JP2002531503A - Ｍｙｔ１キナーゼ阻害剤 - Google Patents

Ｍｙｔ１キナーゼ阻害剤

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JP2002531503A JP2000586333A JP2000586333A JP2002531503A JP 2002531503 A JP2002531503 A JP 2002531503A JP 2000586333 A JP2000586333 A JP 2000586333A JP 2000586333 A JP2000586333 A JP 2000586333A JP 2002531503 A JP2002531503 A JP 2002531503A
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bis
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    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Abstract

(57)【要約】 本発明はｍｙｔ１キナーゼ受容体を拮抗する方法を提供するものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は膜結合チロシンおよびトレオニンキナーゼ（「ｍｙｔ１」）酵素阻害
剤、これらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物の同定法ならびにこ
れらの化合物を種々の形態の癌および過増殖性疾患の治療に用いるための方法に
関する。
【０００２】 （背景技術） 有糸分裂へのエントリーは、Ｍ期促進因子（ＭＰＦ）である、ｃｄｃ２蛋白キ
ナーゼおよびサイクリンＢ含有の複合体によって始められる。ＭＰＦを適切に制
御することで細胞周期の初期が終了した後にのみ有糸分裂が起こるようにするこ
とができる。ｃｄｃ２のＴｙｒ−１５およびＴｈｒ−１４がリン酸化されると間
期（Ｇ１、ＳおよびＧ２）の間でのこの活性が抑制される。Ｇ２−Ｍトランジシ
ョンの際にｃｄｃ２のＴｙｒ−１５およびＴｈｒ−１４が脱リン酸され、ＭＰＦ
がその有糸分裂基質をリン酸化することとなる。別のファミリーのｃｄｃ−制御
キナーゼ（Ｗｅｅ１）がｃｄｃＴｙｒ−１５のリン酸化に関与することが知られ
ている。最近、このファミリーの新しいメンバーであるＭｔｙ１がＴｈｒ−１４
およびＴｙｒ−１５特異的ｃｄｃ２キナーゼとして記載され、ｃｄｃ２／サイク
リンＢキナーゼ活性の重要な調節因子であることがわかった（Science ２７０：
８６−９０、１９９５；Mol.Cell. Biol. Vol １７：５７１、１９９７）。ｃｄ
ｃ２の阻害的リン酸化は有糸分裂へのエントリーの時期を決定するのに重要であ
る。研究により、ｃｄｃ２の未成熟活性化が有糸分裂破壊および細胞死をもたら
すことが明らかにされた。Ｍｙｔ１の阻害はｃｄｃ２の未成熟活性化を惹起する
と考えられ、かくしてその阻害は増殖細胞を速やかに殺すこととなるであろう。
加えて、Ｍｙｔ１阻害は従来のＤＮＡを傷つける化学療法に対する抵抗を減少さ
せると考えられる。というのも、いずれの細胞が死を回避するかの機構には細胞
周期のＧ２期における阻止および分裂前の修復またはＤＮＡ損傷が関与している
からである。その阻止はｃｄｃ２のＭｙｔ１阻害的リン酸化を遮断することによ
り妨害される。こうして細胞が未成熟のまま有糸分裂にエントリーすることとな
る。
【０００３】 Ｍｙｔ１キナーゼは、特にＧ２／Ｍ期における、重要な細胞周期制御因子であ
る。したがってこの阻害剤は癌の治療に魅力的な薬物であろう。外科手術、放射
線照射および化学療法を含め、近年の癌療法は、疾患の治癒において成功してい
ないことが多い。例えば、結腸癌だけでも、米国で一年に１６００００件の新し
いケースがあり、６００００人が死亡している。世界中では年間６０００００件
の新しい結腸癌が発生している。肺癌の数は結腸癌の２倍である。主充実性腫瘍
に対する化学療法の最大の欠点は患者の多くが応答しないことである。これは細
胞周期の制御、およびその後の最も効果的な化学治療薬の標的である、ＤＮＡま
たは有糸分裂手段に対する損傷の修復が原因である。Ｍｙｔ１キナーゼはこれら
の機構の下流にて介入点を提供し、それにより腫瘍細胞は抵抗を大きくする。Ｍ
ｙｔ１それ自体におけるおよびそれ自体の阻害は腫瘍増殖を減少させることにお
いて治療上有利な点を有し、加えて薬物耐性を克服するのに従来の化学療法と組
み合わせて用いることができる。 上記したとおり、当該受容体に関与する癌を含め、種々の適応症を治療するた
めの強力なｍｙｔ１キナーゼ酵素阻害剤を同定する必要がある。
【０００４】 （発明の開示） 本発明は次式（Ｉ）で示される化合物、かかる化合物を含む医薬組成物および
これらの化合物を用いるｍｙｔ１キナーゼ受容体を拮抗する方法に関する。
【０００５】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、次式（Ｉ）：
【化３】 ［式中、 Ａ−Ｂは、共有結合または
【化４】 からなる群より選択される、置換されていてもよい１,３もしくは１,４アリール
環であり； Ｘは、独立して、Ｈ、Ｂr、ＣＨ３、ＣＮおよびＮＲ１Ｒ２からなる群より選
択され、ここでＲ１およびＲ２は水素または分岐状もしくは環状のＯまたはＮを
含有していてもよいＣ１−４アルキルであり；および Ａrは、独立して、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＳおよびＯから
選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ま
たは６員の複素環式環を意味する；ただし、Ｙが水素である場合、少なくとも１
つのＡrはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有する］ で示される化合物で示される化合物を提供する。
【０００６】 好ましいアリール置換基は、フェニル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロ、ニトロ
およびＮＲ１Ｒ２からなる群より選択され、ここでＲ１およびＲ２は上記したと
おりである。 本発明の好ましい化合物は、 １,４-ビス(２-フェニルアミノ-４-チアゾリル)ベンゼン、 １-[２-フェニル-４-(５-ブロモ)チアゾリル]-４-[２-フェニル-４-チアゾリル]
ベンゼン、 １,４-ビス(２-フェニルアミノ-４-(５-ブロモ)チアゾリル)ベンゼン、 １,４-ビス(２-(３-ピリジルアミノ)-４-チアゾリル)ベンゼン、 １,４-ビス(２-フェニル)-(４-(５-ブロモ)チアゾリルベンゼン、 １-[(２-(３-ピリジルアミノ)-４-(５-ブロモ)チアゾリル)]-４-[２-(３-ピリジ
ルアミノ)-４-チアゾリル] ベンゼン、 １,３-ビス(２-(３-ピリジルアミノ)-４-チアゾリル)ベンゼン、 １,４-ビス(２-(２-ピリジルアミノ)-４-チアゾリル)ベンゼン、 ４,４'-ジ(２-(２-メトキシピリド-５-イルアミノ)チアゾリル)、 ４,４'-ジ(２-(２-ピリジルアミノ)チアゾリル)および ４,４'-ジ(２,２-フェニルアミノチアゾリル) からなる群より選択される。
【０００７】 本発明のさらに好ましい化合物は、 １,４-ビス(２-フェニルアミノ-４-チアゾリル)ベンゼン、 １-[２-フェニル-４-(５-ブロモ)チアゾリル]-４-[２-フェニル-４-チアゾリル]
ベンゼン、 １,４-ビス(２-フェニルアミノ-４-(５-ブロモ)チアゾリル)ベンゼン、 １,４-ビス(２-(３-ピリジルアミノ)-４-チアゾリル)ベンゼン、 １-[(２-(３-ピリジルアミノ)-４-(５-ブロモ)チアゾリル)]-４-[２-(３-ピリジ
ルアミノ)-４-チアゾリル]ベンゼン、 １,３-ビス(２-(３-ピリジルアミノ)-４-チアゾリル)ベンゼン、 ４,４'-ジ(２-(２-メトキシピリド-５-イルアミノ)チアゾリル)、 １,４-ビス(２-(２-ピリジルアミノ)-４-チアゾリル)ベンゼンおよび ４,４'-ジ(２-２-ピリジルアミノチアゾリル) からなる群より選択される。
【０００８】 本発明において有用な最も好ましい化合物は、 １,４-ビス(２-フェニルアミノ-４-チアゾリル)ベンゼン １-[２-フェニル-４-(
５-ブロモ)チアゾリル]-４-[２-フェニル-４-チアゾリル]ベンゼン、 １,４-ビス(２-フェニルアミノ-４-(５-ブロモ)チアゾリル)ベンゼン、 １,４-ビス(２-(３-ピリジルアミノ)-４-チアゾリル)ベンゼン、 １-[(２-(３-ピリジルアミノ)-４-(５-ブロモ)チアゾリル)]-４-[２-(３-ピリジ
ルアミノ)-４-チアゾリル]ベンゼン、 １,４-ビス(２-(２-ピリジルアミノ)-４-チアゾリル)ベンゼン、 １,３-ビス(２-(３-ピリジルアミノ)-４-チアゾリル)ベンゼンおよび ４,４'-ジ(２-(２-ピリジルアミノ)チアゾリル) からなる群より選択される。
【０００９】 本明細書中で用いる場合、「アルキル」は炭素−炭素の単結合によって結合し
た置換されていてもよい炭化水素基をいう。アルキル炭化水素基は線状であって
も、分岐状であっても、または環状であってもよく、飽和されていても不飽和で
あってもよい。好ましくは、この基は飽和された線状または環状基である。 本発明の化合物は１またはそれ以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラ
セミ体および光学活性な形態にて存在してもよい。これらの化合物およびジアス
テレオマーはすべて本発明の範囲内とするものである。 本発明の化合物はまた、医薬上許容される塩およびその複合体として処方する
ことができる。医薬上許容される塩は投与される量および濃度にて非毒性である
。
【００１０】 好ましい塩は、ジ臭化水素酸塩、ジ塩酸塩、臭化水素酸塩およびビストリフル
オロ酢酸塩を包含する。医薬上許容される塩は、酸付加塩、例えば硫酸塩、塩酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン
酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩お
よびキナ酸塩を含有するものを包含する。医薬上許容される塩は、塩酸、マレイ
ン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸およびキナ酸から得るこ
とができる。 医薬上許容される塩はまた、酸性官能基、例えばカルボン酸またはフェノール
がある場合、塩基付加塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエ
タノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、
リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミ
ンおよび亜鉛を含有するものを包含する。
【００１１】 本発明は以下のスキームに従って容易に調製される：
【化５】
【００１２】
【化６】
【００１３】
【化７】
【００１４】 本発明の一般的合成方法を、１,４−ビス(２−フェニルアミノ−４−チアゾリ
ル)ベンゼンジ臭化水素酸塩の合成について、スキーム１に例示する。対応する
ビスチアゾリル化合物はビスブロモケトンを２当量の適宜置換したチオ尿素と縮
合させることにより合成される。試薬をエタノール、イソプロパノールまたは他
の適当な溶媒に溶かし、反応混合物を７０−９０℃に数時間（４−１２時間）加
熱する。反応物を冷却し、ビス臭化水素酸塩として所望の生成物を得る。ビスチ
アゾール化合物の一臭素化は、文献（Oberhauser,T.、J.Org.Chem.、１９９７、
６２、４５０４−４５０６）に記載の方法に従って、例えば、フルオロホウ酸な
どの酸または他の適当なプロトン酸の存在下、アセトニトリルなどの溶媒または
他の適当な溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミドとの反応を介して達成することが
できる。二臭素化は、いずれか既知の臭素化反応、例えばビスチアゾールを、還
流状態のＤＭＳＯまたはアセトニトリル中のＮ−ブロモスクシンイミドと、また
は酢酸中の臭素と反応させること、あるいは当業者に公知の他の方法により行う
ことができる。
【００１５】 官能基を適宜工夫して保護し、残りの式（Ｉ）の化合物も上記方法と同様の方
法により合成することができる。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒトまたは他の哺乳動物の
治療に用いるために、通常、その化合物または塩は、医薬組成物のように標準的
な製薬慣習にしたがって処方される。 該リガンドは、静脈内、腹腔内、皮下、経口、局所、経皮または経粘膜投与を
含む、種々の経路により投与することができる。全身性投与の場合、経口投与が
好ましい。経口投与では、例えば、化合物を、カプセル、錠剤および液体製剤、
例えばシロップ、エリキシルおよび濃縮滴剤などの従来の経口用剤形に処方する
ことができる。 また、注射（非経口投与）、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内および皮下注射
を用いてもよい。注射の場合、本発明の化合物は液体溶液に、好ましくは生理学
的に適合可能なバッファーまたは溶液、例えば、セイライン溶液、ハンク（Hank
）溶液またはリンゲル（Ringer）溶液に処方される。加えて、該化合物を固体形
に処方し、使用直前に溶解または懸濁させてもよい。凍結乾燥された形態を得る
こともできる。
【００１６】 全身性投与はまた経粘膜または経皮手段によってもすることができる。経粘膜
または経皮投与の場合、バリアーを浸透させるのに適する浸透剤を処方中に用い
る。かかる浸透剤は一般に当該分野にて公知であり、例えば、経粘膜投与では、
胆汁酸塩およびフジシン酸を包含する。経粘膜投与は、例えば、鼻用スプレー、
直腸用坐剤または膣用坐剤を介するものであってもよい。 局所投与の場合、本発明の化合物は、当該分野にて一般に知られるように、軟
膏、塗剤、ゲルまたはクリームに処方することができる。投与すべき種々の化合
物の配合量は、化合物のＩＣ５０、ＥＣ５０、化合物の生物学的半減期、患者の
年齢、大きさ、体重、および患者に付随する疾患または障害などの要因を考慮し
て標準的操作により決定することができる。これらのおよび考慮すべき他の要因
の重要性は当業者に公知である。 投与量はまた投与経路および経口的生物学的利用性の程度に依存する。例えば
、経口的生物学的利用性の低い化合物の場合、相対的に高い用量を投与すべきで
あろう。
【００１７】 組成物は単位投与形であることが好ましい。経口的に用いる場合、例えば、錠
剤またはカプセルを投与することができ、経鼻的に用いる場合、計量したエアロ
ジル用量を投与することができ、経皮的に用いる場合、局所処方またはパッチを
適用することができ、経粘膜デリバリーの場合、バッカルパッチを投与すること
ができる。各場合において、投与量は患者が単一用量を投与することのできる量
である。 経口投与用の各投与単位は、遊離塩基として換算して、適当には０.０１ない
し５００ｍｇ／ｋｇの、好ましくは０.１ないし５０ｍｇ／ｋｇの、式（Ｉ）の
化合物またはその医薬上許容される塩を含有する。非経口的、経鼻的、経口吸入
的、経粘膜的または経皮的投与の一日の投与量は、適当には０.０１ｍｇないし
１００ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物を含有する。局所処方は、適当には０.０
１ないし５.０％の式（Ｉ）の化合物を含有する。活性成分は、当業者にとって
自明であるように、一日に１ないし６回、好ましくは１回、所望の活性を示すの
に十分な量にて投与することができる。
【００１８】 本明細書中で用いる場合、疾患の「治療」とは、限定されるものではないが、
疾患の防止、遅延および予防を含む。本明細書中で用いる場合、本発明の化合物
を用いて治療することのできる「疾患」とは、限定されるものではないが、白血
病、充実性腫瘍の癌、転移部、軟性組織癌、脳の癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝
臓癌、肺癌、膀胱癌、骨の癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮癌、精巣癌、
腎臓癌、頭癌および頚癌、乾癬および慢性関節リウマチなどの慢性炎症増殖性疾
患、再狭窄症などの増殖性心血管疾患、糖尿病性網膜症などの増殖性眼疾患およ
び血管腫などの良性高増殖性疾患を包含する。
【００１９】 経口投与した場合に活性である式（Ｉ）の組成物およびその医薬上活性な塩は
、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。シロ
ップ処方は、一般に、該化合物または塩の矯味矯臭剤または着色剤を含む液体担
体、例えば、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水中懸濁液
または溶液からなる。組成物が錠剤形である場合、固体処方の調製に一般に使用
されるいずれの医薬担体も用いることができる。そのような担体の例は、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、澱粉、ラク
トースおよびシュークロースを包含する。組成物がカプセルの形態である場合、
例えば、ハードゼラチンカプセル殻に上記した担体を用いる、慣用的なカプセル
化操作が適当である。組成物がソフトゼラチン殻カプセルの形態である場合、分
散液または懸濁液の調製に慣用的に使用されるいずれの医薬担体、例えば、水性
ガム、セルロース、シリケートまたは油を考慮してもよく、それがソフトゼラチ
ンカプセル殻に配合される。
【００２０】 典型的な非経口用組成物は、化合物または塩の、非経口的に許容される油、例
えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、アラキス油
またはゴマ油を含有していてもよい滅菌水性または非水性担体中溶液または懸濁
液からなる。 典型的な吸入用組成物は、乾燥粉末として投与することのできる溶液、懸濁液
またはエマルジョンの形態であるか、またはジクロロジフルオロメタンまたはト
リクロロフルオロメタンなどの一般的な噴射剤を用いるエアロゾルの形態である
。 典型的な坐剤用処方は、この方法で投与した場合に活性である式（Ｉ）の化合
物またはその医薬上許容される塩と、結合剤および／または滑沢剤、例えば、ポ
リマーグリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物油脂またはその合
成類似体とを含む。
【００２１】 典型的な皮膚または経皮用処方は、通常の水性または非水性ビヒクル、例えば
、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、または薬用プラスター
、パッチまたは膜の形態である。 好ましくは、組成物は、患者が単一用量を服用することができるように、単位
投与形、例えば、錠剤、カプセルまたは計量エアロゾル投与形である。 本発明の化合物を当該記載に従って投与した場合に許容できない毒物学的作用
があるとは考えられない。
【００２２】 式（Ｉ）の化合物の生物学的活性を、以下に示す試験により測定する。 インビトロアッセイ： ｍｙｔ１キナーゼの阻害能を有する化合物は、後記するインビトロアッセイお
よび細胞アッセイで同定することができる。これらのアッセイの変形は当業者に
明らかである。 ＧＳＴ−Ｍｙｔ１の発現： トロンビン切断部位を含有するリンカーを介してグルタチオン−Ｓ−トランス
フェラーゼ遺伝子をＭｙｔ１キナーゼのアミノ末端に融合させた、ＧＳＴ−Ｍｙ
ｔ１発現構築物を構築した。このクローンを、膜貫通領域のすぐ前にある、Ｍｙ
ｔ１のアミノ酸３６２で切断した。この構築物をバキュロウイルス発現ベクター
、ｐＦＡＳＴＢＡＣにクローンし、これを用いて次の感染用のウイルスストック
を生成した。スポドプテラ・フルギペルダ（Spodoptera frugiperda）細胞（Ｓ
ｆ２１）をウイルスに感染させ、ＧＳＴ−Ｍｙｔ１を発現させ、細胞を３日間増
殖させて、ついで収穫して凍結させた。
【００２３】 ＧＳＴ−Ｍｙｔ１の精製 ＧＳＴ−Ｍｙｔ１蛋白を次のように精製した：ＧＳＴ−Ｍｙｔ１を発現するＳ
ｆ２１細胞を１０ｍｌの溶菌緩衝液（５０ｍＭ トリス−Ｃl、ｐＨ７.５、２５
０ｍＭ ＮaＣl２、１ｍＭジチオトレイオール（ＤＴＴ）、０.１％ＮＰ−４０、
５％（ｖ／ｖ）プロテアーゼ阻害剤カクテル、１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリ
ウム）中氷上で再び懸濁させ、細胞を超音波処理に付して溶解させ、１００００
０ｘｇで３０分間遠心分離に付した。洗浄緩衝液（２０ｍＭ トリス−Ｃl、ｐＨ
７.０、１０ｍＭ ＭgＣl２、１００ｍＭ ＮaＣl２、１ｍＭ ＤＴＴ、０.５％（
ｖ／ｖ）プロテアーゼ阻害剤カクテル、１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム）
にて平衡にした、５ｍｌ（パック容量）のグルタチオンセファロース４Ｂに上澄
を加えた。その混合物を３０分間振動させた。樹脂をその結合したＧＳＴ−Ｍｙ
ｔ１と５００ｘｇで５分間攪拌し、１４ｍｌの洗浄緩衝液で洗浄した。その懸濁
液をカラムに移し、パックし、洗浄緩衝液を重力で流れるようにした。ＧＳＴ−
Ｍｙｔ１を該カラムより１０ｍｌの５０ｍＭトリス−Ｃl（ｐＨ８.０）中１０ｍ
Ｍグルタチオンを用いて５００μｌづつ溶出させた。バイオラッドプロテインア
ッセイキットを用いてフラクションの蛋白濃度を測定した。ＧＳＴ−Ｍｙｔ１を
含有するフラクションをプールし、約０.５ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈し、透析緩
衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.０、１ｍＭ酢酸マンガン、１００ｍＭ Ｎa
Ｃl２、０.０５％Ｂｒｉｊ−３５、１０％グリセロール、１ｍＭ ＤＴＴ、０.２
％（ｖ／ｖ）プロテアーゼ阻害剤カクテル、１ｍＭ オルトバナジウム酸ナトリ
ウム）中、４℃で４時間透析させた。蛋白をアリコートし、−８０℃で貯蔵した
。
【００２４】 酵素アッセイ： ＧＳＴ−Ｍｙｔ１自己リン酸化−ＤＥＬＦＩＡアッセイ 遅延性蛍光免疫アッセイ（ＤＥＬＦＩＡ）を、緩衝液Ａ（５０ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ、ｐＨ７.４、２ｍＭ Ｍｎ(ＯＡｃ)２、５μＭ ＡＴＰ、１ｍＭ ＤＴＴ）中、
０.２５μｇのＧＳＴ−Ｍｙｔ１を５０μｌ／ウェルで含む、９６ウェルＮＵＮ
Ｃマキシソープ（maxisorp）プレートにて行った。最適ｐＨ、二価のカチオンの
使用量およびＡＴＰのＫｍを決定するために、適当な成分の量を変えた。ＧＳＴ
−Ｍｙｔ１を緩衝液に添加することで自己リン酸化反応を開始させ、室温で２０
分間振盪させながら反応を進行させた。ＥＤＴＡを２０ｍＭの最終濃度まで添加
することで反応を停止させ、蛋白をさらに４０分間ウェルに結合させ続けた。ウ
ェルを３００μｌのＴＢＳ／ツゥーン（５０ｍＭトリス、ｐＨ７.４、１５０ｍ
Ｍ ＮaＣl２、０.２％ツィーン−２０）で３回洗浄した。洗浄した後、そのプレ
ートを１００μｌ／ウェルのＴＢＳ中ピアース・スーパーブロック（Pierce's S
uperblock）を用いてブロックした。これを直ちにデカントし、そのブロック操
作を２回以上繰返した。ついで、このプレートを再び３００μｌ／ウェルのＴＢ
Ｓ−ツィーンで３回洗浄した。ついで、０.１５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有する
ＴＢＳ／ツィーン中０.１２５μｇ／ｍｌにまで希釈した１００μｌのＥｕ−標
識した抗−ホスホチロシン抗体をウェルに加え、室温で振盪しながら３０分間イ
ンキュベートした。ついでウェルを３００μｌのＴＢＳ／ツィーンで３回洗浄し
た。ウェル当たり２００μｌのエンハンスメント溶液を加え、１０分間振盪しな
がらインキュベートした。ＡＴＰが１μＭで、阻害剤をジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ）に１％の最終濃度にまで添加することを除いて、同じ条件を阻害剤実
験に使用する。試験化合物がｍｙｔ１自己リン酸化を阻害すると考えられる、典
型的な濃度範囲は０.００１ないし１０μＭである。
【００２５】 生物学的実験： 細胞周期実験 細胞作用を考慮する薬剤実験をＨela Ｓ３接着細胞系で行った。２４時間後に
１０−２０％の集密（典型的には２ｘ１０５細胞／１５ｃｍｅ３）であるような
十分に低い濃度で細胞を蒔いた。ついで、チミジンブロックを繰返すことで細胞
をＳ期に同調化させた。間単に言えば、細胞をチミジンで１８時間処理し、３回
洗浄して８時間放出させ、ついで再びチミジンで処理した。チミジンからの２回
目の放出の後で、９５％の細胞がＳ期にあった。ついで、同調化した細胞を、単
独で、および試験化合物と組み合わせ、５０ｎＭのトポテカン（アポトーシスを
誘発することなく、初期Ｇ２期にて細胞を阻止するのに十分であることが判明し
た量）などのＤＮＡを傷つける薬物を含有する完全培地に１８時間までの間戻し
た。ついで、核を染色するヨウ化プロピジウムを用いる操作に従って、細胞周期
を血球計算学的にプロファイルした。（Vindelovら、Cytometry Vol.3、No.５、
１９８３、３２３−３２７）。Ｍｙｔ１阻害剤はＤＮＡを傷つける薬物により惹
起されるＧ２阻止を反対にすると考えられる。かかる活性についての典型的な結
晶濃度は０.００１ないし１０μＭである。
【００２６】 増殖／アポトーシス実験 Ｈela Ｓ３，ＨＴ２９およびＪurkat（＊＊＊を欠失）を含む、種々の接着お
よび非接着細胞系において増殖実験を行った。この増殖アッセイは代謝的に活性
な細胞によってテトラゾリウム試薬ＸＴＴがホルマザン生成物に還元することで
生じる比色測定の変化を利用した（Scudieroら、Cancer Research、４８、１９
８１、４８２７−４８３３）。略１０％集密（細胞濃度は細胞系で異なる）にな
るまで９６ウェルプレートに１００μｌの細胞を接種し、２４時間増殖させた。
ついで、十分なビヒクル含有の培地と共にまたはなしで化合物を添加し、細胞の
体積を、０.２％ＤＭＳＯ中の化学試薬を含め、最終的に２００μｌまで上げた
。数種の濃度のＤＮＡを傷つける抗増殖性薬物、例えばトポテカン、試験化合物
および組み合わせ処理を３７℃５％ＣＯ２で細胞に与えた。７２時間後、５０μ
ｌのＸＴＴ／フェナジンメトスルフェート混合物を各ウェルに加え、細胞を９０
分間インキュベートした。プレートを４５０ｎｍで読み、抗増殖性作用をビヒク
ル処理細胞と相対的に比較した。Ｍｙｔ１阻害剤はこのような癌細胞系を阻害し
、および／またはＤＮＡを傷つける化学療法薬の細胞毒性を亢進すると考えられ
る。かかる活性を有する典型的な濃度範囲は０.００１ないし１０μＭである。
また、細胞増殖性または細胞毒性についての別のアッセイを試験化合物に用いる
こともできる。これらのアッセイは当業者に知られている。
【００２７】 本発明は、限定されるものではないが、以下に示す実施例を包含する。 核磁気共鳴スペクトルはBruker AM 300スペクトロメーターを用いて３００Ｍ
Ｈｚで記録した。ＣＤＣl３は重水素クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘ
キサ重水素ジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤはテトラ重水素メタノール
である。化学シフトは内部標準試料のテトラメチルシランから百万分の値（δ）
でダウンフィールドしているかで報告する。ＮＭＲデータは略号は次のとおりで
ある：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝
二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード、Ｊ
はヘルツで測定されたＮＭＲカップリング定数を示す。連続波赤外線（ＩＲ）ス
ペクトルはPerkin-Elmer 683赤外線分光計で記録し、フーリエ変換赤外線（ＦＴ
ＩＲ）スペクトルはNicolet Impact 400 D赤外線分光計で記録した。ＩＲおよび
ＦＴＩＲスペクトルはトランスミッションモードで記録し、バンド位置は逆波長
（ｃｍ−１）で報告する。質量スペクトルは高速原子衝撃（ＦＡＢ）または電子
スプレー（ＥＳ）イオン化法を用い、VG 70 FE、PE Syx API IIIまたはVG ZAB H
F装置のいずれかで測定した。元素分析はPerkin-Elmer 240C元素分析装置を用い
て行った。融点はThomas-Hoover融点装置を用いて測定し、未修正のままである
。温度はすべて摂氏度で報告する。
【００２８】 薄層クロマトグラフィには、Analtech Silica Gel GFおよびE.Merck Silica G
el 60 F-254薄層プレートを用いた。フラッシュおよび重力クロマトグラフィの
両方をE.Merck Kieselgel 60（２３０−４００メッシュ）シリカゲルを用いて行
った。分析用および分取用ＨＰＬＣはRaininまたはBeckmanクロマトグラフィで
行った。ＯＤＳはオクタデシルシリル誘導のシリカゲルクロマトグラフィ支持体
をいう。５μのＡｐｅｘ-ＯＤＳは、コロラド州、リトルトンにあるJones Chrom
atographyで製造された、表示粒度が５μのオクタデシルシリル誘導のシリカゲ
ルクロマトグラフィ支持体である。ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）はＯＤＳ
クロマトグラフィ支持体であり、日本国、京都にあるYMC Co.Ltd.の登録商標で
ある。ＰＲＰ−１（登録商標）はポリマー（スチレン−ジビニルベンゼン）クロ
マトグラフィ支持体であり、ネバダ州、レノにある、Hamilton Co.の登録商標で
ある。Ｃｅｌｉｔｏ（登録商標）は酸洗浄した珪藻性シリカからなる濾過助剤で
あり、コロラド州、デンバー、Manville Corp.の登録商標である。
【００２９】 （実施例） 実施例１ １,４-ビス(２-フェニルアミノ-４-チアゾリル)ベンゼンジ臭化水素酸塩 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２６.８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＤＭ
ＳＯ−ｄ）δ ８.０４（ｓ、４Ｈ）、７.７７（ｄ、Ｊ＝８Ｈz、４Ｈ）、７.３
７（ｍ、６Ｈ）、７.０１（ｔ、Ｊ＝８Ｈz、２Ｈ）。
【００３０】 実施例２ １-[２-フェニル-４-(５-ブロモ)チアゾリル]-４-[２-フェニル-４-チアゾリル]
ベンゼンジ臭化水素酸塩 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０４.５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＤＭ
ＳＯ−ｄ）δ ８.０６（ｄｄ、Ｊ＝８、１１Ｈz、４Ｈ）、７.８０（ｄ、Ｊ＝９
Ｈz、２Ｈ）、７.６９（ｄ、Ｊ＝１１Ｈz、２Ｈ）、７.４８（ｓ、１Ｈ）、７.
３８（ｍ、４Ｈ）、, ７.０３(m, ２Ｈ）。
【００３１】 実施例３ １,４-ビス(２-フェニル)-(４-(５-ブロモ)チアゾリルベンゼンジ臭化水素酸塩 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５８２.３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＤＭ
ＳＯ−ｄ）δ ８.０８（ｓ、４Ｈ）、７.６８（ｄ、Ｊ＝７Ｈz、４Ｈ）、７.３
８（ｔ、Ｊ＝１０Ｈz、４Ｈ）、７.０６（ｔ、Ｊ＝７Ｈz、２Ｈ）。
【００３２】 実施例４ １,４-ビス(２-(３-ピリジルアミノ)-４-チアゾリル)ベンゼンビストリフルオロ
酢酸塩 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２８.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ）δ ９.２４（ｓ、２Ｈ）、８.４８（ｄ、Ｊ＝７Ｈz、２Ｈ）、８.
４２（ｄ、Ｊ＝４Ｈz、２Ｈ）、８.０６（ｓ、４Ｈ）、７.７６（ｍ、２Ｈ）、
７.６２（ｓ、２Ｈ）。
【００３３】 実施例５ １-[(２-(３-ピリジルアミノ)-４-(５-ブロモ)チアゾリル)]-４-[２-(３-ピリジ
ルアミノ)-４-チアゾリル] ベンゼンビストリフルオロ酢酸塩 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０８.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ）δ ９.２６（ｓ、１Ｈ）、９.０３（ｓ、１Ｈ）、８.４８（ｄ、Ｊ
＝３Ｈz、１Ｈ）、８.４０（ｄ、Ｊ＝４Ｈz、１Ｈ）、８.３２（ｍ、２Ｈ）、８
.０８（ｍ、４Ｈ）、７.７３（ｍ、１Ｈ）、７.６３（ｓ、１Ｈ）、７.５６（ｍ
、１Ｈ）。
【００３４】 実施例６ １,３-ビス(２-(３-ピリジルアミノ)-４-チアゾリル)ベンゼンジ臭化水素酸塩 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２８.６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３５】 実施例７ １,４-ビス(２-(２-ピリジルアミノ)-４-チアゾリル)ベンゼンジ臭化水素酸塩 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２８.８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３６】 実施例８ １,３-ビス(２-(２-ピリジルアミノ)-４-チアゾリル)ベンゼンジ臭化水素酸塩 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２８.８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３７】 実施例９ ４,４'-ジ(２,２-フェニルアミノチアゾリル)ジ臭化水素酸塩 ある一般的方法に１,４-ジブロモ-２,３-ブテンジオン（３００ｍｇ、１.２３
ミリモル）および１-フェニル-２-チオ尿素（２７４ｍｇ、２.４６ミリモル）を
用いて標記化合物を淡桃色化合物として得た（８８％）。１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ）δ ６.８２（ｄ、Ｊ＝７.５Ｈz、２
Ｈ）、６.８１（ｄ、Ｊ＝７.６Ｈz、２Ｈ）、６.６６（ｔ、Ｊ＝７.５Ｈz、４Ｈ
）、６.４６（ｓ、２Ｈ）、６.４３（ｔ、Ｊ＝７.７Ｈz、２Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５１.８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３８】 実施例１０ ４,４'-ジ(２-(２-メトキシピリド-５-イルアミノ)チアゾリル)ビストリフルオ
ロ酢酸塩 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１２.７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ）δ ７.９８（ｓ、２Ｈ）、７.３４（ｍ、２Ｈ）、６.３６（ｓ、２
Ｈ）、６.２５（ｄ、Ｊ＝１１Ｈz、２Ｈ）、３.２１（ｓ、６Ｈ）。
【００３９】 実施例１１ Example １１ ４,４'-ジ(２-(２-ピリジル)アミノチアゾリル)ビストリフルオロ酢酸塩 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５３.７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ）δ ７.７６（ｄ、Ｊ＝７Ｈz、２Ｈ）、７.２５（ｔ、Ｊ＝１０Ｈz
、２Ｈ）、６.８８（ｓ、２Ｈ）、６.４９−６.３８（ｍ、４Ｈ）。
【００４０】 本発明の化合物を配合した医薬用途としての処方は、種々の形態にて多くの賦
形剤と一緒に調製することができる。かかる処方の例を以下に示す。 実施例１２ 吸入処方： 式（Ｉ）の化合物（１ｍｇないし１００ｍｇ）を計量器付き吸入器よりエアロ
ゾル化し、一回使用当たりの所望の量の薬物をデリバリーする。
【００４１】 実施例１３ 錠剤処方： 錠剤／成分 １錠当たり １．活性成分 （式（Ｉ）の化合物） ４０ｍｇ ２．トウモロコシ澱粉 ２０ｍｇ ３．アルギン酸 ２０ｍｇ ４．アルギン酸ナトリウム ２０ｍｇ ５．ステアリン酸マグネシウム １.３ｍｇ
【００４２】 錠剤化操作： 成分１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダーでブレンドする。各々
を添加した後に、十分な量の水を注意して混合しながら少しずつそのブレンドに
添加し、その塊をコンシステンシーなものとし、湿式顆粒に変えた。その湿式塊
をＮｏ.８メッシュ（２.３８ｍｍ）スクリーンを用いる振動式造粒機を通して顆
粒に変える。ついで、その湿式顆粒を１４０華氏（６０℃）の乾燥機中で乾燥さ
せた。その乾燥顆粒を成分５を用いて滑沢剤処理し、その顆粒を適当な錠剤圧縮
機を用いて圧縮する。
【００４３】 実施例１４ 非経口処方： 非経口投与用の医薬組成物を、適量の式Ｉの化合物をポリエチレングリコール
に加熱しながら溶かすことで調製する。ついでこの溶液を注射用水で（１００ｍ
ｌに）希釈する。該溶液を０.２２ミクロンの膜フィルターを介して濾過して滅
菌処理し、滅菌容器に密封する。
【００４４】 本明細書中で引用されている特許および特許出願を含めすべての刊行物は、個
々の刊行物が仮に十分に開示されているならば具体的かつ個別的に出典明示によ
り本明細書の一部とすると明示していても、その出典を明示することで本明細書
の一部とするものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 17/06 17/06 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 35/02 35/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 417/04 Ｃ０７Ｄ 417/04 417/14 417/14 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 // Ｃ１２Ｑ 1/04 Ｃ１２Ｑ 1/04 Ｆターム(参考） 4B063 QA06 QQ08 QR41 QS40 4C033 AD13 AD16 AD17 AD20 4C063 AA01 AA05 BB01 BB06 CC62 DD12 DD62 EE01 4C086 AA02 BC82 NA14 ZA33 ZA36 ZA89 ZB15 ZB26 ZB27 ZC35

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式： 【化１】 ［式中、 Ａ−Ｂは、共有結合または 【化２】 からなる群より選択される、置換されていてもよい１,３もしくは１,４アリール
    環であり； Ｘは、独立して、Ｈ、Ｂr、ＣＨ３、ＣＮおよびＮＲ１Ｒ２からなる群より選
    択され、ここでＲ１およびＲ２は水素または分岐状もしくは環状のＯまたはＮを
    含有していてもよいＣ１−４アルキルであり；および Ａrは、独立して、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＳおよびＯから
    選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ま
    たは６員の複素環式環を意味する；ただし、Ｙが水素である場合、少なくとも１
    つのＡrはＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含有する］ で示される化合物。
  2. 【請求項２】 １,４-ビス(２-フェニルアミノ-４-チアゾリル)ベンゼン； １-[２-フェニル-４-(５-ブロモ)チアゾリル]-４-[２-フェニル-４-チアゾリル]
    ベンゼン； １,４-ビス(２-フェニルアミノ-４-(５-ブロモ)チアゾリル)ベンゼン； １,４-ビス(２-(３-ピリジルアミノ)-４-チアゾリル)ベンゼン； １,４-ビス(２-フェニル)-(４-(５-ブロモ)チアゾリルベンゼン； １-[(２-(３-ピリジルアミノ)-４-(５-ブロモ)チアゾリル)]-４-[２-(３-ピリジ
    ルアミノ)-４-チアゾリル] ベンゼン； １,３-ビス(２-(３-ピリジルアミノ)-４-チアゾリル)ベンゼン； １,４-ビス(２-(２-ピリジルアミノ)-４-チアゾリル)ベンゼン； ４,４'-ジ(２-(２-メトキシピリド-５-イルアミノ)チアゾリル)； ４,４'-ジ(２-(２-ピリジルアミノ)チアゾリル)ジ臭化水素酸塩および ４,４'-ジ(２,２-フェニルアミノチアゾリル) からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 １,４-ビス(２-フェニルアミノ-４-チアゾリル)ベンゼン； １-[２-フェニル-４-(５-ブロモ)チアゾリル]-４-[２-フェニル-４-チアゾリル]
    ベンゼン； １,４-ビス(２-フェニルアミノ-４-(５-ブロモ)チアゾリル)ベンゼンジ臭化水素
    酸塩； １,４-ビス(２-(３-ピリジルアミノ)-４-チアゾリル)ベンゼンビストリフルオロ
    酢酸塩； １-[(２-(３-ピリジルアミノ)-４-(５-ブロモ)チアゾリル)]-４-[２-(３-ピリジ
    ルアミノ)-４-チアゾリル] ベンゼン； １,３-ビス(２-(３-ピリジルアミノ)-４-チアゾリル)ベンゼン； ４,４'-ジ(２-(２-メトキシピリド-５-イルアミノ)チアゾリル)； １,４-ビス(２-(２-ピリジルアミノ)-４-チアゾリル)ベンゼンおよび ４,４'-ジ(２-２-ピリジルアミノチアゾリル) からなる群より選択される請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 １,４-ビス(２-フェニルアミノ-４-チアゾリル)ベンゼン； １-[２-フェニル-４-(５-ブロモ)チアゾリル]-４-[２-フェニル-４-チアゾリル]
    ベンゼン； １,４-ビス(２-フェニルアミノ-４-(５-ブロモ)チアゾリル)ベンゼン； １,４-ビス(２-(３-ピリジルアミノ)-４-チアゾリル)ベンゼン； １-[(２-(３-ピリジルアミノ)-４-(５-ブロモ)チアゾリル)]-４-[２-(３-ピリジ
    ルアミノ)-４-チアゾリル]ベンゼン； １,４-ビス(２-(２-ピリジルアミノ)-４-チアゾリル)ベンゼン； １,３-ビス(２-(３-ピリジルアミノ)-４-チアゾリル)ベンゼンおよび ４,４'-ジ(２-(２-ピリジルアミノ)チアゾリル) からなる群より選択される請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｍｙｔ１キナーゼ受容体を拮抗する方法であって、その拮抗
    を必要とする対象に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴と
    する方法。
  6. 【請求項６】 白血病、充実性腫瘍の癌および転移部、軟性組織癌、脳の癌
    、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、肺癌、膀胱癌、骨の癌、前立腺癌、卵巣癌、
    子宮頚癌、子宮癌、精巣癌、腎臓癌、頭癌および頚癌、慢性炎症増殖性疾患、増
    殖性心血管疾患、増殖性眼疾患および良性高増殖性疾患からなる群より選択され
    る疾患または障害の治療法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の請
    求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
  7. 【請求項７】 治療すべき疾患または障害が、乾癬、慢性関節リウマチ、糖
    尿病性網膜症および血管腫からなる群より選択される、請求項６記載の方法。
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