JP5433418B2 - 多環式化合物 - Google Patents
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Description
アミロイド前駆体タンパク(以下、APPという。)の代謝産物であるAβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている(例えば、非特許文献1、2参照)。Aβタンパクの主要な分子種は、アミノ酸40個からなるAβ40とC末が2アミノ酸増えたAβ42である。これらのAβ40および42は、凝集性が高く(例えば、非特許文献3参照)、老人斑の主要構成成分であり(例えば、非特許文献3、4、5参照)、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるAPPおよびプレセニリン遺伝子の変異は、これらのAβ40および42を増加させることが知られている(例えば、非特許文献6、7、8参照)。したがって、Aβ40および42の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
Aβは、APPがベータセクレターゼにより切断され、続いてガンマセクレターゼにより切り出されることにより産生する。このことより、Aβ産生低下を目的として、ガンマセクレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られているこれらのセクレターゼ阻害剤の多くは、例えばL−685,458(例えば、非特許文献9参照)、LY−411,575(例えば、非特許文献10、11、12参照)、LY−450,139(非特許文献13,14,15参照)等、ペプチドまたはペプチドミメティックである。また、非ペプチド性化合物としては、例えばMRK−560(非特許文献16、17参照)、特許文献1に、複数の芳香族環を有する化合物群が開示されているが、明細書17頁に開示される式(VI)で表される化合物は、2−アミノチアゾリル基を主要構造として有する化合物群に限られる点において、本願発明とは異なる。
Klein WL,外7名,Alzheimer’s disease−affected brain: Presence of oligomeric Aβ ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss,Proceeding of the National Academy of Science USA, 2003,Sep, 2;100(18),p.10417−10422. Nitsch RM,外16名,Antibodies against β−amyloid slow cognitive decline in Alzheimer’s disease,Neuron,2003,May 22;38,p.547−554. Jarrett JT,外2名,The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers’ disease,Biochemistry,1993,32(18),p.4693−4697. Glenner GG,外1名,Alzheimer’s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein,Biochemical and Biophysical Research Communications,1984,May 16,120(3),p.885−890. Masters CL,外5名,Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome,Proceeding of the National Academy of Science USA,1985,Jun, 82(12),p.4245−4249. Gouras GK,外11名,Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain,American Journal of Pathology,2000,Jan, 156(1),p.15−20. Scheuner D,外20名,Secreted amyloid β−protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer’s disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer’s disease,Nature Medicine,1996,Aug, 2(8),p.864−870. Forman MS,外4名,Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β−amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells,The Journal of Biological Chemistry,1997,Dec, 19,272(51),p.32247−32253. Shearman MS,外9名,L−685,458,an Aspartyl Protease Transition State Mimic,Is a Potent Inhibitor of Amyloid β−Protein Precursor γ−Secretase Activity,Biochemistry,2000,Aug, 1,39(30),p.8698−8704. Shearman MS,外6名,Catalytic Site−Directed γ−Secretase Complex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically betweeen Notch S3 and β−APP Clevages,Biochemistry,2003,Jun, 24,42(24),p.7580−7586. Lanz TA,外3名,Studies of Aβ pharmacodynamics in the brain,cerebrospinal fluid,and plasma in young (plaque−free) Tg2576 mice using the γ−secretase inhibitor N2−[(2S)−2−(3,5−difluorophenyl)−2−hydroxyethanoyl]−N1−[(7S)−5−methyl−6−oxo−6,7−dihydro−5H−dibenzo[b,d]azepin−7−yl]−L−alaninamide (LY−411575),The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2004,Apr, 309(1),p.49−55. Wong GT,外12名,Chronic treatment with the γ−secretase inhibitor LY−411,575 inhibits β−amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation,The Journal of Biological Chemistry,2004,Mar, 26,279(13),p.12876−12882. Gitter BD,外10名, Stereoselective inhibition of amyloid beta peptide secretion by LY450139, a novel functional gamma secretase inhibitor,Neurology of Aging 2004,25, sup2, p.571. Lanz TA,外18名, Concentration−dependent modulation of amyloid−β in vivo and in vitro using the γ−secretase inhibitor, LY−450139, The Journal of Pharmacology and Experimantal Therapeutics, 2006,Nov,319(2)p.924−933. Siemers ER,外13名, Effects of a γ−secretase inhibitor in a randamized study of patients with Alzheimer disease,Neurology, 2006, 66,p.602−604. Best JD,外9名, In vivo characterization of Aβ(40) changes in brain and cerebrospinal fluid using the novel γ−secretase inhibitor N−[cis−4−[(4−chlorophenyl)sulfonyl]−4−(2,5−difluorophenyl)cyclohexyl]−1,1,1−trifluoromethanesulphonlamide(MK−560) in the rat,The Journal of Pharmacology and Experimantal Therapeutics, 2006,May 317(2)p.786−790. Best JD,外13名 The novel γ−secretase inhibitor N−[cis−4−[(4−chlorophenyl)sulfonyl]−4−(2,5−difluorophenyl)cyclohexyl]−1,1,1−trifluoromethanesulphonlamide(MK−560)reduces amylid plaque deposition without evidence notch−related pathology in the Tg2576 mouse, The Journal of Pharmacology and Experimantal Therapeutics, 2007,Feb, 320(2)p.552−558.
1) 式(I)
Ar1は、C1−6アルキル基で置換されてもよい、イミダゾリル基を示し、
Ar2は、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基および(4)C1−6アルコキシ基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示し、
X1は、−CR1=CR2−(ここにおいて、R1およびR2は、同一または異なって、(1)水素原子、(2)C1−6アルキル基または(3)ハロゲン原子を示す)を示し、
Hetは、1価または2価であって、下記置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、(1)5員の芳香族複素環基、(2)6員ないし14員の非芳香族炭化水素環基が縮合する5員の芳香族複素環基または(3)5員ないし14員の非芳香族複素環基が縮合する5員の芳香族複素環基を示す。]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩;
置換基群A1:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、(7)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC2−6アルケニル基、(8)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキルカルボニル基、(13)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキルチオ基、(14)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、(15)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A2から選択される1または2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A2から選択される1または2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6員ないし14員の芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5員ないし14員の芳香族複素環基、(24)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6員ないし14員の非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5員ないし14員の非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)、(32)=CH−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)、(33)カルボキシル基、(34)C1−6アルコキシカルボニル基および(35)アジド基。
置換基群A2:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(19)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(20)1もしくは2の、C1−6アルキル基またはC1−6アルキルカルボニル基で置換されてもよいアミノ基、(21)1または2のC1−6アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)6員ないし14員の芳香族炭化水素環基、(23)5員ないし14員の芳香族複素環基、(24)6員ないし14員の非芳香族炭化水素環基、(25)5員ないし14員の非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A’(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−、−S−または−SO2−を示し、A’は、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A’(ここにおいて、A’は、前記の意味を有する)および(32)=CH−A’(ここにおいて、A’は、前記の意味を有する)。
2)式(I−1)、式(I−2)または式(I−3)
3)式(I−1)または式(I−3)で表される、上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
4)式(I−1)で表される、上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
5)X1が−CR1=CR2−(ここにおいて、R1およびR2は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を示す)で表される、上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
6)X1が−CH=CH−で表される、上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
7)Hetが、置換基群A1から選択される1または2の置換基で置換されてもよいトリアゾリル基で表される、上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
8)Hetが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式
9)Hetが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式
10)Hetが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式
11)ncが、0もしくは2を示す、上記6)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
12)Hetが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式
13)Hetが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式
14)置換基群A1が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、(6)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(7)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6員ないし14員の芳香族炭化水素環基、(8)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5員ないし14員の芳香族複素環基、(9)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6員ないし14員の非芳香族炭化水素環基、(10)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5員ないし14員の非芳香族複素環基、(11)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)、(12)=CH−A(ここにおいて、Aは、置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)および(13)アジド基からなる群である、上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
15)置換基群A2が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)および(4)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されてもよい)からなる群である、上記1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
16)下記の群から選ばれる少なくとも一の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
1)(−)−8−(3−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
2)(−)−8−(4−イソプロピルフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
3)(−)−8−(4−フルオロ−2−メトキシメチルフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
4)(−)−8−(2−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オール、
5)(+)−8−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オール、
6)8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
7)8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
8)(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール、
9)(−)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
10)(−)−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
11)(−)−8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
12)(−)−8−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
13)(+)−8−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
14)(+)−8−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
15)(−)−8−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
16)(−)−8−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
17)(+)−8−(3−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
18)(−)−8−(2−クロロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
19)(−)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
20)(+)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(ナフタレン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
21)(−)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
22)(−)−8−(4−クロロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
23)(+)−8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
24)(−)−8−(4−クロロフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
25)(+)−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
26)(−)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリル、
27)(−)−8−(4−クロロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン、
28)(−)−8−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
29)(−)−8−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
30)(−)−8−(2−トリフルオロメトキシフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
31)(−)−8−(2−トリフルオロメチル−4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
32)(−)−8−(2−ジフルオロメトキシフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
33)(−)−8−(2−ブロモフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび
34)(−)−8−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−(4−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
35)(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
36)(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−7−(2−トリフルオロメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール、
37)(−)−8−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
38)(5R,8S)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5−メチル−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
39)(S)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−7−(2−トリフルオロメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールおよび
40)(S)−7−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール。
17)上記1)から16)のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬;
18)アミロイドベータに起因する疾患の予防または治療のための上記17)に記載の医薬、および
19)アミロイドベータに起因する疾患が、アルツハイマー病、認知症、ダウン症またはアミロイドーシス症である、上記18)に記載の医薬に関する。
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Primavera J,外4名,Brain accumulation of amyloid−β in Non−Alzheimer Neurodegeneration,Jornal of Alzheimer’s Disease,1999,Oct,1(3),p.183−193 参照)、パーキンソニズム・痴呆コンプレックス(例えば、Schmidt ML,外6名,Amyloid plaques in Guam amyotrophic lateral sclerosis/ parkinsonism−dementia complex contain species of Aβ similar to those found in the amyloid plaques of Alzheimer’s disease and pathological aging,Acta Neuropathologica (Berl),1998,Feb,95(2),p.117−122; Ito H,外3名,Demonstration of β amyloid protein−containing neurofibrillary tangles in parkinsonism−dementia complex on Guam,Neuropathology and applied neurobiology,1991,Oct,17(5),p.365−373 参照)、第17番目染色体に連鎖する前側頭型痴呆・パーキンソニズム(例えば、Rosso SM,外3名,Coexistent tau andamyloid pathology in hereditary frontotemporal dementia with tau mutations,Annals of the New York academy of sciences,2000,920,p.115−119 参照)、嗜銀性グレイン型痴呆(例えば、Tolnay M,外4名,Low amyloid(Aβ) plaque load and relative predominance of diffuse plaques distinguish argyrophilic grain disease from Alzheimer’s disease,Neuropathology and applied neurobiology,1999,Aug,25(4),p.295−305 参照)、ニーマン・ピック病(例えば、Jin LW,他3名,Intracellular accumulation of amyloidogenic fragments of amyloid−β precursor protein in neurons with Niemann−Pick type C defects is associated with endosomal abnormalities,American Journal of Pathology,2004,Mar,164(3),p.975−985 参照)、筋萎縮性側策硬化症(例えば、Sasaki S,他1名,Immunoreactivity of β−amyloid precursor protein in amyotrophic lateral sclerosis,Acta Neuropathologica(Berl),1999,May,97(5),p.463−468; 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Yow HY,外1名,A role for cerebrovascular disease in determining the pattern of β−amyloid deposition in Alzheimer’s disease,Neurology and app
lied neurobiology,2002,28,p.149; Weller RO,外4名,Cerebrovasculardisease is a major factor in the failure of elimination of Aβ from the aging human brain,Annals of the New York academy of sciences,2002,Nov,977,p.162−168 参照)、対不全麻痺(例えば、O’Riordan S,他7名,Presenilin−1 mutation(E280G),spastic paraparesis,and cranial MRI white−matter abnormalities,Neurology,2002,Oct 8,59(7),p.1108−1110; Matsubara−Tsutsui M,他7名,Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia,American journal of Medical Genetics,2002,Apr 8,114(3),p.292−298; Smith MJ,他11名,Variable phenotype of Alzheimer’s disease with spastic paraparesis,Annals of Neurology,2001,49(1),p.125−129; Crook R,外17名,A variant of Alzheimer’s disease with spastic pararesis and unusual plaques due to deletion of exon 9 of presenilin 1,Nature Medicine,1998,Apr;4(4),p.452−455 参照)、進行性核上性麻痺(例えば、Barrachina M,外6名,Amyloid−β deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in AβPP mRNA isoforms containing the Kunitz protease inhibitor,Neurochemistry International,2005,Feb,46(3),p.253−260; Primavera J,外4名,Brain accumulation of amyloid−β in Non−Alzheimer Neurodegeneration,Jornal of Alzheimer’s Disease,1999,Oct,1(3),p.183−193 参照)、脳出血(例えば、Atwood CS,他3名,Cerebrovascular requirement for sealant,anti−coagulant and remodeling molecules that allow for the maintenance of vascular integrity and blood supply,Brain Research Reviews,2003,Sep,43(1),p.164−78; Lowenson JD,外2名,Protein aging: Extracellular amyloid formation and intracellular repair,Trends in cardiovascular medicine,1994,4(1),p.3−8 参照)、痙攣(例えば、Singleton AB,他13名,Pathology of early−onset Alzheimer’s disease cases bearing the Thr113−114ins presenilin−1 mutation,Brain,2000,Dec,123(Pt12),p.2467−2474 参照)、軽度認知障害(例えば、Gattaz WF,他4名,Platelet phospholipase A2 activity in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment,Journal of Neural Transmission,2004,May,111(5),p.591−601; Assini A,外14名,Plasma levels of amyloid β−protein 42 are increased in women with mild cognitive impariment,Neurology,2004,Sep 14,63(5),p.828−831 参照)、動脈硬化(例えば、De Meyer GR,外8名,Platelet phagocytosis and processing of β−amyloid precursor protein as a mechanism of macrophage activation in atherosclerosis,Circulation Reserach,2002,Jun 14,90(11),p.1197−1204参照)等多岐に渡る。
置換基群A1は、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、(7)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC2−6アルケニル基、(8)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキルカルボニル基、(13)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキルチオ基、(14)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、(15)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(19)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、(20)置換基群A2から選択される1または2の置換基で置換されてもよいアミノ基、(21)置換基群A2から選択される1または2の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6員ないし14員の芳香族炭化水素環基、(23)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5員ないし14員の芳香族複素環基、(24)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6員ないし14員の非芳香族炭化水素環基、(25)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5員ないし14員の非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)、(32)=CH−A(ここにおいて、Aは、前記の意味を有する)、(33)カルボキシル基、(34)C1−6アルコキシカルボニル基または(35)アジド基を示す。
式(I)の化合物においては、Ar1が、C1−6アルキル基で置換されたイミダゾリル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、Ar1が、メチル基で置換されたイミダゾリル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
Hetが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式
Hetが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式
Hetが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式
Hetが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式
Hetが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式
Hetが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式
Hetが、置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式
(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、(6)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(7)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6員ないし14員の芳香族炭化水素環基、(8)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5員ないし14員の芳香族複素環基、(9)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい6員ないし14員の非芳香族炭化水素環基、(10)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい5員ないし14員の非芳香族複素環基、(11)−X−A(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−または−S−を示し、Aは、置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)、(12)=CH−A(ここにおいて、Aは、置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)および(13)アジド基からなる置換基群がより好ましい。
(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)ニトロ基、(4)C1−6アルキルカルボニル基、(5)C1−6アルキルチオ基、(6)C1−6アルキルスルホニル基、(7)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(8)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(9)1もしくは2の、C1−6アルキル基またはC1−6アルキルカルボニル基で置換されてもよいアミノ基および(10)5員ないし14員の芳香族複素環基からなる群から選択される1ないし3の置換基が、より好ましく、
(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)および(4)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されてもよい)からなる置換基群が最も好ましい。
(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)シアノ基、(5)ニトロ基、(6)C3−8シクロアルキル基、(7)C2−6アルケニル基、(8)C2−6アルキニル基、(9)C3−8シクロアルコキシ基、(10)C3−8シクロアルキルチオ基、(11)ホルミル基、(12)C1−6アルキルカルボニル基、(13)C1−6アルキルチオ基、(14)C1−6アルキルスルフィニル基、(15)C1−6アルキルスルホニル基、(16)ヒドロキシイミノ基、(17)C1−6アルコキシイミノ基、(18)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(19)C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(20)1もしくは2の、C1−6アルキル基またはC1−6アルキルカルボニル基で置換されてもよいアミノ基、(21)1または2のC1−6アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、(22)6員ないし14員の芳香族炭化水素環基、(23)5員ないし14員の芳香族複素環基、(24)6員ないし14員の非芳香族炭化水素環基、(25)5員ないし14員の非芳香族複素環基、(26)C2−6アルケニルオキシ基、(27)C2−6アルキニルオキシ基、(28)C3−8シクロアルキルスルフィニル基、(29)C3−8シクロアルキルスルホニル基、(30)−X−A’(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−、−S−または−SO2−を示し、A’は、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)、(31)−CO−A’(ここにおいて、A’は、前記の意味を有する)および(32)=CH−A’(ここにおいて、A’は、前記の意味を有する)からなる置換基群が好ましく、
(1)水素原子、(2)C1−6アルキルカルボニル基、(3)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい)、(4)6員ないし14員の芳香族炭化水素環基、(5)−X−A’(ここにおいて、Xは、イミノ基、−O−、−S−または−SO2−を示し、A’は、1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよい、6員ないし14員の芳香族炭化水素環基または5員ないし14員の芳香族複素環基を示す)および(6)−CO−A’(ここにおいて、A’は、前記の意味を有する)から選択される1ないし3の置換基がより好ましい。
1)(−)−8−(3−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
2)(−)−8−(4−イソプロピルフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
3)(−)−8−(4−フルオロ−2−メトキシメチルフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
4)(−)−8−(2−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オール、
5)(−)−8−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オール、
6)8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
7)8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
8)(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール、
9)(−)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
10)(−)−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
11)(−)−8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
12)(−)−8−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
13)(−)−8−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
14)(−)−8−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
15)(−)−8−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
16)(−)−8−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
17)(−)−8−(3−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
18)(−)−8−(2−クロロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
19)(−)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
20)(−)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(ナフタレン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
21)(−)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
22)(−)−8−(4−クロロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
23)(−)−8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
24)(−)−8−(4−クロロフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
25)(−)−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
26)(−)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリル、
27)(−)−8−(4−クロロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン、
28)(−)−8−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
29)(−)−8−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
30)(−)−8−(2−トリフルオロメトキシフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
31)(−)−8−(2−トリフルオロメチル−4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
32)(−)−8−(2−ジフルオロメトキシフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
33)(−)−8−(2−ブロモフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
34)(−)−8−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−(4−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
35)(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
36)(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−7−(2−トリフルオロメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール、
37)(−)−8−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
38)(5R,8S)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5−メチル−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
39)(S)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−7−(2−トリフルオロメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールおよび
40)(S)−7−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール。
一般式(I)
本発明に係る一般式(I)の化合物の代表的な[一般的製造法−1]について以下に説明する。
一般式(I−6)の化合物または一般式(I−7)の化合物は、一般式(I−9)の化合物を[工程1−6]に従い、分子内環化反応に附することにより調整できる。すなわち、[工程1−6]は、分子内環化反応として、N−アルキル化反応(例えば、The Journal of Organic Chemistry、1977年、42巻、3925頁に記載)等多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる。あるいは、オキシアゾール化合物(21)を[工程1−7]に従い、分子内環化反応に附することにより調整できる。すなわち、[工程1−7]は、窒素原子源存在、非存在下、トリアゾール環またはイミダゾール環の形成と同時に第2の環を閉環する(例えば、The Chemistry of Heterocyclic Compounds.Imidazole and Derivatives,Part I,p33,Inters.Publish.1953に記載)手法を用いることができる。
一般式(I−8)の化合物は、エステル化合物(3)を[工程1−8]に従い、窒素源として、例えば、アンモニア、アンモニウム塩あるいはホルムアミド等を用いることにより調製することができる。または、オキサゾール化合物(21)を、[工程1−9]に従い、窒素源として、例えば、アンモニア、アンモニウム塩あるいはホルムアミド等を用いることにより調製することができる。すなわち、[工程1−8]および[工程1−9]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる(例えば、The Chemistry of Heterocyclic Compounds.Imidazole and Derivatives,Part I,p33,Inters.Publish.1953に記載)。好ましくは、例えば、エステル化合物(3)またはオキサゾール化合物(21)を、エステル化合物(3)またはオキサゾール化合物(21)に対して、1.0−100.0当量のアンモニアあるいは酢酸アンモニウム等のアンモニウム塩存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トルエンまたはベンゼン等の無極性溶媒、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、あるいは酢酸等の有機酸あるいは水等、およびその混合物である。また、場合によっては、ホルムアミドを窒素原子源および溶媒として使用することができる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−250℃である。また、気密容器を用いて反応を行った場合に収率の向上が見られる場合もある。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
一般式(I−4)の化合物は、一般式(I−9)の化合物と[工程1−3]に従い、化合物(2b)とを、反応することにより調製することができる。すなわち、[工程1−3]は、N−アルキル化反応(例えば、The Journal of Organic Chemistry、1977年、42巻、3925頁に記載)、あるいはN−アリール化反応(例えば、The Journal of Organic Chemistry、2001年、66巻、7892頁、Journal of Medicinal Chemistry、1981年、24巻、1139頁、あるいはJournal of Medicinal Chemistry、1991年、39巻、2671頁に記載)等多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる。
一般式(I−9)の化合物は、エステル化合物(3)を[工程1−2]に従い、窒素原子源として、例えば、アンモニア、アンモニウム塩あるいはホルムアミド等を用いることにより調製することができる。すなわち、[工程1−2]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる(例えば、The Chemistry of Heterocyclic Compounds.Imidazole and Derivatives,Part I,p33,Inters.Publish.1953に記載)。好ましくは、例えば、エステル化合物(3)を、エステル化合物(3)に対して、1.0−100.0当量のアンモニアあるいは酢酸アンモニウム等のアンモニウム塩存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トルエンまたはベンゼン等の無極性溶媒、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、あるいは酢酸等の有機酸あるいは水等、およびその混合物である。また、場合によっては、ホルムアミドを窒素原子源および溶媒として使用することができる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−250℃である。また、気密容器を用いて反応を行った場合に収率の向上が見られる場合もある。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
エステル化合物(3)は、[工程1−1]に従い、カルボン酸化合物(1)と化合物(2a)との縮合反応により調製される。すなわち、[工程1−1]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、i)カルボン酸化合物(1)と化合物(2a)(ここにおいて、L1は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、あるいは、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基等を示す)との求核置換反応(例えば、日本化学会編新実験化学講座(第22巻)有機合成[IV]」、丸善株式会社、1992年11月、p.49−50に記載)、あるいは、ii)カルボン酸化合物(1)と化合物(2a)(ここにおいて、L1は水酸基を示す)との脱水縮合反応(例えば「日本化学会編新実験化学講座(第22巻)有機合成[IV]」、丸善株式会社、1992年11月、p.43−47に記載)が挙げられる。
オキシアゾール化合物(21)は、エステル化合物(3)を、[工程1−4]に従い、窒素原子源として、例えばアンモニア、アンモニウム塩あるいはホルムアミド等とを反応することにより調製することができる。すなわち、[工程1−4]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる(例えば、Synthesis、1998年、9巻、1298頁に記載)。好ましくは、例えば、エステル化合物(3)を、エステル化合物(3)に対して、1.0−100.0当量のアンモニアあるいは酢酸アンモニウム等のアンモニウム塩を用い、溶媒中で攪拌する。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トルエンまたはベンゼン等の無極性溶媒、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、酢酸等の有機酸、あるいは水等、およびその混合物である。また、場合によっては、ホルムアミドを窒素原子源および溶媒として使用することができる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−250℃である。また、気密容器を用いて反応を行った場合に収率の向上が見られる場合もある。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
化合物(2b)は市販されているか、当業者に公知の手法(例えば「日本化学会編新実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年9月、p.363−482、「日本化学会編新実験化学講座(第24巻)有機合成[VI]」、丸善株式会社、1992年6月、p.61−90に記載)により調製することができる。
化合物(22)は市販されているか、当業者に公知の手法(例えば「日本化学会編新実験化学講座(第20巻)有機合成[II]」、丸善株式会社、1992年7月、p.279−372に記載)により調製することができる。
化合物(2a)は市販されているか、当業者に公知の手法(例えば「日本化学会編新実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年9月、p.363−482、「日本化学会編新実験化学講座(第20巻)有機合成[II]」、丸善株式会社、1992年7月、p.1−110に記載)により調製することができる。
エステル化合物(8)は、上記反応式に示すように調製できるが、これに限定されるものではない。すなわち、エステル化合物(8)は、例えば[工程2−1]で化合物(4)と化合物(5)とを反応させ、カルボニル化合物(6)を得た後、該カルボニル化合物(6)を[工程2−2]のHorner−Emmons反応、Wittig反応、あるいはPeterson反応等の縮合反応に付すことによりエステル化合物(8)を調製することができる。あるいは、カルボニル化合物(6)を出発原料として、[工程2−4]に付すことで化合物(10)を経て、化合物(10)と化合物(11)を[工程2−5]のHorner−Emmons反応、Wittig反応、あるいはPeterson反応等の縮合反応に付すことによりエステル化合物(8)を調製することもできる。あるいは、エステル化合物(8)は、アミノ化合物(13)を出発原料として、[工程2−7]の三段階の反応を経て化合物(17)のAr1を構築後、[工程2−11]に従い、化合物(17)と化合物(18a)もしくは化合物(18b)とを共にカップリング反応に付し、調製することもできる。エステル化合物(8)は、化合物(15)を出発原料として、[工程2−9]に従い化合物(17)へ変換後、[工程2−11]で調製することも可能である。
カルボニル化合物(6)からエステル化合物(8)への変換および化合物(10)からエステル化合物(8)への変換は、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、エステル化合物(8)は、[工程2−2]に従い、カルボニル化合物(6)と化合物(7)から調製することができる。あるいは、例えば、[工程2−5]に従い、化合物(10)と化合物(11)から調製することができる。すなわち、[工程2−2]あるいは[工程2−5]のカップリング反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、Wittig反応、Horner−Emmons反応、Peterson反応(例えば、「日本化学会編新実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年6月、p.57−85に記載)等が好ましい。
化合物(17)からエステル化合物(8)への変換は、当業者に公知の手法を用いることができる。例えばエステル化合物(8)は、化合物(17)を、化合物(18a)または化合物(18b)と共に[工程2−11]に従い調製することができる。すなわち、[工程2−11]のカップリング反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、溝呂木−Heck反応(例えばR.F.Heck、「Org.Reactions.」、1982年、27巻、p.345を参照)、鈴木−宮浦反応(例えばA.Suzuki、「Chem.Rev.」、1995年、95巻、p.2457を参照)、薗頭反応(例えばK.Sonogashira、「Comprehensive Organic Synthesis」、1991年、3巻、p.521を参照)、Stilleカップリング反応(例えばJ.K.Stille、「Angew.Chem.Int.Ed.Engl.」、1986年、25巻、p.508を参照)等が好ましい。
カルボニル化合物(6)は、例えば化合物(4)を出発原料として、[工程2−1]に従い、調製することができる。すなわち、[工程2−1]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、化合物(4)と、化合物(4)に対して、1.0−5.0当量の化合物(5)とを、化合物(4)に対して、1.0−5.0当量の塩基存在下あるいは非存在下、溶媒中攪拌する(例えばD.D.Daveyら、「J.Med.Chem.」、1991年、39巻、p.2671−2677を参照)。使用する塩基としては、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジン等である。任意に、塩基を溶媒として用いてもよい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−150℃である。好ましい反応条件では、この反応は1−24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
化合物(4)は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物(4)(ここにおいて、L3はフッ素原子、塩素原子または臭素原子を示す)は、対応するアルコール体を当業者に公知の酸化反応で得ることもできるし、エステル体を公知の還元反応に付しカルボニル化合物を得ることもできる。
本工程で用いる化合物(5)は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。(例えばM.Komotoら、「Agr.Biol.Chem.」、1968年、32巻、p.983−987またはJ.M.Kokosaら、「J.Org.Chem.」、1983年、48巻、p.3605−3607を参照)。
化合物(10)は、[工程2−4]に従い、化合物(6)と化合物(9)とから調製できる。すなわち、[工程2−4]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法(例えば、Journal of the American Chemistry、1961年、83巻、173頁に記載)を用いることができる。好ましくは、例えば、化合物(6)を、化合物(6)に対して、1.0−10.0当量の塩基存在下、化合物(6)に対して、1.0−10.0当量の化合物(9)を溶媒中で攪拌する。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセン、ジイソプロピルアミン等の有機塩基、あるいは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩等である。使用する溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、あるいはヘキサメチルリン酸トリアミド、あるいはその混合溶媒等である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは−78℃−100℃である。好ましい反応条件では、この反応は1−24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
本工程で用いる化合物(9)は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。
本工程で用いる化合物(11)は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。
アミン化合物(13)は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えば、ニトロ化合物(12)を出発原料として、[工程2−6]に従い調製することができる。すなわち、[工程2−6]の還元反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる(例えば「日本化学会編新実験化学講座(第14巻)有機化合物の合成と反応[III]」、丸善株式会社、1978年2月、p.1333−1341に記載)。好ましくは、例えば、金属触媒を使用した接触還元法、または金属を用いた還元法である。接触還元法は、常圧−100気圧の水素雰囲気下で行うことが好ましい。本反応で使用する金属触媒としては、好ましくは、例えば、白金、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、パラジウム−炭素等が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル等が挙げられる。効率よく反応を進行させるために、酢酸または塩酸等の酸性物質を適宜添加してもよい。また、金属を用いた還元法は、例えば亜鉛、鉄、すず等を用いることが好ましく、好ましくは、例えば、塩酸、酢酸、塩化アンモニウム等の酸性条件下で行うことが好ましい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温−100℃である。好ましい反応条件では、この反応は1−24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
ニトロ化合物(12)は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物(12)(ここにおいて、L4がフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素を示す)は、対応する前駆体を当業者に公知のニトロ化反応で効率よく得ることができる(例えば「日本化学会編新実験化学講座(第14巻)有機化合物の合成と反応[III]」、丸善株式会社、1978年2月、p.1261−1300に記載)。
化合物(17)は、当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えば、i)化合物(15)を出発原料として[工程2−9]を経て調製するか、またはii)アミン化合物(13)を出発原料として[工程2−7]に従い調製することもできる。
ii)の場合、例えば[工程2−7]は、第一段階で無水酢酸とギ酸の混合溶媒で処理後、第二段階で塩基性条件下、化合物(14)と縮合させ、第三段階で酢酸アンモニウムと酢酸で加熱処理することで効率よく化合物(17)に変換できる。第一段階は、化合物(13)を、化合物(13)に対して、2.0−10.0当量の無水酢酸および化合物(13)に対して、10.0−20.0当量のギ酸の混合溶媒で、氷冷−50℃の温度で攪拌する。第二段階で使用する塩基は、化合物(13)に対して1.0−5.0当量を用いることが好ましく、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム等である。本反応に用いる溶媒は、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等を添加する場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−100℃である。第三段階は、化合物(13)に対して5.0−10.0当量の酢酸アンモニウムおよび10.0−20.0当量の酢酸の混合物中で、50−100℃の温度で処理することが好ましい。好ましい反応条件では、この反応は1−24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
本発明に係る一般式(I)の化合物の代表的な[一般的製造法−2]について以下に説明する。
一般式(I−4)の化合物は、i)化合物(26)を[工程4−6]に従い、酸あるいは塩基の存在下、場合によってはアンモニア、アンモニウム塩、ホルムアミド等存在下反応することにより調製できる。また、ii)化合物(25)あるいは化合物(27)を[工程4−4]あるいは[工程4−8]に従い、アミン化合物(22)、アンモニア、アンモニウム塩、あるいはホルムアミド等と反応することにより調製できる。
一般式(I−9)、一般式(I−6)、一般式(I−7)、および一般式(I−8)の化合物は、i)化合物(24)あるいは化合物(25)を[工程4−2]あるいは[工程4−12]に従い、アンモニア、アンモニウム塩、ホルムアミド等存在下反応することにより調製できる。また、ii)化合物(1a)を[工程4−11]に従い、アミン化合物(23a)と反応することによっても調製することが出来る。
化合物(24)あるいは化合物(26)は、化合物(1a)を[工程4−1]あるいは[工程4−5]に従い、アミン化合物(23a)あるいはアミン化合物(23b)と反応することにより調製できる。すなわち、[工程4−1]および[工程4−5]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法(例えば、日本化学会編新実験化学講座(第22巻)有機合成[IV]」、丸善株式会社、1992年11月、p.137−163、Organic Synthesis、1941年、I、5頁に記載)を用いることができる。例えば、化合物(1a)(ここにおいて、Y13はカルボキシル基を示す。)を、化合物(1a)に対して、0.1−10.0当量の縮合剤の存在下、化合物(1a)に対して、1.0−10.0当量の化合物(23a)あるいは化合物(23b)と溶媒中で撹拌する。使用する縮合剤としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸、あるいは、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等有機酸、あるいは1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ジエチルシアノホスホネート、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホニッククロリド等である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいはジメチルアミノピリジン等を、化合物(1a)に対して、1.0−5.0当量添加する場合もある。使用する溶媒としては、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン溶媒、テトラヒドロフラン、N、N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、氷冷−150℃である。好ましい反応条件では、この反応は1−24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
化合物(1a)は、化合物(4)あるいは化合物(17)から、前記の[工程2−1]あるいは[工程2−10]と同様の方法により調製することができる。
化合物(25)あるいは化合物(27)は、化合物(24)あるいは化合物(26)を[工程4−3]あるいは[工程4−7]に従い、脱水反応に付すことにより調製することができる。すなわち、[工程4−3]および[工程4−7]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法(例えば、The Chemistry of Heterocyclic Compounds、45;Wiley,New York、1986年、1頁に記載)を用いることができる。例えば、化合物(24)あるいは化合物(26)を、化合物(24)あるいは化合物(26)に対して、1.0−100.0当量の脱水試薬存在下、溶媒中で攪拌する。使用する脱水試薬としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素、トリフェニルホスフィン−四臭化炭素等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、あるいは、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN−メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロロベンゼン等の非極性溶媒等、およびその混合物等である。また、脱水試薬を溶媒として用いる場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、0−200℃である。好ましい反応条件では、この反応は1時間から24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
化合物(23a)、化合物(23b)、化合物(23c)、化合物(23d)および化合物(23e)は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。
本発明に係る一般式(I)の化合物の代表的な[一般的製造法−3]について以下に説明する。
一般式(I−4)および(I−5)の化合物は、i)化合物(17)を[工程5−1]あるいは[工程5−2]に従い、化合物(28)あるいは化合物(29)と反応することにより調製できる。また、ii)一般式(I−4)の化合物は、一般式(I−5)の化合物を[工程5−3]に従い、脱保護後、化合物(2b)と反応することにより調製できる。
化合物(31)は、市販されているか、当業者公知の手法により調製される。市販されていない場合は、例えば、L7がボロン酸基あるいはボロン酸エステル基である化合物(31)は、出発原料によって異なるが、当業者公知の方法(例えば、日本化学会編新実験化学講座(第22巻)有機合成[VI]」、丸善株式会社、1992年9月、p.61−90に記載)によって調製される。L7がトリアルキルすず基である化合物(31)は、出発原料によって異なるが、当業者公知の方法(例えば、日本化学会編新実験化学講座(第22巻)有機合成[VI]」、丸善株式会社、1992年9月、p.179−201に記載)によって調製される。
化合物(32)は、市販されているか、当業者公知の手法により調製される。市販されていない場合は、例えば、[工程1−1]および[工程4−1]と同様の方法により調製できる。
化合物(29)は、市販されているか、あるいは、市販されていない場合は、化合物(28)と同様の方法により調製できる。
本発明に係る一般式(I)の化合物の代表的な[一般的製造法−4]について以下に説明する。
一般式(I−4)の化合物および一般式(I−5)の化合物は、化合物(33)を[工程7−1]あるいは[工程7−2]に従い、化合物(34a)あるいは化合物(34b)と反応することにより調製できる。すなわち、[工程7−1]あるいは[工程7−2]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができ、溝呂木−Heck反応(例えばR.F.Heck、「Org.Reactions.」、1982年、27巻、p.345を参照)、鈴木−宮浦反応(例えばA.Suzuki、「Chem.Rev.」、1995年、95巻、p.2457を参照)、薗頭反応(例えばK.Sonogashira、「Comprehensive Organic Synthesis」、1991年、3巻、p.521を参照)、Stilleカップリング反応(例えばJ.K.Stille、「Angew.Chem.Int.Ed.Engl.」、1986年、25巻、p.508を参照)等が好ましい。
化合物(34a)あるいは化合物(34b)は、化合物(31)と同様の方法により調製できる。
化合物(33)は、化合物(13)あるいは化合物(15)から、[工程2−7]あるいは[工程2−9]と同様の方法により調製することができる。
本発明に係る一般式(I)の化合物の代表的な[一般的製造法−5]について以下に説明する。
一般式(I−4)の化合物および一般式(I−5)の化合物は、化合物(35)を[工程8−1]あるいは[工程8−2]に従い、化合物(36a)あるいは(36b)と反応することにより調製できる。すなわち、[工程8−1]および[工程8−2]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法(例えば、Wittig反応、Horner−Emmons反応、またはPeterson反応等(例えば、「日本化学会編新実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年6月、p.57−85に記載)を用いることができる。
化合物(36a)および化合物(36b)は市販されているか、または、当業者に公知の手法により調製できる。市販されていない場合は、例えば、化合物(31)のアシル化(例えば、「日本化学会編新実験化学講座(第21巻)有機合成[III]」、丸善株式会社、1991年2月、p.184−194に記載)により調製することができる。
化合物(35)は、化合物(6)または化合物(17)を出発原料として、多くの文献に記載されている公知の方法を用いることができる。好ましくは、例えば、i)Wittig試薬である化合物(35)(ここにおいて、L8はホスホニウム塩を示す)は、対応するアルコール体を当業者公知の方法(例えば、「日本化学会編新実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年6月、p.430−438に記載)でハロゲン化後、トリフェニルフォスフィン等の有機りん化合物と反応することにより(例えば、Organic Reaction,1965年,14巻,270頁を参照)調製することができる。ii)Horner−Emmons試薬である化合物(35)(ここにおいて、L8は亜リン酸エステルを示す)は、対応するアルコール体を当業者に公知の方法(例えば、「日本化学会編新実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年6月、p.430−438に記載)でハロゲン化後、アルキルホスフィナイトを用いたArbuzov反応(例えば、Chemical Review,1981年,81巻,415頁を参照)あるいは金属ホスホナイトを用いたBecker反応(例えば、Journal of the American Chemical Society,1945年,67巻,1180頁を参照)等で調製することができる。または、塩基の存在下、対応するカルボニル化合物とクロロホスフェイトから調製することもできる(例えば、Journal of Organic Chemistry,1989年,54巻,4750頁を参照)。iii)Peterson試薬である化合物(35)(ここにおいて、L9はシリル基を示す)は、塩基の存在下、対応するハロゲン化合物とトリアルキルシリルクロリドから調製することができる(例えば、Journal of Organometallic Chemistry,1983年,248巻,51頁を参照)。
本発明に係る一般式(I)の化合物の代表的な[一般的製造法−6]について以下に説明する。
一般式(I−4)および(I−5)の化合物は、化合物(6)を[工程9−1]あるいは[工程9−2]に従い、化合物(38a)あるいは化合物(38b)と反応することにより調製できる。すなわち、[工程9−1]および[工程9−2]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法(例えば、Wittig反応、Horner−Emmons反応、またはPeterson反応等(例えば、「日本化学会編新実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年6月、p.57−85に記載)を用いることができる。
化合物(38a)および化合物(38b)は、市販されているか、あるいは当業者に公知の手法により調製される。市販されていない場合は、例えば、i)Wittig試薬である化合物(38a)および化合物(38b)(ここにおいて、L8はホスホニウム塩を示す)は、対応するアルコール体を当業者公知の方法(例えば、「日本化学会編新実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年6月、p.430−438に記載)でハロゲン化後、トリフェニルフォスフィン等の有機りん化合物と反応することにより(例えば、Organic Reaction,1965年,14巻,270頁を参照)調製することができる。ii)Horner−Emmons試薬である化合物(38a)および化合物(38b)(ここにおいて、L8は亜リン酸エステルを示す)は、対応するアルコール体を当業者公知の方法(例えば、「日本化学会編新実験化学講座(第19巻)有機合成[I]」、丸善株式会社、1992年6月、p.430−438に記載)でハロゲン化後、アルキルホスフィナイトを用いたArbuzov反応(例えば、Chemical Review,1981年,81巻,415頁を参照)あるいは金属ホスホナイトを用いたBecker反応(例えば、Journal of the American Chemical Society,1945年,67巻,1180頁を参照)等で調製することができる。または、塩基存在下、対応するカルボニル化合物とクロロホスフェイトから調製することもできる(例えば、Journal of Organic Chemistry,1989年,54巻,4750頁を参照)。iii)Peterson試薬である化合物(38a)および化合物(38b)(ここにおいて、L9はシリル基を示す)は、塩基存在下、対応するハロゲン化合物とトリアルキルシリルクロリドから調製することができる(例えば、Journal of Organometallic Chemistry,1983年,248巻,51頁を参照)。
本発明に係る一般式(I)の化合物の代表的な[一般的製造法−7]について以下に説明する。
一般式(I−4)の化合物は、化合物(39)を[工程10]に従い、化合物(40)と反応することにより調製できる。すなわち、[工程10]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法、例えば、溝呂木−Heck反応(例えばR.F.Heck、「Org.Reactions.」、1982年、27巻、p.345を参照)、鈴木−宮浦反応(例えばA.Suzuki、「Chem.Rev.」、1995年、95巻、p.2457を参照)、薗頭反応(例えばK.Sonogashira、「Comprehensive Organic Synthesis」、1991年、3巻、p.521を参照)、Stilleカップリング反応(例えばJ.K.Stille、「Angew.Chem.Int.Ed.Engl.」、1986年、25巻、p.508を参照)等を用いることができる。
化合物(39)は、前記の一般的製造法1から6の方法を用いることにより調製することができる。
本発明に係る一般式(I)の化合物の代表的な[一般的製造法−8]について以下に説明する。
一般式(I−4)の化合物は、化合物(41)を[工程12]に従い、化合物(42)と縮合することにより調製できる。すなわち、[工程12]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法、例えば、アリールボロン酸誘導体の銅を用いたカップリング反応(例えば、The Journal of Organic Chemistry、2001年、66巻、7892頁に記載)、ウルマン反応(例えば、Journal of Medicinal Chemistry、1981年、24巻、1139頁に記載)、あるいは求核置換反応(例えばJournal of Medicinal Chemistry、1991年、39巻、p.2671−2677に記載)が挙げられる。
化合物(41)は、前記の一般的製造法1−7と同様の手法により調製される。
化合物(42)は、市販されているか、当業者公知の手法により調製される。
本発明の式(I)の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、Aβに起因する疾患の予防または治療剤は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。製剤化には、通常用いられる例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、pH調製剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油;例えば流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素;例えばミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油;例えばセトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール;シリコン樹脂;例えばシリコン油;ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤;例えばヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子;例えばエタノール、イソプロパノール等の低級アルコール;例えばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール;グルコース、ショ糖等の糖;例えば無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
具体的には例えば、コリンエステラーゼインヒビター(例えば、donepezil,huperzineA,tacrine,rivastigmine, galantamine);AMPAレセプターアンタゴニスト(例えば、3−(2−シアノフェニル)−5−(2−ピリジル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オンなどの1,2−ジヒドロピリジン化合物);NMDAレセプターアンタゴニスト(例えば、memantine);アセチルコリン放出ステュムラント(例えば、pramiracetam;aniracetam);カルシウムチャンネルアゴニスト(例えば、nefiracetam);フリーラジカルスカヴェンジャー(例えば、EGb 761);血小板活性因子アンタゴニスト(例えば、EGb 761);血小板凝集アンタゴニスト(例えば、EGb 761,triflusal);インシュリンセンシタイザー(例えば、rosiglitazone); パーオキシソーム増殖因子−活性化レセプターアゴニスト(例えば、rosiglitazone);パーオキシソーム増殖因子−活性化レセプターガンマアゴニスト(例えば、rosiglitazone); モノアミンオキシダーゼBインヒビター(例えば、rasagiline,selegiline,procaine);カルニチンアセチルトランスフェラーゼステュムラント(例えば、levacecarnine);NSAIDs(例えば、triflusal,celecoxibなどのcyclooxygenase−2 inhibitors);神経成長因子アゴニスト(例えば、xaliproden,FPF 1070);ベータ−アミロイドインヒビター(例えば、tarenflurbil, tramiprosate, leuprorelin−D);イムノモデレーター(例えば、tarenflurbil,immune globulin,icosapentethyl ester);NF−カッパBインヒビター(例えば、tarenflurbil);スロトロピン放出ホルモン(例えば、taltirelin);ドーパミンD2レセプターアンタゴニスト(例えば、risperidone);セロトニン2レセプターアンタゴニスト(例えば、risperidone);ムスカリニックM1レセプターアゴニスト(例えば、cevimeline);アルファ1アドレノセプターアゴニスト(例えば、modafinil);セロトニン3レセプターアンタゴニスト(例えば、alosetron);ドーパミンD2レセプターアゴニスト(例えば、aripiprazole);ドーパミンD2レセプターアンタゴニスト(例えば、aripiprazole);セロトニン1Aレセプターアゴニスト(例えば、aripiprazole);セロトニン2Aレセプターアンタゴニスト(例えば、aripiprazole);グルコルチコイドアンタゴニスト(例えば、mifepristone);プロゲステロンアンタゴニスト(例えば、mifepristone);HMG−CoAレダクターゼインヒビター(例えば、atorvastatin,simvastatin);アデノシン取り込みインヒビター(例えば、propentofylline);ホスホジエステラーゼインヒビター(例えば、propentofylline);アセチルコリンレセプターアゴニスト(例えば、choline alfoscerate);膜透過エンハンサー(例えば、choline alfoscerate);カンナビノイド1レセプターアンタゴニスト(例えば、rimonabant);カンナビノイドレセプターアゴニスト(例えば、dronabinol);血管形成インヒビター(例えば、paclitaxel);免疫抑制剤(例えば、paclitaxel);ツブリンアンタゴニスト(例えば、paclitaxel);スロンボキサンAシンターゼインヒビター(例えば、triflusal);アンチオキシダント(例えば、idebenone);アルファアドレナレセプターアンタゴニスト(例えば、nicergoline);エストロゲンアンタゴニスト(例えば、conjugated estrogens, trilostane);3−ベータハイドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビター(例えば、trilostane);シグナル伝達経路インヒビター(例えば、trilostane);メラトニンレセプターアゴニスト(例えば、ramelteon);免疫ステュムラント(例えば、immune globulin,icosapentethyl ester,procaine);HIVエントリーインヒビター(例えば、procaine);ナトリウムチャンネルアンタゴニスト(例えば、procaine);微細管インヒビター(例えば、CPH 82);グリシンNMDAアゴニスト(例えば、cycloserine);アデノシンA1レセプターアンタゴニスト(例えば、KW 3902);ATPアーゼステュムラント(例えば、triacetyluridine);ミトコドリア機能エンハンサー(例えば、triacetyluridine);成長ホルモン放出因子アゴニスト(例えば、tesamorelin);ブチルコリンエスタラーゼインヒビター(例えば、bisnorcymserine);アルファアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト(例えば、nicergoline);NOシンターゼタイプIIインヒビター(例えば、arundic acid);キレート化剤(例えば、PBT 2);アミロイド原線維生成インヒビター(例えば、TTP488,PF 4494700);セレトニン4レセプターアゴニスト(例えば、PRX 03140);セレトニン6レセプターアンタゴニスト(例えば、SB 742457);ベンゾジアゼピンレセプターインバースアゴニスト(例えばradequinil);Caチャンネルアンタゴニスト(例えば、safinamide);ニコチンレセプターアゴニスト(例えば、ispronicline);またはBACEインヒビター(例えば、CTS 21166)等のメカニズムを有する化合物が挙げられる。
ズアミド, R 1589, midafotel, phenserine, coluracetam, physostigmine, cipralisant, nitroflurbiprofen, PPI 1019 (i.e., (3α,5β,7α,12α)−tr
ihydroxycholan−24−oyl−L−leucyl−L−valyl−L−phenylalanyl−L−phenylalanyl−L−alanine), dapsone, MDL 100453 (CAS Number 129938−34−7), NS 377, midaxifylline, propofol phosphate, metrifonate, ceronapril, tenilsetam, sufoxazine, seglitide, ebiratide, nebracetam, milacemide, iododoxorubicin, SM 10888 (CAS Number 129297−21−8), U 80816 (CAS Number 138554−11−7), YM 954 (CAS Number 132041−85−1), SUT 8701 (CAS Number 123577−73−1), apovincamine, FR 121196 (CAS Number 133920−65−7), LY 274614 (CAS Number 136109−04−1), CL 275838 (CAS Number 115931−65−2), igmesine, K 7259 (CAS Number 133667−88−6), vinconate, itasetron, CL 287663 (CAS Number 125109−98−0), WAY 100289 (CAS Number 136013−69−9), SR 46559A (CAS Number 137733−33−6), GYKI 46903 (CAS Number 142999−59−5), L 670548 (CAS Number 121564−89−4), Y 29794 (CAS Number 129184−48−1), AF 125 (CAS Number 7631−86−9), KFM 19 (CAS Number 133058−72−7), ST 796 (i.e., (S)−3−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]ヘキサハイロドアゼピン−2−オン), RU 33965 (CAS Number 122321−05−5), SDZ 210086 (i.e., (−)−1’,2(S)−ジメチルスピロ[1,3−ジオキサン−4,4’−ピペリジン]), L 689660 (CAS Number 144860−79−7), L 689560 (CAS Number 139051−78−8), ST 618 (i.e., 1−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−teテトラヒドロ−2−ナフチル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン),U 74500A (CAS Number 110101−65−0), GEA 857 (CAS Number 120493−42−7), BIBN 99 (CAS Number 145301−48−0), DX 9366, ONO 1603 (CAS Number 114668−76−7), MDL 102234 (CAS Number 137766−81−5), P 9939 (CAS Number 157971−37−4), PD 140532 (CAS Number 157971−39−6), azetirelin, MR 16728 (CAS Number 147614−21−9), dabelotine, MDL 102503 (i.e., 8−[1(R)−メチル−2−フェニルエチル]−1,3−ジプロピル−7H−キサンチン), PD 141606 (i.e., (±)−(Z)−3−(3−フェニル−2−プロピニルオキシイミノ)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン), SNK 882 (CAS Number 152221−12−0), L 696986 (CAS Number 141553−45−9), tazomeline, LY 235959 (CAS Number 137433−06−8), 2−(2−チオキソピロリジン−1−イル)アセトアミド, AK 30 NGF, ABT 418 (CAS Number 147402−53−7), itameline, HUP 13, sibopirdine, KST 5452 (CAS Number 157998−88−4), TJ 54, U 92798 (i.e., 7−[4−[Bis(4−フルオロフェニル)メチル]パーヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イルメチル]−4−イソプロピル−2−メトキシ−2,4,6−シクロヘプタトリエン−1−オン), U 92032 (CAS Number 142223−92−5), 3−(スルファモイルオキシ)エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン, P 11012 (CAS Number 164723−36−8), A 82695 (CAS Number 147388−86−1), FR 76659 (CAS Number 116904−25−7), apaxifylline, CX 417, 7 MEOTA (CAS Number 5778−80−3), BU 4514N (CAS Number 151013−39−7), pregnenolone, mexidol, ST 857 (CAS Number 154755−63−2), RU 49041 (CAS Number 123828−80−8), RU 35929 (CAS Number 111711−47−8), P 878184, P 128 (CAS Number 157716−52−4), eurystatin A, eurystatin B, LK 12, NBI 108, NBI 107, NBI 117, L 705106, bacoside A + B, clausenamide, SM 21 (CAS Number 155156−22−2), alaptide, RS 17017 (i.e., 1−(4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(1−ピペリジニル)−1−ペンタノン塩酸塩), AF 150(S) (i.e., (S)−[1−メチル−ピペリジン−4−スピロ−(2’−メチルチアゾリン)]), RO 153505 (CAS Number 78771−13−8), PV 113 (i.e., 1,2,3,4−テトラヒドロピロール−[1,2−a]−ピラジン), arisugacin, A 98284 (i.e., 2(R)−(3−メチルキサゾール−5−イル)キヌクリジン), AP 5 (CAS Number 136941−85−0), BD 1054, SDZ NDD 094 (i.e.,ビス−(2−(2−メチルイミダゾール−1−イル]メチル)−ピリジン−トリス(ハイドロゲン−フマレート), AZ 36041 (CAS Number 173324−76−0), quilostigmine, A 84543 (i.e., 3−[1−メチルピロリジン−2−(S)−イルメトキシ]ピリジンフマレート), BTG 4247 (i.e.,(2−[2−クロロエトキシ[4−(ジメチルアミノ)フェニル]ホスホォリル]−アセトヒドラジン), CGP 50068 (CAS Number 158647−49−5), cerebrocrast, desferri−nordanoxamine, isolichenan, MHP 133 (i.e., 3−(N,N−ジメトキシカルバモイルオキシ)−1−メチル−2−(4−フェニル−セミカルバゾメチル)ピリジウムクロライド), FR 152558 (CAS Number 151098−08−7), GVS 111 (CAS Number 157115−85−0), P 11149 (CAS Number 164724−79−2), PDC 008004, KST 2818 (CAS Number 158623−26−8), KST 5410 (CAS Number 158623−27−9), RU 52583 (CAS Number 123829−33−4), PD 151832 (CAS Number 149929−39−5), UCL 1199 (i.e., 4−[2−[(5−ニトロピリジン−2−イルスルファニル)エチル]−1H−イミダゾール), isovanihuperzine A, SIB 1765F (CAS Number 179120−52−6), JWS USC 751X (i.e.,3−[[[2−[[(5−ジメチルアミノエチル)−2−フラニル]メチル]チオ]エチル]アミノ]−4−ニトロピリダジン), GR 175737 (i.e., 3−(4−クロロベンジル)−5−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−1,2,4−オキサジアゾール), KS 505A (CAS Number 131774−53−3), ZTTA 1 (i.e., N−ベンジルオキシカルボニル−チオプロピル−チオプロピナール−ジメチルアセタール), AGN 190837 (CAS Number 136527−40−7), P 10358 (188240−59−7), WAY 131256 (CAS Number 174001−71−9), DBO 83 (i.e., 3−(6−クロロピラジン−3−イル)−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン ニ塩酸塩一水和物), FUB 181 (CAS Number 152029−80−6), RJR 2557, WSU 2088, LVV−haemorphin−7, M 40 (i.e., galanin[1−12]−Pro3−(Ala−Leu)2−Ala−NH2), SIB 1757, SKF 74652 (i.e., [5−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)−3−ベンゾフラニル][4−[3−(ジメチルアミノ)−プロポキシ]フェニル]メタンノン), CGP 71982, SCH 57790 (i.e., 4−シクロヘキシル−アルファ−[4−[[4−メトキシフェニル]スルフィニル]フェニル]−1−ピペラジンアセトニトリル), Putrescine−D−YiAbeta11, DU 14 (i.e., p−O−(スルファモイル)−N−テトラデカノイルチラミン), CLZ 4, SL 340026, PPRT 424, ciproxifan, UR 1827 (i.e., 2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−1−[4−(5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)フェニル]−1−エタノン), caproctamine, TGS 20 (i.e., L−pyroglutamil−D−alanine amide), PG 9 (i.e.,アルファ−トロパニル 2−[(4−ブロモ)フェニル]プロピオネート), TEI 3356 (i.e., (16S)−15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−9−(O)−メタノ−DELTA6(9アルファ)−プロスタグランジンI1), LY 392098 (i.e., Thiophene, 3−[(2−メチルエチル−2)スルホニルアミノプロピル−2]フェニル−4−イル−), PG 1000, DM 232, NEPP 11 (i.e., 12−イソ−15−デオキシ−18−(4−メチル)フェニル−13,14−ジヒドロ−デルタ7−プロスタグランジンA1メチルエステル), VA 100 (i.e., 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Bis−[3−[(3−アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)−1, 2, 5−チアジアゾール−4−イルオキシ]−1−プロピン−1−イル]ベンゼン, 2L−(+)−tartate), IN 201, imoproxifan, kanokodiol, picroside I, picroside II, DM 235 (i.e., 1−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン), モノクローナル抗体 10D5, JLK2, JLK 6, JLK 7, DAPT (i.e., N−[N−(3,5−ジフルオロフェンアセチル)−L−アラニル]−S−フェニルグリシン t−ブチルエステル), huperine X, SGS 111 (i.e., (S)−エチル 2−[1−(2−フェニルアセチル)ピロリジン−2−カルボキサミド]アセテート), NP 7557, C 9136, C 7617, R 1485, rofecoxib, velnacrine, montirelin, lazabemide, ORG 2766 (CAS Number 50913−82−1), sabeluzole, adafenoxate, CAS Number 9061−61−4, ipidacrine, bemesetron, idazoxan, linopirdine, selfotel, suritozole, milameline, xanomeline, TJ 960, fasoracetam, eptastigmine, ensaculin, zanapezil, posatirelin, zacopride, RS 86 (CAS Number 3576−73−6), ORG 5667 (CAS Number 37552−33−3), RX 77368 (CAS Number 76820−40−1), BMS 181168 (CAS Number 123259−91−6), BY 1949 (CAS Number 90158−59−1), AWD 5239 (CAS Number 109002−93−9), YM 796 (171252−79−2), aloracetam, CI 933 (CAS Number 91829−95−7), ST 793 (CAS Number 99306−37−3), cebaracetam, zifrosilone, talsaclidine, alvameline, JTP 2942 (148152−77−6), OPC 14117 (CAS Number 103233−65−4), elziverine, AP 521 (i.e., N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−c]ピリジン−3(R)−カルボキサミド塩酸塩), S 8510 (CAS Number 151466−23−8), JTP 4819 (CAS Number 162203−65−8), icopezil, SC 110, FK 960 (CAS Number 133920−70−4), DMP 543 (CAS Number 160588−45−4), ganstigmine, CI 1017 (i.e., (R)−(−)−(Z)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オン, O−(3−(3’−メトキシフェニル)−2−プロピオニル)−オキシムマレイン酸), T 82 (i.e., 2−[2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)エチル]−2,3−ジヒドロ−9−メトキシ−1H−ピロロ[3,4−b]キノリン−1−オン 1/2フマル酸塩), NGD 971, vaccine of Aspartyl−alanyl−glutamyl−phenylalanyl−arginyl−histidyl−aspartyl−seryl−glycyl−tyrosyl−glutamyl−valyl−histidyl−histidyl−glutaminyl−lysyl−leucyl−valyl−phenylalanyl−phenylalanyl−alanyl−glutamyl−aspartyl−valyl−glycyl−seryl−asparaginyl−lysyl−glycyl−alanyl−isoleucyl−isoleucyl−glycyl−leucyl−methionyl−valyl−glycyl−glycyl−valyl−valyl−isoleucyl−alanine, PBT 1 (CAS Number 130−26−7), TCH 346, FK 962 (i.e., N−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4−フルオロベンズアミド), voxergolide, KW 6055 (CAS Number 63233−46−5), thiopilocarpine, ZK 93426 (CAS Number 89592−45−0), SDZ NVI 085 (CAS Number 104195−17−7), CI 1002 (CAS Number 149028−28−
4), Z 321 (CAS Number 130849−58−0), mirisetron, CHF 2060 (i.e.,N−ヘプチルカルバミン酸 2,4a,9−トリメチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1,2−オキサジノ[6,5−b]インドール−6−イル エステル−L−酒石酸塩), gedocarnil, terbequinil, HOE 065 (CAS Number 123060−44−6), SL 650102, GR 253035, ALE 26015, SB 271046 (i.e., 5−クロロ−N−(4−メトキシ−3−ピペラジン−1−イル−フェニル)−3−メチル−2−ベンゾチオフェンスルホンアミド), iAbeta5, SCH 211803 (i.e., Piperidine, 1−[1−(3−メチル−2−アミノフェニル)カルボニルピペリジン−4−イル]−4−[(3−クロロフェニル)スルホニルフェニル−4]メチル−), EVT 301, alpha−Linolenic acid/linoleic acid, Kamikihi−To, siagoside, FG 7142 (CAS Number 78538−74−6), RU 47067 (CAS Number 111711−92−3), RU 35963 (CAS Number 139886−03−6), FG 7080 (CAS Number 100332−18−1), E 2030 (CAS Number 142007−70−3), トランフフォーミング成長因子ベータ−1, A 72055 (i.e., 2’,1−ジメチルスピロ[ピペリジン−4,5’−オキサゾリジン]−3’−カルボキシアルデヒド), NS 626, dimiracetam, GT 3001, GT 2501, GT 2342, GT 2016 (CAS Number 152241−24−2), ORG 20091 (CAS Number 141545−50−8), BCE 001 (CAS Number 95678−81−2), CGP 35348 (CAS Number 123690−79−9), WAY 100635 (CAS Number 146714−97−8), E 4804 (CAS Number 162559−34−4), LIGA 20 (CAS Number 126586−85−4), NG 121 (i.e., 2−[4,8−ジメチル−3(E),7(E)−モノアジエニル]−3,5−ジヒドロキシ−2−メチル−3,4,7,9−テトラヒドロ−2H−フルオロ[3,4−h]−1−ベンゾピラン−7−オン), MF 247 (i.e., N−[10−(ジメチルミノ)デシル]カルバミン酸 (3aS, 8aR)−1,3a,8−トリメチル−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[2,3−b]インドール−5−イル エステル), JTP 3399 (i.e., N−ベンジル−2(S)−[2(S)−(フェノキシアセチル)ピロリジン−1−イルカルボニル]ピロリジン−1−カルボキサミド), KF 17329, thioperamide, F 3796 (i.e., 1−[2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)エチル]−3−[3,4−(メチレン−ジオキシ)ベンゾイル]チオウレア), GT 4001, GT 4002, FPL 14995 (CAS Number 123319−03−9), RU 34332 (CAS Number 137157−58−5), SR 96777A (CAS Number 115767−94−7), SIB T1980, NS 649 (CAS Number 146828−02−6), PD 142505 (CAS Number 149929−08−8), GYKI 52466 (CAS Number 102771−26−6), RO 246173 (CAS Number 159723−57−6), SCH 50911 (CAS Number 160415−07−6), Z 4105 (CAS Number 119737−52−9), RS 67333 (CAS Number 168986−60−5), NS 1546, ZM 241385 (CAS Number 139180−30−6), RO 249975 (i.e., [1S,3S(2’S),5R]−3−(1−ベンジル−5−オキソピロリジン−2−イルメチル)−5−(1H−イミダゾール−5−イルメチル)シクロヘキサン−1−アセタミド), AF 185 (i.e., 8−メチル−3−(2−プロピニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4,5]デカン−2,4−ジオン), CEP 427, CX 423, CX 438, CX 480, CDP−ethanolamine, GT 4003, GT 4011, GT 5011, MS 430 (CAS Number 122113−44−4), MBF 379 (i.e., [3,3−ビス(ヒドロキシメチル)−8−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−5−イル][3’,5’−ジヒドロキシ−4’−(2−イキソ−2−フェニルエトキシ)フェニル]メタノン), NGD 187 (CAS Number 163565−48−8), DUP 856, MR 3066, MF 8615 (i.e., 5−アミノ−6−クロロ−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−チオピラノ−[3,4−b]キノリノン), himbacine, ABS 300, RJR 2403 (CAS Number 538−79−4), MF 268 (CAS Number 174721−00−7), RO 465934 (i.e., N,N−ジメチルカルバミン酸 3−(2−シクロヘキシル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−6−イル エステル), NS 393, RGH 2716 (CAS Number 134069−68−4), WIN 678702 (12,12−ビス(3−フリル)−6,11−ジヒドロ−6,11−エタノベンゾ[b]キノリジニウムクロライド), RS 66252 (i.e., 1−ブチル−2−[(2’−(2H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル)メチル]−1H−インドール−3−カルボン酸), AIT 034 (CAS Number 138117−48−3), NG 012 (CAS Number 131774−53−3), PD 142012 (CAS Number 5778−84−7), GT 4054, GT 4077, GT 4035, P 26 (CAS Number 152191−74−7), RGH 5279 (i.e., (−)−(13aR,13bS)−13a−エチル−2,3,5,6,13a,13b−ヘキサヒドロ−1H−インドロ[3,2,1−デ]ピリド[3,2,1−ij][1,5]ナフチリジン−12−カルボン酸 2−アセトキシエチル エステル), AIT 083, CeNeS, エストラジオール (i.e., 1,3,5(10)−エストラトリエン−3,17ベータ−ジオール), WAY 132983 ((3R,4R)−3−(3−ヘキサスルファニルピラジン−2−イルオキシ)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 塩酸塩), ABS 205, ABS 401, SX 3507 (i.e., 3−(3−プロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)キノキサリン−2(1H)−オン), ARR 17779 (i.e., (−)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタエン−3,5−オキサゾリジン]−2−オン), XE 991 (i.e., 10,10−ビス(4−ピリジルメチル)アンスラセン−10(9H)−オン), phenethylnorcymserine, RO 657199, RJR 1781 (i.e., R(+)−2−(3−ピリジル)−1−アザビシクロ[2.2.2.]オクタン), RJR 1782 (i.e., S(−)−2−(3−ピリジル)−1−アザビシクロ[2.2.2.]オクタン), gilatide, tolserine, TC 2559 (i.e., (E)−N−メチル−4−[3−(5−エトキシピリジン)イル]−3−ブテン−1−アミン), ER 127528 (i.e., 1−(3−フルオロベンジル)−4−[(2−フロロ−5,6−ジメトキシ−1−インダノン−2−イル)メチル]ピペリジン 塩酸塩), thiatolserine, targacept, axonyx, cymserine, thiacymserine, monoclonal antibody 266, Apan−CH, DP 103, SPI 339 (i.e., 4−[3−(4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロインドール−1−イル)プロピオニルアミノ]安息香酸 エチル エステル), S 37245 (i.e., 4−(1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)−1−[3(S)−ヒドロキシ−5−ニトロ−インダン−2−イル]−ピペラジン), LLG 88, AZD 2858, trometamol, AN 240, NG 002 (i.e., 5−ヒドロキシ−5−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−4−メトキシフラン−2(5H)−オン), UCB 29427 (i.e., 2−シクロプロピル−4−(シクロプロピルアミノ)−6−(モルホリノ)−1,3,5−トリアジン), TRH−SR, RO 401641 (CAS Number 122199−02−4), MPV 1743AIII (CAS Number 150586−64−4), IDRA 21 (CAS Number 22503−72−6), CEP 431, ACPD (CAS Number 67684−64−4), CT 3577 (i.e., 3,7−ジメチル−1−[11−(3,4,5−トリメトキシベンジルアミノ)−11−オキソウンデシル]キサンチン), CT 2583, NXD 9062, Desferri−nordanoxamine, DP b99, PBT 1, T 817MA, Alfatradiol (CAS No. 57−91−0), AL 108, SL 650102, RS 67333 (CAS No. 168986−60−5), RS 17017, SGS 518, SYN 114, SB 271046, RO 657199, PRX 07034, Suritozole (CAS No. 110623−33−19), Terbequinil (CAS No.113079−82−6), FG 7142 (CAS No. 78538−74−6). RU 34332 (CAS No.137157−58−5), SX 3507, RO 153505 (CAS No. 78771−13−8), RU 33965 (CAS No.122321−05−5), S 8510 (CAS No.151466−23−8), Sabeluzole (CAS No.104383−17−7), Cerebrocrast (CAS No.118790−71−9), NS 626, NS 649 (CAS No. 146828−02−6), U 92032 (CAS No.142223−92−5), MEM 1003, U 92798, RGH 2716 (CAS No.134069−68−4), Safinamide (CAS No. 133865−89−1), AZD 0328, MEM 63908, ABT 418 (CAS No. 147402−53−7), ARR 17779, RJR 2403 (CAS No. 538−79−4), TC 2559, A 82695 (CAS No.1
47388−86−1), A 84543, A 98284, DBO 83, RJR 2557, SIB 1765F (CAS No.179120−52−6), GTS 21 (CAS No. 156223−05−1), MEM 3454, SIB 1553A, EVP 6124, SSR 180711, ABT 089 (CAS No. 161417−03−4), ABT 107, ABT 560, TC 5619, TAK 070, N−[(1S,2R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−1−[(5S,6R)−5−メチル−6−(ネオペンチルオキシ)モルホリン−3−イル]プロパン−2−イル]アセトアミド 塩酸塩, 6−フルオロ−5−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロピリジン, 2−アミノ−6−[2−(3’−メトキシビフェニル−3−イル)エチル]−3,6−ジメチル−5,6−ヒドロキシピリミジン−4(3H)−オン, AZD 1080, ARA 014418, XD 4241, Z 321 (CAS No. 130849−58−0), ONO 1603 (CAS No. 114668−76−7), JTP 3399, Eurystatin A (CAS No. 137563−63−4), Eurystatin B (CAS No. 137563−64−5), P 128 (CAS No. 157716−52−4), Y 29794(CAS No. 129184−48−1), ZTTA 1, JTP 4819 (CAS No. 162203−65−8), Monoclonal antibody 266, duloxetine, escitalopram oxalate, fluoxetine, fluvoxamine maleate, paroxetine, sertraline, dapoxetine, desvenlafaxine, sibutramine, nefazodone, milnacipran, desipramine, duloxetine, またはbicifadine等が挙げられる。
実施例化合物が立体異性体を有するとき、絶対配置が決定されていない場合、下記実施例において旋光性が付された化合物名と構造式とが順番どおりに必ずしも対応しない場合がある。
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
IPEA:ジイソプロピルエチルアミン
IPA:2−プロパノール
DMAP:4−(ジメチルアミノ)ピリジン
TEA:トリエチルアミン
CDI:カルボニルジイミダゾール
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン
t:ターシャリー
BOPCl:ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホニッククロリド
DIBAL−H:ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DAST:ジエチルアミノスルファー トリフルオリド
BINAP:2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフチル
クロマトグラフィーに関して、特に記載のない場合は、担体として冨士シリシア製BW−300を用いた。
LC−MS:マススペクトルを用いて目的化合物を分取する高圧液体クロマトグラフィー。溶出溶媒として、0.1%トリフルオロ酢酸含有水と0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリルの10%から99%のリニアグラジエントシステムを用いた。
(+)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
5−クロロ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタン酸ヒドラジド 塩酸塩(83mg)と(E)−3−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]アクリル酸(CASNo.870837−77−7、68mg)の塩化メチレン(5mL)溶液に、IPEA(0.14mL)とBOPCl(100mg)を加え、その反応液を室温で18時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物112mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z522[M++H].
5−クロロ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタン酸 N’−{(E)−3−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]アクリロイル}ヒドラジド(112mg)のオキシ塩化リン(2mL)溶液を120℃で3時間半攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮することにより、表題化合物108mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z504[M++H].
5−{(E)−2−{5−[4−クロロ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ブチル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}ビニル}−3−メトキシ−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン(108mg)と酢酸アンモニウム(495mg)の酢酸(2mL)溶液を150℃で25時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル1:1→酢酸エチル)で精製し、表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間20分の(+)の旋光性を示す表題光学活性化合物(11mg、>99%ee)および保持時間25分の(−)の旋光性を示す表題光学活性化合物(12mg、>99%ee)を得た。
(+)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.97−2.06(m,1H),2.07−2.25(m,2H),2.29(s,3H),2.34−2.42(m,1H),3.97(s,3H),4.23−4.30(m,3H),6.81(dd,J=8.0,6.4Hz,2H),7.08(d,J=16.0Hz,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=16.0Hz,1H),7.52(brs,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H),8.34(brs,1H).
(−)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.97−2.06(m,1H),2.07−2.25(m,2H),2.29(s,3H),2.34−2.42(m,1H),3.97(s,3H),4.23−4.30(m,3H),6.81(dd,J=8.0,6.4Hz,2H),7.08(d,J=16.0Hz,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=16.0Hz,1H),7.52(brs,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H),8.34(brs,1H).
(−)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールおよび(+)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールの合成
(−)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 483[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.01−2.16(m,2H),2.28(s,3H),2.30−2.39(m,1H),2.40−2.53(m,1H),3.91(s,3H),4.19−4.28(m,1H),4.29−4.36(m,1H),7.00−7.05(m,3H),7.33(d,J=1.6Hz,1H),7.41(d,J=16.8Hz,1H),7.46(brs,1H),8.02(d,J=1.6Hz,1H),8.28(brs,1H).
ESI−MS;m/z 483[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.01−2.16(m,2H),2.28(s,3H),2.30−2.39(m,1H),2.40−2.53(m,1H),3.91(s,3H),4.19−4.28(m,1H),4.29−4.36(m,1H),7.00−7.05(m,3H),7.33(d,J=1.6Hz,1H),7.41(d,J=16.8Hz,1H),7.46(brs,1H),8.02(d,J=1.6Hz,1H),8.28(brs,1H).
(+)−8−(3−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−8−(3−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
水冷下、3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(CASNo.870837−18−6、10g)とシアノメチルホスホン酸 ジエチルエステル(8.2g)のTHF(50ml)懸濁液へ、水酸化リチウム・一水和物粉末(2.23g)を加え、その反応液を同温で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(200mL)および水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルパッド上(担体:クロマトレックスTM NH)で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンから結晶化させ、結晶を濾取した。得られた結晶を減圧下乾燥し、表題化合物7.49gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),3.91(s,3H),5.90(d,J=16.8Hz,1H),6.93(d,J=0.8Hz,1H),7.06(d,J=1.6Hz,1H),7.13(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=16.8Hz,1H),7.74(d,J=0.8Hz,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリロニトリル(7.45g)のエタノール(75mL)懸濁液に、塩化水素ガスを氷冷下10分間バブリングし、さらに室温下15分間バブリングした後、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣にエタノールとジエチルエーテルを加え、析出した粉末を濾取した。得られた粉末をエタノールとジエチルエーテルで結晶化し、表題化合物9.22gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 286[M++H−2HCl].1H−NMR(DMSO−D6)δ(ppm):1.46(t,J=6.8Hz,3H),2.35(s,3H),3.93(s,3H),4.54(q,J=6.8Hz,2H),7.18(d,J=16.0Hz,1H),7.50(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.68−7.77(m,3H),8.01(d,J=16.0Hz,1H),9.35(s,1H).
3−フルオロフェニル酢酸(500mg)のTHF(15mL)溶液を−78℃で5分間撹拌し、ノルマルブチルリチウムの2.66Mへキサン溶液(2.44mL)を加え、その反応液を−78℃で3時間攪拌した。その後、反応温度を0℃にして1時間撹拌し、1−ブロモ−3−クロロプロパンを加えて、室温下17時間撹拌した。その後、反応溶液に酢酸エチルと1規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を734mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.64−1.85(m,2H),1.90−2.02(m,1H),2.14−2.32(m,1H),3.46−3.61(m,3H),6.93−7.11(m,3H),7.23−7.37(m,1H).
5−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ペンタン酸(734mg)とターシャリーブチルカルバゼート(504mg)のDMF(10mL)溶液に、IPEA(1.9mL)、HOBt(859mg)およびEDC(1.22g)を加え、その反応液を室温で7時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を711mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.43(s,9H),1.56−2.06(m,3H),2.12−2.32(m,1H),3.36−3.58(m,3H),6.55(brs,1H),6.90−7.16(m,3H),7.20−7.34(m,1H),7.67(brs,1H).
N’−[5−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステル(711mg)に4規定塩酸の酢酸エチル溶液(12.1mL)を加え、その反応液を室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することで、5−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ペンタン酸ヒドラジド 塩酸塩の組成生物を得た。得られた5−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)ペンタン酸ヒドラジド 塩酸塩の組成生物とトリエチルアミン(1mL)のエタノール(10mL)溶液に、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルイミジック酸 エチルエステル 二塩酸塩(576mg)とトリエチルアミン(1.24mL)のエタノール溶液(10mL)を加え、この反応液を窒素雰囲気下80℃で23時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル 1:1→酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール 9:1)で精製後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール 9:1)で精製し、表題化合物のラセミ体306mgを得た。得られたラセミ体(152mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 1:1)にて分取し、保持時間14分の表題光学活性化合物(+)体(60mg;>99%ee)および保持時間15.5分の表題光学活性化合物(−)体(61mg;92%ee)を得た。
(+)−8−(3−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 430[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.01−2.46(m,7H),3.85(s,3H),4.21−4.38(m,3H),6.81−7.02(m,4H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.10−7.24(m,3H),7.26−7.34(m,1H),7.51(d,J=16.0Hz,1H),7.69(brs,1H).
ESI−MS;m/z 430[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.01−2.46(m,7H),3.85(s,3H),4.21−4.38(m,3H),6.81−7.02(m,4H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.10−7.24(m,3H),7.26−7.34(m,1H),7.51(d,J=16.0Hz,1H),7.69(brs,1H).
(−)−1−{4−{2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル}フェニル}ペンタン−1−オンおよび(+)−1−{4−{2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル}フェニル}ペンタン−1−オンの合成
(−)−1−{4−{2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル}フェニル}ペンタン−1−オンの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 496[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.34−1.46(m,2H),1.66−1.76(m,2H),2.00−2.48(m,7H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),3.85(s,3H),4.24−4.35(m,2H),4.36−4.43(m,1H),6.91(brs,1H),7.06(d,J=16.4Hz,1H),7.10−7.17(m,2H),7.18−7.30(m,3H),7.50(d,J=16.4Hz,1H),7.73(brs,1H),7.87−7.97(m,2H).
ESI−MS;m/z 496[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.34−1.46(m,2H),1.66−1.76(m,2H),2.00−2.48(m,7H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),3.85(s,3H),4.24−4.35(m,2H),4.36−4.43(m,1H),6.91(brs,1H),7.06(d,J=16.4Hz,1H),7.10−7.17(m,2H),7.18−7.30(m,3H),7.50(d,J=16.4Hz,1H),7.73(brs,1H),7.87−7.97(m,2H).
(−)−8−(4−イソプロピルフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−8−(4−イソプロピルフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
(−)−8−(4−イソプロピルフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 454[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.23(d,J=6.8Hz,6H),1.80−2.40(m,7H),2.82−2.95(m,1H),3.85(s,3H),4.20−4.35(m,3H),6.90(brs,1H),6.98−7.24(m,8H),7.51(d,J=16.4Hz,1H),7.67−7.72(m,1H).
ESI−MS;m/z 454[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.23(d,J=6.8Hz,6H),1.80−2.40(m,7H),2.82−2.95(m,1H),3.85(s,3H),4.20−4.35(m,3H),6.90(brs,1H),6.98−7.24(m,8H),7.51(d,J=16.4Hz,1H),7.67−7.72(m,1H).
(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(4−メチルスルファニルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(4−メチルスルファニルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(4−メチルスルファニルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 458[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.98−2.40(m,7H),2.47(s,3H),3.85(s,3H),4.21−4.34(m,3H),6.87−6.93(m,1H),7.01−7.28(m,8H),7.50(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
ESI−MS;m/z 458[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.98−2.40(m,7H),2.47(s,3H),3.85(s,3H),4.21−4.34(m,3H),6.87−6.93(m,1H),7.01−7.28(m,8H),7.50(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
8−(4−メタンスルホニルフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
8−(4−メタンスルホニルフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの物性値は、以下の通りである。
ESI−MS;m/z 490[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.96−2.48(m,7H),3.05(s,3H),3.85(s,3H),4.31(t,J=5.6Hz,2H),4.42(t,J=7.2Hz,1H),6.91(brs,1H),7.05(d,J=16.4Hz,1H),7.10−7.30(m,3H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=16.4Hz,1H)7.69(d,J=0.8Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,2H).
(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−チオフェン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−チオフェン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−チオフェン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 418[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.03−2.48(m,7H),3.86(s,3H),4.16−4.32(m,2H),4.63(t,J=6.0Hz,1H),6.88−6.98(m,3H),7.07(d,J=16.8Hz,1H),7.12−7.24(m,4H),7.54(d,J=16.8Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
ESI−MS;m/z 418[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.03−2.48(m,7H),3.86(s,3H),4.16−4.32(m,2H),4.63(t,J=6.0Hz,1H),6.88−6.98(m,3H),7.07(d,J=16.8Hz,1H),7.12−7.24(m,4H),7.54(d,J=16.8Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−[1−フェニルメチ−(E)−リデン]−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
5−クロロ−2−(ジエトキシホスホリル)ペンタン酸 ターシャリーブチルエステル(CASNo.870843−25−7)(10.7g)のTHF(90mL)溶液にエタノール(30mL)、ベンズアルデヒド(3mL)、水酸化リチウム・一水和物(3.71g)を加え、その反応液を室温下19.5時間攪拌した。その後、反応溶液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を6.57g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55(S,9H),1.96−2.14(m,2H),2.59−2.68(m,2H),3.56(t,J=6.8Hz,2H),7.23−7.41(m,5H),7.62(brs,1H).
5−クロロ−2−[1−フェニルメチ−(E)−リデン]ペンタン酸 ターシャリーブチルエステル(1g)にアニソール(1.16mL)を加えて、更に氷冷下でトリフルオロ酢酸(5mL)を加えて、その反応液を窒素雰囲気下氷冷下で4時間攪拌した。その後、減圧下濃縮し、得られた残渣を80℃で酢酸エチルに溶かし、室温下放置して、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を、酢酸エチル:ヘプタン 1:1で洗浄して、表題化合物を188.6mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.02−2.22(m,2H),2.67−2.77(m,2H),3.60(t,J=6.4Hz,2H),7.32−7.47(m,5H),7.86(brs,1H).
5−クロロ−2−[1−フェニルメチ−(E)−リデン]ペンタン酸(1.5g)とターシャリーブチルカルバゼート(1.06g)のDMF(20mL)溶液に、IPEA(4mL)、HOBt(1.81g)およびEDC(2.56g)を加え、その反応液を室温で2.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製して、N’−{5−クロロ−2−[1−フェニルメチリデン]ペンタノイル}ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステルの(E)体、(Z)体混合物(1.97g)を得た。得られたN’−{5−クロロ−2−[1−フェニルメチリデン]ペンタノイル}ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステルの(E)体、(Z)体混合物(0.726g)に4規定塩酸の酢酸エチル溶液(12.1mL)を加え、その反応液を室温で7時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、得られた残渣とトリエチルアミン(1mL)のエタノール溶液(10mL)に、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルイミジック酸 エチルエステル 二塩酸塩(0.576g)とトリエチルアミン(1.24mL)のエタノール溶液(10mL)を加え、この反応液を窒素雰囲気下80℃で16時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル 1:1→酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール 9:1)で精製後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール 9:1)で精製し、次いでダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間33分の表題化合物(12.3mg)を得た。
2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−[1−フェニルメチ−(E)−リデン]−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの物性値は、以下の通りである。
ESI−MS;m/z 424[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.11−2.21(m,2H),2.30(s,3H),2.93−3.01(m,2H),3.89(s,3H),4.29(t,J=6.0Hz,2H),6.92(brs,1H),7.10(d,J=16.0Hz,1H),7.16−7.46(m,8H),7.62(d,J=16.0Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H),7.79(brs,1H).
(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−チオフェン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−チオフェン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−チオフェン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 418[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.42(m,7H),3.86(s,3H),4.16−4.32(m,2H),4.45(t,J=5.2Hz,1H),6.91(brs,1H),6.98−7.24(m,6H),7.31(dd,J=3.2,5.2Hz,1H),7.54(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
ESI−MS;m/z 418[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.42(m,7H),3.86(s,3H),4.16−4.32(m,2H),4.45(t,J=5.2Hz,1H),6.91(brs,1H),6.98−7.24(m,6H),7.31(dd,J=3.2,5.2Hz,1H),7.54(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
(+)−8−ベンジル−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−8−ベンジル−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例12の過程において得られるN’−[5−クロロ−2−(1−フェニルメチリデン)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステルの(E)体、(Z)体混合物(1.22g)のエタノール(20mL)溶液に10%パラジウム炭素粉末(50.36%含水、1.92g)を加えて、水素雰囲気下室温で10日間撹拌した。その後、反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のTHF(50mL)溶液にDBU(0.598mL)を加えて、44時間加熱還流した。その後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を727mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.36−1.60(m,10H),1.70−1.98(m,3H),2.60−2.78(m,2H),3.36−3.48(m,1H),3.50−3.66(m,2H),6.69(brs,1H),7.11−7.32(m,5H).
(3−ベンジル−2−オキソピペリジン−1−イル)カルバミン酸 ターシャリーブチルエステル(727mg)に4規定塩酸の酢酸エチル溶液(13mL)を加え、その反応液を室温で3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、得られた残渣と(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(CASNo.970839−41−1、617mg)のDMF(15mL)溶液に、IPEA(2.45mL)、HOBt(646mg)およびEDC(916mg)を加え、その反応液を室温で25時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣のオキシ塩化リン(20mL)溶液を、1.5時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸(12mL)および酢酸アンモニウム(7.34g)を加え、その反応液を150℃にて2時間半撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル 1:1→酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール 9:1)で精製後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール 9:1)で精製し、表題化合物のラセミ体10.3mgを得た。得られたラセミ体(10.3mg)をダイセル製CHIRALCELTM OD−H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 1:1)にて分取し、保持時間8分の表題光学活性化合物(+)体(2.83mg;>99%ee)および保持時間13.5分の表題光学活性化合物(−)体(3.27mg;>99%ee)を得た。
(+)−8−ベンジル−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 426[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50−1.76(m,1H),1.86−2.02(m,2H),2.06−2.18(m,1H),2.30(s,3H),2.76(dd,J=10.4,13.2Hz,1H),3.16−3.28(m,1H),3.65(dd,J=3.6,13.2Hz,1H),3.89(s,3H),4.03−4.13(m,1H),4.14−4.24(m,1H),6.92(brs,1H),7.09(d,J=16.4Hz,1H),7.16−7.35(m,8H),7.58(d,J=16.4Hz,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H).
ESI−MS;m/z 426[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50−1.76(m,1H),1.86−2.02(m,2H),2.06−2.18(m,1H),2.30(s,3H),2.76(dd,J=10.4,13.2Hz,1H),3.16−3.28(m,1H),3.65(dd,J=3.6,13.2Hz,1H),3.89(s,3H),4.03−4.13(m,1H),4.14−4.24(m,1H),6.92(brs,1H),7.09(d,J=16.4Hz,1H),7.16−7.35(m,8H),7.58(d,J=16.4Hz,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H).
(−)−8−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−8−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
(−)−8−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 447[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.94−2.34(m,6H),2.36−2.46(m,1H),3.86(s,3H),4.23−4.37(m,3H),6.91(brs,1H),7.03(d,J=16.4Hz,1H),7.10−7.24(m,3H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.42−7.54(m,2H),7.70(d,J=1.2Hz,1H),8.30(d,J=2.8Hz,1H).
ESI−MS;m/z 447[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.94−2.34(m,6H),2.36−2.46(m,1H),3.86(s,3H),4.23−4.37(m,3H),6.91(brs,1H),7.03(d,J=16.4Hz,1H),7.10−7.24(m,3H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.42−7.54(m,2H),7.70(d,J=1.2Hz,1H),8.30(d,J=2.8Hz,1H).
1−{4−{2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル}フェニル}ペンタン−1−オールの合成
1−{4−{2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル}フェニル}ペンタン−1−オールの物性値は、以下の通りである。
ESI−MS;m/z 498[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.89(t,J=6.8Hz,3H),1.10−2.40(m,13H),3.85(s,3H),4.16−4.38(m,3H),4.60−4.70(m,1H),6.90(brs,1H),7.01−7.35(m,8H),7.51(d,J=16.0Hz,1H),7.68(d,J=1.2Hz,1H).
(−)−8−(4−ブロモフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−8−(4−ブロモフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、362mg)のDMF(20mL)懸濁液に、氷冷下、4−ブロモフェニル酢酸エチルエステル(2.0g)のDMF(5mL)溶液を加え、その反応液を10分間撹拌し、さらに室温で30分間撹拌後、再び氷冷し、反応混合物に1−クロロ−3−ヨードプロパン(1.85g)のDMF(5mL)溶液を加え、その反応液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣のエタノール(20mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(8mL)を加え、その反応液を1日室温撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を898mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.80−2.00(m,3H),2.08−2.15(m,1H),2.14−3.67(m,3H),4.62(s,2H),7.06(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(800mg)と1−アミノ−3−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−2−オン(898mg)とTEA(0.9mL)のDMF(20mL)懸濁液に、BOPCl(1.18g)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:酢酸エチル−メタノール系)で精製することにより、表題化合物を1.484g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.08(m,3H),2.20−2.26(m,1H),2.30(s,3H),3.60−3.66(m,1H),3.74−3.83(m,2H),3.78(s,3H),6.44(d,J=15.6Hz,1H),6.84−6.91(m,3H),7.11(d,J=8Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.40−7.46(m,3H),7.72(d,J=1.6Hz,1H),10.22(s,1H).
(E)−N−[3−(4−ブロモフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド(1.434g)のオキシ塩化リン(6mL)溶液を1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮し、残渣に酢酸(7mL)および酢酸アンモニウム(4.8g)を加え、その反応液を150℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物のラセミ体を770mg得た。得られたラセミ体(73mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)にて分取し、保持時間が17分の(−)の旋光性を示す表題光学活性体(21mg)および保持時間が20分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(23mg)を得た。
保持時間が17分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.98−2.26(m,3H),2.30(s,3H),2.32−2.39(m,1H),3.86(s,3H),4.27−4.32(m,3H),6.92(s,1H),7.03−7.09(m,3H),7.14−7.16(m,2H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=16Hz,1H),7.72(s,1H).
保持時間が20分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.98−2.26(m,3H),2.30(s,3H),2.32−2.39(m,1H),3.86(s,3H),4.27−4.32(m,3H),6.92(s,1H),7.03−7.09(m,3H),7.14−7.16(m,2H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=16Hz,1H),7.72(s,1H).
(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(2−メトキシメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(2−メトキシメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21と同様の方法で、2−ブロモフェニル酢酸エチルエステルを出発原料として、(E)−N−[3−(2−ブロモフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド(1.130g)から、表題化合物を663mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.03−2.20(m,3H),2.30(s,3H),2.35−2.42(m,1H),3.86(s,3H),4.25−4.35(m,2H),4.76(t,J=6.4Hz,1H),6.86(brd,J=7.6Hz,1H),6.92(s,1H),7.08(d,J=16.4,0.8Hz,1H),7.13−7.17(m,3H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),7.26−7.27(m,2H),7.51(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),7.69(d,J=0.8Hz,1H).
8−(2−ブロモフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(150mg)のジオキサン(7mL)および水(0.7mL)の混合液に、ポタシウム メトキシメチル トリフルオロボレート(CASNo.910251−11−5、372mg)、酢酸パラジウム(7mg)、BINAP(19mg)および炭酸セシウム(1.2g)を加え、窒素雰囲気下、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、さらにダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)にて分取し、保持時間が16分の(−)の旋光性を示す表題光学活性体(6.2mg)および保持時間が18分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(8mg)を得た。
保持時間が16分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.98−2.15(m,2H),2.20−2.29(m,1H),2.30(s,3H),2.36−2.43(m,1H),3.41(s,3H),3.85(s,3H),4.31(t,J=5.6Hz,2H),4.46(dd,J=11.6Hz,1.6Hz,1H),4.61(t,J=6.4Hz,1H),4.71(dd,J=11.6Hz,1.6Hz,1H),6.85−6.88(m,2H),6.91(t,J=1.2Hz,1H),7.06(dd,J=16Hz,1.6Hz,1H),7.11−7.15(m,2H),7.21(dd,J=8Hz,1.6Hz,1H),7.24−7.29(m,1H),7.37−7.40(m,1H),7.48(dd,J=16Hz,1.6Hz,1H),7.69(t,J=1.6Hz,1H).
保持時間が18分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.98−2.15(m,2H),2.20−2.29(m,1H),2.30(s,3H),2.36−2.43(m,1H),3.41(s,3H),3.85(s,3H),4.31(t,J=5.6Hz,2H),4.46(dd,J=11.6Hz,1.6Hz,1H),4.61(t,J=6.4Hz,1H),4.71(dd,J=11.6Hz,1.6Hz,1H),6.85−6.88(m,2H),6.91(t,J=1.2Hz,1H),7.06(dd,J=16Hz,1.6Hz,1H),7.11−7.15(m,2H),7.21(dd,J=8Hz,1.6Hz,1H),7.24−7.29(m,1H),7.37−7.40(m,1H),7.48(dd,J=16Hz,1.6Hz,1H),7.69(t,J=1.6Hz,1H).
(−)および(+)−8−(4−フルオロ−2−メトキシメチルフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21と同様の方法で、2−ブロモ−4−フルオロフェニル酢酸メチルエステルを出発原料として、(E)−N−[3−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド(953mg)から、表題化合物を559mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.98−2.20(m,3H),2.30(s,3H),2.35−2.42(m,1H),3.86(s,3H),4.28−4.31(m,2H),4.71(t,J=6.4Hz,1H),6.87(dd,J=8.4Hz,5.6Hz,1H),6.92(t,J=1.2Hz,1H),6.96−7.01(m,1H),7.07(d,J=16.4Hz,1H),7.14−7.16(m,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.36(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),7.51(d,J=16.4Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
実施例22および実施例23と同様の方法で、8−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(40mg)から、ダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=1:1,流速:20mL/min)の保持時間が15分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(1.1mg)および保持時間が25分の(−)の旋光性を示す表題光学活性体(0.4mg)を得た。
保持時間が15分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.93−2.02(m,1H),2.04−2.14(m,1H),2.18−2.28(m,1H),2.29(s,3H),2.32−2.40(m,1H),3.42(s,3H),3.84(s,3H),4.30(t,J=6Hz,2H),4.44(d,J=12Hz,1H),4.50(t,J=6Hz,1H),4.65(d,J=12Hz,1H),6.84(dd,J=8.4Hz,5.2Hz,1H),6.90(s,1H),6.92−6.97(m,1H),7.04(d,J=16Hz,1H),7.11−7.14(m,3H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=16Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間が25分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.93−2.02(m,1H),2.04−2.14(m,1H),2.18−2.28(m,1H),2.29(s,3H),2.32−2.40(m,1H),3.42(s,3H),3.84(s,3H),4.30(t,J=6Hz,2H),4.44(d,J=12Hz,1H),4.50(t,J=6Hz,1H),4.65(d,J=12Hz,1H),6.84(dd,J=8.4Hz,5.2Hz,1H),6.90(s,1H),6.92−6.97(m,1H),7.04(d,J=16Hz,1H),7.11−7.14(m,3H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=16Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
(−)−2−{2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル}ベンゾニトリルおよび(+)−2−{2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル}ベンゾニトリルの合成
保持時間が17分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.05−2.27(m,3H),2.31(s,3H),2.47−2.53(m,1H),3.86(s,3H),4.30−4.37(m,2H),4.66(dd,J=8.8Hz,6Hz,1H),6.92(s,1H),7.06(d,J=16Hz,1H),7.13−7.17(m,3H),7.22(d,J=8Hz,1H),7.26−7.31(m,2H),7.42(dd,J=8Hz,2.8Hz,1H),7.48(d,J=16Hz,1H),7.73(s,1H).
保持時間が19分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.05−2.27(m,3H),2.31(s,3H),2.47−2.53(m,1H),3.86(s,3H),4.30−4.37(m,2H),4.66(dd,J=8.8Hz,6Hz,1H),6.92(s,1H),7.06(d,J=16Hz,1H),7.13−7.17(m,3H),7.22(d,J=8Hz,1H),7.26−7.31(m,2H),7.42(dd,J=8Hz,2.8Hz,1H),7.48(d,J=16Hz,1H),7.73(s,1H).
5−フルオロ−2−{(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル}ベンゾニトリルおよび5−フルオロ−2−{(+)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル}ベンゾニトリルの合成
保持時間が17分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.09(m,1H),2.16−2.27(m,2H),2.30(s,3H),2.46−2.53(m,1H),3.86(s,3H),4.27−4.39(m,2H),4.66(dd,J=8.8Hz,6Hz,1H),6.92(s,1H),7.06(d,J=16Hz,1H),7.13−7.16(m,3H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.30(dd,J=8Hz,2.8Hz,1H),7.42(dd,J=8Hz,2.8Hz,1H),7.48(d,J=16Hz,1H),7.73(s,1H).
保持時間が23分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.09(m,1H),2.16−2.27(m,2H),2.30(s,3H),2.46−2.53(m,1H),3.86(s,3H),4.27−4.39(m,2H),4.66(dd,J=8.8Hz,6Hz,1H),6.92(s,1H),7.06(d,J=16Hz,1H),7.13−7.16(m,3H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.30(dd,J=8Hz,2.8Hz,1H),7.42(dd,J=8Hz,2.8Hz,1H),7.48(d,J=16Hz,1H),7.73(s,1H).
(−)−8−(4−フルオロ−2−ピリジン−3−イル−フェニル)−2{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−8−(4−フルオロ−2−ピリジン−3−イル−フェニル)−2{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
保持時間が31分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.80−2.20(m,4H),2.30(s,3H),3.86(s,3H),4.05−4.30(m,3H),6.90(s,1H),7.00−7.05(m,1H),7.05(d,J=16.0Hz,1H),7.10−7.20(m,2H),7.25−7.45(m,3H),7.50(d,J=16.0Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),8.70(d,J=4.8Hz,1H),8.80(brd−s,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.80−2.20(m,4H),2.30(s,3H),3.86(s,3H),4.05−4.30(m,3H),6.90(s,1H),7.00−7.05(m,1H),7.05(d,J=16.0Hz,1H),7.10−7.20(m,2H),7.25−7.45(m,3H),7.50(d,J=16.0Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),8.70(d,J=4.8Hz,1H),8.80(brd−s,1H).
2−((−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)フェニルアミンおよび2−((+)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)フェニルアミンの合成
実施例20および実施例21と同様の方法で、2−ニトロフェニル酢酸メチルエステルを出発原料として、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−[3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル]アクリルアミド(1.279g)から、表題化合物(920mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.13−2.32(m,3H),2.29(s,3H),2.55−2.61(m,1H),3.85(s,3H),4.31−4.35(m,2H),4.92−4.95(m,1H),6.91−6.92(m,1H),7.04(d,J=16.4Hz,1H),7.12−7.14(m,3H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),7.43−7.49(m,2H),7.56−7.60(m,1H),7.69(d,J=1.6Hz,1H),8.03(dd,J=8.0,1.6Hz,1H).
2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(2−ニトロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(178mg)と亜ジチオン酸ナトリウム(340mg)のエタノール(10mL)と水(2mL)の混合液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物のラセミ体70mgを得た。得られたラセミ体(30mg)をダイセル製CHIRALPAKTM ADH(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)にて分取し、保持時間が17分の(−)の旋光性を示す表題光学活性体(12.7mg)および保持時間が28分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(13.2mg)を得た。
保持時間が17分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.10−2.18(m,1H),2.24−2.34(m,3H),2.30(s,3H),3.87(s,3H),4.03(brs,2H),4.26−2.30(m,2H),4.36(t,J=5.6Hz,1H),6.77−6.81(m,2H),6.88(dd,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),6.92(t,J=1.6Hz,1H),7.05(d,J=16Hz,1H),7.10−7.15(m,3H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.50(d,J=16Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間が28分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.10−2.18(m,1H),2.24−2.34(m,3H),2.30(s,3H),3.87(s,3H),4.03(brs,2H),4.26−2.30(m,2H),4.36(t,J=5.6Hz,1H),6.77−6.81(m,2H),6.88(dd,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),6.92(t,J=1.6Hz,1H),7.05(d,J=16Hz,1H),7.10−7.15(m,3H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.50(d,J=16Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
N−[2−((−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)フェニル]アセトアミドおよびN−[2−((+)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)フェニル]アセトアミドの合成
保持時間が11分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.20−2.28(m,1H),2.23(s,3H),2.30(s,3H),2.32−2.48(m,3H),3.89(s,3H),4.24−4.32(m,2H),4.37(t,J=6Hz,1H),6.93(t,J=1.2Hz,1H),7.01(d,J=16Hz,1H),7.14−7.16(m,2H),7.19−7.25(m,2H),7.29−7.39(m,2H),7.45(d,J=16Hz,1H),7.72−7.75(m,2H),9.87(s,1H).
保持時間が14分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.20−2.28(m,1H),2.23(s,3H),2.30(s,3H),2.32−2.48(m,3H),3.89(s,3H),4.24−4.32(m,2H),4.37(t,J=6Hz,1H),6.93(t,J=1.2Hz,1H),7.01(d,J=16Hz,1H),7.14−7.16(m,2H),7.19−7.25(m,2H),7.29−7.39(m,2H),7.45(d,J=16Hz,1H),7.72−7.75(m,2H),9.87(s,1H).
(−)−8−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−8−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
保持時間が24分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.20−2.14(m,2H),2.18−2.27(m,1H),2.30(s,3H),2.31−2.38(m,1H),3.86(s,6H),3.87(s,3H),4.23−4.36(m,3H),6.64(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),6.71(d,J=1.6Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.91(q,J=1.2Hz,1H),7.08(dd,J=16.4Hz,0.8Hz,1H),7.13−7.16(m,2H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.53(d,J=16.4Hz,1H),7.70(s,1H).
保持時間が31分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.20−2.14(m,2H),2.18−2.27(m,1H),2.30(s,3H),2.31−2.38(m,1H),3.86(s,6H),3.87(s,3H),4.23−4.36(m,3H),6.64(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),6.71(d,J=1.6Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.91(q,J=1.2Hz,1H),7.08(dd,J=16.4Hz,0.8Hz,1H),7.13−7.16(m,2H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.53(d,J=16.4Hz,1H),7.70(s,1H).
(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 413[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.04−2.17(m,1H),2.19−2.46(m,6H),3.85(s,3H),4.20−4.37(m,2H),4.48(t,J=6.4Hz,1H),6.90(t,J=1.2Hz,1H),7.06(d,J=16.4Hz,1H),7.10−7.24(m,5H),7.49(d,J=16.4Hz,1H),7.62−7.72(m,2H),8.57(dd,J=2.4,5.6Hz,1H).
ESI−MS;m/z 413[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.04−2.17(m,1H),2.19−2.46(m,6H),3.85(s,3H),4.20−4.37(m,2H),4.48(t,J=6.4Hz,1H),6.90(t,J=1.2Hz,1H),7.06(d,J=16.4Hz,1H),7.10−7.24(m,5H),7.49(d,J=16.4Hz,1H),7.62−7.72(m,2H),8.57(dd,J=2.4,5.6Hz,1H).
(−)−8−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−8−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
5−クロロ−2−チオフェンカルボキシアルデヒド(6.21g)のメタノール(70mL)溶液に、メチル メチルスルフィニルメチル スルフィド(5.53g)、水酸化カリウム(2g)を加え、その反応液を加熱還流下21時間撹拌した。室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣に塩化メチレンを加えて、不溶物をグラスフィルターでろ去し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、2−クロロ−5−(2−メタンスルフィニル−2−メチルスルファニルビニル)チオフェンの(E)体、(Z)体混合物5.61gを得た。得られた2−クロロ−5−(2−メタンスルフィニル−2−メチルスルファニルビニル)チオフェンの(E)体、(Z)体混合物(5.61g)のエタノール(80mL)溶液に、エタノールの飽和塩化水素溶液(10mL)を加え、その反応液を加熱還流下23時間撹拌した。室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物を3.31g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 205[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28(t,J=7.2Hz,3H),3.72(d,J=0.8Hz,2H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),6.67−6.71(m,1H),6.75(d,J=3.6Hz,1H).
実施例20および実施例21と同様の方法により、(5−クロロチオフェン−2−イル)酢酸 エチルエステル(3.31g)から、表題化合物のラセミ体を5.2mg得た。このラセミ体(5.2mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 1:1)にて分取し、保持時間11.5分の表題光学活性化合物(−)体(1.08mg;>99%ee)および保持時間24分の表題光学活性化合物(+)体(0.74mg;>99%ee)を得た。
(−)−8−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 452[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.03−2.22(m,2H),2.23−2.36(m,4H),2.37−2.47(m,1H),3.86(s,3H),4.29(t,J=5.6Hz,2H),4.74(t,J=7.6Hz,1H),6.92(brs,1H),6.94(d,J=5.6Hz,1H),7.07(d,J=16.4Hz,1H),7.12−7.24(m,4H),7.53(d,J=16.4Hz,1H),7.71(brs,1H).
ESI−MS;m/z 452[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.03−2.22(m,2H),2.23−2.36(m,4H),2.37−2.47(m,1H),3.86(s,3H),4.29(t,J=5.6Hz,2H),4.74(t,J=7.6Hz,1H),6.92(brs,1H),6.94(d,J=5.6Hz,1H),7.07(d,J=16.4Hz,1H),7.12−7.24(m,4H),7.53(d,J=16.4Hz,1H),7.71(brs,1H).
(+)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールおよび(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールの合成
この表題化合物のラセミ体をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間11分の表題光学活性化合物(+)体(49.3mg;>99%ee)および保持時間13分の表題光学活性化合物(−)体(44.6mg;94%ee)を得た。
(+)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 429[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.11−2.37(m,6H),2.50−2.64(m,1H),3.81(s,3H),4.22−4.32(m,1H),4.35−4.44(m,1H),6.88(brs,1H),6.96−7.10(m,3H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),7.24−7.38(m,2H),7.43(d,J=16.4Hz,1H),7.66(d,J=1.2Hz,1H),7.74(dt,J=1.2,8.0Hz,1H),8.54−8.62(m,1H).
ESI−MS;m/z 429[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.11−2.37(m,6H),2.50−2.64(m,1H),3.81(s,3H),4.22−4.32(m,1H),4.35−4.44(m,1H),6.88(brs,1H),6.96−7.10(m,3H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),7.24−7.38(m,2H),7.43(d,J=16.4Hz,1H),7.66(d,J=1.2Hz,1H),7.74(dt,J=1.2,8.0Hz,1H),8.54−8.62(m,1H).
(−)−8−(4−イソプロピルフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールおよび(+)−8−(4−イソプロピルフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールの合成
(−)−8−(4−イソプロピルフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 470[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.23(d,J=6.8Hz,6H),1.92−2.05(m,1H),2.21−2.40(m,6H),2.84−2.96(m,1H),3.82(s,3H),4.25(t,J=5.6Hz,2H),6.89(brs,1H),7.02−7.13(m,3H),7.14−7.24(m,5H),7.49(d,J=16.4Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
ESI−MS;m/z 470[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.23(d,J=6.8Hz,6H),1.92−2.05(m,1H),2.21−2.40(m,6H),2.84−2.96(m,1H),3.82(s,3H),4.25(t,J=5.6Hz,2H),6.89(brs,1H),7.02−7.13(m,3H),7.14−7.24(m,5H),7.49(d,J=16.4Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールおよび(+)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールの合成
実施例1と同様の方法で、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルイミジック酸 エチルエステル 二塩酸塩(650mg)および5−クロロ−2−フェニルペンタン酸ヒドラジド(436mg)から、表題化合物を59mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.06−2.12(m,2H),2.16−2.24(m,1H),2.29(s,3H),2.33−2.40(m,1H),3.85(s,3H),4.21−4.37(m,3H),6.91(s,1H),7.07(d,J=16.4Hz,1H),7.13−7.15(m,3H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),7.26−7.29(m,2H),7.32−7.36(m,2H),7.52(d,J=16.4Hz,1H),7.69(s,1H).
実施例53および実施例54と同様の方法で、2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(59mg)から、ダイセル製CHIRALPAKTM ADH(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)の保持時間が14分の(−)の旋光性を示す表題光学活性体(9.5mg)および保持時間が16分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(9.4mg)を得た。
保持時間が14分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.95−2.03(m,1H),2.21−2.27(m,1H),2.28(s,3H),2.31−2.38(m,2H),3.81(s,3H),4.25(t,J=6Hz,2H),6.88(s,1H),7.00−7.07(m,3H),7.16(d,J=8Hz,1H),7.29−7.35(m,5H),7.46(d,J=16.4Hz,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間が16分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.95−2.03(m,1H),2.21−2.27(m,1H),2.28(s,3H),2.31−2.38(m,2H),3.81(s,3H),4.25(t,J=6Hz,2H),6.88(s,1H),7.00−7.07(m,3H),7.16(d,J=8Hz,1H),7.29−7.35(m,5H),7.46(d,J=16.4Hz,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H).
(−)−8−(2−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールおよび(+)−8−(2−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールの合成
実施例20および実施例21と同様の方法で、2−フルオロフェニル酢酸メチルエステルを出発原料として、(E)−N−[3−(2−フルオロフェニル)−2−オキソピペリジン−1−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルアミド(761mg)から、表題化合物を468mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.03−2.24(m,3H),2.29(s,3H),2.33−2.39(m,1H),3.85(s,3H),4.27−4.30(m,2H),4.58−4.61(m,1H),6.91−6.92(m,1H),6.93−6.98(m,1H),7.05−7.15(m,5H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),7.24−7.30(m,1H),7.51(d,J=16.4Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
実施例53および実施例54と同様の方法で、8−(2−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(50mg)から、ダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)の保持時間が12分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(20.6mg)および保持時間が14分の(−)の旋光性を示す表題光学活性体(17.2mg)を得た。
保持時間が12分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.04−2.11(m,1H),2.22−2.36(m,2H),2.30(s,3H),3.76(s,3H),4.13−4.20(m,1H),4.29−4.35(m,1H),6.85−6.99(m,4H),7.09(d,J=8Hz,2H),7.20−7.25(m,1H),7.27−7.33(m,2H),7.34(d,J=18.8Hz,1H),7.65(d,J=0.8Hz,1H),7.83−7.88(m,1H).
保持時間が14分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.04−2.11(m,1H),2.22−2.36(m,2H),2.30(s,3H),3.76(s,3H),4.13−4.20(m,1H),4.29−4.35(m,1H),6.85−6.99(m,4H),7.09(d,J=8Hz,2H),7.20−7.25(m,1H),7.27−7.33(m,2H),7.34(d,J=18.8Hz,1H),7.65(d,J=0.8Hz,1H),7.83−7.88(m,1H).
(+)−8−(3−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリルおよび(−)−8−(3−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリルの合成
実施例1及び実施例2の方法で合成した8−(3−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(154mg)のDMF(3mL)溶液にパラホルムアルデヒド(186mg)、水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、28.7mg)を加え、その反応液を室温下30分攪拌した。その後、反応溶液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を204mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 460[M++H].
(8−(3−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)メタノール(165mg)の塩化メチレン(10mL)溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(304mg)を加え、その反応液を窒素雰囲気下室温で4時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を227mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 458[M++H].
8−(3−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルバルデヒド(164mg)のエタノール(10mL)溶液に酢酸ナトリウム(58.7mg)、塩化ヒドロキシルアンモニウム(49.8mg)を加えて、その反応液を室温で5時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を169mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 473[M++H].
8−(3−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルバルデヒド オキシム(169mg)のTHF(15mL)溶液に1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(290mg)を加えて、2時間半加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、反応溶液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル 1:1→酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール 9:1)で精製し、表題化合物のラセミ体84.6mgを得た。得られたラセミ体(84.6mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 1:1)にて分取し、保持時間14分の表題光学活性化合物(+)体(26.5mg;>99%ee)および保持時間17分の表題光学活性化合物(−)体(25.1mg;98%ee)を得た。
(+)−8−(3−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリルの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 455[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.12−2.25(m,1H),2.26−2.51(m,5H),2.67−2.77(m,1H),3.87(s,3H),4.26−4.42(m,2H),6.92(t,J=1.2Hz,1H),6.99−7.27(m,7H),7.37−7.44(m,1H),7.58(d,J=16.0Hz,1H),7.71(d,J=1.6Hz,1H).
ESI−MS;m/z 455[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.12−2.25(m,1H),2.26−2.51(m,5H),2.67−2.77(m,1H),3.87(s,3H),4.26−4.42(m,2H),6.92(t,J=1.2Hz,1H),6.99−7.27(m,7H),7.37−7.44(m,1H),7.58(d,J=16.0Hz,1H),7.71(d,J=1.6Hz,1H).
(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(4−メチルスルファニルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリルおよび(+)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(4−メチルスルファニルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリルの合成
(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(4−メチルスルファニルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリルの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 483[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.12−2.24(m,1H),2.28−2.54(m,8H),2.64−2.74(m,1H),3.86(s,3H),4.26−4.40(m,2H),6.91(t,J=1.2Hz,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.13−7.30(m,7H),7.57(d,J=16.0Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
ESI−MS;m/z 483[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.12−2.24(m,1H),2.28−2.54(m,8H),2.64−2.74(m,1H),3.86(s,3H),4.26−4.40(m,2H),6.91(t,J=1.2Hz,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.13−7.30(m,7H),7.57(d,J=16.0Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
(−)−{2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル}メタノールおよび(+)−{2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル}メタノールの合成
Tetrahedron Letters 2003年、44巻、365頁記載の方法に従って合成した5−クロロ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタン酸(840mg)とターシャリーブチルカルバゼート(500mg)のDMF(5mL)溶液に、IPEA(1.7mL)、HOBT(851mg)およびEDC(1.2g)を加え、その反応液を室温で23時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン→ヘプタン:酢酸エチル1:1)で精製し、N’−[5−クロロ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステルを718mgおよびN’−[5−(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステルを420mg得た。
N’−[5−クロロ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステルの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z403[M++Na].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.45(s,9H),1.64−2.00(m,3H),2.15−2.26(m,1H),3.30(t,J=7.2Hz,1H),3.47−3.60(m,2H),6.99(dd,J=8.4,6.4Hz,2H).
N’−[5−(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステルの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z480[M++H].
N’−[5−(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステル(420mg)のDMF(3mL)溶液に、ヨウ化ナトリウム(131mg)および水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、70mg)を加え、その反応液を100℃で19時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン→酢酸エチル)で精製し、表題化合物134mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):1.50(s,9H),1.90−2.05(m,3H),2.15−2.23(m,1H),3.61−3.80(m,3H),6.70(brs,1H),6.90(t,J=8.0,6.8Hz,2H).
[2−オキソ−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]カルバミン酸 ターシャリーブチルエステル(134mg)のクロロホルム(1mL)溶液に、4規定塩酸の酢酸エチル溶液(1mL)を加え、その反応液を室温で3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、表題化合物109mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z245[M++H].
1−アミノ−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピペリジン−2−オン 塩酸塩(109mg)と(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(100mg)のDMF(2mL)溶液に、IPEA(0.41mL)、HOBT(105mg)およびEDC(149mg)を加え、その反応液を室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール 5:1)で精製し、表題化合物95mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z485[M++H].1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):1.94−2.10(m,3H),2.22−2.30(m,1H),2.31(s,3H),3.64−3.72(m,1H),3.78−3.82(m,2H),3.84(s,3H),6.41(d,J=16.0Hz,1H),6.88(brd,J=8.0Hz,1H),6.90(brs,1H),6.93(s,1H),7.00(dd,J=6.8,3.6Hz,2H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),7.44(d,J=16.0Hz,1H),7.74(d,J=1.2Hz,1H),9.87(brs,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−[2−オキソ−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]アクリルアミド(95mg)のオキシ塩化リン(2mL)の溶液を120℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣の酢酸(1mL)溶液に、酢酸アンモニウム(302mg)を加え、その反応液を150℃で3時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル1:1→酢酸エチル)で精製し、表題化合物のラセミ体50mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z466[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.97−2.25(m,3H),2.30(s,3H),2.32−2.42(m,1H),3.86(s,3H),4.24−4.30(m,3H),6.82(dd,J=8.0,6.0Hz,2H),6.91(brs,1H),7.05(d,J=16.8Hz,1H),7.14(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.16(s,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.50(d,J=16.8Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(180mg)とパラホルムアルデヒド(200mg)のDMF(3mL)溶液に、水素化ナトリウム(40%オイルサスペンジョン、31mg)を加え、その反応液を室温で30分間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、ラセミ体の粗体194mgを得た。得られたラセミ体(40mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=7:3)にて分取し、保持時間が9分の(−)の旋光性を示す表題光学活性体(10mg)および保持時間が11分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(10mg)を得た。
保持時間が9分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.84−1.97(m,1H),2.05−2.16(m,2H),2.21−2.29(m,1H),2.30(s,3H),3.89(s,3H),3.89(d,J=11.6Hz,1H),4.08(d,J=11.6Hz,1H),4.10(td,J=13.2,6.0Hz,1H),4.30(dd,J=13.2,6.0Hz,1H),6.80(dd,J=8.8,6.4Hz,2H),6.92(brs,1H),7.07(d,J=16.4Hz,1H),7.16(brs,1H),7.18(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=16.4Hz,1H),7.72(brs,1H).
保持時間が11分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.84−1.97(m,1H),2.05−2.16(m,2H),2.21−2.29(m,1H),2.30(s,3H),3.89(s,3H),3.89(d,J=11.6Hz,1H),4.08(d,J=11.6Hz,1H),4.10(td,J=13.2,6.0Hz,1H),4.30(dd,J=13.2,6.0Hz,1H),6.80(dd,J=8.8,6.4Hz,2H),6.92(brs,1H),7.07(d,J=16.4Hz,1H),7.16(brs,1H),7.18(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=16.4Hz,1H),7.72(brs,1H).
(+)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリルおよび(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリルの合成
保持時間が11分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.20−2.29(m,1H),2.30(s,3H),2.35−2.50(m,2H),2.68−2.75(m,1H),3.87(s,3H),4.26−4.34(m,1H),4.36−4.44(m,1H),6.92(brs,1H),7.04(d,J=16.8Hz,1H),7.05(dd,J=7.6,6.4Hz,2H),7.16(brs,1H),7.17(brd,J=7.2Hz,1H),7.24(d,J=7.2Hz,1H),7.56(d,J=16.8Hz,1H),7.70(brs,1H).
保持時間が15分の表題光学活性体の物性値は、保持時間が11分の表題光学活性体の物性値と一致した。
(+)−8−(4−クロロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリルおよび(−)−8−(4−クロロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリルの合成
保持時間が16分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.13−2.25(m,1H),2.30(s,3H),2.32−2.47(m,2H),2.66−2.75(m,1H),3.87(s,3H),4.28−4.42(m,2H),6.93(brs,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.17(d,J=1.6Hz,1H),7.18(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.57(d,J=16.0Hz,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間が18分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.13−2.25(m,1H),2.30(s,3H),2.32−2.47(m,2H),2.66−2.75(m,1H),3.87(s,3H),4.28−4.42(m,2H),6.93(brs,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.17(d,J=1.6Hz,1H),7.18(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.57(d,J=16.0Hz,1H),7.71(d,J=1.2Hz,1H).
(+)−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリルおよび(−)−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリルの合成
保持時間が13分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.16−2.27(m,1H),2.30(s,3H),2.36−2.47(m,2H),2.68−2.75(m,1H),3.87(s,3H),4.27−4.43(m,2H),6.92(brs,1H),7.05(d,J=16.4Hz,1H),7.10−7.14(m,1H),7.15−7.27(m,5H),7.57(d,J=16.4Hz,1H),7.70(brs,1H).
保持時間が16分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.16−2.27(m,1H),2.30(s,3H),2.36−2.47(m,2H),2.68−2.75(m,1H),3.87(s,3H),4.27−4.43(m,2H),6.92(brs,1H),7.05(d,J=16.4Hz,1H),7.10−7.14(m,1H),7.15−7.27(m,5H),7.57(d,J=16.4Hz,1H),7.70(brs,1H).
(−)−8−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリルおよび(+)−8−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリルおよび(−)−8−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールおよび(+)−8−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールの合成
得られた8−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリル(80mg)をダイセル製CHIRALPAKTM ADH(2cm×25cm,移動相;80%エタノール−ヘキサン,流速:10mL/min)にて光学分割し、保持時間が15分の(+)旋光性を示す表題光学活性体((+)−8−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリル,29.6mg)および保持時間が18分の(−)旋光性を示す表題光学活性体((−)−8−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリル,35.1mg)を得た。
保持時間が18分の(−)表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.16−2.32(m,1H),2.30(s,3H),2.34−2.50(m,2H),2.66−2.78(m,1H),3.88(s,3H),4.26−4.44(m,2H),6.84−6.96(m,4H),7.06(d,J=16Hz,1H),7.16−7.22(m,2H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.59(d,J=16Hz,1H),7.71(d,J=0.80Hz,1H).
ESI−MS;m/z 473[M++H].
保持時間が15分の(+)旋光性表題光学活性体の物性値は上記(−)体の値と一致した。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.98−2.20(m,2H),2.28(s,3H),2.26−2.40(m,1H),2.40−2.56(m,1H),3.77(s,3H),4.18−4.36(m,2H),6.70−6.78(m,1H),6.80−6.90(m,2H),6.90−7.05(m,4H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=16Hz,1H),7.73(s,1H).
ESI−MS;m/z 464[M++H].
保持時間が20分の(+)旋光性表題光学活性体の物性値は上記(−)体の値と一致した。
(−)−2−{(Z)−1−フルオロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−2−{(Z)−1−フルオロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
(Z)−2−フルオロ−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(CASNo.870838−71−4、240mg)、1−アミノ−3−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピペリジン−2−オン(106g)およびIPEA(0.45mL)のDMF(5mL)懸濁液に、BOPCl(221mg)を加え、その反応液を室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物を110mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z503[M++H].
(Z)−2−フルオロ−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−[2−オキソ−3−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]アクリルアミド(110mg)のオキシ塩化リン(2mL)溶液を3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸(3mL)および酢酸アンモニウム(506mg)を加え、その反応液を150℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル1:1→酢酸エチル→酢酸エチル:メタタノール9:1)で精製することにより、表題化合物のラセミ体を42mg得た。得られたラセミ体(22mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=1:1)にて分取し、保持時間が10分の(−)の旋光性を示す表題光学活性体(3.8mg)および保持時間が13分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(4.4mg)を得た。
保持時間が10分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.03−2.24(m,3H),2.29(s,3H),2.30−2.39(m,1H),3.85(s,3H),4.21−4.30(m,1H),4.37−4.45(m,1H),4.52−4.59(m,1H),6.65(d,J=38.8Hz,1H),6.70(t,J=8.8Hz,2H),6.92(brs,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.24(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.33(brs,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間が13分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.03−2.24(m,3H),2.29(s,3H),2.30−2.39(m,1H),3.85(s,3H),4.21−4.30(m,1H),4.37−4.45(m,1H),4.52−4.59(m,1H),6.65(d,J=38.8Hz,1H),6.70(t,J=8.8Hz,2H),6.92(brs,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.24(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.33(brs,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H).
(+)−2−{(Z)−1−フルオロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールおよび(−)−2−{(Z)−1−フルオロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールの合成
N’−[5−クロロ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステル(300mg)の酢酸エチル(2mL)溶液に、4規定塩酸の酢酸エチル溶液(2mL)を加え、その反応液を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物250mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z281[M++H].
5−クロロ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタン酸ヒドラジド 塩酸塩(83mg)と(Z)−2−フルオロ−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(CASNo.870838−71−4、72mg)の塩化メチレン(5mL)溶液に、IPEA(0.14mL)とBOPCl(100mg)を加え、その反応液を室温で13時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル1:1→酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール 9:1)で精製し、表題化合物84mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z539[M++H].
5−クロロ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタン酸 N’−{(Z)−2−フルオロ−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリロイル}ヒドラジド(84mg)のオキシ塩化リン(1mL)溶液を120℃で7時間半攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮することにより、表題化合物81mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z521[M++H].
2−[4−クロロ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ブチル]−5−{(Z)−1−フルオロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−[1,3,4]オキサジアゾール(81mg)と酢酸アンモニウム(358mg)の酢酸(2mL)溶液を150℃で3時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル1:1→酢酸エチル)で精製し、表題化合物98mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.99−2.08(m,1H),2.09−2.28(m,2H),2.31(s,3H),2.35−2.44(m,1H),3.87(s,3H),4.28(t,J=7.2Hz,1H),4.34(t,J=5.2Hz,2H),6.74(d,J=38.4Hz,1H),6.82(dd,J=8.0,6.4Hz,2H),6.94(brs,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.28(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.36(brs,1H),7.73(d,J=0.8Hz,1H).
2−{(Z)−1−フルオロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(98mg)のDMF(2mL)溶液に、水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、16.2mg)を加え、その反応液を室温で40分間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をダイセル製CHIRALCELTM OD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間9分で(+)の旋光性を示す表題光学活性化合物(22mg)および保持時間11分で(−)の旋光性を示す表題光学活性化合物(23mg)を得た。
(+)−2−{(Z)−1−フルオロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.03−2.16(m,2H),2.28(s,3H),2.31−2.39(m,1H),2.46−2.58(m,1H),3.77(s,3H),4.23−4.31(m,1H),4.36−4.43(m,1H),6.60(d,J=37.6Hz,1H),6.89(brs,1H),6.98(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.06(dd,J=8.4,6.4Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),7.16(brs,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H).
(−)−2−{(Z)−1−フルオロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.03−2.16(m,2H),2.28(s,3H),2.31−2.39(m,1H),2.46−2.58(m,1H),3.77(s,3H),4.23−4.31(m,1H),4.36−4.43(m,1H),6.60(d,J=37.6Hz,1H),6.89(brs,1H),6.98(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.06(dd,J=8.4,6.4Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),7.16(brs,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H).
(+)−2−{(E)−2−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールおよび(−)−2−{(E)−2−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールの合成
2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(CASNo.870851−52−8、1.03g)とトリエチルホスホノアセテート(1.09g)のTHF(4mL)−エタノール(1mL)の混合溶液に、水酸化リチウム一水和物(240mg)を加え、その反応液を室温で5時間攪拌した。反応液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(4mL)を加え、その反応液を17時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水(4mL)を加え、その反応液を室温で30分間攪拌した。析出した固形物を濾取し、水とエーテルで洗浄した。得られた固体を風乾することにより、表題化合物1.03gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z277[M++H].
5−クロロ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタン酸ヒドラジド 塩酸塩(114mg)と(E)−3−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(99mg)の塩化メチレン(5mL)溶液に、IPEA(0.31mL)とBOPCl(119mg)を加え、その反応液を室温で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物200mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z539[M++H].
5−クロロ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタン酸 N’−{(E)−3−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリロイル}ヒドラジド(200mg)のオキシ塩化リン(2mL)溶液を120℃で5時間半攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物180mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z521[M++H].
2−[4−クロロ−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ブチル]−5−{(E)−2−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−[1,3,4]オキサジアゾール(180mg)と酢酸アンモニウム(533mg)の酢酸(2mL)溶液を150℃で24時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル1:1→酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール4:1)で精製し、表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体(134mg)のDMF(2mL)溶液に、水素化ナトリウム(40%オイルサスペンジョン、22.2mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール1:1)にて分取し、保持時間7分の表題光学活性化合物(26mg)および保持時間8分の表題光学活性化合物(24mg)を得た。
保持時間が7分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z500[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.01−2.14(m,2H),2.26(s,3H),2.28−2.36(m,1H),2.45−2.57(m,1H),3.74(s,3H),4.17−4.25(m,1H),4.28−4.37(m,1H),6.83(brs,1H),6.88(d,J=10.4Hz,1H),6.89(d,J=6.4Hz,1H),7.05(d,J=16.4Hz,1H),7.06(dd,J=8.8,6.4Hz,2H),7.42(d,J=16.4Hz,1H),7.67(d,J=1.6Hz,1H).
保持時間が8分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z500[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.01−2.14(m,2H),2.26(s,3H),2.28−2.36(m,1H),2.45−2.57(m,1H),3.74(s,3H),4.17−4.25(m,1H),4.28−4.37(m,1H),6.83(brs,1H),6.88(d,J=10.4Hz,1H),6.89(d,J=6.4Hz,1H),7.05(d,J=16.4Hz,1H),7.06(dd,J=8.8,6.4Hz,2H),7.42(d,J=16.4Hz,1H),7.67(d,J=1.6Hz,1H).
(6R、8R)−8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(6R、8S)−8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(6S、8R)−8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(6S、8S)−8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
保持時間が10分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.12(d,J=6.8Hz,3H),2.08−2.11(m,2H),2.30(s,3H),2.31−2.37(m,1H),3.76(dd,J=12.8Hz,9.6Hz,1H),3.87(s,3H),4.37(dd,J=12.8Hz,5.2Hz,1H),4.49(t,J=4.4Hz,1H),6.92(t,J=0.8Hz,1H),7.00−7.03(m,4H),7.08(d,J=16.4Hz,1H),7.14−7.17(m,2H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=16.4Hz,1H),7.70(d,J=1.6Hz,1H).
保持時間が13分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.12(d,J=6.8Hz,3H),2.08−2.11(m,2H),2.30(s,3H),2.31−2.37(m,1H),3.76(dd,J=12.8Hz,9.6Hz,1H),3.87(s,3H),4.37(dd,J=12.8Hz,5.2Hz,1H),4.49(t,J=4.4Hz,1H),6.92(t,J=0.8Hz,1H),7.00−7.03(m,4H),7.08(d,J=16.4Hz,1H),7.14−7.17(m,2H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=16.4Hz,1H),7.70(d,J=1.6Hz,1H).
保持時間が15分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.20(d,J=6.4Hz,3H),1.66−1.76(m,1H),2.29(s,3H),2.30−2.42(m,2H),3.76−3.83(m,1H),3.85(s,3H),4.19(dd,J=11.6Hz,5.6Hz,1H),4.36(dd,J=11.6Hz,5.6Hz,1H),6.91(t,J=1.2Hz,1H),7.02−7.07(m,3H),7.11−7.14(m,2H),7.19−7.23(m,3H),7.48(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.6Hz,1H).
保持時間が30分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.20(d,J=6.4Hz,3H),1.66−1.76(m,1H),2.29(s,3H),2.30−2.42(m,2H),3.76−3.83(m,1H),3.85(s,3H),4.19(dd,J=11.6Hz,5.6Hz,1H),4.36(dd,J=11.6Hz,5.6Hz,1H),6.91(t,J=1.2Hz,1H),7.02−7.07(m,3H),7.11−7.14(m,2H),7.19−7.23(m,3H),7.48(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.6Hz,1H).
(7S,8S)−8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(7R,8R)−8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
4−(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)ブタン−2−オール(7.3g;CAS#114079−44−6)の1,2−ジクロロエタン(80mL)溶液に0度でトリエチルアミン(4.64mL)とパラトルエンスルホニルクロライド(4.66g)とDMAP(271mg)を加え、その反応液を60度で3時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を6.4g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 505[M++Na].
4−フルオロフェニル酢酸(1g)のTHF(30mL)溶液に−78度でノルマルブチルリチウム(4.89mL;2.66Mヘキサン溶液)を滴下し、20分間攪拌した。反応液を0度に昇温し、30分間攪拌した後、反応液にトルエン−4−スルホン酸 3−(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)−1−メチルプロピルエステル(3.2g)のTHF(10mL)溶液を滴下した。反応液を室温まで昇温し、同温度で12時間攪拌した後、反応液に1N塩酸と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を986mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.64(d,J=6.8Hz,3H),1.04(s,9H),1.31−1.43(m,1H),1.79−1.86(m,1H),2.29−2.45(m,1H),3.31(d,J=10.0Hz,1H),3.67−3.78(m,2H),6.98(t,J=8.8Hz,2H),7.21−7.28(m,3H),7.32−7.42(m,5H),7.65(d,J=7.6Hz,4H).
5−(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチルペンタン酸(980mg)とターシャリブチルカルバゼート(558mg)の塩化メチレン(15mL)溶液に、BOPCl(860mg)とIPEA(0.552mL)を0度で加えた。反応液を室温で15時間攪拌した後に、反応液に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を1.04g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 601[M++Na].
N’−[5−(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチルペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル(1.04g)のTHF(20mL)溶液に、TBAF(2.7mL;1MTHF溶液)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌した後に、反応液に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を525mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 363[M++Na].
N’−[2−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−メチルペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル(520mg)のピリジン(6mL)溶液に、パラトルエンスルホニルクロライド(321mg)を加えた。反応液を室温で12時間攪拌した後に、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を335mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 517[M++Na].
トルエン−4−スルホン酸 5−(N’−ターシャリブトキシカルボニルヒドラジノ)−4−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1−ペンチルエステル(330mg)のDMF(5mL)溶液に、塩化リチウム(283mg)を加えた。反応液を80度で3時間攪拌した後に、反応液を室温まで放冷した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を170mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 381[M++Na].
N’−[5−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−3−メチルペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル(170mg)に4N塩酸−酢酸エチル溶液(3mL)を加え、その反応液を室温で2時間攪拌した後、減圧下濃縮した。続いて残渣のエタノール(3mL)溶液にトリエチルアミン(0.292mL)を加え、その溶液に(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルイミジック酸 エチルエステル 2塩酸塩(150mg)とトリエチルアミン(0.292mL)のエタノール(3mL)混合溶液を滴下し、反応液を80度で12時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−メタノール系)で精製することにより、表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール1:1)にて分取し、保持時間25分の表題光学活性化合物(20.7mg、>99%ee)および保持時間36分の表題光学活性化合物(22.4mg、>99%ee)を得た。
保持時間25分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 444[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.06(d,J=6.4Hz,3H),1.88−2.00(m,1H),2.11−2.25(m,2H),2.29(s,3H),3.72(d,J=9.2Hz,1H),3.84(s,3H),4.26−4.37(m,2H),6.90(s,1H),7.00−7.12(m,7H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=16.4Hz,1H),7.69(s,1H).
保持時間36分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 444[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.06(d,J=6.4Hz,3H),1.88−2.00(m,1H),2.11−2.25(m,2H),2.29(s,3H),3.72(d,J=9.2Hz,1H),3.84(s,3H),4.26−4.37(m,2H),6.90(s,1H),7.00−7.12(m,7H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=16.4Hz,1H),7.69(s,1H).
(7S,8S)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−オールおよび(7R,8R)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−オールの合成
3,4,5−トリフルオロフェニル酢酸(1g)の塩化メチレン(15mL)溶液に0度でトリエチルアミン(0.808mL)とクロロギ酸ベンジル(0.752mL)を順次滴下し、その反応液を0度で5分間攪拌した。その反応液にDMAP(64.4mg)を加え、0度で30分間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を1.43g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.59(s,2H),5.14(s,2H),6.90(dd,J=8.0,6.4Hz,2H),7.29−7.38(m,5H),3.83(s,3H),3.89(s,3H),6.44(s,1H),6.95(brs,1H),7.04(d,J=1.6Hz,1H),7.07(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=1.2Hz,1H),7.83(s,1H),8.09(dd,J=8.8,5.2Hz,2H).
ジイソプロピルアミン(0.735mL)のTHF(6mL)溶液にノルマルブチルリチウム(1.82mL;2.66Mヘキサン溶液)を0度で滴下した。反応液を0度で20分間攪拌した後、−78度に冷却した。その反応液に(3,4,5−トリフルオロフェニル)酢酸 ベンジルエステル(1.13g)のTHF(18mL)を滴下し、−78度で15分間攪拌した。その後、その反応液に3−(ターシャリブチルジフェニルシロキシ)プロパナル(CASNo.112897−03−7、1.26g)のTHF(6mL)を滴下し、−78度で30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温に戻し、酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、(2S*,3R*)−5−(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)−3−ヒドロキシ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタン酸 ベンジルエステルを840mgおよび(2S*,3S*)−5−(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)−3−ヒドロキシ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタン酸 ベンジルエステルを765mg得た。
(2S*,3R*)−5−(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)−3−ヒドロキシ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタン酸 ベンジルエステルの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 615[M++Na].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.03(s,9H),1.57−1.62(m,2H),3.49(d,J=2.4Hz,1H),3.57(d,J=6.8Hz,1H),3.77−3.85(m,2H),4.46(m,1H),5.07(d,J=12.4Hz,1H),5.14(d,J=12.4Hz,1H),7.02(dd,J=8.8,6.4Hz,2H),7.20−7.45(m,11H),7.62(d,J=8.0Hz,4H).
(2S*,3S*)−5−(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)−3−ヒドロキシ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタン酸 ベンジルエステルの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 615[M++Na].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.03(s,9H),1.45−1.51(m,2H),3.54(d,J=4.0Hz,1H),3.57(d,J=9.2Hz,1H),3.73−3.81(m,2H),4.38(m,1H),5.13(d,J=12.4Hz,1H),5.19(d,J=12.4Hz,1H),6.91(dd,J=8.8,6.4Hz,2H),7.24−7.44(m,11H),7.57−7.62(m,4H).
(2S,3R)−5−(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)−3−ヒドロキシ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタン酸 ベンジルエステル(840mg)の1,2−ジクロロエタン(20mL)溶液に0度でIPEA(0.742mL)とクロロメチルメチルエーテル(0.324mL)を加えた。その反応液を60度で4時間攪拌した後、室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を875mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.03(s,9H),1.55−1.64(m,1H),1.70−1.82(m,1H),3.11(s,3H),3.60−3.73(m,2H),3.74(d,J=6.0Hz,1H),4.38−4.41(m,1H),4.39(d,J=6.4Hz,1H),4.51(d,J=6.4Hz,1H),5.12(s,2H),6.95(dd,J=8.8,6.8Hz,2H),7.25−7.43(m,11H),7.61(d,J=8.0Hz,4H).
(2S,3R)−5−(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)−3−メトキシメトキシ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタン酸 ベンジルエステル(770mg)のメタノール(10mL)溶液にパラジウム炭素(258mg;10wt%)を加えた。その反応液を水素雰囲気下で2時間攪拌した後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。続いて残渣とターシャリブチルカルバゼート(320mg)の塩化メチレン(20mL)溶液に、BOPCl(493mg)とIPEA(0.316mL)を0度で加えた。反応液を室温で15時間攪拌した後に、反応液に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を603mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 683[M++Na].
N’−[(2S*,3R*)−5−(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)−3−メトキシメトキシ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル(600mg)のTHF(10mL)溶液にTBAF(1.36mL;1MTHF溶液)を加えた。その反応液を室温で1時間攪拌した後、反応液に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を383mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 445[M++Na].
N’−[(2S*,3R*)−5−ヒドロキシ−3−メトキシメトキシ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル(264mg)の塩化メチレン(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.209mL)とメタンスルホニルクロライド(58uL)を0度で加えた。その反応液を0度で30分間攪拌した後、反応液に酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。続いて残渣のDMF(5mL)溶液に塩化リチウム(265mg)を加え、反応液を80度で3時間攪拌した。その反応液を室温まで放冷した後、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を87.5mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 463[M++Na].
N’−[(2S*,3R*)−5−クロロ−3−メトキシメトキシ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル(100mg)に4N塩酸−酢酸エチル溶液(2mL)を加え、その反応液を室温で2時間攪拌した後、減圧下濃縮した。続いて残渣のエタノール(2.5mL)溶液にトリエチルアミン(0.156mL)を加え、その溶液に(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルイミジック酸エチルエステル 2塩酸塩(80mg)とトリエチルアミン(0.156mL)のエタノール(2.5mL)混合溶液を滴下し、反応液を80度で12時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製CHIRALCELTM OD−H(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール8:2)にて分取し、保持時間11分の表題光学活性化合物(8.2mg、>99%ee)および保持時間17分の表題光学活性化合物(7.4mg、>99%ee)を得た。
保持時間11分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 482[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.20−2.35(m,2H),2.27(s,3H),3.84(s,3H),4.26−4.34(m,3H),4.39−4.45(m,1H),6.77(dd,J=8.0,6.8Hz,2H),6.90(d,J=1.2Hz,1H),7.01(d,J=16.4Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),7.08(s,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.45(d,J=16.4Hz,1H),7.56(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間17分の表題化合物の物性値は、保持時間11分の表題化合物の物性値と一致した。
ESI−MS;m/z 482[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.20−2.35(m,2H),2.27(s,3H),3.84(s,3H),4.26−4.34(m,3H),4.39−4.45(m,1H),6.77(dd,J=8.0,6.8Hz,2H),6.86(d,J=7.2Hz,1H),6.90(d,J=2.0Hz,1H),7.01(d,J=16.4Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),7.08(d,J=2.0Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.45(d,J=16.4Hz,1H),7.56(d,J=1.2Hz,1H).
(7R,8S)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−オールおよび(7S,8R)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−オールの合成
実施例103および実施例104と同様の手法を用い、(2S*,3S*)−5−(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)−3−ヒドロキシ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタン酸 ベンジルエステル(1.01g)から、表題化合物のラセミ体(55.1mg)を得た。得られたラセミ体をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間6分の表題光学活性化合物(11.0mg、>99%ee)および保持時間11分の表題光学活性化合物(8.6mg、>99%ee)を得た。
保持時間6分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 482[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.20−2.40(m,2H),2.28(s,3H),3.85(s,3H),4.20−4.34(m,3H),4.40−4.47(m,1H),6.79(dd,J=8.0,6.0Hz,2H),6.90(s,1H),7.01(d,J=16.0Hz,1H),7.10(d,J=8.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.20(d,J=8.8Hz,1H),7.46(d,J=16.0Hz,1H),7.59(s,1H).
保持時間11分の表題化合物の物性値は、保持時間6分の表題化合物の物性値と一致した。
ESI−MS;m/z 482[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.20−2.40(m,2H),2.28(s,3H),3.85(s,3H),4.20−4.34(m,3H),4.40−4.47(m,1H),6.79(dd,J=8.0,6.0Hz,2H),6.90(s,1H),7.01(d,J=16.0Hz,1H),7.10(d,J=8.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.20(d,J=8.8Hz,1H),7.46(d,J=16.0Hz,1H),7.59(s,1H).
(6R,8S)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−オールおよび(6S,8R)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−オールおよび(6S,8S)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−オールおよび(6R,8R)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−オールの合成
3,4,5−トリフルオロフェニル酢酸(2g)のTHF(50mL)溶液に−78度でノルマルブチルリチウム(7.89mL;2.66Mヘキサン溶液)を加えた。反応液を−78度で20分間攪拌した後、反応液を0度に昇温し、さらに30分間攪拌した。その反応液に臭化アリル(0.999mL)を滴下した後、室温で3時間攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液とジエチルエーテルを加え水層を分配した。得られた水層に5N塩酸と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を1.45g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.44−2.52(m,1H),2.72−2.81(m,1H),3.58(t,J=7.6Hz,1H),5.03−5.10(m,2H),5.60−5.71(m,1H),6.90(dd,J=8.4,6.4Hz,2H).
2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4−ペンテン酸(1.45g)とターシャリブチルカルバゼート(1.94g)の塩化メチレン(30mL)溶液に、BOPCl(2.57g)とIPEA(1.65mL)を0度で加えた。反応液を室温で15時間攪拌した後に、反応液に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を1.77g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 345[M++H].
N’−[2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンテ−4−ノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル(1.77g)とN−メチルモルホリン−N−オキシド(1.81g)のアセトン(40mL)と水(40mL)溶液に、四酸化オスミウム(2.61mL;2.5wt%)を加えた。反応液を室温で4時間攪拌した後に、反応液に酢酸エチルおよび飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を1N塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−メタノール系)で精製することにより、表題化合物を1.09g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 401[M++Na].
N’−[4,5−ジヒドロキシ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル(1.09g)のピリジン(11mL)溶液に、室温でパラトルエンスルホニルクロライド(605mg)を加えた。反応液を室温で12時間攪拌した後に、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を1.03g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 555[M++H].
トルエン−4−スルホン酸 5−(N’−ターシャリブトキシカルボニルヒドラジノ)−2−ヒドロキシ−5−オキソ−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンチルエステル(1.03g)のDMF(8mL)溶液に、塩化リチウム(818mg)を加えた。反応液を80度で3時間攪拌した後に、室温まで放冷した。反応液に水と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を734mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 419[M++Na].
N’−[5−クロロ−4−ヒドロキシ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル(680mg)のDMF(5mL)溶液に、ターシャリブチルジフェニルクロロシラン(0.889mL)とイミダゾール(233mg)とDMAP(41.9mg)を加えた。反応液を60度で2時間攪拌した後に、室温まで放冷した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を831mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 657[M++Na].
N’−[4−(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)−5−クロロ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル(830mg)の塩化メチレン(10mL)溶液にTFA(5mL)を0度で滴下した。反応液を室温で2時間攪拌下後、飽和重曹水とクロロホルムを加え有機層を分配した。水層をクロロホルムで2回抽出し、得られた有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。続いて残渣のエタノール(10mL)溶液にトリエチルアミン(1.28mL)を加え、その溶液に(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルイミジック酸 エチルエステル 2塩酸塩(400mg)のエタノール(10mL)とトリエチルアミン(1.28mL)の混合溶液を滴下し、反応液を80度で12時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を510mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 720[M++H].
6−(ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(510mg)のTHF(10mL)溶液にTBAF(1.06mL;1MTHF溶液)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−メタノール系)で精製することにより、表題化合物のジアステレオマー混合物を得た。得られた混合物をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、(6R,8S)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−オールおよび(6S,8R)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−オールをそれぞれ保持時間5.8分の光学活性化合物(40.6mg)および保持時間7.1分の光学活性化合物(39.0mg)を得た。
保持時間5.8分の化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 482[M++H].1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):1.90−2.20(m,1H),2.24(s,3H),2.40−2.49(m,1H),3.91(s,3H),4.25(d,J=13.2Hz,1H),4.41−4.53(m,3H),7.06(d,J=1.6Hz,1H),7.08(d,J=16.0Hz,1H),7.14(dd,J=8.8,6.0Hz,1H),7.23(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=1.6Hz,1H),7.48(d,J=16.0Hz,1H),7.79(s,1H).
保持時間7.1分の化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 482[M++H].1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):1.90−2.20(m,1H),2.24(s,3H),2.40−2.49(m,1H),3.91(s,3H),4.25(d,J=13.2Hz,1H),4.41−4.53(m,3H),7.06(d,J=1.6Hz,1H),7.08(d,J=16.0Hz,1H),7.14(dd,J=8.8,6.0Hz,1H),7.23(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=1.6Hz,1H),7.48(d,J=16.0Hz,1H),7.79(s,1H).
また、残りのジアステレオマーをダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、(6S,8S)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−オールおよび(6R,8R)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−オールをそれぞれ保持時間6.2分の光学活性化合物(10.2mg)および保持時間8.2分の光学活性化合物(7.4mg)を得た。
保持時間6.2分の化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 482[M++H].1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):2.06−2.15(m,1H),2.23(s,3H),2.49−2.55(m,1H),3.90(s,3H),4.06(dd,J=12.0,8.0Hz,1H),4.35−4.48(m,3H),7.03−7.12(m,2H),7.15(dd,J=8.8,6.4Hz,2H),7.22(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=1.6Hz,1H),7.46(d,J=16.4Hz,1H),7.79(s,1H).
保持時間8.2分の化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 482[M++H].1H−NMR(CD3OD)δ(ppm):2.06−2.15(m,1H),2.23(s,3H),2.49−2.55(m,1H),3.90(s,3H),4.06(dd,J=12.0,8.0Hz,1H),4.35−4.48(m,3H),7.03−7.12(m,2H),7.15(dd,J=8.8,6.4Hz,2H),7.22(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=1.6Hz,1H),7.46(d,J=16.4Hz,1H),7.79(s,1H).
(−)および(+)−8−シクロプロピル−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
−30℃下、ジイソプロピルアミン(1.5ml)のTHF(15ml)溶液へ、ノルマルブチルリチウム(2.64Mヘキサン溶液、3.8ml)を滴下し、同温で15分間撹拌した。反応液を−78℃に冷却後、シクロプロピル酢酸(CASNo.5239−82−7,500mg)のTHF(3ml)溶液を滴下し、同温で30分間、さらに室温で3時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却後、1−ブロモ−3−クロロプロパン(CASNo.109−70−6,0.55ml)を滴下し、同温で10分間、さらに室温で1時間撹拌した。反応液へ氷水とジエチルエーテルを加え、水層を分配した。ついで、水層へ5規定塩酸(3ml)と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、粗5−クロロ−2−シクロプロピル−吉草酸(550mg)を得た。
粗5−クロロ−2−シクロプロピル−吉草酸(550mg)とカルバジン酸 ターシャリーブチルエステル(CASNo.870−46−2,555mg)の塩化メチレン(5ml)溶液へ、IPEA(1.6ml)とBOPCl(1.2g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を一規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物210mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 313[M++Na].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.20−0.31(m、2H),0.57−0.70(m,2H),0.90−1.00(m,1H),1.43−1.55(m,1H),1.48(s,9H),1.81−1.97(m,4H),3.49−3.60(m,2H)、6.48(brs,1H),7.38(brs,1H).
氷冷下、N’−(5−クロロ−2−シクロプロピル−ペンタノイル)−ヒドラジンカルボン酸 ターシャリ−ブチルエステル(208mg)の塩化メチレン(1ml)溶液へ、トリフルオロ酢酸(0.5ml)を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで再抽出した(2回)。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して表題化合物127mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 191[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.16−0.24(m、2H),0.52−0.68(m,2H),0.86−0.95(m,1H),1.31−1.37(m,1H),1.78−2.00(m,4H),3.48−3.60(m,2H)、3.96(brs,2H),6.88(brs,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルイミジック酸 エチルエステル 二塩酸塩(259mg)およびTEA(0.46ml)のエタノール(3ml)溶液へ、5−クロロ−2−シクロプロピル−吉草酸 ヒドラジド(125mg)のエタノール(1.5ml)溶液を加え、反応液を70℃で22時間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液へ酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製した後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−メタノール系)で精製することにより、ラセミ体の8−シクロプロピル−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン43mgを得た。ついで、このラセミ体をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm:移動相;20%エタノール−ヘキサン)にて分取し、保持時間が28分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(16.4mg;100%ee)、および保持時間が49分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(16.3mg;99%ee)を得た。
保持時間が28分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 376[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.31−0.39(m,1H),0.52−0.65(m,2H),0.73−0.81(m,1H),0.99−1.09(m,1H),1.83−1.93(m,1H),1.97−2.17(m,2H),2.21−2.32(m,1H),2.30(s,3H),2.33−2.40(m,1H),3.88(s,3H),4.16(t,J=6.0Hz,2H),6.91(d,J=0.8Hz,1H),7.08(d,J=16.4Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=16.4Hz,1H),7.69(d,J=0.8Hz,1H).
保持時間が49分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 376[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.31−0.39(m,1H),0.52−0.65(m,2H),0.73−0.81(m,1H),0.99−1.09(m,1H),1.83−1.93(m,1H),1.97−2.17(m,2H),2.21−2.32(m,1H),2.30(s,3H),2.33−2.40(m,1H),3.88(s,3H),4.16(t,J=6.0Hz,2H),6.91(d,J=0.8Hz,1H),7.08(d,J=16.4Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=16.4Hz,1H),7.69(d,J=0.8Hz,1H).
(+)および(−)−8−シクロヘキシル−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
氷冷下、ジイソプロピルアミン(1.55ml)のTHF(15ml)溶液へ、ノルマルブチルリチウム(2.64Mヘキサン溶液、3.8ml)を滴下し、同温で10分間撹拌した。反応液を−78℃に冷却後、シクロへキシル酢酸 メチルエステル(CASNo.14352−61−5,500mg)のTHF(3ml)溶液を滴下し、同温で30分間撹拌した。ついで、反応へ1−クロロ−3−ヨードプロパン(CASNo.6940−76−7,1.1ml)を滴下し、同温で20分間した後、徐々に室温まで昇温した。反応液へ水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を、1規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−ジエチルエーテル系)で精製することにより、表題化合物1.00gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 233[M++H].
5−クロロ−2−シクロへキシル−吉草酸 メチルエステル(1.00g)のTHF(3ml)−メタノール(6ml)溶液へ、5規定水酸化ナトリウム水溶液(2.5ml)を加え、室温で6時間、さらに60℃で2時間撹拌した。反応液を放冷後、反応液へ水とジエチルエーテルを加え、水層を分配した。水層へ、5規定塩酸(2.6ml)と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。酢酸エチル抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、5−クロロ−2−シクロへキシル−吉草酸(287mg)を得た。
5−クロロ−2−シクロへキシル−吉草酸(285mg)とカルバジン酸 ターシャリーブチルエステル(215mg)の塩化メチレン(2.5ml)溶液へ、IPEA(0.68ml)とBOPCl(496mg)を加え、室温で5.5時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を1規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物156mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 355[M++Na].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.90−1.32(m、6H),1.47(s,9H),1.50−1.94(m,10H),3.46−3.61(m,2H)、6.46(brs,1H),7.14(brs,1H).
N’−(5−クロロ−2−シクロへキシル−ペンタノイル)−ヒドラジンカルボン酸 ターシャリ−ブチルエステル(155mg)を、4規定塩化水素−ジオキサン溶液(2ml)に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応液を、減圧下に濃縮して、表題化合物144mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 233[M++H−HCl].
実施例1で得られた(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルイミジック酸 エチルエステル 二塩酸塩(167mg)およびTEA(0.32ml)のエタノール(1.6ml)溶液へ、5−クロロ−2−シクロへキシル−吉草酸 ヒドラジド 塩酸塩(144mg)およびTEA(0.32ml)のエタノール(1ml)溶液を加え、反応液を70℃で2日間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液へ酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製した後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−メタノール系)で精製することにより、ラセミ体の8−シクロへキシル−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン27mgを得た。ついで、このラセミ体をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm:移動相;20%エタノール−ヘキサン)にて分取し、保持時間が16分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(11.0mg;100%ee)、および保持時間が39分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(10.2mg;100%ee)を得た。
保持時間が16分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 418[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.07−1.54(m,7H),1.66−1.85(m,4H),1.90−2.06(m,2H),2.13−2.25(m,2H),2.30(s,3H),2.84−2.92(m,1H),3.88(s,3H),4.01−4.11(m,1H),4.16−4.24(m,1H),6.91(s,1H),7.06(d,J=16.4Hz,1H),7.17(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=16.4Hz,1H),7.69(s,1H).
保持時間が39分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 418[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.07−1.54(m,7H),1.66−1.85(m,4H),1.90−2.06(m,2H),2.13−2.25(m,2H),2.30(s,3H),2.84−2.92(m,1H),3.88(s,3H),4.01−4.11(m,1H),4.16−4.24(m,1H),6.91(s,1H),7.06(d,J=16.4Hz,1H),7.17(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=16.4Hz,1H),7.69(s,1H).
2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
氷冷下、カルバジン酸 ターシャリーブチルエステル(CASNo.870−46−2,1g)の塩化メチレン溶液(10ml)溶液へ、4規定水酸化ナトリウム水溶液(4ml)、5−ブロモ−バレリルクロライド(CASNo.4509−90−4,1.06ml)を加え、同温で40分間撹拌した後、有機層を分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH;溶出溶媒:酢酸エチル)で精製することにより、カルバジド化合物2.03gを得た。
氷冷下、カルバジド化合物(2.03g)のTHF(30ml)溶液へ、カリウム ターシャリーブトキシド(850mg)を加え、同温で30分間、さらに室温で1.5時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物907mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 237[M+Na].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.48(s,9H),1.78−1.96(m,4H),2.47(t、J=6.4Hz,2H),3.58(t,J=6.0Hz,2H),6.66(brs,1H).
(2−オキソピペリジン−1−イル)カルバミン酸 ターシャリーブチルエステル(129mg)を、4規定塩化水素−ジオキサン溶液(2ml)に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応液を、減圧下に濃縮して、表題化合物92mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(DMSO−D6)δ(ppm):1.69−1.77(m,2H),1.82−1.90(m,2H),2.41(t、J=6.4Hz,2H),3.54(t,J=6.0Hz,2H).
1−アミノピペリジン−2−オン 塩酸塩(92mg)と、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(CASNo.870839−41−1,150mg)のDMF(4ml)懸濁液へ、IPEA(0.26ml)、HOBT(121mg)、EDC(172mg)を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで再抽出(2回)した。合わせた有機層、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチルでトリチュレーションすることにより、表題化合物97mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 355[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.87−2.04(m,4H),2.30(s,3H),2.56(t、J=6.4Hz,2H),3.70(t,J=6.0Hz,2H),3.86(s,3H),6.47(d,J=16.0Hz,1H),6.92(s,1H),7.00(s,1H),7.04(d,J=8.0Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=16.0Hz,1H),7.72(s,1H),9.03(brs,1H).
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−(2−オキソピペリジン−1−イル)アクリルアミド(96mg)のオキシ塩化燐(1ml)懸濁液を、150℃で1.5時間撹拌した。反応液から、減圧下にオキシ塩化燐を留去した。得られた残渣へ氷酢酸(3ml)、酢酸アンモニウム(630mg)を加え、反応液を130℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、減圧下に濃縮した。得られた残渣へ、酢酸エチル、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物20mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 336[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.97−2.16(m,4H),2.30(s,3H),2.95(t、J=6.4Hz,2H),3.88(s,3H),4.17(t,J=6.0Hz,2H),6.91(s,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.14−7.20(m,2H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=16.0Hz,1H),7.69(s,1H).
(−)および(+)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例113の方法に準じて、(テトラヒドロピラン−4−イル)酢酸 エチルエステル(CASNo.103260−44−2,650mg)および1−クロロ−3−ヨードプロパン(0.61ml)から、表題化合物672mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 249[M++H].
5−クロロ−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−吉草酸 エチルエステル(672mg)のTHF(2.5ml)−エタノール(7.5ml)溶液へ、5規定水酸化ナトリウム水溶液(1.6ml)を加え、室温で4日間撹拌した。反応液へ水とジエチルエーテルを加え、水層を分配した。水層を再度ジエチルエーテルで洗浄後、水層へ5規定塩酸(1.6ml)と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。酢酸エチル抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮することにより、粗5−クロロ−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)吉草酸(442mg)を得た。
粗5−クロロ−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)吉草酸(442mg)とカルバジン酸 ターシャリーブチルエステル(357mg)の塩化メチレン(7ml)溶液へ、IPEA(1.03ml)とBOPCl(756mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を一規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチルでトリチュレーションすることにより、表題化合物250mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 357[M++Na].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28−1.44(m、2H),1.44−1.54(m、1H),1.45(s,9H),1.60−1.83(m,7H),3.30−3.41(m,2H)、3.46−3.60(m,2H)、3.91−4.03(m,2H)、6.43(brs,1H),7.17(brs,1H).
N’−[5−クロロ−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−ペンタノイル]−ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステル(250mg)を、4規定塩化水素−ジオキサン溶液(2ml)に溶解し、室温で2.5時間撹拌した。反応液を、減圧下に濃縮して、表題化合物215mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 235[M++H−HCl].
実施例113の方法に準じて、実施例1で得られた(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルイミジック酸 エチルエステル 二塩酸塩(300mg)および5−クロロ−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)吉草酸 ヒドラジド 塩酸塩(215mg)から、ラセミ体の2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(テトラヒドロピラン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン70mgを得た。ついで、このラセミ体をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間が29分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(22.7mg;100%ee)、および保持時間が41分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(21.3mg;99%ee)を得た。
保持時間が29分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 420[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.40−1.1.48(m,1H),1.52−1.83(m,4H),1.95−2.10(m,2H),2.18−2.28(m,1H),2.30(d,J=0.8Hz,3H),2.33−2.46(m,1H),2.87−2.95(m,1H),3.42−3.53(m,2H),3.88(s,3H),3.97−4.12(m,3H),4.17−4.26(m,1H),6.92(dd、J=1.2,0.8Hz,1H),7.06(d,J=16.4Hz,1H),7.15−7.20(m,2H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.53(d,J=16.4Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間が41分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 420[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.40−1.1.48(m,1H),1.52−1.83(m,4H),1.95−2.10(m,2H),2.18−2.28(m,1H),2.30(s,3H),2.33−2.46(m,1H),2.87−2.95(m,1H),3.42−3.53(m,2H),3.88(s,3H),3.97−4.12(m,3H),4.17−4.26(m,1H),6.92(d,J=1.2Hz,1H),7.06(d,J=16.4Hz,1H),7.15−7.20(m,2H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.53(d,J=16.4Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
(+)および(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン合成
実施例113の方法に準じて、4−エトキシカルボニルメチル−ピペリジン−1−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(CASNo.142851−03−4,1.95g)および1−クロロ−3−ヨードプロパン(1.16ml)から、表題化合物1.76gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 370[M++Na].
4−(4−クロロ−1−エトキシカルボニル−ブタン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(1.76g)のTHF(5ml)−エタノール(15ml)溶液へ、5規定水酸化ナトリウム水溶液(3ml)を加え、室温で4日間撹拌した。反応液へ水とジエチルエーテルを加え、水層を分配した。水層をジエチルエーテルで洗浄後、水層へ5規定塩酸(3ml)と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。酢酸エチル抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮することにより、粗4−(1−カルボキシ−4−クロロブタン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(1.25g)を得た。
粗4−(1−カルボキシ−4−クロロブタン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(1.25g)とカルバジン酸 ベンジルエステル(CASNo.5331−43−1,883mg)の塩化メチレン(15ml)溶液へ、IPEA(2.0ml)とBOPCl(1.55g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を一規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物928mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 490[M++Na].
4−[1−(N’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノカルボニル)−4−クロロブタン−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(928mg)のメタノール(15ml)溶液へ、10%パラジウム−炭素(50%wet,200mg)を加え、室温で4.5時間常圧で水素添加した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮することによって、表題化合物663mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 356[M++Na].
実施例1で得られた(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルイミジック酸 エチルエステル 二塩酸塩(792mg)およびTEA(1.7mL)の1−プロパノール(16mL)溶液へ、4−[4−クロロ−1−ヒドラジノカルボニル−ブタン−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(663mg)の1−プロパノール(4mL)溶液を加え、その反応液を90℃で終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下に濃縮した。濃縮残渣へ酢酸エチル、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物361mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 519[M++H].
4−(2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)ピペリジン−1−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(361mg)の塩化メチレン(3ml)溶液へ、トリフルオロ酢酸(1ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液へ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。目的物の大部分が水層にいたため、あわせた水層を塩化メチレンで3回抽出した。塩化メチレン抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH;溶出溶媒:クロロホルム−メタノール系)で精製することにより、表題化合物166mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 419[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.34−1.56(m,3H),1.72−1.83(m,2H),1.93−2.09(m,2H),2.16−2.36(m,2H),2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.63−2.75(m,2H),2.87−2.93(m,1H),3.06−3.20(m,2H),3.88(s,3H),4.02−4.12(m,1H),4.17−4.25(m,1H),6.92(t,J=1.2Hz,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.15−7.20(m,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.53(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
ラセミの2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(5mg)をダイセル製CHIRALCELTM OD−H(2cm×25cm:移動相;50%エタノール−ヘキサン)にて分取し、保持時間が29分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(1.58mg;100%ee)、および保持時間が55分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(1.40mg;99%ee)を得た。
保持時間が29分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 419[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.34−1.56(m,3H),1.72−1.83(m,2H),1.93−2.09(m,2H),2.16−2.36(m,2H),2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.63−2.75(m,2H),2.87−2.93(m,1H),3.06−3.20(m,2H),3.88(s,3H),4.02−4.12(m,1H),4.17−4.25(m,1H),6.92(t,J=1.2Hz,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.15−7.20(m,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.53(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間が55分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 419[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.34−1.56(m,3H),1.72−1.83(m,2H),1.93−2.09(m,2H),2.16−2.36(m,2H),2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.63−2.75(m,2H),2.87−2.93(m,1H),3.06−3.20(m,2H),3.88(s,3H),4.02−4.12(m,1H),4.17−4.25(m,1H),6.92(t,J=1.2Hz,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.15−7.20(m,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.53(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
(+)および(−)−1−[4−(2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)ピペリジン−1−イル]エタノンの合成
保持時間が27分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 461[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.30−1.85(m,3H),1.88−2.65(m,7H),2.09 and 2.11(each s,3H),2.30(s,3H),2.88−3.01(m,1H),3.05−3.16(m,1H),3.80−3.95(m,1H),3.88(s,3H),4.01−4.13(m,1H),4.18−4.28(m,1H),4.66−4.80(m,1H),6.92(s,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.15−7.20(m,2H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=16.0Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間が34分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 461[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.30−1.85(m,3H),1.88−2.65(m,7H),2.09 and 2.11(each s,3H),2.30(s,3H),2.88−3.01(m,1H),3.05−3.16(m,1H),3.80−3.95(m,1H),3.88(s,3H),4.01−4.13(m,1H),4.18−4.28(m,1H),4.66−4.80(m,1H),6.92(s,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.15−7.20(m,2H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=16.0Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
(+)および(−)−8−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
一方、ラセミの2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(20mg)と2−ヨードプロパン(15μl)のDMF(1ml)溶液へ、炭酸セシウム(47μl)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した。残渣へ水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
この時点で上記実験の後処理液をあわせ、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスTM NH;溶出溶媒:酢酸エチル)で精製した後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−メタノール系)で精製することにより、ラセミ体の8−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン21mgを得た。ついで、このラセミ体をダイセル製CHIRALCELTM OD−H(2cm×25cm:移動相;40%エタノール−ヘキサン)にて分取し、保持時間が9分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(4.61mg;100%ee)、および保持時間が15分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(4.83mg;99%ee)を得た。
保持時間が9分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 461[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.06(s、3H),1.07(s,3H),1.40−1.56(m,3H),1.70−1.88(m,2H),1.91−2.09(m,2H),2.13−2.35(m,4H),2.30(s,3H),2.68−2.80(m,1H),2.88−3.04(m,3H),3.88(s,3H),4.02−4.12(m,1H),4.17−4.25(m,1H),6.92(s,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.17(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.53(d,J=16.0Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間が15分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 461[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.06(s,3H),1.07(s,3H),1.40−1.56(m,3H),1.70−1.88(m,2H),1.91−2.09(m,2H),2.13−2.35(m,4H),2.30(s,3H),2.68−2.80(m,1H),2.88−3.04(m,3H),3.88(s,3H),4.02−4.12(m,1H),4.17−4.25(m,1H),6.92(s,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.17(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.53(d,J=16.0Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
(+)および(−)−8−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
保持時間が14分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 509[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.40−1.70(m,3H),1.72−1.82(m,2H),1.90−2.10(m,4H),2.12−2.25(m,2H),2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.87−3.01(m,3H),3.51(d,J=13.2Hz,1H), 3.53(d,J=13.2Hz,1H),3.88(s,3H),4.02−4.11(m,1H),4.16−4.25(m,1H),6.91(t,J=1.2Hz,1H),7.05(d,J=16.0Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.18(d,J=1.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.23−7.35(m,5H),7.51(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間が20分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 509[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.40−1.70(m,3H),1.72−1.82(m,2H),1.90−2.10(m,4H),2.12−2.25(m,2H),2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.87−3.01(m,3H),3.51(d,J=13.2Hz,1H), 3.53(d,J=13.2Hz,1H),3.88(s,3H),4.02−4.11(m,1H),4.16−4.25(m,1H),6.91(t,J=1.2Hz,1H),7.05(d,J=16.0Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.18(d,J=1.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.23−7.35(m,5H),7.51(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
(+)および(−)−1−[4−(2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)ピペリジン−1−イル]フェニルメタノンの合成
保持時間が16分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 523[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.30−2.14(m,6H),2.17−2.28(m,2H),2.30(s,3H),2.33−2.58(m,1H),2.70−3.15(m,3H),3.73−3.95(m,1H),3.88(s,3H),4.00−4.16(m,1H),4.18−4.28(m,1H),4.70−4.95(m,1H),6.92(s,1H),7.05(d,J=16.4Hz,1H),7.14−7.20(m,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.40(s,5H),7.52(d,J=16.4Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間が22分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 523[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.30−2.14(m,6H),2.17−2.28(m,2H),2.30(s,3H),2.33−2.58(m,1H),2.70−3.15(m,3H),3.73−3.95(m,1H),3.88(s,3H),4.00−4.16(m,1H),4.18−4.28(m,1H),4.70−4.95(m,1H),6.92(s,1H),7.05(d,J=16.4Hz,1H),7.14−7.20(m,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.40(s,5H),7.52(d,J=16.4Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
(+)および(−)−8−(1−ベンゼンスルフォニルピペリジン−4−イル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
保持時間が24分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 559[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50−1.76(m,3H),1.82−2.37(m,8H),2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.87−2.95(m,1H),3.80−3.96(m,2H),3.87(s,3H),4.00−4.10(m,1H),4.17−4.27(m,1H),6.91(t,J=1.2Hz,1H),7.01(d,J=16.0Hz,1H),7.13(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.16(d,J=1.2Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.46(d,J=16.0Hz,1H),7.53(td,J=7.2,1.2Hz,2H),7.61(tt,J=7.2,1.2Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H),7.76(dt,J=8.0,1.2Hz,2H).
保持時間が29分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 559[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50−1.76(m,3H),1.82−2.37(m,8H),2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.87−2.95(m,1H),3.80−3.96(m,2H),3.87(s,3H),4.00−4.10(m,1H),4.17−4.27(m,1H),6.91(t,J=1.2Hz,1H),7.01(d,J=16.0Hz,1H),7.13(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.16(d,J=1.2Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.46(d,J=16.0Hz,1H),7.53(td,J=7.2,1.2Hz,2H),7.61(tt,J=7.2,1.2Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H),7.76(dt,J=8.0,1.2Hz,2H).
(−),(+),(+)および(−)−8−(1−ベンジルピロリジン−2−イル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
氷冷下、2−カルボキシメチルピロリジン−1−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(CASNo.194154−91−1,500mg)のメタノール(1ml)−トルエン(1ml)混合溶液へ、トリメチルシリルジアゾメタン(2Mヘキサン溶液,1.5ml)を滴下し、同温で3時間撹拌した。反応液を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物506mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.46(s,9H),1.67−1.90(m,3H),1.98−2.12(m,1H),2.30(dd,J=15.2,10.0Hz,1H),2.75−3.02(m,1H),3.26−3.45(m,2H),3.67(s,3H),4.04−4.25(m,1H)
実施例113の方法に準じて、2−メトキシカルボニルメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(506mg)および1−クロロ−3−ヨードプロパン(335μl)から、表題化合物335mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 342[M++Na].
実施例118の方法に準じて、2−(4−クロロ−1−メトキシカルボニル−ブタン−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(335mg)から、表題化合物142mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 476[M++Na].
実施例118の方法に準じて、2−[1−(N’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノカルボニル)−4−クロロブタン−1−イル]ピロリジン−1−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(142mg)から、表題化合物107mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 342[M++Na].
実施例118の方法に準じて、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルイミジック酸 エチルエステル 二塩酸塩(125mg)および2−[4−クロロ−1−ヒドラジノカルボニル−ブタン−1−イル]ピロリジン−1−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(107mg)から、表題化合物56mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 505[M++H].
実施例118の方法に準じて、2−(2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)ピロリジン−1−カルボン酸 ターシャリーブチルエステル(56mg)から、表題化合物24mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 405[M++H].
実施例124の方法に準じて、2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(ピロリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(10mg)から、ジアステレオ混合物の8−(1−ベンジルピロリジン−2−イル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン8mgを得た。このジアステレオ混合物をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;100%エタノール)にて分取し、保持時間が26分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(1.43mg;>96%ee)を得た。ついで、AD−Hカラムにおいて保持時間が19.5分から23分のジアステレオ混合物を、ダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm:移動相;50%エタノール−ヘキサン)にて再分取し、保持時間が7.5分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(0.90mg;>99%ee)、保持時間が8分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(1.75mg;>99%ee)および保持時間が14分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(8.9mg;>99%ee)を得た。
AD−Hカラムにおいて保持時間が26分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 495[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.70−1.79(m,2H),1.84−2.35(m,7H),2.30(s,3H),2.91−2.98(m,1H),3.02−3.09(m,1H),3.23(d,J=13.2Hz,1H),3.52(d,J=13.2Hz,1H),3.57−3.64(m,1H),3.87(s,3H),3.99−4.08(m,1H),4.14−4.23(m,1H),6.91(s,1H),7.04(d,J=16.0Hz,1H),7.12−7.26(m,8H)7.52(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=0.8Hz,1H).
IBカラムにおいて保持時間が7.5分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 495[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.25−1.40(m,1H),1.55−2.02(m,5H),2.16−2.37(m,3H),2.30(s,3H),2.95−3.03(m,1H),3.22−3.30(m,1H),3.37(d,J=13.2Hz,1H),3.50−3.60(m,1H)、3.88(s,3H),4.00−4.11(m,2H),4.24−4.31(m,1H),6.92(s,1H),7.06(d,J=16.4Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.25−7.40(m,5H),7.52(d,J=16.4Hz,1H),7.70(d,J=1.6Hz,1H).
IBカラムにおいて保持時間が8分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 495[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.70−1.79(m,2H),1.84−2.35(m,7H),2.30(s,3H),2.91−2.98(m,1H),3.02−3.09(m,1H),3.23(d,J=13.2Hz,1H),3.52(d,J=13.2Hz,1H),3.57−3.64(m,1H),3.87(s,3H),3.99−4.08(m,1H),4.14−4.23(m,1H),6.91(s,1H),7.04(d,J=16.0Hz,1H),7.12−7.26(m,8H)7.52(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=0.8Hz,1H).
IBカラムにおいて保持時間が14分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 495[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.25−1.40(m,1H),1.55−2.02(m,5H),2.16−2.37(m,3H),2.30(s,3H),2.95−3.03(m,1H),3.22−3.30(m,1H),3.37(d,J=13.2Hz,1H),3.50−3.60(m,1H)、3.88(s,3H),4.00−4.11(m,2H),4.24−4.31(m,1H),6.92(s,1H),7.06(d,J=16.4Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.25−7.40(m,5H),7.52(d,J=16.4Hz,1H),7.70(d,J=1.6Hz,1H).
エリトロ および トレオ−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(1−フェニルピロリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
この混合物を、LC−MSで分取した。得られたジアステレオマー各々へ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した、得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、LC−MSでショートリテンジョンタイムの表題化合物0.35mg、およびLC−MSでロングリテンジョンタイムの表題化合物0.25mgを得た。
LC−MSにおいてショートリテンジョンタイムの表題ジアステレオマーの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 481[M++H].
LC−MSにおいてロングリテンジョンタイムの表題ジアステレオマーの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 481[M++H].
(+),(+),(−)および(−)−8−(6,6−ジメチルテトラヒドロピラン−2−イル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
文献記載「Heterocycles,34,1107−1117(1992)」の方法で得られた3−ヒドロキシ−7−メチル−6−オクテン酸 メチルエステル(4.06g)のアセトニトリル(10ml)溶液へ、塩化セリウム・七水和物(812mg)と沃化ナトリウム(327mg)を加え、10時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧下に濃縮した。得られた残渣へジエチルエーテルと1規定塩酸12mlを加え、有機層を分配した。水層へジエチルエーテルを加え、有機層を分配した。合わせた有機層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(pH=9)、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られ残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物2.65gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.08−1.48(m,3H),1.18(s,3H),1.20(s,3H),1.57−1.73(m,3H),2.34(dd,J=14.8,6.0Hz,1H),2.48(dd,J=14.8,7.2Hz,1H),3.67(s,3H),3.94−4.02(m,1H).
ジイソプロピルアミン(0.45ml)のTHF(6ml)溶液へ、ノルマルブチルリチウム(2.64Mヘキサン溶液, 1.1ml)を滴下し、−30℃で15分間撹拌した。反応液を−78℃まで冷却し、反応液へヘキサメチルホスホラミド (0.75ml)、2−(6,6−ジメチルテトラヒドロピラン−2−イル)酢酸 メチルエステル(500mg)のTHF(3ml)溶液を順次滴下し、同温で20分間撹拌した。得られた反応溶液へ、1−クロロ−3−ヨードプロパン(0.43ml)を滴下した。反応液を徐々に昇温した後、反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応液へ酢酸エチルと水をくわえ、有機層を分配した。得られた有機層を、1規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、5−クロロ−2−(6,6−ジメチルテトラヒドロピラン−2−イル)吉草酸 メチルエステル278mgを得た。
実施例113の方法に準じて、5−クロロ−2−(6,6−ジメチルテトラヒドロピラン−2−イル)吉草酸 メチルエステル278mgから、表題化合物39mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 385[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.15−1.33(m,1H),1.21(s,3H),1.23(s,3H),1.36−1.57(m,3H),1.47(s,9H),1.58−1.98(m,6H),2.26−2.33(m,1H),3.48−3.62(m,2H),3.63−3.76(m,1H),6.39(brs,1H),8.17and8.40(each brs,1H).
実施例113の方法に準じて、N’−[5−クロロ−2−(6,6−ジメチルテトラヒドロピラン−2−イル)ペンタノイル]ヒドラジンカルボン酸 ターシャリーブチルエステル39mgから、表題化合物36mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 263[M+−HCl+H].
実施例113の方法に準じて、実施例1で得られた(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルイミジック酸 エチルエステル 二塩酸塩(47mg)および5−クロロ−2−(6,6−ジメチルテトラヒドロピラン−2−イル)吉草酸 ヒドラジド 塩酸塩(36mg)から、ジアステレオ混合物の8−(6,6−ジメチルテトラヒドロピラン−2−イル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン5.2mgを得た。このジアステレオ混合物をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;30%エタノール−ヘキサン)にて分取し、保持時間が13分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(0.75mg)、保持時間が14分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(0.21mg)、保持時間が16分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(0.13mg)および保持時間が24分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(0.54mg)を得た。
保持時間が13分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 448[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.12(s,3H),1.14(s,3H),1.30−1.50(m,3H),1.60−1.76(m,2H),1.73−2.00(m,3H),2.12−2.35(m,2H),2.30(d,J=0.8Hz,3H),2.93(dd,J=11.6,6.0Hz,1H),3.88(s,3H),4.04−4.20(m,3H),6.91(brs,1H),7.07(d,J=16.0Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間が14分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 448[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.15−1.80(m,6H),1.19(s,3H),1.28(s,3H),1.81−2.05(m,2H),2.10−2.40(m,2H),2.30(s,3H),3.12−3.20(m,1H),3.88(s,3H),4.02−4.40(m,3H),6.92(brs,1H),7.07(d,J=16.0Hz,1H),7.17(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.21(d,J=1.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=16.0Hz,1H),7.70(s,1H).
保持時間が16分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 448[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.15−1.80(m,6H),1.19(s,3H),1.28(s,3H),1.81−2.05(m,2H),2.10−2.40(m,2H),2.30(s,3H),3.12−3.20(m,1H),3.88(s,3H),4.02−4.40(m,3H),6.92(brs,1H),7.07(d,J=16.0Hz,1H),7.17(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.21(d,J=1.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=16.0Hz,1H),7.70(s,1H).
保持時間が24分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 448[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.12(s,3H),1.14(s,3H),1.30−1.50(m,3H),1.60−1.76(m,2H),1.73−2.00(m,3H),2.12−2.35(m,2H),2.30(d,J=0.8Hz,3H),2.93(dd,J=11.6,6.0Hz,1H),3.88(s,3H),4.04−4.20(m,3H),6.91(brs,1H),7.07(d,J=16.0Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
(+)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールおよび(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールの合成
フェニル酢酸(5.07g)のTHF(150mL)溶液に、窒素雰囲気下、−78℃にて2.64Mブチルリチウム ヘキサン溶液(28mL)を加え、その反応液を−78℃にて20分間撹拌した。さらに、反応液を0℃にて1時間撹拌した後、0℃にて1−ブロモ−2−クロロエタン(3.1mL)を加え、その反応液を室温にて14時間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび1規定塩酸を加え、有機層を分配し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を5.54g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.19−2.28(m,1H),2.47−2.57(m,1H),3.32−3.40(m,1H),3.52−3.58(m,1H),3.92(dd,J=8.0,7.2Hz,1H),7.26−7.37(m,5H).
4−クロロ−2−フェニル酪酸(2.28g)の塩化メチレン(40mL)溶液に、0℃にて塩化オキザリル(1.56mL)およびDMF(1滴)を加え、その反応液を室温にて1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、4−クロロ−2−フェニル酪酸クロライドを得た。ターシャリーブチルカルバゼート(1.5g)およびトリエチルアミン(7.8mL)のTHF(40mL)溶液に、0℃にて4−クロロ−2−フェニル酪酸クロライドのTHF(10mL)溶液を加え、その反応液を室温にて1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、N’−(4−クロロ−2−フェニルブチリル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステル(3.17g)を得た。N’−(4−クロロ−2−フェニルブチリル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステル(3.17g)に4規定塩化水素酢酸エチル溶液(50mL)を加え、その反応液を室温にて1時間撹拌した後、減圧下濃縮し、4−クロロ−2−フェニル酪酸ヒドラジド塩酸塩(2.52g)を得た。(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリルイミジック酸 エチルエステル二塩酸塩(3.00g)およびトリエチルアミン(6.0mL)のエタノール(50mL)溶液に、室温にて4−クロロ−2−フェニル酪酸ヒドラジド塩酸塩(2.52g)およびトリエチルアミン(5.7mL)のエタノール(40mL)溶液を加え、その反応液を80℃にて24時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、ラセミ体の表題化合物を231mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 398[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(d,J=0.4Hz,3H),2.67−2.76(m,1H),3.20−3.30(m,1H),3.87(s,3H),4.17−4.25(m,1H),4.30−4.38(m,1H),4.45(dd,J=8.8,6.0Hz,1H),6.89−6.92(m,1H),7.08(d,J=16.0Hz,1H),7.14−7.38(m,8H),7.56(d,J=16.0Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H).
(−)−7−フルオロ−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールおよび(+)−7−フルオロ−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールの合成
ESI−MS;m/z 416[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),3.10−3.26(m,1H),3.28−3.42(m,1H),3.88(s,3H),4.30−4.40(m,1H),4.44−4.53(m,1H),6.92(brs,1H),7.11(d,J=16.0Hz,1H),7.15−7.26(m,3H),7.39−7.48(m,3H),7.54−7.59(m,2H),7.64(d,J=16.0Hz,1H),7.70(brs,1H).
(4−フルオロフェニル)−{5−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}アミンの合成
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(530mg)とターシャリブチルカルバゼート(271mg)およびIPEA(0.71mL)のDMF(10mL)溶液に、HOBT(420mg)およびEDC(590mg)を順次加え、その反応溶液を室温で15時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた固形物を酢酸エチルとエタノールの混合液で再結晶することにより、表題化合物668mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.51(s,9H),2.30(s,3H),3.88(s,3H),6.45(d,J=15.6Hz,1H),6.76(brs,1H),6.93(s,1H),7.09(brs,1H),7.11(brd,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.65(d,J=15.6Hz,1H),7.73(s,1H),8.80(brs,1H).
N’−{(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イ ル)フェニル]アクリロイル}ヒドラジンカルボン酸 ターシャリブチルエステル(668mg)の酢酸エチル(5mL)とメタノール(1mL)の溶液に、4規定塩酸の酢酸エチル溶液(3mL)を加え、その反応液を室温で2時間攪拌した。反応液中に析出した固形物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、表題化合物658mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 273[M++H].
(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸 ヒドラジド 二塩酸塩(771mg)のDMF(15mL)溶液に、室温にてTEA(1.25mL)を加え、室温にて10分間撹拌した。反応液に室温にて4−フルオロフェニルイソシアネート(0.26mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を冷水に加え、生じた固体を濾別し、水およびジエチルエーテルにて洗浄した後、60℃にて3時間乾燥させた。得られた固体に室温にてオキシ塩化リン(15mL)を加え、3時間加熱還流させた。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた固体を濾別し、ジエチルエーテルにて洗浄した後、60℃にて1時間乾燥させることにより、表題化合物820mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 392[M++H].
(4−フルオロフェニル)−{5−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}アミン(692mg)に酢酸(10mL)および酢酸アンモニウム(6.8g)を加え、150℃にて12時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液に、分液時生じた不溶物を加え、さらにTHFおよびエタノールを加え混合溶液とした。この混合溶液を減圧下濃縮し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルにより固化させることにより、表題化合物を372mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z391[M++H].1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.16(s,3H),3.91(s,3H),7.04−7.19(m,4H),7.27−7.30(m,1H),7.36−7.48(m,2H),7.51(s,1H),7.57−7.64(m,2H),7.80(s,1H).
8−(4−フルオロフェニル)−3−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−7−オンの合成
実施例162で合成した、(4−フルオロフェニル)−{5−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}アミン(100mg)の塩化メチレン(3mL)およびTHF(2mL)懸濁液に、室温にてTEA(0.07mL)を加えた。反応液に0℃下塩化アクリル酸(0.03mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に室温にてTEA(0.08mL)および塩化アクリル酸(0.04mL)を加え、室温にて2時間撹拌し、さらにDMF(0.5mL)、アセトニトリル(0.5mL)、DMAP(2mg)、TEA(0.08mL)および塩化アクリル酸(0.04mL)を加え、室温にて12時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系次いで酢酸エチル−メタノール系)で精製することにより、表題化合物を22mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z446[M++H].
N−(4−フルオロフェニル)−N−{5−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}アクリルアミド(22mg)に酢酸(1mL)および酢酸アンモニウム(0.11g)を加え、150℃にて6時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系次いで酢酸エチル−メタノール系)で精製することにより、表題化合物を1mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z445[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),3.16(t,J=6.8Hz,2H),3.91(s,3H),4.39(t,J=6.8Hz,2H),6.85(d,J=16.0Hz,1H),6.94(s,1H),7.12−7.29(m,5H),7.33−7.40(m,2H),7.59(d,J=16.0Hz,1H),7.73(d,J=1.2Hz,1H).
4−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−6,7−ジヒドロ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−オンの合成
ESI−MS;m/z445[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(d,J=0.8Hz,3H),3.23(t,J=7.2Hz,2H),3.86(s,3H),4.47(t,J=7.2Hz,2H),6.90−6.92(m,1H),6.94(d,J=16.0Hz,1H),7.11−7.15(m,2H),7.19−7.27(m,3H),7.33−7.38(m,2H),7.46(d,J=16.0Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,3,3a,8−テトラアザアズレンの合成
ESI−MS;m/z445[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.94−2.06(m,4H),2.29(s,3H),3.69−3.76(m,2H),3.85(s,3H),4.23−4.30(m,2H),6.89−6.95(m,2H),7.00−7.06(m,2H),7.10−7.22(m,5H),7.40(d,J=16.0Hz,1H),7.68(d,J=0.8Hz,1H).
(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−7−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−7−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
4−フェニル−テトラヒドロピラン−2−オン(573mg;CAS No.61949−75−5)のエタノール(3mL)溶液に室温にてヒドラジン一水和物(1.6mL)を加え、3時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−メタノール系)で精製することにより、表題化合物を492mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z209[M++H].
5−ヒドロキシ−3−フェニルペンタン酸ヒドラジド(492mg)の塩化メチレン(20mL)溶液に、室温にてIPEA(2.0mL)、(E)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アクリル酸(600mg)およびBOPCl(0.71g)を加え、室温にて7時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に室温にてオキシ塩化リン(10mL)を加え、1.5時間加熱還流させた。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を445mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 449[M++H].
2−(4−クロロ−2−フェニルブチル)−5−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−[1,3,4]オキサジアゾール(224mg)に酢酸(5mL)および酢酸アンモニウム(1.2g)を加え、150℃にて17時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、ラセミ体の表題化合物を115mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z412[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.27−2.44(m,2H),2.30(d,J=0.8Hz,3H),3.00−3.11(m,1H),3.25−3.37(m,2H),3.88(s,3H),4.17−4.26(m,1H),4.27−4.35(m,1H),6.91−6.94(m,1H),7.08(d,J=16.4Hz,1H),7.15−7.32(m,6H),7.35−7.40(m,2H),7.55(d,J=16.4Hz,1H),7.70(d,J=1.6Hz,1H).
(+)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン(10g)のTHF(100mL)溶液に0度でナトリウムメトキサイド(2.8g)を加え、その反応液を室温で13時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を6.49g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 189[M++H].
6−クロロ−2−メトキシ−3−ニトロピリジン(6.49g)のDMF(100mL)溶液に、酢酸パラジウム(386mg)と2−(ジターシャリブチルホスフィノ)ビフェニル(1.03g)とトリエチルアミン(9.59mL)とアクリル酸エチル(18.6mL)を加えた。反応液を窒素雰囲気下、120度で2時間攪拌した後に、反応液を室温まで放冷した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製し、ヘプタンによる結晶化を行い、表題化合物を2.1g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.37(t,J=7.6Hz,3H),4.15(s,3H),4.30(q,J=7.6Hz,2H),7.00(d,J=16.0Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),7.56(d,J=16.0Hz,1H),8.28(d,J=8.4Hz,1H).
(E)−3−(6−メトキシ−5−ニトロピリジン−2−イル)アクリル酸エチルエステル(2.1g)のエタノール(100mL)と水(20mL)溶液に、鉄(3.72g)と塩化アンモニウム(7.13g)を加えた。反応液を100度で1時間攪拌した後に、反応液を室温まで放冷した。反応液をセライトろ過し酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製し、表題化合物を1.85g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.33(t,J=7.2Hz,3H),4.01(s,3H),4.07(brs,2H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),6.71(d,J=15.6Hz,1H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),6.84(d,J=7.6Hz,1H),7.51(d,J=15.6Hz,1H).
無水酢酸(6.29mL)と蟻酸(9.42mL)から調整した混合溶液を(E)−3−(5−アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル)アクリル酸エチルエステル(1.85g)のTHF(30mL)溶液に0度で滴下した。室温で1時間攪拌後、反応液を氷水に滴下し、酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。続いて残渣のDMF(20mL)溶液に、炭酸セシウム(4.87g)とヨウ化カリウム(124mg)とクロロアセトン(1.23mL)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に氷水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製し、粗成生物を得た。続いて、得られた化合物の酢酸(4.28mL)溶液に酢酸アンモニウム(2.88g)を加え、130度で1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、氷水と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製し、表題化合物を1.50g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.36(t,J=7.2Hz,3H),2.30(d,J=0.8Hz,3H),4.07(s,3H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),6.95(d,J=15.6Hz,1H),6.80(d,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.58(d,J=15.6Hz,1H),7.83(d,J=0.8Hz,1H).
(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリル酸エチルエステル(1.5g)のメタノール(10mL)とTHF(6mL)溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(4mL)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌した後に、反応液に5N塩酸(5mL)を加え、生じた沈殿物をろ過し、THFで洗浄して表題化合物を755mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 260[M++H].1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.16(s,3H),3.99(s,3H),6.81(d,J=16.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=16.0Hz,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.94(s,1H).
実施例20および実施例21の方法に準じて、3,4,5−トリフルオロフェニル酢酸(11g)より表題化合物を6.6gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 245[M++H].
(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリル酸(300mg)と1−アミノ−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピペリジン−2−オン(368mg)のDMF(10mL)懸濁液に、EDC(667mg)とHOBT(470mg)とIPEA(1.01mL)を加えた。室温で15時間攪拌した後に、反応液に水と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−メタノール系)で精製することにより、表題化合物を508mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 486[M++H].
(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]−N−[2−オキソ−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]アクリルアミド(508mg)にオキシ塩化りん(5mL)を加え、その反応液を120度で1時間攪拌した後、減圧下濃縮した。続いて残渣の酢酸(5mL)溶液に酢酸アンモニウム(2.43g)を加え、反応液を150度で2時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製CHIRALCELTM OD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間6分で(+)の旋光性を示す表題光学活性化合物(108.8mg、>99%ee)および保持時間8分で(−)の旋光性を示す表題光学活性化合物(104.8mg、>99%ee)を得た。
保持時間6分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 467[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.99−2.06(m,1H),2.11−2.22(m,2H),2.29(d,J=1.2Hz,3H),2.34−2.40(m,1H),4.05(s,3H),4.25−4.31(m,3H),4.39−4.45(m,1H),6.81(dd,J=8.0,6.4Hz,2H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),6.95(d,J=1.2Hz,1H),7.45(d,J=15.2Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=15.2Hz,1H),7.76(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間8分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 467[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.99−2.06(m,1H),2.11−2.22(m,2H),2.29(d,J=1.2Hz,3H),2.34−2.40(m,1H),4.05(s,3H),4.25−4.31(m,3H),4.39−4.45(m,1H),6.81(dd,J=8.0,6.4Hz,2H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),6.95(d,J=1.2Hz,1H),7.45(d,J=15.2Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=15.2Hz,1H),7.76(d,J=1.2Hz,1H).
(+)および(−)−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
ESI−MS;m/z 449[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.25(m,3H),2.29(s,3H),2.31−2.41(m,1H),4.05(s,3H),4.27−4.32(m,3H),6.87−6.91(m,1H),6.93−6.95(m,2H),6.97−7.00(m,1H),7.09−7.16(m,1H),7.45(d,J=15.6Hz,1H),7.46(d,J=7.2Hz,1H),7.64(d,J=15.6Hz,1H),7.76(d,J=1.6Hz,1H).
ラセミ体の表題化合物をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間13.5分で(+)の旋光性を示す表題光学活性化合物(100mg)および保持時間20.0分で(−)の旋光性を示す表題光学活性化合物(94mg)を得た。
(+)−8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21の方法に準じて、4−フルオロフェニル酢酸(6g)より表題化合物を3.6gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 209[M++H].
(+)−8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例168および実施例169の方法に準じて、(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリル酸(150mg)と1−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−2−オン(181mg)から表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール=1:1)にて分取し、保持時間18分で(+)の旋光性を示す表題光学活性化合物(6.2mg、>99%ee)および保持時間42分で(−)の旋光性を示す表題光学活性化合物(5.5mg、>99%ee)を得た。
保持時間18分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 431[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.01−2.10(m,2H),2.16−2.22(m,1H),2.29(s,3H),2.33−2.38(m,1H),4.04(s,3H),4.27−4.35(m,3H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.99−7.05(m,2H),7.08−7.12(m,2H),7.45(d,J=15.6Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=15.6Hz,1H),7.76(s,1H).
保持時間42分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 431[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.01−2.10(m,2H),2.16−2.22(m,1H),2.29(s,3H),2.33−2.38(m,1H),4.04(s,3H),4.27−4.35(m,3H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.99−7.05(m,2H),7.08−7.12(m,2H),7.45(d,J=15.6Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=15.6Hz,1H),7.76(s,1H).
(−)−8−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−8−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21の方法に準じて、3−クロロ−4−フルオロフェニル酢酸(5.0g)から表題化合物(2.8g)を得た。この物の物性値は以下のとおりである。
ESI−MS;m/z 243[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、1−アミノ−3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピペリジン−2−オン(100mg)と(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリル酸(200mg)から表題化合物ラセミ体(30mg)を得た。ダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm,移動相;80% エタノール−ヘキサン,流速:10mL/min)にて光学分割を行い、保持時間が19分の(+)旋光性を示す表題光学活性体(13.6mg)および保持時間が23分の(−)旋光性を示す表題光学活性体(13.6mg)を単離した。保持時間が23分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.96−2.26(m,3H),2.26−2.44(m,1H),2.29(s,3H),4.05(s,3H),4.30(t,J=6.0Hz,3H),6.95(d,J=8.0Hz,1H),6.96(s,1H),7.00−7.06(m,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),7.20(dd,J=2.4,6.8Hz,1H),7.46(d,J=16Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.65(d,J=16Hz,1H),7.77(d,J=1.6Hz,1H).
ESI−MS;m/z 465[M++H].
保持時間が19分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体の物性値は上記(−)体の値と一致した。
(−)−8−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−8−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21の方法に準じて、4−クロロ−3−フルオロベンツアルデヒド(5.0g)から表題化合物(940mg)を得た。この物の物性値は以下のとおりである。
ESI−MS;m/z 243[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、1−アミノ−3−(4−クロロ−3− フルオロフェニル)ピペリジン−2−オン(200mg)と(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリル酸(477mg)から表題化合物ラセミ体(300mg)を得た。ダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)にて光学分割を行い、保持時間が15分の(+)旋光性を示す表題光学活性体(91mg)および保持時間が23分の(−)旋光性を示す表題光学活性体(82mg)を単離した。保持時間が23分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.96−2.32(m,3H),2.29(s,3H),2.32−2.44(m,1H),4.05(s,3H),4.24−4.36(m,3H),6.88−7.00(m,4H),7.37(t,J=7.2Hz,1H),7.46(d,J=15.6Hz,1H),7.47(d,J=7.2Hz,1H),7.65(d,J=15.6Hz,1H),7.70(s,1H).
ESI−MS;m/z 465[M++H].
保持時間が15分の(+)旋光性を示す表題光学活性体の物性値は上記(−)体の値と一致した。
(−)−8−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−8−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21の方法に準じて、2,4,5−トリフルオロフェニル酢酸(5.0g)から表題化合物(2.4g)を得た。この物の物性値は以下のとおりである。
ESI−MS;m/z 245[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、1−アミノ−3−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ピペリジン−2−オン(200mg)と(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリル酸(439mg)から表題化合物ラセミ体(19mg)を得た。ダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm,移動相;80% エタノール−ヘキサン,流速:10mL/min)にて光学分割を行い、保持時間が17分の(+)旋光性を示す表題光学活性体(6.6mg)および保持時間が26分の(−)旋光性を示す表題光学活性体(6.6mg)を単離した。保持時間が26分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.96−2.32(m,3H),2.94(s,3H),2.32−2.46(m,1H),4.05(s,3H),4.26−4.38(m,2H),4.50−4.56(m,1H),6.78−6.88(m,1H),6.92−7.02(m,3H),7.45(d,J=16Hz,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.65(d,J=16Hz,1H),7.78(d,J=1.2Hz,1H).
ESI−MS;m/z 467[M++H].
保持時間が17分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体の物性値は上記(−)体の値と一致した。
(−)−8−(2,3,6−トリフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−8−(2,3,6−トリフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21の方法に準じて、2,3,6−トリフルオロフェニル酢酸(2.0g)から表題化合物(820mg)を得た。このものの物性値は以下のとおりである。
ESI−MS;m/z 245[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、1−アミノ−3−(2,3,6−トリフルオロフェニル)ピペリジン−2−オン(200mg)と(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリル酸(439mg)から表題化合物ラセミ体(120mg)を得た。ダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)にて光学分割を行い、保持時間が11分の(+)旋光性を示す表題光学活性体(54mg)および保持時間が16分の(−)旋光性を示す表題光学活性体(55mg)を単離した。保持時間が16分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.44(m,4H),2.29(s,3H),4.04(s,3H),4.20−4.32(m,1H),4.32−4.44(m,1H),4.60−4.70(m,1H),6.80−6.90(m,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),6.95(s,1H),7.04−7.16(m,1H),7.41(d,J=15.6Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.62(d,J=15.6Hz,1H),7.76(s,1H).
ESI−MS;m/z 467[M++H].
保持時間が11分の(+)旋光性を示す表題光学活性体の物性値は上記(−)体の値と一致した。
(−)−8−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−8−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21の方法に準じて、2,5−ジフルオロフェニル酢酸(930mg)から表題化合物(790mg)を得た。この物の物性値は以下のとおりである。
ESI−MS;m/z 227[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、1−アミノ−3−(2,5−ジフルオロフェニル)ピペリジン−2−オン(200mg)と(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリル酸(477mg)から表題化合物ラセミ体(170mg)を得た。ダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)にて光学分割を行い、保持時間が11分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(48mg)および保持時間が22分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(51mg)を得た。保持時間が22分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.98−2.32(m,3H),2.29(s,3H),2.32−2.46(m,1H),4.05(s,3H),4.31(t,J=5.6Hz,2H),4.57(t,J=5.6Hz,1H),6.64−6.73(m,1H),6.90−7.00(m,3H),7.00−7.10(m,1H),7.46(d,J=16Hz,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.66(d,J=16Hz,1H),7.77(s,1H).
ESI−MS;m/z 449[M++H].
保持時間が11分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体の物性値は上記(−)体の値と一致した。
(+)および(−)−8−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21の方法に準じて、2−ブロモ−4−フルオロフェニル酢酸(3g)を出発原料として表題化合物(2.6g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 289[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、1−アミノ−3−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)ピペリジン−2−オン(300mg)を出発原料として、表題化合物のラセミ体(149mg)を得た。得られたラセミ体(149mg)をダイセル製CHIRALPAKTM OD−H(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)にて分取し、保持時間が23分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(44mg)および保持時間が31分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(45mg)を得た。
保持時間が23分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.98−2.20(m,3H),2.29(s,3H),2.35−2.45(m,1H),4.05(s,3H),4.29−4.32(m,2H),4.72(dd,J=6.8,6.8Hz,1H),6.84−7.00(m,4H),7.36(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),7.46(d,J=16.0Hz,1H),7.47(d,J=4.8Hz,1H),7.65(d,J=16.0Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.98−2.20(m,3H),2.29(s,3H),2.35−2.45(m,1H),4.05(s,3H),4.29−4.32(m,2H),4.72(dd,J=6.8,6.8Hz,1H),6.84−7.00(m,4H),7.36(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),7.46(d,J=16.0Hz,1H),7.47(d,J=4.8Hz,1H),7.65(d,J=16.0Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H).
(+)−8−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−8−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21の方法に準じて、2−クロロ−4−フルオロフェニル酢酸メチルエステル(3g)を出発原料として表題化合物を2.9g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 243[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、1−アミノ−3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ピペリジン−2−オン(300mg)を出発原料として、表題化合物のラセミ体(174mg)を得た。得られたラセミ体(174mg)をダイセル製CHIRALPAKTM OD−H(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)にて分取し、保持時間が22分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(68mg)および保持時間が30分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(69mg)を得た。
保持時間が22分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.99−2.41(m,7H),4.05(s,3H),4.27−4.34(m,2H),4.72(dd,J=6.0,6.0Hz,1H),6.85−6.95(m,4H),7.18(dd,J=8.6,2.8Hz,1H),7.43−7.48(m,2H),7.66(d,J=16Hz,1H),7.70(s,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.99−2.41(m,7H),4.05(s,3H),4.27−4.34(m,2H),4.72(dd,J=6.0,6.0Hz,1H),6.85−6.95(m,4H),7.18(dd,J=8.6,2.8Hz,1H),7.43−7.48(m,2H),7.66(d,J=16Hz,1H),7.70(s,1H).
(−)−8−(3−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−8−(3−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21の方法に準じて、3−フルオロフェニル酢酸(5.0g)から表題化合物(3.0g)を得た。この物の物性値は以下のとおりである。
ESI−MS;m/z 209[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、1−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−2−オン(200mg)と(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリル酸(439mg)から表題化合物ラセミ体(110mg)を得た。光学分割はダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)にて行い、保持時間が13分の(+)旋光性を示す表題光学活性体(29mg)および保持時間22分の(−)旋光性を示す表題光学活性体(29mg)を得た。保持時間が22分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.30(m,3H),2.29(s,3H),2.30−2.46(m,1H),4.05(s,3H),4.20−4.40(m,3H),6.85(d,J=10.4Hz,1H),6.90−7.02(m,4H),7.24−7.36(m,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.47(d,J=15.6Hz,1H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.77(s,1H).
ESI−MS;m/z 431[M++H].
保持時間13分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体の物性値は上記(−)体の値と一致した。
(−)−8−(3−クロロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−8−(3−クロロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21の方法に準じて、3−クロロフェニル酢酸(5.0g)から表題化合物(3.5g)を得た。このものの物性値は以下のとおりである。
ESI−MS;m/z 225[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、1−アミノ−3−(3−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(200mg)と(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリル酸(477mg)から表題化合物ラセミ体(160mg)を得た。ダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)にて光学分割を行い、保持時間14分の(+)旋光性を示す表題光学活性体(68mg)および保持時間24分の(−)旋光性を示す表題光学活性体(67mg)を単離した。保持時間が24分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.23(m,3H),2.29(s,3H),2.30−2.46(m,1H),4.05(s,3H),4.20−4.38(m,3H),6.92−6.98(m,2H),7.00−7.06(m,1H),7.14(s,1H),7.22−7.32(m,2H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.47(d,J=15.6Hz,1H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.77(d,J=1.2Hz,1H).
ESI−MS;m/z 447[M++H].
保持時間が14分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体の物性値は上記(−)体の値と一致した。
(+)−8−(2−クロロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−8−(2−クロロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21の方法に準じて、2−クロロフェニル酢酸(1g)を出発原料として表題化合物(831mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 225[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、1−アミノ−3−(2−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(250mg)から、表題化合物のラセミ体(192mg)を得た。得られたラセミ体(192mg)をダイセル製CHIRALPAKTM OJ−H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=8:2,流速:11mL/min)にて分取し、保持時間が34分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(37mg)および保持時間が40分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(31mg)を得た。
保持時間が34分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.41(m,7H),4.04(s,3H),4.25−4.34(m,2H),4.76−4.79(m,1H),6.85−6.95(m,3H),7.18−7.26(m,2H),7.40−7.48(m,3H),7.66(d,J=16Hz,1H),7.76(s,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.41(m,7H),4.04(s,3H),4.25−4.34(m,2H),4.76−4.79(m,1H),6.85−6.95(m,3H),7.18−7.26(m,2H),7.40−7.48(m,3H),7.66(d,J=16Hz,1H),7.76(s,1H).
(+)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
2−トリフルオロメチルフェニル酢酸(1.9g)のメタノール溶液(38mL)に、塩化チオニル(2.72mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をDMFで希釈し、氷冷下、水素化ナトリウム(40%ミネラルオイル含有、410mg)を加え、10分間撹拌した。さらに室温で30分間撹拌後、再び氷冷し、反応混合物に1−クロロ−3−ヨードプロパン(1.02mL)を加え、その反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール(26.6mL)で希釈し、ヒドラジン一水和物(7.6mL)を加え、その反応液を室温で2時間撹拌後、さらに60℃にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を1.68g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 259[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.82−2.10(m,3H),2.18−2.26(m,1H),3.58−3.76(m,2H),4.07(dd,J=10.0,5.6Hz,1H),4.60(s,2H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),7.35(t,J=7.6Hz,1H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.66(d,J=7.6Hz,1H).
(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリル酸 トリフルオロ酢酸塩(1.42g)と1−アミノ−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−2−オン(750mg)のDMF(30mL)懸濁液に、EDC(834mg)、HOBT(588mg)およびIPEA(2.03mL)を加えた。室温で14時間攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:酢酸エチル−メタノール系)で精製することにより、表題化合物を1.23g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 500[M++H].
(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]−N−[2−オキソ−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−1−イル]アクリルアミド(1.2g)にオキシ塩化リン(24.2mL)を加え、その反応液を100度で1時間攪拌後、減圧下濃縮した。続いて残渣を酢酸(24.2mL)で希釈後、酢酸アンモニウム(1.9g)を加え、150度で2時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物のラセミ体(750mg)を得た。得られたラセミ体(410mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=8:2,流速:10mL/min)にて分取し、保持時間が28分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(174mg)および保持時間が33分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(170mg)を得た。
保持時間が28分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.01(m,1H),2.10−2.35(m,2H),2.29(d,J=1.2Hz,3H),2.42−2.51(m,1H),4.03(s,3H),4.28−4.41(m,2H),4.70(dd,J=8.4,6.0Hz,1H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),6.95(t,J=1.2Hz,1H),7.01(d,J=7.6Hz,1H),7.39(t,J=7.6Hz,1H),7.44(d,J=16.0Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.49(t,J=7.6Hz,1H),7.63(d,J=16.0Hz,1H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.76(d,J=1.2Hz,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.01(m,1H),2.10−2.35(m,2H),2.29(d,J=1.2Hz,3H),2.42−2.51(m,1H),4.03(s,3H),4.28−4.41(m,2H),4.70(dd,J=8.4,6.0Hz,1H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),6.95(t,J=1.2Hz,1H),7.01(d,J=7.6Hz,1H),7.39(t,J=7.6Hz,1H),7.44(d,J=16.0Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.49(t,J=7.6Hz,1H),7.63(d,J=16.0Hz,1H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.76(d,J=1.2Hz,1H).
(+)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ピリジン−2−イル]−ビニル}−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−2−{(E)−2[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ピリジン−2−イル]−ビニル}−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21の方法に準じて、4−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸を出発原料として表題化合物を1.0g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 259[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、1−アミノ−6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−2−オン(203mg)を出発原料として、表題化合物のラセミ体(13.2mg)を得た。この際、下記に記す実施例200および実施例201の化合物(149mg)も同時に生成した。得られたラセミ体(13.2mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:12mL/min)にて分取し、保持時間が10分の(+)の旋光性を示す表題光学活性体(2.8mg)および保持時間が15分の(−)の旋光性を示す表題光学活性体(3.0mg)を得た。
保持時間が10分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.26(m,3H),2.30(s,3H),2.36−2.48(m,1H),4.05(s,3H),4.28−4.36(m,2H),4.41(t,J=7.3Hz,1H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),6.95−6.97(m,1H),7.26−7.30(m,2H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.46(d,J=16.1Hz,1H),7.59−7.63(m,2H),7.65(d,J=16.1Hz,1H),7.77(d,J=1.5Hz,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.26(m,3H),2.30(s,3H),2.36−2.48(m,1H),4.05(s,3H),4.28−4.36(m,2H),4.41(t,J=7.3Hz,1H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),6.95−6.97(m,1H),7.26−7.30(m,2H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.46(d,J=16.1Hz,1H),7.59−7.63(m,2H),7.65(d,J=16.1Hz,1H),7.77(d,J=1.5Hz,1H).
(−)−2−{(E)−2[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(ナフタレン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−2−{(E)−2[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(ナフタレン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21の方法に準じて、1−ナフチル酢酸を出発原料として表題化合物を858mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 241[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、1−アミノ−3−(ナフタレン−1−イル)ピペリジン−2−オン(254mg)を出発原料から、表題化合物のラセミ体(173mg)を得た。得られたラセミ体(173mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:12mL/min)にて分取し、保持時間が11分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(74mg)および保持時間が30分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(52mg)を得た。
保持時間が11分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.02−2.32(m,3H),2.29(s,3H),2.40−2.50(m,1H),4.05(s,3H),4.29(ddd,J=13.2,8.8,5.9Hz,1H),4.43(ddd,J=13.2,5.1,5.1Hz,1H),5.22(t,J=5.5Hz,1H),6.86(d,J=7.3Hz,1H),6.92(d,J=7.7Hz,1H),6.94−6.97(m,1H),7.35−7.40(m,1H),7.45(d,J=7.7Hz,1H),7.48(d,J=15.7Hz,1H),7.50−7.60(m,2H),7.69(d,J=15.7Hz,1H),7.77(d,J=1.1Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.89−7.92(m,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.02−2.32(m,3H),2.29(s,3H),2.40−2.50(m,1H),4.05(s,3H),4.29(ddd,J=13.2,8.8,5.9Hz,1H),4.43(ddd,J=13.2,5.1,5.1Hz,1H),5.22(t,J=5.5Hz,1H),6.86(d,J=7.3Hz,1H),6.92(d,J=7.7Hz,1H),6.94−6.97(m,1H),7.35−7.40(m,1H),7.45(d,J=7.7Hz,1H),7.48(d,J=15.7Hz,1H),7.50−7.60(m,2H),7.69(d,J=15.7Hz,1H),7.77(d,J=1.1Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.89−7.92(m,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H).
(+)−3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−6−{(E)−2−[8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]ビニル}−ピリジン−2−オールおよび(−)−3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−6−{(E)−2−[8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]ビニル}−ピリジン−2−オールの合成
保持時間が19分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.26(m,3H),2.28(s,3H),2.37−2.44(m,1H),4.30−4.37(m,2H),4.40(t,J=7.0Hz,1H),6.35(d,J=7.7Hz,1H),7.18(d,J=16.5Hz,1H),7.20(3.6Hz,1H),7.24−7.28(m,2H),7.39(d,J=16.5Hz,1H),7.40(d,J=7.3Hz,1H),7.62−7.56(m,2H),8.18(brd−s,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.26(m,3H),2.28(s,3H),2.37−2.44(m,1H),4.30−4.37(m,2H),4.40(t,J=7.0Hz,1H),6.35(d,J=7.7Hz,1H),7.18(d,J=16.5Hz,1H),7.20(3.6Hz,1H),7.24−7.28(m,2H),7.39(d,J=16.5Hz,1H),7.40(d,J=7.3Hz,1H),7.62−7.56(m,2H),8.18(brd−s,1H).
(+)−3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−6−{(E)−2−[8−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]ビニル}−ピリジン−2−オールおよび(−)−3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−6−{(E)−2−[8−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]ビニル}−ピリジン−2−オールの合成
保持時間が51分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.44(m,4H),2.28(s,3H),4.26−4.38(m,3H),6.35(d,J=7.6Hz,1H),6.98−7.07(m,2H),7.07−7.14(m,2H),7.16−7.22(m,2H),7.24−7.38(m,1H),7.39(d,J=7.6Hz,1H),8.14(d,J=1.6Hz,1H).
保持時間が41分の表題光学活性体の物性値は上記保持時間が51分の表題光学活性体と一致した。
(+)−2−{(E)−2[6−エトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ピリジン−2−イル]−ビニル}−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−2−{(E)−2[6−エトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ピリジン−2−イル]−ビニル}−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
保持時間が11分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.41(t,J=7.3Hz,3H),2.00−2.26(m,3H),2.29(s,3H),2.36−2.45(m,1H),4.29−4.34(m,2H),4.42(t,J=7.0Hz,1H),4.57(q,J=7.3Hz,2H),6.91(d,J=7.7Hz,1H),6.95−6.98(m,1H),7.25−7.31(m,2H),7.45(d,J=15.7Hz,1H),7.46(d,J=7.7Hz,1H),7.58−7.63(m,2H),7.62(d,J=15.7Hz,1H),7.83(d,J=1.1Hz,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.41(t,J=7.3Hz,3H),2.00−2.26(m,3H),2.29(s,3H),2.36−2.45(m,1H),4.29−4.34(m,2H),4.42(t,J=7.0Hz,1H),4.57(q,J=7.3Hz,2H),6.91(d,J=7.7Hz,1H),6.95−6.98(m,1H),7.25−7.31(m,2H),7.45(d,J=15.7Hz,1H),7.46(d,J=7.7Hz,1H),7.58−7.63(m,2H),7.62(d,J=15.7Hz,1H),7.83(d,J=1.1Hz,1H).
(+)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
保持時間18分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 413[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.02−2.10(m,2H),2.16−2.21(m,1H),2.29(d,J=1.2Hz,3H),2.33−2.38(m,1H),4.04(s,3H),4.26−4.38(m,3H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),6.94(s,1H),7.11−7.13(m,2H),7.26−7.35(m,3H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.46(d,J=16.0Hz,1H),7.65(d,J=16.0Hz,1H),7.75(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間42分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 413[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.02−2.10(m,2H),2.16−2.21(m,1H),2.29(d,J=1.2Hz,3H),2.33−2.38(m,1H),4.04(s,3H),4.26−4.38(m,3H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),6.94(s,1H),7.11−7.13(m,2H),7.26−7.35(m,3H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.46(d,J=16.0Hz,1H),7.65(d,J=16.0Hz,1H),7.75(d,J=1.2Hz,1H).
(+)−8−(4−クロロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−8−(4−クロロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21の方法に準じて、4−クロロフェニル酢酸メチルエステル(5g)より表題化合物を1.69gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 225[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリル酸(150mg)と1−アミノ−3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−2−オン(143mg)から表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール=8:2)にて分取し、保持時間20分で(+)の旋光性を示す表題光学活性化合物(45.3mg、>99%ee)および保持時間24分で(−)の旋光性を示す表題光学活性化合物(45.9mg、>99%ee)を得た。
保持時間20分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 447[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.01−2.12(m,2H),2.16−2.19(m,1H),2.29(d,J=1.2Hz,3H),2.31−2.41(m,1H),4.04(s,3H),4.27−4.34(m,3H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),6.94(d,J=1.2Hz,1H),7.05−7.09(m,2H),7.28−7.32(m,2H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=15.6Hz,1H),7.64(d,J=15.6Hz,1H),7.76(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間24分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 447[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.01−2.12(m,2H),2.16−2.19(m,1H),2.29(d,J=1.2Hz,3H),2.31−2.41(m,1H),4.04(s,3H),4.27−4.34(m,3H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),6.94(d,J=1.2Hz,1H),7.05−7.09(m,2H),7.28−7.32(m,2H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=15.6Hz,1H),7.64(d,J=15.6Hz,1H),7.76(d,J=1.2Hz,1H).
(+)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21の方法に準じて、フェニル酢酸メチルエステル(5g)より表題化合物を2.83gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 191[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、(E)−3−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]アクリル酸(CAS No.870837−77−7、300mg)と1−アミノ−3−フェニルピペリジン−2−オン(110mg)から表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール=1)にて分取し、保持時間5分で(−)の旋光性を示す表題光学活性化合物(33.8mg、>99%ee)および保持時間8分で(+)の旋光性を示す表題光学活性化合物(34.5mg、>99%ee)を得た。
保持時間5分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 413[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.02−2.11(m,2H),2.16−2.24(m,1H),2.29(d,J=1.2Hz,3H),2.34−2.40(m,1H),3.97(s,3H),4.25−4.37(m,3H),7.10(d,J=16.4Hz,1H),7.12(s,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),7.26−7.37(m,3H),7.46(d,J=1.2Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=16.4Hz,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H),8.34(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間8分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 413[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.02−2.11(m,2H),2.16−2.24(m,1H),2.29(d,J=1.2Hz,3H),2.34−2.40(m,1H),3.97(s,3H),4.25−4.37(m,3H),7.10(d,J=16.4Hz,1H),7.12(s,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),7.26−7.37(m,3H),7.46(d,J=1.2Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=16.4Hz,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H),8.34(d,J=1.2Hz,1H).
(+)−8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
保持時間5.6分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 431[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.01−2.10(m,2H),2.16−2.22(m,1H),2.29(s,3H),2.33−2.38(m,1H),4.04(s,3H),4.27−4.35(m,3H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.99−7.05(m,2H),7.08−7.12(m,2H),7.45(d,J=15.6Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=15.6Hz,1H),7.76(s,1H).
保持時間8分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 431[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.01−2.10(m,2H),2.16−2.22(m,1H),2.29(s,3H),2.33−2.38(m,1H),4.04(s,3H),4.27−4.35(m,3H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.99−7.05(m,2H),7.08−7.12(m,2H),7.45(d,J=15.6Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=15.6Hz,1H),7.76(s,1H).
(+)−8−(4−クロロフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−8−(4−クロロフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
保持時間26分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 447[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.02−2.13(m,2H),2.17−2.22(m,1H),2.29(d,J=1.2Hz,3H),2.33−2.38(m,1H),3.96(s,3H),4.26−4.32(m,3H),7.05−7.10(m,3H),7.29−7.32(m,2H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.49(d,J=16.0Hz,1H),8.13(d,J=1.2Hz,1H),8.33(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間31分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 447[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.02−2.13(m,2H),2.17−2.22(m,1H),2.29(d,J=1.2Hz,3H),2.33−2.38(m,1H),3.96(s,3H),4.26−4.32(m,3H),7.05−7.10(m,3H),7.29−7.32(m,2H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.49(d,J=16.0Hz,1H),8.13(d,J=1.2Hz,1H),8.33(d,J=1.2Hz,1H).
(+)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ビニル}−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ビニル}−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
(+)の旋光性を示す表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.26(m,3H),2.29(s,3H),2.36−2.46(m,1H),3.96(s,3H),4.27−4.34(m,2H),4.38(t,J=6.9Hz,1H),7.04(d,J=16.4Hz,1H),7.25−7.30(m,2H),7.45(d,J=1.8Hz,1H),7.48(d,J=16.4Hz,1H),7.51(d,J=1.1Hz,1H),7.58−7.63(m,2H),8.13(d,J=1.8Hz,1H),8.33(d,J=1.8Hz,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.26(m,3H),2.29(s,3H),2.36−2.46(m,1H),3.96(s,3H),4.27−4.34(m,2H),4.38(t,J=6.9Hz,1H),7.04(d,J=16.4Hz,1H),7.25−7.30(m,2H),7.45(d,J=1.8Hz,1H),7.48(d,J=16.4Hz,1H),7.51(d,J=1.1Hz,1H),7.58−7.63(m,2H),8.13(d,J=1.8Hz,1H),8.33(d,J=1.8Hz,1H).
(+)−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
ESI−MS;m/z 449[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.01−2.25(m,3H),2.29(s,3H),2.31−2.40(m,1H),3.96(s,3H),4.26−4.31(m,3H),6.87−6.91(m,1H),6.95−7.00(m,1H),7.08(d,J=16.4Hz,1H),7.10−7.17(m,1H),7.26−7.51(m,3H),8.13(d,J=1.6Hz,1H),8.33(d,J=1.2Hz,1H).
ラセミ体の表題化合物(60mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間21.7分で(−)の旋光性を示す表題光学活性化合物(13.6mg)および保持時間28.8分で(+)の旋光性を示す表題光学活性化合物(14.8mg)を得た。
(R)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(S)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
Organic Letters 2002年、4巻,2385貢の方法に従って合成した5−ヨード−4−メトキシピリジン−2−カルボン酸ジイソプロピルアミド(3g)のDMF(10mL)溶液に、4−メチル−1H−イミダゾール(680mg)とヨウ化銅(78.8mg)とトランス−1,2−ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(0.265mL)と炭酸カリウム(2.52g)を加え、封管中、110度で20時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルを加え、セライトろ過を行い、不溶物を除去した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を881mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 317[M++H].
4−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸ジイソプロピルアミド(150mg)のTHF(5mL)溶液に、−78度でDIBAL−H(1.39mL;1.02Mヘキサン溶液)を滴下した。反応液を−78度で15分間攪拌した後、室温に昇温し、45分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、さらに飽和ロッシェル塩水溶液を加え1時間激しく攪拌した。得られた有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。続いて、得られた残渣のTHF(3mL)溶液に、ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル(0.142mL)および水酸化リチウム(18.2mg)を加え、反応液を室温で12時間攪拌した。その反応液に水と酢酸エチル加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を53mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 288[M++H].
(E)−3−[4−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリル酸エチルエステル(90mg)のTHF(2mL)とメタノール(1mL)の混合溶媒に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌した後、5N塩酸(0.5mL)を加え、減圧下濃縮した。続いて、得られた残渣のDMF(3mL)と溶液に、1−アミノ−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピペリジン−2−オン(115mg)とEDC(180mg)とHOBT(127mg)とIPEA(0.327mL)を加えた。室温で15時間攪拌した後に、反応液に水と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−メタノール系)で精製することにより、粗カップリング体を得た。続いてこのものにオキシ塩化りん(3mL)を加え、その反応液を120度で1時間攪拌した後、減圧下濃縮した。続いて残渣の酢酸(2mL)溶液に酢酸アンモニウム(727mg)を加え、反応液を150度で2時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間7分の表題光学活性化合物(5.7mg、>99%ee)および保持時間9分の表題光学活性化合物(5.6mg、>99%ee)を得た。
保持時間7分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 467[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.97−2.22(m,1H),2.11−2.22(m,2H),2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.34−2.40(m,1H),3.91(s,3H),4.24−4.30(m,3H),6.82(dd,J=8.0,6.0Hz,2H),6.90(s,1H),6.99(s,1H),7.52(d,J=16.0Hz,1H),7.58(d,J=16.0Hz,1H),7.67(d,J=1.2Hz,1H),8.41(s,1H).
保持時間9分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 467[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.97−2.22(m,1H),2.11−2.22(m,2H),2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.34−2.40(m,1H),3.91(s,3H),4.24−4.30(m,3H),6.82(dd,J=8.0,6.0Hz,2H),6.90(s,1H),6.99(s,1H),7.52(d,J=16.0Hz,1H),7.58(d,J=16.0Hz,1H),7.67(d,J=1.2Hz,1H),8.41(s,1H).
(+)および(−)−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]−1−メチルビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
6−クロロ−2−メトキシ−3−ニトロピリジン(10.0g、CAS:40851−91−0)のエタノール(130mL)と水(52mL)溶液に、鉄(11.9g)と塩化アンモニウム(22.7g)を加えた。反応液を80−90度で1時間20分攪拌した後に、反応液を室温まで放冷した。反応液をセライトろ過し、エタノールで洗浄後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で希釈し有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をTHF(26mL)で希釈した。このTHF溶液を、ギ酸(20.1mL)と無水酢酸(20.1mL)の混合溶液に室温で滴下後、一時間撹拌した。反応液に氷水(120mL)を入れて析出した結晶を濾取した。結晶を水洗後、風乾し、表題化合物を5.85g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 187[M++H].
N−(6−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)ホルムアミド(5.85g)のDMF(34.3mL)溶液に、炭酸セシウム(20.5g)とヨウ化カリウム(521mg)とクロロアセトン(5.0mL)を加え、100度で1時間攪拌した。反応液に氷水とクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製し、表題化合物を4.71g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 243[M++H].
N−(6−クロロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−N−(2−オキソプロピル)ホルムアミド(4.71g)、酢酸(11.1mL)溶液および酢酸アンモニウム(7.48g)の混合物を130度で1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、氷水、酢酸エチルおよびアンモニア水を加え有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製し、表題化合物を2.42g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 224[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(s,3H),4.02(s,3H),6.91(brs,1H),6.99(d,J=7.6Hz,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.71(brs,1H).
6−クロロ−2−メトキシ−3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン(400mg)、アリルパラジウムクロライドダイマー(32.8mg)、トリ−o−トリルホスフィン(54.4mg)、酢酸ナトリウム(441mg)、ジメチルアセタミド(0.640mL)、メタクリル酸 tert−ブチル(0.724mL)およびトルエン(2mL)の混合物を窒素雰囲気下、120度で3.5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、シリカゲルを加え減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製し、(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]−2−メチルアクリル酸 tert−ブチルエステルを313mg得た。このエステル体をトリフルオロ酢酸(2.48mL)および塩化メチレン(2.48mL)で希釈し室温で3.5時間撹拌した。減圧下反応液を濃縮し、表題化合物を260mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 274[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]−2−メチルアクリル酸(260mg)と1−アミノ−3−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−2−オン(172mg)よりラセミの表題化合物を74.6mg得た。ラセミ体の表題化合物をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;エタノール−ヘキサン=1:1)にて分取し、保持時間7.4分で(+)の旋光性を示す表題光学活性化合物(11.9mg)および保持時間9.8分で(−)の旋光性を示す表題光学活性化合物(12.2mg)を得た。
(−)の旋光性を示す表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 463[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.21(m,3H),2.30(s,3H),2.30−2.37(m,1H),2.75(s,3H),4.06(s,3H),4.23−4.36(m,3H),6.86−6.90(m,1H),6.94−7.02(m,3H),7.10−7.17(m,1H),7.47−7.49(m,2H),7.79(d,J=1.2Hz,1H).
(+)の旋光性を示す表題光学活性化合物の物性値は(−)の旋光性を示す表題光学活性化合物の物性値と一致した。
8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールの合成
ESI−MS;m/z 465[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.98−2.08(m,1H),2.16(ddd,J=13.6,10.0,3.2Hz,1H),2.29(s,3H),2.35(ddd,J=13.6,8.0,2.4Hz,1H),2.36−2.50(m,1H),4.00(s,3H),4.23−4.40(m,2H),5.23(brs,1H),6.78(d,J=5.2Hz,1H),6.94(s,1H),7.01−7.07(m,1H),7.13(q,J=8.4Hz,1H)7.25−7.32(m,,1H),7.39(d,J=15.6Hz,1H),7.41(d,J=5.2Hz,1H),7.62(d,J=15.6Hz,1H),7.80(d,J=1.2Hz,1H).
8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールの合成
ESI−MS;m/z 465[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.97−2.08(m,1H),2.16(ddd,J=13.6,10.4,3.2Hz,1H),2.28(s,3H),2.35(ddd,J=13.6,8.4,3.2 Hz,1H),2.34−2.48(m,1H),3.92(s,3H),4.21−4.37(m,2H),4.80(brs,,1H),6.98−7.04(m,1H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.12(q,J=8.4Hz,1H)7.20−7.28(m,1H),7.36(d,J=1.6Hz,1H),7.43(d,J=16.0Hz,1H),7.48(s,1H),8.06(d,J=1.6Hz,1H),8.30(s,1H).
(−)および(+)−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリルの合成
ESI−MS;m/z 474[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.15−2.26(m,1H),2.30(s,3H),2.35−2.48(m,2H),2.68−2.76(m,1H),4.07(s,3H),4.29−4.45(m,2H),6.97(d,J=1.2Hz,1H),6.98(d,J=7.6Hz,1H),7.10−7.28(m,3H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.52(d,J=15.6Hz,1H),7.64(d,J=15.6Hz,1H),7.79(d,J=1.2Hz,1H).
ラセミ体の表題化合物をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm:移動相;ヘキサン−エタノール=7:3)にて分取し、保持時間12.8分で(−)の旋光性を示す表題光学活性化合物(18.5mg)および保持時間16.8分で(+)の旋光性を示す表題光学活性化合物(19.8mg)を得た。
(+)および(−)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリルの合成
ESI−MS;m/z 492[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.22−2.29(m,1H),2.29(s,3H),2.36−2.50(m,2H),2.69−2.75(m,1H),3.98(s,3H),4.27−4.42(m,2H),7.02−7.06(m,2H),7.07(d,J=16.4Hz,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.56(d,J=16.4Hz,1H),8.17(d,J=2.0Hz,1H),8.36(s,1H).
ラセミ体の表題化合物(48mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間12.9分で(+)の旋光性を示す表題光学活性化合物(8.35mg)および保持時間14.6分で(−)の旋光性を示す表題光学活性化合物(9.62mg)を得た。
(−)および(+)−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリルの合成
(−)の旋光性を示す表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 474[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.18−2.28(m,1H),2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.36−2.48(m,2H),2.69−2.74(m,1H),3.99(s,3H),4.28−4.44(m,2H),7.08−7.25(m,4H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.55−7.59(m,2H),8.18(d,J=2.0Hz,1H),8.39(d,J=1.2Hz,1H).
(+)の旋光性を示す表題光学活性化合物の物性値は(−)の旋光性を示す表題光学活性化合物と一致した。
4−(4−クロロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンの合成
オキセタン(1.00g)のアセトニトリル(20mL)溶液に、室温にて4−クロロアニリン(4.39g)およびテトラフルオロホウ酸リチウム(3.32g)を加え、室温にて52時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を2.17g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.88(tt,J=6.4,6.0Hz,2H),3.25(t,J=6.4Hz,2H),3.81(brt,J=6.0Hz,2H),3.90(brs,1H),6.52−6.56(m,2H),7.08−7.13(m,2H).
3−(4−クロロフェニルアミノ)プロパン−1−オール(2.17g)のトルエン(30mL)溶液に、室温にて塩化チオニル(4.4mL)を加え、60℃にて5時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮し氷および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル(200mL)にて抽出した。得られた抽出液にヘプタン(100mL)を加え混合溶液とし、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル=2:1)で精製することにより、(4−クロロフェニル)−(3−クロロプロピル)アミンを得た。(4−クロロフェニル)−(3−クロロプロピル)アミンをTHF(45mL)に溶解し、0℃にてトリエチルアミン(4.9mL)およびクロロ炭酸フェニル(1.8mL)を加え、室温にて15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、(4−クロロフェニル)−(3−クロロプロピル)カルバミン酸フェニルエステル(3.70g)を得た。(4−クロロフェニル)−(3−クロロプロピル)カルバミン酸フェニルエステル(3.70g)をエタノール(60mL)に溶解し、室温にてヒドラジン一水和物(5.65mL)を加え、17時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、減圧濃縮し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系次いで酢酸エチル−メタノール系)で精製することにより、表題化合物を2.19g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z226[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.15(tt,J=6.4,5.6Hz,2H),3.62(t,J=6.4Hz,2H),3.65(t,J=5.6Hz,2H),4.31(brs,2H),7.17−7.22(m,2H),7.26−7.31(m,2H).
(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリル酸(300mg)のDMF(6mL)溶液に、室温にてIPEA(0.65mL)、1−アミノ−3−(4−クロロフェニル)テトラヒドロピリミジン−2−オン(139mg)、EDC(177mg)およびHOBT(125mg)を加え、室温にて24時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系次いで酢酸エチル−メタノール系)で精製することにより、表題化合物を287mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z467[M++H].
(E)−N−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−テトラヒドロピリミジン−1−イル]−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリルアミド(287mg)にオキシ塩化リン(5mL)を加え、1時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸(5mL)および酢酸アンモニウム(2.4g)を加え、150℃にて2時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、さらに酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびヘプタンの混合溶媒により固化させ、表題化合物を117mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z448[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(d,J=1.2Hz,3H),2.35−2.42(m,2H),3.84(brt,J=5.6Hz,2H),4.05(s,3H),4.23(t,J=6.0Hz,2H),6.93−6.97(m,2H),7.33−7.41(m,3H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.49−7.55(m,3H),7.76(d,J=1.2Hz,1H).
2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンの合成
ESI−MS;m/z414[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(s,3H),2.34−2.41(m,2H),3.88(brt,J=5.6Hz,2H),4.05(s,3H),4.24(t,J=6.0Hz,2H),6.93−6.96(m,2H),7.12−7.27(m,1H),7.36−7.43(m,3H),7.45(d,J=7.6Hz,1H),7.51−7.57(m,3H),7.75(brs,1H).
2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンの合成
ESI−MS;m/z468[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),2.35−2.44(m,2H),3.81(t,J=5.6Hz,2H),4.06(s,3H),4.24(t,J=6.0Hz,2H),6.95−7.01(m,2H),7.31−7.37(m,2H),7.41(d,J=16.0Hz,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.53(d,J=16.0Hz,1H),7.77(s,1H).
(R)−4−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンおよび(S)−4−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンの合成
保持時間31分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである(実施例235)。
ESI−MS;m/z446[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29(d,J=6.4Hz,3H),2.10−2.18(m,1H),2.29(d,J=0.8Hz,3H),2.37−2.48(m,1H),4.03(s,3H),4.08−4.17(m,1H),4.19−4.32(m,2H),6.91(d,J=7.6Hz,1H),6.94(brs,1H),7.07−7.13(m,2H),7.33(d,J=15.6Hz,1H),7.39−7.44(m,2H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.51(d,J=15.6Hz,1H),7.75(d,J=0.8Hz,1H).
保持時間39分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである(実施例236)。
ESI−MS;m/z446[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29(d,J=6.4Hz,3H),2.10−2.18(m,1H),2.29(d,J=0.8Hz,3H),2.37−2.48(m,1H),4.03(s,3H),4.08−4.17(m,1H),4.19−4.32(m,2H),6.91(d,J=7.6Hz,1H),6.94(brs,1H),7.07−7.13(m,2H),7.33(d,J=15.6Hz,1H),7.39−7.44(m,2H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.51(d,J=15.6Hz,1H),7.75(d,J=0.8Hz,1H).
2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−4−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンの合成
(E)−3−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]アクリル酸(300mg)のDMF(6mL)溶液に、室温にて実施例232と同様の方法により合成した1−アミノ−3−フェニル−テトラヒドロピリミジン−2−オン(111mg;ESI−MS;m/z192[M++H])、IPEA(0.41mL)、EDC(166mg)およびHOBT(117mg)を加え、室温にて24時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系次いで酢酸エチル−メタノール系)で精製することにより、表題化合物を250mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z433[M++H].
(E)−3−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]−N−(2−オキソ−3−フェニル−テトラヒドロピリミジン−1−イル)アクリルアミド(250mg)にオキシ塩化リン(4mL)を加え、1時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸(3mL)および酢酸アンモニウム(2.3g)を加え、150℃にて2時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製し、さらに酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびヘプタンの混合溶媒により固化させ、表題化合物を123mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z414[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.35−2.42(m,2H),3.88(t,J=6.0Hz,2H),3.97(s,3H),4.24(t,J=6.0Hz,2H),6.99(d,J=16.0Hz,1H),7.14−7.19(m,1H),7.39−7.58(m,7H),8.15(d,J=1.6Hz,1H),8.34(d,J=1.2Hz,1H).
4−(4−クロロフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンの合成
ESI−MS;m/z448[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.35−2.42(m,2H),3.85(brt,J=5.6Hz,2H),3.98(s,3H),4.23(t,J=6.4Hz,2H),6.98(d,J=16.4Hz,1H),7.35−7.39(m,2H),7.44(d,J=16.4Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.49−7.54(m,3H),8.16(d,J=2.0Hz,1H),8.34(d,J=1.2Hz,1H).
2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンの合成
ESI−MS;m/z468[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.37−2.43(m,2H),3.82(brt,J=5.6Hz,2H),4.00(s,3H),4.24(t,J=6.0Hz,2H),6.99(d,J=16.4Hz,1H),7.31−7.37(m,2H),7.44−7.55(m,3H),8.20(d,J=1.6Hz,1H),8.35(d,J=1.2Hz,1H).
(R)−4−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンおよび(S)−4−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンの合成
保持時間22分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである(実施例240)。
ESI−MS;m/z446[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29(d,J=6.8Hz,3H),2.11−2.19(m,1H),2.29(d,J=1.2Hz,3H),2.38−2.48(m,1H),3.96(s,3H),4.08−4.17(m,1H),4.20−4.31(m,2H),6.96(d,J=16.4Hz,1H),7.08−7.15(m,2H),7.35−7.46(m,4H),7.51(brs,1H),8.13(d,J=2.0Hz,1H),8.33(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間28分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである(実施例241)。
ESI−MS;m/z446[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29(d,J=6.8Hz,3H),2.11−2.19(m,1H),2.29(d,J=1.2Hz,3H),2.38−2.48(m,1H),3.96(s,3H),4.08−4.17(m,1H),4.20−4.31(m,2H),6.96(d,J=16.4Hz,1H),7.08−7.15(m,2H),7.35−7.46(m,4H),7.51(brs,1H),8.13(d,J=2.0Hz,1H),8.33(d,J=1.2Hz,1H).
(+)および(−)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−7−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールの合成
3,4,5−トリフルオロフェニル酢酸(5.00g)のTHF(150mL)溶液に、窒素雰囲気下、−78℃にて2.66Mブチルリチウム ヘキサン溶液(20mL)を加え、その反応液を−78℃にて20分間撹拌した。さらに、反応液を0℃にて1時間撹拌した後、0℃にて1−ブロモ−2−クロロエタン(2.2mL)を加え、その反応液を室温にて14時間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび1規定塩酸を加え、有機層を分配し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を4.54g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.13−2.22(m,1H),2.45−2.54(m,1H),3.36(ddd,J=11.6,8.4,4.8Hz,1H),3.58(ddd,J=11.6,6.4,5.2Hz,1H),3.89(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),6.94−7.02(m,2H).
4−クロロ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)酪酸(1.17g)の塩化メチレン(30mL)溶液に、0℃にて塩化オキザリル(0.63mL)およびDMF(1滴)を加え、その反応液を室温にて1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、4−クロロ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)酪酸クロライドを得た。ターシャリーブチルカルバゼート(600mg)およびトリエチルアミン(3.1mL)のTHF(20mL)溶液に、0℃にて4−クロロ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)酪酸クロライドのTHF(5mL)溶液を加え、その反応液を室温にて1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を1.35g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 389[M++Na]
(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリル酸(5.2g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.44mL)のDMF(52mL)溶液にイソプロピルクロロホルメート(3.99mL)を氷冷で滴下し、20分撹拌した。反応液にアンモニア水(5.2mL)を加え、室温で30分撹拌した。同様に、(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリル酸(4.8g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.87mL)のDMF(48mL)溶液にエチルクロロホルメート(3.76mL)を氷冷で滴下し、10分撹拌後、反応液にアンモニア水(5.2mL)を加え、室温で30分撹拌した。これらの反応液を混合し、水とクロロホルムで希釈後、有機層を分配した。水層をクロロホルムで5回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−2−プロパノール系)で精製し、表題化合物を3.54g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 259[M++H].
(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリルアミド(3.54g)とオキシ塩化リン(12mL)の混合物を90度で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、氷水、クロロホルムおよびアンモニア水で希釈し、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、析出した結晶を濾取した。結晶をエーテルで洗浄後、風乾し、表題化合物を2.27g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 241[M++H].
水冷下に、ギ酸(204ml)へ無水酢酸(203ml)を滴下し、同温で25分間撹拌した。この反応混合物へ、6−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−アミン粉末(CAS No.89466−18−2、146g)を、10分間かけて投入した後、反応液を同温で30分間撹拌した。水浴を除去し、反応液へターシャリーブチルメチルエーテル(300ml)、n−ヘプタン(500ml)を順次滴下した後、反応液を30分間撹拌した。析出した粉末を濾取した。得られた粉末を乳鉢で粉砕し、ターシャリーブチルメチルエーテルで洗浄後、減圧下に乾燥して、表題化合物137.4gを得た。
ついで、合わせた濾液と洗浄液を、減圧下に濃縮した。残渣をターシャリーブチルメチルエーテルでトリチュレーションし、減圧下に乾燥して、表題化合物21.9gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):4.03(s,3H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),7.61(brs,1H),8.47−8.51(m,2H).
N−(6−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)ホルムアミド(159.3g)、炭酸セシウム(359g)および沃化カリウム(11.4g)のN,N−ジメチルホルムアミド(800ml)懸濁液へ、7分間かけてクロロアセトン(82ml)を滴下した後、反応液を室温で1時間20分間撹拌した。
反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣へ、酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、表題化合物215.2gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.17(s,3H),4.00(s,3H),4.47(s,2H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),8.22(s,1H).
酢酸アンモニウム(267g)とN−(6−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)−N−(2−オキソプロピル)ホルムアミド(199g)の氷酢酸(400ml)懸濁液を、130℃で1時間10分間撹拌した。反応液を室温に戻し、反応液へ酢酸エチルと氷水を加えた後、氷冷した。次いで、濃アンモニア水(500ml)を滴下した後、有機層を分配した。得られた有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:Wakogel C−200;溶出溶媒;酢酸エチル)で精製した。溶出画分を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ターシャリーブチルメチルエーテルでトリチュレーションし、減圧下に乾燥して、表題化合物107.7gを得た。
次いで、トリチュレーション母液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:Wakogel C−200;溶出溶媒:トルエン−酢酸エチル系)で精製した。目的画分を濃縮した。得られた残渣をターシャリーブチルメチルエーテルでトリチュレーションし、減圧下に乾燥して、表題化合物12.9gを得た。
このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(d,J=0.8Hz,3H),4.03(s,3H),6.92(dd,J=1.2,0.8Hz,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=1.2Hz,1H).
ESI−MS;m/z 268[M++H].
6−ブロモ−2−メトキシ−3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン(49.8g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (5.11g)、トリ−o−トリルホスフィン(3.41g)、アクリルアミド(14.5g)のN,N−ジメチルホルムアミド(260ml)懸濁液へ、トリエチルアミン(52ml)を加え、100℃で50分間撹拌した。反応液を室温に戻した後、反応液をセライト濾過し、フィルターケーキをN,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、50%N,N−ジメチルホルムアミド水溶液そしてN,N−ジメチルホルムアミドで順次洗浄した。得られた濾液をセライトで再度濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣へトルエンを加え、再度濃縮した。得られた残渣へトルエンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾取した。得られた粉末を減圧下に乾燥して、表題化合物42.96gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(d,J=0.8Hz,3H),4.07(s,3H),5.57(brs,1H),5.68(brs,1H),6.98(brs,1H),7.00(d,J=15.2Hz,1H),7.06(d,J=7.6Hz,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=15.2Hz,1H),7.82(d,J=1.2Hz,1H).
ESI−MS;m/z 259[M++H].
氷冷下、(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリルアミド(42.96g)と1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセン(112ml)の塩化メチレン(400ml)懸濁液へ、20分間かけてメチルジクロロホスフェート(33ml)を滴下し、同温で10分間、さらに室温で35分間撹拌した。ついで、反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml)を加え、室温で10分間撹拌した。反応液へ水を加えた後、反応液を濾過し、濾液の有機層を分配した。水層を塩化メチレンで再抽出した(2回)。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有機層をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:塩化メチレン)で精製した。溶出画分を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ターシャリーブチルメチルエーテルでトリチュレーションし、減圧下に終夜乾燥して、表題化合物34.28gを得た。
ついでトリチュレーション母液を濃縮した。得られた残渣をアセトンでトリチュレーションし、減圧下に乾燥して、表題化合物0.56gを得た。
このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),4.07(s,3H),6.54(d,J=16.0Hz,1H),7.00(brs,1H),,7.02(d,J=7.6Hz,1H),7.32(d,J=16.0Hz,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.84(d,J=1.2Hz,1H).
ESI−MS;m/z 241[M++H].
(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリロニトリル(2.27g)のエタノール(45mL)懸濁液に、塩化水素ガスを氷冷下20分間バブリングし、反応液を室温で4.5時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え、析出した粉末を濾取した。得られた粉末を50%エタノール含有酢酸エチルで洗浄後、減圧下で乾燥したところ、表題化合物1.83gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 287[M++H−2HCl].
1H−NMR(DMSO−D6)δ(ppm):1.47(t,J=6.8Hz,3H),2.35(s,3H),4.06(s,3H),4.53(q,J=6.8Hz,2H),7.45(d,J=15.6Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.80(brs,1H),7.92(d,J=15.6Hz,1H),8.18(d,J=8.4Hz,1H),9.33(brs,1H).
N’−[4−クロロ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ブチリル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステル(6.6g)に4規定塩化水素酢酸エチル溶液(120mL)を加え、その反応液を室温にて1時間撹拌した後、減圧下濃縮し、4−クロロ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)酪酸ヒドラジド塩酸塩(6.03g)を得た。(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリルイミジック酸 エチルエステル二塩酸塩(500mg)およびトリエチルアミン(0.95mL)のエタノール(10mL)溶液に、室温にて4−クロロ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)酪酸ヒドラジド塩酸塩(565mg)およびトリエチルアミン(1.0mL)のエタノール(10mL)溶液を加え、その反応液を80℃にて25時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、ラセミ体の表題化合物を150mg得た。ラセミ体の表題化合物(150mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール=1:1)にて分取し、保持時間13分で(+)の旋光性を示す表題光学活性化合物(54mg)および保持時間34分で(−)の旋光性を示す表題光学活性化合物(51mg)を得た。
保持時間34分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 453[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.62−2.72(m,1H),3.22−3.32(m,1H),4.08(s,3H),4.19−4.27(m,1H),4.31−4.45(m,2H),6.93−7.02(m,4H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.53(d,J=15.6Hz,1H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.79(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間13分の表題光学活性化合物の物性値は、保持時間13分の表題光学活性化合物の物性値と一致した。
(+)および(−)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−7−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールの合成
5−ブロモ−3−メトキシ−2−ニトロピリジン(56.0g、CAS:152684−26−9)のエタノール(500mL)と水(200mL)溶液に、鉄(67.3g)と塩化アンモニウム(129g)を加えた。反応液を80−90度で1時間攪拌した後に、反応液を室温まで放冷した。反応液をセライトろ過し、エタノールで洗浄後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で希釈し有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をTHF(84mL)で希釈した。このTHF溶液を、ギ酸(78.1mL)と無水酢酸(78.3mL)の混合溶液に室温で滴下後、一時間撹拌した。反応液に氷水(500mL)を入れて析出した結晶を濾取した。結晶を水洗後、風乾した。この結晶をトルエンで再結晶し、表題化合物を34.1g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 231[M++H].
N−(5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)ホルムアミド(34.1g)のDMF(200mL)溶液に、炭酸セシウム(96g)とヨウ化カリウム(2.45g)とクロロアセトン(23.5mL)を加え、80度で45分攪拌した。反応液に氷水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮したところ、粗製の表題化合物を52.8g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 287[M++H].
上記で得た粗製のN−(5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−N−(2−オキソプロピル)ホルムアミド(26.4g)、酢酸(52.8mL)溶液および酢酸アンモニウム(35.5g)の混合物を130度で1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣を氷水、酢酸エチルおよびアンモニア水で希釈し、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製し、表題化合物を5.69g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 268[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(s,3H),3.97(s,3H),7.48(brs,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),8.12(d,J=2.0Hz,1H),8.30(brs,1H).
5−ブロモ−3−メトキシ−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン(3.8g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(650mg)、トリ−o−トリルホスフィン(433mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.86mL)、DMF(14.1mL)およびアクリロニトリル(2.82mL)の混合物を窒素雰囲気下、110度で5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈後、セライト濾過し、濾液を水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、析出した結晶を酢酸エチルで熱時溶解させた。室温に放冷後、析出した結晶を濾取し、風乾したところ、表題化合物を1.79g得た。濾液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル系)で精製した後、酢酸エチルで再結晶し、表題化合物を0.312g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 241[M++H].
(E)−3−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]アクリロニトリル(2.1g)のエタノール(40mL)懸濁液に、塩化水素ガスを氷冷下1時間バブリングし、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え、析出した粉末を濾取した。得られた粉末を50%エタノール含有酢酸エチルで洗浄後、減圧下で乾燥したところ、表題化合物1.82gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 287[M++H−2HCl].
1H−NMR(DMSO−D6)δ(ppm):1.47(t,J=6.8Hz,3H),2.36(s,3H),4.06(s,3H),4.55(q,J=6.8Hz,2H),7.26(d,J=16.4Hz,1H),8.04(brs,1H),8.05(d,J=16.4Hz,1H),8.21(d,J=1.6Hz,1H),8.50(d,J=1.6Hz,1H),9.61(brs,1H).
(E)−3−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]アクリルイミジック酸 エチルエステル二塩酸塩(500mg)およびトリエチルアミン(0.95mL)のエタノール(10mL)溶液に、室温にて実施例253および実施例254で合成した4−クロロ−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)酪酸ヒドラジド塩酸塩(565mg)およびトリエチルアミン(1.0mL)のエタノール(10mL)溶液を加え、その反応液を80℃にて25時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、ラセミ体の表題化合物を154mg得た。ラセミ体の表題化合物(154mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール=1:1)にて精製し、次いでダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール=7:3)にて分取し、保持時間17分で(+)の旋光性を示す表題光学活性化合物(40mg)および保持時間23分で(−)の旋光性を示す表題光学活性化合物(37mg)を得た。
保持時間23分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 453[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.62−2.72(m,1H),3.22−3.32(m,1H),4.00(s,3H),4.19−4.26(m,1H),4.31−4.45(m,2H),6.93−7.02(m,2H),7.11(d,J=16.4Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.53−7.55(m,1H),7.58(d,J=16.4Hz,1H),8.18(d,J=2.0Hz,1H),8.36(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間17分の表題光学活性化合物の物性値は、保持時間23分の表題光学活性化合物の物性値と一致した。
(+)−および(−)−8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−ヘキサヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジンの合成
4−フルオロベンズアルデヒド(5g)と2−クロロエタノール(13.5mL)とp−トルエンスルホン酸(767mg)を含むエタノール(100mL)溶液を、15時間、Dean−Stalkトラップで脱水しながら15時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH、溶出溶媒;ヘプタン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(5.43g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.67(t,J=5.6Hz,4H),3.74−3.83(m,4H),7.06(dd,J=8.8,8.8Hz,2H),7.45(dd,J=8.8,5.6Hz,2H).
1−[ビス−(2−クロロエトキシ)メチル]−4−フルオロベンゼン(5.43g)とトリメチルシリルシアニド(4.06mL)とテトラシアノエチレン(520mg)を含むアセトニトリル(100mL)溶液を4時間加熱還流した。室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックス、溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(4.3g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.70(t,J=5.2Hz,2H),3.82−3.87(m,1H),3.96−4.01(m,1H),5.36(s,1H),7.13(dd,J=8.4,8.4Hz,2H),7.48−7.52(m,2H).
(2−クロロエトキシ)−(4−フルオロフェニル)アセトニトリル(3g)と5規定塩酸の混合物を15時間加熱還流した。室温にもどし、反応液を5規定水酸化ナトリウムにて塩基性とし、エーテルで洗浄した。水層を5規定塩酸で酸性にし、酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、表題化合物(2.8g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.68(t,J=6.0Hz,2H),3.73−3.79(m,1H),3.80−3.86(m,1H),4.97(s,1H),7.09(dd,J=8.4,8.4Hz,2H),7.45(dd,J=8.8,5.2Hz,2H).
(2−クロロエトキシ)−(4−フルオロフェニル)酢酸(2g)とtert−ブチルカルバゼート(2.27g)とトリエチルアミン(3.58mL)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液にビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(4.38g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックス、溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(2.8g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.46(s,9H),3.68(t,J=6.0Hz,2H),3.74−3.81(m,2H),4.90(s,1H),7.03(brs,1H),7.03−7.09(m,2H),7.41−7.45(m,2H),8.40(brs,1H).
N´−[2−(2−クロロエトキシ)−2−(4−フルオロフェニル)アセチル]−ヒドラジンカルボン酸 tert−ブチルエステル(363mg)の酢酸エチル(5mL)溶液に4規定塩酸−酢酸エチル溶液(5mL)を加えた。室温で1.5時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣にエタノール(5mL)とトリエチルアミン(0.58mL)を加えた。その混合物に(E)−3−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]アクリリミジック酸 エチルエステル塩酸塩(300mg)とトリエチルアミン(0.58mL)のエタノール(5mL)溶液を滴下し、反応液を14時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルと重曹水を加え、有機層を分配し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH、溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル→酢酸エチル)にて精製し、表題化合物のラセミ体(180mg)を得た。得られたラセミ体(180mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,溶出溶媒:ヘキサン50%エタノール溶液)にて光学分割し、(+)の旋光性を有する保持時間33分の表題光学活性体(60mg)と(−)の旋光性を有する保持時間42分の表題光学活性体(53mg)を得た。
保持時間33分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 433[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(s,3H),3.98(s,3H),4.14−4.19(m,1H),4.31−4.42(m,3H),5.92(s,1H),7.08−7.13(m,3H),7.43−7.48(m,3H),7.52−7.56(m,2H),8.16(s,1H),8.36(s,1H).
保持時間42分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 433[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(s,3H),3.98(s,3H),4.14−4.19(m,1H),4.31−4.42(m,3H),5.92(s,1H),7.08−7.13(m,3H),7.43−7.48(m,3H),7.52−7.56(m,2H),8.16(s,1H),8.36(s,1H).
(+)−および(−)−8−(4−クロロフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−1−イル]ビニル}−ヘキサヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジンの合成
実施例257および実施例258と同様の方法により、4−クロロベンズアルデヒド(5g)から表題化合物(2.24g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 385[M++Na].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.45(s,9H),3.68(d,J=5.6Hz,2H),3.75−3.82(m,2H),4.90(s,1H),6.36(brs,1H),7.33−7.41(m,4H),8.39(s,1H).
N´−[2−(2−クロロエトキシ)−2−(4−クロロフェニル)アセチル]−ヒドラジンカルボン酸 tert−ブチルエステル(2.24g)の酢酸エチル(10mL)溶液に、4規定塩酸−酢酸エチル(10mL)を加え、室温で6時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物(1.8g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.50−3.67(m,4H),4.91(s,1H),7.25−7.32(m,4H).
(E)−3−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]アクリリミジック酸 エチルエステル塩酸塩(250mg)およびトリエチルアミン(0.58mL)のエタノール(5mL)溶液に、4−クロロ安息香酸ヒドラジド塩酸塩(250mg)およびトリエチルアミン(0.58mL)のエタノール(5mL)溶液を滴下し、反応液を14時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルと重曹水を加え、有機層を分配し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH、溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル→酢酸エチル)にて精製し、表題化合物のラセミ体(145mg)を得た。得られたラセミ体(145mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm,溶出溶媒:ヘキサン50%エタノール溶液,流速10mL/min)にて光学分割し、(+)の旋光性を有する保持時間14.7分(分析条件:ダイセル製CHIRALPAKTM IA(0.46cm x 25cm,溶出溶媒:ヘキサン50%エタノール溶液、流速1mL/min)の表題光学活性体(40mg)と(−)の旋光性を有する保持時間16.4分(分析条件:ダイセル製CHIRALPAKTM IA(0.46cm x 25cm,溶出溶媒:ヘキサン50%エタノール溶液、流速1mL/min)の表題光学活性体(54mg)を得た。
保持時間14.7分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 449[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(d,J=1.2Hz,3H),3.98(s,3H),4.14−4.31(m,1H),4.29−4.40(m,3H),5.90(s,1H),7.08(d,J=16.0Hz,1H),7.37−7.43(m,4H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.52(d,J=16.0Hz,1H),8.15(d,J=1.6Hz,1H),8.34(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間16.4分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 449[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(d,J=1.2Hz,3H),3.98(s,3H),4.14−4.31(m,1H),4.29−4.40(m,3H),5.90(s,1H),7.08(d,J=16.0Hz,1H),7.37−7.43(m,4H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.52(d,J=16.0Hz,1H),8.15(d,J=2.0Hz,1H),8.34(d,J=1.2Hz,1H).
(+)−および(−)−8−(4−クロロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジンの合成
(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリリミジック酸 エチルエステル塩酸塩(300mg)およびトリエチルアミン(0.58mL)のエタノール(5mL)溶液に、4−クロロ安息香酸ヒドラジド塩酸塩(250mg)およびトリエチルアミン(0.58mL)のエタノール(5mL)溶液を滴下し、反応液を14時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルと重曹水を加え、有機層を分配し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH、溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル→酢酸エチル)にて精製し、表題化合物のラセミ体(170mg)を得た。得られたラセミ体(170mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,溶出溶媒:エタノール,流速10mL/min)にて光学分割し、(+)の旋光性を有する保持時間16分の表題光学活性体(68mg)と(−)の旋光性を有する保持時間25分の表題光学活性体(63mg)を得た。
保持時間16分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 449[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(d,J=1.2Hz,3H),4.06(s,3H),4.11−4.20(m,1H),4.28−4.42(m,3H),5.92(s,1H),6.96(s,1H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),7.38−7.44(m,4H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.50(d,J=16.0Hz,1H),7.65(d,J=16.0Hz,1H),7.78(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間25分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 449[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(d,J=1.2Hz,3H),4.06(s,3H),4.11−4.20(m,1H),4.28−4.42(m,3H),5.92(s,1H),6.96(s,1H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),7.38−7.44(m,4H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.50(d,J=16.0Hz,1H),7.65(d,J=16.0Hz,1H),7.78(d,J=1.2Hz,1H).
(+)−及び(−)−8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジンの合成
N´−[2−(2−クロロエトキシ)−2−(4−フルオロフェニル)アセチル]−ヒドラジンカルボン酸 tert−ブチルエステル(363mg)の酢酸エチル(5mL)溶液に4規定塩酸−酢酸エチル溶液(5mL)を加えた。反応液を室温で1.5時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣にエタノール(5mL)とトリエチルアミン(0.58mL)を加えた。その混合物に(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリリミジック酸 エチルエステル塩酸塩(300mg)およびトリエチルアミン(0.58mL)のエタノール(5mL)溶液を滴下後、反応液を14時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルと重曹水を加え、有機層を分配し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH、溶出溶媒:ヘプタン/酢酸エチル→酢酸エチル)にて精製し、表題化合物のラセミ体(130mg)を得た。得られたラセミ体(130mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,溶出溶媒:エタノール)にて光学分割し、(+)の旋光性を有する保持時間17分の表題光学活性体(28mg)と(−)の旋光性を有する保持時間26分の表題光学活性体(35mg)を得た。
保持時間17分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 433[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),4.06(s,3H),4.13−4.20(m,1H),4.29−4.41(m,3H),5.93(s,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.97(s,1H),7.11(dd,J=8.8,8.4Hz,2H),7.45(dd,J=8.8,5.2Hz,2H),7.48(d,J=15.6Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.78(s,1H).
保持時間26分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 433[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),4.06(s,3H),4.13−4.20(m,1H),4.29−4.41(m,3H),5.93(s,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.97(s,1H),7.11(dd,J=8.8,8.4Hz,2H),7.45(dd,J=8.8,5.2Hz,2H),7.48(d,J=15.6Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.78(s,1H).
(+)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
(+)の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 467[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.07−2.19(m,2H),2.29(s,3H),2.29−2.36(m,2H),4.03(s,3H),4.23−4.28(m,1H),4.35−4.39(m,1H),4.54−4.59(m,1H),6.66−6.72(m,2H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),6.95(s,1H),7.40(d,J=16.0Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=16.0Hz,1H),7.76(s,1H).
(−)の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 467[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.07−2.19(m,2H),2.29(s,3H),2.29−2.36(m,2H),4.03(s,3H),4.23−4.28(m,1H),4.35−4.39(m,1H),4.54−4.59(m,1H),6.66−6.72(m,2H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),6.95(s,1H),7.40(d,J=16.0Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=16.0Hz,1H),7.76(s,1H).
(+)−8−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−8−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
(+)の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 449[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.04−2.24(m,3H),2.29(s,3H),2.37−2.43(m,1H),4.05(s,3H),4.31(t,J=6.0Hz,2H),4.62(t,J=6.4Hz,1H),6.73(t,J=6.8Hz,1H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),6.96(s,1H),7.01−7.14(m,2H),7.45(d,J=15.6Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.65(d,J=15.6Hz,1H),7.77(s,1H).
(−)の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 449[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.04−2.24(m,3H),2.29(s,3H),2.37−2.43(m,1H),4.05(s,3H),4.31(t,J=6.0Hz,2H),4.62(t,J=6.4Hz,1H),6.73(t,J=6.8Hz,1H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),6.96(s,1H),7.01−7.14(m,2H),7.45(d,J=15.6Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.65(d,J=15.6Hz,1H),7.77(s,1H).
(+)−8−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−8−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
保持時間が13分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.12−2.24(m,3H),2.28(s,3H),2.29(s,3H),2.32−2.40(m,1H),4.04(s,3H),4.23−4.36(m,2H),4.59(dd,J=6.6,6.6Hz,1H),6.72−6.78(m,1H),6.93(d,J=7.7Hz,1H),6.94−6.96(m,1H),6.99(d,J=7.7Hz,1H),7.09−7.14(m,1H),7.46(d,J=15.7Hz,1H),7.47(d,J=7.7Hz,1H),7.65(d,J=15.7Hz,1H),7.77(d,J=1.1Hz,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.12−2.24(m,3H),2.28(s,3H),2.29(s,3H),2.32−2.40(m,1H),4.04(s,3H),4.23−4.36(m,2H),4.59(dd,J=6.6,6.6Hz,1H),6.72−6.78(m,1H),6.93(d,J=7.7Hz,1H),6.94−6.96(m,1H),6.99(d,J=7.7Hz,1H),7.09−7.14(m,1H),7.46(d,J=15.7Hz,1H),7.47(d,J=7.7Hz,1H),7.65(d,J=15.7Hz,1H),7.77(d,J=1.1Hz,1H).
(−)−8−(2−トリフルオロメトキシフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−8−(2−トリフルオロメトキシフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21の方法に準じて、2−トリフルオロメトキシフェニル酢酸(1g)を出発原料として表題化合物を520mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 275[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、1−アミノ−3−(2−トリフルオロメトキシフェニル)ピペリジン−2−オン(300mg)から、表題化合物のラセミ体(146mg)を得た。得られたラセミ体(146mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=8:2,流速:11mL/min)にて分取し、保持時間が32分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(49.9mg)および保持時間が46分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(47.2mg)を得た。
保持時間が32分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.41(m,7H),4.04(s,3H),4.28−4.32(m,2H),4.64(m,1H),6.92−6.99(m,3H),7.19−7.35(m,3H),7.44(d,J=15.2Hz,1H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.65(d,J=16.0Hz,1H),7.76(s,1H).
保持時間が46分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.41(m,7H),4.04(s,3H),4.28−4.32(m,2H),4.64(m,1H),6.92−6.99(m,3H),7.19−7.35(m,3H),7.44(d,J=15.2Hz,1H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.65(d,J=16.0Hz,1H),7.76(s,1H).
(+)−8−(2−トリフルオロメチル−4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−8−(2−トリフルオロメチル−4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例194および実施例195の方法に準じて、2−トリフルオロメチル−4−フルオロフェニル酢酸(1g)を出発原料として表題化合物を364mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 277[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、1−アミノ−3−(2−トリフルオロメチル−4−フルオロフェニル)ピペリジン−2−オン(360mg)を出発原料として、表題化合物のラセミ体(190mg)を得た。得られたラセミ体(149mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=8:2,流速:11mL/min)にて分取し、保持時間が25分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(83.6mg)および保持時間が30分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(82.8mg)を得た。
保持時間が25分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.86−2.48(m,7H),4.03(s,3H),4.27−4.40(m,2H),4.64(dd,J=8.8,6.0Hz,1H),6.92−7.04(m,3H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),7.40−7.47(m,3H),7.62(d,J=15.6Hz,1H),7.76(s,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.86−2.48(m,7H),4.03(s,3H),4.27−4.40(m,2H),4.64(dd,J=8.8,6.0Hz,1H),6.92−7.04(m,3H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),7.40−7.47(m,3H),7.62(d,J=15.6Hz,1H),7.76(s,1H).
(−)−8−(2−ジフルオロメトキシフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−8−(2−ジフルオロメトキシフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
ポタシウムターシャリーブトキシド(2.68g)のジメトキシエタン溶液(30mL)に−35℃で、パラトルエンスルフォニルメチルイソシアニド(2.4g)のジメトキシエタン溶液(10mL)を加え、同温度で10分間撹拌した。反応液を−55℃に冷却し、ジフルオロメトキシベンズアルデヒド(2g)のジメトキシエタン溶液(5mL)を滴下し、同温度で2時間撹拌した。反応液にメタノール10mLを加え15分間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、水とジクロロメタンを加え有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を1.45g得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.78(s,2H),6.58(t,J=73.2Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),7.26(t,J=7.0Hz,1H),7.36(t,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H).
クロロトリメチルシラン(2.23mL)のエタノール溶液(2.0mL)に(2−ジフルオロメトキシフェニル)アセトニトリル(1.45g)を滴下し、反応液を50℃で5時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、炭酸カリウムと水と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン−酢酸エチル系)で精製することにより、表題化合物を620mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.26(t,J=7.2Hz,3H),3.68(s,2H),4.16(q,7.2Hz,2H),6.48(t,J=74.4Hz,1H),7.13−7.32(m,4H).
実施例20および実施例21の方法に準じて、2−ジフルオロメトキシフェニル酢酸のエチルエステル体(630mg)を出発原料として表題化合物を395mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 257[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、1−アミノ−3−(2−ジフルオロメトキシフェニル)ピペリジン−2−オン(395mg)から、表題化合物のラセミ体(105mg)を得た。得られたラセミ体(105mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=8:2,流速:13mL/min)にて分取し、保持時間が45分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(48.1mg)および保持時間が69分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(41mg)を得た。
保持時間が45分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.05−2.37(m,7H),4.04(s,3H),4.24−4.35(m,2H),4.55(m,1H),6.43(t,J=74.0Hz,1H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),6.95(s,1H),7.04−7.20(m,3H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),7.41(d,J=16.0Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=16.0Hz,1H),7.60(s,1H).
保持時間が69分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.05−2.37(m,7H),4.04(s,3H),4.24−4.35(m,2H),4.55(m,1H),6.43(t,J=74.0Hz,1H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),6.95(s,1H),7.04−7.20(m,3H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),7.41(d,J=16.0Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=16.0Hz,1H),7.60(s,1H).
(+)−8−(2−ブロモフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−8−(2−ブロモフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21の方法に準じて、2−ブロモフェニル酢酸(1g)を出発原料として表題化合物を820mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 269[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、1−アミノ−3−(2−ブロモフェニル)ピペリジン−2−オン(300mg)から、表題化合物のラセミ体(210mg)を得た。得られたラセミ体(210mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:13mL/min)にて分取し、保持時間が14.5分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(78.6mg)および保持時間19.2分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(68mg)を得た。
保持時間が14.5分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.04−2.42(m,7H),4.04(s,3H),4.24−4.36(m,2H),4.76(m,1H),6.84(d,J=7.6Hz,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),6.95(s,1H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),7.45(d,J=16.0Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.65(d,J=16.0Hz,1H),7.76(s,1H).
保持時間が19.2分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.04−2.42(m,7H),4.04(s,3H),4.24−4.36(m,2H),4.76(m,1H),6.84(d,J=7.6Hz,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),6.95(s,1H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),7.45(d,J=16.0Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.65(d,J=16.0Hz,1H),7.76(s,1H).
(+)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(4−メトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(4−メトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
(+)の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 443[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.01−2.09(m,2H),2.16−2.22(m,1H),2.29(s,3H),2.29−2.37(m,1H),3.80(s,3H),4.05(s,3H),4.24−4.33(m,3H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),6.96(s,1H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=15.6Hz,1H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.77(s,1H).
(−)の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 443[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.01−2.09(m,2H),2.16−2.22(m,1H),2.29(s,3H),2.29−2.37(m,1H),3.80(s,3H),4.05(s,3H),4.24−4.33(m,3H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),6.96(s,1H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=15.6Hz,1H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.77(s,1H).
(+)−8−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−(4−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−8−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−(4−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例40および実施例41の方法に準じて、3−フルオロ−2−メチルベンズアルデヒド(1.5g)を出発原料として3−フルオロ−2−メチルフェニル酢酸 エチルエステルを中間体として経由し、実施例20および実施例21の方法に準じて、表題化合物を521mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 223[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、1−アミノ−3−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−2−オン(171mg)を出発原料として、表題化合物のラセミ体(34.8mg)を得た。得られたラセミ体(34.8mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,移動相;エタノール:ヘキサン=3:7,流速:20mL/min)にて分取し、保持時間が9分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(12mg)および保持時間が15分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(15mg)を得た。
保持時間が9分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.94−2.03(m,1H),2.04−2.15(m,1H),2.16−2.38(m,2H),2.29(s,3H),2.30(s,3H),3.97(s,3H),4.29(ddd,J=12.5,12.5,5.8Hz,1H),4.33(ddd,J=12.5,12.5,5.5Hz,1H),4.54(t,J=6.2Hz,1H),6.54(d,J=7.7Hz,1H),6.93−7.00(m,1H),7.06−7.13(m,1H),7.09(d,J=16.1Hz,1H),7.46(d,J=1.8Hz,1H),7.51(d,J=16.1Hz,1H),7.52(d,J=1.1Hz,1H),8.14(d,J=1.8Hz,1H),8.34(d,J=1.1Hz,1H).
保持時間が15分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.94−2.03(m,1H),2.04−2.15(m,1H),2.16−2.38(m,2H),2.29(s,3H),2.30(s,3H),3.97(s,3H),4.29(ddd,J=12.5,12.5,5.8Hz,1H),4.33(ddd,J=12.5,12.5,5.5Hz,1H),4.54(t,J=6.2Hz,1H),6.54(d,J=7.7Hz,1H),6.93−7.00(m,1H),7.06−7.13(m,1H),7.09(d,J=16.1Hz,1H),7.46(d,J=1.8Hz,1H),7.51(d,J=16.1Hz,1H),7.52(d,J=1.1Hz,1H),8.14(d,J=1.8Hz,1H),8.34(d,J=1.1Hz,1H).
(+)−8−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−(4−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−8−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−(4−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
2−フルオロ−3−メチルベンジルブロミド(2.0g)、シアン化ナトリウム(2.41g)、ヨウ化ナトリウム(148mg)およびDMSO(10ml)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後した。有機層を減圧下濃縮した。残渣に5規定塩酸(15ml)を加え、110℃にて22時間加熱した。反応液を室温にして、クロロホルムを加え有機層を分配した。有機層を減圧下濃縮し、残渣に飽和塩化水素−エタノール(15ml)を加え、85℃で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈し飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することで表題の化合物(1.1g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.24(t,J=6.9Hz,3H),2.27(s,3H),3.65(s,2H),4.15(q,J=6.9Hz,2H),6.96−7.01(m,1H),7.05−7.13(m,2H).
実施例20および実施例21の方法に準じて、(2−フルオロ−3−メチルフェニル)酢酸 エチルエステル(1.1g)を出発原料として表題化合物を766mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 223[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、1−アミノ−3−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)ピペリジン−2−オン(250mg)を出発原料として、表題化合物のラセミ体(161.8mg)を得た。得られたラセミ体(34.8mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:12mL/min)にて分取し、保持時間が18分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(75mg)および保持時間が28分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(70mg)を得た。
保持時間が18分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.10−2.40(m,4H),2.28(s,3H),2.29(s,3H),3.96(s,3H),4.23−4.26(m,2H),4.57(dd,J=7.0,5.7Hz,1H),6.73−6.77(m,1H),6.98(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),7.10(d,J=16.1Hz,1H),7.09−7.14(m,1H),7.46(d,J=1.8Hz,1H),7.51(d,J=16.1Hz,1H),7.52(d,J=1.1Hz,1H),8.14(d,J=1.8Hz,1H),8.34(d,J=1.1Hz,1H).
保持時間が15分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.10−2.40(m,4H),2.28(s,3H),2.29(s,3H),3.96(s,3H),4.23−4.26(m,2H),4.57(dd,J=7.0,5.7Hz,1H),6.73−6.77(m,1H),6.98(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),7.10(d,J=16.1Hz,1H),7.09−7.14(m,1H),7.46(d,J=1.8Hz,1H),7.51(d,J=16.1Hz,1H),7.52(d,J=1.1Hz,1H),8.14(d,J=1.8Hz,1H),8.34(d,J=1.1Hz,1H).
(−)−8−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−8−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21の方法に準じて、2,3−ジフルオロフェニル酢酸メチルエステル(5.63g)より表題化合物を2.06gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 227[M++H].
(−)−8−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−8−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例168および実施例169の方法に準じて、(E)−3−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]アクリル酸(250mg)と1−アミノ−3−(2,3−ジフルオロフェニル)ピペリジン−2−オン(167mg)から表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間7.9分で(−)の旋光性を示す表題光学活性化合物(27.3mg、>99%ee)および保持時間12分で(+)の旋光性を示す表題光学活性化合物(27.1mg、>99%ee)を得た。
(−)の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 449[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.04−2.28(m,3H),2.29(s,3H),2.36−2.43(m,1H),3.97(s,3H),4.31(t,J=5.6Hz,2H),4.60(t,J=6.0Hz,1H),6.75(dd,J=8.0,6.0Hz,1H),7.00−7.15(m,3H),7.45(s,1H),7.49(d,J=15.6Hz,1H),7.52(s,1H),8.15(s,1H),8.34(s,1H).
(+)の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 449[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.04−2.28(m,3H),2.29(s,3H),2.36−2.43(m,1H),3.97(s,3H),4.31(t,J=5.6Hz,2H),4.60(t,J=6.0Hz,1H),6.75(dd,J=8.0,6.0Hz,1H),7.00−7.15(m,3H),7.45(s,1H),7.49(d,J=15.6Hz,1H),7.52(s,1H),8.15(s,1H),8.34(s,1H).
(−)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−(4−メトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−(4−メトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21の方法に準じて、4−メトキシフェニル酢酸メチルエステル(5g)より表題化合物を0.910gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 221[M++H].
(−)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−(4−メトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−(4−メトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例168および実施例169の方法に準じて、(E)−3−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]アクリル酸(250mg)と1−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−2−オン(162mg)から表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間14分で(−)の旋光性を示す表題光学活性化合物(9.6mg、>99%ee)および保持時間20分で(+)の旋光性を示す表題光学活性化合物(10.4mg、>99%ee)を得た。
(−)の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 443[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.01−2.17(m,2H),2.18−2.28(m,1H),2.29(d,J=1.2Hz,3H),2.30−2.39(m,1H),3.80(s,3H),3.97(s,3H),4.25−4.32(m,3H),6.85−6.90(m,2H),7.04−7.07(m,2H),7.10(d,J=16.0Hz,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.51(d,J=16.0Hz,1H),7.52(s,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H),8.34(d,J=1.2Hz,1H).
(+)の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 443[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.01−2.17(m,2H),2.18−2.28(m,1H),2.29(d,J=1.2Hz,3H),2.30−2.39(m,1H),3.80(s,3H),3.97(s,3H),4.25−4.32(m,3H),6.85−6.90(m,2H),7.04−7.07(m,2H),7.10(d,J=16.0Hz,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.51(d,J=16.0Hz,1H),7.52(s,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H),8.34(d,J=1.2Hz,1H).
(−)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(+)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
(−)の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 467[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.04−2.20(m,3H),2.29(s,3H),2.29−2.37(m,1H),3.96(s,3H),4.19−4.27(m,1H),4.34−4.40(m,1H),4.54−4.58(m,1H),6.70(t,J=8.4Hz,2H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.45(d,J=16.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.52(s,1H),8.13(s,1H),8.34(s,1H).
(+)の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 467[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.04−2.20(m,3H),2.29(s,3H),2.29−2.37(m,1H),3.96(s,3H),4.19−4.27(m,1H),4.34−4.40(m,1H),4.54−4.58(m,1H),6.70(t,J=8.4Hz,2H),7.06(d,J=16.0Hz,1H),7.45(d,J=16.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.52(s,1H),8.13(s,1H),8.34(s,1H).
(+)−8−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[4−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−8−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[4−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
(−)の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 509[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.95−2.05(m,1H),2.06−2.12(m,2H),2.30(d,J=0.8Hz,3H),2.35−2.42(m,1H),3.90(s,3H),4.31(t,J=6.0Hz,2H),4.71(t,J=6.8Hz,1H),6.85−6.91(m,1H),6.91(d,J=0.8Hz,1H),6.98(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),7.00(d,J=1.2Hz,1H),7.36(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),7.53(d,J=16.0Hz,1H),7.60(d,J=16.0Hz,1H),7.68(d,J=1.2Hz,1H),8.42(s,1H).
(+)の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 509[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.95−2.05(m,1H),2.06−2.12(m,2H),2.30(d,J=0.8Hz,3H),2.35−2.42(m,1H),3.90(s,3H),4.31(t,J=6.0Hz,2H),4.71(t,J=6.8Hz,1H),6.85−6.91(m,1H),6.91(d,J=0.8Hz,1H),6.98(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),7.00(d,J=1.2Hz,1H),7.36(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),7.53(d,J=16.0Hz,1H),7.60(d,J=16.0Hz,1H),7.68(d,J=1.2Hz,1H),8.42(s,1H).
2−(4−ブロモベンジル)−8−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(E)−メチリデン]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
5−クロロ−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(E)−メチリデン]ペンタノイック酸(CASNo.870843−27−9、10g)をジクロロメタン(130mL)に溶解し、BOPCl(4.53g)、IPEA(12.3g)及びターシャリーブチルカルバゼート(2.82g)を加え室温で3時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液で、1N塩酸の順番で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣に4N塩酸/酢酸エチル溶液(100mL)を加え室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物の粗生成物3.87gを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 349[M++H].
4−ブロモフェニル酢酸(102mg)、5−クロロ−2−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(E)−メチリデン]−ペンタノイック酸ヒドラジド(200mg)及びDMF(4mL)の混合物に、EDC(109mg)、HOBT(76.9mg)及びIPEA(408μL)を加え、室温で14時間撹拌した。反応液を80℃に昇温し、2時間撹拌した。反応液を室温にし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル1:1→酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール8:1)で精製し表題化合物(111mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 508[M++H].
2−(4−ブロモフェニル)−N−{3−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(E)−メチリデン]−2−オキソピペリジン−1−イル}アセトアミド(111mg)にオキシ塩化リン(2.4mL)を加え、100℃にて1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸(1mL)で希釈後、酢酸アンモニウム(336mg)を加え140℃で1時間30分間撹拌した。反応液に酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル2:1→酢酸エチル)で精製し表題化合物(50mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.11−2.16(m,2H),2.30(s,3H),2.92−2.95(m,2H),3.85(s,3H),4.04(s,2H),4.22(t,J=4Hz,2H),6.93(s,1H),7.03−7.06(m,2H),7.24−7.26(m,3H),7.41−7.44(m,2H),7.66(s,1H),7.72(s,1H).
2−(3−ブロモベンジル)−8−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(E)−メチリデン]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.11−2.17(m,2H),2.30(s,3H),2.92−2.96(m,2H),3.85(s,3H),4.06(s,2H),4.24(t,J=5.6Hz,2H),6.93(s,1H),7.03−7.07(m,2H),7.16−7.36(m,4H),7.51(s,2H),7.67(s,1H),7.72(s,1H).
2−(2−ブロモベンジル)−8−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(E)−メチリデン]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.11−2.17(m,2H),2.30(s,3H),2.93−2.96(m,2H),3.85(s,3H),4.22−4.25(m,4H),6.93(s,1H),7.04−7.13(m,3H),7.25−7.34(m,3H),7.56−7.59(m,1H),7.68(s,1H),7.70(s,1H).
2−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−8−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(E)−メチリデン]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび2−[(R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−8−[1−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−(E)−メチリデン]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
得られたラセミ体(64mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=8:2,流速:10mL/min)にて分取し、保持時間が26分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(15mg)および保持時間が31分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(16mg)を得た。
保持時間が26分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.70(d,J=7.2Hz、3H),2.10−2.16(m,2H),2.23(m,3H),2.90−2.94(m,2H),3.85(s,3H),4.22−4.30(m,3H),6.93−7.06(m,5H),7.24(s,1H),7.35−7.38(m,2H),7.66(s,1H),7.71(s,1H).
保持時間が31分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.70(d,J=7.2Hz、3H),2.10−2.16(m,2H),2.23(m,3H),2.90−2.94(m,2H),3.85(s,3H),4.22−4.30(m,3H),6.93−7.06(m,5H),7.24(s,1H),7.35−7.38(m,2H),7.66(s,1H),7.71(s,1H).
(+)および(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
保持時間12分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 480[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.89−2.00(m,1H),2.08−2.35(m,2H),2.29(d,J=0.8Hz,3H),2.40−2.52(m,1H),3.84(s,3H),4.27−4.40(m,2H),4.70(dd,J=6.4,8.8Hz,1H),6.89−6.92(m,1H),7.01−7.08(m,2H),7.11−7.16(m,2H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.40(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),7.45−7.52(m,2H),7.69(d,J=1.2Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H).
保持時間18分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 480[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.89−2.00(m,1H),2.08−2.35(m,2H),2.29(d,J=0.8Hz,3H),2.40−2.52(m,1H),3.84(s,3H),4.27−4.40(m,2H),4.70(dd,J=6.4,8.8Hz,1H),6.89−6.92(m,1H),7.01−7.08(m,2H),7.11−7.16(m,2H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.40(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),7.45−7.52(m,2H),7.69(d,J=1.2Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H).
(+)および(−)−2−{(E)−2−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
保持時間17分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 498[M++H].
保持時間32分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 498[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.89−2.02(m,1H),2.10−2.34(m,2H),2.29(s,3H),2.40−2.52(m,1H),3.82(s,3H),4.28−4.41(m,2H),4.69(dd,J=6.0,8.0Hz,1H),6.91(s,1H),6.97−7.06(m,2H),7.09−7.20(m,2H),7.40(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),7.49(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),7.58(d,J=16.4Hz,1H),7.69−7.78(m,2H).
(+)および(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールの合成
保持時間13分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 496[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.02−2.13(m,1H),2.29(d,J=0.8Hz,3H),2.25−2.58(m,3H),3.80(s,3H),4.12−4.24(m,1H),4.30−4.40(m,1H),4.74(brs,1H),6.85−6.90(m,1H),6.95−7.07(m,3H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=16.4Hz,1H),7.46(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),7.58(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),7.66(d,J=1.2Hz,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.79(brs,1H).
保持時間21分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 496[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.02−2.13(m,1H),2.29(d,J=0.8Hz,3H),2.25−2.58(m,3H),3.80(s,3H),4.12−4.24(m,1H),4.30−4.40(m,1H),4.74(brs,1H),6.85−6.90(m,1H),6.95−7.07(m,3H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=16.4Hz,1H),7.46(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),7.58(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),7.66(d,J=1.2Hz,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.79(brs,1H).
(+)および(−)−2−{(E)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]ビニル}−7−(2−トリフルオロメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールの合成
保持時間28分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 466[M++H].
保持時間48分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 466[M++H].
(+)および(−)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(オルト−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21の方法に準じて、オルト−トリル酢酸(1g)を出発原料として、表題化合物を339mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z205[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.70−2.20(m,4H),3.33(s,3H),3.40−3.98(m,3H),4.63(brs,2H),6.66−7.38(m,4H).
実施例168および実施例169の方法に準じて、1−アミノ−3−オルト−トリルピペリジン−2−オン(339mg)を出発原料として、表題化合物のラセミ体175.7mgを得た。得られたラセミ体(100mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cmx25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間12分の表題光学活性化合物(+)体(42.6mg;99%ee)および保持時間25分の表題光学活性化合物(−)体(44.7mg;99%ee)を得た。
保持時間12分の表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z427[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.76−2.52(m,10H),4.04(s,3H),4.21−4.40(m,2H),4.55(t,J=6.0Hz,1H),6.72(d,J=7.6Hz,1H),6.88−7.01(m,2H),7.06−7.32(m,3H),7.40−7.51(m,2H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.77(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間25分の表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z427[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.76−2.52(m,10H),4.04(s,3H),4.21−4.40(m,2H),4.55(t,J=6.0Hz,1H),6.72(d,J=7.6Hz,1H),6.88−7.01(m,2H),7.06−7.32(m,3H),7.40−7.51(m,2H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.77(d,J=1.2Hz,1H).
(+)および(−)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(3−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21の方法に準じて、メチル 3−(トリフルオロメチル)フェニルアセテート(1g)を出発原料として、表題化合物を282.7mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z259[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、1−アミノ−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−2−オン(282.7mg)を出発原料として、表題化合物のラセミ体60.7mgを得た。得られたラセミ体(60.7mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cmx25cm:移動相;ヘキサン:エタノール 1:1)にて分取し、保持時間16分の表題光学活性化合物(+)体(20mg;>99%ee)および保持時間52分の表題光学活性化合物(−)体(19.1mg;>99%ee)を得た。
保持時間16分の表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z481[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.98−2.48(m,7H),4.05(s,3H),4.26−4.45(m,3H),6.91−6.99(m,2H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.41−7.52(m,4H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.65(d,J=15.6Hz,1H),7.78(brs,1H).
保持時間52分の表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z481[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.98−2.48(m,7H),4.05(s,3H),4.26−4.45(m,3H),6.91−6.99(m,2H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.41−7.52(m,4H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.65(d,J=15.6Hz,1H),7.78(brs,1H).
[2−((+)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)フェニル]メタノールおよび[2−((+)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)フェニル]メタノールの合成
実施例1および実施例2の方法に準じて、3−イソクロマノン(25g)を出発原料として、表題化合物を1.29g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z257[M++H].
実施例1および実施例2の方法に準じて、5−クロロ−2−(2−ヒドロキシメチルフェニル)ペンタン酸 ヒドラジド(388mg)を出発原料として、表題化合物のラセミ体4.4mgを得た。得られたラセミ体(4.4mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cmx25cm:移動相;エタノール)にて分取し、保持時間11分の表題光学活性化合物(+)体(0.91mg;>99%ee)および保持時間17分の表題光学活性化合物(−)体(0.89mg;>99%ee)を得た。
保持時間11分の表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z443[M++H].
1H−NMR(acetone−d6)δ(ppm):1.80−2.50(m,7H),4.07(s,3H),4.27−4.38(m,2H),4.52−4.88(m,3H),7.02−7.10(m,1H),7.14−7.38(m,5H),7.46−7.59(m,2H),7.77(d,J=7.6Hz,1H),7.87(brs,1H).
保持時間17分の表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z443[M++H].
1H−NMR(acetone−d6)δ(ppm):1.80−2.50(m,7H),4.07(s,3H),4.27−4.38(m,2H),4.52−4.88(m,3H),7.02−7.10(m,1H),7.14−7.38(m,5H),7.46−7.59(m,2H),7.77(d,J=7.6Hz,1H),7.87(brs,1H).
(+)および(−)−(8−(2−フルオロメチルフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン合成
分析条件での保持時間が7分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 455[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.99−2.16(m,2H),2.23−2.30(m,4H),2.42(m,1H),4.04(s,3H),4.33(m,2H),4.58(m,1H),5.48(dd,J=10.8,108.8Hz,1H),5.60(m,1H)6.92−6.95(m,3H),7.30−7.47(m,5H),7.65(d,J=15.6Hz,1H),7.79(m,1H).
分析条件での保持時間が9分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 455[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.99−2.16(m,2H),2.23−2.30(m,4H),2.42(m,1H),4.04(s,3H),4.33(m,2H),4.58(m,1H),5.48(dd,J=10.8,108.8Hz,1H),5.60(m,1H)6.92−6.95(m,3H),7.30−7.47(m,5H),7.65(d,J=15.6Hz,1H),7.79(m,1H).
(+)および(−)−8−(2−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21の方法に準じて、2−フルオロフェニル酢酸(3.0g)を出発原料として表題化合物を1.12g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 209[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、1−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−2−オン(300mg)を出発原料として、表題化合物のラセミ体(21mg)を得た。得られたラセミ体(219mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)にて分取し、保持時間が11.4分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(90mg)および保持時間が19分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(90mg)を得た。
保持時間が11.4分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.04−2.27(m,2H),2.29(s,3H),2.34−2.42(m,1H),4.05(s,3H),4.28−4.34(m,2H),4.61(dd,J=7.0,7.0Hz,1H),6.93(d,J=9.4Hz,1H),6.92−6.98(m,1H),7.06−7.12(m,2H),7.46(d,J=15.6Hz,1H),7.47(d,J=9.4Hz,1H),7.65(d,J=15.6Hz,1H),7.77(d,J=1.2Hz,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.04−2.27(m,2H),2.29(s,3H),2.34−2.42(m,1H),4.05(s,3H),4.28−4.34(m,2H),4.61(dd,J=7.0,7.0Hz,1H),6.93(d,J=9.4Hz,1H),6.92−6.98(m,1H),7.06−7.12(m,2H),7.46(d,J=15.6Hz,1H),7.47(d,J=9.4Hz,1H),7.65(d,J=15.6Hz,1H),7.77(d,J=1.2Hz,1H).
(+)−8−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−8−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例194および実施例195の方法に準じて、5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル酢酸(1g)を出発原料として表題化合物を890mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 277[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリル酸 トリフルオロ酢酸塩(353mg)と1−アミノ−3−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−2−オン(200mg)を出発原料として、表題化合物のラセミ体(132mg)を得た。得られたラセミ体(132mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=7:3,流速:11mL/min)にて分取し、保持時間が18分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(46mg)および保持時間が31分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(45mg)を得た。
保持時間が18分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.87−2.00(m,1H),2.10−2.33(m,2H),2.28(s,3H),2.42−2.52(m,1H),4.03(s,3H),4.27−4.42(m,2H),4.68(dd,J=8.4,6.4Hz,1H),6.73(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),6.95(d,J=1.2Hz,1H),7.08(ddd,J=8.8,8.0,2.4Hz,1H),7.43(d,J=15.6Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.63(d,J=15.6Hz,1H),7.73(dd,J=8.8,5.6Hz,1H),7.76(d,J=1.2Hz,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.87−2.00(m,1H),2.10−2.33(m,2H),2.28(s,3H),2.42−2.52(m,1H),4.03(s,3H),4.27−4.42(m,2H),4.68(dd,J=8.4,6.4Hz,1H),6.73(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),6.95(d,J=1.2Hz,1H),7.08(ddd,J=8.8,8.0,2.4Hz,1H),7.43(d,J=15.6Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.63(d,J=15.6Hz,1H),7.73(dd,J=8.8,5.6Hz,1H),7.76(d,J=1.2Hz,1H).
(+)−8−(6−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび(−)−8−(6−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例20および実施例21の方法に準じて、6−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル酢酸(1g)を出発原料として表題化合物を381mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 277[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリル酸(340mg)と1−アミノ−3−(6−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−2−オン(200mg)を出発原料として、表題化合物のラセミ体(181mg)を得た。得られたラセミ体(181mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=7:3,流速:12mL/min)にて分取し、保持時間が18分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(76mg)および保持時間が34分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(75mg)を得た。
保持時間が18分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.07−2.41(m,7H),4.01(s,3H),4.19−4.26(m,1H),4.39−4.43(m,1H),4.52−4.56(m,1H),6.91(d,J=6.9Hz,1H),6.94(s,1H),7.22(t,J=8.8Hz,1H),7.37−7.45(m,3H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.60(d,J=15.6Hz,1H)7.75(s,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.07−2.41(m,7H),4.01(s,3H),4.19−4.26(m,1H),4.39−4.43(m,1H),4.52−4.56(m,1H),6.91(d,J=6.9Hz,1H),6.94(s,1H),7.22(t,J=8.8Hz,1H),7.37−7.45(m,3H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.60(d,J=15.6Hz,1H)7.75(s,1H).
(+)および(−)−8−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
保持時間が12.5分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.27(m,3H),2.28−2.38(m,1H),2.29(s,3H),2.30(s,3H)4.04(s,3H),4.24−4.38(m,2H),4.53−4.60(m,1H),6.53(d,J=7.7Hz,1H),6.91−6.98(m,2H),6.93(d,J=7.7Hz,1H),7.05−7.12(m,1H)7.46(d,J=15.7Hz,1H),7.47(d,J=7.7Hz,1H),7.65(d,J=15.7Hz,1H),7.77(d,J=1.1Hz,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.27(m,3H),2.28−2.38(m,1H),2.29(s,3H),2.30(s,3H)4.04(s,3H),4.24−4.38(m,2H),4.53−4.60(m,1H),6.53(d,J=7.7Hz,1H),6.91−6.98(m,2H),6.93(d,J=7.7Hz,1H),7.05−7.12(m,1H)7.46(d,J=15.7Hz,1H),7.47(d,J=7.7Hz,1H),7.65(d,J=15.7Hz,1H),7.77(d,J=1.1Hz,1H).
(+)および(−)−8−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
4−フルオロ−3−メチルフェニルアセトニトリル(1.1g)をトルエン(35ml)に溶解し、トリメチルシロキシカリウム(3.7g)を加えた。110℃にて2時間半撹拌後、飽和重曹水を加え酢酸エチルで分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することで表題化合物を863mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.27(s,3H),3.52(s,2H),5.24−5.60(m,1H),6.92−7.15(m,3H).
2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)アセトアミド(863mg)を飽和塩酸/エタノール(20ml)に溶解し、85℃にて10時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し水を加えて分配した。有機層を飽和飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮することで表題化合物を919mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.25(t,J=8.4Hz,3H),2.05(s,3H),2.26(s,3H)3.54(s,2H),4.15(q,J=8.4Hz,1H),6.92−6.97(m,1H),7.03−7.10(m,2H).
1−アミノ−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピペリジン−2−オンの合成
実施例20および実施例21の方法に準じて、2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)酢酸エチルエステル(919mg)を出発原料として表題化合物を396mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 223[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、1−アミノ−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピペリジン−2−オン(135mg)を出発原料として、表題化合物のラセミ体(44.5mg)を得た。得られたラセミ体(44.5mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)にて分取し、保持時間が12.5分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(20mg)および保持時間が19分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(20mg)を得た。
保持時間が12.5分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.80−1.98(m,1H),1.98−2.14(m,1H),2.25(s,3H),2.26−2.40(m,2H),2.29(s,3H),4.05(s,3H),4.21−4.36(m,3H),6.88−7.00(m,5H),7.46(d,J=7.7Hz,1H),7.47(d,J=15.7Hz,1H),7.65(d,J=15.7Hz,1H),7.75−7.78(m,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.80−1.98(m,1H),1.98−2.14(m,1H),2.25(s,3H),2.26−2.40(m,2H),2.29(s,3H),4.05(s,3H),4.21−4.36(m,3H),6.88−7.00(m,5H),7.46(d,J=7.7Hz,1H),7.47(d,J=15.7Hz,1H),7.65(d,J=15.7Hz,1H),7.75−7.78(m,1H).
(+)および(−)−8−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
旋光度が(+)の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 449[M++H]. 1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.25(m,3H),2.30(s,3H),2.35−2.40(m,1H),4.06(s,3H),4.28−4.35(m,3H),6.67−6.77(m,3H),6.95(d,J=8.0Hz,1H),6.97(s,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=16.0Hz,1H),7.65(d,J=16.0Hz,1H),7.78(s,1H).
旋光度が(−)の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 449[M++H]. 1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.25(m,3H),2.30(s,3H),2.35−2.40(m,1H),4.06(s,3H),4.28−4.35(m,3H),6.67−6.77(m,3H),6.95(d,J=8.0Hz,1H),6.97(s,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=16.0Hz,1H),7.65(d,J=16.0Hz,1H),7.78(s,1H).
(R)及び(S)−2−{(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾール[1,5−a]ピリジンの合成
実施例1および実施例2と同様の方法により、2,3,4−トリフルオロフェニル酢酸(1.48g)から表題化合物(220mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 245[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.04(m,3H),2.11−2.17(m,1H),3.56−3.70(m,2H),3.81−3.86(m,1H),4.58(brs,2H),6.82−6.96(m,2H).
実施例168および実施例169と同様の方法により、1−アミノ−3−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピペリジン−2−オン(220mg)からラセミ体の表題化合物(100mg)を得た。得られたラセミ体の表題化合物(100mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cmx25cm:移動相;ヘキサン:エタノール=7:3)にて分取し、(+)の旋光性を有する保持時間53分の表題光学活性化合物(19.5mg)および(−)の旋光性を有する保持時間90分の表題光学活性化合物(13.5mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
保持時間53分の表題光学活性化合物
ESI−MS;m/z 467[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.99−2.08(m,1H),2.09−2.25(m,2H),2.29(s,3H),2.35−2.43(m,1H),4.05(s,3H),4.25−4.35(m,2H),4.53−4.57(m,1H),6.68−6.74(m,1H),6.90−6.96(m,3H),7.44(d,J=16.0Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=16.0Hz,1H),7.78(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間90分の表題光学活性化合物
ESI−MS;m/z 467[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.99−2.08(m,1H),2.09−2.25(m,2H),2.29(s,3H),2.35−2.43(m,1H),4.05(s,3H),4.25−4.35(m,2H),4.53−4.57(m,1H),6.68−6.74(m,1H),6.90−6.96(m,3H),7.44(d,J=16.0Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=16.0Hz,1H),7.78(d,J=1.2Hz,1H).
(+)および(−)−8−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例293および実施例294の方法に準じて、ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−カルボアルデヒド(5.0g)を出発原料として表題化合物を1.19g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 235[M++H].
実施例168および実施例169の方法に準じて、1−アミノ−3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル−ピペリジン−2−オン(1.19g)を出発原料として、表題化合物のラセミ体(810mg)を得た。得られたラセミ体(100mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)にて分取し、保持時間が14.6分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(40mg)および保持時間が21分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(40mg)を得た。
保持時間が14.6分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.04−2.28(m,3H),2.28−2.38(m,1H),2.29(s,3H),4.05(s,3H),4.24−4.32(m,2H),4.44(dd,J=6.6,5.6Hz,1H),5.92(s,2H),6.50(dd,J=7.0,1.6Hz,1H),6.74−6.82(m,2H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),6.95−6.97(m,1H),7.46(d,J=7.8Hz,1H),7.48(d,J=15.6Hz,1H),7.65(d,J=15.6Hz,1H),7.77(d,J=1.2Hz,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.04−2.28(m,3H),2.28−2.38(m,1H),2.29(s,3H),4.05(s,3H),4.24−4.32(m,2H),4.44(dd,J=6.6,5.6Hz,1H),5.92(s,2H),6.50(dd,J=7.0,1.6Hz,1H),6.74−6.82(m,2H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),6.95−6.97(m,1H),7.46(d,J=7.8Hz,1H),7.48(d,J=15.6Hz,1H),7.65(d,J=15.6Hz,1H),7.77(d,J=1.2Hz,1H).
(+)および(−)−8−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ピリジン−2−イル]−ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例293および実施例294の方法に準じて、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−カルボアルデヒド(1.8g)を出発原料として表題化合物を580mg得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 307[M++H].
実施例1および実施例2の方法に準じて、5−クロロ−2−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)吉草酸ヒドラジド(555mg)と(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチルイミダゾール−1−イル)−ピリジン−2−イル]アクリルイミド酸エチルエステル(482mg)を出発原料として、表題化合物のラセミ体(280mg)を得た。得られたラセミ体(280mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:10mL/min)にて分取し、保持時間が13分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(110mg)および保持時間が18分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(120mg)を得た。
保持時間が13分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.07−2.28(m,3H),2.30(s,3H),2.38−2.47(m,1H),4.05(s,3H),4.29−4.34(m,2H),4.54(dd,J=6.6,5.8Hz,1H),6.74(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.94(d,J=7.6Hz,1H),6.95−6.97(m,1H),6.98−7.06(m,2H),7.46(d,J=15.7Hz,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.67(d,J=15.7Hz,1H),7.78(d,J=1.2Hz,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.07−2.28(m,3H),2.30(s,3H),2.38−2.47(m,1H),4.05(s,3H),4.29−4.34(m,2H),4.54(dd,J=6.6,5.8Hz,1H),6.74(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.94(d,J=7.6Hz,1H),6.95−6.97(m,1H),6.98−7.06(m,2H),7.46(d,J=15.7Hz,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.67(d,J=15.7Hz,1H),7.78(d,J=1.2Hz,1H).
3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−6−{(E)−2−[(S)−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]ビニル}ピリジン−2−オールの合成
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.00(m,1H),2.10−2.23(m,1H),2.23−2.30(m,1H),2.28(s,3H),2.40−2.51(m,1H)4.30−4.42(m,2H),4.68(dd,J=8.8, 5.6Hz,1H),6.34(d,J=7.8Hz,1H),7.00(d,J=7.4Hz,1H),7.13−7.23(m,3H),7.37−7.42(m,2H),7.46−7.52(m,1H),7.73(d,J=7.4Hz,1H),8.14(d,J=1.2Hz,1H).
(+)および(−)−2−{(E)−2−[6−クロロ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル]ビニル}−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
(+)の旋光性を示す表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.00(m,1H),2.07−2.22(m,1H),2.22−2.32(m,1H),2.31(s,3H),2.42−2.50(m,1H),4.29−4.41(m,2H),4.69(dd,J=8.8,6.0Hz,1H),6.88(d,J=1.6Hz,1H),7.01(d,J=7.6Hz,1H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.45−7.51(m,2H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=1.6Hz,1H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.73(d,J=7.6Hz,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.00(m,1H),2.07−2.22(m,1H),2.22−2.32(m,1H),2.31(s,3H),2.42−2.50(m,1H),4.29−4.41(m,2H),4.69(dd,J=8.8,6.0Hz,1H),6.88(d,J=1.6Hz,1H),7.01(d,J=7.6Hz,1H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.45−7.51(m,2H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=1.6Hz,1H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.73(d,J=7.6Hz,1H).
(+)および(−)−2−{(E)−2−[6−フルオロ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
1−アミノ−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−2−オン(8.08g)、3−[(4−メチルフェニル)チオ]プロピオン酸(7.37g)のDMF(80ml)溶液に、EDC(9.01g)、HOBT(6.34g)、IPEA(21.8ml)を氷水浴冷却下で加え、室温で4時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(13.51g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.12(m,3H),2.20−2.28(m,1H),2.32(s,3H),2.44−2.58(m,2H),3.12−3.24(m,2H),3.58−3.64(m,1H),3.84−3.92(m,1H),4.08−4.14(m,1H),7.11(d,J=8.0Hz,2H),7.28(d,J=8.0Hz,2H),7.34(dd,J=8.0,7.6Hz,1H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.53(dd,J=8.0,7.6Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.79(brs,1H).
N−[2−オキソ−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−1−イル]−3−p−トリルスルファニルプロピオンアミド(13.5g)のオキシ塩化リン(80ml)溶液を120℃で1時間加熱攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、次いで酢酸(100ml)、減圧下加熱乾燥した酢酸ナトリウム(23.8g)を加え、150℃で1.5時間加熱攪拌した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(8.8g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 419[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.80−1.92(m,1H),2.04−2.15(m,1H),2.15−2.27(m,1H),2.30(s,3H),2.36−2.45(m,1H),2.95−3.00(m,2H),3.18−3.23(m,2H),4.18−4.30(m,2H),7.56(dd,J=8.6,6.2Hz,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),7.07(d,J=8.0Hz,2H),7.27(d,J=8.0Hz,2H),7.35(dd,J=8.0,7.6Hz,1H),7.45(dd,J=8.0,7.6Hz,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H).
2−(2−p−トリルスルファニルエチル)−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(8.8g)をメタノール−水(2:1v/v)の混合溶媒(300ml)に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム(6.78g)を氷水浴冷却下で加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、表題化合物(8.87g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.80−1.93(m,1H),2.02−2.15(m,1H),2.16−2.28(m,1H),2.36−2.45(m,1H),2.39(s,3H),2.83−2.98(m,1H),3.05−3.30(m,3H),4.17−4.30(m,2H),4.54−4.60(m,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),7.26−7.32(m,2H),7.36(dd,J=8.0,7.6Hz,1H),7.43−7.52(m,3H),7.69(d,J=7.6Hz,1H).
2−[2−(トルエン−4−スルフィニル)エチル]−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(8.87g)をトルエン(300ml)に溶解し、3日間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(4.27g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.87−1.97(m,1H),2.08−2.16(m,1H),2.18−2.28(m,1H),2.38−2.48(m,1H),4.22−4.34(m,2H),4.66(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),5.43(dd,J=11.2,1.4Hz,1H),6.13(dd,J=17.6,1.4Hz,1H),6.65(dd,J=17.6,11.2Hz,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),7.37(dd,J=8.0,7.2Hz,1H),7.46(dd,J=7.6,7.2Hz,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H).
硝酸テトラメチルアンモニウム(4.5g)をジクロロメタン(10ml)に懸濁させ、無水トリフルオロメタンスルホン酸(5.56ml)のジクロロメタン(5ml)溶液を室温で滴下した。室温で1.5時間攪拌後、2,6−ジフルオロピリジン(2ml)のジクロロメタン(5ml)溶液を室温で加え、終夜で加熱還流した。放冷後、反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、表題化合物(3.84g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.03−7.07(m,1H),8.66−8.73(m,1H).
2,6−ジフルオロ−3−ニトロピリジン(3.84g)をエタノール(42ml)に溶解し、鉄粉(4.03g)と塩化アンモニウム(2.57g)の水溶液(14ml)を加え、80℃で1時間加熱攪拌した。放冷後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(2.06g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.66(brs,2H),6.65(dd,J=8.2,3.0Hz,1H),7.22(ddd,10.4,8.2,6.8Hz,1H).
ギ酸(6ml)に無水酢酸(6ml)を加え、室温で20分間攪拌後、2,6−ジフルオロ−3−アミノピリジン(2.06g)のtert−ブチルメチルエーテル(7ml)溶液を室温を保つように加え、さらに室温で4時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(2.42g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):6.86(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.42(brs,1H),8.49(s,1H),8.83−8.90(m,1H).
N−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)ホルムアミド(2.42g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液に、クロロアセトン(1.83ml)、炭酸セシウム(7.99g)、ヨウ化カリウム(254mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(2.52g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.21(s,3H),4.54(s,2H),6.93(dd,J=8.0,3.2Hz,1H),7.99(ddd,J=9.6,8.4,7.2Hz,1H),8.28(s,1H).
N−(2,6−ジフルオロピリジン−3−イル)−N−(2−オキソプロピル)ホルムアミド(2.52g)のトルエン(40ml)溶液にトリフルオロ酢酸(1.08ml)、酢酸アンモニウム(1.08g)を加え、窒素雰囲気下、4時間加熱還流した。放冷後、反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(2.19g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 196[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.31(s,3H),6.95−7.00(m,2H),7.71−7.72(m,1H),7.90(ddd,J=9.2,8.6,6.8Hz,1H).
2,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン(750mg)に28%アンモニア水(5ml)を加え、マイクロ波合成装置を使用し、125℃で1時間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(92mg)、6−アミノ−2−フルオロ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン(252mg)、2,6−ジアミノ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン(53mg)を得た。
表題化合物の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.28(s,3H),4.67(brs,2H),6.40(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),6.84(d,J=1.0Hz,1H),7.49(dd,J=9.6,8.2Hz,1H),7.57(d,J=1.0Hz,1H).
6−アミノ−2−フルオロ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジンの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),4.63(brs,2H),6.352(dd,J=8.2,3.0Hz,1H),6.79(d,J=0.8Hz,1H),7.44(dd,J=8.2,7.2Hz,1H),7.49(d,J=0.8Hz,1H).
2,6−ジアミノ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジンの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.28(s,3H),4.25(brs,2H),4.37(brs,2H),5.91(d,J=8.2Hz,1H),6.73(d,J=1.4Hz,1H),7.13(d,J=8.2Hz,1H),7.43(d,J=1.4Hz,1H).
硫酸銅五水和物(438mg)、臭化ナトリウム(289mg)を水(8ml)に溶解し、亜硫酸ナトリウム(176mg)の水溶液(6ml)を室温で滴下した。室温で15分間攪拌後、上澄みを除去し、得られた沈殿を水洗した。そこへ24%臭化水素酸水溶液(5ml)を加え、臭化銅溶液を得た。別の反応容器にて2−アミノ−6−フルオロ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジンを24%臭化水素酸水溶液(5ml)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(105mg)の水溶液(6ml)を氷冷下滴下した。得られたジアゾニウム塩溶液を、上で調製した臭化銅溶液へ氷冷下加え、さらに1時間氷冷下で攪拌した。反応液を5N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、アンモニア水とtert−ブチルメチルエーテルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(115mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),6.99(s,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.66(dd,J=8.8,8.0Hz,1H),7.76(s,1H).
6−ブロモ−2−フルオロ−3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン(156mg)および8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−2−ビニル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(179mg)をトルエン(5ml)に溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(167mg)、トリ−o−トリルホスフィン(111mg)、トリエチルアミン(340ul)を加え、窒素雰囲気下、120℃で1.3時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルと水を加え、セライト濾過し、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物のラセミ体(65mg)を得た。得られたラセミ体をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm:移動相;ヘキサン:エタノール=6:4)にて分取し、(+)の旋光性を示す表題光学活性化合物(20mg、>99%ee)、および(−)の旋光性を示す表題光学活性化合物(20mg、>99%ee)を得た。
(+)の旋光性を示す表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 469[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.00(m,1H),2.10−2.21(m,1H),2.21−2.35(m,1H),2.30(s,3H),2.40−2.51(m,1H),4.28−4.40(m,2H),4.70(dd,J=7.6,5.6Hz,1H),6.97−7.03(m,2H),7.22−7.28(m,1H),7.37−7.52(m,3H),7.57−7.77(m,4H).
ESI−MS;m/z 469[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.00(m,1H),2.10−2.21(m,1H),2.21−2.35(m,1H),2.30(s,3H),2.40−2.51(m,1H),4.28−4.40(m,2H),4.70(dd,J=7.6,5.6Hz,1H),6.97−7.03(m,2H),7.22−7.28(m,1H),7.37−7.52(m,3H),7.57−7.77(m,4H).
(+)および(−)−2−{(E)−2−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例344にて合成した3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−6−{(E)−2−[8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]ビニル}ピリジン−2−オール(200mg)のジクロロメタン溶液(2mL)にピリジン(200μL)を加え、氷冷下、無水トリフルオロメタンスルホン酸(78.3μL)を滴下した。室温にて1時間撹拌させた。氷冷下、反応液に水を加え酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル2:1→酢酸エチル)で精製し表題化合物(64mg)を得た。
このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 599[M++H].
(+)および(−)−2−{(E)−2−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
トリフルオロメタンスルホン酸 3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−6−{(E)−2−[8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]ビニル}ピリジン−2−イル エステル(64mg)のDMF溶液(2mL)にトリエチルシラン(40.9μL)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(4.37mg)を加え70℃にて5時間撹拌させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル4:1→酢酸エチル)で精製し表題化合物のラセミ体(25mg)を得た。得られたラセミ体(25mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,移動相;エタノール,流速:11mL/min)にて分取し、保持時間が21分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(10mg)および保持時間が30分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(10mg)を得た。
保持時間が21分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.49(m,7H),4.28−4.39(m,2H),4.70(dd,J=7.6,6.4Hz,1H),7.00−7.02(m,2H),7.37−7.61(m,6H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.76(s,1H),8.67(d,J=2.8Hz,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.49(m,7H),4.28−4.39(m,2H),4.70(dd,J=7.6,6.4Hz,1H),7.00−7.02(m,2H),7.37−7.61(m,6H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.76(s,1H),8.67(d,J=2.8Hz,1H).
(+)および(−)−2−{(E)−2−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−6−(2,2,2,トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
保持時間が13分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.49(m,7H),4.30−4.40(m,2H),4.70(dd,J=8.4,6.0Hz,2H),4.84−4.93(m,2H),6.96−7.04(m,3H),7.37−7.58(m,5H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),7.78(d,J=1.2Hz,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.49(m,7H),4.30−4.40(m,2H),4.70(dd,J=8.4,6.0Hz,2H),4.84−4.93(m,2H),6.96−7.04(m,3H),7.37−7.58(m,5H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),7.78(d,J=1.2Hz,1H).
(+)および(−)−2−{(E)−2−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
保持時間が14分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.49(m,7H),4.31−4.40(m,2H),4.62−4.72(m,3H),5.99−6.92(m,1H),6.96(s,1H),6.96−7.02(m,3H)7.26−7.57(m,5H),7.25(d,J=7.2Hz,1H),7.77(d,J=1.2Hz,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.49(m,7H),4.31−4.40(m,2H),4.62−4.72(m,3H),5.99−6.92(m,1H),6.96(s,1H),6.96−7.02(m,3H)7.26−7.57(m,5H),7.25(d,J=7.2Hz,1H),7.77(d,J=1.2Hz,1H).
(+)および(−)−2−{(E)−2−[5−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−メトキシピリジン−2−イル]ビニル}−8−(2−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例168及び実施例169の方法に準じて合成した(E)−3−(5−ホルミルアミノ−6−メトキシピリジン−2−イル)アクリル酸 ターシャリーブチルエステル(4g)をDMF(60mL)に溶解し、炭酸セシウム(9.38g)を加え60℃に昇温した。反応液にブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(2.08mL)を加え2時間撹拌し、110℃に昇温し、10時間撹拌した。反応液を放冷し、氷冷下、氷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスSi;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル7:1→ヘプタン:酢酸エチル1:2)で精製し表題化合物(3.99g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.54(s,9H),3.30(s,6H),3.83(d,J=5.2Hz,2H),4.01(s,3H),4.53(t,J=5.2Hz,1H),6.84(d,J=15.6Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),7.46(d,J=15.2Hz,1H),7.46(d,J=7.2Hz,1H),8.17(s,1H).
(E)−3−{5−[(2,2−ジメトキシエチル)ホルミルアミノ]−6−メトキシピリジン−2−イル}アクリル酸 ターシャリーブチルエステル(3.7g)を酢酸(36mL)に溶解し、酢酸アンモニウム(7g)を加え135℃にて2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル9:1→ヘプタン:酢酸エチル1:2)で精製し表題化合物(490mg)を得た。
このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 302[M++H].
氷冷下、(E)−3−[5−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−メトキシピリジン−2−イル]アクリル酸 ターシャリーブチルエステル(490mg)にトリフルオロ酢酸(3mL)のジクロロメタン溶液(1.5mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、クロロホルムで希釈後、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固形物を濾取した。固形物をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物の固形物(345mg)として得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):4.00(s,3H),6.88(d,J=15.6Hz,1H),7.52−7.70(m,4H),7.90(s,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),9.18(s,1H).
(E)−3−[5−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−メトキシピリジン−2−イル]−N−[2−オキソ−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−1−イル]アクリルアミドの合成
1−アミノ−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−2−オン(185mg)、(E)−3−[5−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−メトキシピリジン−2−イル]アクリル酸(340mg)及びDMF(5mL)の混合物に、IPEA(742μL)、EDC(206mg)及びHOBT(146mg)を加え室温にて14時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール9:1)で精製し表題化合物(453mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 486[M++H].
(+)および(−)−2−{(E)−2−[5−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−メトキシピリジン−2−イル]ビニル}−8−(2−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
(E)−3−[5−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−メトキシピリジン−2−イル]−N−[2−オキソ−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−1−イル]アクリルアミド(340mg)にオキシ塩化リン(9mL)を加え、100℃にて35分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸(5mL)で希釈後、酢酸アンモニウム(1.43g)を加え140℃にて1時間15分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスNH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル2:1→酢酸エチル)で精製し表題化合物のラセミ体(200mg)を得た。ラセミ体(200mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=5:5,流速:11mL/min)にて分取し、保持時間が16分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(70mg)および保持時間が34分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(75mg)を得た。
保持時間が16分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.50(m,4H),4.03(s,3H),4.29−4.40(m,2H),4.69(dd,J=6.4,6.0Hz,1H),6.94(d,J=7.2Hz,1H),7.01(d,J=7.6Hz,1H),7.17(brm,1H),7.23−7.24(m,1H),7.37−7.50(m,4H),7.65(d,J=15.6Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.85(m,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.50(m,4H),4.03(s,3H),4.29−4.40(m,2H),4.69(dd,J=6.4,6.0Hz,1H),6.94(d,J=7.2Hz,1H),7.01(d,J=7.6Hz,1H),7.17(brm,1H),7.23−7.24(m,1H),7.37−7.50(m,4H),7.65(d,J=15.6Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.85(m,1H).
(+)および(−)−8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]プロペニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]アクリル酸ターシャリブチルエステル(1.58g)とヨウ化トリメチルスルフォニウム(2.21g)のDMSO(15mL)溶液に0度で水素化ナトリウム(401mg;60wt%ミネラルオイル含有物)を加えた後、室温で一時間攪拌した。反応液に氷水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をNH―シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル系)で精製することにより、粗生成物を得た。この粗生成物の塩化メチレン(3mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸(6mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶媒を減圧下除去し、クロロホルムで共沸後、得られた固形物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥させることにより標題化合物を1.05g得た。このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 274[M++H].
(+)および(−)−8−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]プロペニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例168及び実施例169の方法に準じて、(E)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]−2−ブテン酸 2トリフルオロ酢酸塩(300mg)と1−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−2−オン(163mg)から標題化合物のラセミ体(125mg)を得た。得られたラセミ体をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cmx25cm:移動相;ヘキサン−エタノール系)にて分取し、保持時間18.7分、旋光度が(+)の表題光学活性化合物(41.7mg、>99%ee)および保持時間27.9分、旋光度が(−)の表題光学活性化合物(41.8mg、>99%ee)を得た。
旋光度が(+)の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 464[M++H]. 1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.18(m,2H),2.18−2.28(m,1H),2.30(s,3H),2.30−2.40(m,1H),2.63(s,3H),4.05(s,3H),4.30―4.36(m,3H),6.97(s,1H),7.00−7.05(m,2H),7.10−7.14(m,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=1.2Hz,1H),7.79(d,J=1.2Hz,1H).
旋光度が(−)の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 464[M++H]. 1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.00−2.18(m,2H),2.18−2.28(m,1H),2.30(s,3H),2.30−2.40(m,1H),2.63(s,3H),4.05(s,3H),4.30―4.36(m,3H),6.97(s,1H),7.00−7.05(m,2H),7.10−7.14(m,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=1.2Hz,1H),7.79(d,J=1.2Hz,1H).
(5R,8R)、(5S,8S)、(5R,8S)および(5S,8R)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5−メチル−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
2−トリフルオロメチルフェニル酢酸メチルエステル(5g)をTHF(75mL)に溶解し、氷冷下ポタシウムターシャリーブトキシド(2.71g)を加え30分間撹拌した。反応液にターシャリーブチル 3−ブロモプロピオネート(3.83mL)を加え徐々に室温まで昇温し、4時間撹拌した。反応液に1N塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスSi;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル19:1→ヘプタン:酢酸エチル1:1)で精製し、表題化合物(6g)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(s,9H),2.02−2.43(m,4H),3.66(s,3H),4.06(dd,J=7.2,7.2Hz,1H),7.35−7.41(m,1H),7.50−7.67(m,3H).
5−オキソ−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)ヘキサノイック酸
メチルエステルの合成
2−(2−トリフルオロメチルフェニル)ペンタンジオイック酸 5−ターシャリーブチルエステル 1−メチルエステル(3g)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(12mL)を加え室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をトルエン(60mL)に溶解し、塩化チオニル(1.89mL)を加え80℃にて3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、THF(50mL)で希釈後、−20℃にてトリブチルホスフィン(2.37mL)を加え20分間撹拌した。反応液に0.97MメチルマグネシウムブロマイドのTHF溶液(9.78mL)を滴下し、15分間撹拌した後、1N塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスSi;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル19:1→ヘプタン:酢酸エチル1:1)で精製し、表題化合物(728mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.01−2.51(m,7H),3.65(s,3H),3.98−4.02(m,1H),7.35−7.38(m,1H),7.51−7.57(m,2H),7.56(d,J=8.0Hz,1H).
1−アミノ−6−メチル−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−2−オンの合成
5−オキソ−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)ヘキサノイック酸 メチルエステル(728mg)をメタノール(15.2mL)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(47.8mg)を加え、そのままの温度で30分間撹拌した。反応液に1N塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム(15mL)に溶解し、塩化チオニル(576μL)を加え、50℃にて3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスSi;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル19:1→ヘプタン:酢酸エチル1:1)で精製し、5−クロロ−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)ヘキサノイック酸 メチルエステル(380mg)をジアステレオマー混合物として得た。この混合物(320mg)をエタノール(7.8mL)に溶解し、ヒドラジン1水和物(1.5mL)を加え100℃にて14時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(担体:クロマトレックスSi;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸エチル19:1→ヘプタン:酢酸エチル1:1)で精製し表題化合物(380mg)を得た。
このものの物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 273[M++H].
(5R,8R)、(5S,8S)、(5R,8S)および(5S,8R)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5−メチル−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
実施例168および実施例169の方法に準じて、1−アミノ−6−メチル−3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−2−オン(210mg)を出発原料として、表題化合物のラセミ体(140mg)を得た。得られたラセミ体(140mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール8:2,流速:10mL/min)にて分取し、保持時間が30分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(18mg)、保持時間が33分で(+)の旋光性を示す表題光学活性体(10mg)、保持時間が43分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(15mg)および保持時間が71分で(−)の旋光性を示す表題光学活性体(14mg)を得た。
保持時間が30分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.70−2.34(m,10H),4.03(s,3H),4.49−4.55(m,1H),4.73(dd,J=6.8,6.8Hz,1H),6.91−6.94(m,3H),7.37−7.50(m,4H),7.66(d,J=15.6Hz,1H)、7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.76(s,1H).
保持時間が33分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.63−1.93(m,5H),2.29−2.48(m,5H),4.03(s,3H),4.42−4.50(m,1H),4.63−4.67(m,1H),6.91−6.95(m,2H),7.03−7.06(d,J=7.6Hz,1H),7.36−7.50(m,4H),7.64(d,J=15.6Hz,1H)、7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.76(s,1H).
保持時間が43分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.63−1.93(m,5H),2.29−2.48(m,5H),4.03(s,3H),4.42−4.50(m,1H),4.63−4.67(m,1H),6.91−6.95(m,2H),7.03−7.06(d,J=7.6Hz,1H),7.36−7.50(m,4H),7.64(d,J=15.6Hz,1H)、7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.76(s,1H).
保持時間が71分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.70−2.34(m,10H),4.03(s,3H),4.49−4.55(m,1H),4.73(dd,J=6.8,6.8Hz,1H),6.91−6.94(m,3H),7.37−7.50(m,4H),7.66(d,J=15.6Hz,1H)、7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.76(s,1H)
2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オールの合成
ESI−MS;m/z 497[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.05−2.62(m,7H),3.97(s,3H),4.16−4.41(m,2H),6.74(d,J=7.6Hz,1H),6.91(s,1H),7.29−7.60(m,5H),7.72−7.75(m,2H),7.86(s,1H).
(+)および(−)−8−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
旋光度が(+)の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 465[M++H]. 1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.01−2.12(m,1H),2.14−2.21(m,1H),2.29(s,3H),2.30−2.50(m,2H),4.00(s,3H),4.23−4.37(m,2H),6.75(m,1H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),6.90−6.94(m,3H),7.38(d,J=15.6Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=15.6Hz,1H),7.80(s,1H).
旋光度が(−)の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 465[M++H]. 1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.01−2.12(m,1H),2.14−2.21(m,1H),2.29(s,3H),2.30−2.50(m,2H),4.00(s,3H),4.23−4.37(m,2H),6.75(m,1H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),6.90−6.94(m,3H),7.38(d,J=15.6Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=15.6Hz,1H),7.80(s,1H).
2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
ESI−MS;m/z 479[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(s,3H),2.93(td,J=8.2,4.4Hz,2H),4.03(s,3H),4.44(t,J=8.2Hz,2H),6.27(t,J=4.4Hz,1H),6.91−6.96(m,2H),7.39−7.55(m,4H),7.60−7.66(m,2H),7.74−7.78(m,2H).
(+)および(−)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジンの合成
保持時間が27分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(s,3H),4.04(s,3H),4.17−4.53(m,4H),6.26(s,1H),6.93−6.95(m,2H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.43−7.58(m,4H),7.64(d,J=15.6Hz,1H),7.77−7.80(m,2H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(s,3H),4.04(s,3H),4.17−4.53(m,4H),6.26(s,1H),6.93−6.95(m,2H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.43−7.58(m,4H),7.64(d,J=15.6Hz,1H),7.77−7.80(m,2H).
4−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンの合成
ESI−MS;m/z432[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(d,J=0.8Hz,3H),2.33−2.42(m,2H),3.83(t,J=5.6Hz,2H),4.05(s,3H),4.24(t,J=6.0Hz,2H),6.93−6.98(m,2H),7.07−7.14(m,2H),7.38(d,J=15.6Hz,1H),7.45−7.56(m,4H),7.77(d,J=1.2Hz,1H).
2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンの合成
ESI−MS;m/z482[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.25−2.55(m,2H),2.29(d,J=0.8Hz,3H),3.57−3.73(m,2H),4.01(s,3H),4.20−4.34(m,2H),6.88(d,J=8.0Hz,1H),6.93−6.96(m,1H),7.26−7.32(m,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.46−7.54(m,3H),7.64−7.70(m,1H),7.74(d,J=1.2Hz,1H),7.77−7.82(m,1H).
(R)および(S)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンの合成
保持時間16分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z464[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.23(d,J=6.4Hz,3H),2.11−2.20(m,1H),2.29(s,3H),2.38−2.48(m,1H),3.93−4.02(m,1H),4.03(s,3H),4.26(t,J=6.4Hz,2H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.92−7.00(m,3H),7.29(d,J=15.6Hz,1H),7.39−7.47(m,2H),7.49(d,J=15.6Hz,1H),7.76(brs,1H).
保持時間19分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z464[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.23(d,J=6.4Hz,3H),2.11−2.20(m,1H),2.29(s,3H),2.38−2.48(m,1H),3.93−4.02(m,1H),4.03(s,3H),4.26(t,J=6.4Hz,2H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.92−7.00(m,3H),7.29(d,J=15.6Hz,1H),7.39−7.47(m,2H),7.49(d,J=15.6Hz,1H),7.76(brs,1H).
(+)および(−)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5−メチル−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンの合成
保持時間2分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z496[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.25−1.34(m,3H),2.04−2.15(m,1H),2.28(s,3H),2.46−2.60(m,1H),3.91−4.03(m,1H),4.01(s,3H),4.20−4.36(m,2H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),6.94(brs,1H),7.23−7.30(m,1H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.44−7.56(m,3H),7.65−7.71(m,1H),7.73−7.76(m,1H),7.79−7.84(m,1H).
保持時間5分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z496[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.25−1.34(m,3H),2.04−2.15(m,1H),2.28(s,3H),2.46−2.60(m,1H),3.91−4.03(m,1H),4.01(s,3H),4.20−4.36(m,2H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),6.94(brs,1H),7.23−7.30(m,1H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.44−7.56(m,3H),7.65−7.71(m,1H),7.73−7.76(m,1H),7.79−7.84(m,1H).
(R)および(S)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールの合成
保持時間13分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 399[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(d,J=0.8Hz,3H),2.66−2.78(m,1H),3.20−3.32(m,1H),4.07(s,3H),4.17−4.27(m,1H),4.30−4.40(m,1H),4.46(dd,J=6.4,8.4Hz,1H),6.93−6.98(m,2H),7.23−7.44(m,5H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=15.6Hz,1H),7.67(d,J=15.6Hz,1H),7.78(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間23分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 399[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(d,J=0.8Hz,3H),2.66−2.78(m,1H),3.20−3.32(m,1H),4.07(s,3H),4.17−4.27(m,1H),4.30−4.40(m,1H),4.46(dd,J=6.4,8.4Hz,1H),6.93−6.98(m,2H),7.23−7.44(m,5H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=15.6Hz,1H),7.67(d,J=15.6Hz,1H),7.78(d,J=1.2Hz,1H).
(+)および(−)−7−(4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールの合成
保持時間11分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 417[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(d,J=0.8Hz,3H),2.62−2.73(m,1H),3.20−3.31(m,1H),4.07(s,3H),4.18−4.26(m,1H),4.31−4.38(m,1H),4.46(dd,J=6.8,8.4Hz,1H),6.94−6.98(m,2H),7.03−7.10(m,2H),7.22−7.28(m,2H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.52(d,J=15.6Hz,1H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.78(d,J=0.8Hz,1H).
保持時間22分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 417[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(d,J=0.8Hz,3H),2.62−2.73(m,1H),3.20−3.31(m,1H),4.07(s,3H),4.18−4.26(m,1H),4.31−4.38(m,1H),4.46(dd,J=6.8,8.4Hz,1H),6.94−6.98(m,2H),7.03−7.10(m,2H),7.22−7.28(m,2H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.52(d,J=15.6Hz,1H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.78(d,J=0.8Hz,1H).
(R)および(S)−7−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールの合成
保持時間11分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 435[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),2.62−2.74(m,1H),3.21−3.32(m,1H),4.07(s,3H),4.18−4.27(m,1H),4.31−4.40(m,1H),4.41−4.48(m,1H),6.94−7.00(m,2H),7.01−7.07(m,1H),7.10−7.21(m,2H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.52(d,J=15.6Hz,1H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.78(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間24分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 435[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),2.62−2.74(m,1H),3.21−3.32(m,1H),4.07(s,3H),4.18−4.27(m,1H),4.31−4.40(m,1H),4.41−4.48(m,1H),6.94−7.00(m,2H),7.01−7.07(m,1H),7.10−7.21(m,2H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.52(d,J=15.6Hz,1H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.78(d,J=1.2Hz,1H).
(+)および(−)−7−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールの合成
保持時間13分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 435[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),2.63−2.74(m,1H),3.28−3.40(m,1H),4.07(s,3H),4.22−4.31(m,1H),4.33−4.41(m,1H),4.71(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),6.94−7.02(m,3H),7.04−7.18(m,2H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.52(d,J=15.6Hz,1H),7.67(d,J=15.6Hz,1H),7.78(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間27分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 435[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),2.63−2.74(m,1H),3.28−3.40(m,1H),4.07(s,3H),4.22−4.31(m,1H),4.33−4.41(m,1H),4.71(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),6.94−7.02(m,3H),7.04−7.18(m,2H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.52(d,J=15.6Hz,1H),7.67(d,J=15.6Hz,1H),7.78(d,J=1.2Hz,1H).
(+)および(−)−7−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールの合成
保持時間14分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 435[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.65−2.75(m,1H),3.23−3.33(m,1H),4.08(s,3H),4.18−4.27(m,1H),4.32−4.40(m,1H),4.42−4.49(m,1H),6.73−6.80(m,1H),6.81−6.89(m,2H),6.95−7.01(m,2H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.53(d,J=15.6Hz,1H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.79(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間35分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 435[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.65−2.75(m,1H),3.23−3.33(m,1H),4.08(s,3H),4.18−4.27(m,1H),4.32−4.40(m,1H),4.42−4.49(m,1H),6.73−6.80(m,1H),6.81−6.89(m,2H),6.95−7.01(m,2H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.53(d,J=15.6Hz,1H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.79(d,J=1.2Hz,1H).
(R)および(S)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−7−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールの合成
保持時間9分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 453[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(d,J=0.8Hz,3H),2.58−2.70(m,1H),3.27−3.38(m,1H),4.08(s,3H),4.20−4.30(m,1H),4.31−4.39(m,1H),4.59−4.66(m,1H),6.94−7.04(m,3H),7.09−7.17(m,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.52(d,J=15.6Hz,1H),7.67(d,J=15.6Hz,1H),7.79(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間22分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 453[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(d,J=0.8Hz,3H),2.58−2.70(m,1H),3.27−3.38(m,1H),4.08(s,3H),4.20−4.30(m,1H),4.31−4.39(m,1H),4.59−4.66(m,1H),6.94−7.04(m,3H),7.09−7.17(m,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.52(d,J=15.6Hz,1H),7.67(d,J=15.6Hz,1H),7.79(d,J=1.2Hz,1H).
(+)および(−)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−7−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールの合成
保持時間14分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 453[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),2.60−2.71(m,1H),3.28−3.39(m,1H),4.07(s,3H),4.22−4.30(m,1H),4.32−4.40(m,1H),4.66(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),6.94−7.02(m,4H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.51(d,J=15.6Hz,1H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.79(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間25分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 453[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),2.60−2.71(m,1H),3.28−3.39(m,1H),4.07(s,3H),4.22−4.30(m,1H),4.32−4.40(m,1H),4.66(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),6.94−7.02(m,4H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.51(d,J=15.6Hz,1H),7.66(d,J=15.6Hz,1H),7.79(d,J=1.2Hz,1H).
(R)および(S)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−7−(2−トリフルオロメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールの合成
保持時間16分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 467[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),2.54−2.65(m,1H),3.27−3.38(m,1H),4.07(s,3H),4.20−4.30(m,1H),4.31−4.40(m,1H),4.87(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),6.93−6.99(m,2H),7.09(d,J=7.6Hz,1H),7.39−7.45(m,1H),7.46−7.57(m,3H),7.65−7.75(m,2H),7.79(s,1H).
保持時間28分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 467[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),2.54−2.65(m,1H),3.27−3.38(m,1H),4.07(s,3H),4.20−4.30(m,1H),4.31−4.40(m,1H),4.87(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),6.93−6.99(m,2H),7.09(d,J=7.6Hz,1H),7.39−7.45(m,1H),7.46−7.57(m,3H),7.65−7.75(m,2H),7.79(s,1H).
(R)および(S)−7−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールの合成
保持時間18分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 485[M++H].
保持時間34分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 485[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),2.54−2.65(m,1H),3.28−3.40(m,1H),4.08(s,3H),4.20−4.30(m,1H),4.32−4.41(m,1H),4.87(t,J=7.6Hz,1H),6.78−6.84(m,1H),6.94−7.01(m,2H),7.07−7.14(m,1H),7.47−7.56(m,2H),7.68(d,J=15.6Hz,1H),7.74(dd,J=5.6,8.8Hz,1H),7.79(brs,1H).
2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−7−オールの合成
ESI−MS;m/z 415[M++H].
(+)および(−)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
保持時間16分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 481[M++H].
保持時間19分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 481[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.01(m,1H),2.10−2.35(m,2H),2.29(s,3H),2.43−2.52(m,1H),3.95(s,3H),4.27−4.41(m,2H),4.69(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=16.4Hz,1H),7.40(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),7.44−7.53(m,4H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),8.13(d,J=1.6Hz,1H),8.34(s,1H).
(+)および(−)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールの合成
保持時間28分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 399[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),2.67−2.78(m,1H),3.21−3.32(m,1H),3.99(s,3H),4.18−4.27(m,1H),4.32−4.40(m,1H),4.46(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.12(d,J=16.0Hz,1H),7.22−7.34(m,3H),7.34−7.41(m,2H),7.47−7.56(m,2H),7.58(d,J=16.0Hz,1H),8.16(d,J=1.6Hz,1H),8.36(s,1H).
保持時間42分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 399[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(s,3H),2.67−2.78(m,1H),3.21−3.32(m,1H),3.99(s,3H),4.18−4.27(m,1H),4.32−4.40(m,1H),4.46(dd,J=6.8,8.8Hz,1H),7.12(d,J=16.0Hz,1H),7.22−7.34(m,3H),7.34−7.41(m,2H),7.47−7.56(m,2H),7.58(d,J=16.0Hz,1H),8.16(d,J=1.6Hz,1H),8.36(s,1H).
(+)および(−)−2−{(E)−2−[5−メトキシ−6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]ビニル}−7−(2−トリフルオロメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾールの合成
保持時間29分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 467[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.54−2.65(m,1H),3.28−3.38(m,1H),3.99(s,3H),4.20−4.29(m,1H),4.32−4.40(m,1H),4.87(t,J=7.8Hz,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),7.13(d,J=16.4Hz,1H),7.42(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),7.47−7.55(m,3H),7.57(d,J=16.4Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),8.17(d,J=1.6Hz,1H),8.36(d,J=1.2Hz,1H).
保持時間33分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ESI−MS;m/z 467[M++H].1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.30(d,J=1.2Hz,3H),2.54−2.65(m,1H),3.28−3.38(m,1H),3.99(s,3H),4.20−4.29(m,1H),4.32−4.40(m,1H),4.87(t,J=7.8Hz,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),7.13(d,J=16.4Hz,1H),7.42(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),7.47−7.55(m,3H),7.57(d,J=16.4Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),8.17(d,J=1.6Hz,1H),8.36(d,J=1.2Hz,1H).
5−クロロ−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)ペンタンニトリルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm): 2.18−1.88(m, 4H),3.58(m,2H),4.18(m,1H),7.47(t,1H,J=7.6Hz),7.65(t,1H,J=7.6Hz),7.71(m,2H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.38(t,3H,J=7.2Hz),1.78−1.65(m,1H),1.95−1.83(m,1H),2.43−2.32(m,1H),2.65−2.50(m,1H),3.62−3.55(m, 2H),4.47(t,1H,J=8Hz),4.65(q,2H,J=7.2Hz),7.47(t,1H,J=8.0Hz),7.66(t,1H,J=8.0Hz),7.71(d,1H,J=8.0Hz),7.85(d,1H,J=8.0Hz),12.05(brs,1H),12.58(brs,1H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.50(s,9H),2.28(d,J=1.2Hz,3H),4.03(s,3H),6.83(brs,1H), 6.97−7.02(m,3H),7.51(d,J=8.0 Hz,1H), 7.59(d,J=15.2 Hz,1H),7.82(s,1H),8.01(brs,1H)
1H−NMR(100MHz,d6−DMSO)δ(ppm):2.36(d,J=0.8Hz,3H),3.82(brs,2H),4.04(s,3H),7.28(d,J=15.2Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=15.2Hz,1H),7.83(d,J=1.6Hz,1H),8.15(d,J=7.6Hz,1H),9.44(d,J=1.6Hz,1H),11.56(s,1H).
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.90−2.01(m,1H),2.10−2.35(m,2H),2.29(d,J=1.2Hz,3H),2.42−2.51(m,1H),4.03(s,3H),4.28−4.41(m,2H),4.70(dd,J=8.4,6.0Hz,1H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),6.95(t,J=1.2Hz,1H),7.01(d,J=7.6Hz,1H),7.39(t,J=7.6Hz,1H),7.44(d,J=16.0Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.49(t,J=7.6Hz,1H),7.63(d,J=16.0Hz,1H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.76(d,J=1.2Hz,1H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1.90−2.00(1H, m),2.12−2.20(1H,m),2.15(3H,s),2.27−2.32(2H,m),3.98(3H,s),4.27−4.31(2H,m),4.48−4.52(1H,dd,J=5.9,9.5Hz),5.84(2H,s),7.24−7.34(4H,m),7.44−7.51(2H,m),7.56−7.63(5H,m),7.69−7.80(4H,m),7.96−8.00(5H,m).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ(ppm):1.94−1.99 (1H,m),2.14(3H,d,J=1.0Hz),2.14−2.17(2H,m), 2.27−2.32(1H,m),3.98(3H,s),4.26−4.31(2H, m),4.29(3H,s),4.48−4.52(1H,m),7.22−7.33(4H,m),7.43−7.51(2H,m),7.59−7.63(1H,m),7.56−7.79(2H,m),7.90(1H,d,J=1.0Hz).
ラット胎仔脳由来神経細胞培養におけるAβペプチド定量
本発明者らは、本発明の一般式(I)の化合物の有用性を示すために、以下の試験を行った。
胎生18日齢のWistar系ラット(Charles River Japan,Yokohama,Japan)より大脳皮質を単離し培養に供した。具体的には、エーテル麻酔下、妊娠ラットより無菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷L−15medium(Invitrogen Corp.Cat #11415−064,Carlsbad,CA USAあるいはSIGMA L1518等)に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取した。採取した大脳皮質断片を、0.25%trypsin(Invitrogen Corp.Cat #15050−065,Carlsbad,CA USA)および0.01%DNase(Sigma D5025,St.Louis,MO,USA)を含有した酵素溶液中、37℃下30分間の酵素処理することにより、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みウマ血清を加えることで停止させた。この酵素処理溶液を1500rpmにて5分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を5〜10ml加えた。培地にはNeurobasal medium(Invitrogen Corp.Cat #21103−049,Carlsbad,CA USA)に、2%B27 supplement(Invitrogen Corp.Cat #17504−044,Carlsbad,CA USA)と25μM 2−mercaptoethanol(2−ME、WAKO Cat #139−06861、Osaka、Japan)と0.5mM L−glutamine(Invitrogen Corp.Cat #25030−081,Carlsbad,CA USA)およびAntibiotics−Antimycotics(Invitrogen Corp.Cat #15240−062,Carlsbad,CA USA)を添加したもの(Neurobasal/B27/2−ME)を用いた。但し、アッセイの際は、2−MEのみを添加しない培地(Neurobasal/B27)を用いた。培地が加えられた細胞塊を、緩やかなピペッティング操作により細胞を再分散させた。この細胞分散液を、40μmナイロンメッシュ(セルストレーナー、Cat #.35−2340、Becton Dickinson Labware、Franklin Lakes,NJ、USA)でろ過し、細胞塊を除くことにより、神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、予めpoly−LあるいはD−lysineにてコーティングされた96wellポリスチレン製培養器(Falcon Cat #.35−3075,Becton Dickinson Labware、Franklin Lakes,NJ,USAを以下の方法でpoly−L−lysineコートを施したもの、あるいはBIOCOATTM cell environments Poly−D−lysine cell ware 96−well plate、Cat #.35−6461、Becton Dickinson Labware、Franklin Lakes,NJ,USA)に初期細胞密度が5x105 cells/cm2になるように100μl/wellにて播種した。Poly−L−lysineコーティングは以下のように行った。0.15MBorate buffer(pH8.5)を用いて100μg/mlのpoly−L−lysine(SIGMA P2636,St.Louis,MO,USA)溶液を無菌的に調製した。その溶液を100μg/wellにて96wellポリスチレン製培養器に添加し、室温1時間以上、あるいは4℃一晩以上、インキュベートした。その後、コーティングした96wellポリスチレン製培養器は、滅菌水を用いて4回以上洗浄した後、乾燥させるか、あるいは無菌PBSあるいは培地等を用いてすすいだ後に、細胞播種に用いた。播種した細胞は、5%CO2−95%air下、37℃インキュベーター中にて一日培養した後、培地全量を新鮮なNeurobasal/B27/2−ME培地と交換し、引き続き3日間培養した。
培養4日目に薬物添加を以下の通りに行った。培地全量を抜き取り、2−MEを含まない、2%B−27を含有するNeurobasal medium(Neurobasal/B27)を180μl/well加えた。試験化合物のジメチルスルホキシド(以下DMSOと略す)溶液をNeurobasal/B27にて最終濃度の10倍になるように希釈した。この希釈液を20μl/well添加し、よく混和した。最終DMSO濃度は1%以下とした。また対照群にはDMSOのみを添加した。
化合物添加後3日間培養し、培地全量を回収した。得られた培地は、ELISAサンプルとした。Aβx−42測定には希釈せずに、Aβx−40測定にはELISAキット付属の希釈液にて5倍希釈して各ELISAに供した。
細胞生存は以下の方法でMTTアッセイにより評価した。培地回収後のwellに温めた培地を100μl/well加え、さらにD−PBS(−)(DULBECCO’S PHOSPHATE BUFFERED SALINE、SIGMA D8537、St.Louis,MO、USA)に溶解した8mg/mlのMTT(SIGMA M2128,St.Louis,MO、USA)溶液を8μl/wellにて添加した。この96wellポリスチレン製培養器を、5%CO2−95%air下、37℃インキュベーター中にて20分間インキュベートした。そこへMTT溶解バッファーを100μl/well加え、5%CO2−95%air下、37℃インキュベーター中にてMTTフォルマザン結晶をよく溶解させた後、各Wellの550nmの吸光度を測定した。MTT溶解バッファーは以下の通りに調製した。N,N−ジメチルホルムアミド(WAKO 045−02916、Osaka、Japan)と蒸留水を250mLずつ混合した溶液に、100g SDS(ドデシル硫酸ナトリウム(ラウリル硫酸ナトリウム)、WAKO191−07145、Osaka、Japan)を溶解した。さらに、この溶液に濃塩酸および酢酸を各350μl添加することにより、溶液の最終pHを4.7程度にした。
測定の際、細胞を播種しないwellに培地とMTT溶液のみを加えたものをバックグラウンド(bkg)として設定した。各測定値は、以下の数式に従い、bkgを差し引き、対照群(薬物処理しなかった群、CTRL)に対する比率(% of CTRL)を算出し、細胞生存活性を比較・評価した。
% of CTRL =((A550_sample−A550_bkg)/
(A550_CTRL−bkg))x100
(A550_sample:サンプルwellの550nm吸光度、A550_bkg:バックグラウンドwellの550nm吸光度、A550_CTRL:対照群wellの550nm吸光度)
Aβ ELISAは、和光純薬工業株式会社(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)のヒト/ラットβアミロイド(42)ELISAキットワコー(#290−62601)または免疫生物研究所(IBL Co.,Ltd.)のHuman Amyloid beta (1−42)Assay Kit (#27711)を用いた。方法はメーカー推奨のプロトコール(添付文書に記載の方法)にて行った。但しAβ検量線は、beta−amyloid peptide 1−42,rat(Calbiochem.#171596[Aβ42])を用いて作製した。結果は、対照群の培地中Aβ濃度に対する百分率(% of CTRL)にて表1に示した。
Claims (7)
- 式(I−1)
[式中、X1は、−CH=CH−を示し、
Hetは、下記置換基群A1から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、式(2−1)から(2−4)
[式中、R3およびR4は、同一または異なって、置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、置換基群A1から選択される置換基を示す]のいずれかで表される基を示す。]]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩;
置換基群A1:(1)水素原子、(2)水酸基、(3)シアノ基、(4)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、(5)置換基群A2から選択される1ないし3の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはナフチル基;
置換基群A2:(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、1ないし3のハロゲン原子、または水酸基で置換されてもよい)(5)1ないし3のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基。 - Hetが式(2−1)で表される基である、請求項1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- 下記の群から選ばれる少なくとも一の化合物またはその薬理学的に許容される塩;
1)(−)−8−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
2)(−)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
3)(−)−8−(4−クロロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
4)(−)−8−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
5)(−)−8−(2−トリフルオロメチル−4−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
6)(−)−8−(2−ブロモフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
7)(−)−8−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
8)(5R,8S)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5−メチル−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
9)(5S,8R)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5−メチル−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
10)(−)−8−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
11)(−)−8−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
12)(−)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(オルト−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンおよび
13)(−)−8−(2−フルオロフェニル)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン。 - (−)−2−{(E)−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]ビニル}−8−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、またはその薬理学的に許容される塩。
- 請求項1から請求項4のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
- アミロイドベータに起因する疾患の治療のための請求項5に記載の医薬。
- アミロイドベータに起因する疾患が、アルツハイマー病、認知症、ダウン症またはアミロイドーシス症である、請求項6に記載の医薬。
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