JP2007504282A - 化合物、及び、アミロイドベータの調節におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式(I)の構造を有する新規の化合物、並びに医薬品として許容されるその塩及びそのプロドラッグを提供する。
(A)−LA−(B)−LB−(C)−LC−(D) (I)
[式中、
Aは、
(式中、
各Eは独立してN、NR、C、CR1、S又はOであり、(但し4個以下のEがヘテロ原子である);
Rは水素原子、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、又は置換若しくは非置換アリールであり;
各R1は独立して水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、又は置換若しくは非置換アリールである)であり;或いは
Aは、
(式中、各Mは独立してCR1又はNより選択される。但し3個以下のMがNである)
であり;
Bは、
(式中、
各Gは独立してCR2又はNであり(但し、3個以下のGがNである);
各R2は独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換アミノより選択される)であるか;或いは、
BはAと共に縮合環系を形成し;
Cは、
(式中、
Jは、CR3、O、S、N、及びNRからなる群より選択され;
各Kは独立してN、NR、C、又は、CR3であり;
各R3は独立して水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換アルコキシである。但しCが
の場合はR3は−NH2でない)であり;或いは
Cは、
(式中、各Mは独立してCR1又はNから選択される。但し3個以下のMがNである)であり;
Dは、
(式中、各Eは独立してN、NR、C、CR1、S又はOである。但し4個以下のEがヘテロ原子である)であり;或いは
Dは、
(式中、
各Mは独立してCR5又はNから選択され(但し3個以下のMがNである);
各R5は独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アミノ、又は置換若しくは非置換アルキルアミノより選択される)であり;
LAは任意選択であって、存在する場合は、共有結合、又は、
(式中、各R’は独立して水素原子、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり、zは1〜10である)からなる群より選択されるリンカーであり;
LBは独立して、共有結合、又は、
(式中、各R’は独立して水素原子、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり、zは1〜10である)からなる群より選択されるリンカーであり;
LCは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR−、−C(O)−、−(C(R’)2)z−、又は−C(S)−であり;
但し、Aが
である場合は、LAは、−C(O)NH−、−CH2NH−、−CH2−O−、又は−C(O)N(CH3)−でなく;
式(I)の化合物は
でない]
を含むがこれらに限定はされないような、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体もまた包含される。かくして、アルキル基には、第一級アルキル基、第二級アルキル基及び第三級アルキル基が包含される。好ましいアルキル基には、1から16個の炭素原子又は1から3個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、及び−CH(CH3)2など、が包含される。
(式中、各R’は独立して水素原子、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり、zは1〜10である)
が包含される。ここで好ましい実施形態には、Lcが−NH−である式(I)の化合物が包含される。
であり、dは0〜5である、式(I)の化合物が包含される。存在する場合、好ましい実施形態の各R5は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換C1〜C5アルコキシ、置換若しくは非置換の5員から6員ヘテロアリール、又はN(R”)2(各R”は独立して、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル又はC3〜C10シクロアルキルである)から選択される。Dの実施形態には更に、DがR5と共に縮合環系を形成する化合物も包含される。更に好ましい実施形態のDは、
から選択される。
であり、bは0〜2である、式(I)の化合物が包含される。例えば、Bの実施形態は、
から選択することができる。更に好ましい実施形態には、Bが
(式中、各R2が独立して、ハロゲン又は置換若しくは非置換C1〜C5アルキルから選択される)
から選択される、式(I)の化合物が包含される。
(式中、FはCH又はNである)
である、式(I)の化合物が包含される。更に好ましいAの実施形態には、R1がハロゲン又は置換若しくは非置換C1〜C5アルキルである化合物が包含される。
下記に示すのは、本発明の化合物を調製するための例示的、一般的なスキームである。合成手法のさらなる詳細については、本明細書の実施例において示す。本明細書の化合物は、当業者に周知の手順によって容易に調製可能であるから、本明細書の化合物を調製するために、以下に示す合成スキームの代わりに又はこれらに加えて、様々な手法を採用して構わない。
アミノチアゾール部分又はアミノオキサゾール部分を含む、本明細書の化合物(3)は、α−ハロゲン化ケトン誘導体(1)を、適当なチオ尿素又は尿素化合物(2)と連結することによって調製することができる。例えば、2−アミノチアゾール化合物を調製する汎用スキームを、以下のスキーム1に図示する。本発明化合物を調製するために、例えば環A、B、及びDを変えてスキーム1を調整することができる。
スキーム1で採用するのに好ましいハロゲン化ケトン誘導体としては、α−ブロモケトン誘導体が挙げられる。以下のスキーム3に示されるように、適当なアルキルケトンを臭素化した結果、α−ブロモケトン誘導体が生成する。
チオ尿素又は尿素誘導体(2)は、スキーム1で図示した一般的な縮合反応において用いられ、スキーム5によって調製することができる。一般的に尿素誘導体は、アニリン誘導体などの適当なアミンを、適切なイソチオシアネート化合物に付加することによって調製可能である。
上記スキーム1及びスキーム2で図示した一般的な縮合経路に加えて、下記スキーム6に示す改変スズキ(Suzuki)カップリング反応を用いて、様々な置換チアゾール及びピリジン誘導体を調製することもできる。
本発明の一態様は、Aβレベルを調節する方法、及びAβレベル異常に関連する疾患の治療方法であって、式(VII):
(A1−LA1)0−1−(B1)−LB1−(C1)−LC1−(D1) (VII)
[式中、
A1は任意選択であって、存在する場合は、5員又は6員、置換又は非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;
B1は、5員又は6員、置換又は非置換の、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;或いは、B1がA1と共に縮合環系を形成し;
C1は、5員又は6員、置換又は非置換のアリーレン又はヘテロアリーレンであり;
D1は、5員又は6員、置換又は非置換のアリール、ヘテロアリール、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;且つ、
LA1は任意選択であって、存在する場合は共有結合又はリンカーであり;
LB1及びLC1は各々独立して共有結合又はリンカーである]
に対応する構造を有する化合物、並びに医薬品として許容されるその塩及びそのプロドラッグを使用し、
式(VII)の化合物がAβレベルを調節する、前記方法である。
A1が任意選択であり、存在する場合は
(式中、各Eは独立してN、NR、C、CR1、S又はOであり(但し4個以下のEがヘテロ原子である);
Rは水素原子、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、又は置換若しくは非置換アリールであり;
各R1は水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、又は置換若しくは非置換アリールである)であるか;
或いはA1が、存在する場合、
(式中、各Mは独立してCR1又はNより選択され、ここで3個以下のMがNである)であり;
B1が、
(式中、各Gは独立してCR2又はNであり(但し3個以下のGがNである);
各R2は独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換アミノより選択される)
であり;
C1が、
(式中、Jは、CR3、O、S、N、及びNRからなる群より選択され;
各Kは独立してN、NR、C、又はCR3であり;
R3は、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換アルコキシである)であるか;
或いはC1が、
(式中、各Mは独立してCR1又はNより選択される。但し、3個以下のMがNである)であり;
D1が、
(各Eは独立してN、NR、C、CR1、S又はOである。但し4個以下のEがヘテロ原子である)であるか;
或いはD1が、
(式中、各Mは独立してCR5又はNから選択され(但し3個以下のMがNである);
各R5は独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アミノ、又は置換若しくは非置換アルキルアミノより選択される)であり;
LA1(存在する場合)、及びLB1とLC1の各々が、独立して共有結合、又は、
(式中、各R’は独立して水素原子、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり、zは1から10である)からなる群より選択されるリンカーである、
式(VII)の化合物の使用、が包含される。
本発明の化合物及び組成物を、様々な障害を治療又は改善するために使用することができる。治療的適用において使用可能な化合物及び組成物は、一実施形態において、標的とする組織(すなわち、神経変性疾患に関しては脳;その他のアミロイド形成性状態に関しては個々の末梢器官)における生物学的利用率がかなり高く、毒性が十分に低い。当業者は、定法を用いて、本明細書に記載の化合物の医薬としての許容性を評価することができる。
語句「医薬品として許容される担体」は、特定の形態での投与に適することが当業者に知られているような、任意の担体を示す。更に、化合物は、組成物中で唯一の医薬活性成分として処方されてもよいし、他の活性成分と組み合わされてもよい。
経口用医薬品の投与形態は、固形、ゲル状又は液状のいずれであってもよい。固形の投与形態は錠剤、カプセル、顆粒剤、及び粉剤包である。経口錠剤としては、圧縮品、チュアブル錠、及び、腸溶コーティング錠、糖衣錠、又はフィルムコーティング錠が挙げられる。カプセルはハード又はソフトゼラチンカプセルであり、顆粒剤及び粉剤は、当業者に知られているその他成分と組み合わせて、非起沸又は起沸形態のいずれでも提供されてよい。
ある実施形態において、製剤は固形の投与形態であり、一実施形態において、カプセル又は錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、次の成分:結合剤;滑剤;希釈剤;潤滑剤(glidant);崩壊剤;着色剤;甘味料;香味料;湿潤剤;催吐コーティング;及びフィルムコーティング、又は性質が同様の化合物群のうち1つ又は複数を含有し得る。バインダーの例としては、ミクロクリスタリンセルロース、トラガカントガム、グルコース溶液、アラビアゴム漿、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリドン、ポビドン、クロスポビドン、スクロース及び澱粉ペーストなどが挙げられる。滑剤としては、タルク、澱粉、マグネシウムステアレート又はカルシウムステアレート、石松子及びステアリン酸などが挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、澱粉、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムなどが挙げられる。潤滑剤としては、コロイド状二酸化ケイ素などが挙げられるが、これに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセスロースなどが挙げられる。着色料としては、例えば、任意の、認可実証済みの水溶性FD及びC染料、その混合物;アルミナ水和物上に懸濁された水不溶性FD及びC染料などが挙げられる。甘味料としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、及び、サッカリンなどの人口甘味料、及び、噴霧乾燥香味料の任意のもの、などが挙げられる。香味料としては、植物から抽出された天然香味料、例えばフルーツ香料、及び、心地よい感覚を生むような、化合物人工ブレンド品(例えばペパーミント、サリチル酸メチル、但しこれらに限定されない)などが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルなどが挙げられる。催吐コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニアセラック、及びセルロースアセテートフタレートなどが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール4000、及びセルロースアセテートフタレートなどが挙げられる。
経口用の液状投与形態としては、水性溶液、エマルジョン、非起沸性の顆粒から再構成した溶液及び/又は懸濁液、並びに、起沸性顆粒から再構成した起沸性製剤などが挙げられる。水溶液としては、例えば、エリキシル剤及びシロップなどが挙げられる。エマルジョンは、水中油型又は油中水型のいずれであってもよい。
非経口投与(一実施形態では、皮下、筋肉内又は静脈内のいずれかの注射で特徴付けられる)もまた、本発明で企図される。注射剤は、従来の形態で、液体中の溶液又は懸濁液、注射する前に液体中に溶解又は懸濁するのに適した固形形態、又はエマルジョンのどの形態として調製してもよい。上記注射剤、溶液及びエマルジョンは更に、1つ又は複数の賦形剤を含有する。適当な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールである。更に、所望の場合は、投与される医薬組成物が更に、微量の非毒性助剤物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤、安定剤、溶解促進剤、及びその他の助剤、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート及びシクロデキストリンなどを含有していてもよい。
本発明はまた、液剤、乳剤、及び他の混合物としての投与用に再構成できる凍結乾燥粉末も対象とする。凍結乾燥粉末はまた、固形剤又はゲル剤として再構成及び調剤してもよい。
局所用混合物は局部及び全身投与用に記載されているように調製する。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等とすることができ、クリーム、ジェル、軟膏、乳剤、液剤、エリキシル剤、ローション、懸濁剤、チンキ剤、パスタ、フォーム、エアロゾール、洗浄剤、スプレー、坐剤、バンデージ、皮膚パッチ、又は局所投与に適した任意の他の製剤として製剤する。
本発明では、イオントフォレーシス及びエレクトロフォレーシスデバイスを含む経皮パッチ、並びに直腸投与などの他の投与経路も企図される。
本発明で提供される化合物又は医薬品として許容されるその誘導体は、特定の組織、受容体又は治療する対象の体の他の部分を標的とするよう製剤することもできる。多くのこのようなターゲティング法が当業者によく知られている。本発明では、このようなターゲティング法はいずれも本発明組成物に使用することが企図される。ターゲティング法の非限定例としては、例えば、米国特許第6,316,652号、第6,274,552号、第6,271,359号、第6,253,872号、第6,139,865号、第6,131,570号、第6,120,751号、第6,071,495号、第6,060,082号、第6,048,736号、第6,039,975号、第6,004,534号、第5,985,307号、第5,972,366号、第5,900,252号、第5,840,674号、第5,759,542号及び第5,709,874号を参照されたい。
別の実施形態では、化合物を他の治療剤と組み合わせて、又は逐次的に投与することができる。このような他の治療剤には、アミロイドーシス並びに神経変性疾患及び障害の1つ又は複数の症状を治療、予防、又は改善することが知られている治療剤が包含される。このような治療剤には、ドネペジル塩酸塩(Aracept)、リバスチグミン酒石酸塩(Exelon)、タクリン塩酸塩(Cognex)及びガランタミン臭化水素酸塩(Reminyl)が包含されるが、これらに限定されるものではない。
本発明の他の態様によれば、キットが提供される。本発明によるキットには、本発明の化合物又は組成物を含む包装容器が含まれる。
本明細書中に記載の化合物には、Aβレベルを調節する化合物が含まれる。当分野で知られている且つ/又は本明細書中に記載されている様々なアッセイを用いて、Aβレベルを調節する活性について化合物を評価することができる。一般に、APP若しくはその断片及び/又はAβの供給源を化合物と適切な時間接触させ、以下に記載のようにAβのレベルを直接又は間接的に評価する。化合物の存在下におけるAβのレベルを適切な対照(ベヒクル対象や陽性対照など)中のレベルと比較して、化合物がAβレベルを調節するかどうかを決定する。
Aβを調節することにおける化合物の活性を評価するために使用したAPP、アミロイド前駆体断片の供給供給源及び/又はAβは、検出する産物並びにアッセイの性質に依存する。例えば、γ−セクレターゼによるAPP又はアミロイド前駆体断片の切断を調節することにおける化合物の活性を評価するためには、C99などの、β−セクレターゼによる切断の産物に対応するAPPのC末端断片を用いることができる。APP産生のすべての段階における化合物の効果を評価する場合は、完全長のAPPが好ましいかもしれない。
化合物の活性の評価に有用なトランスジェニック動物は、本明細書中に記載のように、任意の所望の野生型又は突然変異体APP、アミロイド前駆体断片若しくはAβアイソフォームを発現することができる。その結果もたらされる動物は、ヒトの疾患のモデル、特にアルツハイマー病並びに他の神経変性及びアミロイド関連疾患のモデルとして有利に役割を果たすことができる。トランスジェニック動物には、それだけには限定されないがマウス、ラット及びハムスターを含めたげっ歯類、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、ブタ、ウシ、サル、霊長類並びに他のヒトでない哺乳動物が含まれる。
化合物の活性の評価に有用な細胞は、本明細書中に記載のように、任意の所望の野生型又は突然変異体APP及び/若しくはAβアイソフォームを、内因的に又は組換えのどちらかによって発現することができる。細胞は、ヒト及び上述のトランスジェニック動物などの他の哺乳動物を含めた任意の動物由来の初代細胞又は細胞系であることができる。細胞は、神経系列(例えば皮質神経細胞、小グリア細胞、グリア細胞、アストロサイト)、線維芽細胞、リンパ球及び上皮細胞などの任意の分化した系列由来であるか、又は全能性若しくは多能性であることができる(Freshney,R.I.、(2000)、「動物細胞の培養:基本技術の手引き」(”Culture of Animal Cells:A Manual of Basic Technique”)第4版、Wiley−Liss参照)。Aβを調節することにおける化合物の活性を評価するために適切な例示的な細胞系は、本明細書中の実施例部分に記載されているSH−SY5Y−APP751である。さらなる例示的な細胞系はHGBであり、これは内在APPを発現する。
Aβのレベルを直接評価するアッセイを用いて、Aβを調節する能力について化合物を評価することができる。従って、化合物がAβを調節する能力は、特定のAβペプチド(Aβ43、Aβ42、Aβ40、Aβ39、Aβ38、Aβ37、Aβ34、11−43、11−42、11−40、11−39、11−38、11−37、11−34など)の量を決定することによって、Aβペプチドの量を総合的に決定することによって、第2のAβペプチドの量に対する特定のAβペプチドの量(Aβ42対Aβ40の比など)を決定することによって、特定の形態のAβ(単量体、オリゴマー、若しくは原線維状;溶液中、若しくは溶菌班中に凝集して;特定のコンホメーションなど)の量又は相対的な量を決定することによって、且つ/或いは特定の位置のAβ(細胞内、膜関連若しくは細胞外、又は特定の組織若しくは体液中など)の量又は相対的な量を決定することによって、評価することができる。
或いは、Aβのレベルを間接的に評価するアッセイを用いて、Aβを調節する能力について化合物を評価することができる。当業者は、Aβレベルの調節を評価するための適切なアッセイを決定することができる。例えば、切断されていないAPPの量、又はAβ以外のAPPのプロセッシングの産物の量を評価することができる。
代表的なα−ブロモケトン誘導体の調製
代表的なα−ブロモケトン誘導体を、代表的なチオ尿素との縮合用に調製した。代表的なα−ブロモケトン誘導体の合成に用いた典型的な手順を以下に示す。
乾燥エタノール60mL中にトシルメチルイソシアネート(TosMIC、3.90g、20mmol)及びプロピオンアルデヒド(1.5mL、20.4mmol)を含む攪拌している懸濁液に、微粉状シアン化ナトリウム(0.098g、2mmol)を加えた。反応混合物は透明になり、オキサゾリンの白色結晶は15分で沈殿し始めた。反応物を続けて、更に30分間攪拌した。この混合物をろ過し、結晶をエーテル−ヘキサン(1:1)で洗浄した後、乾燥した。化合物15を、収率81%で得た(4.1g)。構造は、CDCl3中、1H NMRで確認した。LC−MS:[M+1]=254。純度は、>98%であった。
耐圧フラスコ中で、化合物15(1.1g、4.3mmol)を、アンモニアの乾燥メタノール(30mL)飽和溶液に溶解した。反応混合物を、100〜110℃で18時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーでCH2Cl2−MeOHを用いて溶離して精製した。化合物16を、淡黄色油状物として単離した(収率72%、0.3g)。構造はCDCl3中、1H NMRにより、また、純度はCH2Cl2−MeOH(9:1)中、TLCにより確認した。純度は、>95%であった。
NaH(60%油分散液中0.068g、1.7mmol)を、室温で攪拌しながら、化合物16(0.180g、1.8mmol)のDMF(6mL)溶液に加えた。混合物を15分間攪拌し、4’−フルオロアセトフェノン(0.215g、1.56mmol)のDMF(2mL)溶液を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱し、次いで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色固体を得た。室温で静置すると直ぐに、化合物17は結晶化して、白色針状物を形成した。収量は、0.270g、67%であった。構造は、CDCl3中、1H NMRで確認した。LC−MS:[M+1]=215。純度は、>98%であった。
ケトン17(0.160g、0.66mmol)を、30%酢酸/HBr(5mL)に溶解し、その後、臭素(0.104g、0.66mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、冷水(10mL)に注いだ。生成物を、酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて黄色固体を得て、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で結晶化し、0.170g(77%)の化合物18を得た。構造は、CDCl3中、1H NMRで確認した。LC−MS:[M+1]=294。純度は、>95%であった。
1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−エタノン(7.00g、45.16mmol)及び4−メチルイミダゾール(11.11g、135.50mmol)を、DMSO(35ml)中で混合し、その後、K2CO3を加えた。混合物を、高速で攪拌しながら、110℃で22時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、氷水(400ml)に注ぎ、15分間激しく攪拌した。得られた沈殿をろ過で回収し、水で穏やかに洗浄した。得られた物質を真空で乾燥して、19を黄褐色固体として得た(6.1g、67%)。
化合物19(6.1g、30.30mmol)を、30%HBr/AcOH(75ml)に懸濁させた。臭素(4.82g、30.30mmol)を1時間かけて滴下して加えた。反応物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷水600mLに注ぎ、高速で15分間攪拌した。得られた沈殿をろ過で回収し、水で洗浄した。化合物を空気乾燥して、20を黄色固体として得た(10.6g、80%)。
2−ブロモチアゾール(1g、6.1mmol)をフラスコに入れ、トルエン:EtOH(4:1、80mL:20mL)を加え、更に4−アセチルフェニルボロン酸(1.2g、7.32mmol)、炭酸ナトリウム(2.16g、20.4mmol)、及び水(3mL)を加えた。反応混合物を、30分間、それに窒素をバブリングさせることで脱気した。続けて、Pd(PPh3)4を加え、反応混合物を80℃で17時間加熱し、その後、室温まで冷やした。EtOAc(3×100mL)及び水(100mL)を加えた。有機抽出物を水(l00mL)、ブライン(l00mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、カラムクロマトグラフィー(120g ISCOカートリッジ)により精製した。化合物1219を、白色粉末として単離した(974mg、79%、C11H9NOSの質量、計算値:203.3、観測値:204.2[M+1])。化合物1219(204mg、1mmol)を、30%HBrの酢酸(3mL)溶液に溶解し、その後、臭素(160mg、1mmol)を滴下して加えた。反応混合物を、室温で6時間攪拌し、その後、それを氷水に注ぎ、10分間攪拌し、沈殿をろ過した。化合物1221を、黄色粉末として単離した(257mg、92%、C11H8BrNOSの質量、計算値:281.2、観測値:282.1[M+1])。
上述したものと同様の手順で、化合物1220を2,5−ジブロモチアゾール(809mg、4.94mmol)から出発することにより調製した。1−[4−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−フェニル]−エタノン1220を淡黄色粉末として単離した(500mg、43%、C11H8BrNOSの質量、計算値:283.2、観測値:284.1[M+1])。2−ブロモ−1−[4−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−フェニル]−エタノン1222を、淡黄色粉末として単離した(436mg、77%、C11H7BrNOSの質量、計算値:360.1、観測値:361.6[M+1])。
チオ尿素/尿素誘導体の調製
チオ尿素誘導体は、アニリン誘導体をイソチオシアン酸アリール誘導体と結合させることにより調製した。大半のアニリン化合物は市販されており、且つ/又はよく知られた方法を用いて合成された。
THF40mL中に4−アミノ−2,5−ジメチル−フェノール(20mmol、2.74g)を含む溶液に、Boc無水物(22mmol、4.8g)及びTEA(30mmol、4.17mL)をそれぞれ加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物を濃縮してTHFを除き、残渣を水(50mL)及び酢酸エチル(80mL)に再溶解させた。水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒の除去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ISCO system、5〜40% 酢酸エチル/ヘキサン)、表題化合物35を得た(90%の収率)。
DMF5mL中に化合物35(4mmol、948mg)を含む溶液に、炭酸カリウム(K2CO3、8mmol、1.1g)及びブロモエタン(4.8mmol、523mg)を加えた。反応物を60℃で一晩攪拌した。水(2mL)を加えて、未反応の炭酸カリウムを溶解し、次いで、反応混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜30%酢酸エチル/ヘキサン)を用いることにより精製し、表題生成物36(90%の収率)を得た。
ジクロロメタン10mL中に36(950mg、3.6mmol)を含む溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した。この時点で、LC−MSは反応が完了したことを示した。反応フラスコを濃縮し、溶媒及びほとんどのTFAを除去した。次いで、残渣を高真空で24時間、更に乾燥させ、表題化合物37をTFA塩として得た。
THF40mL中に2,5−ジメチルベンゼン−1,4−ジアミン(30mmol、4.1g)を含む溶液に、Boc無水物(33mmol、7.2g)及びTEA(45mmol、6.26mL)をそれぞれ加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物を濃縮してTHFを除去し、残渣を水及び酢酸エチルに再溶解させた。水層を酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥した。溶媒の除去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜50%酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製し、表題化合物40(90%を越える収率)を得た。
DMF3mL中に40(5mmol、1.18g)を含む溶液に、炭酸カリウム(K2CO3、15mmol、2.07g)及びブロモエタン(12.5mmol、1.36g、0.93mL)を加えた。反応物を70℃で一晩攪拌した。水(3mL)を加えて、未反応の炭酸カリウムを溶解させ、反応混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製し、表題化合物41を得た(75%の収率)。
ジクロロメタン2mL中に41を含む溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した。この時点で、LC−MSは反応が完了したことを示した。反応物を濃縮し、溶媒及びほとんどのTFAを除去した。次いで、残渣を高真空で24時間更に乾燥させ、表題化合物42をTFA塩として得た(100%の収率)。
THF40mL中に2,6−ジメチルベンゼン−1,3−ジアミン(30mmol、4.1g)を含む溶液に、Boc無水物(33mmol、7.2g)及びTEA(45mmol、6.26mL)をそれぞれ加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物を濃縮してTHFを除き、残渣を水及び酢酸エチルに再溶解させた。水層を酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜50%酢酸エチル/ヘキサン)を用いて表題化合物45を得た(95%の収率)。
DMF3mL中に45(5mmol、1.18g)を含む溶液に、炭酸カリウム(K2CO3、15mmol、2.07g)及びブロモエタン(12.5mmol、1.36g、0.93mL)を加えた。反応物を70℃で一晩攪拌した。水(3mL)を加えて、未反応の炭酸カリウムを溶解させ、次いで反応混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜30%酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製し、表題化合物46を得た(80%の収率)。
ジクロロメタン10mL中に46(1.16g、4.0mmol)を含む溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した。この時点で、LC−MSは反応が完了したことを示した。反応物を濃縮し、溶媒及びほとんどのTFAを除去した。次いで、残渣を高真空で24時間、更に乾燥させ、表題化合物46をTFA塩として得た(100%の収率)。
代表的なα−ブロモケトンと典型的なチオ尿素との縮合
代表的なα−ブロモケトン誘導体(0.08mmol、下記表3の「ブロモケトン」欄参照)を、4−ジエチルアミノ−2−メチル−フェニル−チオ尿素67(0.08mmol)の1mL DMF溶液と混合した。反応物を、任意にボルテックスで攪拌しながら、70℃で4〜6時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をアセトニトリル/水/TFAグラジエントを用いたC18カラムの逆相HPLC(Gilson 215)に直接注入し、表題生成物を単離した。表題生成物をTFA塩として真空で濃縮した。
代表的なチアゾールの調製
A. 環状部の付加及びN−置換
様々な代表的N−置換チアゾール含有化合物を以下に示す代表的な経路により調製した。更に、この経路は代表的なチアゾール化合物に環状部を付加する他の手順を示す。
化合物1203(400mg、1.0mmol)を、窒素雰囲気下で無水ピリジン(5mL)に懸濁させ、その後、ジ−tert−ブチルジカルボネート(262mg、1.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌し(5分後、反応物が透明になった)、その後、それを氷水に注いだ。10分間の攪拌後、混合物をろ過し、沈殿物を2時間吸引して乾燥させた。化合物1204を、灰白色の粉末として単離した(460mg)。質量分析の期待値=497、観測値=498[M+1]。
化合物1204(500mg、1.26mmol)を、窒素雰囲気下で無水DMF(7mL)に入れ、その後、NaHに加えた(95%粉末35mg、1.38mmol)。室温で10分間攪拌後、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.25mL、1.38mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌し、その後、水(50mL)及びEtOAc(3×50mL)を注意深く加えた。有機抽出物を、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。真空で溶媒を除去することにより、化合物25を黄色油状物として得たが、これは静置すると固化した(530mg)。
ヒートガンで乾燥し、窒素をパージしたバイアル中で、(+/−)−BINAP(l0mg、0.015mmol)を無水トルエン(1mL)に溶解した。2分後、Pd2(dba)3(3mg、0.0025mmol)、化合物1208(53mg、0.1mmol)、及びピペリジン(11mg、0.12mmol)を反応フラスコに加えた。室温で5分間攪拌後、NaOtBu(14mg、0.14mmol)を加え、反応混合物を90℃で18時間加熱し、その後0.45μmのフィルターを通し、次いでHPLC精製した。化合物1209を茶色油状物として単離した(1.3mg)。質量分析の期待値=401、観測値=402[M+1]。
化合物1203(200mg、0.5mmol)を、窒素雰囲気下、無水DMF(7mL)に入れ、その後、NaHを加えた(95%粉末17mg、0.65mmol)。室温で10分間攪拌後、ブロモエタン(0.05mL、0.65mmol)を加え、反応混合物を90℃で2時間攪拌し、その後、水(50mL)及びEtOAc(3×50mL)を注意深く加えた。有機抽出物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。真空で溶媒を除去し、化合物1205を淡黄色固体として得た(200mg)。質量分析の期待値=425、観測値=426[M+1]。
ヒートガンで乾燥し、窒素をパージしたバイアル中で、(+/−)−BINAP(10mg、0.015mmol)を無水トルエン(1mL)に溶解した。2分後、Pd2(dba)3(3mg、0.0025mmol)、化合物1205(43mg、0.1mmol)、及びピペリジン(11mg、0.12mmol)を加えた。室温で5分間攪拌後、NaOtBu(14mg、0.14mmol)を加え、反応混合物を90℃で23時間加熱し、その後0.45μmのフィルターを通し、次いでHPLC精製した。化合物1206を茶色油状物として単離した(12mg)。質量分析の期待値=429、観測値=430[M+1]。
ヒートガンで乾燥し、窒素をパージしたバイアル中で、(+/−)−BINAP(l0mg、0.015mmol)を無水トルエン(1mL)に溶解した。2分後、Pd2(dba)3(3mg、0.0025mmol)、化合物1205(43mg、0.1mmol)、及びモルホリン(11mg、0.12mmol)を反応フラスコに加えた。室温で5分間攪拌後、NaOtBu(14mg、0.14mmol)を加え、反応混合物を90℃で23時間加熱し、その後0.45μmのフィルターを通し、次いでHPLCで精製した。化合物1207を茶色油状物として単離した(21mg)。質量分析の期待値=431、観測値=432[M+1]。
ブロモケトン誘導体とチオ尿素誘導体との縮合後、環状基に加えて、非環状官能基を代表的なチアゾール化合物に付加した。以下の典型的な経路に示すように、チアゾール1208をN−アルキル化して1209を調製した。N,N,ジエチルアミンを加えることにより1210を生じ、次いで、N−脱保護により1211を得た。
スターラーバーを含む乾燥したねじ蓋付きバイアルに、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(0.066g、0.146mmol)、トリ(tert−ブチル)ホスフィン(ヘキサン中10%溶液0.44ml、0.146mmol)、化合物1209の乾燥トルエン溶液(トルエン15ml中1.62、2.92mmol)、ジエチルアミン(0.90ml、8.76mmol)、及びナトリウムtert−ブトキシド(0.420g、4.38mmol)を共に加えた。バイアルを窒素でフラッシュし、きつくキャップした。次いで、混合物を90℃の油浴中で1時間攪拌した。次いで、トルエンを減圧下で除去した。次いで、物質をCH2Cl2及びシリカゲルに再懸濁させた。次いで、CH2Cl2を減圧下で除去し、化合物をシリカゲルに吸収させた。次いで、物質をカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキサンを用いて溶離して精製し、生成物1210を淡黄色半固体として得た(0.842g、52%)。LC/MS:[M+1]+=548.4。C30H41N5OSSi=547.8。
化合物1210を、DMF(5ml)及び2M HCl水溶液(5ml)に溶解し、室温で1.5時間攪拌した。次いで、生成物を逆相HPLCにより精製した。純粋な画分を合わせて、減圧下で濃縮して乾燥した。得られた物質をCH2Cl2(250ml)に溶解し、2×飽和NaHCO3(100mL)及び1×ブライン(100mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して1211を白色固体として得た(遊離塩基)(0.610g、51%)。LC/MS:[M+H]+=418.5。C24H27C5S=417.5。
化合物1211(遊離塩基)(0.610g、1.46mmol)を、MeOH(2ml)にある程度溶解させた。次いで、2M HCl/Et2O(1.46ml、2.92mmol)を加え、溶液を澄ませた。この溶液を窒素ガス流を用いて最小容量に濃縮した。次いで、Et2O(5ml)を加え、化合物を粉砕して白色固体とし、これを2×Et2O(5ml)で洗浄し、窒素気流で乾燥させた。次いで、物質を穏やかに加熱しながら乾燥EtOH(1.5ml)に再溶解させた。混合物を冷却し、化合物を結晶化させた。結晶をろ過で回収し、2×Et2O(1ml)で洗浄し、真空で乾燥させて二塩酸塩を灰白色固体として得た(0.320g、26%)。
硫化水素(ガス)を、(3,4−ジクロロ−フェニル)−アセトニトリル(1.86g、10mmol、1.0当量))及びトリエチルアミン(10mmol、1当量)のエタノール(10ml)溶液中で約1時間バブリングさせた。1時間後、反応混合物をキャップし、室温で一晩攪拌した。TLCは、大半のニトリルがチオアセトアミドに変換されたことを示した。過剰のH2Sを、反応混合物中に30分間、窒素をバブリングさせることにより除去した。次いで、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ISCO system、30〜60%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して表題化合物(1213)を得た(55%の収率)。
チオアセトアミド1213(0.08mmol)及び2−ブロモ−1−[4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−エタノン(0.08mmol)10を、DMF1mlに溶解した。反応物を70℃で6時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をアセトニトリル/水/TFAグラジエント及びC18固定相を用いて逆相HPLC(Gilson 215)に直接注入して単離し、次いで濃縮して表題生成物1214をTFA塩として得た。
4−アジド−ブロモアセトフェノン28(0.300g、1.24mmol)及び(4−ジエチルアミノ−2−メチル−フェニル)−チオ尿素75(0.293g、1.24mmol)を、スターラーバーを含む20mLのシンチレーションバイアルで混合した。無水EtOH(5ml)を加え、混合物を65℃の油浴で攪拌しながら2.5時間加熱した。黒色に近い、透明な溶液が得られた。この溶液を冷却し、減圧下でEtOHを除去して紫色油状物を得たが、これは室温で2日間、静置すると結晶化し、1216aが紫色固体として得られた(0.465g、99%)。%)。LC/MS:[M+1]+=379.0。C20H22N6S=378.5。
スターラーバーを含むねじ蓋付きバイアルに、化合物1216a(0.100g、0.26mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(0.005g、0.026mmol)、硫酸銅(II)五水和物(0.001g、0.0026mmol)、及びブト−3−イン−2−オール(0.018g、0.26mmol)を加えた。Tert−ブチルアルコール(1ml)及び水(1ml)をバイアルに加え、バイアルをキャップした。混合物を、室温で16時間、激しく攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をDMF(1.5ml)に再溶解させた。次いで、生成物を逆相HPLCで単離した。純粋な画分を減圧下で濃縮して1218aをトリフルオロ酢酸塩(ditrflouroacetatesalt)として得た(0.038g、21%)。LC/MS:[M+1]+=449.1。C24H28N6OS=448.5。
Aβ調節を評価するためのELISAアッセイ
化合物について、細胞間質でAβ42及びAβ40レベルを調節する活性を、後述のサンドイッチELISAアッセイを用いて評価した。
APP発現神経芽腫細胞系は、ATCCから入手したヒトSH−SY5Y細胞(accession no.CRL−2266)に、ベクターpcDNA.1に含まれるヒトAPP751をコードするDNAを安定的に導入することにより生成した。細胞を384ウェルプレートに蒔き(SH−SY5Y−APPが形質移入された細胞約20,000個/ウェル)、少なくとも18時間付着させた。次いで、細胞を培地(DMEM、10% FBS、100ユニット/ml ペニシリン、0.1mg/ml ストレプトマイシン)中で洗浄し、適当な濃度の化合物を含む培地30μlを加えた。
化合物を、DMSO(溶媒)に懸濁させた。化合物が細胞間質(extracellular medium)のAβ42レベルを低下させる活性を有するか否かを決定するための最初のアッセイを、単一濃度、すなわち、30μMの化合物を用いて行った。化合物を細胞に加え、化合物の存在下で細胞を18〜22時間インキュベートした。この濃度の化合物と接触した細胞の細胞間質のAβ42レベル(後述のサンドイッチELISAアッセイで評価される)が、溶媒単独と接触した細胞(陰性対照)の細胞間質のレベルの約60%未満であったときには、その後、化合物を一連の濃度範囲で評価して、Aβ42レベル及びAβ40レベルを低下させるその能力(potency)(すなわち、そのIC50値)を決定した。
細胞間質のAβレベルを、捕獲抗体として、Aβ42−又はAβ40−選択的抗体を用いた組織培養皿のウェルから得た上清のサンドイッチELISAアッセイにより評価した。免疫測定を実行する前に、白色のマイクロタイター384ウェルプレートを、一晩、〜5μl/mlのAβ42−又はAβ40−選択的モノクローナル抗体のTBS溶液25μlでコーティングした。
化合物の細胞毒性の評価
化合物の細胞毒性を評価するために、上記実施例7に記載した化合物で処理した細胞の上清を除去し、10体積%の細胞生存度指示色素AlamarBlue(商標)(Biosource、San Diego)を含む溶液を加えた。細胞を37℃で3時間インキュベートし、その後、CytoFluor(Applied Biosystems)分光光度計で、530−nmの励起フィルター及び580−nmの発光フィルターを用いて、蛍光を判定した。表11に示した化合物で処理した細胞は、対照細胞に比べてAlamarBlueの蛍光で40%未満の減少を示した。
Aβ調節を評価するためのFRETアッセイ
化合物について、細胞間質中のAβ42及びAβ40レベルを調節する活性を、以下のような均一時間分解蛍光(HTRF)アッセイを用いて評価した。
Claims (42)
- 式(I)の構造を有する化合物、並びに医薬品として許容されるその塩及びそのプロドラッグ。
(A)−LA−(B)−LB−(C)−LC−(D) (I)
[式中、
Aは、
(式中、
各Eは独立してN、NR、C、CR1、S又はOであり(但し4個以下のEがヘテロ原子である);
Rは水素原子、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、又は置換若しくは非置換アリールであり;
各R1は水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、又は置換若しくは非置換アリールである)であり;或いは
Aは、
(式中、各Mは独立してCR1又はNより選択される。但し3個以下のMがNである)であり;
Bは、
(式中、
各Gは独立してCR2又はNであり(但し3個以下のGがNである);
各R2は独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換アミノより選択される)であり;或いは、
BはAと共に縮合環系を形成し;
Cは、
(式中、
Jは、CR3、O、S、N、及びNRからなる群より選択され;
各Kは独立してN、NR、C、又は、CR3であり;
各R3は、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換アルコキシであり、但し、Cが
の場合はR3は−NH2でない)であり;或いは
Cは、
(式中、各Mは独立してCR1又はNから選択される。但し3個以下のMがNである)であり;
Dは、
(式中、各Eは独立してN、NR、C、CR1、S又はOである。但し4個以下のEがヘテロ原子である)であり;或いは
Dは、
(式中、
各Mは独立してCR5又はNから選択され(但し3個以下のMがNである);
各R5は独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アミノ、又は置換若しくは非置換アルキルアミノより選択される)であり;
LAは任意選択であって、存在する場合は、共有結合、又は、
(式中、各R’は独立して水素原子、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり、zは1〜10である)からなる群より選択されるリンカーであり;
LBは、共有結合、又は、
(式中、各R’は独立して水素原子、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり、zは1〜10である)から選択されるリンカーであり;
LCは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR−、−C(O)−、−(C(R’)2)z−、又は−C(S)−であり;
但しAが
である場合は、LAは、−C(O)NH−、−CH2NH−、−CH2−O−、及び−C(O)N(CH3)−でなく;
式(I)の前記化合物は
でない] - AがBと共に縮合環系を形成する請求項1に記載の化合物。
- BがCと共に縮合環系を形成する請求項1に記載の化合物。
- 各R5が独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換C1〜C5アルコキシ、置換若しくは非置換の5員から6員ヘテロアリール、置換若しくは非置換アミノ、及び−N(R”)2(各R”は独立して、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル又はC3〜C10シクロアルキルである)からなる群より選択される、請求項4に記載の化合物。
- DがR5と共に縮合環系を形成する請求項5に記載の化合物。
- 各R5が独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換C1〜C5アルコキシ、置換若しくは非置換の5員から6員ヘテロアリール、及び−N(R”)2(各R”は独立して、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル又はC3〜C10シクロアルキルである)からなる群より選択される、請求項7に記載の化合物。
- LCが−NH−である、請求項1に記載の化合物。
- 各R2が独立して、ハロゲン又は置換若しくは非置換C1〜C5アルキルから選択される、請求項16に記載の化合物。
- R1が、ハロゲン又は置換若しくは非置換C1〜C5アルキルである、請求項18に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と、医薬品として許容される担体とを含む組成物。
- 請求項1に記載の化合物と、使用上の手引きとを含むキット。
- アミロイド−β(Aβ)レベルの調節方法であって、
アミロイド前駆体タンパク質(APP)若しくはその断片及び/又はAβの供給源と、式(VII):
(A1−LA1)0−1−(B1)−LB1−(C1)−LC1−(D1) (VII)
[式中、
A1は任意選択であって、存在する場合は、5員又は6員、置換又は非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;
B1は、5員又は6員、置換又は非置換の、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであるか;或いは、BがAと共に縮合環系を形成し;
C1は、5員又は6員、置換又は非置換のアリーレン又はヘテロアリーレンであり;
D1は、5員又は6員、置換又は非置換のアリール、ヘテロアリール、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;
LA1は任意選択であって、存在する場合は共有結合又はリンカーであり;
LB1及びLC1は各々独立して共有結合又はリンカーである]
に対応する構造を有する化合物、並びに医薬品として許容されるその塩及びそのプロドラッグの有効量とを接触させるステップを含み、
式(VII)の化合物がAβレベルを調節する、前記調節方法。 - A1が任意選択であり、存在する場合は
(式中、
各Eは独立してN、NR、C、CR1、S又はOであり(但し4個以下のEがヘテロ原子である);
Rは水素原子、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、又は置換若しくは非置換アリールであり;
各R1は水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、又は置換若しくは非置換アリールである)であるか;或いは
A1が、存在する場合、
(式中、各Mは独立してCR1又はNより選択される。但し3個以下のMがNである)であり;
B1が、
(式中、
各Gは独立してCR2又はNであり(但し3個以下のGがNである);
各R2は独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換アミノより選択される)
であり;
C1が、
(式中、
Jは、CR3、O、S、N、及びNRからなる群より選択され;
各Kは独立してN、NR、C、又はCR3であり;
R3は、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換アルコキシである)であるか;或いは
C1が、
(式中、各Mは独立してCR1又はNより選択される。但し3個以下のMがNである)であり;
D1が、
(各Eは独立してN、NR、C、CR1、S又はOである。但し4個以下のEがヘテロ原子である)であるか;或いは
D1が、
(式中、
各Mは独立してCR5又はNから選択され(但し3個以下のMがNである);
各R5は独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アミノ、又は置換若しくは非置換アルキルアミノより選択される)であり;
LA1(存在する場合)、及びLB1とLC1の各々が独立して共有結合、又は、
(式中、各R’は独立して水素原子、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり、zは1〜10である)からなる群より選択されるリンカーである、請求項27に記載の方法。 - LC1が、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR−、−C(O)−、−(C(R’)2)z−、又は−C(S)−である、請求項28に記載の方法。
- Aβレベル異常に関連する疾患の治療方法であって、
治療を必要とする対象に、式(VII):
(A1−LA1)0−1−(B1)−LB1−(C1)−LC1−(D1) (VII)
[式中、
A1は任意選択であって、存在する場合は、5員又は6員、置換又は非置換の、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;
B1は、5員又は6員、置換又は非置換の、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;或いは、BはAと共に縮合環系を形成し;
C1は、5員又は6員、置換又は非置換のアリーレン又はヘテロアリーレンであり;
D1は、5員又は6員、置換又は非置換のアリール、ヘテロアリール、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり;且つ、
LA1は任意選択であって、存在する場合は共有結合又はリンカーであり;
LB1及びLC1は各々独立して共有結合又はリンカーである]
に対応する構造を有する化合物、並びに医薬品として許容されるその塩及びそのプロドラッグの有効量を投与するステップを含み、
式(VII)の前記化合物がAβレベルを調節する、前記治療方法。 - A1が任意選択であり、存在する場合は
(式中、
各Eは独立してN、NR、C、CR1、S又はOであり(但し4個以下のEがヘテロ原子である);
Rは水素原子、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、又は置換若しくは非置換アリールであり;
各R1は水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、又は置換若しくは非置換アリールである)であるか;或いは
A1が、存在する場合、
(式中、各Mは独立してCR1又はNより選択される。但し3個以下のMがNである)であり;
B1が、
(式中、
各Gは独立してCR2又はNであり(但し3個以下のGがNである);
各R2は独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルアミド、置換若しくは非置換アルキルアミノ、置換若しくは非置換アミノより選択される)
であり;
C1が、
(式中、Jは、CR3、O、S、N、及びNRからなる群より選択され;
各Kは独立してN、NR、C、又はCR3であり;
各R3は、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換アルコキシである)であるか;或いは
C1が、
(式中、各Mは独立してCR1又はNより選択される。但し3個以下のMがNである)であり;
D1が、
(各Eは独立してN、NR、C、CR1、S又はOである。但し4個以下のEがヘテロ原子である)であるか;或いは
D1が、
(式中、
各Mは独立してCR5又はNから選択され(但し3個以下のMがNである);
各R5は独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アミノ、又は置換若しくは非置換アルキルアミノより選択される)であり;
LA1(存在する場合)、及びLB1とLC1の各々が独立して共有結合、又は、
(式中、各R’は独立して水素原子、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、又は置換若しくは非置換シクロアルキルであり、zは1〜10である)からなる群より選択されるリンカーである、請求項35に記載の方法。 - LC1が、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR−、−C(O)−、−(C(R’)2)z−、又は−C(S)−である、請求項36に記載の方法。
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