JP2012136500A - 複素環化合物 - Google Patents

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竜樹 小池
Minoru Nakamura
実 中村
Takafumi Takai
隆文 高井
Yuichi Kajita
雄一 梶田
Toshiro Yamashita
敏郎 山下
Naohiro Taya
直博 田家
Yuhei Miyanohana
悠平 宮野鼻
Masataka Murakami
正鷹 村上
Makoto Kamata
鎌田　　信
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Abstract

【課題】本発明は、優れたアミロイドβ産生抑制作用を有する複素環誘導体及びその用途を提供する。
【解決手段】
式（Ｉ）：
Figure 2012136500

（式中、各記号は本明細書中で定義した通りである）で表される化合物又はその塩。
【選択図】なし

Description

本発明は、優れたアミロイドβ産生抑制作用を有し、軽度認知障害、アルツハイマー病等の治療又は予防剤等として有用な複素環化合物に関する。
（発明の背景）
アルツハイマー病及び軽度認知障害は、認知症の大半を占めており、高齢化社会の到来と共に大幅に患者数が増加している。治療薬としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬等の症状改善薬があるのみで、病態の進行を止める、若しくは遅らせる薬物、又は予防効果のある薬物の開発が望まれている。
アルツハイマー病の発症原因としては、アミロイドβ（以下、単にＡβということがある。）と呼ばれる約４０個のアミノ酸からなるペプチドの蓄積により形成される老人斑や神経細胞死が考えられている。Ａβは、前駆タンパク質である１回膜貫通型蛋白アミロイド前駆体（以下、単にＡＰＰということがある。）よりセクレターゼと呼ばれる分解酵素によるプロセシングを受けて産生されるペプチドであり、その主な分子種は４０個のアミノ酸からなるＡβ４０と４２個のアミノ酸からなるＡβ４２である。中でもＡβ４２は、凝集しやすく、老人斑形成あるいは神経細胞死に重要な役割を果たしていると考えられている（非特許文献１）。
一方、切り出し酵素であるセクレターゼには、アミノ末端を切り出すβセクレターゼとカルボキシ末端を切り出すγセクレターゼが存在することが知られている。γセクレターゼは、プレセニリン（ＰＳ）と３種のコファクタータンパク（ニカストリン：ＮＣＴ、ＡＰＨ−１、ＰＥＮ−２）等から構成されている（非特許文献２）。これらセクレターゼを阻害し、Ａβの産生・分泌を抑制するアルツハイマー病の根治治療薬が検討されてきている（非特許文献１）。また一方で、γセクレターゼは、ＡＰＰのプロセシングのみならず、細胞分化に重要な役割を担うＮｏｔｃｈ受容体の膜内切断による活性化等の機能を担っていることから、ＡＰＰのプロセシング以外には影響を及ぼさず、Ａβの産生のみを特異的に阻害する薬物の開発が期待されている（非特許文献３）。
特許文献１には、アミロイドβ産生抑制剤として、下記式：
Figure 2012136500
（式中、各記号は特許文献１で定義される通りである）
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
Figure 2012136500
特許文献２には、アミロイドβレベル調節作用を有する化合物（用途：神経変性疾患）として、下記式：
Figure 2012136500
（式中、各記号は特許文献２で定義される通りである）
で表される化合物が記載されている。
特許文献３には、シンナミド化合物（用途：アルツハイマー病、ダウン症等のアミロイドβが原因となる神経変性疾患）として、下記式：
Figure 2012136500
（式中、各記号は特許文献３で定義される通りである）
で表される化合物が記載されている。
特許文献４には、多環式シンナミド化合物（用途：アルツハイマー病、ダウン症等のアミロイドβが原因となる神経変性疾患）として、下記式：
Figure 2012136500
（式中、各記号は特許文献４で定義される通りである）
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
Figure 2012136500
特許文献５には、イミダゾリル−フェニル−ビニル−ヘテロサイクル誘導体（用途：アルツハイマー病）として、下記式：
Figure 2012136500
（式中、各記号は特許文献５で定義される通りである）
で表される化合物が記載されている。
特許文献６には、γ−セクレターゼ調節薬として、下記式：
Figure 2012136500
（式中、各記号は特許文献６で定義される通りである）
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
Figure 2012136500
特許文献７には、アミロイドβ産生抑制剤として、下記式：
Figure 2012136500
（式中、各記号は特許文献７で定義される通りである）
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
Figure 2012136500
特許文献８には、アミロイドβ産生抑制剤として、下記式：
Figure 2012136500
（式中、各記号は特許文献８で定義される通りである）
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
Figure 2012136500
特許文献９には、アミロイドβ産生抑制剤として、下記式：
Figure 2012136500
（式中、各記号は特許文献９で定義される通りである）
で表される化合物、および下記化合物が記載されている。
Figure 2012136500
一方、各種複素環化合物として、特許文献１０には、下記式：
Figure 2012136500
（式中、各記号は特許文献１０で定義される通りである）
で表されるタキキニン受容体アンタゴニストが記載されている。
特許文献１１には、下記式：
Figure 2012136500
（式中、各記号は特許文献１１で定義される通りである）
で表されるｍＧｌｕＲ５調節剤が記載されている。
特許文献１２には、下記式：
Figure 2012136500
（式中、各記号は特許文献１２で定義される通りである）
で表される１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１阻害剤が記載されている。
国際公開第２００１／６０８２６号パンフレット 国際公開第２００４／１１０３５０号パンフレット 国際公開第２００５／１１５９９０号パンフレット 国際公開第２００７／１０２５８０号パンフレット 国際公開第２００８／０９７５３８号パンフレット 国際公開第２００９／０７３７７７号パンフレット 国際公開第２０１０／０８３１４１号パンフレット 国際公開第２００８／１５６５８０号パンフレット 国際公開第２０１０／０７１７４１号パンフレット 国際公開第２００７／０８１８９７号パンフレット 国際公開第２００７／１３０８２４号パンフレット 国際公開第２００８／０７８７２５号パンフレット
Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００７年、第４２巻、ｐ．２７−４７ Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００８年、第３７７巻、ｐ．２９５−３００ Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２００８年、第５巻、ｐ．３９１−３９８ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、２００８年、第１８巻、ｐ．６９３−７９３
優れたアミロイドβ産生抑制活性を有し、軽度認知障害、アルツハイマー病等の治療又は予防剤等として有用であり、かつ、薬効、低毒性、安定性、体内動態等の点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。
本発明は、公知化合物（前記の化合物を含む）とは化学構造が異なる、アミロイドβ産生抑制作用を有する複素環化合物、及び当該複素環化合物を含む軽度認知障害、アルツハイマー病等の疾患の予防薬又は治療薬を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、以下の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が、優れたアミロイドβ産生抑制活性を有することを見出し、さらなる研究により、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
［１］式（Ｉ）：
Figure 2012136500
〔式中、
環Ａは、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいピリジン環、または置換されていてもよいピラゾール環を示し、
環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環、または置換されていてもよいピリミジン環を示し、
環Ｅは、Ｚ１またはＺ２のいずれか一方が窒素原子であり、もう一方が炭素原子であるトリアゾール環を示し、
環Ｇは、置換されていてもよいベンゼン環、あるいは置換されていてもよい５または６員芳香族複素環を示し、
Ｘは、結合手、−Ｘ１−、−Ｏ−、−ＯＸ１−、−Ｘ１Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＸ１−、−Ｘ１Ｓ−、−ＮＲ１−、−ＮＲ１Ｘ１−、または−Ｘ１ＮＲ１−
（式中、
Ｘ１は、置換されていてもよいメチレン基、または置換されていてもよいエチレン基を示し、
Ｒ１は、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）を示し、
Ｙは、結合手、−Ｙ１−、−ＣＯ−、−Ｙ１ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、または−ＣＯＮＲ２Ｙ１−
（式中、
Ｙ１は、置換されていてもよいメチレン基、または置換されていてもよいエチレン基を示し、
Ｒ２は、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）
を示し、
Ｒ３は、それぞれ置換基を示し、
ｎは０〜６の整数を示し、
Figure 2012136500
は、単結合または二重結合を示す。〕
で表される化合物又はその塩；
［２］式（Ｉ）が、式（Ｉ’）：
Figure 2012136500
〔式中、各記号は上記［１］と同意義を示す。〕
で表される、上記［１］記載の化合物又はその塩。
［３］上記［１］記載の化合物又はその塩を含有する医薬；
［４］軽度認知障害又はアルツハイマー病の予防又は治療薬である、上記［３］記載の医薬；
［５］哺乳動物に対して、上記［１］記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるアミロイドβ産生抑制方法；
［６］哺乳動物に対して、上記［１］記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物における軽度認知障害又はアルツハイマー病の予防又は治療方法；
［７］アミロイドβ産生抑制のための、上記［１］記載の化合物又はその塩；
［８］軽度認知障害又はアルツハイマー病の予防又は治療のための、上記［１］記載の化合物又はその塩；
［９］軽度認知障害又はアルツハイマー病の予防薬又は治療薬の製造のための、上記［１］記載の化合物又はその塩の使用；
等に関する。
式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）もしくはその塩、又はそのプロドラッグは、優れたアミロイドβ産生抑制活性を有するため、総てのアミロイドβの産生に関連する可能性のある疾患、例えば、軽度認知障害、アルツハイマー病等の安全な予防薬又は治療薬として有用である。
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明について詳細に説明する。
本明細書中、特に限定しない限り、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルキル基」および置換基中の「Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルコキシ基」および置換基中の「Ｃ１−６アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、２−メチルブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」としては、例えば、エテニルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ、４−メチル−３−ペンテニルオキシ、１−ヘキセニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、５−ヘキセニルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ、ビシクロ［２．２．２］オクチルオキシ、ビシクロ［３．２．１］オクチルオキシ、ビシクロ［３．２．２］ノニルオキシ、ビシクロ［３．３．１］ノニルオキシ、ビシクロ［４．２．１］ノニルオキシ、ビシクロ［４．３．１］デシルオキシ、アダマンチルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ６−１４アリール基」および置換基中の「Ｃ６−１４アリール」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１０アリール基」および置換基中の「Ｃ６−１０アリール」としては、フェニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ６−１０アリールオキシ基」としては、例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ（１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ）等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「炭化水素環基」としては、例えば、上記「Ｃ３−１０シクロアルキル基」および「Ｃ６−１４アリール基」等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１３アラルキル基」および置換基中の「Ｃ７−１３アラルキル」としては、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル（１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル）、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１３アラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ（１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシ）、ビフェニリルメチルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基」としては、例えば、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、２−メチルプロパノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、３−メチルブタノイルオキシ、２−メチルブタノイルオキシ、２，２−ジメチルプロパノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基」としては、例えば、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、２−メチルプロパノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、３−メチルブタノイルアミノ、２−メチルブタノイルアミノ、２，２−ジメチルプロパノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１３アラルキチオ基」としては、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ナフチルメチルチオ（１−ナフチルメチルチオ、２−ナフチルメチルチオ）、ビフェニリルメチルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールチオ基」としては、フェニルチオ、ナフチルチオ、アントリルチオ、フェナントリルチオ、アセナフチレニルチオ、ビフェニリルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）、あるいはベンゼン環等とが１または２個縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル、７−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、ベンゾイミダゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、２Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、チエノピラゾリル（例、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）、トリアゾロピリミジニル（例、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）、フタラジニル等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式非芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族または非芳香族複素環（例、チオフェン）、あるいはベンゼン環等とが１または２個縮合した基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ホモピペリジニル（例、ホモピペリジノ、２−ホモピペリジニル、３−ホモピペリジニル、４−ホモピペリジニル）、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）、ジヒドロピリジル（例、２，３−ジヒドロピリジン−４−イル）、モルホリニル（例、モルホリノ、２−モルホリニル）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１−ジオキシドチオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、１−ヘキサメチレンイミニル）、オキサゾリジニル（例、２−オキサゾリジニル）、チアゾリジニル（例、３−チアゾリジニル、２−チアゾリジニル）、イミダゾリジニル（例、２−イミダゾリジニル、３−イミダゾリジニル）、オキサゾリニル（例、２−オキサゾリニル）、チアゾリニル（例、２−チアゾリニル）、イミダゾリニル（例、２−イミダゾリニル、３−イミダゾリニル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、２−ピラニル、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例、１−ピラゾリニル）、テトラヒドロピリミジニル（例、１−テトラヒドロピリミジニル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジニル（例、１，４−チアジン−２−イル）、１，１−ジオキシドチアジナニル（例、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）、ジヒドロピリダジニル（例、１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）、テトラヒドロピリダジニル（例、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）、ジヒドロチオキサジニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−チオキサジン−３−イル）、ジヒドロチアジニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル、２Ｈ−クロメン−７−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル、３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）、テトラヒドロベンゾアゼピニル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−イル）、ベンゾジオキソリル（例、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）、ベンゾチアジン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「５または６員芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５または６員の単環式芳香族複素環が挙げられる。該「５または６員芳香族複素環」の好適な例としては、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（Ｃ４Ｈ９）−、−（ＣＨ２）６−等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「エチレン基」としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−が挙げられる。
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
環Ａは、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいピリジン環、または置換されていてもよいピラゾール環を示す。
環Ａで示される「置換されていてもよいオキサゾール環」、「置換されていてもよいトリアゾール環」、「置換されていてもよいイミダゾール環」、「置換されていてもよいピリジン環」および「置換されていてもよいピラゾール環」の「オキサゾール環」、「トリアゾール環」、「イミダゾール環」、「ピリジン環」および「ピラゾール環」」は、置換可能な位置に１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基；
（2）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、
(e) Ｃ１−６アルキルチオ基、
(f) Ｃ１−６アルキルスルホニル基、および
(g) シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（3）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基；
（4）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基；
（5）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノカルボニル基；
（7）ヒドロキシ基；
（8）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、
(c) ハロゲン原子、
(d) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、および
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（9）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基；
（10）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基；
（11）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルオキシ基；
（12）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基；
（13）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基；
（14）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基；
（15）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルチオ基；
（16）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基；
（17）スルホン酸基；
（18）シアノ基；
（19）アジド基；
（20）ニトロ基；
（21）ニトロソ基；
（22）ハロゲン原子；
（23）モノまたはジＣ１−６アルキルホスホリル基；
（24）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（25）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（26）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(g) Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(h) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、
(i) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
(j) 芳香族複素環基、
(k) 非芳香族複素環基、および
(l) シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）；
（27）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(d) アミノカルボニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；
（28）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシル基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(d) アミノカルボニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；
（29）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基；
(30) カルボキシ基
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
上記置換基としての「アミノ基」および「アミノカルボニル基」がジ置換されている場合、当該２個の置換基はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。
このような「置換されていてもよい含窒素複素環」の「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソピペラジン等が挙げられる。
該「含窒素複素環」は、置換可能な位置に１〜５個（好ましくは１〜４個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、
(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、
(e) オキソ基
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Ａは、好ましくは、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいイミダゾール環であり、より好ましくは、それぞれ１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい、オキサゾール環（好ましくは、該オキサゾール環の５位で環Ｂと結合する）、イミダゾール環（好ましくは、該イミダゾール環の１位で環Ｂと結合する）であり、さらに好ましくは、２−メチルオキサゾール（好ましくは、該オキサゾール環の５位で環Ｂと結合する）、４−メチルイミダゾール（好ましくは、該イミダゾール環の１位で環Ｂと結合する）である。
環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環、または置換されていてもよいピリミジン環を示す。
環Ｂで示される「置換されていてもよいベンゼン環」、「置換されていてもよいピリジン環」および「置換されていてもよいピリミジン環」の「ベンゼン環」、「ピリジン環」および「ピリミジン環」は、環Ａ以外に、置換可能な位置に１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、前記した環Ａで示される「置換されていてもよいオキサゾール環」、「置換されていてもよいトリアゾール環」、「置換されていてもよいイミダゾール環」、「置換されていてもよいピリジン環」および「置換されていてもよいピラゾール環」の「オキサゾール環」、「トリアゾール環」、「イミダゾール環」、「ピリジン環」および「ピラゾール環」が有していてもよい置換基として例示した基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Ｂは、好ましくは、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環であり、より好ましくは、それぞれハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選択される１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環である。
環Ｅは、Ｚ１またはＺ２のいずれか一方が窒素原子であり、もう一方が炭素原子であるトリアゾール環を示す。
環Ｅが、Ｚ１が窒素原子であり、Ｚ２が炭素原子であるトリアゾール環である場合、式（Ｉ）は、式（Ｉ’）：
Figure 2012136500
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
で表される。また、環Ｅが、Ｚ１が炭素原子であり、Ｚ２が窒素原子であるトリアゾール環である場合、式（Ｉ）は、式（Ｉ’’）：
Figure 2012136500
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
で表される。
環Ｅは、好ましくは、Ｚ１が窒素原子であり、Ｚ２が炭素原子であるトリアゾール環である。
環Ｇは、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよい５または６員芳香族複素環を示す。
環Ｇで示される「置換されていてもよいベンゼン環」および「置換されていてもよい５または６員芳香族複素環」の「ベンゼン環」および「５または６員芳香族複素環」は、置換可能な位置に１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、前記した環Ａで示される「置換されていてもよいオキサゾール環」、「置換されていてもよいトリアゾール環」、「置換されていてもよいイミダゾール環」、「置換されていてもよいピリジン環」および「置換されていてもよいピラゾール環」の「オキサゾール環」、「トリアゾール環」、「イミダゾール環」、「ピリジン環」および「ピラゾール環」が有していてもよい置換基として例示した基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Ｇは、好ましくは、置換されていてもよいベンゼン環であり、より好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、フッ素原子）、１〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選択される１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
Ｘは、結合手、−Ｘ１−、−Ｏ−、−ＯＸ１−、−Ｘ１Ｏ−、−Ｓ−、ＳＸ１−、−Ｘ１Ｓ−、−ＮＲ１−、−ＮＲ１Ｘ１−、または−Ｘ１ＮＲ１−
（式中、
Ｘ１は、置換されていてもよいメチレン基、または置換されていてもよいエチレン基を示し、
Ｒ１は、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）
をを示す。
Ｘ１で示される「置換されていてもよいメチレン基」および「置換されていてもよいエチレン基」の「メチレン基」および「エチレン基」、並びにＲ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基；
（2）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、
(e) Ｃ１−６アルキルチオ基、
(f) Ｃ１−６アルキルスルホニル基、および
(g) シアノ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（3）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基；
（4）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基；
（5）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノカルボニル基；
（7）ヒドロキシ基；
（8）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、
(c) ハロゲン原子、
(d) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、および
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（9）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基；
（10）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルオキシ基；
（11）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルオキシ基；
（12）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基；
（13）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基；
（14）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基；
（15）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルチオ基；
（16）(a) １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基；
（17）スルホン酸基；
（18）シアノ基；
（19）アジド基；
（20）ニトロ基；
（21）ニトロソ基；
（22）ハロゲン原子；
（23）モノまたはジＣ１−６アルキルホスホリル基；
（24）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（25）(a) ヒドロキシ基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（26) カルボキシ基
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｘ１は、好ましくはメチレン基、エチレン基である。
Ｘは、好ましくは結合手、−Ｘ１−、−Ｏ−、−ＯＸ１−、−Ｘ１Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１−（式中、Ｘ１およびＲ１は上記と同意義を示す。）であり、より好ましくは結合手、−Ｘ１’−、−Ｏ−、−ＯＸ１’−、−Ｘ１’Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−（式中、Ｘ１’はメチレン基、またはエチレン基を示す。）であり、さらに好ましくは結合手、メチレン基、エチレン基、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−である。
Ｙは、結合手、−Ｙ１−、−ＣＯ−、−Ｙ１ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、または−ＣＯＮＲ２Ｙ１−
（式中、
Ｙ１は、置換されていてもよいメチレン基、または置換されていてもよいエチレン基を示し、
Ｒ２は、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）
を示す。
Ｙ１で示される「置換されていてもよいメチレン基」および「置換されていてもよいエチレン基」の「メチレン基」および「エチレン基」、並びにＲ２で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、前記したＸ１で示される「置換されていてもよいメチレン基」および「置換されていてもよいエチレン基」の「メチレン基」および「エチレン基」、およびＲ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基として例示した基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｙ１は、好ましくは、それぞれヒドロキシ基で置換されていてもよい、メチレン基、エチレン基であり、より好ましくは、メチレン基、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−である。
Ｒ２は、好ましくは、(i) 水素原子、または(ii) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）およびＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル基）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基）であり、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、シクロプロピルメチル基である。
Ｙは、好ましくは、−Ｙ１−、−Ｙ１ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２Ｙ１−（式中、各記号は上記と同意義を示す。）であり、より好ましくは、−Ｙ１’−、−Ｙ１’ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２’−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２’Ｙ１’−［式中、Ｙ１’は、それぞれヒドロキシ基で置換されていてもよい、メチレン基またはエチレン基を示し、Ｒ２’は、(i) 水素原子、または(ii) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）およびＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル基）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基）を示す。］であり、さらに好ましくは、メチレン基、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２’−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２’−ＣＨ２−［式中、Ｒ２’は、(i) 水素原子、または(ii) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）およびＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル基）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基）（好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、シクロプロピルメチル基）を示す。］である。
Ｒ３は、それぞれ置換基を示す。
Ｒ３で示される「置換基」としては、前記した環Ａで示される「置換されていてもよいオキサゾール環」、「置換されていてもよいトリアゾール環」、「置換されていてもよいイミダゾール環」、「置換されていてもよいピリジン環」および「置換されていてもよいピラゾール環」の「オキサゾール環」、「トリアゾール環」、「イミダゾール環」、「ピリジン環」および「ピラゾール環」が有していてもよい置換基として例示した基が挙げられる。
Ｒ３が２個以上存在する場合（即ち、ｎが２〜６の整数である場合）、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ｎは、好ましくは０または１であり、より好ましくは０である。
式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは、
環Ａが、置換されていてもよいオキサゾール環［好ましくは、１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよいオキサゾール環］、または置換されていてもよいイミダゾール環［好ましくは、１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよいイミダゾール環］であり；
環Ｂが、置換されていてもよいベンゼン環［好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選択される１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいベンゼン環］、または置換されていてもよいピリジン環［好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選択される１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいピリジン環］であり；
環Ｅが、Ｚ１またはＺ２のいずれか一方が窒素原子であり、もう一方が炭素原子であるトリアゾール環であり；
環Ｇが、置換されていてもよいベンゼン環［好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、フッ素原子）、１〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選択される１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいベンゼン環］であり；
Ｘが、結合手、−Ｘ１−、−Ｏ−、−ＯＸ１−、−Ｘ１Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１−（式中、Ｘ１およびＲ１は上記と同意義を示す。）［好ましくは、結合手、−Ｘ１’−、−Ｏ−、−ＯＸ１’−、−Ｘ１’Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−（式中、Ｘ１’はメチレン基、またはエチレン基を示す。）であり、より好ましくは、結合手、メチレン基、エチレン基、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−］であり；
Ｙが、−Ｙ１−、−Ｙ１ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＲ２Ｙ１−（式中、各記号は上記と同意義を示す。）｛好ましくは、−Ｙ１’−、−Ｙ１’ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２’−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＲ２’Ｙ１’−［式中、Ｙ１’は、それぞれヒドロキシ基で置換されていてもよい、メチレン基またはエチレン基を示し、Ｒ２’は、(i) 水素原子、または(ii) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）およびＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル基）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基）を示す。］であり、より好ましくは、メチレン基、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２’−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＲ２’−ＣＨ２−［式中、Ｒ２’は、(i) 水素原子、または(ii) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）およびＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル基）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基）（好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、シクロプロピルメチル基）を示す。］｝であり；
ｎが０である化合物である。
別の態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは、式（Ｉ’）で表される化合物であり、より好ましくは、式（Ｉ’）において、
環Ａが、置換されていてもよいオキサゾール環［好ましくは、１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよいオキサゾール環］、または置換されていてもよいイミダゾール環［好ましくは、１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよいイミダゾール環］であり；
環Ｂが、置換されていてもよいベンゼン環［好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選択される１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいベンゼン環］であり；
環Ｇが、置換されていてもよいベンゼン環［好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、フッ素原子）、１〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選択される１〜３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいベンゼン環］であり；
Ｘが、結合手、−Ｘ１−、−Ｏ−、−ＯＸ１−、−Ｘ１Ｏ−、または−Ｓ−（式中、Ｘ１は上記と同意義を示す。）［好ましくは、結合手、−Ｘ１’−、−Ｏ−、−ＯＸ１’−、−Ｘ１’Ｏ−、または−Ｓ−（式中、Ｘ１’はメチレン基、またはエチレン基を示す。）であり、より好ましくは、結合手、メチレン基、エチレン基、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｓ−］であり；
Ｙが、−Ｙ１−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯ−、または−ＣＯＮＲ２Ｙ１−（式中、各記号は上記と同意義を示す。）｛好ましくは、−Ｙ１’−、−ＣＯＮＲ２’−、−ＣＯ−、または−ＣＯＮＲ２’Ｙ１’−［式中、Ｙ１’は、それぞれヒドロキシ基で置換されていてもよい、メチレン基またはエチレン基を示し、Ｒ２’は、(i) 水素原子、または(ii) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）およびＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル基）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基）を示す。］であり、より好ましくは、メチレン基、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、−ＣＯＮＲ２’−、−ＣＯ−、または−ＣＯＮＲ２’−ＣＨ２−［式中、Ｒ２’は、(i) 水素原子、または(ii) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）およびＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル基）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基）（好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、シクロプロピルメチル基）を示す。］｝であり；
ｎが０である化合物である。
化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
以下、化合物（Ｉ）及びその塩を総称して本発明化合物とも称する。
〔製造法〕
化合物（Ｉ）及びその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下の製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＭまたはＮに記載の方法等によって製造できる。
以下「室温」は通常０〜３０℃を示し、製造法中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。
なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。また、式（Ｉ）中の各環が置換基を有している場合、対応する前駆体においても同様の置換基を有しているものとする。
原料化合物がアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、複素環基等の反応しうる官能基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。式中、Ｐ１〜Ｐ６とはアミンやアミドの窒素原子の保護基、ヒドロキシ基の保護基、又は水素原子を指し、自体公知のものを用いることができる。例えば、Ｐ１〜Ｐ６として好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート基、ベンジルカルバマート基、ベンジル基、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アセチル基等が挙げられる。
ＬＧ１〜ＬＧ１５で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ基等）、Ｃ１−６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基等）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、Ｃ６−１０アリールスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）等が用いられる。
以下に述べる各工程は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解又は懸濁して行うことができ、二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物（Ｉ）の製造法において用いられる溶媒の例として記載されるもののうち、具体的には下記の溶媒が用いられる。
アルコール類：
メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノール等
エーテル類：
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等
芳香族炭化水素類：
ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等
飽和炭化水素類：
シクロヘキサン、ヘキサン等
アミド類：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等
ハロゲン化炭化水素類：
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等
ニトリル類：
アセトニトリル、プロピオニトリル等
スルホキシド類：
ジメチルスルホキシド等
芳香族有機塩基類：
ピリジン、ルチジン等
酸無水物類：
無水酢酸等
有機酸類：
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等
無機酸類：
塩酸、硫酸等
エステル類：
酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等
ケトン類：
アセトン、メチルエチルケトン等
化合物（Ｉ）の製造法において用いられる塩基又は脱酸剤の例として記載されるもののうち、具体的には下記の塩基又は脱酸剤が用いられる。
無機塩基類：
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等
塩基性塩類：
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等
有機塩基類：
トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジン、ピロリジン等
金属アルコキシド類：
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等
アルカリ金属水素化物類：
水素化ナトリウム、水素化カリウム等
金属アミド類：
ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等
有機リチウム類：
メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等
化合物（Ｉ）の製造法において用いられる酸、又は酸性触媒の例として記載されるもののうち、具体的には、下記の酸、又は酸性触媒が用いられる。
無機酸類：
塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等
有機酸類：
酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等
ルイス酸：
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等
製造法Ａ：
(反応０１)
Figure 2012136500
（式中、各記号の定義は前記の通りである。）
化合物（Ｉ’）は、工程Ａ−１から工程Ａ−４までの一連の反応工程により製造することができる。上記反応スキームには、ｎが０である場合（化合物Ｉ’−１と称する）を例示する。ｎが１〜６の場合には、Ｒ３がｎ個導入された対応する原料化合物を用いればよく、あるいは、製造工程の途中で所定の位置にｎ個のＲ３を導入してもよい。
（工程Ａ−１）
化合物（４）は、カルボン酸（２）、もしくはその反応性誘導体と化合物（３）とを反応させた後、保護基Ｐ１を除去することにより製造することができる。Ｐ１が水素原子の場合は、保護基の除去を省略することができる。該カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸アミド、酢酸、プロピオン酸、酪酸等との混合酸無水物、酸アジド、ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンとのエステル等の活性エステル、２−ピリジルチオエステル、２−ベンゾチアゾリルチオエステル等の活性チオエステル等が挙げられる。また該反応性誘導体を用いる代わりに、カルボン酸（２）を適当な縮合剤の存在下、直接化合物（３）と反応させてもよい。該縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩等のＮ，Ｎ'−ジ置換カルボジイミド類、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール等のアゾライド類、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン等の脱水剤、２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩、ジエチルホスホリルシアニド等のホスホリルシアニド類、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）等が挙げられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸（２）の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。カルボン酸（２）、もしくはその反応性誘導体は、化合物（３）１モルに対し通常約０．２〜５モル、好ましくは約０．５〜２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤としては、例えば塩基性塩類、有機塩基類等が使用される。また、反応を促進させる目的で、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等を用いることもできる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜７２時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃である。
（工程Ａ−２）
化合物（６）は、化合物（４）とカルボン酸（５）、もしくはその反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。反応は工程Ａ−１と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ａ−３）
化合物（７）は、化合物（６）を分子内環化反応に付すことにより製造することができる。反応は自体公知のオキサジアゾール環の製造方法、あるいはそれに準じた方法に従って製造することができ、例えば、脱水剤を用いる方法が挙げられる。該脱水剤としては、例えば五酸化二リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、ホスゲン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸、無水酢酸、塩化アセチル、二酸化ナトリウム、塩化チオニル、メタンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロリド、トリフルオロ酢酸無水物、トリフェニルホスフィンと例えば、四塩化炭素、四臭化炭素、トリクロロアセトニトリル等のハロゲン化合物類との複合体等が挙げられる。脱水剤は、化合物（６）１モルに対し約１〜１００モル以上用いる。本反応は無溶媒又は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、ケトン類、ニトリル類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜３０時間、好ましくは１時間〜１０時間である。反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
（工程Ａ−４）
化合物（Ｉ’−１）は、化合物（７）の脱離基ＬＧ１をアミノ基に変換した後、分子内環化反応に付すことにより製造することができる。脱離基ＬＧ１のアミノ基への変換方法は、自体公知の方法、あるいはそれに準じた方法に従えばよく、例えば、脱離基ＬＧ１をフタルイミドで置換した後、フタル酸を脱保護する方法、脱離基ＬＧ１をアジド基で置換した後、アジド基を還元する方法等が挙げられる。分子内環化反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、有機酸類、無機酸類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜７２時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜２５０℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
化合物（２）、（３）、（４）、（５）、（６）及び（７）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
製造法Ｂ：
(反応０２)
Figure 2012136500
（式中、各記号の定義は前記の通りである。）
化合物（５）は、工程Ｂ−１に従い化合物（８）から製造することができる。
（工程Ｂ−１）
化合物（５）は、塩基の存在下、化合物（８）と化合物（９）とを反応させることにより製造することができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類等が挙げられる。塩基は化合物（８）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。化合物（９）は化合物（８）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。また本反応は、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で行うことが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは−７８〜５０℃である。
化合物（８）及び（９）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
製造法Ｃ：
(反応０３)
Figure 2012136500
（式中、Ｙ２は、結合手、置換されていてもよいメチレン基、又は置換されていてもよいエチレン基を示し；Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基を示し；各記号の定義は前記の通りである。）
Ｙ2で示される「置換されていてもよいメチレン基」および「置換されていてもよいエチレン基」は、Ｙ１で示される「置換されていてもよいメチレン基」および「置換されていてもよいエチレン基」と同意義を示す。
部分構造（１）：
Figure 2012136500
が、
Figure 2012136500
である化合物（Ｉ）は化合物（Ｉ’−２）と称する。
化合物（Ｉ’−２）は、化合物（１１）から、工程Ｃ−４から工程Ｃ−７までの一連の反応工程により製造することができる。化合物（１１）は、工程Ｃ−１に従い化合物（１０）から、または工程Ｃ−３に従い化合物（１２）から製造することができる。化合物（１２）は、工程Ｃ−２に従い化合物（１０）から製造することができる。
（工程Ｃ−１）
化合物（１１）は、化合物（１０）とアルキル化剤とを反応させることにより製造することができる。該アルキル化剤としては、例えばテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム、テトラフルオロほう酸トリエチルオキソニウム等が挙げられる。アルキル化剤は化合物（１０）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは０〜１００℃である。
化合物（１１）は、化合物（１０）とハロゲン化剤とを反応させることにより製造することもできる。該ハロゲン化剤としては、例えばオキシ塩化リン、塩化チオニル等が挙げられる。ハロゲン化剤は化合物（１０）１モルに対し約１〜１００モル以上用いる。本反応は無溶媒又は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、アミド類、芳香族有機塩基類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜２５０℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
（工程Ｃ−２）
化合物（１２）は、化合物（１０）とチオカルボニル化剤とを反応させることにより製造することができる。該チオカルボニル化剤としては、例えばローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）等が挙げられる。チオカルボニル化剤は化合物（１０）１モルに対し約０．５〜１０モル、好ましくは約０．５〜２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜２５０℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
（工程Ｃ−３）
化合物（１１）は、化合物（１２）とアルキル化剤とを反応させることにより製造することができる。該アルキル化剤としては、例えばヨードメタン、ヨードエタン等が挙げられる。アルキル化剤は化合物（１２）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、エステル類、ケトン類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは０〜１００℃である。
（工程Ｃ−４）
化合物（１３）は、化合物（１１）と化合物（４）とを反応させることにより製造することができる。化合物（４）は化合物（１１）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、アルコール類、アミド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常２０〜２５０℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
（工程Ｃ−５）
化合物（１５）は、塩基の存在下、化合物（１３）と化合物（１４）とを反応させることにより製造することができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類等が挙げられる。塩基は化合物（１３）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。化合物（１４）は化合物（１３）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。また本反応は、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で行うことが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは−７８〜５０℃である。
（工程Ｃ−６）
化合物（１６）は、化合物（１５）を還元反応に付すことにより製造することができる。還元反応は、例えば新実験化学講座、14、15巻（日本化学会編）、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC．）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）（VCH Publishers Inc.）1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。
（工程Ｃ−７）
化合物（Ｉ’−２）は、化合物（１６）を分子内環化反応に付すことにより製造することができる。分子内環化反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、有機酸類、無機酸類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜７２時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜２５０℃、好ましくは２０〜１５０℃である。また、本反応は添加物として塩基を用いてもよい。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類等が挙げられる。塩基は化合物（１３）１モルに対し約０．１〜１０モル、好ましくは約０．１〜２モル用いる。
化合物（Ｉ’−２）は、化合物（１６）を加水分解反応に付した後、分子内環化反応に付すことにより製造することもできる。加水分解反応は、反応を促進させる目的で、酸もしくは塩基の存在下で行うこともできる。該酸としては、例えば塩化アセチル等の酸クロリド類、無機酸類、有機酸類、ルイス酸等が挙げられる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類等が挙げられる。酸は、化合物（１６）１モルに対し、約０．０１〜１００モル、好ましくは約０．１〜２０モル用いる。塩基は、化合物（１６）１モルに対し、約０．０１〜１００モル、好ましくは約０．１〜２０モル用いる。溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水、もしくは、水とアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、ケトン類、芳香族有機塩基類等との混合溶媒が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜５０時間、好ましくは３０分〜２０時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは０〜１４０℃である。分子内環化反応は工程Ａ−２と同様の方法に従って行えばよい。
また、化合物（Ｉ’−２）は、工程Ｃ−６によって化合物（１５）から直接製造することもできる。
化合物（４）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）及び（１６）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
製造法Ｄ：
(反応０４)
Figure 2012136500
（式中、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し；各記号の定義は前記の通りである。）
Ｒ５で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」は、Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」と同意義を示す。
部分構造（１）：
Figure 2012136500
が、
Figure 2012136500
である化合物（Ｉ）は化合物（Ｉ’−３）と称する。
化合物（Ｉ’−３）は、化合物（１３）から、工程Ｄ−１から工程Ｄ−２までの一連の反応工程により製造することができる。
（工程Ｄ−１）
化合物（１８）は、塩基の存在下、化合物（１３）と化合物（１７）とを反応させた後、保護基Ｐ２を除去することにより製造することができる。Ｐ２が水素原子の場合は、保護基の除去を省略することができる。反応は工程Ｃ−５と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ｄ−２）
化合物（Ｉ’−３）は、化合物（１８）を分子内環化反応に付すことにより製造することができる。反応は工程Ｃ−７と同様の方法に従って行えばよい。
また、化合物（Ｉ’−３）は、工程Ｄ−１によって化合物（１３）から直接製造することもできる。
化合物（１３）、（１７）及び（１８）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
製造法Ｅ：
(反応０５)
Figure 2012136500
（式中、Ｘ２は、結合手、置換されていてもよいメチレン基、又は置換されていてもよいエチレン基を示し；各記号の定義は前記の通りである。）
Ｘ２で示される「置換されていてもよいメチレン基」および「置換されていてもよいエチレン基」は、Ｘ１で示される「置換されていてもよいメチレン基」および「置換されていてもよいエチレン基」と同意義を示す。
部分構造（１）：
Figure 2012136500
が、
Figure 2012136500
である化合物（Ｉ）は化合物（Ｉ’−４）と称する。化合物（Ｉ’−４）は、化合物（Ｉ’−２）に包含される。
化合物（Ｉ’−４）は、化合物（１３）から、工程Ｅ−１から工程Ｅ−４までの一連の反応工程により製造することができる。
（工程Ｅ−１）
化合物（１９）は、塩基の存在下、化合物（１３）と酸素とを反応させることにより製造することができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類等が挙げられる。塩基は化合物（１３）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。酸素は化合物（１３）１モルに対し約１モル以上用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは−７８〜５０℃である。
（工程Ｅ−２）
化合物（２１）は、塩基の存在下、化合物（１９）と化合物（２０）とを反応させることにより製造することができる。反応は工程Ｃ−５と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ｅ−３）
化合物（２２）は、化合物（２１）を還元反応に付すことにより製造することができる。反応は工程Ｃ−６と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ｅ−４）
化合物（Ｉ−４）は、化合物（２２）を分子内環化反応に付すことにより製造することができる。反応は工程Ｃ−７と同様の方法に従って行えばよい。
また、化合物（Ｉ’−４）は、工程Ｅ−３によって化合物（２１）から直接製造することもできる。
化合物（１３）、（１９）、（２０）、（２１）及び（２２）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
製造法Ｆ：
(反応０６)
Figure 2012136500
（式中、各記号の定義は前記の通りである。）
部分構造（１）：
Figure 2012136500
が、
Figure 2012136500
である化合物（Ｉ）は化合物（Ｉ’−５）と称する。化合物（Ｉ’−５）は、化合物（Ｉ’−２）に包含される。
化合物（Ｉ’−５）は、化合物（１３）から、工程Ｆ−１から工程Ｆ−３までの一連の反応工程により製造することができる。
（工程Ｆ−１）
化合物（２３）は、塩基の存在下、化合物（１３）と対応するカルボニル化合物類とを反応させることにより製造することができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類等が挙げられる。塩基は化合物（１３）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。該カルボニル化合物類としては、パラホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アセトン等が挙げられる。カルボニル化合物類は化合物（１３）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。また本反応は、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で行うことが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは−７８〜５０℃である。
（工程Ｆ−２）
化合物（２５）は、化合物（２３）の加水分解反応を行い、化合物（２４）との縮合反応に付した後、保護基Ｐ３を除去することにより製造することができる。Ｐ３が水素原子の場合は、保護基の除去を省略することができる。化合物（２３）の加水分解反応は工程Ｃ−７と同様の方法に従って行えばよい。化合物（２４）との縮合反応は工程Ａ−２と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ｆ−３）
化合物（Ｉ’−５）は、環化剤の存在下、化合物（２５）を分子内環化反応に付すことにより製造することができる。該環化剤としては、例えばホスフィン試薬とアゾ化合物との混合物、ホスホラン試薬等が挙げられる。該ホスフィン試薬としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。該アゾ化合物としては、アゾジカルボン酸ジエチル、１，１’−（アゾジカルボニル）ピペリジン等が挙げられる。該ホスホラン試薬としては、シアノメチレントリブチルホスホラン等が挙げられる。環化剤は化合物（２５）１モルに対し約１〜５０モル、好ましくは約１〜１０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃である。
化合物（１３）、（２３）、（２４）及び（２５）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
製造法Ｇ：
(反応０７)
Figure 2012136500
（式中、Ｙ３は、結合手、又は置換されていてもよいメチレン基を示し；その他の各記号の定義は前記の通りである。）
Ｙ３で示される「置換されていてもよいメチレン基」は、Ｙ１で示される「置換されていてもよいメチレン基」と同意義を示す。
部分構造（１）：
Figure 2012136500
が、
Figure 2012136500
である化合物（Ｉ）は化合物（Ｉ’−６）と称する。化合物（Ｉ’−６）は、化合物（Ｉ’−２）に包含される。
化合物（Ｉ’−６）は、化合物（１３）から、工程Ｇ−１から工程Ｇ−３までの一連の反応工程により製造することができる。
（工程Ｇ−１）
化合物（２７）は、塩基の存在下、化合物（１３）と化合物（２６）とを反応させることにより製造することができる。反応は工程Ｃ−５と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ｇ−２）
化合物（２８）は、化合物（２７）を還元反応に付すことにより製造することができる。還元反応は、例えば新実験化学講座、14、15巻（日本化学会編）、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC．）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）（VCH Publishers Inc.）1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。
（工程Ｇ−３）
化合物（Ｉ’−６）は、化合物（２８）を分子内環化反応に付すことにより製造することができる。反応は工程Ｃ−７と同様の方法に従って行えばよい。
また、化合物（Ｉ’−６）は、工程Ｇ−２によって化合物（２７）から直接製造することもできる。
化合物（１３）、（２６）、（２７）及び（２８）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
製造法Ｈ：
(反応０８)
Figure 2012136500
（式中、Ｘ３は、−ＯＸ２−、−ＳＸ２−、又は−ＮＲ６Ｘ２−を示し；Ｒ６は、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し；その他の各記号の定義は前記の通りである。）
Ｒ６で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」は、Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」と同意義を示す。
部分構造（１）：
Figure 2012136500
が、
Figure 2012136500
である化合物（Ｉ）は化合物（Ｉ’−７）と称する。化合物（Ｉ’−７）は、化合物（Ｉ’−２）に包含される。
化合物（Ｉ’−７）は、化合物（１３）から、工程Ｈ−１から工程Ｈ−３までの一連の反応工程により製造することができる。
（工程Ｈ−１）
化合物（２９）は、塩基の存在下、化合物（１３）とハロゲン化剤とを反応させることにより製造することができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類等が挙げられる。塩基は化合物（１３）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。該ハロゲン化剤としては、ハロゲン、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−フルオロ−Ｎ’−クロロメチルトリエチレンジアミン ビス（テトラフルオロほう酸）等が挙げられる。ハロゲン化剤は化合物（１３）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは−７８〜５０℃である。
（工程Ｈ−２）
化合物（３１）は、化合物（２９）と化合物（３０）とを反応させた後、保護基Ｐ４を除去することにより製造することができる。Ｐ４が水素原子の場合は、保護基の除去を省略することができる。化合物（３０）は化合物（２９）１モルに対し約１モル以上、好ましくは約１〜５モル用いる。また、本反応は塩基を添加してもよい。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類等が挙げられる。塩基は化合物（２９）１モルに対し約１〜２０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。また、化合物（３０）を溶媒として用いてもよい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
（工程Ｈ−３）
化合物（Ｉ’−７）は、化合物（３１）を分子内環化反応に付すことにより製造することができる。反応は工程Ｃ−７と同様の方法に従って行えばよい。
また、化合物（Ｉ’−７）は、工程Ｈ−２によって化合物（２９）から直接製造することもできる。
化合物（１３）、（２９）、（３０）及び（３１）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
製造法Ｉ：
(反応０９)
Figure 2012136500
（式中、各記号の定義は前記の通りである。）
化合物（Ｉ’−３）は、工程Ｉ−１に従い化合物（Ｉ’−２）から製造することができる。
（工程Ｉ−１）
化合物（Ｉ’−３）は、塩基の存在下、化合物（Ｉ’−２）と化合物（３２）とを反応させることにより製造することができる。反応は工程Ｂ−１と同様の方法に従って行えばよい。
化合物（３２）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
製造法Ｊ：
(反応１０)
Figure 2012136500
（式中、各記号の定義は前記の通りである。）
化合物（Ｉ’−３）は、化合物（１０）から、工程Ｊ−１から工程Ｊ−５までの一連の反応工程により製造することができる。
（工程Ｊ−１）
化合物（３４）は、塩基の存在下、化合物（１０）と化合物（３３）とを反応させることにより製造することができる。反応は工程Ｃ−５と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ｊ−２）
化合物（３５）は、化合物（３４）を還元反応に付すことにより製造することができる。反応は工程Ｃ−６と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ｊ−３）
化合物（３６）は、化合物（３５）を分子内環化反応に付すことにより製造することができる。反応は工程Ｃ−７と同様の方法に従って行えばよい。
また、化合物（３６）は、工程Ｊ−２によって化合物（３４）から直接製造することもできる。
（工程Ｊ−４）
化合物（３８）は、塩基の存在下、化合物（３６）と化合物（３７）とを反応させることにより製造することができる。反応は工程Ｉ−１と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ｊ−５）
化合物（Ｉ’−３）は、化合物（３８）とアルキル化剤、またはハロゲン化剤とを、工程Ｃ−１と同様の方法に従って反応させた後、ヒドラジン類との反応に付し、さらに、工程Ａ−２と同様の方法に従って、化合物（２）との反応に付すことにより製造することができる。該ヒドラジン類としては、例えばヒドラジン、ヒドラジン一水和物等が挙げられる。ヒドラジン類は化合物（３８）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、アルコール類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常２０〜２５０℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
化合物（２）、（１０）、（３３）、（３４）、（３５）、（３６）、（３７）及び（３８）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
製造法Ｋ：
(反応１１)
Figure 2012136500
（式中、各記号の定義は前記の通りである。）
化合物（Ｉ’−３）は、工程Ｋ−１に従い化合物（３８）から製造することができる。
（工程Ｋ−１）
化合物（Ｉ’−３）は、化合物（３８）をアルキル化剤、またはハロゲン化剤との反応に付した後に、化合物（４）との反応に付すことにより製造することができる。化合物（３８）とアルキル化剤、またはハロゲン化剤との反応は工程Ｃ−１と同様の方法に従って行えばよい。化合物（４）との反応は工程Ｃ−４と同様の方法に従って行えばよい。
化合物（４）及び（３８）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
製造法Ｌ：
(反応１２)
Figure 2012136500
（式中、各記号の定義は前記の通りである。）
部分構造（１）：
Figure 2012136500
が、
Figure 2012136500
である化合物（Ｉ）は化合物（Ｉ’−８）と称する。
化合物（Ｉ’−８）は、化合物（２９）から、工程Ｌ−１から工程Ｌ−２までの一連の反応工程により製造することができる。
（工程Ｌ−１）
化合物（４０）は、化合物（２９）と化合物（３９）とを反応させることにより製造することができる。反応は工程Ｈ−２と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ｌ−２）
化合物（Ｉ’−８）は、環化剤の存在下、化合物（４０）を環化反応に付すことにより製造することができる。該環化剤としては、例えばポリリン酸、イートン試薬等が挙げられる。環化剤は化合物（４０）１モルに対し約１〜１００モル以上用いる。環化剤を溶媒として用いてもよい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行ってもよい。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常２０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃である。
化合物（Ｉ’−８）は、さらに、公知の置換基変換反応、縮合反応、酸化反応、還元反応等を各々、単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことにより、所望の化合物へと導くことができる。これらの反応は、例えば新実験化学講座、14、15巻（日本化学会編）、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC．）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）（VCH Publishers Inc.）1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。例えば、対応するグリニャール試薬を作用させて、ケトン基を３級アルコール基に変換する反応や、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いてケトン基を還元し、２級アルコール基に変換する反応が挙げられる。
化合物（２９）、（３９）及び（４０）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
製造法Ｍ：
(反応１３)
Figure 2012136500
（式中、各記号の定義は前記の通りである。）
化合物（２）は、工程Ｍ−１に従い化合物（４１ｂ）から、工程Ｍ−４に従い化合物（４１ｃ）から、又は、工程Ｍ−５に従い化合物（４１ａ）から製造することができる。化合物（４１ｂ）は、工程Ｍ−３に従い化合物（４１ａ）から、化合物（４１ｃ）は、工程Ｍ−２に従い化合物（４１ａ）から製造することができる。
（工程Ｍ−１）
化合物（２）は、化合物（４１ｂ）の保護基を除去することにより製造することができる。保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
（工程Ｍ−４）
化合物（２）は、化合物（４１ｃ）を加水分解反応に付すことにより製造することができる。加水分解反応は工程Ｃ−７と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ｍ−５）
化合物（２）は、塩基の存在下、化合物（４１ａ）と二酸化炭素を反応させることにより製造することができる。二酸化炭素は化合物（４１ａ）１モルに対し、約１モル以上用い、二酸化炭素気流中反応を行ってもよい。また、二酸化炭素源としてドライアイスを用いることもできる。該塩基としては、例えばアルカリ金属水素化物類、金属アミド類、有機リチウム類等が挙げられる。塩基は化合物（４１ａ）１モルに対し約１〜２モル、好ましくは約１〜１．５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは−７８〜５０℃である。
化合物（２）は、金属触媒、及び水の存在下、化合物（４１ａ）を一酸化炭素との反応に付すことによっても製造することができる。一酸化炭素は化合物（４１ａ）１モルに対し約１モル以上用い、一酸化炭素気流中反応を行ってもよい。水は化合物（４１ａ）１モルに対し約１モル以上用い、溶媒としても用いることができる。該金属触媒としては、パラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体等〕が好ましい。反応は通常、塩基の存在下に行う。該塩基としては、例えば無機塩基類、有機塩基類、塩基性塩類等が挙げられる。金属触媒は、化合物（４１ａ）１モルに対し、約０．０００００１〜５．０モル、好ましくは約０．０００１〜１．０モル用いる。また、塩基は、化合物（４１ａ）１モルに対し約１．０〜２０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分〜２００時間、好ましくは５分〜１００時間である。反応温度は−１０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
(工程Ｍ−３)
化合物（４１ｂ）は、塩基の存在下、化合物（４１ａ）とクロロ炭酸アルキル類、もしくは炭酸ジアルキル類を反応させることにより製造することができる。該クロロ炭酸アルキル類としては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル等が挙げられる。該炭酸ジアルキル類としては、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等が挙げられる。クロロ炭酸アルキル類、もしくは炭酸ジアルキル類は化合物（４１ａ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。該塩基としては、例えばアルカリ金属水素化物類、金属アミド類、有機リチウム類等が挙げられる。塩基は化合物（４１ａ）１モルに対し約１〜２モル、好ましくは約１〜１．５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは−７８〜５０℃である。
化合物（４１ｂ）は、金属触媒及び、アルコール類の存在下、化合物（４１ａ）を一酸化炭素との反応に付すことによっても製造することができる。一酸化炭素は化合物（４１ａ）１モルに対し約１モル以上用い、一酸化炭素気流中反応を行ってもよい。アルコール類としては、メタノール、エタノール等が挙げられる。アルコール類は化合物（４１ａ）１モルに対し約１モル以上用い、溶媒としても用いることができる。該金属触媒としては、パラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体等〕が好ましい。反応は通常、塩基の存在下に行う。該塩基としては、例えば無機塩基類、有機塩基類、塩基性塩類等が挙げられる。金属触媒は、化合物（４１ａ）１モルに対し、約０．０００００１〜５．０モル、好ましくは約０．０００１〜１．０モル用いる。また、塩基は、化合物（４１ａ）１モルに対し約１．０〜２０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分〜２００時間、好ましくは５分〜１００時間である。反応温度は−１０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
（工程Ｍ−２）
化合物（４１ｃ）は、化合物（４１ａ）とシアン化物を金属触媒の存在下反応させることにより製造することができる。該シアン化物としては、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、ヘキサシアノ鉄(ＩＩ)酸カリウム等が挙げられる。シアン化物は化合物（４１ａ）１モルに対し、約０．８〜１０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体等〕、ニッケル化合物〔例：テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）等〕、銅化合物〔例：酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）、硫酸銅、塩化銅（ＩＩ）等〕等が挙げられる。金属触媒は、化合物（４１ａ）１モルに対し、約０．０００１〜５モル、好ましくは約０．００１〜１モル用いる。本反応は、塩基の存在下に行うことが好ましい。該塩基としては、例えば無機塩基類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、塩基性塩類等が挙げられる。塩基は、化合物（４１ａ）１モルに対し、約１．０〜２０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。また、本反応は添加物として亜鉛を用いてもよい。亜鉛は、化合物（４１ａ）１モルに対し、約０．０００１〜５モル、好ましくは約０．００１〜１モル用いる。また、本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜５０時間である。反応温度は−１０〜２５０℃、好ましくは５０〜１５０℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
化合物（４１ａ）、（４１ｂ）、及び（４１ｃ）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。また、化合物（４１ａ）、（４１ｂ）及び（４１ｃ）は、後述の化合物（４１）に包含され、下記の製造法Ｎによっても製造することができる。
化合物（４１）、及び、化合物（４１）のうち、例えば化合物（４１ｄ）、（４１ｅ）、（４１ｆ）、（４１ｇ）及び（４１ｈ）等の製造法
化合物（４１ｄ）は、環Ａがオキサゾール環（該オキサゾール環の５位で環Ｂと結合する）である場合の化合物（４１）であり、（４１ｅ）及び（４１ｆ）は、環Ａが置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を有していてもよいオキサゾール環（該オキサゾール環の５位で環Ｂと結合する）である場合の化合物（４１）であり、化合物（４１ｇ）は、環Ａが置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を有していてもよい１，２，４−トリアゾール環（該トリアゾール環の１位で環Ｂと結合する）である場合の化合物（４１）であり、化合物（４１ｈ）は、環Ａが置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を有していてもよいイミダゾール環（該イミダゾール環の１位で環Ｂと結合する）である場合の化合物（４１）である。
製造法Ｎ：
(反応１４)
Figure 2012136500
（式中、−Ｒ７は、−ＣＯＯＰ５、−ＬＧ１２、−ＣＮ等の置換基を示し；Ｒ８は、置換基を有していてもよいボラニル基、トリＣ１−６アルキルスタニル基、又は水素原子等を示し；Ｒ９〜Ｒ１５は、それぞれ、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基又は水素原子を示し；その他の各記号の定義は前記の通りである。）
Ｒ９〜Ｒ１５で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」は、Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」と同意義を示す。
化合物（４１）は、工程Ｎ−１に従い化合物（４２）から製造することができる。
（工程Ｎ−１）
化合物（４１）は、化合物（４２）と化合物（４３ａ）を縮合させることによって製造することができる。Ｒ８で示される「置換基を有していてもよいボラニル基」としては、例えばジヒドロキシボラニル基、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基等が好ましく、Ｒ８で示される「トリＣ１−６アルキルスタニル基」としては、トリブチルスタニル基等が好ましい。縮合反応は、化合物（４２）と化合物（４３ａ）を金属触媒の存在下反応させることにより行う。該金属触媒としては、パラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体等〕が好ましい。反応は通常、塩基の存在下に行う。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類等が挙げられる。化合物（４３ａ）は、化合物（４２）１モルに対し約０．１〜１０モル、好ましくは約０．８〜２モル用いる。金属触媒は、化合物（４２）１モルに対し約０．０００００１〜５．０モル、好ましくは約０．０００１〜１．０モル用いる。また、塩基は、化合物（４２）１モルに対し約１〜２０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。これらの反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分〜２００時間、好ましくは５分〜１００時間である。反応温度は−１０〜２５０℃、好ましくは０〜１５０℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
化合物（４１）は、化合物（４２）と化合物（４３ｂ）を金属触媒存在下縮合させることによっても製造することができる。該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）、又は、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）との複合体等〕、ニッケル化合物〔例：テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）等〕、ロジウム化合物〔例：塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）等〕、コバルト化合物、銅化合物〔例：酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）、硫酸銅、塩化銅（ＩＩ）等〕、白金化合物等が挙げられる。なかでも、パラジウム化合物及び銅化合物が好ましい。化合物（４３ｂ）は、化合物（４２）１モルに対し約０．８〜１０モル、好ましくは約１〜３モル用いる。金属触媒は、化合物（４２）１モルに対し、約０．０００１〜５モル、好ましくは約０．００１〜１モル用いる。本反応は、塩基の存在下反応を行うことが好ましい。該塩基としては、例えば無機塩基類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類等が挙げられる。塩基は、化合物（４２）１モルに対し、約１〜２０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。また、本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜５０時間である。反応温度は−１０〜２５０℃、好ましくは５０〜１５０℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
化合物（４１）は、化合物（４２）と化合物（４３ｂ）を縮合させることによっても製造することができる。化合物（４３ｂ）は、化合物（４２）１モルに対し約１〜２０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。また、反応を促進させる目的で、塩基の存在下反応を行うこともできる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、有機リチウム類等が挙げられる。塩基は、化合物（４２）１モルに対し約１〜２０モル、好ましくは約１〜３モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、エステル類、ケトン類、芳香族有機塩基類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜５０時間である。反応温度は通常０〜２５０℃、好ましくは０〜２００℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
化合物（４１ｄ）は、工程Ｎ−６に従い化合物（４４）から、化合物（４１ｅ）は、工程Ｎ−７に従い化合物（４６）から、化合物（４１ｆ）は、工程Ｎ−８に従い化合物（４８）からそれぞれ製造することができる。
（工程Ｎ−６）
化合物（４１ｄ）は、化合物（４４）を塩基の存在下１−［（イソシアノメチル）スルホニル］−４−メチルベンゼンとの縮合反応に付すことにより製造することができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基は化合物（４４）１モルに対し約０．８〜２０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。１−［（イソシアノメチル）スルホニル］−４−メチルベンゼンは化合物（４４）１モルに対し約０．８〜２０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜５０時間、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
（工程Ｎ−７）
化合物（４１ｅ）は、化合物（４６）と化合物（４７）を酸化剤及び酸の存在下、縮合反応に付すことにより製造することができる。該酸化剤としては、例えば過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酢酸等の有機過酸類、例えば過塩素酸リチウム、過塩素酸銀、過塩素酸テトラブチルアンモニウム等の過塩素酸塩類、例えばヨードベンゼンジアセテート、過ヨウ素酸ナトリウム、デス−マーチン ペルヨージナン、ｏ−ヨードオキシ安息香酸（ＩＢＸ）等の過ヨウ素酸類、例えば二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム等のマンガン酸類、例えば四酢酸鉛等の鉛類、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム等のクロム酸塩、例えば硝酸アシル、四酸化二窒素等の無機窒素化合物類、例えばハロゲン、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）等のハロゲン化合物類、塩化スルフリル、クロラミンＴ、酸素、過酸化水素等が挙げられる。酸化剤は、化合物（４６）１モルに対し、約０．８〜２０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。該酸としては、例えば無機酸類、有機酸類、ルイス酸等が挙げられる。酸は、化合物（４６）１モルに対し、約０．８〜２０モル、好ましくは約１〜１０モル用いる。化合物（４７）としては、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のＣ１−６アルキルニトリル類等が挙げられる。化合物（４７）は、化合物（４６）１モルに対し、約０．８モル以上用い、溶媒としても用いることができる。溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜４８時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
（工程Ｎ−８）
化合物（４１ｆ）は、化合物（４８）と化合物（４９）とを縮合反応に付すことにより製造することができる。反応を促進させる目的で、酸の存在下で反応を行うこともできる。該酸としては、例えば無機酸類、有機酸類、ルイス酸等が挙げられる。酸は、化合物（４８）１モルに対し、約０．００１〜１０モル、好ましくは約０．１〜２モル用いる。化合物（４９）としては、例えばオルト酢酸トリメチル、オルトプロピオン酸トリエチル、オルトギ酸トリメチル等のオルト酸エステル類等が挙げられる。化合物（４９）は、化合物（４８）１モルに対し、約０．８モル以上用い、溶媒としても用いることができる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜５０時間、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
化合物（４１ｄ）、（４１ｅ）及び（４１ｆ）は、自体公知の方法、例えばバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters）、13巻、2059頁（2003年）等に記載の方法、又はこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（４６）は、工程Ｎ−２に従い化合物（４２）から、工程Ｎ−４に従い化合物（４４）から、又は、工程Ｎ−３に従い化合物（４５）から製造することができる。化合物（４８）は、工程Ｎ−５に従い化合物（４６）から製造することができる。
（工程Ｎ−２）
工程Ｎ−２としては、例えば、化合物（４２）とトリブチル（１−エトキシビニル）チン等とを縮合反応に付す方法等が挙げられる。
（工程Ｎ−４）
工程Ｎ−４としては、例えば、化合物（４４）のアルデヒド基にＲ９ＣＨ２ＭｇＢｒで表されるグリニャール試薬等を付加した後、酸化反応に付す方法等が挙げられる。
（工程Ｎ−３）
工程Ｎ−３としては、例えば、化合物（４５）のカルボキシ基をワインレブアミドに変換した後、Ｒ９ＣＨ２ＭｇＢｒで表されるグリニャール試薬等との反応に付す方法等が挙げられる。カルボキシ基をワインレブアミドに変換する反応としては、例えば化合物（４５）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応が挙げられる。反応は工程Ａ−１と同様の方法に従って行えばよい。続くＲ９ＣＨ２ＭｇＢｒで表されるグリニャール試薬等との反応は、新実験化学講座、14、15巻（日本化学会編）、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC．）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）（VCH Publishers Inc.）1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。
（工程Ｎ−５）
工程Ｎ−５としては、例えば、ケトンである化合物（４６）にハロゲン化剤を作用させてα−ハロケトンとした後、アミノ化剤等との反応に付す方法等が挙げられる。
これらの反応は、例えば新実験化学講座、14、15巻（日本化学会編）、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC．）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）（VCH Publishers Inc.）1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。
化合物（４１ｇ）は、化合物（５０）から工程Ｎ−９から工程Ｎ−１０までの一連の反応工程により製造することができる。
（工程Ｎ−９）
化合物（５１）は、化合物（５０）を酸の存在下、亜硝酸類と反応させた後、還元反応に付すことにより製造することができる。該酸としては、例えば無機酸類、有機酸類、ルイス酸等が挙げられる。酸は、化合物（５０）１モルに対し、約０．０１モル以上用い、溶媒としても用いることができる。該亜硝酸類としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸塩類、亜硝酸イソアミル等の亜硝酸エステル類等が挙げられる。亜硝酸類は、化合物（５０）１モルに対し、約０．８〜１０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。該還元剤としては、例えば塩化すず等の還元剤等が挙げられる。還元剤は、化合物（５０）１モルに対し、約０．８〜２０モル、好ましくは約１〜１０モル用いる。亜硝酸類との反応における溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば無機酸類、有機酸類、アルコール類、エーテル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常５分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−３０〜１００℃、好ましくは−２０〜８０℃である。還元反応における溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば無機酸類、有機酸類、アルコール類、エーテル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常５分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−３０〜１００℃、好ましくは−２０〜８０℃である。
（工程Ｎ−１０）
化合物（４１ｇ）は、化合物（５１）と化合物（５２）とを縮合した後、化合物（５３）との縮合反応に付すことにより製造することができる。化合物（５２）としては、例えばメチル エタンイミドチオアート ヨウ化水素酸塩、メチル プロパンイミドチオアート 塩化水素酸塩等のアルキルイミドチオアート類が挙げられ、自体公知の方法、例えばインディアン ジャーナル オブ ケミストリー、セクションＢ：オーガニック ケミストリー インクルーディング メディシナル ケミストリー（Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry）、21巻、272頁（1982年）等に記載の方法、又はこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物（５２）は、化合物（５１）１モルに対し、約０．８〜１０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。化合物（５１）と化合物（５２）との縮合反応における溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常５分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１００℃である。化合物（５３）との縮合反応は工程Ｎ−８と同様の方法に従って行えばよい。
化合物（４１ｈ）は、化合物（５０）から工程Ｎ−１１から工程Ｎ−１３までの一連の反応工程により製造することができる。
（工程Ｎ−１１）
化合物（５４）は、化合物（５０）とホルミル化試薬を反応させることにより製造することができる。該ホルミル化試薬としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−ホルミルモルホリン、ギ酸エチル等のギ酸エステル類、ギ酸と無水酢酸との混合物等が挙げられる。ホルミル化試薬は、化合物（５０）１モルに対しそれぞれ約１〜１００モル、好ましくは約１〜３０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常３０分〜５０時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
（工程Ｎ−１２）
化合物（５６）は、塩基の存在下、化合物（５４）とアルキル化剤（５５）とを反応させることにより製造することができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アミド類等が挙げられる。化合物（５４）１モルに対し塩基を約１〜５モル、好ましくは約１〜２モル用いる。アルキル化剤（５５）は、化合物（５４）１モルに対し約１〜５モル、好ましくは約１〜２モル用いる。また、反応を促進させる目的で、好ましくは、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を添加させてもよい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１５０℃である。
（工程Ｎ−１３）
化合物（４１ｈ）は、化合物（５６）を酢酸アンモニウム存在下、酢酸溶媒中加熱処理することにより製造することができる。化合物（５６）１モルに対して、酢酸アンモニウムを約３〜５０モル、好ましくは約５〜３０モル用いる。反応時間は通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは５０〜１００℃である。
化合物（４１）は自体公知の方法、例えば、ユーロピアン ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（European journal of organic chemistry）、13巻、2970頁（2006年）、シンセティック コミュニケーションズ（Synthetic communications）、36巻、2927頁（2006年）、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Journal of organic chemistry）、44巻、4160頁（1979年）、ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサエティー（Journal of the chemical society）、4251頁（1954年）、ＷＯ ２００８／７７６４９号公報等に記載の方法、又はこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（４１）、（４１ｄ）、（４１ｅ）、（４１ｆ）、（４１ｇ）及び（４１ｈ）は、さらに、公知の置換基変換反応、縮合反応、酸化反応、還元反応等を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより、所望の化合物へと導くことができる。これらの反応は、例えば新実験化学講座、14、15巻（日本化学会編）、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC．）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）（VCH Publishers Inc.）1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。例えば、環Ａが１又は２個のハロゲン原子を有している場合、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法に従ってＣ１−６アルキルオキシドを作用させ、ハロゲン原子のうち１又は２個をＣ１−６アルコキシ基に変換することができる。
化合物（４２）、（４３ａ）、（４３ｂ）、（４４）、（４５）、（４６）、（４７）、（４８）、（４９）、（５０）、（５１）、（５２）、（５３）、（５４）、（５５）及び（５６）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
製造法Ｏ:
(反応１５)
Figure 2012136500
（式中、Ｒ１６は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示し；その他の各記号の定義は前記の通りである。）
部分構造（１）：
Figure 2012136500
が、
Figure 2012136500
である化合物（Ｉ）は化合物（Ｉ’−９）と称する。
化合物（Ｉ’−９）は、化合物（２９）から、工程Ｏ−１から工程Ｏ−２までの一連の反応工程により製造することができる。
（工程Ｏ−１）
化合物（５８）は、塩基の存在下、化合物（２９）と化合物（５７）とを反応させることにより製造することができる。化合物（５７）は化合物（２９）１モルに対し約１モル以上、好ましくは約１〜２モル用いる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類等が挙げられる。塩基は化合物（２９）１モルに対し約１〜２０モル、好ましくは約１〜５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
（工程Ｏ−２）
化合物（Ｉ’−９）は化合物（５８）を酸の存在下、加熱処理することによって製造することができる。該酸としては、例えば無機酸類、有機酸類、ルイス酸等があげられる。酸は、化合物（５８）１モルに対し、約０．０１モル以上用い、溶媒としても用いることができる。溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば無機酸類、有機酸類、アルコール類、エーテル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
化合物（Ｉ’−９）は、さらに、公知の置換基変換反応、縮合反応、酸化反応、還元反応等を各々、単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことにより、所望の化合物へと導くことができる。これらの反応は、例えば新実験化学講座、14、15巻（日本化学会編）、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC．）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション（Comprehensive Organic Transformations）（VCH Publishers Inc.）1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。例えば、水素化ホウ素ナトリウムを作用させて、ケトン基を２級アルコール基に変換することができる。
化合物（２９）、（５７）および（５８）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
製造法Ｐ:
(反応1６)
Figure 2012136500
（式中、各記号の定義は前記の通りである。）
部分構造（１）：
Figure 2012136500
が、
Figure 2012136500
である化合物（Ｉ）は化合物（Ｉ’−１０）と称する。
化合物（Ｉ’−１０）は、化合物（４）から、工程Ｐ−１から工程Ｐ−５までの一連の反応工程により製造することができる。上記反応スキームにはｎが０である場合（化合物Ｉ’−１０’と称する）を例示する。ｎが１〜６の場合には、Ｒ３がｎ個導入された対応する原料化合物を用いればよく、あるいは、製造工程の途中で所定の位置にｎ個のＲ３を導入してもよい。
（工程Ｐ−１）
化合物（６０）は化合物（４）とカルボン酸（５９）、もしくはその反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。反応は工程Ａ−１と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ｐ−２）
化合物（６１）は化合物（６０）を分子内環化反応に付すことにより製造することができる。反応は工程Ａ−３と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ｐ−３）
化合物（６２）は化合物（６１）の脱離基ＬＧ１６をアジド基に変換した後、保護基Ｐ６の脱保護を行い、アジド基をアミノ基へ変換した後に、分子内環化反応に付すことで製造できる。アジド基への変換、アジド基の還元および分子内環化反応は工程Ａ−４と同様の方法に従って行えばよい。保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
（工程Ｐ−４）
化合物（６３）は、化合物（６２）を酸化反応に付すことにより製造することができる。酸化反応は、例えば新実験化学講座、14、15巻（日本化学会編）、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC．）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション（Comprehensive Organic Transformations）（VCH Publishers Inc.）1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。
（工程Ｐ−５）
化合物（Ｉ’−１０’）は、塩基の存在下、化合物（６３）と化合物（６４）とを反応させることにより製造することができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類等が挙げられる。塩基は化合物（６３）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。化合物（６４）は化合物（６３）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。また本反応は、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で行うことが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
化合物（Ｉ’−１０）は、さらに、公知の置換基変換反応、縮合反応、酸化反応、還元反応等を各々、単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことにより、所望の化合物へと導くことができる。これらの反応は、例えば新実験化学講座、14、15巻（日本化学会編）、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC．）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション（Comprehensive Organic Transformations）（VCH Publishers Inc.）1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。例えば、水素化ホウ素ナトリウムを作用させて、ケトン基を２級アルコール基に変換することができる。
化合物（４）、（５９）、（６０）、（６１）、（６２）、（６３）及び（６４）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
製造法Ｑ:
(反応1７)
Figure 2012136500
（式中、各記号の定義は前記の通りである。）
部分構造（１）：
Figure 2012136500
が、
Figure 2012136500
である化合物（Ｉ）は化合物（Ｉ’’−１１）と称する。
部分構造（１）：
Figure 2012136500
が、
Figure 2012136500
である化合物（Ｉ）は化合物（Ｉ’’−１２）と称する。
化合物（Ｉ’’−１１）は、化合物（４１ａ）から、工程Ｑ−１から工程Ｑ−７までの一連の反応工程により製造することができる。化合物（Ｉ’’−１２）は、化合物（Ｉ’’−１１）から、工程Ｑ−８の反応工程により製造することができる。上記反応スキームにはｎが０である場合（化合物（Ｉ’’−１１）を化合物（Ｉ’’−１１’）、化合物（Ｉ’’−１２）を化合物（Ｉ’’−１２’）と称する）を例示する。ｎが１〜６の場合には、Ｒ３がｎ個導入された対応する原料化合物を用いればよく、あるいは、製造工程の途中で所定の位置にｎ個のＲ３を導入してもよい。
（工程Ｑ−１）
化合物（６６）は、有機塩基類および金属触媒存在下、化合物（４１ａ）と５−クロロペンタ−１−１イン（６５）とを縮合させることによって製造することができる。有機塩基類は化合物（４１ａ）１モルに対し約１〜１００モル以上用いる。該金属触媒としては、例えばパラジウム化合物〔例：ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体等〕と銅化合物〔例：ヨウ化銅（Ｉ）等〕との組み合わせが挙げられる。金属触媒は、化合物（４１ａ）１モルに対し約０．０００００１〜５モル、好ましくは約０．０００１〜１モル用いる。本反応は無溶媒又は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば有機塩基類、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜２５０℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
（工程Ｑ−２）
化合物（６８）は、塩基の存在下、化合物（６６）と化合物（６７）とを反応させた後、酸と反応させることによって製造することができる。化合物（６６）と化合物（６７）との反応において、該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類等が挙げられる。塩基は化合物（６６）１モルに対し約１〜２０モル、好ましくは約１〜１０モル用いる。化合物（６７）は化合物（６６）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。また、テトラブチルアンモニウムヨージドなどを添加してもよい。
酸との反応において、該酸としては、例えば塩化アセチル等の酸クロリド類、無機酸類、有機酸類、ルイス酸等が挙げられる。酸は化合物（６６）１モルに対し約１〜２００モル、好ましくは約１〜５０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃である。
（工程Ｑ−３）
化合物（６９）は、塩基と触媒の存在下、化合物（６８）とアジド化剤を反応させることにより製造することができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類等が挙げられる。塩基は化合物（６８）１モルに対し約１〜２０モル、好ましくは約１〜１０モル用いる。該触媒としては、例えば硫酸銅（ＩＩ）等が挙げられる。触媒は化合物（６８）１モルに対し約０．０１〜５モル、好ましくは約０．０１〜１モル用いる。該アジド化剤としては、例えばトリフルオロメタンスルホニルアジド等が挙げられる。アジド化剤は化合物（６８）１モルに対し約１〜２０モル、好ましくは約１〜１０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃である。
（工程Ｑ−４）
化合物（７０）は、化合物（６９）を分子内環化反応に付すことにより製造することができる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常０〜２５０℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
また、化合物（７０）は、工程Ｑ−３によって化合物（６８）から直接製造することもできる。
（工程Ｑ−５）
化合物（７１）は、塩基の存在下、化合物（７０）とハロゲン化剤とを反応させることにより製造することができる。反応は工程Ｈ−１と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ｑ−６）
化合物（７２）は、化合物（７１）と化合物（３０）とを反応させた後、保護基Ｐ４を除去することにより製造することができる。Ｐ４が水素原子の場合は、保護基の除去を省略することができる。反応は工程Ｈ−２と同様の方法に従って行えばよい。
（工程Ｑ−７）
化合物（Ｉ’’−１１’）は、化合物（７２）を分子内環化反応に付すことにより製造することができる。反応は工程Ｃ−７と同様の方法に従って行えばよい。
また、化合物（Ｉ’’−１１’）は、工程Ｑ−６によって化合物（７１）から直接製造することもできる。
（工程Ｑ−８）
化合物（Ｉ’’−１２’）は、塩基の存在下、化合物（Ｉ’’−１１’）と化合物（３２）とを反応させることにより製造することができる。反応は工程Ｉ−１と同様の方法に従って行えばよい。
化合物（３０）、（３２）、（４１ａ）、（６５）、（６６）、（６７）、（６８）、（６９）、（７０）、（７１）及び（７２）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
本発明化合物は、配置異性体又は立体異性体の単独、又はそれらの混合物として製造することができる。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。また新実験化学講座、14巻、251-253頁（日本化学会編）、第4版実験化学講座、19巻、273-274頁（日本化学会編）等に記載の方法又はそれに準じた方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射、強塩基触媒等により所望の異性体に変換することもできる。
前記の化合物（２）〜（５６）のうち配置異性体を有するものについては、異性化が生じた時点で、例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また新実験化学講座、14巻、51-253頁（日本化学会編）、第4版実験化学講座、19巻、273-274頁（日本化学会編）等に記載の方法又はそれに準じた方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射、強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。本発明化合物は置換基の種類によっては立体異性体が生ずるが、この異性体単独のみならず、それらの混合物も本発明に含まれる。上記の反応工程において、さらに所望により、公知の加水分解反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応、縮合反応等を各々、単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことによっても本発明化合物を製造することができる。これらの反応は、例えば新実験化学講座、14、15巻（日本化学会編）、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS）第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS, INC．）1989年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）（VCH Publishers Inc.）1989年刊等に記載された方法に準じて行えばよい。
本発明化合物は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。
本発明化合物が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体又は目的とする他の塩に変換することができる。
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。
本発明化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
本発明化合物は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも本発明化合物に包含される。
同位元素（例、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物や、重水素変換体も、本発明化合物に包含される。同位元素等で標識または置換された本発明化合物は、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）に使用されるトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として利用され得、医療診断等の分野において有用である。
本発明化合物のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等による反応により本発明化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物をいう。
本発明化合物のプロドラッグとしては、本発明化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、本発明化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、t−ブチル化された化合物等）；本発明化合物のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例、本発明化合物のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明化合物のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、本発明化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明化合物から製造することができる。
また、本発明化合物のプロドラッグは、医薬品の開発、第7巻 (分子設計)、163-198頁（広川書店）に記載されているような生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。
本発明化合物又はそのプロドラッグは、優れたアミロイドβ産生抑制活性を有し、また毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等）が低く、さらに、安定性及び体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄等）にも優れているので、医薬品として有用である。本発明化合物又はそのプロドラッグは、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、アミロイドβの産生を阻害する作用を有し、アミロイドβの産生に関連する可能性のある疾患の予防・治療薬として使用できる。「アミロイドβの産生に関連する可能性のある疾患」としては、例えば、神経変性疾患（例、老年期痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病等）、記憶障害（例、老年期痴呆、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘症等）、虚血性の中枢神経障害（例、脳のアミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）等）、ダウン症等が挙げられる。
本発明化合物又はそのプロドラッグは、好ましくは、アミロイドβ産生抑制薬、軽度認知障害又はアルツハイマー病の予防薬又は治療薬として有用である。
本発明化合物又はそのプロドラッグを含有する医薬（以下「本発明医薬」と称する）は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物又はそのプロドラッグを単独で、あるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等とすることができる。経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。
本発明化合物又はそのプロドラッグの本発明医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１〜１００重量％である。本発明医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状等により異なるが、例えばアルツハイマー病の治療の目的で成人患者に経口投与する場合、有効成分である本発明化合物又はそのプロドラッグとして約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．００５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．０１〜約２ｍｇ／ｋｇ体重であり、これらの服用量を症状に応じて１日約１〜３回投与するのが望ましい。
上記薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、又は液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
本発明化合物又はそのプロドラッグを上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤又は治療法と適宜併用することが可能である。
以下、本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
併用薬物としては、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等）、アミロイドβ蛋白産生、分泌、蓄積、凝集及び／又は沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤、アミロイドβ蛋白凝集阻害作用剤、アミロイドβワクチン、アミロイドβ抗体、アミロイドβ分解酵素等、脳機能賦活薬（例、イデベノン、メマンチン、ビンポセチン等）、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤等）、アルツハイマー病進展抑制薬等（アルツメッド等）、アポトーシス阻害薬、神経分化・再生促進剤、抗パーキンソン薬（例、Ｌ−ドーパ、デプレニル、カルビドパ＋レボドパ、ペルゴライド、ロピニロール、カベルゴリン、プラミペキソール、エンタカプロン、ラザベミド等）、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子等）、抗うつ薬（例、フルオキセチン、サートラリン、パロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、レボキセチン、ミルタザピン、塩酸イミプラミン、デュロキセチン、エスシタロプラム、ミフェプリストン、ドキセピン等）、抗不安薬（例、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、エチゾラム、フルトプラゼパム、ロラゼパム等）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン等）、睡眠薬（例、ブロチゾラム、エスタゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ロルメタゼパム、リルマザホン、クアゼパム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロン、インディプロン、ギャバキサドール等のＧＡＢＡ系睡眠薬；エプリバセリン、プルバンセリン、ジフェンヒドラミン、トラゾドン、ドキセピン等の非ＧＡＢＡ系睡眠薬、ラメルテオン等）、過眠症治療薬、統合失調症治療薬（例、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、イロペリドン等）、抗肥満薬、非ステロイド性抗炎症薬（例、インドメタシン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、ナプロキセン、ピロキシカム等）、ＣＯＸ−２阻害薬（例、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）、脳循環代謝改善薬（例、ニセルゴリン、イブジラスト、イフェンプロジル等）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、尿失禁・頻尿治療剤（例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン等）、骨粗鬆症治療薬、抗高脂血症薬（例、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトロバスタチン等）、血圧降下薬（例、カプトプリル、デラプリル、エナラプリル、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、アルプレノロール、プロプラノロール、メトプロロール、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン等）、糖尿病治療薬（例、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、メトフォルミン、グリベンクラミド、ナテグリニド、ボグリボース等）、抗血小板薬（例、チクロピジン、ヘパリン、ウロキナーゼ、アルテプラーゼ、チソキナーゼ、ナサルプラーゼ、シロスタゾール等）、抗酸化薬（例、リノレン酸、アスコルビン酸、イコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、トコフェロール等）、ビタミン類（例、トコフェロール、アスコルビン酸等）、性ホルモン（例、エストロゲン、エストロン、エストラジオール等）、抗痙攣薬（例、カルバマゼピン、バルプロ酸、クロナゼパム、ビガバトリン、ラモトリジン、ガバペンチン等）等が挙げられる。
本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを組み合わせることにより、
（1）本発明化合物又はそのプロドラッグ、あるいは併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（2）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、併用薬物を選択することができる、
（3）本発明化合物又はそのプロドラッグと作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（4）本発明化合物又はそのプロドラッグと作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（5）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物又はそのプロドラッグ、あるいは（及び）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠等も含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤（例、舌下錠、マイクロカプセル等）、貼布剤、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルム等として、経口的又は非経口的（例、皮下、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、又は液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物又はそのプロドラッグあるいはその医薬組成物と、併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（1）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（2）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（4）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（5）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例、本発明化合物又はそのプロドラッグ；併用薬物の順序での投与、又は逆の順序での投与等）等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物又はそのプロドラッグの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％である。
また、本発明化合物又はそのプロドラッグ及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。ＤＮＨと記載した場合は、Ｎ−（２−アミノエチル）−３−アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ ：ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ ：エレクトロスプレーイオン化法
ＡＰＣＩ ：大気圧化学イオン化
［Ｍ＋Ｈ］＋：分子イオンピーク
Ｍ ：モル濃度
Ｎ ：規定濃度
ＷＳＣ ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
ＩＰＥ ：ジイソプロピルエーテル
ＨＡＴＵ ：２−（７−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＤＥＡＤ ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＡＤＤＰ ：１，１’−（アゾジカルボニル）ピペリジン
ＨＰＬＣ ：高速液体クロマトグラフィー
１Ｈ ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴スペクトル）はフーリエ変換型ＮＭＲで測定した。解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンの非常に緩やかなピークについては記載していない。
ＭＳ（マススペクトル）は、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフ質量分析計）により測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ（ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化）法、または、ＡＰＣＩ（Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化）法を用いた。データは実測値（found）を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（−Ｂｏｃ）を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基あるいはｔｅｒｔ−ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基（−ＯＨ）を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、Ｈ２Ｏが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度（［α］Ｄ）における試料濃度（ｃ）の単位はg／100 mLである。
元素分析値（Anal.）は、計算値（Calcd）と実測値（Found）を記載した。
実施例１
5-クロロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-2,3,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[インデン-1,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]
A) 4-ブロモ-2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド
4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸（10 g）のDMF（4.0 mL）中混合液にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩（5.3 g）、HOBt（8.0 g）、ジイソプロピルエチルアミン（23 mL）およびWSC（11 g）を加え、室温で9時間、続いて40℃で38時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1N 水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物（13 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.35 (3H, s), 3.55 (3H, brs), 7.29-7.40 (3H, m).
B) 1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エタノン
4-ブロモ-2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド（13 g）のTHF（4.0 mL）中混合液にメチルマグネシウムブロミド（3 M エチルエーテル溶液、30 mL）を0℃で滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物（10 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.63 (3H, d, J = 5.3 Hz), 7.31-7.44 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 8.0 Hz).
C) 5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール
ヨードベンゼンジアセテート（6.7 g）のアセトニトリル（100 mL）中混合液にトリフルオロメタンスルホン酸（3.7 mL）を滴下し、室温で30分間撹拌した。反応混合物に1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エタノン（6.7 g）のアセトニトリル（20 mL）中混合液を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（2.6 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.54 (3H, s), 7.31-7.40 (3H, m), 7.52-7.65 (1H, m).
D) 3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸
窒素雰囲気下、シアン化亜鉛(II)（41.3 g）、5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール（150 g）、トリス(ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム(0)（10.8 g）、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（13.0 g）、亜鉛粉末（4.60 g）およびDMA（600 mL）の混合物を120℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（1.4 L）で希釈後、20% アンモニア水（100 mL）および水（700 mL）を加え、セライトを用いてろ過した。有機層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣のDMF（880 mL）中混合液にナトリウムメトキシド（28% メタノール溶液、170 g）を0℃で滴下して、室温で4時間撹拌後、氷水（300 g）を加えた。生じた固体をろ取して、水で洗浄後、6N 塩酸（1.3 L）に加えた。反応混合物を2日間加熱還流後、室温に冷却した。生じた固体をろ取して、水で洗浄後、トルエンとの共沸および減圧下乾燥を行い、標題化合物（93.0 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.52 (1H, s), 7.56-7.65 (2H, m), 7.71-7.76 (1H, m), 13.10 (1H, brs).
E) 3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド
N,N’-カルボニルジイミダゾール（115 g）を3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸（83.0 g）のTHF（1 L）中混合液に室温で加えて、1時間撹拌した。反応混合物を-10℃に冷却し、ヒドラジン一水和物（173 mL）を加えた後、室温で16時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加えた。生じた固体をろ取し、水で洗浄し、減圧下乾燥後、IPEで洗浄して標題化合物（85.8 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.53 (2H, brs), 7.44-7.58 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.85 (1H, s).
F) 5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン（4.00 g）およびp-トルエンスルホニルメチルイソシアニド（6.09 g）の1,2−ジメトキシエタン（80 mL）／エタノール（2 mL）中混合液にカリウム t-ブトキシド（8.08 g）を-10℃で加え、-10℃で1時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（1.77 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.30-2.50 (1H, m), 2.52-2.69 (1H, m), 2.84-3.03 (1H, m), 3.02-3.15 (1H, m), 4.08 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.30-7.40 (1H, m).
G) 5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸
5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル（1.77 g）の濃塩酸（10 mL）中混合液を100℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1N 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にして、1N 水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。その水層を6N 塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物（1.89 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.26-2.58 (2H, m), 2.81-3.00 (1H, m), 3.00-3.17 (1H, m), 4.04 (1H, dd, J = 8.2, 6.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.22 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz).
H) 5-クロロ-1-(3-クロロプロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸
5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸（1.87 g）のTHF（50 mL）中混合液にn-ブチルリチウム（1.6 M ヘキサン溶液、13.1 mL）をアルゴン雰囲気下-78℃で加え、同温度で15分間撹拌した後、徐々に0℃まで昇温した。0℃で1時間撹拌した後、反応混合物に1-ブロモ-3-クロロプロパン（1.03 g）のTHF（10 mL）中混合液を0℃で滴下し、室温で6時間撹拌した。反応混合物を1N 水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、6N 塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物（2.60 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.94 (3H, m), 1.94-2.10 (1H, m), 2.17-2.42 (1H, m), 2.61-2.82 (1H, m), 2.82-2.99 (1H, m), 2.99-3.16 (1H, m), 3.40-3.64 (2H, m), 7.13-7.26 (2H, m), 7.27-7.32 (1H, m).
I) 2-[5-クロロ-1-(3-クロロプロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
5-クロロ-1-(3-クロロプロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸（600 mg）、3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド（456 mg）およびトリエチルアミン（756μL）のDMF（5 mL）中混合液にHATU（836 mg）を0℃で加え、室温で週末撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣のアセトニトリル（5 mL）中混合液に四塩化炭素（352μL）およびトリフェニルホスフィン（960 mg）を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（373 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 484.1.
J) 5-クロロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-2,3,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[インデン-1,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]
2-[5-クロロ-1-(3-クロロプロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール（373 mg）のDMSO（5 mL）中混合液にアジ化ナトリウム（100 mg）を加え、70℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣のTHF（5 mL）中混合液にトリフェニルホスフィン（404 mg）および水（0.5 mL）を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸（5 mL）を加え、120℃で3時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（211 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.88-2.27 (4H, m), 2.27-2.42 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.71-2.95 (1H, m), 2.95-3.12 (1H, m), 3.12-3.29 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.09 - 4.28 (2H, m), 6.92 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (2H, s), 7.48 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例４
6-フルオロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[1-ベンゾアゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2(1H)-オン
A) 2-(2-フルオロ-6-ニトロフェニル)エタノール
1-フルオロ-2-メチル-3-ニトロベンゼン（5.0 g）およびホルムアルデヒド（35% 水溶液, 8.28 mL）のDMSO（80 mL）中混合液に水酸化カリウム（4.52 g）の水（5.7 mL）中混合液を0℃で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（2.96 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70 (1H, t, J = 5.8 Hz), 3.20 (2H, td, J = 6.6, 2.2 Hz), 3.93 (2H, q, J = 6.3 Hz), 7.29-7.43 (2H, m), 7.68-7.74 (1H, m).
B) 2-(2-ブロモエチル)-1-フルオロ-3-ニトロベンゼン
2-(2-フルオロ-6-ニトロフェニル)エタノール（2.96 g）、四臭化炭素（5.31 g）およびトリフェニルホスフィン（4.20 g）のアセトニトリル（30 mL）中混合液を室温で終夜撹拌した。さらに四臭化炭素（1.59 g）およびトリフェニルホスフィン（1.20 g）を加え、室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水および酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（3.94 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.44-3.53 (2H, m), 3.57-3.66 (2H, m), 7.32-7.48 (2H, m), 7.78 (1H, dt, J = 8.0, 1.4 Hz).
C) エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル 2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート（34.6 g）、テトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム（95%, 31.5 g）およびアセトニトリル（600 mL）の混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物に3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド（50.0 g）を室温で加え、24時間加熱還流後、室温に冷却して減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物をセライトを用いてろ別後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール／酢酸エチルで結晶化して標題化合物（29.0 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.94-2.42 (4H, m), 2.55 (3H, s), 3.95-4.35 (8H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.49 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz).
D) エチル 8-[2-(2-フルオロ-6-ニトロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
水素化ナトリウム（60%, 188 mg）のDMF（15 mL）中混合液に0℃でエチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（1.50 g）を加え、アルゴン雰囲気下0℃で１時間撹拌した。2-(2-ブロモエチル)-1-フルオロ-3-ニトロベンゼン（1.46 g）のTHF（3 mL）中混合液を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加え、酢酸エチルおよび飽和食塩水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（306 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 550.3.
E) エチル 8-[2-(2-アミノ-6-フルオロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル 8-[2-(2-フルオロ-6-ニトロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（360 mg）および10% パラジウム炭素（50%、36 mg）のメタノール（5 mL）中混合液を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。酢酸（1 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（242 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 520.1.
F) 6-フルオロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4,5,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[1-ベンゾアゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2(1H)-オン
エチル 8-[2-(2-アミノ-6-フルオロフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（200 mg）およびナトリウムメトキシド（41.6 mg）のクロロベンゼン（10 mL）中混合液を30分間加熱還流した。室温まで冷却後、1N 塩酸で中和し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、標題化合物（139 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 474.1.
G) 6-フルオロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[1-ベンゾアゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2(1H)-オン
6-フルオロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4,5,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[1-ベンゾアゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2(1H)-オン（136 mg）のDMF（2 mL）中混合液に水素化ナトリウム（60%, 13.8 mg）を窒素雰囲気下0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（0.062 mL）を加えた。室温で1時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して粉末として標題化合物（108 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.47 (1H, m), 1.78-1.93 (2H, m), 1.96-2.20 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.91-3.08 (1H, m), 3.11-3.26 (1H, m), 3.71-3.96 (2H, m), 3.98-4.12 (4H, m), 4.35-4.51 (1H, m), 4.57-4.75 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.27-7.35 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.48 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.2 Hz).
実施例６
3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[1-ベンゾアゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2(1H)-オン
A) エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[2-(2-ニトロフェニル)エチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（500 mg）およびDMF（5 mL）の混合物に窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム（60% 油状, 57.6 mg）を加えた。0℃で30分間撹拌した後、1-(2-ブロモエチル)-2-ニトロベンゼン（361 mg）およびTHF（1 mL）の混合物を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（132 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 532.5.
B) エチル 8-[2-(2-アミノフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[2-(2-ニトロフェニル)エチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（132 mg）、10% パラジウム炭素（50%, 18.2 mg）およびメタノール（2 mL）の混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌し、ろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ, メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（83 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 502.4.
C) 3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4,5,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[1-ベンゾアゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2(1H)-オン
エチル 8-[2-(2-アミノフェニル)エチル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（83 mg）、2N 水酸化ナトリウム水溶液（166μL）およびメタノール（1 mL）の混合物を室温で２時間撹拌し、40℃で終夜撹拌した。反応混合物を1N 塩酸で中和し、溶媒を減圧下留去した。その残渣、トリエチルアミン（68.6 mL）およびDMF（2 mL）の混合物に0℃でHATUを加え、1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取して標題化合物（46 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 456.4.
D) 3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[1-ベンゾアゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2(1H)-オン
3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4,5,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[1-ベンゾアゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2(1H)-オン（45 mg）およびDMF（1 mL）の混合物に0℃で水素化ナトリウム（60%, 4.7 mg）を加え、窒素雰囲気下0℃で30分間撹拌した。2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（17μL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して標題化合物（27 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.41 (1H, m), 1.75-2.01 (3H, m), 2.06-2.19 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.84 (1H, dt, J = 14.3, 4.2 Hz), 3.16-3.32 (1H, m), 3.75-3.94 (2H, m), 3.97-4.15 (4H, m), 4.36-4.52 (1H, m), 4.58-4.76 (1H, m), 7.14-7.22 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.30-7.37 (2H, m), 7.42 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１０
光学活性な3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[1-ベンゾアゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2(1H)-オン
3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[1-ベンゾアゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2(1H)-オンのラセミ体（252 mg）をHPLC（カラム：CHIRALCEL AD（商品名）、50 mmID×500 mmL、移動相：ヘキサン／エタノール = 400／600）にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（123.9 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.42 (1H, m), 1.79-1.90 (3H, m), 2.05-2.22 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.79-2.91 (1H, m), 3.17-3.33 (1H, m), 3.79-3.96 (2H, m), 3.99-4.12 (4H, m), 4.35-4.55 (1H, m), 4.60-4.77 (1H, m), 7.15-7.24 (2H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 7.32-7.40 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１１
光学活性な3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[1-ベンゾアゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2(1H)-オン
3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[1-ベンゾアゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2(1H)-オンのラセミ体（252 mg）をHPLC（カラム：CHIRALCEL AD（商品名）、50 mmID×500 mmL、移動相：ヘキサン／エタノール = 400／600）にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物（123.5 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.42 (1H, m), 1.79-2.03 (3H, m), 2.14 (1H, td, J = 13.5, 5.5 Hz), 2.57 (3H, s), 2.86 (1H, dt, J = 12.8, 3.9 Hz), 3.18-3.35 (1H, m), 3.81-3.98 (2H, m), 3.99-4.15 (4H, m), 4.36-4.55 (1H, m), 4.60-4.78 (1H, m, J = 6.3 Hz), 7.17-7.25 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.33-7.41 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１５
光学活性な3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[1-ベンゾアゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2(1H)-オン 臭化水素酸塩
光学活性な3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[1-ベンゾアゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2(1H)-オンの保持時間の小さい方（60 mg）のエタノール（5 mL）溶液に臭化水素酸（19.22 mg）のエタノール（1 mL）溶液を室温で加え、同温で5分間撹拌した。反応混合物を減圧下留去し、残渣にエタノール（5 mL）を室温で加え、同温で5分間撹拌した。反応混合物を減圧下留去し、残渣にアセトン（5 mL）を室温で加え、同温で5分間撹拌した。反応混合物を減圧下留去し、残渣をアセトン／ヘキサンで結晶化し、標題化合物（54.4 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.52 (1H, m), 1.55-1.72 (2H, m), 1.79-1.95 (1H, m), 2.22 (1H, td, J = 13.4, 4.8 Hz), 2.51 (3H, s), 2.86-3.10 (2H, m), 3.23-3.35 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.19-4.31 (2H, m), 4.66 (1H, br), 4.88-5.08 (2H, m), 7.27-7.36 (1H, m), 7.40-7.59 (6H, m), 7.85 (1H, d, J= 8.0 Hz).
実施例１６
3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,5,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[2-ベンゾアゼピン-4,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3(2H)-オン
A) [2-(アミノメチル)フェニル]メタノール
水素化リチウムアルミニウム（869 mg）のTHF（15 mL）中混合液に2-ホルミルベンゾニトリル（1.00 g）のTHF（2 mL）中混合液を0℃で滴下した。室温で終夜撹拌し、反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を加えた。反応混合物をセライトを用いてろ過し、溶媒を減圧下留去して標題化合物（1.04 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 138.1.
B) 2,2,2-トリフルオロ-N-[2-(ヒドロキシメチル)ベンジル]アセトアミド
[2-(アミノメチル)フェニル]メタノール（1.04 g）およびトリエチルアミン（1.04 mL）のメタノール（10 mL）中混合液にエチル トリフルオロアセタート（1.17 mL）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（1.41 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50 (1H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.77 (2H, s), 7.28-7.44 (4H, m), 7.86 (1H, brs).
C) tert-ブチル [2-(ヒドロキシメチル)ベンジル](2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート
2,2,2-トリフルオロ-N-[2-(ヒドロキシメチル)ベンジル]アセトアミド（1.41 g）のTHF（5 mL）中混合液にテトラヒドロフラン−ボラン（0.9 M THF溶液、20.2 mL）を窒素雰囲気下0℃で滴下し、室温で30分間撹拌後、70℃で終夜撹拌した。反応混合液を0℃に冷却後、メタノールを加えて、３時間加熱還流させ、溶媒を減圧下留去した。残渣にTHF（10 mL）を加えて、ジ-tert-ブチル ジカルボナート（1.39 mL）を0℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（536 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 3.76 (2H, brs), 4.68 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.72 (2H, s), 7.18 (1H, dd, J = 5.2, 3.8 Hz), 7.29-7.33 (2H, m), 7.36-7.41 (1H, m).
D) 2-{[(tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}ベンジル メタンスルホナート
tert-ブチル [2-(ヒドロキシメチル)ベンジル](2,2,2-トリフルオロエチル)カルバマート（536 mg）のTHF（5 mL）中混合液にトリエチルアミン（255μL）およびメタンスルホニルクロリド（143μL）を0℃で加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物（665 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 2.96 (3H, s), 3.73 (2H, brs), 4.72 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.14-7.25 (1H, m), 7.28-7.52 (3H, m).
E) エチル 8-(2-{[(tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}ベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
水素化ナトリウム（60%, 37.6 mg）のDMF（5 mL）中混合液にエチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（300 mg）を0℃で加え、アルゴン雰囲気下0℃で30分間撹拌した。反応混合液に2-{[(tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}ベンジル メタンスルホナート（374 mg）のTHF（1 mL）中混合液を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（310 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 684.2.
F) エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(2-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}ベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル 8-(2-{[(tert-ブトキシカルボニル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}ベンジル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート (305 mg) のエタノール (3 mL) 中混合液に塩化水素 (2 M エタノール溶液、3 mL)を加え、室温で４日間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール (5 mL) に溶解させ、トリエチルアミン (614 μL) を加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン) で精製して標題化合物 (239 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 584.5.
G) 3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,5,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[2-ベンゾアゼピン-4,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3(2H)-オン
エチル3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(2-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}ベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（235 mg）および酢酸（27.7μL）のクロロベンゼン（5 mL）中混合液を２時間加熱還流させた。反応混合物に酢酸（0.5 mL）を加え、終夜加熱還流させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（110 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.75-1.87 (1H, m), 1.87-2.10 (2H, m), 2.21-2.41 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.90 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.64-3.81 (1H, m), 3.94-4.10 (4H, m), 4.13-4.28 (2H, m), 4.34 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.74 (1H, dq, J = 15.1, 9.2 Hz), 5.37 (1H, d, J = 14.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.31-7.40 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.50 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１７
3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)-1,4,6',7'-テトラヒドロ-2H,5'H-スピロ[キノリン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2-オン
A) エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[2-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
窒素雰囲気下、エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（0.61 g）のDMF（6 mL）中混合液に水素化ナトリウム（60%、70.4 mg）を0℃で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に2-(ブロモメチル)-1-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン（500 mg）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（520 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.76-2.14 (4H, m), 2.45 (1H, dd, J = 11.9, 3.7 Hz), 2.56 (3H, s), 3.91-4.06 (4H, m), 4.08-4.21 (2H, m), 4.22-4.37 (2H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.49 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.56 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.2 Hz).
B) 8-[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボン酸
エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-[2-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（0.52 g）のエタノール（30 mL）中混合液をH-Cubeシステム（商品名）(水素, 10 Mpa)を用い、室温で3時間反応した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、標題化合物（0.41 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60 (2H, brs), 1.67-1.81 (1H, m), 1.91-2.05 (1H, m), 2.08-2.28 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.34 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.90-4.02 (1H, m), 4.06 (3H, s), 4.10-4.24 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.34-7.48 (3H, m), 7.53 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.1 Hz), 11.98 (1H, brs).
C) 3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-1,4,6',7'-テトラヒドロ-2H,5'H-スピロ[キノリン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2-オン
8-[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボン酸（0.41 g）およびトリエチルアミン（0.12 mL）のDMF（4 mL）中混合液にHATU（0.33 g）を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（0.90 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.75-2.11 (2H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.68 (1H, brs), 2.94-3.14 (1H, m), 3.34-3.47 (1H, m), 3.96-4.09 (4H, m), 4.10-4.31 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.28-7.45 (2H, m), 7.46-7.54 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.07 (1H, brs).
D) 3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)-1,4,6',7'-テトラヒドロ-2H,5'H-スピロ[キノリン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2-オン
3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-1,4,6',7'-テトラヒドロ-2H,5'H-スピロ[キノリン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2-オン（75 mg）および炭酸セシウム（71.9 mg）のDMF（1 mL）中混合液に2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（0.032 mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC（Ｃ１８、50 mmID×500 mmL、移動相：水／アセトニトリル（0.1% TFA含有系））で精製し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル／ヘキサンで粉末にすることにより標題化合物（16.1 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.71-1.85 (1H, m), 1.98-2.25 (3H, m), 2.57 (3H, s), 3.45 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.93-4.08 (4H, m), 4.17-4.44 (3H, m), 4.93-5.15 (1H, m), 7.28-7.30 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.42-7.57 (4H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例２８
6-クロロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,5,6',7'-テトラヒドロ-2H,5'H-スピロ[4,1-ベンゾオキサゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2-オン
A) エチル 8-[(2-クロロ-6-ニトロベンジル)オキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（1000 mg）のDMF（10 mL）中混合液に水素化ナトリウム（60%, 69 mg）を加え、空気中室温で1時間撹拌した。水素化ナトリウム（60%, 69 mg）および2-(ブロモメチル)-1-クロロ-3-ニトロベンゼン（982 mg）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（950 mg）を得た。
MS (ESI+): 568.1 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.16 Hz), 1.97-2.07 (1H, m), 2.19-2.41 (3H, m), 2.56 (3H, s), 3.91-4.07 (4H, m), 4.25-4.51 (3H, m), 4.98 (1H, d, J = 11.11 Hz), 5.62 (1H, d, J = 10.93 Hz), 7.29-7.41 (2H, m), 7.48-7.55 (2H, m), 7.60 (2H, d, J = 7.72 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.10 Hz).
B) エチル 8-[(2-アミノ-6-クロロベンジル)オキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル 8-[(2-クロロ-6-ニトロベンジル)オキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（700 mg）および塩化鉄（III）六水和物（67 mg）のメタノール／THF（1／1，40 mL）中混合液に活性炭（100 mg）を加え、60℃に加温してヒドラジン一水和物（370 mg）のメタノール（5 mL）中混合液を10分以上かけて滴下した。60℃で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈して食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（570 mg）を得た。
MS (ESI+): 538.4 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.16 Hz), 2.03-2.16 (1H, m), 2.21-2.50 (3H, m), 2.56 (3H, s), 4.00-4.16 (4H, m), 4.24-4.45 (3H, m), 4.67 (1H, d, J = 10.17 Hz), 4.78-4.98 (2H, m), 4.95 (1H, d, J = 10.17 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.16 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.16 Hz), 6.94-7.03 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J = 7.91, 1.51 Hz), 7.52 (2H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.91 Hz).
C) 6-クロロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,5,6',7'-テトラヒドロ-2H,5'H-スピロ[4,1-ベンゾオキサゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2-オン
エチル 8-[(2-アミノ-6-クロロベンジル)オキシ]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（550 mg）のTHF／メタノール（1／1, 8 mL）中混合液に2N ナトリウム水溶液（2 mL）を滴下した。室温で2時間撹拌した後、1N 塩酸で中和して減圧下溶媒を留去した。残渣をDMF（25 mL）に溶解し、HATU（456 mg）およびトリエチルアミン（0.7 mL）を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（250 mg）を得た。
MS (ESI+): 492.4 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (2H, d, J = 4.52 Hz), 2.25-2.45 (2H, m), 3.33 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.17-4.39 (2H, m), 4.99 (1H, d, J = 14.69 Hz), 5.29 (1H, d, J = 14.69 Hz), 7.12-7.38 (3H, m), 7.42-7.62 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.91 Hz), 10.75 (1H, s).
D) 6-クロロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,5,6',7'-テトラヒドロ-2H,5'H-スピロ[4,1-ベンゾオキサゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2-オン
6-クロロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,5,6',7'-テトラヒドロ-2H,5'H-スピロ[4,1-ベンゾオキサゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2-オン（180 mg）のDMF（15 mL）中混合液に炭酸セシウム（179 mg）およびトリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロエチル（127 mg）を室温で加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、粉末として標題化合物（90 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.97-2.38 (4H, m), 2.54 (3H, s), 3.94-4.17 (5H, m), 4.34-4.51 (1H, m), 4.96-5.13 (1H, m), 5.16 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.40 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.16-7.44 (5H, m), 7.49 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例３８
8-フルオロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[1,5-ベンゾオキサゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-4(5H)-オン
A) N-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-(ヒドロキシメチル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（300 mg）を水素化ナトリウム（60%, 34.5 mg）のDMF（3 mL）中混合液に0℃で加え、0℃で20分間撹拌した。パラホルムアルデヒド（28.3 mg）を反応混合物に0℃で加えて、0℃で20分間撹拌した。水（0.028 mL）を反応混合物に室温で加えて、室温で終夜撹拌した。8N 水酸化ナトリウム水溶液（0.049 mL）を反応混合物に室温で加えて、室温で1時間撹拌した。無水硫酸ナトリウム（111 mg）を反応混合物に室温で加えて、室温で4時間撹拌した。2-アミノ-5-フルオロフェノール（120 mg）およびHATU（447 mg）を反応混合物に0℃で加えて、0℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（184 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 494.0.
B) 8-フルオロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[1,5-ベンゾオキサゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-4(5H)-オン
アルゴン雰囲気下、DEAD（40% トルエン溶液、0.245 mL）をN-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-(ヒドロキシメチル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキサミド（184 mg）およびジフェニルホスフィノ−ポリスチレン（2.08 mmol/g, 269 mg）のTHF（4 mL）中混合液に室温で加えて、60℃で2時間撹拌した。トリブチルホスフィン（0.14 mL）およびADDP（141 mg）を反応混合液に室温で加えて、室温で2時間撹拌した。トリブチルホスフィン（0.279 mL）およびADDP（282 mg）を反応混合液に室温で加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合液をろ過して、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製して粗生成物を得、IPEで洗浄して標題化合物（184 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 476.3.
C) 8-フルオロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[1,5-ベンゾオキサゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-4(5H)-オン
8-フルオロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[1,5-ベンゾオキサゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-4(5H)-オンを用いて、実施例４の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.08-2.34 (2H, m), 2.46-2.66 (5H, m), 3.97-4.28 (6H, m), 4.33-4.47 (2H, m), 4.76 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 6.75-6.84 (1H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.51 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 9.1, 6.0 Hz).
実施例３９
6-フルオロ-3'-[3-フルオロ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[1-ベンゾアゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2(1H)-オン
A) 3-フルオロ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル
窒素雰囲気下、シアン化亜鉛(II)（1.33 g）、5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール（5.00 g）、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)（346 mg）、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（419 mg）、亜鉛粉末（157 mg）およびDMA（20 mL）の混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、28% アンモニア水（20 mL）および水（140 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（3.75 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 203.2.
B) 3-フルオロ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸
3-フルオロ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル（1.0 g）の6N 塩酸（10 mL）中混合液を100℃で終夜撹拌し、６時間加熱還流させた。室温まで冷却後、水で希釈し、析出物をろ取して標題化合物（1.03 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 222.1.
C) 2-(2-フルオロ-6-ニトロフェニル)エチル メタンスルホナート
1-フルオロ-2-メチル-3-ニトロベンゼン（10.0 g）およびパラホルムアルデヒド（2.32 g）のDMA（100 mL）中混合液に水酸化カリウム（361 mg）を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物0℃まで冷却し、トリエチルアミン（30.4 mL）およびメタンスルホニルクロリド（6.98 mL）を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（12.4 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.99 (3H, s), 3.40 (2H, td, J = 6.6, 1.9 Hz), 4.50 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.34-7.50 (2H, m), 7.79 (1H, dt, J = 7.8, 1.4 Hz).
D) エチル 3-[2-(2-フルオロ-6-ニトロフェニル)エチル]-2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート
エチル 2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート（5.0 g）のTHF（50 mL）中混合液に水素化ナトリウム（60%, 1.29 g）を窒素雰囲気下0℃で加え、0℃で30分間撹拌し、2-(2-フルオロ-6-ニトロフェニル)エチル メタンスルホナート（8.46 g）のTHF（5 mL）中混合液を滴下した。反応混合物を室温で週末撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（2.39 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 339.2.
E) エチル 3-[2-(2-アミノ-6-フルオロフェニル)エチル]-2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート
エチル 3-[2-(2-フルオロ-6-ニトロフェニル)エチル]-2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート（2.39 g）および10% パラジウム炭素（50%, 239 mg）のエタノール（20 mL）中混合液を、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、そのろ液の溶媒を減圧下留去して標題化合物（2.08 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 309.4.
F) 6-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2'H-スピロ[1-ベンゾアゼピン-3,3'-ピペリジン]-2,2'(1H)-ジオン
エチル 3-[2-(2-アミノ-6-フルオロフェニル)エチル]-2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート（2.08 g）のトルエン（40 mL）中混合液にナトリウムメトキシド（547 mg）を室温で加え、30分間加熱還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、飽和食塩水で希釈した。15分間撹拌した後、析出した固体をろ取して標題化合物（1.32 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 263.3.
G) 6-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5-ジヒドロ-2'H-スピロ[1-ベンゾアゼピン-3,3'-ピペリジン]-2,2'(1H)-ジオン
6-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2'H-スピロ[1-ベンゾアゼピン-3,3'-ピペリジン]-2,2'(1H)-ジオン（1.32 g）のDMF（20 mL）中混合液に水素化ナトリウム（60%, 221 mg）を窒素雰囲気下0℃で加え、0℃で30分間撹拌した後、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（0.798 mL）を加えた。室温で1時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（1.00 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 345.4.
H) 6-フルオロ-3'-[3-フルオロ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[1-ベンゾアゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2(1H)-オン
6-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5-ジヒドロ-2'H-スピロ[1-ベンゾアゼピン-3,3'-ピペリジン]-2,2'(1H)-ジオン（300 mg）のアセトニトリル（5 mL）中混合液にテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム（129 mg）を窒素雰囲気下、室温で加え、室温で終夜撹拌した。ヒドラジン一水和物（127μL）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＮＨ, 酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。精製した化合物、3-フルオロ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸（37.2 mg）およびトリエチルアミン（58μL）のDMF（0.5 mL）中混合液にHATU（63.9 mg）を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応温度を100℃まで昇温し、３時間撹拌した。室温まで冷却し、水を加え、析出した固体をろ取した。その固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（24.5 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.49 (1H, m), 1.79-1.95 (2H, m), 1.97-2.20 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.89-3.08 (1H, m), 3.10-3.28 (1H, m), 3.72-3.97 (2H, m), 4.00-4.13 (1H, m), 4.34-4.53 (1H, m), 4.57-4.74 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.28-7.35 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.47-7.61 (2H, m), 7.82 (1H, t, J = 7.8 Hz).
実施例４０
6-フルオロ-3'-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[1-ベンゾアゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2(1H)-オン
A) メチル 4-(ホルミルアミノ)-3-メトキシベンゾアート
ギ酸（75 mL）に酢酸無水物（50 mL）を室温下で滴下し、室温で40分間撹拌した。反応混合物にメチル 4-アミノ-3-メトキシベンゾアート（25 g）のTHF（100 mL）中混合液を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に氷水（700 mL）を加え、沈殿した固体をろ取した。その固体を水（400 mL）で洗浄して標題化合物（25.8 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.93 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.58 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 8.4 Hz), 7.97 (1H, brs), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 0.9 Hz).
B) メチル 4-[ホルミル(2-オキソプロピル)アミノ]-3-メトキシベンゾアート
メチル 4-(ホルミルアミノ)-3-メトキシベンゾアート（25.8 g）、炭酸セシウム（80.4 g）およびヨウ化カリウム（2.04 g）のDMF（115 mL）中混合液にクロロアセトン（19.6 mL）を室温で滴下し、室温で３時間撹拌した。反応混合物に炭酸セシウム（40.2 g）およびクロロアセトン（9.8 mL）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に氷水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層に酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（32.6 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.13-2.32 (3H, m), 3.84-4.05 (6H, m), 4.49 (2H, s), 7.21-7.44 (1H, m), 7.56-7.78 (2H, m), 8.33 (1H,s).
C) メチル 3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾアート
メチル 4-[ホルミル(2-オキソプロピル)アミノ]-3-メトキシベンゾアート（32.6 g）および酢酸アンモニウム（47.5 g）の酢酸（65.6 mL）中混合液を140℃で１時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、有機層を分離した。水層に酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（16.0 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.32 (3H, s), 3.95-3.96 (6H, m), 6.99 (1H,s), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.71-7.74 (2H, m), 7.80 (1H,s).
D) 3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)安息香酸
メチル 3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾアート（16.0 g）の2N 水酸化ナトリウム水溶液（65 mL）およびメタノール（100 mL）中混合液を室温で１時間撹拌し、6N 塩酸で酸性（pH = 3〜4）にした。反応混合物に水を加え、沈殿物をろ取した。その固体を酢酸エチルおよび水で洗浄し、標題化合物（8.07 g）を得た。ろ液に飽和食塩水を加え、酢酸エチル／2-プロパノールで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。その残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（4.10 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 233.1.
E) 3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾヒドラジド
3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)安息香酸（5.0 g）のTHF（60 mL）中混合液にN,N'-カルボニルジイミダゾール（6.98 g）を室温で加えて、室温で１時間撹拌した。反応混合物を-10℃まで冷却し、ヒドラジン一水和物（10.44 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、水を加えた。析出した固体をろ取して、標題化合物（0.70 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 247.3.
F) 6-フルオロ-3'-[3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[1-ベンゾアゼピン-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2(1H)-オン
6-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5-ジヒドロ-2'H-スピロ[1-ベンゾアゼピン-3,3'-ピペリジン]-2,2'(1H)-ジオン（100 mg）のオキシ塩化リン（2 mL）中混合液を窒素雰囲気下、85℃で終夜撹拌し、110℃で1日間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣にトルエンを加え、溶媒を減圧下留去した。残渣および3-メトキシ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾヒドラジド（71.5 mg）のTHF（1 mL）中混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合物にアセトニトリル（2 mL）を加え、4時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（25.5 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.49 (1H, m), 1.87 (2H, brs), 1.96-2.23 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.91-3.08 (1H, m), 3.13-3.28 (1H, m), 3.75-3.97 (5H, m), 4.00-4.13 (1H, m), 4.34-4.53 (1H, m), 4.57-4.76 (1H, m), 6.89-7.01 (2H, m), 7.06 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.28-7.36 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.75 (1H, s).
実施例４１
3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[インドール-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2(1H)-オン
A) エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(2-ニトロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
水素化ナトリウム（60%、209 mg）をエチル3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（2.0 g）、1-フルオロ-2-ニトロベンゼン（1.0 g）およびDMF（10 mL）の混合物に室温で加え、窒素雰囲気下40℃で5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（1.2g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 504.5.
B) 3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[インドール-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2(1H)-オン
鉄粉（300 mg）をエチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-8-(2-ニトロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（600 mg）、酢酸（10 mL）およびエタノール（10 mL）の混合物に90℃で加え、還流下5時間撹拌した。反応液を濃縮し、2N 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にIPEを加え、晶出物をろ取し、標題化合物（200 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 428.4.
C) 3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[インドール-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2(1H)-オン
水素化ナトリウム（60%, 16.5 mg）を3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロインドール-3,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-2(1H)-オン（160 mg）およびDMF（4 mL）の混合物に0℃で加え、窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート（104 mg）を加え、窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル）で精製して標題化合物（140 mg）を得た。
実施例４２
3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,6',7'-テトラヒドロ-3H,5'H-スピロ[イソキノリン-4,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3-オン
A) エチル 8-[2-シアノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
水素化ナトリウム（60%, 209 mg）をエチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（2.0 g）、2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（1.48 g）およびDMF（25 mL）の混合物に室温で加え、窒素雰囲気下40℃で5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（2.2 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 552.6.
B) 3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)-1,2,6',7'-テトラヒドロ-3H,5'H-スピロ[イソキノリン-4,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3-オン
ラネーコバルト（3.0 g）をエチル 8-[2-シアノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（1.15 g）およびアンモニア（1 M エタノール溶液, 20 mL）の混合物に室温で加え、水素雰囲気下45℃で72時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣にIPEを加え、晶出物をろ取し、標題化合物（700 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 510.5.
C) 3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,6',7'-テトラヒドロ-3H,5'H-スピロ[イソキノリン-4,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3-オン
水素化ナトリウム（60%, 51.8 mg）を3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)-1,2,6',7'-テトラヒドロ-3H,5'H-スピロ[イソキノリン-4,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3-オン（600 mg）およびDMF（10 mL）の混合物に0℃で加え、窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート（328 mg）を加え、窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／IPEから再結晶を行い標題化合物（78 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.05-2.19 (2H, m), 2.36-2.52 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.51-2.65 (1H, m), 3.55-3.69 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.14-4.25 (1H, m), 4.34 (1H, dt, J = 12.06, 4.52 Hz), 4.75-5.03 (3H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.36-7.42 (2H, m), 7.52 (2H, s), 7.60 (1H, d, J = 7.16 Hz), 7.87 (1H, d, J=8.29 Hz).
実施例４３
6-クロロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[1,4-ベンゾチアジン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3(4H)-オン
A) エチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（1.00 g）を水素化ナトリウム（60%, 115 mg）のDMF（10 mL）中混合液に氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下20分間撹拌後、N-クロロスクシンイミド（76.8 mg）を氷冷下加え、氷冷下20分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（750 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 417.1.
B) 6-クロロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[1,4-ベンゾチアジン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3(4H)-オン
エチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（500 mg）、2-アミノ-4-クロロベンゼンチオール（287 mg）および炭酸カリウム（497 mg）のDMF（5 mL）中混合液を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水および酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル）に通し、酢酸エチルで溶出した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を酢酸エチルで粉末にすることにより標題化合物（516 mg）を得た。
実施例４４
6-クロロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[1,4-ベンゾチアジン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3(4H)-オン
6-クロロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[1,4-ベンゾチアジン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3(4H)-オン（300 mg）のDMF（5 mL）中混合液に水素化ナトリウム（60%, 36.4 mg）を窒素雰囲気下で加え、室温で30分間撹拌した後、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（0.131 mL）を加えた。室温で16時間撹拌し、10% 炭酸カリウム水溶液および酢酸エチルを加え、抽出した。抽出液を10% 炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、IPEで粉末にして標題化合物（223 mg）を得た。
実施例４５
6-クロロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3(4H)-オン
エチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（500 mg）、2-アミノ-4-クロロフェノール（258 mg）および炭酸カリウム（497 mg）のDMF（5 mL）中混合液を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水および酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル）に通し、酢酸エチルで溶出した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を酢酸エチルで粉末にすることにより標題化合物（347 mg）を得た。
実施例４６
6-クロロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3(4H)-オン
6-クロロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3(4H)-オン（300 mg）のDMF（5 mL）中混合液に水素化ナトリウム（60%, 37.7 mg）を窒素雰囲気下で加え、室温で30分間撹拌した後、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（0.136 mL）を加えた。室温で16時間撹拌し、10% 炭酸カリウム水溶液および酢酸エチルを加え、抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、IPEで粉末にして標題化合物（283 mg）を得た。
実施例４７
5-クロロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6',7'-ジヒドロ-3H,5'H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3-オン
A) エチル 8-(4-クロロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート
エチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（2.0 g）、4-クロロフェノール（0.65 g）および炭酸カリウム（2.0 g）のDMF（20 mL）中混合液を100℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（1.2 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 509.2.
B) 5-クロロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6',7'-ジヒドロ-3H,5'H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3-オン
エチル 8-(4-クロロフェノキシ)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（1.0 g）のポリリン酸（15 g）中混合液を窒素雰囲気下、140℃で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（27 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.24-2.47 (4H, m), 2.55 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.08-4.21 (1H, m), 4.24-4.37 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.50 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例５０
5-クロロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-3-メチル-6',7'-ジヒドロ-3H,5'H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3-オール
5-クロロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6',7'-ジヒドロ-3H,5'H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3-オン（19 mg）のTHF（0.5 mL）中混合液にメチルマグネシウムブロミド（1 M THF溶液, 0.061 mL）を窒素雰囲気下、0℃で加え、30分間撹拌後、室温で1時間撹拌した。さらにメチルマグネシウムブロミド（1 M THF溶液, 0.20 mL）を加え、室温で2時間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）および再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（8.1 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.71 (3H, s), 2.07 (1H, s), 2.22-2.44 (3H, m), 2.50-2.62 (4H, m), 4.00 (3H, s), 4.05-4.15 (1H, m), 4.19-4.29 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.21-7.23 (1H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.49 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例５６
6,7,8-トリフルオロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[1,4-ベンゾチアジン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3(4H)-オン
A) 5,6,7-トリフルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
3,4,5-トリフルオロアニリン（1.00 g）の酢酸（13 mL）中混合液に、チオシアン酸カリウム（5.29 g）を0℃で加えた。反応混合物に臭素（1.05 mL）の酢酸（5 mL）中混合液を、窒素雰囲気下、0℃で30分間かけて加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水（5 mL）を加えて、85℃で撹拌後、固体をろ取した。この固体に酢酸（12 mL）を加えて、85℃で撹拌後、ろ過した。合わせたろ液を28% アンモニア水溶液（13 mL）で中性（pH = 7）にし、生じた固体をろ取して、標題化合物（0.839 g）を得た。
MS (ESI+): [M-H]+ 202.9.
B) 6-アミノ-2,3,4-トリフルオロベンゼンチオール
5,6,7-トリフルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン（839 mg）および8N 水酸化ナトリウム水溶液（4.4 mL）の混合物を終夜加熱還流し、水で希釈後、6N 塩酸（6.5 mL）で酸性（pH = 3）とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物（0.840 g）を得た。
MS (ESI+): [M-H]+ 178.0.
C) 6,7,8-トリフルオロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[1,4-ベンゾチアジン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3(4H)-オン
実施例４３の工程Bおよび実施例４４と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例６１
3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,4,6',7'-テトラヒドロ-3H,5'H-スピロ[キノキサリン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3-オン
A) 3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,4,6',7'-テトラヒドロ-3H,5'H-スピロ[キノキサリン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3-オン
エチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（600 mg）およびベンゼン-1,2-ジアミン（778 mg）の混合物を、室温で1時間、および105℃で1時間撹拌し、室温に冷却した。酢酸エチルおよび水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にＤＭＦ（4 mL）および炭酸カリウム（597 mg）を加えて、100℃で1時間撹拌後、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10% 炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（330 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 443.3.
B) 3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,4,6',7'-テトラヒドロ-3H,5'H-スピロ[キノキサリン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3-オン
実施例４４と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例６３
光学活性な6,7,8-トリフルオロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[1,4-ベンゾチアジン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3(4H)-オン
6,7,8-トリフルオロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[1,4-ベンゾチアジン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3(4H)-オンのラセミ体（66 mg）をHPLC（カラム：CHIRALCEL AD（商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 500/500）にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（34 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.19-2.49 (3H, m), 2.55 (3H, s), 2.85-2.98 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.04-4.14 (1H, m), 4.20-4.31 (1H, m), 4.42-4.59 (1H, m), 4.91-5.11 (1H, m), 7.02 (1H, ddd, J = 11.6, 6.1, 1.9 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.49 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例６４
光学活性な6,7,8-トリフルオロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[1,4-ベンゾチアジン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3(4H)-オン
6,7,8-トリフルオロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[1,4-ベンゾチアジン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3(4H)-オンのラセミ体（66 mg）をHPLC（カラム：CHIRALCEL AD（商品名）、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 500/500）にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物（33 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.16-2.46 (3H, m), 2.54 (3H, s), 2.80-2.99 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.05-4.16 (1H, m), 4.18-4.33 (1H, m), 4.51 (1H, dq, J = 15.9, 8.0 Hz), 4.91-5.11 (1H, m), 7.02 (1H, ddd, J = 11.6, 6.1, 1.9 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.49 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例６５
(2RS, 3RS or 2RS, 3SR)-7-クロロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-3,4,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[クロメン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3-オール
A) エチル (4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)アセタート
5-クロロ-2-メチルフェノール（5 g）およびトリエチルアミン（5.87 mL）のアセトニトリル（50 mL）中混合液に、エチル クロロカルボナート（3.67 mL）を氷冷下で加えて、室温で30分間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、溶媒を減圧下留去し油状物（7.83 g）を得た。その油状物（7.53 g）、N-ブロモこはく酸イミド（6.55 g）、および2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)（0.288 g）の酢酸エチル（50 mL）中混合液を3時間加熱還流後、溶媒を減圧下留去した。残渣にヘキサンを加え、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、油状物（10.93 g）を得た。その油状物（10.29 g）およびトリフェニルホスフィン（9.20 g）のトルエン（100 mL）中混合液を100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、トルエンを除去した。残渣をトルエンおよび酢酸エチルで洗浄後、アセトニトリル（100 mL）およびトリエチルアミン（9.78 mL）を氷冷下で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチルおよび1N 塩酸を加えた。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（1.52 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.63 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 6.92-7.04 (2H, m), 7.91 (1H, brs).
B) エチル 7-クロロ-3-ヒドロキシ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[クロメン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-4-カルボキシラート
エチル 8-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボキシラート（2.0 g）、エチル (4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)アセタート（1.03 g）および炭酸カリウム（1.99 g）のDMF（20 mL）中混合液を窒素雰囲気下50℃で5時間撹拌した後、終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（0.31 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 549.3.
C) (2RS, 3RS or 2RS, 3SR)-7-クロロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-3,4,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[クロメン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3-オール
エチル 7-クロロ-3-ヒドロキシ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[クロメン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-4-カルボキシラート（200 mg）の6N 塩酸（5 mL）中混合液を100℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、8N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣のメタノール（2 mL）中混合液に水素化ホウ素ナトリウム（21.7 mg）を氷冷下で加えた。氷冷下で1時間撹拌した後、反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（21.7 mg）を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終結させた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製し、保持時間の小さい方の標題化合物（20.2 mg）を得た。
実施例６６
(2RS, 3SR or 2RS, 3RS)-7-クロロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-3,4,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[クロメン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-3-オール
エチル 7-クロロ-3-ヒドロキシ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[クロメン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-4-カルボキシラート（200 mg）の6N 塩酸（5 mL）中混合液を100℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、8N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣のメタノール（2 mL）中混合液に水素化ホウ素ナトリウム（21.7 mg）を氷冷下で加えた。氷冷下で1時間撹拌した後、反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（21.7 mg）を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製し、保持時間の大きい方の標題化合物（18.2 mg）を得た。
実施例６７
3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[クロメン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-4(3H)-オン
A) 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-オール
3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾヒドラジド（8.00 g）および2-(アセチルオキシ)-5-クロロペンタン酸（6.30 g）およびトリエチルアミン（13.5 mL）のDMF（50 mL）中混合液に、0℃でHATU（14.8 g）を加え、4時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、5% 炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、4-クロロ-1-[(2-{[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]カルボニル}ヒドラジノ)カルボニル]ブチル アセタート（10.4 g）を得た。4-クロロ-1-[(2-{[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]カルボニル}ヒドラジノ)カルボニル]ブチル アセタート（9.34 g）、トリフェニルホスフィン（19.1 g）およびトリクロロアセトニトリル（2.43 mL）のアセトニトリル（100 mL）中混合液を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル）で精製した。溶媒を減圧下留去後、残渣に酢酸エチル／ヘキサン（1/1）を加えて、ろ過した。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。粗生成物に酢酸エチル／ヘキサン（1/1）を加えて、ろ過した後、溶媒を減圧下留去して4-クロロ-1-{5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ブチル アセタート（6.99 g）を得た。4-クロロ-1-{5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ブチル アセタート（6.99 g）およびアジ化ナトリウム（2.24 g）のDMSO（80 mL）中混合液を70℃で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にTHF（80 mL）および2N 水酸化ナトリウム水溶液（17.2 mL）を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル）で精製し、4-アジド-1-{5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ブタン-1-オール（6.94 g）を得た。4-アジド-1-{5-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ブタン-1-オール（6.38 g）のTHF（70 mL）／水（7 mL）中混合液にトリフェニルホスフィン（9.04 g）を加え、60℃で2時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸を加えて、110℃で終夜撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加えて、結晶をろ取した。結晶を酢酸エチル、酢酸エチル／ヘキサン（1/1）、およびIPEで洗浄し、標題化合物（4.38 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.89-2.08 (1H, m), 2.08-2.27 (2H, m), 2.27-2.48 (1H, m), 2.55 (3H, s), 3.91-4.09 (4H, m), 4.09-4.25 (1H, m), 5.25 (1H, t, J= 4.9 Hz), 5.64 (1H, brs), 7.20-7.26 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.49 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz).
B) 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6,7-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8(5H)-オン
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-オール（5.00 g）のアセトニトリル（140 mL）中混合液にデス−マーチン試薬（9.75 g）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10% 炭酸カリウム水溶液、10% チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物（3.63 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 325.1.
C) 3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[クロメン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-4(3H)-オン
3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6,7-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8(5H)-オン（300 mg）、1-(2-ヒドロキシフェニル)エタノン（0.112 mL）、ピロリジン（0.076 mL）およびメタノール（5 mL）の混合物を終夜加熱還流後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製後、THF／ヘキサンから再結晶を行い標題化合物（15.5 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79-1.98 (2H, m), 2.09 (1H, d, J = 19.7 Hz), 2.55 (3H, s), 2.59-2.71 (1H, m), 2.95 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.90 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.96-4.09 (4H, m), 4.27-4.40 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.21-7.30 (1H, m), 7.40-7.53 (3H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例６８
3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-3,4,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[クロメン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-4-オール
3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[クロメン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-4(3H)-オン（50 mg）のメタノール（2 mL）中混合液に水素化ホウ素ナトリウム（8.55 mg）を氷冷下で加え、窒素雰囲気下、氷冷下で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン、およびメタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（14.0 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.97-2.10 (1H, m), 2.10-2.23 (1H, m), 2.39 (1H, dt, J = 13.8, 3.1 Hz), 2.50-2.61 (4H, m), 2.61-2.69 (1H, m), 2.69-2.81 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.00-4.10 (1H, m), 4.35 (1H, dd, J = 12.5, 4.9 Hz), 4.83 (1H, dd, J = 11.9, 5.5 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96-7.05 (1H, m), 7.09-7.18 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.50 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例６９
6,7,8-トリフルオロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[1,4-ベンゾチアジン-2,7'-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン]-3(4H)-オン
A) 5-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール
5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール（10 g）のDMF（80 mL）中混合液に、ナトリウムメトキシド（28% メタノール溶液、11.3 g)を0℃で加え、窒素雰囲気下、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却後、水で希釈し、生じた固体をろ取して標題化合物（10.4 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 268.0.
B) 5-[4-(5-クロロペンタ-1-イン-1-イル)-2-メトキシフェニル]-2-メチル-1,3-オキサゾール
5-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール（6.00 g）、5-クロロペンタ-1-イン（4.74 mL）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（1.57 g）、ヨウ化銅(I)（426 mg）およびトリエチルアミン（60 mL）の混合物を70℃で3時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、セライトを用いてろ過した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（4.85 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 290.1.
C) エチル 2-アミノ-7-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]ヘプタ-6-イノアート
5-[4-(5-クロロペンタ-1-イン-1-イル)-2-メトキシフェニル]-2-メチル-1,3-オキサゾール（500 mg）、エチル N-(ジフェニルメチレン)グリシナート（461 mg）、炭酸カリウム（1.2 g）およびテトラブチルアンモニウム ヨージド（637 mg）のアセトニトリル（5 mL）中混合液を、アルゴン雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加えて、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣および6N 塩酸（0.5 mL）のアセトニトリル（5 mL）中混合液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（362 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 357.2.
D) エチル 2-アジド-7-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]ヘプタ-6-イノアート
アジ化ナトリウム（1.3 g）、水（5 mL）およびトルエン（5 mL）の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（1.68 mL）を0℃で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に、トルエンで抽出し、トリフルオロメタンスルホニル アジドのトルエン溶液を得た。このトリフルオロメタンスルホニル アジドのトルエン溶液を、エチル 2-アミノ-7-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]ヘプタ-6-イノアート（1.80 g）、炭酸水素ナトリウム（1.7 g）および硫酸銅(II)五水和物の水（15 mL）／エタノール（45 mL）中混合液に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（1.40 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 383.1.
E) エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボキシラート
エチル 2-アジド-7-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]ヘプタ-6-イノアート（1.40 g）のクロロベンゼン（28 mL）中混合液を、110℃で4時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（1.34 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 383.1.
F) エチル 7-クロロ-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボキシラート
エチル 3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボキシラート（1.00 g）のTHF（52 mL）中混合液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（1 M THF溶液、3.14 mL）を、アルゴン雰囲気下、−78℃で加えた。反応混合物を−78℃で20分間撹拌後、0℃で20分間撹拌した。反応混合物にN-クロロスクシンイミド（419 mg）を0℃で加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（944 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 417.1.
G) 6,7,8-トリフルオロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[1,4-ベンゾチアジン-2,7'-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン]-3(4H)-オン
実施例４３の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 514.1.
H) 6,7,8-トリフルオロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5',6'-ジヒドロ-4'H-スピロ[1,4-ベンゾチアジン-2,7'-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン]-3(4H)-オン
実施例４４と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例７１
(2RS,4RS or 2RS,4SR)-7-クロロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-3,4,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[クロメン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-4-オール
7-クロロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[クロメン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-4(3H)-オン（45 mg）のメタノール（1 mL）中混合液に水素化ホウ素ナトリウム（7.14 mg）を室温で加え、窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、保持時間の小さい方の標題化合物（21.1 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.96-2.11 (1H, m), 2.17 (1H, dd, J = 14.7, 3.8 Hz), 2.30-2.45 (1H, m), 2.49-2.83 (6H, m), 3.94-4.09 (4H, m), 4.35 (1H, dd, J = 12.6, 5.1 Hz), 4.79 (1H, dd, J = 11.5, 5.8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.20-7.32 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例７２
(2RS,4SR or 2RS,4RS)-7-クロロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-3,4,6',7'-テトラヒドロ-5'H-スピロ[クロメン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-4-オール
7-クロロ-3'-[3-メトキシ-4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-6',7'-ジヒドロ-5'H-スピロ[クロメン-2,8'-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン]-4(3H)-オン（45 mg）のメタノール（1 mL）中混合液に水素化ホウ素ナトリウム（7.14 mg）を室温で加え、窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、保持時間の大きい方の標題化合物（7.5 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.89 (1H, m), 1.91-2.14 (2H, m), 2.23 (1H, dd, J = 14.0, 7.6 Hz), 2.36-2.50 (1H, m), 2.50-2.60 (4H, m), 2.90 (1H, dd, J = 14.2, 5.9 Hz), 3.92-4.08 (4H, m), 4.26 (1H, dd, J = 12.7, 4.3 Hz), 5.70 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.21-7.29 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.50 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.3 Hz).
上記の方法、または、それらに準じた方法に従って製造した実施例化合物を以下の表に示す。表中のＭＳは実測値を示す。
Figure 2012136500
Figure 2012136500
Figure 2012136500
Figure 2012136500
Figure 2012136500
Figure 2012136500
Figure 2012136500
Figure 2012136500
Figure 2012136500
Figure 2012136500
Figure 2012136500
Figure 2012136500
Figure 2012136500
Figure 2012136500
Figure 2012136500
Figure 2012136500
製剤例１
（１）実施例１の化合物 １０.０g
（２）乳糖 ７０.０g
（３）コーンスターチ ５０.０g
（４）可溶性デンプン ７.０g
（５）ステアリン酸マグネシウム ３.０g
実施例１の化合物（１０.０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３.０ｇ）を可溶性デンプンの水溶液７０ｍｌ（可溶性デンプンとして７.０ｇ）で顆粒化し、乾燥して、乳糖（７０.０ｇ）およびコーンスターチ（５０.０ｇ）と混合する（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプンおよびステアリン酸マグネシウムはいずれも第十四改正日本薬局方適合品）。混合物を圧縮して錠剤を得る。
試験例
初代神経細胞を用いたアミロイドβ産生抑制率の測定
初代神経細胞は、ラット胎児（日本クレア：ＳＤラット、胎生１７日齢）の大脳皮質より回収し、B27添加物、Ｌ−グルタミン、ペニシリン−ストレプトマイシンを含むneurobasal培地（Invitrogen社製）で50万個/mLに懸濁した。続いてポリＬリジンコート96ウエルプレート（住友ベークライト社製）に100μLずつ播種し、37℃、5% CO2で７日間培養した。培地を全量除去し、新しいneurobasal培地を75μL/wellで添加した。そこに評価対象化合物を各測定濃度の２倍になるように添加したneurobasal培地を75μL/wellずつ加え、３日間培養した。各ウェルから培養上清を回収し、適宜希釈して、BNT77抗体-BA27抗体（Aβ40用）、BNT77抗体-BC05抗体（Aβ42用）sandwich ELISAにかけ、Aβ40およびAβ42量を測定した。
化合物のアミロイドβ産生抑制率（％）は、以下の式により計算した。
（１−（化合物添加時のアミロイドβ産生量）／（化合物未添加時のアミロイドβ産生量））×１００
化合物のアミロイドβ５０％産生抑制率（IC50値）は、統計解析ソフト（ＳＡＳ前臨床パッケージ）を用い、化合物未添加時のアミロイド産生量を１００％とした時の５０％抑制を示す濃度を算出した。
また、培養上清回収後の細胞に新しいneurobasal培地を75μL/well添加し、約３０分間静置して室温に戻した。Cell-Titer Glo Luminescent Cell Viability Assay（Promega社製）を75μL/well加え、２分間振とうした後、約１０分間反応させ、発光強度を測定してATP量を指標とした細胞障害性を定量し、アミロイドβ産生抑制作用が細胞障害性に依存しないことを確認した。試験結果を表２に示す。
Figure 2012136500
本発明化合物又はそのプロドラッグは、優れたアミロイドβ産生抑制作用を示すので、軽度認知障害、アルツハイマー病等の疾患の臨床上有用な予防薬又は治療薬を提供することができる。また、本発明化合物又はそのプロドラッグは、薬効、低毒性、安定性、体内動態等の点で優れているので、医薬として有用である。

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2012136500
    〔式中、
    環Ａは、置換されていてもよいオキサゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいピリジン環、または置換されていてもよいピラゾール環を示し、
    環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環、または置換されていてもよいピリミジン環を示し、
    環Ｅは、Ｚ１またはＺ２のいずれか一方が窒素原子であり、もう一方が炭素原子であるトリアゾール環を示し、
    環Ｇは、置換されていてもよいベンゼン環、あるいは置換されていてもよい５または６員芳香族複素環を示し、
    Ｘは、結合手、−Ｘ１−、−Ｏ−、−ＯＸ１−、−Ｘ１Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＸ１−、−Ｘ１Ｓ−、−ＮＲ１−、−ＮＲ１Ｘ１−、または−Ｘ１ＮＲ１−
    （式中、
    Ｘ１は、置換されていてもよいメチレン基、または置換されていてもよいエチレン基を示し、
    Ｒ１は、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）を示し、
    Ｙは、結合手、−Ｙ１−、−ＣＯ−、−Ｙ１ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、または−ＣＯＮＲ２Ｙ１−
    （式中、
    Ｙ１は、置換されていてもよいメチレン基、または置換されていてもよいエチレン基を示し、
    Ｒ２は、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）
    を示し、
    Ｒ３は、それぞれ置換基を示し、
    ｎは０〜６の整数を示し、
    Figure 2012136500
    は、単結合または二重結合を示す。〕
    で表される化合物又はその塩。
  2. 式（Ｉ）が、式（Ｉ’）：
    Figure 2012136500
    〔式中、各記号は請求項１と同意義を示す。〕
    で表される、請求項１の化合物又はその塩。
  3. 請求項１記載の化合物又はその塩を含有する医薬。
  4. 軽度認知障害又はアルツハイマー病の予防又は治療薬である、請求項３記載の医薬。
  5. 哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるアミロイドβ産生抑制方法。
  6. 哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物における軽度認知障害又はアルツハイマー病の予防又は治療方法。
  7. アミロイドβ産生抑制のための、請求項１記載の化合物又はその塩。
  8. 軽度認知障害又はアルツハイマー病の予防又は治療のための、請求項１記載の化合物又はその塩。
  9. 軽度認知障害又はアルツハイマー病の予防薬又は治療薬の製造のための、請求項１記載の化合物又はその塩の使用。
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