは3〜6員環である。
該「3〜6員環」の好適な例としては、C3−6シクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン)、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソピペラジン等が挙げられ、より好ましくはC3−6シクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン)である。
該「環」は、置換可能な位置に1〜5個(好ましくは1〜4個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記した環Aで示される「置換されていてもよいオキサゾール環」、「置換されていてもよいトリアゾール環」、「置換されていてもよいイミダゾール環」、「置換されていてもよいピリジン環」および「置換されていてもよいピラゾール環」の「オキサゾール環」、「トリアゾール環」、「イミダゾール環」、「ピリジン環」および「ピラゾール環」が有していてもよい置換基として例示した基が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
nは、好ましくは0、1または2、より好ましくは0または1、特に好ましくは0である。
環Aが、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいピリジン環、または置換されていてもよいピラゾール環であり、
環Bが、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよいピリジン環であり、
部分構造(1):
R1が、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、カルボキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基であり、
R2が、ハロゲン原子、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよい芳香族複素環基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、
Lが、結合手、−Y−、−O−、−YO−、−OY−、−S−、−CONRa−、または−NRa−(式中、Yは、置換されていてもよいC1−3アルキレン基(好ましくは、C1−3アルキレン基、より好ましくは、メチレン)であり、Raは、水素原子である。)であり、
R3が、ヒドロキシまたはC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)であり、
nが、0、1または2である化合物である。
環Aが、それぞれC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)およびハロゲン原子(好ましくは、塩素原子)から選ばれる1〜3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい、オキサゾール環、トリアゾール環、イミダゾール環、ピリジン環またはピラゾール環であり、
環Bが、それぞれ(1) ヒドロキシ基、(2) 1〜3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ)、(3) ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)および(4) C7−13アラルキルオキシ基(好ましくは、ベンジルオキシ)から選ばれる1〜3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり、
部分構造(1):
R1が、
(1)ヒドロキシ基、
(2)(a) ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)、
(d) アミノ基、
(e) 1〜3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、
(f) C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)、
(g) C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(好ましくは、アセチルオキシ)、および
(h) C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(好ましくは、アセチルアミノ)
から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1−エチルプロピル、2−メチルブチル);
(3)(a) 1〜3個のハロゲン原子(好ましくは、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、および
(b) C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ、2−メチルブチルオキシ);
(4) 1〜3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノカルボニル基(該アミノカルボニル基の2個の置換基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1〜4個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいピロリジン環を形成してもよい。);
(5) カルボキシ基;
(6) C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル、プロピオニル);
(7) C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、エトキシカルボニル)
であり、
R2が、
(1) ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子);
(2) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル);
(3)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(b) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(c) ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子、臭素原子)、
(d) C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、
(e) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、および
(f) シアノ基
から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル);
(4)(a) 1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) 1〜3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル、オキサジアゾリル);
(5) 非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)
であり、
Lが、結合手、−Y−、−O−、−YO−、−OY−、−S−、−CONRa−、または−NRa−(式中、Yは、置換されていてもよいC1−3アルキレン基(好ましくは、C1−3アルキレン基、より好ましくは、メチレン)であり、Raは、水素原子である。)であり、
R3が、ヒドロキシまたはC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)であり、
nが、0または1である化合物である。
環Aが、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、または置換されていてもよいイミダゾール環であり、
環Bが、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよいピリジン環であり、
部分構造(1):
R1が、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、カルボキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基であり、
R2が、ハロゲン原子、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよい芳香族複素環基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、
Lが、結合手、−Y−、−O−、−YO−、−OY−、または−CONRa−(式中、Yは、置換されていてもよいC1−3アルキレン基(好ましくは、メチレン)であり、Raは、水素原子である。)であり、
R3が、ヒドロキシであり、
nが、0、1または2である化合物である。
環Aが、それぞれ1〜3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)のC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)で置換されていてもよい、オキサゾール環、トリアゾール環またはイミダゾール環であり、
環Bが、それぞれ1〜3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)のC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)で置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり、
部分構造(1):
R1が、
(1)ヒドロキシ基、
(2)(a) ヒドロキシ基、
(b) C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)、
(c) アミノ基、
(d) 1〜3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、
(e) C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)、
(f) C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(好ましくは、アセチルオキシ)、および
(g) C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(好ましくは、アセチルアミノ)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1−エチルプロピル、2−メチルブチル);
(3)(a) 1〜3個のハロゲン原子(好ましくは、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、および
(b) C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ、2−メチルブチルオキシ);
(4) 1〜3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノカルボニル基(該アミノカルボニル基の2個の置換基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1〜4個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいピロリジン環を形成してもよい。);
(5) カルボキシ基;
(6) C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル、プロピオニル);または
(7) C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、エトキシカルボニル)
であり、
R2が、
(1) ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子);
(2) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル);
(3)(a) 1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(b) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(c) ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子、臭素原子)、
(d) C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、
(e) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、および
(f) シアノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル);
(4)(a) 1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) 1〜3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル、オキサジアゾリル);または
(5) 非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)
であり、
Lが、結合手、−Y−、−O−、−YO−、−OY−、または−CONRa−(式中、Yは、C1−3アルキレン基(好ましくは、メチレン)であり、Raは、水素原子である。)であり、
R3が、ヒドロキシであり、
nが、0または1である化合物である。
環Aが、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、または置換されていてもよいイミダゾール環であり、
環Bが、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよいピリジン環であり、
部分構造:
R1が、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、カルボキシ基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基であり、
R2が、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素環基、または置換されていてもよい複素環基であり、
Lが、結合手、−Y−、−O−、−YO−、−OY−、または−CONRa−(式中、Yは、置換されていてもよいC1−3アルキレン基(好ましくは、メチレン)であり、Raは、水素原子である。)であり、
R3が、ヒドロキシであり、
nが、0、1または2である化合物である。
環Aが、それぞれC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)およびハロゲン原子(好ましくは、塩素原子)から選ばれる1〜3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい、オキサゾール環、トリアゾール環、イミダゾール環、ピリジン環またはピラゾール環であり、
環Bが、それぞれ(1) ヒドロキシ基、(2) 1〜3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ)、(3) ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)および(4) C7−13アラルキルオキシ基(好ましくは、ベンジルオキシ)から選ばれる1〜3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり、
部分構造(1):
R1が、
(1)ヒドロキシ基、
(2)(a) ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)、
(d) アミノ基、
(e) 1〜3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、
(f) C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)、
(g) C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(好ましくは、アセチルオキシ)、および
(h) C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(好ましくは、アセチルアミノ)
から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1−エチルプロピル、2−メチルブチル);
(3)(a) 1〜3個のハロゲン原子(好ましくは、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、および
(b) C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ、2−メチルブチルオキシ);
(4) 1〜3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノカルボニル基(該アミノカルボニル基の2個の置換基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1〜4個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいピロリジン環を形成してもよい。);
(5) C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル、プロピオニル);または
(6) C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、エトキシカルボニル)
であり、
R2が、
(1) ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子);
(2) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル);
(3)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(b) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(c) ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子、臭素原子)、
(d) C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、
(e) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、および
(f) シアノ基
から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル);
(4)(a) 1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) 1〜3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル、オキサジアゾリル);または
(5) 非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)
であり、
Lが、結合手、−Y−、−O−、−YO−、−OY−、−S−、−CONRa−、または−NRa−(式中、Yは、置換されていてもよいC1−3アルキレン基(好ましくは、C1−3アルキレン基、より好ましくは、メチレン)であり、Raは、水素原子である。)であり、
R3が、ヒドロキシまたはC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)であり、
nが、0または1である化合物(W−1)であり、
より好ましくは、
環Aが、それぞれC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)およびハロゲン原子(好ましくは、塩素原子)から選ばれる1〜3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい、オキサゾール環、トリアゾール環、イミダゾール環、ピリジン環またはピラゾール環であり、
環Bが、それぞれ(1) 1〜3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ)、および(2) ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)から選ばれる1〜3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり、
部分構造(1):
R1が、
(1)(a) ヒドロキシ基、および
(b) C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、イソプロピル、1−エチルプロピル);または
(2) 1〜3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノカルボニル基
であり;
R2が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)
から選ばれる1〜4個(好ましくは、1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル);または
(2)1〜3個のC1−6アルキル基(例、メチル)[該C1−6アルキル基は、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい]で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル)
であり、
Lが、結合手、−Y−、−O−、−YO−、−OY−、−S−、または−NRa−(式中、Yは、置換されていてもよいC1−3アルキレン基(好ましくは、C1−3アルキレン基、より好ましくは、メチレン)であり、Raは、水素原子である。)であり、
R3が、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)であり、
nが、0または1である化合物(W−2)であり、
さらに好ましくは、
環Aが、それぞれ1〜3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)のC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)で置換されていてもよい、オキサゾール環、トリアゾール環、イミダゾール環またはピラゾール環であり、
環Bが、それぞれ(1) 1〜3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ)、および(2) ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)から選ばれる1〜3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり、
部分構造(1):
R1が、
(a) ヒドロキシ基、および
(b) C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、イソプロピル、1−エチルプロピル)
であり;
R2が、
(a) 1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b) ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)
から選ばれる1〜4個(好ましくは、1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
であり、
Lが、結合手、−O−、または−YO−(式中、Yは、置換されていてもよいC1−3アルキレン基(好ましくは、C1−3アルキレン基、より好ましくは、メチレン)である。)であり、
nが、0である化合物(W−3)である。
2-{8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩;
2-{(8R)-8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩;
2-{(8S)-8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩;
2-{(8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩;
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩;
2-{(8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩;
2-{(8S)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩;
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩;
2-{(8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩;
2-{(8S)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩;
2-{8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩;
2-{(8R)-8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩;
2-{(8S)-8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩;および
2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩;
が特に好ましい。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、(+)-マンデル酸、ゲンチジン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
以下、化合物(I)及びその塩を総称して本発明化合物とも称する。
化合物(I)及びその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のスキームで示される方法等によって製造できる。化合物(I)は製造法A、B、D、EまたはFに記載の方法によって製造できる。
以下「室温」は通常0〜30℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。
なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物(I)の塩と同様のもの等が挙げられる。各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。また、式(I)中の各環が置換基を有している場合、対応する前駆体においても同様の置換基を有しているものとする。
LG1〜LG13で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、C1−6アルキルスルホニルオキシ(例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等)、C6−10アリールスルホニルオキシ(例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等)、C1−6アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等)等が用いられる。また、LG1〜LG13は脱離基に変換可能な置換基も含み、所望の工程で自体公知の反応によって脱離基へと変換できる。例えば、LG1〜LG13がメチルチオ基である場合に、酸化反応によってメタンスルホニル基に変換する場合等が挙げられる。
アルコール類:
メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、tert−ブチルアルコール、2−メトキシエタノール等
エーテル類:
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等
芳香族炭化水素類:
ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等
飽和炭化水素類:
シクロヘキサン、ヘキサン等
アミド類:
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等
ハロゲン化炭化水素類:
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等
ニトリル類:
アセトニトリル、プロピオニトリル等
スルホキシド類:
ジメチルスルホキシド等
芳香族有機塩基類:
ピリジン、ルチジン等
酸無水物類:
無水酢酸等
有機酸類:
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等
無機酸類:
塩酸、硫酸等
エステル類:
酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等
ケトン類:
アセトン、メチルエチルケトン等
無機塩基類:
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等
塩基性塩類:
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等
有機塩基類:
トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール等
金属アルコキシド類:
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等
アルカリ金属水素化物類:
水素化ナトリウム、水素化カリウム等
金属アミド類:
ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等
有機リチウム類:
メチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等
無機酸類:
塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等
有機酸類:
酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等
ルイス酸:
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等
(反応01)
化合物(I)中、部分構造(1):
化合物(4)は、カルボン酸(2)もしくはその反応性誘導体と化合物(3)とを反応させた後、保護基P1を除去することにより製造することができる。P1が水素原子の場合は、保護基の除去を省略することができる。該カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸アミド、酢酸、プロピオン酸、酪酸等との混合酸無水物、酸アジド、ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、p−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、N−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、N−ヒドロキシフタルイミドとのエステル、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、6−クロロ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、1−ヒドロキシ−1H−2−ピリドンとのエステル等の活性エステル、2−ピリジルチオエステル、2−ベンゾチアゾリルチオエステル等の活性チオエステル等が挙げられる。また該反応性誘導体を用いる代わりに、カルボン酸(2)を適当な縮合剤の存在下、直接化合物(3)と反応させてもよい。該縮合剤としては、例えばN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)塩酸塩等のN,N'−ジ置換カルボジイミド類、N,N'−カルボニルジイミダゾール等のアゾライド類、N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン等の脱水剤、2−クロロメチルピリジニウムヨージド、2−フルオロ−1−メチルピリジニウムヨージド等の2−ハロゲノピリジニウム塩、ジエチルホスホリルシアニド等のホスホリルシアニド類、2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(TATU)等が挙げられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸(2)の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。カルボン酸(2)、もしくはその反応性誘導体は、化合物(3)1モルに対し通常約0.2〜5モル、好ましくは約0.5〜2モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系内から除去する目的で、中和剤の存在下に反応を行うことができる。このような中和剤としては、例えば塩基性塩類、有機塩基類等が使用される。また、反応を促進させる目的で、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等を用いることもできる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜72時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は通常0〜100℃、好ましくは0〜70℃である。
化合物(6)は、化合物(4)とカルボン酸(5)もしくはその反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。反応は工程A−1と同様の方法に従って行えばよい。
化合物(7)は、化合物(6)を分子内環化反応に付すことにより製造することができる。反応は自体公知のオキサジアゾール環の製造方法、あるいはそれに準じた方法に従って製造することができ、例えば、脱水剤を用いる方法が挙げられる。該脱水剤としては、例えば五酸化二リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、ホスゲン、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸、無水酢酸、塩化アセチル、二酸化ナトリウム、塩化チオニル、メタンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロリド、トリフルオロ酢酸無水物、トリフェニルホスフィンと例えば、四塩化炭素、四臭化炭素等のハロゲン化炭化水素類との複合体等が挙げられる。脱水剤は、化合物(6)1モルに対し約1〜100モル以上用いる。本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、ケトン類、ニトリル類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜30時間、好ましくは1時間〜10時間である。反応温度は通常0〜150℃、好ましくは0〜100℃である。
化合物(8)は、化合物(7)の脱離基LG1をアミノ基に変換した後、分子内環化反応に付すことにより製造することができる。脱離基LG1のアミノ基への変換方法は、自体公知の方法、あるいはそれに準じた方法に従えばよく、例えば、脱離基LG1をフタルイミドで置換した後、フタル酸を脱保護する方法、脱離基LG1をアジド基で置換した後、アジド基を還元する方法等が挙げられる。分子内環化反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、有機酸類、無機酸類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜72時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は通常0〜250℃、好ましくは20〜150℃である。
化合物(I−1’)は、塩基の存在下、化合物(8)とR1−LG2で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類等が挙げられる。塩基は化合物(8)1モルに対し約1〜10モル、好ましくは約1〜2モル用いる。R1−LG2は化合物(8)1モルに対し約1〜10モル、好ましくは約1〜2モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。また本反応は、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で行うことが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜100時間、好ましくは10分〜24時間である。反応温度は通常−100〜100℃、好ましくは−78〜50℃である。
化合物(I−1’)は、塩基の存在下、化合物(8)と対応するカルボニル化合物類とを反応させることにより製造することもできる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類等が挙げられる。塩基は化合物(8)1モルに対し約1〜10モル、好ましくは約1〜2モル用いる。該カルボニル化合物類としては、パラホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アセトン等が挙げられる。カルボニル化合物類は化合物(8)1モルに対し約1〜10モル、好ましくは約1〜2モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。また本反応は、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で行うことが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜100時間、好ましくは10分〜24時間である。反応温度は通常−100〜100℃、好ましくは−78〜50℃である。
化合物(I−1’)は、塩基の存在下、化合物(8)と酸素とを反応させることにより製造することもできる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類等が挙げられる。塩基は化合物(8)1モルに対し約1〜10モル、好ましくは約1〜2モル用いる。酸素は化合物(8)1モルに対し約1〜100モル以上用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜100時間、好ましくは10分〜24時間である。反応温度は通常−100〜100℃、好ましくは−78〜50℃である。
(反応02)
化合物(I−1’)は、工程B−1から工程B−3までの一連の反応工程により製造することができる。上記反応スキームには、nが0である場合を例示する。nが1〜6の場合には、R3がn個導入された対応する原料化合物を用いればよく、あるいは、製造工程の途中で所定の位置にn個のR3を導入してもよい。
化合物(10)は、化合物(4)とカルボン酸(9)もしくはその反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。反応は工程A−2と同様の方法に従って行えばよい。
化合物(11)は、化合物(10)を分子内環化反応に付すことにより製造することができる。反応は工程A−3と同様の方法に従って行えばよい。
化合物(I−1’)は、化合物(11)の脱離基LG3をアミノ基に変換した後、分子内環化反応に付すことにより製造することができる。反応は工程A−4と同様の方法に従って行えばよい。
(反応03)
化合物(9)は、工程C−2に従い化合物(14)から、または、工程C−4に従い化合物(17)から製造することができる。化合物(14)は、工程C−1に従い化合物(12)から、化合物(17)は、工程C−3に従い化合物(12)から製造することができる。
化合物(14)は、塩基の存在下、化合物(12)と化合物(13)とを反応させることにより製造することができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類等が挙げられる。塩基は化合物(12)1モルに対し約1〜10モル、好ましくは約1〜2モル用いる。化合物(13)は化合物(12)1モルに対し約1〜10モル、好ましくは約1〜2モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜100時間、好ましくは10分〜24時間である。反応温度は通常−100〜100℃、好ましくは−78〜50℃である。
化合物(9)は、塩基の存在下、化合物(14)と化合物(15)とを反応させることにより製造することができる。反応は工程C−1と同様の方法に従って行えばよい。
化合物(17)は、塩基の存在下、化合物(12)と化合物(16)とを反応させることにより製造することができる。反応は工程C−1と同様の方法に従って行えばよい。
化合物(9)は、塩基の存在下、化合物(17)と化合物(18)とを反応させることにより製造することができる。反応は工程C−1と同様の方法に従って行えばよい。
(反応04)
化合物(I−1)は、化合物(20)から、工程D−4から工程D−5までの一連の反応工程により製造することができる。化合物(20)は、工程D−1に従い化合物(19)から、または工程D−3に従い化合物(21)から製造することができる。化合物(21)は、工程D−2に従い化合物(19)から製造することができる。
化合物(20)は、化合物(19)とアルキル化剤とを反応させることにより製造することができる。該アルキル化剤としては、例えばテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム、テトラフルオロほう酸トリエチルオキソニウム等が挙げられる。アルキル化剤は化合物(19)1モルに対し約1〜10モル、好ましくは約1〜2モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜100時間、好ましくは10分〜24時間である。反応温度は通常−100〜100℃、好ましくは0〜100℃である。
化合物(20)は、化合物(19)とハロゲン化剤とを反応させることにより製造することもできる。該ハロゲン化剤としては、例えばオキシ塩化リン、塩化チオニル等が挙げられる。ハロゲン化剤は化合物(19)1モルに対し約1〜100モル以上用いる。本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜100時間、好ましくは10分〜24時間である。反応温度は通常0〜250℃、好ましくは20〜150℃である。
化合物(21)は、化合物(19)とチオカルボニル化剤とを反応させることにより製造することができる。該チオカルボニル化剤としては、例えばローソン試薬等が挙げられる。チオカルボニル化剤は化合物(19)1モルに対し約0.5〜10モル、好ましくは約0.5〜2モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜100時間、好ましくは10分〜24時間である。反応温度は通常0〜250℃、好ましくは20〜150℃である。
化合物(20)は、化合物(21)とアルキル化剤とを反応させることにより製造することができる。該アルキル化剤としては、例えばヨードメタン、ヨードエタン等が挙げられる。アルキル化剤は化合物(21)1モルに対し約1〜10モル、好ましくは約1〜2モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、エステル類、ケトン類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜100時間、好ましくは10分〜24時間である。反応温度は通常−100〜100℃、好ましくは0〜100℃である。
化合物(22)は、化合物(20)と化合物(4)とを反応させることにより製造することができる。化合物(4)は化合物(20)1モルに対し約1〜10モル、好ましくは約1〜2モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、アルコール類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜100時間、好ましくは10分〜24時間である。反応温度は通常20〜250℃、好ましくは20〜150℃である。
化合物(I−1)は、塩基の存在下、化合物(22)とLG9−R2で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。反応は工程A−5と同様の方法に従って行えばよい。
化合物(I−1)は、塩基の存在下、化合物(22)とカルボニル化合物類とを反応させることにより製造することもできる。反応は工程A−5と同様の方法に従って行えばよい。
化合物(I−1)は、塩基の存在下、化合物(22)と酸素とを反応させることにより製造することもできる。反応は工程A−5と同様の方法に従って行えばよい。
化合物(I−1)は、塩基の存在下、化合物(22)とハロゲン化剤とを反応させることにより製造することもできる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類等が挙げられる。塩基は化合物(22)1モルに対し約1〜10モル、好ましくは約1〜2モル用いる。該ハロゲン化剤としては、ハロゲン、N−ブロモスクシンイミド(NBS)、N−クロロスクシンイミド(NCS)、N−フルオロ−N’−クロロメチルトリエチレンジアミン ビス(テトラフルオロほう酸)等が挙げられる。ハロゲン化剤は化合物(22)1モルに対し約1〜10モル、好ましくは約1〜2モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜100時間、好ましくは10分〜24時間である。反応温度は通常−100〜100℃、好ましくは−78〜50℃である。
化合物(I−1)は、化合物(22)と塩素化剤とを反応させることにより製造することもできる。該塩素化剤としては、塩化スルフリル等が挙げられる。塩素化剤は化合物(22)1モルに対し約1〜10モル、好ましくは約1〜5モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜100時間、好ましくは10分〜24時間である。反応温度は通常−100〜100℃、好ましくは−78〜50℃である。
(反応05)
化合物(I−1)は、工程E−4に従い化合物(24)から製造することができる。化合物(24)は、工程E−1に従い化合物(23)から、または工程E−3に従い化合物(25)から製造することができる。化合物(25)は、工程E−2に従い化合物(23)から製造することができる。
化合物(24)は、化合物(23)とアルキル化剤とを反応させることにより製造することができる。反応は工程D−1と同様の方法に従って行えばよい。
化合物(24)は、化合物(23)とハロゲン化剤とを反応させることにより製造することもできる。反応は工程D−1と同様の方法に従って行えばよい。
化合物(25)は、化合物(23)とチオカルボニル化剤とを反応させることにより製造することができる。反応は工程D−2と同様の方法に従って行えばよい。
化合物(24)は、化合物(25)とアルキル化剤とを反応させることにより製造することができる。反応は工程D−3と同様の方法に従って行えばよい。
化合物(I−1)は、化合物(24)と化合物(4)とを反応させることにより製造することができる。反応は工程D−4と同様の方法に従って行えばよい。
(反応06)
化合物(I)中、部分構造(1):
化合物(28)は、有機塩基類および金属触媒存在下、化合物(26a)と5−ヘキシン−1−オール(27)とを縮合させることによって製造することができる。有機塩基類は化合物(26a)1モルに対し約1モル以上用い、溶媒としても用いることができる。該金属触媒としては、例えばパラジウム化合物〔例:ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)と1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンの複合体等〕と銅化合物〔例:ヨウ化銅(I)等〕との組み合わせが挙げられる。金属触媒は、化合物(26a)1モルに対し約0.000001〜5モル、好ましくは約0.0001〜1モル用いる。また、本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば有機塩基類、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜100時間、好ましくは10分〜24時間である。反応温度は通常0〜250℃、好ましくは20〜150℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
化合物(29)は、化合物(28)を酸化反応に付すことにより製造することができる。酸化反応は、例えば新実験化学講座、14、15巻(日本化学会編)、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ(ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)第2版、アカデミックプレス社(ACADEMIC PRESS, INC.)1989年刊;コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション(Comprehensive Organic Transformations)(VCH Publishers Inc.)1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。
化合物(31)は、化合物(29)と有機金属試薬(30)とを反応させることにより製造することができる。該有機金属試薬としては、例えばグリニャール試薬、有機リチウム試薬等が挙げられる。有機金属試薬は化合物(29)1モルに対し約1〜10モル、好ましくは約1〜2モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜100時間、好ましくは10分〜24時間である。反応温度は通常−100〜100℃、好ましくは−78〜50℃である。
化合物(32)は、化合物(31)を酸化反応に付すことにより製造することができる。酸化反応は、例えば新実験化学講座、14、15巻(日本化学会編)、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ(ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)第2版、アカデミックプレス社(ACADEMIC PRESS, INC.)1989年刊;コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション(Comprehensive Organic Transformations)(VCH Publishers Inc.)1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。
化合物(34)は、化合物(32)と有機金属試薬(33)とを反応させることにより製造することができる。反応は工程F−3と同様の方法に従って行えばよい。
化合物(35)は、酸の存在下、化合物(34)とアジ化剤とを反応させることにより製造することができる。該酸としては、例えばルイス酸、無機酸類、有機酸類等が挙げられる。酸は化合物(34)1モルに対し約0.1〜20モル、好ましくは約1〜5モル用いる。該アジ化剤としては、例えばトリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウム等が挙げられる。アジ化剤は化合物(34)1モルに対し約1〜20モル、好ましくは約1〜5モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜100時間、好ましくは10分〜24時間である。反応温度は通常0〜250℃、好ましくは20〜150℃である。
化合物(I−2’)は、化合物(35)を分子内環化反応に付すことにより製造することができる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜100時間、好ましくは10分〜24時間である。反応温度は通常0〜250℃、好ましくは20〜150℃である。
(反応07)
化合物(2)は、工程G−1に従い化合物(26b)から、工程G−4に従い化合物(26c)から、または、工程G−5に従い化合物(26a)から製造することができる。化合物(26b)は、工程G−3に従い化合物(26a)から、化合物(26c)は、工程G−2に従い化合物(26a)から製造することができる。
化合物(2)は、化合物(26b)の保護基を除去することにより製造することができる。保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法等に準じて行えばよい。
化合物(2)は、化合物(26c)を加水分解反応に付すことにより製造することができる。反応を促進させる目的で、酸もしくは塩基の存在下で反応を行うこともできる。該酸としては、例えば塩化アセチル等の酸クロリド類、無機酸類、有機酸類、ルイス酸等が挙げられる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類等が挙げられる。酸は、化合物(26c)1モルに対し、約0.01〜100モル、好ましくは約0.1〜20モル用いる。塩基は、化合物(26c)1モルに対し、約0.01〜100モル、好ましくは約0.1〜20モル用いる。溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水、もしくは、水とアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、ケトン類、芳香族有機塩基類等との混合溶媒が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜50時間、好ましくは30分〜20時間である。反応温度は通常0〜200℃、好ましくは0〜140℃である。
化合物(2)は、塩基の存在下、化合物(26a)と二酸化炭素を反応させることにより製造することができる。二酸化炭素は化合物(26a)1モルに対し、約1モル以上用い、二酸化炭素気流中反応を行ってもよい。また、二酸化炭素源としてドライアイスを用いることもできる。該塩基としては、例えばアルカリ金属水素化物類、金属アミド類、有機リチウム類等が挙げられる。塩基は化合物(26a)1モルに対し約1〜2モル、好ましくは約1〜1.5モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜100時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は通常−100〜100℃、好ましくは−78〜50℃である。
化合物(26b)は、塩基の存在下、化合物(26a)とクロロ炭酸アルキル類、もしくは炭酸ジアルキル類を反応させることにより製造することができる。該クロロ炭酸アルキル類としては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル等が挙げられる。該炭酸ジアルキル類としては、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等が挙げられる。クロロ炭酸アルキル類、もしくは炭酸ジアルキル類は化合物(26a)1モルに対し、約1〜10モル、好ましくは約1〜2モル用いる。該塩基としては、例えばアルカリ金属水素化物類、金属アミド類、有機リチウム類等が挙げられる。塩基は化合物(26a)1モルに対し約1〜2モル、好ましくは約1〜1.5モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜100時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は通常−100〜100℃、好ましくは−78〜50℃である。
化合物(26c)は、化合物(26a)とシアン化物を金属触媒の存在下反応させることにより製造することができる。該シアン化物としては、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、ヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム等が挙げられる。シアン化物は化合物(26a)1モルに対し、約0.8〜10モル、好ましくは約1〜5モル用いる。該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物〔例:酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)と1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンの複合体等〕、ニッケル化合物〔例:テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)、塩化ビス(トリエチルホスフィン)ニッケル(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)等〕、銅化合物〔例:酸化銅、ヨウ化銅(I)、硫酸銅、塩化銅(II)等〕等が挙げられる。金属触媒は、化合物(26a)1モルに対し、約0.0001〜5モル、好ましくは約0.001〜1モル用いる。本反応は、塩基の存在下反応を行うことが好ましい。該塩基としては、例えば無機塩基類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、塩基性塩類等が挙げられる。塩基は、化合物(26a)1モルに対し、約1.0〜20モル、好ましくは約1〜5モル用いる。また、本反応は添加物として亜鉛を用いてもよい。亜鉛は、化合物(26a)1モルに対し、約0.0001〜5モル、好ましくは約0.001〜1モル用いる。また、本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜100時間、好ましくは30分〜50時間である。反応温度は−10〜250℃、好ましくは50〜150℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
化合物(26d)は、環Aがオキサゾール環(該オキサゾール環の5位で環Bと結合する)である場合の化合物(26)であり、(26e)及び(26f)は、環Aが置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を有していてもよいオキサゾール環(該オキサゾール環の5位で環Bと結合する)である場合の化合物(26)であり、化合物(26g)は、環Aが置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を有していてもよい1,2,4−トリアゾール環(該トリアゾール環の1位で環Bと結合する)である場合の化合物(26)であり、化合物(26h)は、環Aが置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を有していてもよいイミダゾール環(該イミダゾール環の1位で環Bと結合する)である場合の化合物(26)である。
(反応08)
化合物(26)は、化合物(36)と化合物(37a)を縮合させることによって製造することができる。R5で示される「置換基を有していてもよいボラニル基」としては、例えばジヒドロキシボラニル基、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル基等が好ましく、R5で示される「トリC1−6アルキルスタニル基」としては、トリブチルスタニル基等が好ましい。縮合反応は、化合物(36)と化合物(37a)を金属触媒の存在下反応させることにより行う。該金属触媒としては、パラジウム化合物〔例:酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)と1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンの複合体等〕が好ましい。反応は通常、塩基の存在下に行う。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類等が挙げられる。化合物(37a)は、化合物(36)1モルに対し約0.1〜10モル、好ましくは約0.8〜2モル用いる。金属触媒は、化合物(36)1モルに対し約0.000001〜5.0モル、好ましくは約0.0001〜1.0モル用いる。また、塩基は、化合物(36)1モルに対し約1〜20モル、好ましくは約1〜5モル用いる。これらの反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常1分〜200時間、好ましくは5分〜100時間である。反応温度は−10〜250℃、好ましくは0〜150℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
化合物(26d)は、化合物(38)を塩基の存在下1−[(イソシアノメチル)スルホニル]−4−メチルベンゼンとの縮合反応に付すことにより製造することができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基は化合物(38)1モルに対し約0.8〜20モル、好ましくは約1〜5モル用いる。1−[(イソシアノメチル)スルホニル]−4−メチルベンゼンは化合物(38)1モルに対し約0.8〜20モル、好ましくは約1〜5モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜50時間、好ましくは1時間〜24時間である。反応温度は通常−20〜200℃、好ましくは0〜100℃である。
化合物(26e)は、化合物(40)と化合物(41)を酸化剤及び酸の存在下、縮合反応に付すことにより製造することができる。該酸化剤としては、例えば過安息香酸、m−クロロ過安息香酸(MCPBA)、過酢酸等の有機過酸類、例えば過塩素酸リチウム、過塩素酸銀、過塩素酸テトラブチルアンモニウム等の過塩素酸塩類、例えばヨードベンゼンジアセテート、過ヨウ素酸ナトリウム、デス−マーチン ペルヨージナン、o−ヨードオキシ安息香酸(IBX)等の過ヨウ素酸類、例えば二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム等のマンガン酸類、例えば四酢酸鉛等の鉛類、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム等のクロム酸塩類、例えば硝酸アシル、四酸化二窒素等の無機窒素化合物類、例えばハロゲン、N−ブロモスクシンイミド(NBS)、N−クロロスクシンイミド(NCS)等のハロゲン化合物類、塩化スルフリル、クロラミンT、酸素、過酸化水素等が挙げられる。酸化剤は、化合物(40)1モルに対し、約0.8〜20モル、好ましくは約1〜5モル用いる。該酸としては、例えば無機酸類、有機酸類、ルイス酸等が挙げられる。酸は、化合物(40)1モルに対し、約0.8〜20モル、好ましくは約1〜10モル用いる。化合物(41)としては、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のC1−6アルキルニトリル類等が挙げられる。化合物(41)は、化合物(40)1モルに対し、約0.8モル以上用い、溶媒としても用いることができる。溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜100時間、好ましくは30分〜48時間である。反応温度は通常−20〜200℃、好ましくは−10〜100℃である。
化合物(26f)は、化合物(42)と化合物(43)とを縮合反応に付すことにより製造することができる。反応を促進させる目的で、酸の存在下で反応を行うこともできる。該酸としては、例えば無機酸類、有機酸類、ルイス酸等が挙げられる。酸は、化合物(42)1モルに対し、約0.001〜10モル、好ましくは約0.1〜2モル用いる。化合物(43)としては、例えばオルト酢酸トリメチル、オルトプロピオン酸トリエチル、オルトギ酸トリメチル等のオルト酸エステル類等が挙げられる。化合物(43)は、化合物(42)1モルに対し、約0.8モル以上用い、溶媒としても用いることができる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜50時間、好ましくは1時間〜24時間である。反応温度は通常−20〜200℃、好ましくは0〜100℃である。
工程H−2としては、例えば、化合物(36)とトリブチル(1−エトキシビニル)チン等とを縮合反応に付す方法等が挙げられる。
工程H−4としては、例えば、化合物(38)のアルデヒド基にR6CH2MgBrで表されるグリニャール試薬等を付加した後、酸化反応に付す方法等が挙げられる。
工程H−3としては、例えば、化合物(39)のカルボキシ基をワインレブアミドに変換した後、R6CH2MgBrで表されるグリニャール試薬等との反応に付す方法等が挙げられる。カルボキシ基をワインレブアミドに変換する反応としては、例えば化合物(39)とN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応が挙げられる。反応は工程A−1と同様の方法に従って行えばよい。続くR6CH2MgBrで表されるグリニャール試薬等との反応は、新実験化学講座、14、15巻(日本化学会編)、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ(ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)第2版、アカデミックプレス社(ACADEMIC PRESS, INC.)1989年刊;コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション(Comprehensive Organic Transformations)(VCH Publishers Inc.)1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。
工程H−5としては、例えば、ケトンである化合物(40)にハロゲン化剤を作用させてα−ハロケトンとした後、アミノ化剤等との反応に付す方法等が挙げられる。
化合物(26g)は、化合物(45)と化合物(46)とを縮合した後、化合物(47)との縮合反応に付すことにより製造することができる。化合物(46)としては、例えばメチル エタンイミドチオアート ヨウ化水素酸塩、メチル プロパンイミドチオアート 塩化水素酸塩等のアルキルイミドチオアート類が挙げられ、自体公知の方法、例えばインディアン ジャーナル オブ ケミストリー、セクションB:オーガニック ケミストリー インクルーディング メディシナル ケミストリー(Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry)、21巻、272頁(1982年)等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物(46)は、化合物(45)1モルに対し、約0.8〜10モル、好ましくは約1〜5モル用いる。化合物(45)と化合物(46)との縮合反応における溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常5分〜100時間、好ましくは10分〜24時間である。反応温度は通常−20〜200℃、好ましくは−10〜100℃である。化合物(47)との縮合反応は工程H−8と同様の方法に従って行えばよい。
化合物(45)は、化合物(44)を酸の存在下、亜硝酸類と反応させた後、還元反応に付すことにより製造することができる。該酸としては、例えば無機酸類、有機酸類、ルイス酸等が挙げられる。酸は、化合物(44)1モルに対し、約0.01モル以上用い、溶媒としても用いることができる。該亜硝酸類としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸塩類、亜硝酸イソアミル等の亜硝酸エステル類等が挙げられる。亜硝酸類は、化合物(44)1モルに対し、約0.8〜10モル、好ましくは約1〜5モル用いる。該還元剤としては、例えば塩化すず等の還元剤等が挙げられる。還元剤は、化合物(44)1モルに対し、約0.8〜20モル、好ましくは約1〜10モル用いる。亜硝酸類との反応における溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば無機酸類、有機酸類、アルコール類、エーテル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常5分〜100時間、好ましくは10分〜24時間である。反応温度は通常−30〜100℃、好ましくは−20〜80℃である。還元反応における溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば無機酸類、有機酸類、アルコール類、エーテル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常5分〜100時間、好ましくは10分〜24時間である。反応温度は通常−30〜100℃、好ましくは−20〜80℃である。
化合物(48)は、化合物(44)とホルミル化試薬を反応させることにより製造することができる。該ホルミル化試薬としては、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N−ホルミルピペリジン、N−ホルミルモルホリン、ギ酸エチル等のギ酸エステル類、ギ酸と無水酢酸との混合物等が挙げられる。ホルミル化試薬は、化合物(44)1モルに対しそれぞれ約1〜100モル、好ましくは約1〜30モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常30分〜50時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は通常0〜200℃、好ましくは0〜150℃である。
化合物(50)は、塩基の存在下、化合物(48)とアルキル化剤(49)とを反応させることにより製造することができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アミド類等が挙げられる。化合物(48)1モルに対し塩基を約1〜5モル、好ましくは約1〜2モル用いる。アルキル化剤(49)は、化合物(48)1モルに対し約1〜5モル、好ましくは約1〜2モル用いる。また、反応を促進させる目的で、好ましくは、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を添加させてもよい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分〜100時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は通常−20〜200℃、好ましくは−10〜150℃である。
化合物(26h)は、化合物(50)を酢酸アンモニウム存在下、酢酸溶媒中加熱処理することにより製造することができる。化合物(50)1モルに対して、酢酸アンモニウムを約3〜50モル、好ましくは約5〜30モル用いる。反応時間は通常10分〜100時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は通常0〜100℃、好ましくは50〜100℃である。
本発明化合物は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法(例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等)、光学分割手法(例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等)等によりそれぞれを単品として得ることができる。
本発明化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
本発明化合物は、溶媒和物(例、水和物等)であっても、無溶媒和物(例、非水和物等)であってもよく、いずれも本発明化合物に包含される。
同位元素(例、3H、11C、14C、18F、35S、125I等)等で標識された化合物や、重水素変換体も、本発明化合物に包含される。同位元素等で標識または置換された本発明化合物は、例えば、ポジトロン放出断層撮影(PET)に使用されるトレーサー(PETトレーサー)として利用され得、医療診断等の分野において有用である。
本発明化合物のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等による反応により本発明化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物をいう。
本発明化合物のプロドラッグとしては、本発明化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物(例、本発明化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、t−ブチル化された化合物等);本発明化合物のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物(例、本発明化合物のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);本発明化合物のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例、本発明化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明化合物から製造することができる。
また、本発明化合物のプロドラッグは、医薬品の開発、第7巻 (分子設計)、163-198頁(広川書店)に記載されているような生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。
本発明化合物またはそのプロドラッグは、好ましくは、アミロイドβ産生抑制薬、軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防薬または治療薬として有用である。
本発明化合物またはそのプロドラッグの本発明医薬中の含有量は、医薬全体の約0.01〜100重量%である。本発明医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状等により異なるが、例えばアルツハイマー病の治療の目的で成人患者に経口投与する場合、有効成分である本発明化合物またはそのプロドラッグとして約0.001〜約100mg/kg体重、好ましくは約0.005〜約50mg/kg体重、さらに好ましくは約0.01〜約2mg/kg体重であり、これらの服用量を症状に応じて1日約1〜3回投与するのが望ましい。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、 D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
以下、本発明化合物またはそのプロドラッグと併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
併用薬物としては、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等)、アミロイドβ蛋白産生、分泌、蓄積、凝集及び/または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤、アミロイドβ蛋白凝集阻害作用剤、アミロイドβワクチン、アミロイドβ抗体、アミロイドβ分解酵素等、脳機能賦活薬(例、イデベノン、メマンチン、ビンポセチン等)、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬(例、鎮静剤、抗不安剤等)、アルツハイマー病進展抑制薬(アルツメッド等)、アポトーシス阻害薬、神経分化・再生促進剤、抗パーキンソン薬(例、L−ドーパ、デプレニル、カルビドパ+レボドパ、ペルゴライド、ロピニロール、カベルゴリン、プラミペキソール、エンタカプロン、ラザベミド等)、筋萎縮性側索硬化症治療薬(例、リルゾール等、神経栄養因子等)、抗うつ薬(例、フルオキセチン、サートラリン、パロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、レボキセチン、ミルタザピン、塩酸イミプラミン、デュロキセチン、エスシタロプラム、ミフェプリストン、ドキセピン等)、抗不安薬(例、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、エチゾラム、フルトプラゼパム、ロラゼパム等)、抗てんかん薬(例、ラモトリジン等)、睡眠薬(例、ブロチゾラム、エスタゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ロルメタゼパム、リルマザホン、クアゼパム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロン、インディプロン、ギャバキサドール等のGABA系睡眠薬;エプリバセリン、プルバンセリン、ジフェンヒドラミン、トラゾドン、ドキセピン等の非GABA系睡眠薬、ラメルテオン等)、過眠症治療薬、統合失調症治療薬(例、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、イロペリドン等)、抗肥満薬、非ステロイド性抗炎症薬(例、インドメタシン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、ナプロキセン、ピロキシカム等)、COX−2阻害薬(例、セレコキシブ、ロフェコキシブ等)、脳循環代謝改善薬(例、ニセルゴリン、イブジラスト、イフェンプロジル等)、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)、抗サイトカイン薬(TNF阻害薬、MAPキナーゼ阻害薬等)、ステロイド薬(例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等)、尿失禁・頻尿治療剤(例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン等)、骨粗鬆症治療薬、抗高脂血症薬(例、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトロバスタチン等)、血圧降下薬(例、カプトプリル、デラプリル、エナラプリル、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、アルプレノロール、プロプラノロール、メトプロロール、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン等)、糖尿病治療薬(例、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、メトフォルミン、グリベンクラミド、ナテグリニド、ボグリボース等)、抗血小板薬(例、チクロピジン、ヘパリン、ウロキナーゼ、アルテプラーゼ、チソキナーゼ、ナサルプラーゼ、シロスタゾール等)、抗酸化薬(例、リノレン酸、アスコルビン酸、イコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、トコフェロール等)、ビタミン類(例、トコフェロール、アスコルビン酸等)、性ホルモン(例、エストロゲン、エストロン、エストラジオール等)、抗痙攣薬(例、カルバマゼピン、バルプロ酸、クロナゼパム、ビガバトリン、ラモトリジン、ガバペンチン等)等が挙げられる。
(1)本発明化合物またはそのプロドラッグ、あるいは併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症等)に応じて、併用薬物を選択することができる、
(3)本発明化合物またはそのプロドラッグと作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(4)本発明化合物またはそのプロドラッグと作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明化合物またはそのプロドラッグと併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、または液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物またはそのプロドラッグの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1〜99.99重量%、好ましくは約10〜90重量%である。
また、本発明化合物またはそのプロドラッグ及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
THF :テトラヒドロフラン
DMF :N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO :ジメチルスルホキシド
ESI :エレクトロスプレーイオン化法
APCI :大気圧化学イオン化
[M+H]+:分子イオンピーク
M :モル濃度
N :規定濃度
TBAF :テトラブチルアンモニウムフルオリド
WSC :1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBt :1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
IPE :ジイソプロピルエーテル
HATU :2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HPLC :高速液体クロマトグラフィー
SFC :超臨界流体クロマトグラフィー
MS(マススペクトル)は、LC/MS(液体クロマトグラフ質量分析計)により測定した。イオン化法としては、ESI(ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、または、APCI(Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化)法を用いた。データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert−ブトキシカルボニル基(−Boc)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert−ブトキシカルボニル基あるいはtert−ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基(−OH)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度([α]D)における試料濃度(c)の単位はg/100 mLである。
元素分析値(Anal.)は、計算値(Calcd)と実測値(Found)を記載した。
2-{8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
エチル 8-クロロ-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(200 mg)、4-クロロ-3-フルオロフェノール(73.8 mg)および炭酸カリウム(66.3 mg)のDMF(2 mL)中混合液を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(73.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.36 (3H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.39-2.56 (2H, m), 2.61-2.73 (1H, m), 4.09 (3H, s), 4.27-4.56 (3H, m), 4.92-5.03 (1H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J = 10.4, 2.7 Hz), 7.18-7.26 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.0 Hz).
エチル8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(70.2 mg)のTHF(1.3 mL)中混合液に、メチルマグネシウムブロミド(1 M THF溶液、670μL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(40.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.32 (3H, m), 1.57-1.66 (3H, m), 1.99-2.10 (1H, m), 2.13-2.25 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.39-2.50 (1H, m), 4.09 (3H, s), 4.22-4.35 (1H, m), 4.90-5.08 (2H, m), 6.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 10.6, 2.7 Hz), 7.02 (1H, s), 7.10 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.0 Hz).
2-{8-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
エチル 8-クロロ-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(200 mg)、4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(91 mg)および炭酸カリウム(199 mg)のDMF(2 mL)中混合液を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(108 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.38 (3H, m), 2.21-2.31 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.42-2.71 (3H, m), 4.10 (3H, s), 4.29-4.53 (3H, m), 4.95-5.07 (1H, m), 6.96-7.18 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J = 5.9, 3.2 Hz), 7.46 (1H, dt, J = 9.1, 3.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz).
エチル8-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(103.1 mg)のTHF(1.8 mL)中混合液に、メチルマグネシウムブロミド(1 M THF溶液、920μL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(31.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.30 (3H, m), 1.57-1.64 (3H, m), 1.96-2.09 (1H, m), 2.14-2.29 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.40-2.51 (1H, m), 4.09 (3H, s), 4.29 (1H, ddd, J = 13.7, 12.0, 5.3 Hz), 4.92-5.09 (2H, m), 6.85-6.97 (2H, m), 7.00-7.12 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 8.0 Hz).
8-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(10 g)のDMF(4.0 mL)中混合液にN,O−ジメトキシヒドロキシルアミン 一塩酸塩(5.3 g)、HOBt(8.0 g)、N−エチルジイソプロピルアミン(23 mL)およびWSC(11 g)を加え、室温で9時間、続いて40℃で38時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1N 水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(13 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.35 (3H, s), 3.55 (3H, brs), 7.29-7.40 (3H, m).
4-ブロモ-2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(13 g)のTHF(4.0 mL)中混合液にメチルマグネシウムブロミド(3 M エチルエーテル溶液、30 mL)を0℃で滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(10 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.63 (3H, d, J = 5.3 Hz), 7.31-7.44 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 8.0 Hz).
ヨードベンゼンジアセテート(6.7 g)のアセトニトリル(100 mL)懸濁液にトリフルオロメタンスルホン酸(3.7 mL)を滴下し、室温で30分間撹拌した。反応混合物に1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エタノン(6.7 g)のアセトニトリル(20 mL)中混合液を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.54 (3H, s), 7.31-7.40 (3H, m), 7.52-7.65 (1H, m).
窒素雰囲気下、シアン化亜鉛(II)(41.3 g)、5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール(150 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10.8 g)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(13.0 g)、亜鉛粉末(4.60 g)およびN,N−ジメチルアセトアミド(600 mL)の混合物を120℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(1.4 L)で希釈後、アンモニア水(20%、100 mL)および水(700 mL)を加え、セライトを用いてろ過した。有機層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣のDMF(880 mL)中混合液にナトリウムメトキシド(28% メタノール溶液、170 g)を0℃で滴下して、室温で4時間撹拌後、氷水(300 g)を加えた。生じた固体をろ取して、水で洗浄後、6N 塩酸(1.3 L)に加えた。反応混合物を2日間加熱還流後、室温に冷却した。生じた固体をろ取して、水で洗浄後、トルエンとの共沸および減圧下乾燥を行い、標題化合物(93.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.52 (1H, s), 7.56-7.65 (2H, m), 7.71-7.76 (1H, m), 13.10 (1H, brs).
N,N’-カルボニルジイミダゾール(115 g)を3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸(83.0 g)のTHF(1 L)懸濁液に室温で加えて、1時間撹拌した。反応混合物を−10℃に冷却し、ヒドラジン一水和物(173 mL)を加えた後、室温で16時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加えた。生じた固体をろ取し、水で洗浄し、減圧下乾燥後、IPEで洗浄して標題化合物(85.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.53 (2H, brs), 7.44-7.58 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.85 (1H, s).
窒素雰囲気下、(4-クロロフェニル)酢酸(13.6 g)のTHF(140 mL)中混合液にn−ブチルリチウム(1.6 M ヘキサン溶液、100 mL)を−60℃〜−70℃で加え、0℃とした。反応混合物にヨウ化メチル(4.96 mL)のTHF(40 mL)中混合液を0℃〜10℃で加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物を1N 水酸化ナトリウム水溶液(2×100 mL)で抽出し、3N 塩酸(100 mL)を加え酸性とした。酢酸エチル(3×100 mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(13.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.71 (1H, q, J =7.2 Hz), 7.22-7.25 (2H, m), 7.27-7.31 (2H, m).
窒素雰囲気下、2-(4-クロロフェニル)プロパン酸(13.3 g)のTHF(140 mL)中混合液にn−ブチルリチウム(1.6 M ヘキサン溶液、90.3 mL)を−60℃〜−70℃で加え、−20℃とした。反応混合物に1-ブロモ-3-クロロプロパン(11.4 g)を−20℃〜10℃で加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物を1N 水酸化ナトリウム水溶液(2×100 mL)で抽出し、3N 塩酸(100 mL)を加え酸性とした。酢酸エチル(3×100 mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(15.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.58 (3H, s), 1.55-1.78 (2H, m), 2.07-2.11 (2H, m), 3.47-3.52 (2H, m), 7.30 (4H, m).
5-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-2-メチルペンタン酸(6.34 g)、3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド(5.0 g)およびトリエチルアミン(6.78 mL)のDMF(50 mL)中混合液にHATU(9.23 g)を0℃で加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50 mL)、水(150 mL)および飽和食塩水(50 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水(4×50 mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(8.19 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.54-1.82 (2H, m), 1.66 (3H, s), 2.14-2.23 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.52 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.90 (3H, s), 7.35-7.37 (6H, m), 7.48 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 4.2 Hz), 9.35 (1H, d, J = 4.5 Hz).
N'-[5-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-2-メチルペンタノイル]-3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド(4.0 g)および四塩化炭素(1.57 mL)のアセトニトリル(25 mL)中混合液にトリフェニルホスフィン(8.56 g)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。同様に合成した別ロットを合わせジエチルエーテルに溶解し、不溶物をろ去した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。精製物のDMSO(50 mL)中混合液にアジ化ナトリウム(1.88 g)を加え、70℃で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル、水および飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣のTHF(50 mL)/水(5 mL)混合液にトリフェニルホスフィン(7.60 g)を加え、60℃で2.5時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸(25 mL)を加え、加熱還流下で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(3.80 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.77-1.91 (4H, m), 1.98-2.12 (2H, m), 2.42-2.50 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.97-4.20 (5H, m), 7.17-7.20 (2H, m), 7.30 (3H, m), 7.50-7.51 2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.4 Hz).
光学活性な8-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
8-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンのラセミ体(3.77 g)をHPLC(カラム:CHIRALCEL IC LF001(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:エタノール = 100%)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(1.85 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.78-1.92 (4H, m), 1.94-2.09 (2H, m), 2.37-2.49 (1H, m), 2.55 (3H, s), 3.93-4.09 (4H, m), 4.11-4.22 (1H, m), 7.13-7.21 (2H, m), 7.28 (3H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz).
光学活性な8-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
8-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンのラセミ体(3.77 g)をHPLC(カラム:CHIRALCEL IC LF001(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:エタノール = 100%)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(1.89 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.74-1.92 (4H, m), 1.93-2.08 (2H, m), 2.36-2.49 (1H, m), 2.55 (3H, s), 3.94-4.06 (4H, m), 4.10-4.21 (1H, m), 7.13-7.21 (2H, m), 7.28 (3H, m), 7.49 (2H, d, J = 2.5 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.2 Hz).
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-8-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
実施例3と同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.94-2.26 (3H, m), 2.34-2.47 (1H, m), 2.56 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.16-4.24 (2H, m), 4.47-4.57 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz).
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(175 mg)のDMF(1.8 mL)中混合液に水素化ナトリウム(60 %、17.2 mg)を0℃で加え、30分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル(0.0446 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(32.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.21 (6H, m), 2.40-2.66 (4H, m), 3.92-4.29 (5H, m), 7.14-7.70 (7H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.9 Hz).
8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-オール
実施例3と同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.93-2.25 (3H, m), 2.29-2.44 (1H, m), 2.56 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.12-4.24 (2H, m), 4.36-4.49 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.46-7.54 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz).
8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(100 mg)のDMF(2 mL)中混合液に水素化ナトリウム(60 %、9.4 mg)を室温で加え、空気中で30分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(40.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.96-2.12 (2H, m), 2.34-2.36 (2H, m), 2.58 (3H, s), 4.06 (3H, s), 4.09-4.30 (3H, m), 7.23 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz),7.31 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (1H, s), 7.53-7.54 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz).
{8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}メタノール
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.93 (1H, m), 2.03-2.20 (2H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.83-3.89 (1H, m), 3.95-4.03 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.13-4.26 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.51 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz).
8-(シクロプロピルメチル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.07-0.17 (1H, m), 0.43 (2H, d, J = 8.0 Hz), 0.63-0.76 (1H, m, J = 6.0 Hz), 1.78-1.94 (1H, m), 2.07-2.21 (2H, m), 2.33-2.46 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.73 (1H, dd, J = 14.4, 3.2 Hz), 3.06 (3H, s), 3.99-4.20 (6H, m), 7.29 (1H, brs), 7.50 (2H, d, J = 3.3 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.2 Hz).
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-エチル-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
実施例3と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 423.1.
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(200 mg)のDMF(4 mL)中混合液に水素化ナトリウム(60 %、28.4 mg)を室温で加え、窒素雰囲気下60℃で30分間撹拌した。反応混合物にヨウ化エチル(45.2μL)を室温で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(37.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.86-2.10 (2H, m), 2.34-2.53 (2H, m), 2.58 (3H, s), 3.40-3.64 (2H, m), 3.97-4.13 (4H, m), 4.24-4.36 (1H, m), 7.10-7.23 (2H, m), 7.29-7.41 (2H, m), 7.53 (2H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz).
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-エトキシ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(200 mg)のDMF(4 mL)中混合液に水素化ナトリウム(60 %、28.4 mg)を室温で加え、窒素雰囲気下60℃で30分間撹拌した。反応混合物にヨウ化エチル(45.2μL)を室温で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(31.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.80-1.95 (1H, m), 2.01-2.15 (2H, m), 2.22-2.34 (2H, m), 2.40-2.51 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.95-4.08 (4H, m), 4.12-4.21 (1H, m), 7.06-7.15 (2H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.29 (1H, brs), 7.52 (2H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz).
光学活性な8-(シクロプロピルメチル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
8-(シクロプロピルメチル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンのラセミ体(230 mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD (JG001)(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール = 500/500(v/v))にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(118 mg)を得た。
光学活性な8-(シクロプロピルメチル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
8-(シクロプロピルメチル)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンのラセミ体(230 mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD (JG001)(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール = 500/500(v/v))にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(110 mg)を得た。
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-(メトキシメチル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
8-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(100 mg)のDMF(2 mL)中混合液に水素化ナトリウム(60 %、14.2 mg)を加え、空気中室温で30分間撹拌した。水素化ナトリウム(60 %、14.2 mg)を加え、空気中室温でさらに30分間撹拌した。4-(ブロモメチル)-1,2-ジクロロベンゼン(85.2 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、さらに、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物(64.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.93-2.13 (2H, m), 2.47-2.54(2H, m), 2.57 (3H, s), 3.97-4.13 (4H, m), 4.23-4.28 (1H, m), 4.52-4.64 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.30 (2H, m), 7.37 (3H, m), 7.44 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(6RS,8RS)-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-8-(ヒドロキシメチル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-オール
3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル 4-メチルベンゼンスルホナート(17.4 g)およびイミダゾール(13.4 g)のDMF(130 mL)中混合液にtert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(14.9 g)を加え、64時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ヘキサンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(20.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.05 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.82-0.88 (9H, m), 2.46 (3H, s), 3.40-3.53 (2H, m), 3.94-4.10 (3H, m), 7.36 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.75-7.85 (2H, m).
2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-3-クロロプロピル 4-メチルベンゼンスルホナート(20.3 g)のアセトン(200 mL)中混合液にヨウ化ナトリウム(19.7 g)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣に水を加え、ヘキサンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(13.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.13 (3H, s), 0.14 (3H, s), 0.90-0.96 (9H, m), 3.29-3.40 (2H, m), 3.53-3.61 (2H, m), 3.65-3.75 (1H, m).
3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド(4.10 g)、3,4-ジフルオロフェニル酢酸(3.15 g)、HATU(7.57 g)およびトリエチルアミン(2.77 mL)のDMF(77 mL)中混合液を室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ取した後、ヘキサンおよびアセトンで洗浄して標題化合物(4.69 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.50 (3H, s), 3.54-3.62 (2H, m), 4.00 (3H, s), 7.14-7.24 (1H, m), 7.34-7.47 (2H, m), 7.50-7.64 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.39 (2H, brs).
D)2-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
N'-[(3,4-ジフルオロフェニル)アセチル]-3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド(4.69 g)、四塩化炭素(2.24 mL)およびトリフェニルホスフィン(12.3 g)のアセトニトリル(117 mL)中混合液を80℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、沈殿物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した。得られた粗生成物に酢酸エチルを加え、沈殿物をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣にアセトニトリルを加え、生じた沈殿物をろ取して標題化合物(2.41 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.55 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.26 (2H, s), 7.05-7.25 (3H, m), 7.53 (1H, s), 7.59-7.66 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.9 Hz).
2-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール(2.41 g)のDMF(45 mL)中混合液に水素化ナトリウム(60 %、264 mg)を0℃で加え、10分間撹拌した。反応混合物にtert-ブチル[2-クロロ-1-(ヨードメチル)エトキシ]ジメチルシラン(2.52 g)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。精製物のDMSO(7.6 mL)中混合液にアジ化ナトリウム(199 mg)を加え、100℃で10時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した。精製物のTHF(46 mL)中混合液にジフェニルホスフィノ-ポリスチレン(1.99 mmol/g、4.58 g)および水(4.6 mL)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、沈殿物を除去し、ろ液を減圧下留去した。残渣にトルエン(46 mL)を加え、加熱還流下で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(415 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04 (3H, s), 0.11 (3H, s), 0.85 (9H, s), 1.98-2.09 (1H, m), 2.32-2.43 (1H, m), 2.56 (3H, s), 4.01-4.20 (5H, m), 4.44 - 4.51 (1H, m), 4.59 (1H, dd, J = 11.1, 5.8 Hz), 7.01-7.25 (4H, m), 7.44 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.51 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.3 Hz).
(6RS,8SR)-6-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(209 mg)のDMF(1.9 mL)中混合液に水素化ナトリウム(60 %、16.6 mg)を0℃で加え、10分間撹拌した。反応混合物にパラホルムアルデヒド(18.1 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣のTHF(1.9 mL)中混合液にTBAF(1 M THF溶液、0.756 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(154 mg)を得た。
2-{8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
エチル(3,4-ジフルオロフェニル)アセタート(9.70 g)のエタノール(100 mL)中混合液に硫酸(55 mg)を加え、終夜加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶解させて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(11.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.56 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.94-7.02 (1H, m), 7.04-7.16 (2H, m).
エチル(3,4-ジフルオロフェニル)アセタート(11.3 g)のTHF(50 mL)中混合液を水素化ナトリウム(60 %、4.74 g)、炭酸ジエチル(34.2 mL)およびTHF(250 mL)の混合物に室温で加え、2時間加熱還流した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(13.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (6H, t, J = 7.1 Hz), 4.16-4.29 (4H, m), 4.55 (1H, s), 7.08-7.20 (2H, m), 7.26-7.35 (1H, m).
アルゴン雰囲気下、ナトリウムエトキシド(20 % エタノール溶液、1.7 g)をジエチル (3,4-ジフルオロフェニル)プロパンジオアート(13. 8 g)のtert-ブチルアルコール(50 mL)中混合液に室温で加え、40℃で30分間撹拌した。反応混合物にアクリロニトリル(3.34 mL)を室温で加えて、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(15.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.29-2.38 (2H, m), 2.53-2.65 (2H, m), 4.21-4.33 (4H, m), 7.00-7.09 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J = 9.9, 8.2 Hz), 7.21-7.30 (1H, m).
ジエチル (2-シアノエチル)(3,4-ジフルオロフェニル)プロパンジオアート(15.2 g)、ラネーコバルト(75 g)およびアンモニア(2 M エタノール溶液、150 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で3日間撹拌した。不溶物をセライトを用いてろ別し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(10.5 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 284.3.
アルゴン雰囲気下、ローソン試薬(Lawesson’s reagent、1.00 g)をエチル 3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート(1.00 g)のトルエン(20 mL)懸濁液に室温で加えた。反応混合物を110℃で4時間撹拌し、室温に冷却した後に、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(859 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45-1.62 (1H, m), 1.77-1.91 (1H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 2.63-2.75 (1H, m), 3.28-3.53 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.07-7.19 (2H, m), 7.23-7.32 (1H, m), 8.57 (1H, brs).
ヨウ化メチル(0.536 mL)をエチル 3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-チオキソピペリジン-3-カルボキシラート(859 mg)のアセトニトリル(10 mL)中混合液に室温で加えた。反応混合物を50℃で終夜撹拌し、溶媒を減圧下留去後、残渣にエタノール(10 mL)および3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド(710 mg)を室温で加えた。反応混合物を90℃で終夜撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(970 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 495.2.
アルゴン雰囲気下、メチルマグネシウムブロミド(1 M THF溶液、1.0 mL)をエチル 8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(100 mg)のTHF(1 mL)中混合液に氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(35.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.15 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.77-1.93 (1H, m), 2.00-2.23 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.67-2.81 (1H, m), 3.92-4.18 (5H, m), 5.26 (1H, brs), 7.03-7.18 (1H, m), 7.22-7.32 (2H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz).
8-(4-フルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.90 (3H, s), 1.93-2.10 (3H, m), 2.36-2.50 (1H, m), 2.55 (3H, s), 3.94-4.09 (4H, m), 4.09-4.25 (1H, m), 6.91-7.06 (2H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 7.45-7.53 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz).
光学活性な8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンのラセミ体(166 mg)をHPLC(カラム:CHIRALCEL OD CA002(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール = 700/300)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(56.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.93 (4H, m), 1.99-2.12 (2H, m), 2.39-2.50 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.97-4.09 (4H, m), 4.14-4.24 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.29-7.31 (1H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.51 (2H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.2 Hz).
光学活性な8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.78-1.94 (4H, m), 1.97-2.12 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J = 13.6, 5.6 Hz), 2.57 (3H, s), 3.98-4.10 (4H, m), 4.14-4.24 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.35-7.42 (2H, m), 7.51 (2H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz).
2-{8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}エタノール
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.69-1.84 (1H, m), 1.94-2.20 (2H, m), 2.31-2.51 (3H, m), 2.56 (3H, s), 3.53-3.75 (2H, m), 3.93-4.10 (4H, m), 4.14-4.27 (1H, m), 5.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.48-7.53 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz).
1-{8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}メタンアミン
{8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}メタノール(178 mg)のピリジン(3 mL)中混合液に4-メチルベンゼンスルホニル クロリドを氷冷下で加え、室温で4時間撹拌した。さらに4-メチルベンゼンスルホニル クロリド(84 mg)を加え、室温で2時間撹拌した後、50℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取した。その固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(163 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 638.9.
{8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}メチル 4-メチルベンゼンスルホナート(150 mg)およびナトリウム アジド(45.8 mg)のDMSO(2 mL)混合液を100℃で2日間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取した。その固体をTHF(2 mL)/水(2 mL)に溶解し、ジフェニルホスフィノ-ポリスチレン(1.99 mmol/g, 236 mg)を加え、60℃で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチルから再結晶して、標題化合物(55.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.77-1.91 (1H, m), 2.01-2.13 (1H, m), 2.23 (1H, td, J = 13.2, 2.6 Hz), 2.30-2.40 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.19 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.42 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.96-4.08 (4H, m), 4.12-4.22 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.50 (2H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz).
N-({8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}メチル)アセトアミド
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.74-1.86 (1H, m), 1.89 (3H, s), 1.97-2.12 (2H, m), 2.33-2.44 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.58 (1H, dd, J = 13.6, 3.7 Hz), 3.94-4.10 (4H, m), 4.16-4.27 (1H, m), 4.32 (1H, dd, J = 13.6, 8.4 Hz), 7.03-7.13 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (2H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz).
エチル8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
2-オキソ-3-ピペリジンカルボン酸エチル(34.6 g)、テトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム(95 %、31.5 g)およびアセトニトリル(600 mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド(50.0 g)を室温で加え、24時間加熱還流後、室温に冷却して減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物をセライトを用いてろ別後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール/酢酸エチルで結晶化して標題化合物(29.0 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 383.3.
エチル3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(3.00 g)を水素化ナトリウム(60 %、340 mg)のDMF(5 mL)懸濁液に氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下30分間撹拌後、3,4-ジフルオロベンジルブロミド(1.53 g)を氷冷下加え、氷冷下1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.47 g)を得た。
1-{8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}エタノン
メチルマグネシウムブロミド(12 % THF溶液、13 mL)をエチル 8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(1.60 g)のTHF(16 mL)中混合液に氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下1時間撹拌後、メチルマグネシウムブロミド(12 % THF溶液、13 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、さらに、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物(121 mg)を得た。
2-{8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
メチルマグネシウムブロミド(12 % THF溶液、13 mL)をエチル 8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(1.60 g)のTHF(16 mL)中混合液に氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下1時間撹拌後、メチルマグネシウムブロミド(12 % THF溶液、13 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(740 mg)を得た。
光学活性な2-{8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体(720 mg)をHPLC(カラム:CHIRALCEL AD(商品名)、50 mmID×500 mmL、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 400/600)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(350 mg)を得た。
光学活性な2-{8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体(720 mg)をHPLC(カラム:CHIRALCEL AD(商品名)、50 mmID×500 mmL、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 400/600)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(345 mg)を得た。
{8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}メタノール
{8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}メチル アセタート
8-(3,4-ジフルオロベンジル)-8-(メトキシメチル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキサミド
1-{8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}エタノール
8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.86 (2H, m), 1.94-2.06 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.68-2.79 (1H, m), 3.30 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.60 (1H, d, J = 13.5 Hz),3.71-3.92 (2H, m), 3.99-4.13 (5H, m), 6.78-6.86 (1H, m), 6.86-6.96 (1H, m), 6.97-7.09 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.27 (1H, t, J = 6.3 Hz).
8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-N-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63-1.76 (1H, m), 1.79-1.94 (1H, m), 1.98-2.11 (1H, m), 2.43-2.61 (4H, m), 2.92 (3H, s), 3.58-3.73 (2H, m), 3.84-4.02 (2H, m), 4.03-4.09 (4H, m), 4.32-4.51 (1H, m), 6.82-7.09 (3H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz).
2-{8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
エチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(200 mg)、4-クロロ-3-フルオロフェノール(73.8 mg)、炭酸カリウム(199 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を100℃で30分間撹拌後、室温に冷却した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(127 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 527.3.
アルゴン雰囲気下、メチルマグネシウムブロミド(1 M THF溶液、1.9 mL)をエチル 8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(200 mg)のTHF(2 mL)懸濁液に氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下2時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(129 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.02-2.18 (3H, m), 2.38-2.49 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.91-4.07 (4H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.84 (1H, brs), 6.52-6.66 (2H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.51 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz).
8-[(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)オキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-N-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキサミド
エチル3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(1000 mg)のDMF(8 mL)中混合液に水素化ナトリウム(60 %、115 mg)を加え、空気中室温で1時間撹拌した。水素化ナトリウム(60 %、115 mg)と1-ブロモ-2-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(1051 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(920 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.02-2.64 (7H, m), 3.98-4.47 (7H, m), 4.78 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.09 (1H, d, J = 13.0 Hz), 6.83 (1H, td, J = 8.3, 3.0 Hz), 7.13-7.35 (2H, m), 7.39-7.61 (3H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例59と同様の方法により、エチル 8-[(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)オキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラートから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.18-2.43 (3H, m), 2.53-2.66 (4H, m), 3.78-3.97 (1H, m), 3.99-4.27 (6H, m), 4.58-4.70 (2H, m), 7.01 (1H, td, J = 8.2, 2.5 Hz), 7.22-7.33 (2H, m), 7.36-7.46 (2H, m), 7.46-7.54 (1H, m), 7.82-7.89 (1H, m), 8.42 (1H, t, J = 6.4 Hz).
実施例60と同様の方法により、8-[(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)オキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキサミドから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.09-2.67 (7H, m), 3.40 (3H, br s), 3.67-4.53 (7H, m), 4.77 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.20-7.33 (2H, m), 7.38-7.59 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz).
8-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
4-ブロモ-2-フルオロアニリン(5.0 g)の濃塩酸(25 mL)中混合液に亜硝酸ナトリウム(1.9 g)の水(2.5 mL)中混合液を−20℃で加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物を塩化すず(19 g)の濃塩酸(25 mL)中混合液中に−20℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。析出物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた固形物を10% 炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルを加えた。不溶物をろ去後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(3.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.56 (2H, br, s), 5.41 (1H, br, s), 7.02 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 10.9, 2.3 Hz), 7.16-7.23 (1H, m).
(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ヒドラジン(3.4 g)のメタノール(25 mL)中混合液にメチル エタンイミドチオアート ヨウ化水素酸塩(3.6 g)を加え、室温で40分間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物のトルエン(20 mL)中混合液にオルトギ酸メチル(15 mL)およびピリジン(15 mL)を加え、100℃で9時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50 (3H, s), 7.40-7.51 (2H, m), 7.68-7.85 (1H, m), 8.52 (1H, d, J = 3.0 Hz).
窒素雰囲気下、1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(1.02 g)、炭酸カリウム(0.55 g)およびヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム三水和物(0.68 g)のDMF(4 mL)/エタノール(0.20 mL)混合液に酢酸パラジウム(45 mg)を室温で加え、120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.51 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53 (3H, s), 7.59-7.64 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 8.1 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.7 Hz).
3-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリル(0.51 g)のDMF(10 mL)中混合液にナトリウムメトキシド(5 M メタノール溶液、1.51 mL)を室温で加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄し、標題化合物(0.34 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.51 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.33 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 8.4 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.82 (1H, s).
3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリル(0.34 g)に6N 塩酸(3 mL)を室温で加え、120℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、析出した固体をろ取し、水で洗浄し、標題化合物(0.34 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.66-7.72 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.95 (1H, s).
3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)安息香酸(0.15 g)、tert-ブチル ヒドラジンカルボキシラート(0.17 g)およびトリエチルアミン(0.18 mL)のDMF(2 mL)中混合液にHATU(0.49 g)を0℃で加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.36 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53 (9H, s), 2.50 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.71 (1H, br), 7.45 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 8.1 Hz), 7.60 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1H, br), 8.80 (1H, s).
tert-ブチル 2-{[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}ヒドラジンカルボキシラート(0.22 g)のメタノール(2 mL)中混合液に塩酸(4 M 酢酸エチル溶液、1 mL)を室温で加え、室温で4時間撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(0.15 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.15 (4H, br), 7.68 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 8.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.00 (1H, s), 11.95 (1H, s).
実施例3の工程HからIと同様の方法により、5-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-2-メチルペンタン酸および3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾヒドラジド 2塩酸塩から標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.78-1.94 (4H, m), 1.97-2.10 (2H, m), 2.41-2.55 (4H, m), 3.97-4.08 (4H, m), 4.11-4.21 (1H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.2 Hz).
8-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
ギ酸(75 mL)に無水酢酸(50 mL)を室温で滴下し、室温で40分間撹拌した。反応混合物にメチル 4-アミノ-3-メトキシベンゾアート(25 g)のTHF(100 mL)中混合液を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に氷水(700 mL)を加え、沈殿した固体をろ取した。その固体を水(400 mL)で洗浄して標題化合物(25.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.93 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.58 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 8.4 Hz), 7.97 (1H, brs), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 0.9 Hz).
メチル 4-(ホルミルアミノ)-3-メトキシベンゾアート(25.8 g)、炭酸セシウム(80.4 g)およびヨウ化カリウム(2.04 g)のDMF(115 mL)混合液にクロロアセトン(19.6 mL)を室温で滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物に炭酸セシウム(40.2 g)およびクロロアセトン(9.8 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に氷水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層に酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(32.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.13-2.32 (3H, m), 3.84-4.05 (6H, m), 4.49 (2H, s), 7.21-7.44 (1H, m), 7.56-7.78 (2H, m), 8.33 (1H,s).
メチル 4-[ホルミル(2-オキソプロピル)アミノ]-3-メトキシベンゾアート(32.6 g)および酢酸アンモニウム(47.5 g)の酢酸(65.6 mL)中混合液を140℃で1時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、有機層を分離した。水層に酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(16.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.32 (3H, s), 3.95-3.96 (6H, m), 6.99 (1H,s), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.71-7.74 (2H, m), 7.80 (1H,s).
メチル 3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾアート(16.0 g)の2N 水酸化ナトリウム水溶液(65 mL)およびメタノール(100 mL) 混合液を室温で1時間撹拌し、6N 塩酸で酸性(pH = 3〜4)にした。反応混合物に水を加え、沈殿物をろ取した。その固体を酢酸エチルおよび水で洗浄し、標題化合物(8.07 g)を得た。ろ液に飽和食塩水を加え、酢酸エチル/2-プロパノールで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(4.10 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 233.1.
3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)安息香酸(12.1 g)およびtert-ブチル ヒドラジンカルボキシラート(7.61 g)のDMF(100 mL)混合液に室温でジエチルホスホリルシアニド(8.55 mL)を加えた。室温で30分間撹拌した後、トリエチルアミン(21.6 mL)を加え、終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(8.00 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52 (9H, s), 2.28 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.80 (1H, br. s.), 6.90 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, s), 7.72 (1H, s), 9.09 (1H, br. s.)
tert-ブチル 2-{[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]カルボニル}ヒドラジンカルボキシラート(8.00 g)の酢酸エチル(50 mL)混合液に塩化水素(4 M 酢酸エチル溶液、100 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、沈殿物をろ取した。その固体をメタノール/酢酸エチルから再結晶して標題化合物(5.94 g)を得た。
MS (ESI+), found: 247.2.
実施例3の工程HからIと同様の方法により、5-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-2-メチルペンタン酸および3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾヒドラジド 2塩酸塩から標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 434.2.
2-{8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)安息香酸(5 g)のTHF(60 mL)懸濁液にN,N'-カルボニルジイミダゾール(6.98 g)を室温で加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物を−10℃まで冷却し、ヒドラジン一水和物(10.44 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、水を加えた。析出した固体をろ取して、標題化合物(0.70 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 247.3.
ヨウ化メチル(0.520 mL)をエチル 3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-チオキソピペリジン-3-カルボキシラート(500 mg)のアセトニトリル(5 mL)中混合液に室温で加えて、50℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(530 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 314.1.
3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾヒドラジド(236 mg)をエチル 3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-(メチルスルファニル)-3,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシラート(300 mg)のエタノール(3 mL)中混合液に室温で加えて、90℃で2日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(217 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 494.2.
実施例32の工程Gと同様の方法により、エチル 8-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラートから標題化合物を得た。
2-{8-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
窒素雰囲気下、エチル 2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート(2.0 g)のDMF(20 mL)中混合液に水素化ナトリウム(60 %、0.47 g)を0℃で加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に4-(ブロモメチル)-1,2-ジフルオロベンゼン(1.50 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.82 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54-1.66 (1H, m), 1.69-1.92 (2H, m), 2.11 (1H, dd, J = 11.4, 3.7 Hz), 2.99 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.03-3.11 (1H, m), 3.21-3.32 (1H, m), 3.55 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.11-4.34 (2H, m), 6.12 (1H, brs), 6.88-7.18 (3H, m).
エチル3-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート(2.8 g)のトルエン(50 mL)中混合液にローソン試薬(Lawesson’s reagent、2.67 g)を室温で加え、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.64 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.57 (1H, m), 1.77-1.90 (1H, m), 1.90-2.12 (2H, m), 2.92-3.05 (1H, m), 3.27-3.39 (2H, m), 3.89 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.99-7.14 (2H, m), 7.24-7.34 (1H, m), 8.43 (1H, brs).
実施例75の工程BからDと同様の方法により、3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾヒドラジドおよびエチル3-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-チオキソピペリジン-3-カルボキシラートから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.09 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.59-1.74 (1H, m), 1.80-2.08 (3H, m), 2.31 (3H, s), 2.84 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.43-3.55 (1H, m), 3.65-3.79 (1H, m), 3.90-3.98 (4H, m), 5.09 (1H, brs), 6.53-6.70 (2H, m), 6.79-7.00 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, s), 7.74 (1H, s).
2-{8-フルオロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
アルゴン雰囲気下、エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(200 mg)を水素化ナトリウム(60 %、23 mg)のDMF(2 mL)懸濁液に氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下30分間撹拌後、N-フルオロ-N'-クロロメチルトリエチレンジアミン ビス(テトラフルオロほう酸)(371 mg)を氷冷下加え、氷冷下30分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(127 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 401.3.
実施例49と同様の方法により、エチル 8-フルオロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラートから標題化合物を得た。
エチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
8-[5-(3,4-ジクロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
エチル3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(5.0 g)のDMF(50 mL)中混合液に水素化ナトリウム(60 %、576 mg)を0℃で加え、0℃で30分間撹拌した。ヨードメタン(978μL)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(3.40 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 397.1.
エチル3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(1.5 g)、1N 水酸化ナトリウム水溶液(7.57 mL)およびTHF(8 mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に1N 塩酸を加え酸性にした後、有機層を減圧下留去した。混合物を室温で30分間撹拌し、得られた個体をろ取して標題化合物(1.36 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.84 (3H, s), 1.88-2.01 (1H, m), 2.01-2.28 (2H, m), 2.47-2.62 (4H, m), 4.02 (3H, s), 4.04-4.16 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.50 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz).
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボン酸(100 mg)、3,4-ジクロロベンゾヒドラジド 塩酸塩(79 mg)およびトリエチルアミン(114μL)のDMF(1.5 mL)中混合液を室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトニトリル(1.5 mL)に溶解させ、トリクロロアセトニトリル(114μL)およびトリフェニルホスフィン(286 mg)を加え、70℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(38.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.11 (3H, s), 2.13-2.27 (2H, m), 2.29-2.44 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.80-2.93 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.06-4.16 (1H, m), 4.19-4.30 (1H, m), 7.22-7.29 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.50 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.89-7.95 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz).
7-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]-7-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン
実施例73の工程AからBと同様の方法により4-ブロモ-2-メトキシアニリンから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.19-7.22 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.59 (1H, brs).
1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(3.00 g)、5-ヘキシン-1-オール(2.45 mL)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(786 mg)、ヨウ化銅(I)(213 mg)およびトリエチルアミン(110 mL)の混合物を70℃で14時間撹拌し、室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、セライトを用いてろ過した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.80 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 286.3.
デス−マーチン試薬(4.99 g)を6-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]ヘキサ-5-イン-1-オール(2.80 g)のアセトニトリル(30 mL)中混合液に氷冷下加え、室温で1時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.11 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 284.3.
3,4-ジクロロフェニルマグネシウムブロミド(0.5 M THF溶液、13 mL)を6-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]ヘキサ-5-イナール(900 mg)のTHF(32 mL)中混合液に−78℃で滴下し、氷冷下1時間および室温で14時間撹拌した。反応混合物に3,4-ジクロロフェニルマグネシウムブロミド(0.5 M THF溶液、13 mL)を氷冷下加え、氷冷下1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(349 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 430.1.
デス−マーチン試薬(248 mg)を1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]ヘキサ-5-イン-1-オール(210 mg)、アセトニトリル(2.1 mL)およびDMSO(200μL)の混合物に氷冷下加え、室温で1時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(198 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 428.2.
メチルマグネシウムブロミド(12 % THF溶液、550 μL)を1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]ヘキサ-5-イン-1-オン(198 mg)のTHF(5 mL)中混合液に氷冷下で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物にメチルマグネシウムブロミド(12 % THF溶液、550 μL)を氷冷下加え、氷冷下15分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(177 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 444.2.
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(75.3 μL)を2-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[3-メトキシ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]ヘプタ-6-イン-2-オール(88.0 mg)、トリメチルシリルアジド(105 μL)およびトルエン(4 mL)の混合物に氷冷下加え、室温で30分間、70℃で15分間および110℃で6時間撹拌後、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(15.7 mg)を得た。
2-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
3,4-ジフルオロフェノール(0.16 g)および炭酸カリウム(0.50 g)のDMF(5 mL)中混合液にエチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(0.50 g)を室温で加え、100℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.27 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.16-2.29 (1H, m), 2.34-2.52 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.65 (1H, dd, J = 11.1, 5.6 Hz), 4.03 (3H, s), 4.06-4.19 (1H, m), 4.25-4.46 (3H, m), 6.89-7.14 (3H, m), 7.26-7.29 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.51 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz).
窒素雰囲気下、エチル 8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(0.27 g)のTHF(3 mL)中混合液にメチルマグネシウムブロミド(1 M THF溶液、2.62 mL)を0℃で加え、0℃で2時間撹拌した後、室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、さらに、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶を行い、標題化合物(0.15 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.03-2.17 (3H, m), 2.37-2.49 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.94-4.09 (4H, m), 4.21-4.31 (1H, m), 4.86 (1H, brs), 6.52-6.60 (1H, m), 6.67 (1H, ddd, J = 11.6, 6.9, 2.9 Hz), 6.83-6.96 (1H, m), 7.19-7.24 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.53 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz).
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
3,4,5-トリフルオロフェノール(0.19 g)および炭酸カリウム(0.50 g)のDMF(5 mL)中混合液にエチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(0.50 g)を室温で加え、100℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.28 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.17-2.31 (1H, m), 2.34-2.52 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.65 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 4.04 (3H, s), 4.07-4.19 (1H, m), 4.26-4.44 (3H, m), 6.96 (2H, dd, J = 9.1, 6.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.52 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz).
窒素雰囲気下、エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(0.28 g)のTHF(5 mL)中混合液にメチルマグネシウムブロミド(1 M THF溶液、2.61 mL)を0℃で加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、さらに、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶を行い、標題化合物(0.16 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.99-2.24 (3H, m), 2.38-2.49 (1H, m), 2.58 (3H, s), 3.97-4.09 (4H, m), 4.26-4.36 (1H, m), 4.90 (1H, brs), 6.49 (2H, dd, J = 9.1, 6.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.53 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz).
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
エチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(1.0 g)を3-(トリフルオロメチル)フェノール(408 mg)、炭酸カリウム(995 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に90℃で加え、30分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(663 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 543.4.
メチルマグネシウムブロミド(1 M THF溶液、5.81 mL)をエチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(630 mg)のTHF(7 mL)中混合液に氷冷下で加え、1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(270 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.01-2.21 (3H, m), 2.46 (1H, dd, J=10.4, 3.6Hz), 2.56 (3H, s), 3.91-4.02 (1H, m),4.03 (3H, s), 4.18-4.30 (1H, m), 4.88 (1H, brs), 6.68 (1H, s), 7.14-7.32 (4H, m), 7.41 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.52 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz).
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
エチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(1.0 g)を4-(トリフルオロメチル)フェノール(408 mg)、炭酸カリウム(995 mg)およびDMF(10ml)の混合物に90℃で加え、30分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(520 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 543.4.
メチルマグネシウムブロミド(1 M THF溶液、4.75 mL)をエチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(515 mg)のTHF(7 mL)中混合液に氷冷下で加え、1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(250 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.01-2.21 (3H, m), 2.40-2.53 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.90-4.04 (1H, m),4.05 (3H, s), 4.16-4.31 (1H, m), 4.77 (1H, brs), 6.86 (2H, d, J=8.3Hz), 7.22-7.28 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.49 (1H, d, J=1.5Hz), 7.52 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz).
8-[(3,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-N-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキサミド
エチル3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(1000 mg)のDMF(15 mL)中混合液に水素化ナトリウム(60 %、115 mg)を加え、空気中室温で1時間撹拌した。水素化ナトリウム(60 %、115 mg)および4-(ブロモメチル)-1,2-ジフルオロベンゼン(812 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1000 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 525.2.
エチル8-[(3,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(400 mg)のTHF-メタノール(1/1)(8 mL)中混合液に2N 水酸化ナトリウム水溶液(4 mL)を滴下した。室温で2時間撹拌した後、1N 塩酸で中和して減圧下、溶媒を留去した。残渣をDMF(8 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.32 mL)、2,2,2-トリフルオロエタンアミン 塩酸塩(309 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物(113 mg)およびN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(219 mg)を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(430 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 578.2.
8-[(3,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキサミド(200 mg)のDMF(5 mL)中混合液に炭酸セシウム(169 mg)およびヨウ化メチル(0.026 mL)を室温で加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を水に注いで酢酸エチル/THF(2/1)で抽出した。抽出液を食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(75 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.13-2.41 (2H, m), 2.40-2.60 (5H, m), 3.31 (3H, br s), 3.86-4.45 (7H, m), 4.62-4.78 (2H, m), 7.00-7.31 (4H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.51 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.3 Hz).
2-{8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
エチル 2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート(1.86 g)のアセトニトリル(20 mL)中混合液にテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム(1.61 g)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾヒドラジド(2.23 g)を室温で加え、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(1.32 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.99-2.13 (1H, m), 2.17-2.29 (2H, m), 2.30-2.43 (4H, m), 3.94 (3H, s), 3.99-4.11 (1H, m), 4.13-4.34 (4H, m), 6.98 (1H, s), 7.22-7.26 (1H, m), 7.35-7.39 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.1 Hz).
アルゴン雰囲気下、エチル 3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(1.32 g)のDMF(11 mL)中混合液に水素化ナトリウム(60 %、0.14 g)を0℃で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物にN-クロロスクシンイミド(0.46 g)を0℃で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、さらに、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶を行い標題化合物(0.15 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.20-2.30 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.38-2.62 (2H, m), 2.73-2.86 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.04-4.16 (1H, m), 4.27 (1H, dt, J = 12.3, 4.4 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.99 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.77 (1H, s).
実施例92の工程AからBと同様の方法により、4-クロロ-3-フルオロフェノールおよびエチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラートから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, s), 1.61 (3H, brs), 2.04-2.18 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.41-2.51 (1H, m), 3.94-4.06 (4H, m), 4.21-4.30 (1H, m), 4.77 (1H, brs), 6.56-6.65 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.13 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.19-7.24 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.78 (1H, s).
光学活性な2-{8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, s), 1.65-1.85 (4H, m), 2.09-2.22 (1H, m), 2.31-2.51 (2H, m), 2.55 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.10-4.21 (2H, m), 6.50-6.56 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J = 10.2, 2.5 Hz), 7.11-7.18 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.44 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.1 Hz).
光学活性な2-{8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.73-1.91 (1H, m), 2.08-2.20 (1H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 2.56 (3H, s), 4.01-4.25 (5H, m), 6.51-6.57 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J = 10.3, 2.6 Hz), 7.09-7.17 (1H, m), 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 1.6 Hz), 7.47 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz).
3-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}ペンタン-3-オール
エチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(2000 mg)、3,4-ジフルオロフェノール(655 mg)、炭酸カリウム(1989 mg)およびDMF(10 mL)の混合物を90℃で30分間撹拌後、室温に冷却した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1240 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 511.4.
アルゴン雰囲気下、エチルマグネシウムブロミド(1 M THF溶液、11.8 mL)をエチル 8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(1200 mg)のTHF(12 mL)懸濁液に氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(230 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.23-1.44 (1H, m), 1.58-1.81 (1H, m), 1.86-2.32 (5H, m), 2.37-2.50 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.89-4.07 (4H, m), 4.16-4.30 (1H, m), 4.72 (1H, brs), 6.52-6.60 (1H, m), 6.70 (1H, ddd, J = 11.7, 7.0, 2.8 Hz), 6.88 (1H, q, J = 9.1 Hz), 7.17-7.30 (1H, m), 7.44-7.55 (2H, m), 7.84 (1H, d).
3-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-3-オール
アルゴン雰囲気下、エチルマグネシウムブロミド(1 M THF溶液、11.8 mL)をエチル 8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(1200 mg)のTHF(12 mL)懸濁液に氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(400 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.00-1.22 (3H, m), 1.41-1.74 (2H, m), 1.98-2.22 (3H, m), 2.31-2.50 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.63 (1H, s), 3.97 (1H, ddd, J = 12.5, 9.4, 5.7 Hz), 4.04 (3H, s), 4.20 (1H, dt, J = 12.4, 4.2 Hz), 4.33-4.42 (1H, m), 6.56-6.65 (1H, m), 6.72 (1H, ddd, J = 11.5, 6.8, 2.8 Hz), 6.96 (1H, q, J = 9.1 Hz),7.13-7.31 (1H, m), 7.44-7.53 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.9 Hz).
8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.16-2.32 (2H, m), 2.47-2.69 (5H, m), 2.80 (2H, s), 3.74-3.92 (1H, m), 4.02-4.29 (4H, m), 6.70-6.77 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J = 10.2, 2.6 Hz), 7.22-7.32 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.52 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.21 (1H, t, J = 6.6 Hz).
[A法]
2-{(8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体(119 mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(商品名)、50 mmID×500 mmL、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 700/300)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(60 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, s), 1.57 (3H, s), 2.00-2.25 (3H, m), 2.42 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.56 (3H, s), 3.93-4.10 (4H, m), 4.30 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.89 (1H, brs), 6.47 (2H, dd, J = 8.4, 6.5 Hz), 7.21-7.24 (1H, m), 7.41-7.55 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz).
2-{(8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
エチル 2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート(30 g)のTHF(300 mL)中混合液に塩化スルフリル(14.2 mL)を0℃-5℃で滴下し、室温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300 mL)を0℃で加え、室温で30分間撹拌後、酢酸エチル(300 mL×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(300 mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル(5/1、60 mL×2)で洗浄し、標題化合物(32.7 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 206.1.
3,4,5-トリフルオロフェノール(14.4 g)および炭酸カリウム(40.3 g)のDMF(200 mL)中混合液にエチル 3-クロロ-2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート(20 g)を加え、100℃で1時間撹拌した。反応混合物に水(200 mL)および飽和食塩水(200 mL)を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200 mL)、水(200 mL)および飽和食塩水(200 mL×2)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(24.61 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 318.1.
エチル 2-オキソ-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-3-カルボキシラートのラセミ体(23.9 g)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール = 900/100)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(11.7 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 318.2.
ローソン試薬(4.46 g)をエチル (3R)-2-オキソ-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-3-カルボキシラート(5.00 g)のトルエン(50 mL)中混合液に室温で加え、100℃で1時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、エチル (3S)-2-チオキソ-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-3-カルボキシラート(5.25 g)を得た。エチル (3S)-2-チオキソ-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-3-カルボキシラート(5.25 g)のアセトニトリル(25 mL)中混合液にヨウ化メチル(2.94 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に10%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)で精製し、標題化合物(5.65 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 348.1.
エチル(3S)-2-(メチルスルファニル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシラート(702 mg)および3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド(500 mg)に酢酸(3 mL)を加え、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)で精製した。粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、標題化合物(933 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 529.3.
メチルマグネシウム ブロミド(1 M THF溶液、6.81 mL)のTHF(6 mL)中混合液にエチル (8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(1 g)のTHF(6 mL)中混合液を0℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.63 g)を固体として得た。
2-{(8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{(8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル) フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a] ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール (57 g)を60℃でエタノール(170 mL)で希釈し、ろ過した。ろ液に50℃で水(170 mL)を加え、混合物を室温まで冷却し、30分間撹拌した。固体をろ取し、エタノール(40 mL)/水(80 mL)で洗浄後、減圧下50℃で乾燥して標題化合物(52.5 g)を結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.99-2.23 (3H, m), 2.37-2.46 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.96-4.09 (4H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 4.91 (1H, s), 6.42-6.54 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.52 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz).
mp 188°C
[α]D 25 +6.9 (c 1.00, CH3OH)
Anal. Calcd for C26H25F3N4O4: C, 60.70; H, 4.90; N, 10.89. Found: C, 60.74; H, 4.93; N, 10.84.
2-[(8S)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]プロパン-2-オール
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体(119 mg)をHPLC(カラム:CHIRALCEL AD(商品名)、50 mmID×500 mmL、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 700/300)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(63 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, brs), 1.57 (3H, brs), 1.97-2.24 (3H, m), 2.42 (1H, d, J = 9.6 Hz), 2.56 (3H, brs), 4.04 (4H, brs), 4.29 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.90 (1H, brs), 6.41-6.55 (2H, m), 7.17-7.24 (1H, m), 7.39-7.55 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.1 Hz)
光学活性な2-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体(116 mg)をHPLC(カラム:CHIRALCEL AD(商品名)、50 mmID×500 mmL、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 700/300)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(45 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.04-2.19 (3H, m), 2.35-2.53 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.93-4.09 (4H, m), 4.20-4.31 (1H, m), 4.85 (1H, brs), 6.52-6.59 (1H, m), 6.67 (1H, ddd, J = 11.5, 6.9, 2.7 Hz), 6.82-6.97 (1H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz).
光学活性な2-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体(116 mg)をHPLC(カラム:CHIRALCEL AD(商品名)、50 mmID×500 mmL、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 700/300)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(59 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.04-2.17 (3H, m), 2.36-2.52 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.92-4.08 (4H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.85 (1H, brs), 6.51-6.60 (1H, m), 6.67 (1H, ddd, J = 11.5, 6.9, 2.7 Hz), 6.90 (1H, q, J = 9.3 Hz), 7.22-7.26 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz).
2-{8-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
氷冷、アルゴン気流下、エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(1000 mg)のDMF(15 mL)中混合液に水素化ナトリウム(60 %、115 mg)を加え、0℃で30分間撹拌した。1-クロロ-4-(クロロメトキシ)ベンゼン(694 mg)を加え、0℃で1時間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(440 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 523.4.
アルゴン雰囲気下、メチルマグネシウムブロミド(12 % THF溶液、1.9 mL)をエチル 8-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(200 mg)のTHF(2 mL)懸濁液に氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(65 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1.85-2.53 (4H, m), 2.56 (3H, s), 3.90-4.34 (5H, m), 4.41-4.66 (2H, m), 4.94 (1H, brs), 6.78 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.07-7.37 (3H, m), 7.50 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz).
光学活性な2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体(198 mg)をHPLC(カラム:CHIRALCEL AD(商品名)、50 mmID×500 mmL、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 600/400)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(100 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.12 (3H, d, J = 3.0 Hz), 2.45 (1H, d, J = 6.6 Hz), 2.55 (3H, s), 3.92-4.06 (4H, m), 4.23 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.90 (1H, brs), 6.67 (1H, s), 7.12-7.24 (4H, m), 7.40 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz).
光学活性な2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体(198 mg)をHPLC(カラム:CHIRALCEL AD(商品名)、50 mmID×500 mmL、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 600/400)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(100 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.12 (3H, d, J = 3.3 Hz), 2.41-2.50 (1H, m), 2.55 (3H, s), 3.92-4.06 (4H, m), 4.23 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.89 (1H, brs), 6.67 (1H, s), 7.13-7.24 (4H, m), 7.40 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz).
光学活性な2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体(196 mg)をHPLC(カラム:CHIRALCEL AD(商品名)、50 mmID×500 mmL、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 500/500)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(82.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, s), 1.62 (3H, s), 2.00-2.19 (3H, m), 2.46 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.55 (3H, s), 3.91-4.08 (4H, m), 4.23 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.80 (1H, brs), 6.85 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.20-7.23 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.49 (2H, d, J = 9.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz).
光学活性な2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体(196 mg)をHPLC(カラム:CHIRALCEL AD(商品名)、50 mmID×500 mmL、移動相:ヘキサン/2-プロパノール = 500/500)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(81.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.90-2.23 (3H, m), 2.46 (1H, d, J = 14.3 Hz), 2.55 (3H, s), 3.90-4.09 (4H, m), 4.23 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.82 (1H, brs), 6.85 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21-7.23 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.49 (2H, d, J = 10.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz).
2-{3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
ギ酸(12 mL)に無水酢酸(12 mL)を0℃で加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-アミン(8.8 g)を0℃で10分間かけて徐々に加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物にIPE(50 mL)およびヘキサン(50 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。得られた固体をろ取して標題化合物(8.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.94-4.08 (3H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (1H, brs), 8.39-8.56 (2H, m).
N-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)ホルムアミド(8.0 g)、炭酸セシウム(20.1 g)およびヨウ化カリウム(580 mg)のDMF(40 mL)混合液に1-クロロプロパン-2-オン(4.13 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸(50 mL)および酢酸アンモニウム(26.7 g)を加え、130℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去し、水を加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(4.72 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29 (3H, s), 4.02 (3H, s), 6.91 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, s).
窒素雰囲気下、6-ブロモ-2-メトキシ-3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン(25 g)およびシアン化亜鉛(16.4 g)のDMF(250 mL)中混合液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.16 g)を室温で加え、120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび10% アンモニア水溶液で希釈した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後乾燥し、標題化合物(17.5 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 215.1.
6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボニトリル(17.5 g)のエタノール(300 mL)中混合液に8N 水酸化ナトリウム水溶液(51.2 mL)を室温で加え、還流下で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、析出物をろ取した。エタノールで洗浄した後乾燥し、標題化合物(17.5 g)を得た。
MS (ESI+), found: 234.1.
ナトリウム 6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボキシラート(12.7 g)、ベンジル ヒドラジンカルボキシラート(9.10 g)およびHOBt(7.4 g)のDMF(250 mL)中混合液にWSC(8.50 g)を0℃で加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200 mL)、水(400 mL)および飽和食塩水溶液(200 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄した後乾燥し、標題化合物(14.6 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 382.2.
窒素雰囲気下、ベンジル 2-{[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}ヒドラジンカルボキシラート(14.6 g)のメタノール(150 mL)およびTHF(100 mL)中混合液に5% パラジウム-炭素(1.5 g)を室温で加え、水素雰囲気下室温で6時間撹拌した。窒素雰囲気下、触媒をろ別し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣のエタノール(200 mL)およびTHF(400 mL)中混合液に5% パラジウム-炭素(1.5 g)を室温で加え、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。窒素雰囲気下、触媒をろ別し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後乾燥し、標題化合物(3.9 g)を得た。母液の溶媒を減圧下留去し、残渣をろ取した。酢酸エチルで洗浄した後乾燥し、標題化合物(2.6 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 248.1.
エチル 2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート(3.5 g)のアセトニトリル(100 mL)中混合液にテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム(3.0 g)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボヒドラジド(5.0 g)を室温で加え、溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール(100 mL)を室温で加え、還流下で2時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣にアセトニトリル(100 mL)を室温で加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。同様に合成した別ロットの残渣を合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(3.1 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 383.2.
窒素雰囲気下、エチル 3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(3.1 g)のDMF(30 mL)中混合液に水素化ナトリウム(60 %、0.34 g)を0℃で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物にN-クロロスクシンイミド(1.14 g)を0℃で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標題化合物(1.9 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 417.1.
3,4,5-トリフルオロフェノール(0.31 g)および炭酸カリウム(0.80 g)のDMF(16 mL)中混合液にエチル 8-クロロ-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(0.80 g)を室温で加え、100℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.42 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 529.2.
窒素雰囲気下、エチル 3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(0.42 g)のTHF(4 mL)中混合液にメチルマグネシウムブロミド(1 M THF溶液、3.97 mL)を0℃で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.30 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.99-2.08 (1H, m), 2.22-2.28 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.40-2.47 (1H, m), 4.12 (3H, s), 4.23-4.38 (1H, m), 4.95 (1H, brs), 5.06 (1H, d, J = 12.9 Hz), 6.53 (2H, dd, J = 8.8, 6.0 Hz), 7.07 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.17 (1H, s).
2-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
3,4-ジフルオロフェノール(59 mg)および炭酸カリウム(0.18 g)のDMF(4 mL)中混合液にエチル 8-クロロ-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(0.18 g)を室温で加え、100℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.11 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 511.2.
窒素雰囲気下、エチル 8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(0.11 g)のTHF(1 mL)中混合液にメチルマグネシウムブロミド(1 M THF溶液、1.06 mL)を0℃で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶を行い標題化合物(9.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.98-2.11 (1H, m), 2.15-2.23 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.39-2.49 (1H, m), 4.10 (3H, s), 4.21-4.34 (1H, m), 4.94 (1H, brs), 4.97-5.07 (1H, m), 6.51-6.58 (1H, m), 6.73 (1H, ddd, J = 11.6, 6.9, 2.6 Hz), 6.82-6.93 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz).
2-{8-[(3,4-ジフルオロフェニル)スルファニル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
エチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(500 mg)および炭酸カリウム(497 mg)のDMF(6.0 mL)中混合液に、3,4-ジフルオロベンゼンチオール(0.133 mL)を加えて、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(491 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 527.0.
実施例92の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
2-{8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
エチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(671 mg)、3,5-ジフルオロフェノール(220 mg)、炭酸カリウム(667 mg)およびDMF(6 mL)の混合物を100℃で1時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)で精製後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(317 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 511.1.
窒素雰囲気下、エチル 8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(317 mg)のTHF(6.2 mL)中混合液にメチルマグネシウムブロミド(1 M THF溶液、3.10 mL)を0℃で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(254 mg)を得た。
2-{8-[3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェノキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
実施例92の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 521.2.
エチル8-(4-フルオロ-3-ホルミルフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(350 mg)のアセトニトリル(1.7 mL)中混合液に三フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄(1.8 mL)を0℃で加えた。反応混合物にメタノールを1滴加えて、窒素雰囲気下、室温で週末撹拌した。反応混合物に10%炭酸カリウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)およびシリカゲルクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)で精製し、標題化合物(78 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 543.2.
実施例92の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
2-{3-[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
エチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾアート(5.00 g)のピリジン(20 mL)中混合液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.60 mL)を、0℃で加え、窒素雰囲気下、1時間撹拌した。反応混合物を6N 塩酸および氷の混合物に加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(8.37 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 329.0.
実施例174の工程Bと同様の方法により、エチル 3-メトキシ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアート(8.37 g)および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(5.00 g)から標題化合物(6.07 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 261.1.
実施例167の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 233.0.
実施例3の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 247.1.
実施例47の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 382.4.
実施例82と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 416.1.
実施例99と同様の方法により標題化合物を得た。
2,2,2-トリフルオロ-1-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}エタノール
実施例52と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 487.2.
実施例91の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.07-2.50 (4H, m), 2.55 (3H, s), 3.99-4.15 (4H, m), 4.20-4.33 (1H, m), 6.73-6.86 (1H, m), 7.22-7.29 (2H, m), 7.43-7.53 (2H, m), 7.81-7.87 (1H, m), 10.05 (1H, s).
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルバルデヒド(150 mg)および(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.137 mL)のTHF(1.5 mL)中混合液に、TBAF(1M THF溶液、0.062 mL)を、アルゴン雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、1N 塩酸(3 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、さらに酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物(38.8 mg)を得た。
(6RS, 8RS or 6RS, 8SR)-2-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
実施例32の工程Cと同様の方法により、マロン酸ジエチル(2.00 g)および2-メチルプロパ-2-エンニトリル(1.0 mL)から標題化合物(893 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.33 (6H, m), 1.37 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.07-2.25 (2H, m), 2.70-2.84 (1H, m), 3.55-3.61 (1H, m), 4.14-4.31 (4H, m).
実施例32の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99-1.06 (3H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.63-2.28 (3H, m), 2.87-3.07 (1H, m), 3.24-3.48 (2H, m), 4.14-4.32 (2H, m), 6.21 (1H, brs).
実施例47の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 397.2.
実施例82と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 431.2.
実施例92の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 525.2.
エチル8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(247 mg)をHPLC(カラム:L-column2、移動相:水/アセトニトリル(10 mM 炭酸水素アンモニウム含有系))にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(88.4 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 525.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.08 (1H, dd, J = 13.3, 12.5 Hz), 2.38-2.52 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.62-2.70 (1H, m), 3.60 (1H, dd, J = 12.1, 11.0 Hz), 4.03 (3H, s), 4.11-4.20 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.87-7.13 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.47-7.52 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.1 Hz).
実施例92の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.06 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.42 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.93 (1H, dd, J = 14.8, 12.9 Hz), 2.11-2.26 (1H, m), 2.39-2.49 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.12 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.94-4.02 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.63 (1H, s), 6.30-6.38 (1H, m), 6.44-6.53 (1H, m), 6.89-7.00 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.52 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(6RS, 8SR or 6RS, 8RS)-2-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
エチル8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(247 mg)をHPLC(カラム:L-column2、移動相:水/アセトニトリル(10 mM 炭酸水素アンモニウム含有系))にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(94.0 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 525.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.17 (1H, dd, J = 13.7, 12.4 Hz), 2.55 (3H, s), 2.57-2.78 (2H, m), 3.64 (1H, t, J = 12.1 Hz), 4.02 (3H, s), 4.22-4.43 (3H, m), 6.86-7.10 (3H, m), 7.20-7.27 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.50 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例92の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.15 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.25 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.82 (1H, dd, J = 14.4, 12.5 Hz), 2.11-2.28 (1H, m), 2.31-2.40 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.54 (1H, t, J = 12.5 Hz), 4.05 (3H, s), 4.22 (1H, dd, J = 12.5, 4.9 Hz), 4.74 (1H, brs), 6.52-6.61 (1H, m), 6.61-6.71 (1H, m), 6.83-6.95 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.52 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[A法]
2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体(300 mg)をSFC(カラム:CHIRALCEL ODH(商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/2-プロパノール = 770/230)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(89.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.96-2.10 (1H, m), 2.20-2.28 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.38-2.48 (1H, m), 4.11 (3H, s), 4.30 (1H, ddd, J = 13.7, 11.0, 6.3 Hz), 5.00 (1H, brs), 5.02-5.12 (1H, m), 6.53 (2H, dd, J = 8.8, 6.0 Hz), 7.03 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz).
2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
エチル(3S)-2-(メチルスルファニル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-3,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシラート(702 mg)および6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-カルボヒドラジド(500 mg)に酢酸(3 mL)を加え、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)で精製した。粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)により精製し、標題化合物(1.02 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 529.3.
メチルマグネシウム ブロミド(1 M THF溶液、35.9 mL)のTHF(35 mL)中混合液にエチル (8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(6.33 g)のTHF(35 mL)中混合液を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、さらに酢酸エチル/tert-ブチルメチルエーテル/ヘキサンから再結晶して標題化合物(4.90 g)を得た。
2-{(8S)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体(300 mg)をSFC(カラム:CHIRALCEL ODH(商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/2-プロパノール = 770/230)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(103 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.95-2.10 (1H, m), 2.19-2.28 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.37-2.47 (1H, m), 4.10 (3H, s), 4.30 (1H, ddd, J = 13.7, 10.9, 6.5 Hz), 5.00 (1H, brs), 5.02-5.13 (1H, m), 6.53 (2H, dd, J = 8.8, 6.0 Hz), 7.03 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz).
光学活性な2-{8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体(160 mg)をSFC(カラム:CHIRALCEL IC(商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/エタノール = 740/260)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(80 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.02-2.17 (3H, m), 2.40-2.47 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.91-4.08 (4H, m), 4.21-4.30 (1H, m), 4.81 (1H, brs), 6.33 (2H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.49 (1H, tt, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.52 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz).
光学活性な2-{8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体(160 mg)をSFC(カラム:CHIRALCEL IC(商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/エタノール = 740/260)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(80 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.02-2.17 (3H, m), 2.37-2.49 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.92-4.07 (4H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.82 (1H, brs), 6.33 (2H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.48 (1H, tt, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.52 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz).
光学活性な2-{8-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{8-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体(210 mg)をHPLC(カラム:CHIRALCEL IC(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール = 300/700)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(90.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, s), 1.62 (3H, brs), 1.98-2.11 (1H, m), 2.20-2.29 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.39-2.51 (1H, m), 4.10 (3H, s), 4.23-4.37 (1H, m), 4.96 (1H, brs), 5.04 (1H, dd, J = 13.9, 4.1 Hz), 6.87-6.98 (2H, m), 6.97-7.11 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz).
光学活性な2-{8-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
2-{8-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールのラセミ体(210 mg)をHPLC(カラム:CHIRALCEL IC(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール = 300/700)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(54.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, s), 1.68 (3H, s), 2.03-2.16 (1H, m), 2.22-2.56 (6H, m), 4.15 (3H, s), 4.35 (1H, ddd, J = 13.7, 12.3, 5.4 Hz), 5.02 (1H, s), 5.09 (1H, dd, J = 13.7, 4.7 Hz), 6.91-7.02 (2H, m), 7.08 (1H, s), 7.09-7.16 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.0 Hz).
2-{3-[2-フルオロ-5-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
実施例3の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 242.0.
5-(4-クロロ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール(1.12 g)およびシアン化亜鉛(II)(0.327 g)のDMF(10 mL)中混合液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(212 mg)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(182 mg)を室温で加え、窒素雰囲気下、130℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(902 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 233.1.
実施例73の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 252.1.
実施例3の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 266.2.
実施例32の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 334.0.
実施例32の工程Fと同様の方法により、2-フルオロ-5-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド(400 mg)およびエチル 2-チオキソ-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-3-カルボキシラート(503 mg)から標題化合物(634 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 547.3.
実施例32の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
2-{3-[3-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(5.5 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(393 mg)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(476 mg)および亜鉛粉末(169 mg)のN,N−ジメチルアセトアミド(20 mL)中混合液に、シアン化亜鉛(II)(1.5 g)を室温で加え、120℃で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、水およびアンモニア水を加えた。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.84 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 203.1.
実施例73の工程E、実施例3の工程E、および実施例32の工程EからGと同様の方法により標題化合物を得た。
2-{3-[4-(4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)-3-メトキシフェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
4-フルオロ-3-メトキシ安息香酸(2.33 g)および硫酸(0.2 mL)のメタノール(20 mL)中混合物を10時間加熱還流後、室温に冷却した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、溶媒を減圧下留去後、残渣に水を加えた。生じた沈殿物をろ取し、標題化合物(2.31 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.90 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.03-7.16 (1H, m), 7.57-7.69 (2H, m).
メチル 4-フルオロ-3-メトキシベンゾアート(2.13 g)、4-ブロモ-1H-イミダゾール(3.74 g)および炭酸カリウム(4.80 g)のDMF(20 mL)中混合物を100℃で終夜撹拌し、室温に冷却後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.580 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 311.0.
メチル 4-フルオロ-3-メトキシベンゾアート(2.13 g)、4-ブロモ-1H-イミダゾール(3.74 g)および炭酸カリウム(4.80 g)のDMF(20 mL)中混合液を100℃で終夜撹拌し、室温に冷却後、酢酸エチルと水を加えた。水層を分離後、6N 塩酸で酸性(pH = 3〜4)にし、生じた沈殿物をろ取して、標題化合物(1.92 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 297.0.
4-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)-3-メトキシ安息香酸(1.90 g)のトルエン(20 mL))およびメタノール(5 mL)中混合液に、トリメチルシリルジアゾメタン(2 M ヘキサン溶液、3.84 mL)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物にトリメチルシリルジアゾメタン(2 M ヘキサン溶液、0.96 mL)を加え、1時間撹拌した後に、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、標題化合物(1.32 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 311.2.
メチル4-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)-3-メトキシベンゾアート(1.72 g)および塩化銅(I)(5.47 g)のDMSO(50 mL)中混合液を、窒素雰囲気下、120℃で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過した。ろ液の有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(26 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 267.0.
メチル4-(4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)-3-メトキシベンゾアート(25.5 mg)のメタノール(1 mL)中混合液にヒドラジン一水和物(0.019 mL)を室温で加え、60℃で終夜撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(12.7 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 267.0.
実施例32の工程FからGと同様の方法により標題化合物を得た。
2-{3-[3-フルオロ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
実施例163の工程Aと同様の方法により、5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール(5.00 g)から標題化合物(3.75 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 203.2.
実施例73の工程E、実施例3の工程E、および実施例32の工程EからGと同様の方法により標題化合物を得た。
2-{3-[3-(ベンジルオキシ)-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
水素化ナトリウム(60 %、2.1 g)のDMF(35 mL)中混合液にベンジルアルコール(5.61 g)を0℃で加えて、30分間撹拌した。この反応混合物に、3-フルオロ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル(3.50 g)を0℃で加えて、室温で1時間撹拌後、水で希釈した。生じた沈殿物をろ取した後、水で洗浄して、標題化合物(5.20 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 291.1
3-(ベンジルオキシ)-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル(3.00 g)および8N 水酸化ナトリウム水溶液(0.39 mL)のn−ブチルアルコール(15 mL)中混合液を100℃で終夜撹拌後、室温に冷却した。溶媒を減圧下留去後、残渣を6N 塩酸で酸性にした。生じた沈殿物をろ取した後、水で洗浄して、標題化合物(3.12 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 310.1.
実施例3の工程E、および実施例3
2の工程EからGと同様の方法により、3-(ベンジルオキシ)-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸から標題化合物を得た。
5-[8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-8-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル]-2-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェノール
2-{3-[3-(ベンジルオキシ)-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール(100 mg)および5% パラジウム−炭素(100 mg)のメタノール(1.5 mL)中混合液を、水素雰囲気下、室温で45分間撹拌後、セライトを用いてろ過して、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(58.1 mg)を得た。
2-{8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-エトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
5-[8-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-8-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル]-2-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェノール(41.1 mg)および炭酸カリウム(24 mg)のDMF(0.43 mL)中混合液に、ヨードエタン(60μL)を室温で加えて、終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(38.1 mg)を得た。
2-{3-[6-メトキシ-5-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
実施例3の工程AからCと同様の方法により、2,6-ジクロロピリジン-3-カルボン酸から標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 229.0.
2,6-ジクロロ-3-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ピリジン(2.22 g)のメタノール(25 mL)中混合液に、ナトリウムメトキシド(5M メタノール溶液、1.9 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、週末撹拌した。反応混合物を濃縮後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、HPLC(カラム:Chiralpak AD、移動相:ヘキサン/2-プロパノール)にて分取し、標題化合物(867 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 225.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例162の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 216.1.
実施例167の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.52 (3H, s), 4.09 (3H, s), 7.61 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 13.15 (1H, brs).
実施例73の工程E、実施例3の工程E、および実施例32の工程EからGと同様の方法により標題化合物を得た。
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
4-ブロモ-3-フルオロベンゾニトリル(14.0 g)、塩化1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)(2.89 g)、酢酸カリウム(20.6 g)およびビス(ピナコラト)ジボロン(26.7 g)のDMF(300 mL)中混合液を、窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌後、85℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(17.2 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (12H, s), 7.32 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 6.0, 7.6 Hz).
3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(14.0 g)、4-ブロモ-2-メチルピリジン(5.84 mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.24 g)および2N 炭酸ナトリウム水溶液(91 mL)の1,2-ジメトキシエタン(20 mL)中混合液を、窒素雰囲気以下、80℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(6.41 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.65 (3H, s), 7.27 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.57-7.58 (2H, m), 8.62 (1H, d, J = 5.2 Hz).
実施例73の工程DからGと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 258.2.
実施例32の工程FからGと同様の方法により標題化合物を得た。
2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール 1リン酸塩
2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール(1.0 g)の2-プロパノール(4 mL)中混合液にリン酸(0.27 g)の2-プロパノール(2 mL)中混合液を50℃で加え、30分間撹拌した。反応混合物にIPE(6 mL)を50℃で加え、30分間撹拌した。反応混合物にIPE(2 mL)を室温で加え、30分間撹拌した。結晶をろ取し、IPE(2 mL)で洗浄後、乾燥させて、標題化合物(1.08 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (6H, d, J = 5.1 Hz), 2.02-2.44 (6H, m), 4.03 (3H, s), 4.15-4.32 (1H, m), 4.84 (1H, d, J = 13.2 Hz), 6.73 (2H, dd, J = 9.6, 6.2 Hz), 7.34 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.04-8.08 (1H, m).
Anal. Calcd for C25H25N6O3F3-H3PO4: C, 49.02; H, 4.61; N, 13.72. Found: C, 48.80; H, 4.84; N, 13.16.
2-{3-[4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
エチル3-[3-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(235 mg)、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(245 mg)およびトリエチルアミン(0.127 mL)のDMF(1.8 mL)中混合液を、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(232 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 647.2.
実施例168と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 499.1.
実施例92の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール
3,4,5-トリフルオロアニリン(2.1 g)にエチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(1 g)を室温で加え、窒素雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(719 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 528.2.
実施例92の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-メチル-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
水素化ナトリウム(60 %、59.6 mg)のDMF(5 mL)中混合液に、エチル 2-オキソ-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-3-カルボキシラート(430 mg)を、窒素雰囲気下、0℃で加えて、30分間撹拌した。反応混合物に、4-メトキシベンジルクロリド(0.221 mL)を加えて、0℃で30分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(352 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 438.2.
エチル1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-3-カルボキシラート(352 mg)および1N 水酸化ナトリウム水溶液(1.6 mL)のTHF(3 mL)中混合液を室温で2日間撹拌後、1N 塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、白色結晶をろ別した後に、ろ液を濃縮した。残渣および白色結晶のトルエン(3 mL)中混合液を100℃で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(252 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 366.2.
1-(4-メトキシベンジル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-2-オン(250 mg)のTHF(5 mL)中混合液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(1 M THF溶液、0.821 mL)を、窒素雰囲気下、−78℃で加え、30分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチルのTHF(1 mL)中混合液を加え、窒素雰囲気下、−78℃で30分間撹拌後、室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(89 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 380.2.
1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-2-オン(76.2 mg)のアセトニトリル(1 mL)中混合液に、硝酸セリウム(IV)アンモニウム(275 mg)の水(1 mL)中混合液を室温で加えて、終夜撹拌した後に、硝酸セリウム(IV)アンモニウム(110 mg)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、不溶物をろ去した。有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(30.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.56 (3H, s), 1.78-1.97 (2H, m), 2.01-2.17 (1H, m), 2.20-2.34 (1H, m), 3.28-3.50 (2H, m), 6.12 (1H, brs), 6.57-6.74 (2H, m).
実施例32の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72 (3H, s), 1.81-1.94 (1H, m), 1.94-2.08 (1H, m), 2.16 (1H, dd, J = 12.9, 5.2 Hz), 2.26-2.39 (1H, m), 3.31-3.60 (2H, m), 6.56-6.82 (2H, m), 8.22 (1H, brs).
実施例32の工程Fと同様の方法により、3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド(25.7 mg)および3-メチル-3-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピペリジン-2-チオン(28.6 mg)から標題化合物(7.2 mg)を得た。
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-7-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル}プロパン-2-オール
5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール(10 g)のDMF(80 mL)中混合液に、ナトリウムメトキシド(28% メタノール溶液、11.3 g)を0℃で加え、窒素雰囲気下、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却後、水で希釈して、生じた固体をろ取して標題化合物(10.4 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 268.0.
5-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール(6.00 g)、5-クロロペンタ-1-イン(4.74 mL)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.57 g)、ヨウ化銅(I)(426 mg)およびトリエチルアミン(60 mL)の混合物を70℃で3時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、セライトを用いてろ過した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(4.85 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 290.1.
5-[4-(5-クロロペンタ-1-イン-1-イル)-2-メトキシフェニル]-2-メチル-1,3-オキサゾール(500 mg)、エチル N-(ジフェニルメチレン)グリシナート(461 mg)、炭酸カリウム(1.2 g)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(637 mg)のアセトニトリル(5 mL)中混合液を、アルゴン雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加えて、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣および6N 塩酸(0.5 mL)のアセトニトリル(5 mL)中混合液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(362 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 357.2.
アジ化ナトリウム(1.3 g)、水(5 mL)およびトルエン(5 mL)の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.68 mL)を0℃で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に、トルエンで抽出し、トリフルオロメタンスルホニル アジドのトルエン溶液を得た。このトリフルオロメタンスルホニル アジドのトルエン溶液を、エチル 2-アミノ-7-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]ヘプタ-6-イノアート(1.80 g)、炭酸水素ナトリウム(1.7 g)および硫酸銅(II)五水和物の水(15 mL)/エタノール(45 mL)中混合液に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.40 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 383.1.
エチル 2-アジド-7-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]ヘプタ-6-イノアート(1.40 g)のクロロベンゼン(28 mL)中混合液を、110℃で4時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.34 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 383.1.
エチル3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボキシラート(1.00 g)のTHF(52 mL)中混合液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(1 M THF溶液、3.14 mL)を、アルゴン雰囲気下、−78℃で加えた。反応混合物を−78℃で20分間撹拌後、0℃で20分間撹拌した。反応混合物にN-クロロスクシンイミド(419 mg)を、0℃で加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.40 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 417.1.
実施例99と同様の方法により標題化合物を得た。
2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール 1(+)-マンデル酸塩
2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール(0.50 g)のエタノール(2 mL)中混合液に(+)-マンデル酸(148 mg)のエタノール(1 mL)中混合液を室温で加えた。反応混合物にヘキサン/IPEを室温で加え、3時間撹拌後、結晶をろ取し、乾燥させて、標題化合物(0.55 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (6H, d, J = 5.1 Hz), 2.06-2.41 (6H, m), 4.03 (3H, s), 4.17-4.30 (1H, m), 4.79-4.89 (1H, m), 5.02 (2H, s), 6.74 (2H, dd, J = 9.6, 6.4 Hz), 7.24-7.38 (4H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.92-7.96 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.03-8.08 (1H, m).
光学活性な2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-7-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル}プロパン-2-オール
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-7-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル}プロパン-2-オールのラセミ体(86 mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール = 800/200)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(34 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, s), 1.48-1.65 (4H, m), 1.98-2.27 (2H, m), 2.43-2.59 (4H, m), 2.87 (1H, ddd, J = 17.2, 11.9, 5.7 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 16.4, 3.2 Hz), 4.06 (3H, s), 4.54 (1H, s), 6.22-6.33 (2H, m), 7.22-7.29 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.9 Hz).
光学活性な2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-7-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル}プロパン-2-オール
2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-7-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル}プロパン-2-オールのラセミ体(86 mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール = 800/200)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(39 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, s), 1.49-1.64 (4H, m), 1.99-2.11 (1H, m), 2.13-2.27 (1H, m), 2.42-2.59 (4H, m), 2.79-2.97 (1H, m), 3.16-3.29 (1H, m), 4.06 (3H, s), 4.52 (1H, s), 6.28 (2H, dd, J = 8.5, 5.9 Hz), 7.21-7.30 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.9 Hz).
2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール 0.67リン酸塩
2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール 1リン酸塩(213.4 g)にエタノール(350 mL)を加え、60℃で溶解させ、不溶物をろ去した。ろ液に2-プロパノール(700 mL)を60℃で加え、30分間撹拌後、0℃で30分間撹拌した。結晶をろ取し、2-プロパノール(250 mL)で洗浄後、減圧下60℃で乾燥させて標題化合物(184 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (6H, d, J = 5.3 Hz), 2.04-2.41 (6H, m), 4.03 (3H, s), 4.23 (1H, ddd, J = 13.7, 9.9, 4.1 Hz), 4.78-4.89 (1H, m), 6.73 (2H, dd, J = 9.5, 6.3 Hz), 7.33 (1H, t, J = 1.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.03-8.08 (1H, m).
Anal. Calcd for C25H25N6O3F3-0.67H3PO4: C, 51.76; H, 4.69; N, 14.49. Found: C, 51.38; H, 4.79; N, 14.31.
エチル8-[6-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2,3,4-トリフルオロフェノキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
2,3,4-トリフルオロフェノール(5.2 g)および無水酢酸(3.98 mL)のTHF(50 mL)中混合液に、トリエチルアミン(5.87 mL)を室温で加え、1時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣に水および酢酸エチルを加えて、有機層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物(6.70 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 6.86-6.97 (1H, m), 6.98-7.10 (1H, m).
2,3,4-トリフルオロフェニル アセタート(6.70 g)および塩化アルミニウム(III)(14.10 g)の混合物を170℃で30分間撹拌し、0℃に冷却後、反応混合物に水および6N 塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(5.50 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.64 (3H, d, J = 5.2 Hz), 6.45 (1H, brs), 7.50 (1H, ddd, J = 10.8, 6.0, 2.2 Hz).
1-(3,4,5-トリフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン(7.5 g)、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.375 g)、モルホリン(10 mL)および硫黄(2.0 g)の混合物を120℃で5時間撹拌し、室温に冷却後、反応混合物に塩酸(20 mL)および酢酸(20 mL)を加えた。反応混合物を100℃で3時間撹拌し、室温に冷却後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(6.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.56 (2H, s), 7.03 (1H, ddd, J = 11.2, 6.7, 2.2 Hz), 10.64 (1H, brs), 12.51 (1H, brs).
(3,4,5-トリフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)酢酸(6.0 g)、硫酸(0.016 mL)およびエタノール(50 mL)の混合物を80℃で終夜撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(5.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.60 (2H, d, J = 1.4 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.62-6.16 (1H, m), 6.78 (1H, ddd, J = 10.4, 6.1, 2.5 Hz).
エチル(3,4,5-トリフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)アセタート(1.77 g)のエタノール(15 mL)中混合液に、ナトリウムエトキシド(0.514 g)を窒素雰囲気下、室温で加え、30分間撹拌した。反応混合物にエチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート(3 g)を加え、窒素雰囲気下、80℃で終夜撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2 g)を得た。
2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール 1ゲンチジン酸塩
2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オール(0.50 g)のエタノール(1.5 mL)中混合液にゲンチジン酸(150 mg)のエタノール(1 mL)中混合液を室温で加えた。反応混合物にIPE/ヘプタンを室温で加え、3時間撹拌した。結晶をろ取し、乾燥させて、標題化合物(0.44 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (6H, d, J = 4.9 Hz), 2.06-2.44 (6H, m), 4.03 (3H, s), 4.16-4.30 (1H, m), 4.84 (1H, d, J = 13.2 Hz), 6.68-6.82 (3H, m), 6.94 (1H, dd, J = 8.8, 3.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.36 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.02-8.11 (2H, m).
初代神経細胞を用いたアミロイドβ産生抑制率の測定
初代神経細胞は、ラット胎児(日本クレア:SDラット、胎生17日齢)の大脳皮質より回収し、B27添加物、L−グルタミン、ペニシリン−ストレプトマイシンを含むneurobasal培地(Invitrogen社製)で50万個/mLに懸濁した。続いてポリLリジンコート96ウエルプレート(住友ベークライト社製)に100μLずつ播種し、37℃、5% CO2で7日間培養した。培地を全量除去し、新しいneurobasal培地を75μL/wellで添加した。そこに評価対象化合物を各測定濃度の2倍になるように添加したneurobasal培地を75μL/wellずつ加え、3日間培養した。各ウェルから培養上清を回収し、適宜希釈して、BNT77抗体-BA27抗体(Aβ40用)、BNT77抗体-BC05抗体(Aβ42用)sandwich ELISAにかけ、Aβ40およびAβ42量を測定した。
化合物のアミロイドβ産生抑制率(%)は、以下の式により計算した。
(1−(化合物添加時のアミロイドβ産生量)/(化合物未添加時のアミロイドβ産生量))×100
化合物のアミロイドβ50%産生抑制率(IC50値)は、統計解析ソフト(SAS前臨床パッケージ)を用い、化合物未添加時のアミロイド産生量を100%とした時の50%抑制を示す濃度として算出した。
また、培養上清回収後の細胞に新しいneurobasal培地を75μL/well添加し、約30分間静値して室温に戻した。Cell-Titer Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega社製)を75μL/well加え、2分間振とうした後、約10分間反応させ、発光強度を測定してATP量を指標とした細胞障害性を定量し、アミロイドβ産生抑制作用が細胞障害性に依存しないことを確認した。試験結果を表2に示す。
初代神経細胞を用いたアミロイドβ産生抑制率の測定
[動物]
C57BL/6Jマウス(7〜10週齢)を日本クレア株式会社から購入した。マウスをグループごとに飼育し、12時間明−12時間暗スケジュールに保った。全てのマウスに自由に餌と水を与えた。
[試験化合物]
各試験化合物を可溶化バッファー([DMSO(Wako社製)]:[10% クレモホール(Nakarai社製)+30% ポリエチレングリコール400(Wako社製)+60% 2 mol/L クエン酸バッファー(Wako社製)]=1:9)中で再構成し、10 mg/kgで経口投与した。
[Aβ ELISA]
試験化合物の経口投与の3時間後に、海馬を動物から単離した。海馬をプロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche社製、スイス)を含む、氷冷Tris抽出バッファー(50 mmol/L Tris-HCl, pH 7.2、200 mmol/L 塩化ナトリウム、2 % プロテアーゼフリーウシ血清アルブミン、および0.01 % sodium merthiorate)中で均質化した。15,000 rpmで15分間遠心分離後、上清をtwo-site sandwich ELISAに付し、可溶性Aβの量を測定した。Aβ42を、Aβ11-28を認識するBNT77を捕捉抗体として、およびBC05-HRPを検出抗体としてそれぞれ用い、two-site sandwich ELISAにより定量化した。試験結果を表3に示す。
CYP阻害活性の測定
インキュベーション混合液を以下の最終的な成分濃度で、総容量40μLで調製する:50 mmol/Lリン酸緩衝液(pH 7.4)、NADPH産生系(5 mmol/L MgCl2、0.5 mmol/L β-NADP+、5 mmol/Lグルコース-6-リン酸、および1.5 unit/mL グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ)、CYP発現ミクロソーム(2 nmol/L CYP2C8、4 nmol/L CYP2C9、2 nmol/L CYP2D6、または10 nmol/L CYP3A4;BD Biosciences)、基質(2 μmol/L アモジアキン、3 μmol/L ジクロフェナク、5 μmol/Lブフラロール、または25 μmol/Lテストステロン)、および10 μmol/L 試験化合物。基質および試験化合物を、それぞれメタノールおよびジメチルスルホキシドに溶解し、最終溶媒濃度がそれぞれ0.5 %になるようにインキュベーション混合液に添加する。27℃で60分間インキュベーションを行う。反応は、CYP発現ミクロソームを添加することで開始し、等量のアセトニトリルを添加することで停止する。遠心分離後、上清の一定量をLC/MS/MSの測定に供する。全てのインキュベーションは1回の実験につき3例で行う。CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6およびCYP3A4の活性は、それぞれ、N-デセチルアモジアキン(desethylamodiaquine)、4’-ヒドロキシジクロフェナク(hydroxydiclofenac)、1’-ヒドロキシブフラロール(hydroxybufuralol)および6β-ヒドロキシテストステロン(hydroxytestosterone)のピークにより決定する。試験化合物の活性は、試験化合物を含まないコントロールサンプルと比較した残存活性の百分率として表す。阻害値は以下の式により得られる:
阻害 %=100 x (1 - 試験化合物の活性/コントロールの活性)
*試験化合物の活性:試験化合物を含むサンプルの活性
コントロールの活性:試験化合物を含まないコントロールサンプルの活性
光毒性試験
BALB/c 3T3細胞を、37℃、5% CO2で、10% ウシ胎児血清、50 IU/mLペニシリンおよび50 μg/mLストレプトマイシンを補充したDMEMで培養する。細胞を2.5×103 cells/wellで、384ウェル白色プレートに播種し、10% ウシ胎児血清、2 mM L-グルタミン、1 mM ピルビン酸ナトリウム、50 IU/mLペニシリンおよび50 μg/mLストレプトマイシンを補充したDMEMで1日培養する。1 mM HEPESを補充したアール平衡塩類溶液(EBSS)中の試験化合物を化合物あたり2つの384ウェルプレートで、5つの異なる化合物の濃度により1時間プレインキュベートする。2つのプレートのうち1つを1.4〜1.7 mW/cm2(5〜6 J/cm2)で60分間照射し(+UV)、もう一方のプレートは暗所に維持する。両プレートにおいて、処理培地を培養培地と交換し、さらに24時間の培養の後、細胞の生存率を細胞のATP含量により決定する。細胞のATP含量は、Celltiter-Glo(登録商標)アッセイキット(プロメガ)により、製造者の使用説明書に従って測定する。ATP含量は以下の公式(fromula)により計算する。
ATP含量(コントロールの%)=(試験化合物のRLU/1% DMSOのRLU)× 100
照射有りおよび無しにおいて得られる濃度反応をEC50値で比較する(即ち、1% DMSOを含むコントロールと比べて50%にまで細胞生存率が減少する濃度)。データの評価を可能にするために、光過敏因子(PIF)を計算する。PIF=EC50(-UV)/ EC50(+UV)。いくつかの場合において、各試験濃度における照射有りおよび無しの間のATP含量の相違(コントロールの%)を計算し、光毒性の強さを最大値(差分最大値(Delta Max))により比較する。
細胞毒性試験
HepG2細胞を、37℃、5% CO2で、10% ウシ胎児血清、50 IU/mLペニシリンおよび50 μg/mLストレプトマイシンを補充したDMEMで培養する。細胞を2×104 cells/wellで、96ウェル白色プレートに播種し、0.5% ウシ胎児血清、2 mM L-グルタミン、1 mM ピルビン酸ナトリウム、50 IU/mLペニシリンおよび50 μg/mLストレプトマイシンを補充したDMEMで試験化合物とともに1日培養する。細胞内ATP含量は、ATPlite(登録商標)-M(パーキンエルマー)を使用して、製造者の使用説明書に従い測定する。ATP含量は以下の公式により計算する。
ATP含量(コントロールの%)=(化合物のRLU/1% DMSOのRLU)× 100
いくつかの場合において、Caspase-3/7の活性はCaspase-Glo(登録商標)3/7アッセイキット(プロメガ)により、製造者の使用説明書に従って測定する。Caspase-3/7の活性は以下の公式により計算する(n=3)。
Caspase-3/7の活性(%)=(化合物のRLU−1% DMSOのRLU)/(30 μMスタウロスポリンのRLU−1% DMSOのRLU)x 100
Claims (22)
- 式(I):
環Aは、C1−6アルキル基で置換されたオキサゾール環、C1−6アルキル基で置換されたトリアゾール環、C1−6アルキル基で置換されたイミダゾール環、またはC1−6アルキル基で置換されたピリジン環を示し、
環Bは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、および1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基から選択される1または2の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、またはC1−6アルコキシ基で置換されたピリジン環を示し、
部分構造(1):
R1は、
1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でジ置換されたアミノカルボニル基;または
ヒドロキシ基またはシクロプロピル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
R2は、
1〜3個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる1〜4個の置換基で置換されたフェニル基;または
1〜3個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基で置換されたピリジル基を示し、
Lは、結合手、−Y−、−O−、−YO−、−S−、または−NRa−
(式中、
Yは、C1−6アルキレン基を示し、
Raは、水素原子を示す。)
を示し、
R3は、C1−6アルキル基を示し、
nは0または1を示す。]
を示す。〕
で表される化合物またはその塩。 - 環Aが、C1−6アルキル基で置換されたオキサゾール環である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 環Aが、C1−6アルキル基で置換されたイミダゾール環である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 部分構造(1):
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - R1が、ヒドロキシ基で置換されたC1−6アルキル基である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- Lが、−O−である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 2-{8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩。
- 2-{(8R)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩。
- 2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩。
- 2-{3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩。
- 2-{8-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩。
- 2-{(8R)-3-[6-メトキシ-5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル]-8-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル}プロパン-2-オールまたはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
- 軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療薬である、請求項13記載の医薬。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有する、アミロイドβ産生抑制剤。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有する、γ−セクレターゼ調節剤。
- 哺乳動物(ヒトを除く)に対して、請求項1記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるアミロイドβ産生抑制方法。
- 哺乳動物(ヒトを除く)に対して、請求項1記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるγ−セクレターゼ調節方法。
- アミロイドβ産生抑制のための、請求項1記載の化合物またはその塩。
- γ−セクレターゼ調節のための、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療のための、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療薬の製造のための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
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