JP2018504415A - 抗腫瘍活性を有する化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
(5−メトキシ−2−メチル−フェニル)−[5−(6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−[5−(3−メトキシ−4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
1−{4−[2−(5−エトキシメチル−(2−メチル−フェニルアミノ))−チアゾール−4−イル]−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
4−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド、
1−{4−[2−(5−エトキシメチル−(2−メチル−フェニルアミノ))−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−[5−(6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
1−{4−[5−(5−エトキシメチル−(2−メチル−フェニルアミノ))−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−アミン、
1−{4−[5−(5−エトキシメチル−(2−メチル−フェニルアミノ))−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル]−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン、
(5−メトキシ−2−メチル−フェニル)−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
1−{4−[2−(5−メトキシ−2−メチル−フェニルアミノ)−チアゾール−5−イル]−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン、
1−{4−[2−(5−エトキシメチル−(2−メチル−フェニルアミノ))−チアゾール−5−イル]−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−[4−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
{4−メチル−3−[4−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−メタノール、
1−{4−[2−(3−エトキシメチル−(5−メチル−フェニルアミノ))−チアゾール−4−イル]−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン、
1−{4−[2−(3−エトキシメチル−(5−メチル−フェニルアミノ))−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン、
(3−エトキシメチル−フェニル)−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
(3−エトキシメチル−5−メチル−フェニル)−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
(3,5−ビス−(エトキシメチル)−フェニル)−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
(5−メトキシ−2−メチル−フェニル)−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
[5−(2−アミノ−エトキシメチル)−2−メチル−フェニル]−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
N−(2−{4−メチル−3−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イルアミノ]−ベンジルオキシ}−エチル)−アセトアミド、
2−{4−メチル−3−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イルアミノ]−ベンジルオキシ}−エタノール、
{4−メチル−3−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−メタノール、
{2−メチル−5−[(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
[2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−2−メチル−フェニル]−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
4,N−ジメチル−3−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド、
4−メチル−N−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−3−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−[5−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−[5−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−[5−(4−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−[5−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−[5−(4−チアゾール−2−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−{5−[4−(3−メチル−ピラゾール−1−イル)−フェニル]−オキサゾール−2−イル}−アミン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−{5−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イル)−フェニル]−オキサゾール−2−イル}−アミン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−{5−[4−(5−メチル−ピラゾール−1−イル)−フェニル]−オキサゾール−2−イル}−アミン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−{5−[4−(3−メトキシ−ピラゾール−1−イル)−フェニル]−オキサゾール−2−イル}−アミン、
2−{4−[2−(5−エトキシメチル−(2−メチル−フェニルアミノ))−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン、
1−{4−[2−(5−エトキシメチル−(2−メチル−フェニルアミノ))−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−3−メチル−イミダゾリジン−2−オン、
1−(2−アミノ−エチル)−3−{4−[2−(5−エトキシメチル−(2−メチル−フェニルアミノ))−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン、
N−[2−(3−{4−[2−(5−エトキシメチル−(2−メチル−フェニルアミノ))−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−アセトアミド、
1−{4−[2−(5−エトキシメチル−(2−メチル−フェニルアミノ))−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−ピロリジン−2−オン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−[5−(4−ピリジン−2−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
1−{4−[2−(5−エトキシメチル−(2−メチル−フェニルアミノ))−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−1H−ピリジン−2−オン、
3−{4−[2−(5−エトキシメチル−(2−メチル−フェニルアミノ))−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−1H−ピリジン−2−オン、
(R)−1−(4−(2−((5−(エトキシメチル)−2−メチルフェニル)アミノ)オキサゾール−5−イル)フェニル)−5−メチルイミダゾリジン−2−オン、
4−(4−(2−((5−(エトキシメチル)−2−メチルフェニル)アミノ)オキサゾール−5−イル)フェニル)−5−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
1−(4−(2−((3,5−ビス(エトキシメチル)フェニル)アミノ)オキサゾール−5−イル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン、
1−(4−(2−((5−(エトキシメチル)−2−メチルフェニル)アミノ)オキサゾール−5−イル)フェニル)−3−(2−メトキシエチル)イミダゾリジン−2−オン、
1−(5−(2−((5−(エトキシメチル)−2−メチルフェニル)アミノ)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)イミダゾリジン−2−オン、
1−(4−(2−((3−(エトキシメチル)−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル)アミノ)オキサゾール−5−イル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン、
5−(4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)−N−(5−(エトキシメチル)−2−メチルフェニル)オキサゾール−2−アミン、
(R)−1−(5−(2−((5−(エトキシメチル)−2−メチルフェニル)アミノ)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−5−メチルイミダゾリジン−2−オン、
1−(4−(2−((3−(エトキシメチル)−5−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)アミノ)オキサゾール−5−イル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン、
5−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−N−(5−(エトキシメチル)−2−メチルフェニル)オキサゾール−2−アミン、
N−(5−(エトキシメチル)−2−メチルフェニル)−5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)オキサゾール−2−アミン、
4−(6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−N−(5−(エトキシメチル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−アミン、
1−(4−(2−((3−(エトキシメチル)フェニル)アミノ)オキサゾール−5−イル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン、
1−(4−(2−((3−(エトキシメチル)フェニル)アミノ)チアゾール−4−イル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン。
別段の定めがない限り、本明細書で使用される以下の用語を以下のように定義する。
本発明は、単剤として、あるいは他の細胞毒性薬との組み合わせで腫瘍細胞株の大きなパネルに対して抗増殖活性を示すことができる化合物に関する。
R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、
−水素、
−複素環、
−シアノ、
−CF3、
−NRR’、
−OH、
−好ましくはF、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲン、
−複素環、NRR’、ORおよび可溶化基から選択される1つ以上の基で任意に置換されたアルキル基、
−複素環、NRR’、ORおよび可溶化基から選択される1つ以上の基で任意に置換されたアルコキシ基、
−CO−NRR’、
−SO2−NRR’、
−NR−CO−R’、および
−NR−SO2R’
(式中、RおよびR’はそれぞれ独立して、水素、シクロアルキル、複素環、可溶化基、およびOR’’、NR’’R’’’、NR’’COR’’’(式中、R’’およびR’’’はそれぞれ独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択される)および可溶化基から選択される1つ以上の基で任意に置換されたアルキル基から選択される)
から選択され、
Aは任意に置換された複素環基であり、好ましくは、Aは、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、チオール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、シクロアルキル、可溶化基、−NRR’、−アルキル−NRR’、−NR−CO−R’、−アルキル−NR−CO−R’、−CONRR’および−SO2NRR’基(式中、RおよびR’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基から選択される)から選択される1つ以上の基で任意に置換された複素環基であり、
Bはアリールまたはヘテロアリール基であり、
XはNまたはC−R6(式中、R6は、水素、シアノ、CF3、アルキルおよびアルコキシから選択される)である)
を目的とする。
R1、R2およびR4はそれぞれ独立して、水素、複素環、シアノ、−CF3、−NRR’、−OH、好ましくはF、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲン、複素環、NRR’、ORおよび可溶化基から選択される1つ以上の基で任意に置換されたアルキル基、複素環、NRR’、ORおよび可溶化基から選択される1つ以上の基で任意に置換されたアルコキシ基、−CO−NRR’、−SO2−NRR’、−NR−CO−R’および−NR−SO2R’
(式中、RおよびR’はそれぞれ独立して、水素、シクロアルキル、複素環、可溶化基、およびOR’’、NR’’R’’’、NR’’COR’’’(式中、R’’およびR’’’はそれぞれ独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択される)および可溶化基から選択される1つ以上の基で任意に置換されたアルキル基から選択される)
から選択され、
Aは任意に置換された複素環基から選択され、好ましいAは、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、チオール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、シクロアルキル、可溶化基、−NRR’、−アルキル−NRR’、−NR−CO−R’、−アルキル−NR−CO−R’、−CONRR’および−SO2NRR’基(式中、RおよびR’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基から選択される)から選択される1つ以上の基で任意に置換された複素環基であり、
Bは5員環のヘテロアリール基である)
に関する。
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、複素環、シアノ、−CF3、−NRR’、−OH、好ましくはF、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲン、複素環、NRR’、ORおよび可溶化基から選択される1つ以上の基で任意に置換されたアルキル基、複素環、NRR’、ORおよび可溶化基から選択される1つ以上の基で任意に置換されたアルコキシ基、−CO−NRR’、−SO2−NRR’、−NR−CO−R’および−NR−SO2R’
(式中、RおよびR’はそれぞれ独立して、水素、シクロアルキル、複素環、可溶化基、およびOR’’、NR’’R’’’、NR’’COR’’’(式中、R’’およびR’’’はそれぞれ独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択される)および可溶化基から選択される1つ以上の基で任意に置換されたアルキル基から選択される)
から選択され、
Aは任意に置換された複素環基から選択され、好ましくは、Aは、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、チオール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、シクロアルキル、可溶化基、−NRR’、−アルキル−NRR’、−NR−CO−R’、−アルキル−NR−CO−R’、−CONRR’および−SO2NRR’基(式中、RおよびR’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基から選択される)から選択される1つ以上の基で任意に置換された複素環基であり、
Bは5員環のヘテロアリール基である)
に関する。
本発明は、上記化合物を含む医薬組成物にも関する。
−液体ガスシステム(噴射剤ガスとして液化ガス、例えば圧力容器に入れた低沸点FCHCまたはプロパン、ブタンが使用される)、
−懸濁液エアロゾル(活性物質粒子が固体形態で液体噴射剤相中に懸濁されている)、
−加圧ガスシステム(−窒素、二酸化炭素、一酸化二窒素または空気などの圧縮ガスが使用される)
を包含する。
−非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、B細胞慢性リンパ性白血病(B−CLL)/小リンパ球性リンパ腫(SLL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、バーキット・リンパ腫および末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)ならびに多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症を伴う脊髄形成異常症を含むリンパ腫および白血病などの血液疾患、
−色素性蕁麻疹(UP)、恒存発疹性斑状血管拡張症(TMEP)、無痛性全身性肥満細胞症、侵襲性全身性肥満細胞症および白血病性全身性肥満細胞症(Leukemic systemic mastocytosis)を含む肥満細胞症などの増殖性疾患、
−頭頚部癌、黒色腫、腎臓癌、胃癌、肝臓癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肺癌、神経癌、多形性膠芽腫、骨癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌を含む固形腫瘍などの増殖性疾患
が挙げられる。
スキーム1〜2(式中、置換基はさらなる記述がある場合を除いて上で式(I)において定義されているとおりである)に概略が記載されている方法を含むいくつかの方法によって、本発明の化合物を調製することができる。以下に記載されている合成法は単なる例示であり、当業者によって理解されるような他の経路により本発明の化合物を合成してもよい。
以下の調製用実施例を参照することにより本発明はより完全に理解されると思われるが、それらは本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。全体として、使用した全ての化学物質は市販の試薬グレード製品であった。溶媒は市販グレードの無水物であり、さらに精製することなく使用した。予めコーティングしたシリカゲル60F254(Merck社製TLCプレート)(これを紫外線で可視化した)を用いる薄層クロマトグラフィーで反応の進行を監視した。1H NMRスペクトルにおける多様性は、一重線(s)、幅広い一重線(br s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)および多重線(m)として示されており、Bruker300または500MHz分光計のいずれかを用いてNMRスペクトル分析を行った。
n−Buli n−ブチルリチウム
t−BuOH tert−ブチルアルコール
CaCO3 炭酸カルシウム
CCl4 四塩化炭素
C2Cl6 ヘキサクロロエタン
CDCl3 重水素化クロロホルム
Cs2CO3 炭酸セシウム
CuI ヨウ化銅
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO−d6 ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド
EDCI 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
h 時間(s)
H2O 水
H4N2 ヒドラジン一水和物
HCl 塩酸
Conc.HCl 濃塩酸(37%)
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
iPrOH 2−プロパノール
K2CO3 炭酸カリウム
KHCO3 炭酸水素カリウム
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
Mins 分
NaCl 塩化ナトリウム
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaNO2 亜硝酸ナトリウム
NaOEt ナトリウムエトキシド
NaOH 水酸化ナトリウム
NBS N−ブロモ−スクシンイミド
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH4SCN チオシアン酸アンモニウム
Pd/C パラジウム炭素10重量%
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PE 石油エーテル
(PhCO)2O2 過酸化ベンゾイル
SnCl2.2H2O 塩化スズ(II)二水和物
RT 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TosMIC p−トルエンスルホニルメチルイソシアニド
Xantphos(キサントホス) 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
上記方法および一般的な合成手順に従って、表1の化合物007〜050を合成した。
B.1.導入:
1980年代半ばまでに多くの腫瘍細胞株が世界中で確立され、多くがアメリカ培養細胞系統保存機関などの貯蔵所から入手可能である。1980代後半には、増殖阻害活性のための化合物スクリーニング手段として「米国国立癌研究所60ヒト腫瘍細胞株抗癌剤スクリーニング(US National Cancer Institute 60 human tumor cell line anticancer drug screen)」(NCI60)が開発された。9種の癌型を表す60種のヒト腫瘍細胞株からなるNCI60は、研究団体のための化合物評価リソースとなっている(Sharma et al., Nature Reviews, 2010, 10, 241; Shoemaker, Nature Reviews, 2006, 6, 813)。
化合物の細胞増殖スクリーニング
腫瘍細胞株に対してCellTiter−Blue細胞生存/増殖アッセイ(Promega社G8080)を行った。計1.104個の細胞/ウェル/50μlを96ウェルプレートに播種した。0〜10μMの範囲の1/10連続希釈した2×薬物溶液の添加により治療を開始した。細胞を37℃で48時間増殖させ、次いで、10μl/ウェルのPromega社CellTiter−Blue試薬と共に37℃で4時間インキュベートした。走査用マルチウェル分光光度計(OPTIMA、BMG labtech社、フランス)を用いて590nmにおけるその蛍光放射によって、形成されたレゾルフィン色素の量を定量化した。分光光度計のためのバックグラウンド対照として、細胞を含まないブランクウェルを使用した。
A375、A4513、A498、A549、ACHN、AGS、BT20、BXPC3、CALU6、CLS354、DLD1、DU145、H1299、HCT116、HEP2、HEPG2、HGC27、HL60、HUT78、KARPAS299、MDAMB231、MELWO、MESSA、OPM2、PANC1、PC3、PLCPRF5、REC1、RL、SW579、TOV112D、U118、U2OS、U87MG。
式(I)の化合物の抗腫瘍活性
++++:IC50≦100nM
+++:100<IC50≦500nM
++:500<IC50≦1000nM
+:IC50>1000nM
N.D.:未決定
本発明の化合物によるプロテインキナーゼ阻害の欠如を証明するために、生体外キナーゼプロファイリングを行った。
Claims (15)
- 式(I)の化合物:
R1、R2、R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、複素環、シアノ、−CF3、−NRR’、−OH、ハロゲン、複素環、−NRR’、−ORおよび可溶化基から選択される1つ以上の基で任意に置換されたアルキル基、複素環、−NRR’、−ORおよび可溶化基から選択される1つ以上の基で任意に置換されたアルコキシ基、−CO−NRR’、−SO2−NRR’、−NR−CO−R’および−NR−SO2R’
(式中、RおよびR’はそれぞれ独立して、水素、シクロアルキル、複素環、可溶化基、およびOR’’、NR’’R’’’、NR’’COR’’’(式中、R’’およびR’’’はそれぞれ独立して、水素、アルキルおよびシクロアルキルから選択される)および可溶化基から選択される1つ以上の基で任意に置換されたアルキル基から選択される)
から選択され、
R3は水素であり、
Aは、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、チオール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、シクロアルキル、可溶化基、−NRR’、−アルキル−NRR’、−NR−CO−R’、−アルキル−NR−CO−R’、−CONRR’および−SO2NRR’基(式中、RおよびR’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基から選択される)から選択される1つ以上の基で任意に置換された複素環基であり、
Bはアリールまたはヘテロアリール基であり、
XはNまたはC−R6(式中、R6は、水素、シアノ、CF3、アルキルおよびアルコキシから選択される)であるが、
但し、
Bは、1,2−ジアジニル、トリアゾロピリジニルまたはトリアゾリルから選択されず、
Bがオキサゾリルであれば、Aはテトラゾリルまたはテトラヒドロピリジニルではなく、
Bがチアゾリルであれば、Aは、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたは1,4−オキサジニルではない)。 - Bは5員環のヘテロアリール基である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- XはCHであり、かつAは2−オキソイミダゾリジニルまたはピラゾリル基である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式(II):
R1、R2およびR4はそれぞれ独立して、水素、複素環、シアノ、−CF3、−NRR’、−OH、ハロゲン、複素環、NRR’、ORおよび可溶化基から選択される1つ以上の基で任意に置換されたアルキル基、複素環、NRR’、ORおよび可溶化基から選択される1つ以上の基で任意に置換されたアルコキシ基、−CO−NRR’、−SO2−NRR’、−NR−CO−R’および−NR−SO2R’(式中、RおよびR’はそれぞれ独立して、水素、シクロアルキル、複素環、可溶化基、およびOR’’、NR’’R’’、NR’’COR’’’(式中、R’’およびR’’’はそれぞれ独立して、水素、アルキルおよびシクロアルキルから選択される)および可溶化基からから選択される1つ以上の基で任意に置換されたアルキル基から選択される)から選択され、
Bは5員環のヘテロアリール基であり、
Aは、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、チオール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、シクロアルキル、可溶化基、−NRR’、−アルキル−NRR’、−NR−CO−R’、−アルキル−NR−CO−R’、−CONRR’および−SO2NRR’基(式中、RおよびR’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基から選択される)から選択される1つ以上の基で任意に置換された複素環基であるが、
但し、
Bは、1,2−ジアジニル、トリアゾロピリジニルまたはトリアゾリルから選択されず、
Bがオキサゾリルであれば、Aはテトラゾリルまたはテトラヒドロピリジニルではなく、
Bがチアゾリルであれば、Aは、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたは1,4−オキサジニルではない)。 - 式(III):
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、複素環、シアノ、−CF3、−NRR’、−OH、ハロゲン、複素環、NRR’、ORおよび可溶化基から選択される1つ以上の基で任意に置換されたアルキル基、複素環、NRR’、ORおよび可溶化基から選択される1つ以上の基で任意に置換されたアルコキシ基、−CO−NRR’、−SO2−NRR’、−NR−CO−R’および−NR−SO2R’(式中、RおよびR’はそれぞれ独立して、水素、シクロアルキル、複素環、可溶化基、およびOR’’、NR’’R’’’、NR’’COR’’’(式中、R’’およびR’’’はそれぞれ独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルから選択される)および可溶化基から選択される1つ以上の基で任意に置換されたアルキル基から選択される)から選択され、
Bは5員環のヘテロアリール基であり、
Aは、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、チオール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、シクロアルキル、可溶化基、−NRR’、−アルキル−NRR’、−NR−CO−R’、−アルキル−NR−CO−R’、−CONRR’および−SO2NRR’基(式中、RおよびR’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基から選択される)から選択される1つ以上の基で任意に置換された複素環基であるが、
但し
Bは、1,2−ジアジニル、トリアゾロピリジニルまたはトリアゾリルから選択されず、
Bがオキサゾリルであれば、Aはテトラゾリルまたはテトラヒドロピリジニルではなく、
Bがチアゾリルであれば、Aは、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたは1,4−オキサジニルではない)。 - R1はメチルであり、R2、R3およびR5は水素であり、かつR4は−CH2OC2H5である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- (5−メトキシ−2−メチル−フェニル)−[5−(6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−[5−(3−メトキシ−4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
1−{4−[2−(5−エトキシメチル−(2−メチル−フェニルアミノ))−チアゾール−4−イル]−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
4−メチル−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド、
1−{4−[2−(5−エトキシメチル−(2−メチル−フェニルアミノ))−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−[5−(6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
1−{4−[5−(5−エトキシメチル−(2−メチル−フェニルアミノ))−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−アミン、
1−{4−[5−(5−エトキシメチル−(2−メチル−フェニルアミノ))−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル]−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン、
(5−メトキシ−2−メチル−フェニル)−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
1−{4−[2−(5−メトキシ−2−メチル−フェニルアミノ)−チアゾール−5−イル]−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン、
1−{4−[2−(5−エトキシメチル−(2−メチル−フェニルアミノ))−チアゾール−5−イル]−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−[4−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アミン、
{4−メチル−3−[4−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−メタノール、
1−{4−[2−(3−エトキシメチル−(5−メチル−フェニルアミノ))−チアゾール−4−イル]−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン、
1−{4−[2−(3−エトキシメチル−(5−メチル−フェニルアミノ))−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン、
(3−エトキシメチル−フェニル)−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
(3−エトキシメチル−5−メチル−フェニル)−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
(3,5−ビス−(エトキシメチル)−フェニル)−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
(5−メトキシ−2−メチル−フェニル)−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
[5−(2−アミノ−エトキシメチル)−2−メチル−フェニル]−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
N−(2−{4−メチル−3−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イルアミノ]−ベンジルオキシ}−エチル)−アセトアミド、
2−{4−メチル−3−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イルアミノ]−ベンジルオキシ}−エタノール、
{4−メチル−3−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−メタノール、
{2−メチル−5−[(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
[2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−2−メチル−フェニル]−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
4,N−ジメチル−3−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド、
4−メチル−N−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−3−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−[5−(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−[5−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−[5−(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−[5−(4−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−[5−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−[5−(4−チアゾール−2−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−{5−[4−(3−メチル−ピラゾール−1−イル)−フェニル]−オキサゾール−2−イル}−アミン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−{5−[4−(4−メチル−ピラゾール−1−イル)−フェニル]−オキサゾール−2−イル}−アミン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−{5−[4−(5−メチル−ピラゾール−1−イル)−フェニル]−オキサゾール−2−イル}−アミン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−{5−[4−(3−メトキシ−ピラゾール−1−イル)−フェニル]−オキサゾール−2−イル}−アミン、
2−{4−[2−(5−エトキシメチル−(2−メチル−フェニルアミノ))−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン、
1−{4−[2−(5−エトキシメチル−(2−メチル−フェニルアミノ))−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−3−メチル−イミダゾリジン−2−オン、
1−(2−アミノ−エチル)−3−{4−[2−(5−エトキシメチル−(2−メチル−フェニルアミノ))−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−イミダゾリジン−2−オン、
N−[2−(3−{4−[2−(5−エトキシメチル−(2−メチル−フェニルアミノ))−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−アセトアミド、
1−{4−[2−(5−エトキシメチル−(2−メチル−フェニルアミノ))−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−ピロリジン−2−オン、
(5−エトキシメチル−2−メチル−フェニル)−[5−(4−ピリジン−2−イル−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−アミン、
1−{4−[2−(5−エトキシメチル−(2−メチル−フェニルアミノ))−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−1H−ピリジン−2−オン、
3−{4−[2−(5−エトキシメチル−(2−メチル−フェニルアミノ))−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−1H−ピリジン−2−オン、
(R)−1−(4−(2−((5−(エトキシメチル)−2−メチルフェニル)アミノ)オキサゾール−5−イル)フェニル)−5−メチルイミダゾリジン−2−オン、
4−(4−(2−((5−(エトキシメチル)−2−メチルフェニル)アミノ)オキサゾール−5−イル)フェニル)−5−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
1−(4−(2−((3,5−ビス(エトキシメチル)フェニル)アミノ)オキサゾール−5−イル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン、
1−(4−(2−((5−(エトキシメチル)−2−メチルフェニル)アミノ)オキサゾール−5−イル)フェニル)−3−(2−メトキシエチル)イミダゾリジン−2−オン、
1−(5−(2−((5−(エトキシメチル)−2−メチルフェニル)アミノ)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)イミダゾリジン−2−オン、
1−(4−(2−((3−(エトキシメチル)−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル)アミノ)オキサゾール−5−イル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン、
5−(4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)−N−(5−(エトキシメチル)−2−メチルフェニル)オキサゾール−2−アミン、
(R)−1−(5−(2−((5−(エトキシメチル)−2−メチルフェニル)アミノ)オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−5−メチルイミダゾリジン−2−オン、
1−(4−(2−((3−(エトキシメチル)−5−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)アミノ)オキサゾール−5−イル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン、
5−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−N−(5−(エトキシメチル)−2−メチルフェニル)オキサゾール−2−アミン、
N−(5−(エトキシメチル)−2−メチルフェニル)−5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)オキサゾール−2−アミン、
4−(6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−N−(5−(エトキシメチル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−アミン、
1−(4−(2−((3−(エトキシメチル)フェニル)アミノ)オキサゾール−5−イル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン、
1−(4−(2−((3−(エトキシメチル)フェニル)アミノ)チアゾール−4−イル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤および/または担体を含む医薬組成物。
- 唯一の活性医薬成分として請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- 別の活性医薬品をさらに含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬。
- 血液疾患および/または増殖性疾患の治療で使用される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記血液疾患は、リンパ腫、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)または慢性骨髄性白血病(CML)などの白血病、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、および骨髄線維症を伴う脊髄形成異常症から選択される、請求項12に記載の使用のための化合物。
- 前記増殖性疾患は、頭頚部癌、黒色腫、腎臓癌、胃癌、肝臓癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肺癌、神経癌、多形性膠芽腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、乳癌、卵巣癌または前立腺癌などの癌である、請求項12に記載の使用のための化合物。
- 血液疾患および増殖性疾患からなる群から選択される疾患の治療において連続的、同時または別個の使用のための組み合わせ製剤として、請求項1〜7のいずれか1項以上に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および別の活性医薬成分を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
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