JP2009532355A - 新規化合物 - Google Patents
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Abstract
A−L1−B−C−D−L2−E
の有機化合物を提供する。
Description
肥満は、エネルギー供給がエネルギー支出を上回り、過剰カロリーのほとんどがトリグリセリドに変換されて脂肪組織に貯蔵される、エネルギーバランス障害と見ることができる。現在肥満の処置のために承認されている医薬は、第1に、食欲を抑制するか、または小腸での脂肪吸収を妨害してエネルギー供給を減少させることによってエネルギーバランスを回復しようと試みている。肥満患者数の世界的な激増および現在有効な医薬治療が欠如しているため、肥満についての新規薬学的治療が必要である。
WO2006044775は、DGAT阻害活性を有するビフェニル−4−イル−カルボニルアミノ酸誘導体を開示している。
WO2006134317は、DGAT阻害活性を有するオキサジアゾール誘導体を開示している。
WO2006082952は、DGAT阻害活性を有するアミド誘導体を開示している。
WO2006082010は、DGAT阻害活性を有する化合物を開示している。
WO 2006/019020 A1およびWO 2006/004200 A1は、DGAT阻害活性を有するウレア誘導体を開示している。
WO 2005/013907 A2は、DGAT阻害活性を有するピロロ[1,2−b]誘導体を開示している。
WO 2005/072740 A2は、DGAT阻害活性を有する化合物を開示している。
JP 2005/206492 A2は、DGAT阻害活性を有するスルホンアミド化合物を開示している。
JP 2004/067635 A2は、DGAT阻害活性を有するホスホン酸ジエステルを開示している。
US 2004/0224997 A1は、DGAT1阻害活性を有するアリールアルキル酸誘導体を開示している。
WO 2004/04775 A2は、DGAT阻害活性を有する縮合二環式窒素含有ヘテロ環を開示している。
US 2005/0101660 A1は、DGAT阻害活性を有するジベンゾ−p−ジオキサン誘導体を開示している。
US 2005/0143422 A1は、ビアリールスルホンアミドおよびメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
WO 00/25780は、一般構造X−N(R)−B−Dのアミン化合物およびそれらのIMPDH阻害剤としての使用に関する。
WO 01/42241は、サイトカイン阻害活性を有する置換ピリダジン化合物に関する。
WO 02/055484 A1は、一般式R1−X1−Y−X2−A−B−X3−N(−X4−R2)−Z−Ar(式中、AおよびBは5−もしくは6−員芳香環を意味する)の化合物に関する。当該化合物を血液脂質抑制剤として使用することができる。
WO 02/11724 A2は、虚血性細胞死の予防に使用することができる2−ピリジンアミンを含む医薬組成物に関する。
WO 03/062215 A1は、1種以上のタンパク質キナーゼの活性を阻害するための置換チア−/オキサ−/ピラゾールに関する。
WO 2004/000788 A1は、セリンプロテアーゼ阻害剤として有用であるウレイド置換アニリン化合物に関する。
WO 2004/032882 A2は、不適当なタンパク質キナーゼ活性に関連した疾患の処置に有用であるオキサゾール誘導体に関する。
WO 2004/046133 A1は、疼痛の処置にVR−1アンタゴニストとして有用であるアミノ−ヘテロ環に関する。
WO 2004/089286 A2は、異常なチロシンキナーゼ活性に関連する障害の処置に有用である窒素含有ヘテロアリール化合物に関する。
WO 2004/110350 A2は、一般構造(A)−LA−(B)−LB−(C)−LC−(D)(式中、A、B、CおよびDはアリール/ヘテロアリール基を意味する)の化合物に関する。当該化合物は神経変性疾患の処置に有用である。
WO 2005/012295 A1は、糖尿病処置に有用である置換チアゾールベンゾイソチアゾールジオキソ誘導体に関する。
WO 2005/085227 A1は、PKB/AKTキナーゼ活性の阻害剤として、そしてがんおよび関節炎の処置に有用であるピリジン化合物に関する。
WO 2005/100344 A1は、置換ピリダジンおよびピリミジン基を含む化合物に関する。これらの化合物はセリン/スレオニンプロテインキナーゼ活性の阻害に有用である。
WO 2005/116003 A2は、糖尿病の処置に有用である置換オキサゾロベンゾイソチアゾールジオキシド誘導体に関する。
WO 98/46574は、抗けいれん剤として有用であるピリダジンおよびフタラジン誘導体に関する。
WO 99/24404は、抗炎症剤として有用である置換ピリジン化合物に関する。
本発明は、動物、とりわけヒトのDGAT1活性に関連する状態または障害の処置または予防に有用である誘導体を提供する。
A−L1−B−C−D−L2−E
〔−Aは置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
− L1は下記群:
* アミン基−NH−
* 式−N(CH3)−、−CH2−NH−または−CH2−CH2−NH−の置換アミン基
* アミド基−C(O)−NH−、
* スルホンアミド基−S(O)2−NH−、または
* ウレア基−NHC(O)−NH−
から成る群から選択され、
− Bは置換もしくは非置換、単環式、5−もしくは6−員2価ヘテロアリール基であり、
− C−Dは下記環状構造:
* C−Dは一体となって、置換もしくは非置換2価ビフェニル基であり、
* Cは置換もしくは非置換2価フェニル基であり、Dは単結合であり、
* C−Dは一体となってスピロ残基であり、ここで
・第1の環成分はベンゾ縮合環状成分であり、フェニル部分と縮合している当該環は、所望により1個以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員環であり、第1の環成分は基Bとフェニル部分を介して結合しており、そして
・第2の環成分はL2と結合しているシクロアルキルまたはシクロアルキリデニル基である
から選択され、
* 単結合、
* 下記構造を有する2価基:
− [R1]a−[R2]b−[C(O)]c−[N(R3)]d−[R4]e−[R5]f−
(式中、
aは0または1であり、
bは0または1であり、
cは0または1であり、
dは0または1であり、
eは0または1であり、
fは0または1であるが、
d=1のとき(a+b+c+d+e+f)>0かつc=1であり、
R1、R2、R4およびR5は、同一または異なって、置換もしくは非置換2価アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
R3はHまたはヒドロカルビルであるか、
またはR3とR4はそれらが結合している窒素原子と一体となって、5−または6−員ヘテロシクロアルキル基を形成するが、
c=1かつd=e=f=0であり、カルボニル炭素原子が基Eと結合しているとき、R1とR2はいずれもがアルキルではない)
* 基Dと二重結合を介して結合しているアルキリデニル基
から成る群から選択され、そして
* スルホン酸基およびその誘導体、
* カルボキシル基およびその誘導体(当該カルボキシル炭素原子はL2と結合している)、
* ホスホン酸基およびその誘導体、
* アルファ−ケトヒドロキシアルキル基、
* ヒドロキシアルキル基(ヒドロキシル基と結合している炭素原子は、1または2個のトリフルオロメチル基でさらに置換されている)、
* 環に少なくとも2個のヘテロ原子と少なくとも1個の炭素原子を有する置換もしくは非置換5−員ヘテロシクリル基、ここで
・当該環の少なくとも1個の炭素原子は、2個のヘテロ原子と結合しており;
・当該環の炭素原子と結合している少なくとも1個のヘテロ原子は環のメンバーであり;
・そして当該環の炭素原子が結合している少なくとも1個のヘテロ原子、または当該環の少なくとも1個のヘテロ原子は水素原子を有しているが;
− 基Dが非置換2価フェニル基であり、Eがカルボン酸またはその誘導体であるとき、L2は単結合ではなく、
− L2がアミド基を含むとき、Eはカルボキサミド基ではなく、
− Dが単結合でありL2が−N(CH3)−C(O)−基(ここで、カルボニル炭素原子はL基Eと結合している)であるとき、Eは−COOH基ではなく、
− 基Eがピリジニル−1,2,4−トリアゾリル基であるとき、L2は2価N−メチルピペリジニル基ではなく、
− Cが置換もしくは非置換2価フェニル基でありDが単結合であるとき、L2は−C(O)−[R4]e−[R5]f−ではない〕
を有する。
A−L1−B−C−D−L2−E
〔−Aは置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
− L1は下記群:
* アミン基−NH−
* 式−N(CH3)−、−CH2−NH−または−CH2−CH2−NH−の置換アミン基
* アミド基−C(O)−NH−、
* スルホンアミド基−S(O)2−NH−、または
* ウレア基−NHC(O)−NH−
から成る群から選択され、
− Bは置換もしくは非置換、単環式、5−もしくは6−員2価ヘテロアリール基であり、
* C−Dは一体となって、置換もしくは非置換2価ビフェニル基であり、
* Cは置換もしくは非置換2価フェニル基であり、Dは単結合であり、
* Cは置換もしくは非置換2価フェニル基であり、Dは、飽和もしくは不飽和2価シクロアルキル基または飽和もしくは不飽和2価ヘテロシクロアルキル基から選択される置換もしくは非置換2価非芳香族性単環式環であり、
* C−Dは一体となってスピロ残基であり、ここで
・第1の環成分はベンゾ縮合環状成分であり、フェニル部分と縮合している当該環は、所望により1個以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員環であり、第1の環成分は基Bとフェニル部分を介して結合しており、そして
・第2の環成分はL2と結合しているシクロアルキルまたはシクロアルキリデニル基である
から選択され、
* 単結合、
* 下記構造を有する2価基:
−[R1]a−[R2]b−[C(O)]c−[N(R3)]d−[R4]e−[R5]f−
(式中、
aは0または1であり、
bは0または1であり、
cは0または1であり、
dは0または1であり、
eは0または1であり、
fは0または1であるが、
d=1のとき(a+b+c+d+e+f)>0かつc=1であり、
R1、R2、R4およびR5は、同一または異なって、置換もしくは非置換2価アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
R3はHまたはヒドロカルビルであるか、
またはR3とR4はそれらが結合している窒素原子と一体となって、5−または6−員ヘテロシクロアルキル基を形成するが、
c=1かつd=e=f=0であり、カルボニル炭素原子が基Eと結合しているとき、R1とR2はいずれもがアルキルではない)
* 基Dと二重結合を介して結合しているアルキリデニル基
から成る群から選択されるが、
Cが置換もしくは非置換2価フェニル基であり、Dが単結合であるとき、L2は−C(O)−[R4]e−[R5]f−ではなく、
* スルホン酸基およびその誘導体、
* カルボキシル基およびその誘導体(当該カルボキシル炭素原子はL2と結合している)、
* ホスホン酸基およびその誘導体、
* アルファ−ケトヒドロキシアルキル基、
* ヒドロキシアルキル基(ヒドロキシル基と結合している炭素原子は、1または2個のトリフルオロメチル基でさらに置換されている)、
* 環に少なくとも2個のヘテロ原子と少なくとも1個の炭素原子を有する置換もしくは非置換5−員ヘテロシクリル基、ここで
・当該環の少なくとも1個の炭素原子は、2個のヘテロ原子と結合しており;
・当該環の炭素原子と結合している少なくとも1個のヘテロ原子は環のメンバーであり;
・そして当該環の炭素原子が結合している少なくとも1個のヘテロ原子、または当該環の少なくとも1個のヘテロ原子は水素原子を有している〕
を有する化合物の使用を提供する。
本発明の化合物を説明するために用いる様々な用語の定義を以下に示す。これらの定義は、それらが個別にまたはより大きな基の一部として具体的な例で限定されていない限り(例えばある基の結合点がその基の特定の原子に限られている)、明細書を通じて用いられている用語として適用される。
「アルカノイル」なる用語は、アルキル−C(O)−を意味する。
「アルカノイルオキシ」なる用語は、アルキル−C(O)−O−を意味する。
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」なる用語は、それぞれアルキル−NH−および(アルキル)2N−を意味する。
「アルカノイルアミノ」なる用語は、アルキル−C(O)−NH−を意味する。
「アルキルチオ」なる用語は、アルキル−S−を意味する。
「アルキルスルホニル」なる用語は、アルキル−S(O)2−を意味する。
「アルコキシカルボニル」なる用語は、アルキル−O−C(O)−を意味する。
「アルコキシカルボニルオキシ」なる用語は、アルキル−O−C(O)O−を意味する。
「アラルキル」なる用語は、アルキル基と直接結合しているアリール基を意味する。
「アラルキルチオ」なる用語はは、アラルキル−S−を意味する。
「アラルコキシ」なる用語はは、アルコキシ基と直接結合しているアリール基を意味する。
「アリールスルホニル」なる用語は、アリール−S(O)2−を意味する。
「アリールチオ」なる用語は、アリール−S−を意味する。
「アロイル」なる用語は、アリール−C(O)−を意味する。
「アロイルオキシ」なる用語は、アリール−C(O)−O−を意味する。
「アロイルアミノ」なる用語は、アリール−C(O)−NH−を意味する。
「アリールオキシカルボニル」なる用語は、アリール−O−C(O)−を意味する。
(a) 所望により置換されたアルキル;
(b) ヒドロキシル(または保護ヒドロキシル);
(c) ハロ;
(d) オキソ、すなわち=O;
(e) 所望により置換されたアミノ;
(f) アルコキシ;
(g) シクロアルキル;
(h) カルボキシ;
(i) ヘテロシクロオキシ;
(j) アルコキシカルボニル、例えば非置換低級アルコキシカルボニル;
(k) メルカプト;
(l) ニトロ;
(m) シアノ;
(n) スルファモイル;
(o) アルカノイルオキシ;
(p) アロイルオキシ;
(q) アリールチオ;
(r) アリールオキシ;
(s) アルキルチオ;
(t) ホルミル;
(u) カルバモイル;
(v) アラルキル;または
(w) 所望によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されたアリール。
「飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、上記非芳香族性ヘテロ環式基またはヘテロシクリル基を意味する。
「ヘテロアロイル」なる用語は、ヘテロアリール−C(O)−を意味する。
「ヘテロアロイルアミノ」なる用語は、ヘテロアリール−C(O)NH−を意味する。
「ヘテロアラルキル」なる用語は、アルキル基と結合しているヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロアラルカノイル」なる用語は、ヘテロアラルキル−C(O)−を意味する。
「ヘテロアラルカノイルアミノ」なる用語は、ヘテロアラルキル−C(O)NH−を意味する。
「アシル」なる用語は、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル等を意味する。
「アシルアミノ」なる用語は、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノ等を意味する。
A−L1−B−C−D−L2−E
〔−Aは置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
− L1は下記群:
* アミン基−NH−
* 式−N(CH3)−、−CH2−NH−または−CH2−CH2−NH−の置換アミン基
* アミド基−C(O)−NH−、
* スルホンアミド基−S(O)2−NH−、または
* ウレア基−NHC(O)−NH−
から成る群から選択され、
− Bは置換もしくは非置換、単環式、5−もしくは6−員2価ヘテロアリール基であり、
* C−Dは一体となって、置換もしくは非置換2価ビフェニル基であり、
* Cは置換もしくは非置換2価フェニル基であり、Dは単結合であり、
* Cは置換もしくは非置換2価フェニル基であり、Dは、飽和もしくは不飽和2価シクロアルキル基または飽和もしくは不飽和2価ヘテロシクロアルキル基から選択される置換もしくは非置換2価非芳香族性単環式環であり、
* C−Dは一体となってスピロ残基であり、ここで
・第1の環成分はベンゾ縮合環状成分であり、フェニル部分と縮合している当該環は、所望により1個以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員環であり、第1の環成分は基Bとフェニル部分を介して結合しており、そして
・第2の環成分はL2と結合しているシクロアルキルまたはシクロアルキリデニル基である
から選択され、
* 単結合、
* 下記構造を有する2価基:
−[R1]a−[R2]b−[C(O)]c−[N(R3)]d−[R4]e−[R5]f−
(式中、
aは0または1であり、
bは0または1であり、
cは0または1であり、
dは0または1であり、
eは0または1であり、
fは0または1であるが、
d=1のとき(a+b+c+d+e+f)>0かつc=1であり、
R1、R2、R4およびR5は、同一または異なって、置換もしくは非置換2価アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
R3はHまたはヒドロカルビルであるか、
またはR3とR4はそれらが結合している窒素原子と一体となって、5−または6−員ヘテロシクロアルキル基を形成するが、
c=1かつd=e=f=0であり、カルボニル炭素原子が基Eと結合しているとき、R1とR2はいずれもがアルキルではない)
* 基Dと二重結合を介して結合しているアルキリデニル基
から成る群から選択され、そして
* スルホン酸基およびその誘導体、
* カルボキシル基およびその誘導体(当該カルボキシル炭素原子はL2と結合している)、
* ホスホン酸基およびその誘導体、
* アルファ−ケトヒドロキシアルキル基、
* ヒドロキシアルキル基(ヒドロキシル基と結合している炭素原子は、1または2個のトリフルオロメチル基でさらに置換されている)、
* 環に少なくとも2個のヘテロ原子と少なくとも1個の炭素原子を有する置換もしくは非置換5−員ヘテロシクリル基、ここで
・当該環の少なくとも1個の炭素原子は、2個のヘテロ原子と結合しており;
・当該環の炭素原子と結合している少なくとも1個のヘテロ原子は環のメンバーであり;
・そして当該環の炭素原子が結合している少なくとも1個のヘテロ原子、または当該環の少なくとも1個のヘテロ原子は水素原子を有しているが;
− 基Dが非置換2価フェニル基であり、Eがカルボン酸またはその誘導体であるとき、L2は単結合ではなく、
− L2がアミド基を含むとき、Eはカルボキサミド基ではなく、
− Dが単結合でありL2が−N(CH3)−C(O)−基(ここで、カルボニル炭素原子はL基Eと結合している)であるとき、Eは−COOH基ではなく、
− 基Eがピリジニル−1,2,4−トリアゾリル基であるとき、L2は2価N−メチルピペリジニル基ではない〕
を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを提供する。
A−L1−B−C−D−L2−E
〔−Aは置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
− L1は下記群:
* アミン基−NH−
* 式−N(CH3)−、−CH2−NH−または−CH2−CH2−NH−の置換アミン基
* アミド基−C(O)−NH−、
* スルホンアミド基−S(O)2−NH−、または
* ウレア基−NHC(O)−NH−
から成る群から選択され、
− Bは置換もしくは非置換、単環式、5−もしくは6−員2価ヘテロアリール基であり、
* C−Dは一体となって、置換もしくは非置換2価ビフェニル基であり、
* Cは置換もしくは非置換2価フェニル基であり、Dは単結合であり、
* Cは置換もしくは非置換2価フェニル基であり、Dは、飽和もしくは不飽和2価シクロアルキル基または飽和もしくは不飽和2価ヘテロシクロアルキル基から選択される置換もしくは非置換2価非芳香族性単環式環であり、
* C−Dは一体となってスピロ残基であり、ここで
・第1の環成分はベンゾ縮合環状成分であり、フェニル部分と縮合している当該環は、所望により1個以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員環であり、第1の環成分は基Bとフェニル部分を介して結合しており、そして
・第2の環成分はL2と結合しているシクロアルキルまたはシクロアルキリデニル基である
から選択され、
* 単結合、
* 下記構造を有する2価基:
−[R1]a−[R2]b−[C(O)]c−[N(R3)]d−[R4]e−[R5]f−
(式中、
aは0または1であり、
bは0または1であり、
cは0または1であり、
dは0または1であり、
eは0または1であり、
fは0または1であるが、
d=1のとき(a+b+c+d+e+f)>0かつc=1であり、
R1、R2、R4およびR5は、同一または異なって、置換もしくは非置換2価アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
R3はHまたはヒドロカルビルであるか、
またはR3とR4はそれらが結合している窒素原子と一体となって、5−または6−員ヘテロシクロアルキル基を形成するが、
c=1かつd=e=f=0であり、カルボニル炭素原子が基Eと結合しているとき、R1とR2はいずれもがアルキルではない)
* 基Dと二重結合を介して結合しているアルキリデニル基
から成る群から選択され、そして
* スルホン酸基およびその誘導体、
* カルボキシル基およびその誘導体(当該カルボキシル炭素原子はL2と結合している)、
* ホスホン酸基およびその誘導体、
* アルファ−ケトヒドロキシアルキル基、
* ヒドロキシアルキル基(ヒドロキシル基と結合している炭素原子は、1または2個のトリフルオロメチル基でさらに置換されている)、
* 環に少なくとも2個のヘテロ原子と少なくとも1個の炭素原子を有する置換もしくは非置換5−員ヘテロシクリル基、ここで
・当該環の少なくとも1個の炭素原子は、2個のヘテロ原子と結合しており;
・当該環の炭素原子と結合している少なくとも1個のヘテロ原子は環のメンバーであり;
・そして当該環の炭素原子が結合している少なくとも1個のヘテロ原子、または当該環の少なくとも1個のヘテロ原子は水素原子を有しているが;
− 基Dが非置換2価フェニル基であり、Eがカルボン酸またはその誘導体であるとき、L2は単結合ではなく、
− L2がアミド基を含むとき、Eはカルボキサミド基ではなく、
− Dが単結合でありL2が−N(CH3)−C(O)−基(ここで、カルボニル炭素原子はL基Eと結合している)であるとき、Eは−COOH基ではなく、
− 基Eがピリジニル−1,2,4−トリアゾリル基であるとき、L2は2価N−メチルピペリジニル基ではなく、
− Cが置換もしくは非置換2価フェニル基でありDが単結合であるとき、L2は−C(O)−[R4]e−[R5]f−ではない〕
を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを提供する。
基Aが単環式ヘテロアリールであるとき、これは好ましくはピリジン、オキサジアゾール、ピリジンN−オキシド、ピラゾール、イソキサゾール、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン基である。
好ましい態様において、L1基はアミン基−NH−である。
他の好ましい態様において、L1基はアミド基−C(O)NH−または−NHC(O)−である。
A←C(O)−NH→BまたはA←−NH−C(O)→B
しかし、好ましい態様において、カルボニル炭素原子が基Aと結合している。
A←S(O)2−NH→BまたはA←−NH−S(O)2→B
しかし、好ましい態様において、硫黄原子が基Aと結合している。
2価非芳香族性単環式環の好ましい置換基は、上記基Cについて記載のものである。
− 1〜4個の炭素原子を有する2価アルキル基、
− 2〜3個の炭素原子を有する2価アルケニル基、
− −C(O)−基、
− −C(O)−[R4]e−R5−基(ここで、
* eは0であり、R5は2価置換もしくは非置換C1−C4アルキル基、C4−C8シクロアルキル基、フェニル基または5−もしくは6−員ヘテロシクリル基から成る群から選択されるか、または
* eは1であり、R4は2価置換もしくは非置換C1−C4アルキル基であり、そしてR5は2価置換もしくは非置換C4−C8シクロアルキル基、フェニル基または5−もしくは6−員ヘテロシクリル基である)、
− −R1−R2−基(ここで、R1は2価置換もしくは非置換C1−C4アルキル基であり、R2は2価置換もしくは非置換C4−C8シクロアルキル基、フェニル基または5−もしくは6−員ヘテロシクリル基である)、
− −C(O)−NH−基、
− −(CH2)1−3−C(O)−NH−(CH2)1−3−基、
− −C(O)−NH−R4−基(ここで、R4は2価置換もしくは非置換C1−7アルキル基、シクロヘキシル基またはシクロペンチル基から選択される)、
− −C(O)−N(R3)−R4−基(ここで、R3とR4とN−原子は一体となって、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する)。
C−D←[R1]a−[R2]b−[C(O)]c−[N(R3)]d−[R4]e−[R5]f→E。
− テトラゾール基、
− トリアゾール基、
− オキサジアゾール基、
− チアジアゾール基、
− ジアゾール基、
− オキサゾール基、
− チアゾール基、
− オキサチアジアゾール基、
所望によりオキソ基、ヒドロキシル基および/またはチオール基から選択される1個以上の置換基を有するヘテロシクリル基。
− 基Bが下記群から選択される:置換もしくは非置換ピリジン基、置換もしくは非置換ピリダジン基、置換もしくは非置換ピリミジン基、置換もしくは非置換ピラジン基、置換もしくは非置換オキサゾール基、
− L1基が下記群から選択される:アミン基−NH−、アミド基−C(O)NH−または−NHC(O)−基、
− 基Aが置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル基であり、そして好ましくは置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジン、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換もしくは非置換イソキサゾール、置換もしくは非置換オキサジアゾール、または置換もしくは非置換ピラゾールから成る群から選択される、
− 1〜4個の炭素原子を有する2価アルキル基
− 2〜3個の炭素原子を有する2価アルケニル基
− −C(O)−基
− −C(O)−[R4]e−R5−基(ここで、
* eは0であり、R5は2価置換もしくは非置換C1−C4アルキル基、C4−C8シクロアルキル基、フェニル基または5−もしくは6−員ヘテロシクリル基から成る群から選択されるか、または
* eは1であり、R4は2価置換もしくは非置換C1−C4アルキル基であり、そしてR5は2価置換もしくは非置換C4−C8シクロアルキルシクロアルキル基、フェニル基または5−もしくは6−員ヘテロシクリル基である)
− −C(O)−NH−基、
− −(CH2)1−3−C(O)−NH−(CH2)1−3−基、
− −C(O)−NH−R4−基(ここで、R4は2価置換もしくは非置換C1−7アルキル基、シクロヘキシル基またはシクロペンチル基から選択される)、
− −C(O)−N(R3)−R4−基(ここで、R3とR4とN−原子は一体となって、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する)
− 基Eは下記群から選択される:
− COOH、
− 炭素環式エステル基、
− カルボキサミド基、
− −S(O)2−OH基、
− −S(O)2−NHR6基(ここで、R6は水素、C1−C8アルキル基、シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、またはカルボン酸エステル基から選択される)
である化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、結晶形態または多形が好ましい。
ここで、
− Aは置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル基であり、
− E’は−L2−Eである
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、結晶形態または多形が好ましい。
− 基−L2−、すなわち2価基−[R1]a−[R2]b−[C(O)]c−[N(R3)]d−[R4]e−[R5]f−が下記群から選択され:
− 1〜4個の炭素原子を有する2価アルキル基
− 2〜3個の炭素原子を有する2価アルケニル基
− −C(O)−基
− −C(O)−[R4]e−R5−基(ここで、
* eは0であり、R5は2価置換もしくは非置換C1−C4アルキル基、C4−C8シクロアルキル基、フェニル基または5−もしくは6−員ヘテロシクリル基から成る群から選択されるか、または
* eは1であり、R4は2価置換もしくは非置換C1−C4アルキル基であり、そしてR5は2価置換もしくは非置換C4−C8シクロアルキルシクロアルキル基、フェニル基または5−もしくは6−員ヘテロシクリル基である)
− −C(O)−NH−基、
− −(CH2)1−3−C(O)−NH−(CH2)1−3−基、
− −C(O)−NH−R4−基(ここで、R4は2価置換もしくは非置換C1−7アルキル基、シクロヘキシル基またはシクロペンチル基から選択される)、
− −C(O)−N(R3)−R4−基(ここで、R3とR4とN−原子は一体となって、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する)
− COOH、
− 炭素環式エステル基、
− カルボキサミド基、
− −S(O)2−OH基、
− −S(O)2−NHR6基(ここで、R6は水素、C1−C8アルキル基、シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、またはカルボン酸エステル基から選択される)
− 基Aは置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル基であり、および好ましくは置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジン、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換もしくは非置換イソキサゾール、置換もしくは非置換オキサジアゾール、または置換もしくは非置換ピラゾールから成る群から選択される
である化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、結晶形態または多形が好ましい。
− E’が−C(O)OH、−CH2−C(O)OH、−C2H4−C(O)OH−CH2−ヘテロシクリルである化合物が好ましい。
− Aが置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジン、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換もしくは非置換イソキサゾールまたは置換もしくは非置換ピラゾールから選択される化合物が好ましい。
− Aが置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジン、置換もしくは非置換シクロヘキシル、置換もしくは非置換イソキサゾール、置換もしくは非置換オキサジアゾールまたは置換もしくは非置換ピラゾールから選択され、そして
− E’が−C(O)OH、−CH2−C(O)OH、−CH2−ヘテロシクリルである化合物が好ましい。
A−L1−B−C−D−L2−E
〔−Aは置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
− L1は下記群:
* アミン基−NH−
* 式−N(CH3)−、−CH2−NH−または−CH2−CH2−NH−の置換アミン基
* アミド基−C(O)−NH−、
* スルホンアミド基−S(O)2−NH−、または
* ウレア基−NHC(O)−NH−
から成る群から選択され、
− Bは置換もしくは非置換、単環式、5−もしくは6−員2価ヘテロアリール基であり、
* C−Dは一体となって、置換もしくは非置換2価ビフェニル基であり、
* Cは置換もしくは非置換2価フェニル基であり、Dは単結合であり、
* Cは置換もしくは非置換2価フェニル基であり、Dは、飽和もしくは不飽和2価シクロアルキル基または飽和もしくは不飽和2価ヘテロシクロアルキル基から選択される置換もしくは非置換2価非芳香族性単環式環であり、
* C−Dは一体となってスピロ残基であり、ここで
・第1の環成分はベンゾ縮合環状成分であり、フェニル部分と縮合している当該環は、所望により1個以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員環であり、第1の環成分は基Bとフェニル部分を介して結合しており、そして
・第2の環成分はL2と結合しているシクロアルキルまたはシクロアルキリデニル基である
から選択され、
* 単結合、
* 下記構造を有する2価基:
−[R1]a−[R2]b−[C(O)]c−[N(R3)]d−[R4]e−[R5]f−
(式中、
aは0または1であり、
bは0または1であり、
cは0または1であり、
dは0または1であり、
eは0または1であり、
fは0または1であるが、
d=1のとき(a+b+c+d+e+f)>0かつc=1であり、
R1、R2、R4およびR5は、同一または異なって、置換もしくは非置換2価アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
R3はHまたはヒドロカルビルであるか、
またはR3とR4はそれらが結合している窒素原子と一体となって、5−または6−員ヘテロシクロアルキル基を形成する)
* 基Dと二重結合を介して結合しているアルキリデニル基
から成る群から選択され、
* スルホン酸基およびその誘導体、
* カルボキシル基およびその誘導体(当該カルボキシル炭素原子はL2と結合している)、
* ホスホン酸基およびその誘導体、
* アルファ−ケトヒドロキシアルキル基、
* ヒドロキシアルキル基(ヒドロキシル基と結合している炭素原子は、1または2個のトリフルオロメチル基でさらに置換されている)、
* 環に少なくとも2個のヘテロ原子と少なくとも1個の炭素原子を有する置換もしくは非置換5−員ヘテロシクリル基、ここで
・当該環の少なくとも1個の炭素原子は、2個のヘテロ原子と結合しており;
・当該環の炭素原子と結合している少なくとも1個のヘテロ原子は環のメンバーであり;
・そして当該環の炭素原子が結合している少なくとも1個のヘテロ原子、または当該環の少なくとも1個のヘテロ原子は水素原子を有している〕
の化合物、そのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
A−L1−B−C−D−L2−E
〔−Aは置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
− L1は下記群:
* アミン基−NH−
* 式−N(CH3)−、−CH2−NH−または−CH2−CH2−NH−の置換アミン基
* アミド基−C(O)−NH−、
* スルホンアミド基−S(O)2−NH−、または
* ウレア基−NHC(O)−NH−
から成る群から選択され、
− Bは置換もしくは非置換、単環式、5−もしくは6−員2価ヘテロアリール基であり、
* C−Dは一体となって、置換もしくは非置換2価ビフェニル基であり、
* Cは置換もしくは非置換2価フェニル基であり、Dは単結合であり、
* Cは置換もしくは非置換2価フェニル基であり、Dは、飽和もしくは不飽和2価シクロアルキル基または飽和もしくは不飽和2価ヘテロシクロアルキル基から選択される置換もしくは非置換2価非芳香族性単環式環であり、
* C−Dは一体となってスピロ残基であり、ここで
・第1の環成分はベンゾ縮合環状成分であり、フェニル部分と縮合している当該環は、所望により1個以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員環であり、第1の環成分は基Bとフェニル部分を介して結合しており、そして
・第2の環成分はL2と結合しているシクロアルキルまたはシクロアルキリデニル基である
から選択され、
* 単結合、
* 下記構造を有する2価基:
−[R1]a−[R2]b−[C(O)]c−[N(R3)]d−[R4]e−[R5]f−
(式中、
aは0または1であり、
bは0または1であり、
cは0または1であり、
dは0または1であり、
eは0または1であり、
fは0または1であるが、
d=1のとき(a+b+c+d+e+f)>0かつc=1であり、
R1、R2、R4およびR5は、同一または異なって、置換もしくは非置換2価アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
R3はHまたはヒドロカルビルであるか、
またはR3とR4はそれらが結合している窒素原子と一体となって、5−または6−員ヘテロシクロアルキル基を形成する)
* 基Dと二重結合を介して結合しているアルキリデニル基
から成る群から選択されるが、
Cが置換もしくは非置換2価フェニル基でありそしてDが単結合であるとき、L2は[N(R3)]d−[R4]e−[R5]f−ではなく、
* スルホン酸基およびその誘導体、
* カルボキシル基およびその誘導体(当該カルボキシル炭素原子はL2と結合している)、
* ホスホン酸基およびその誘導体、
* アルファ−ケトヒドロキシアルキル基、
* ヒドロキシアルキル基(ヒドロキシル基と結合している炭素原子は、1または2個のトリフルオロメチル基でさらに置換されている)、
* 環に少なくとも2個のヘテロ原子と少なくとも1個の炭素原子を有する置換もしくは非置換5−員ヘテロシクリル基、ここで
・当該環の少なくとも1個の炭素原子は、2個のヘテロ原子と結合しており;
・当該環の炭素原子と結合している少なくとも1個のヘテロ原子は環のメンバーであり;
・そして当該環の炭素原子が結合している少なくとも1個のヘテロ原子、または当該環の少なくとも1個のヘテロ原子は水素原子を有している〕
の化合物、そのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
代謝障害、例えば肥満、糖尿病、神経性無食欲症、過食症、悪液質、シンドロームX、インシュリン抵抗性、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合脂質異常症、高トリグリセリド血症、膵炎、および非アルコール性脂肪肝疾患;心臓血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化、急性心不全、鬱血性心不全、環状動脈疾患、心筋障害、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再灌流障害、動脈瘤、再狭窄、および血管狭窄;腫瘍性疾患、例えば固形腫瘍、皮膚がん、黒色腫、リンパ腫、および内皮性がん、例えば、乳がん、肺がん、結直腸がん、胃がん、胃腸管の他のがん(例えば、食道がんおよび膵臓がん)、前立腺癌、腎臓がん、肝臓がん、膀胱がん、子宮頸部がん、子宮がん、睾丸がん、および卵巣がん;皮膚病変、例えば尋常性ざ瘡。
(4−{4−[2−(3−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
{4−[4−(2−フェニルアミノピリミジン−5−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
4−{4−[2−(3−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−2,2−ジメチル−4−オキソ−ブチル酸、
(1S,2S)−2−{4−[2−(3−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−ベンゾイル}−シクロペンタンカルボン酸、
(1S,2S)−2−{4−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−ベンゾイル}−シクロペンタンカルボン酸、
(4−{4−[2−(3−メトキシフェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(3−フルオロフェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(2−クロロフェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(3−シアノフェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(3−フルオロフェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
{4’−[2−(3−フルオロフェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−ビフェニル−4−イル}−酢酸、
(4−{4−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(4−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(4−メトキシフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(2−フルオロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
{4−[4−(2−フェニルアミノオキサゾール−5−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
(4−{4−[2−(3−フルオロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(2−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(3−シアノフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
{4−[4−(2−シクロヘキシルアミノオキサゾール−5−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
(4−{4−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(3,5−ジフルオロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(3−フルオロ−4−メチルフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
{4−[4−(2−p−トリルアミノオキサゾール−5−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
(4−{4−[2−(3−クロロ−4−メチルフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
4−(4−{4−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−ブチル酸、
3−[2−(4−{4−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−アセチルアミノ]−プロピオン酸、
{[2−(4−{4−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−アセチル]−メチル−アミノ}−酢酸、
{4’−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−酢酸、
3−{4’−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−プロピオン酸、
4−{4’−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−2,2−ジメチル−4−オキソ−ブチル酸、
4−{4’−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−4−オキソ−ブチル酸、
4−{4’−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−カルボニル}−シクロヘキサンカルボン酸、
4−{4−[2−(3−クロロ−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−スルホン酸アミド、
4−{4−[2−(3−クロロ−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−スルホン酸アミド−N−カルボン酸tert−ブチルエステル、
4−(4−{4−[2−(3−クロロ−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−ブチル酸、
4−(4−{4−[2−(3−クロロ−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−4−オキソ−ブチル酸、
2−(4−{4−[2−(3−クロロ−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボニル)−安息香酸、
(トランス)−2−{4’−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−カルボニル}−シクロヘキサンカルボン酸、
(トランス)−2−{4’−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−カルボニル}−シクロペンタンカルボン酸、
(4−{4’−[2−(3−クロロ−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{5−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−スピロシクロヘキシリデニル−1,1’−インダニル}−酢酸、
(4−{5−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−スピロシクロヘキシル−1,1’−インダニル}−酢酸、
(4−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(3−メチルフェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(3−メトキシフェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(2−フルオロフェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(2−メトキシフェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(2−メトキシフェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
{4−[4−(5−フェニルアミノピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
(4−{4−[5−(5−シアノピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−メチルピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル、
(4−{4−[5−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−フルオロピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(6−アセチルアミノピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
{4−[4−(3−メトキシ−5−フェニルアミノ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
{4−[4−(3−メトキシ−5−(3−フルオロフェニル)アミノ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
{4−[4−(3−メトキシ−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)アミノ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
{4−[4−(3−メトキシ−5−(3−クロロフェニル)アミノ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
(4−{4−[5−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(イソキサゾール−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{5−[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−スピロシクロヘキシリデニル−1,1’−インダニル}−酢酸、
(4−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(3−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(3−シアノ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
{4−[4−(6−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
(4−{4−[6−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(3−クロロ−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
{4−[4−(6−フェニルアミノ−ピリダジン−3−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
(4−{4−[6−(3−クロロ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(6−アミノ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(メチル−m−トリル−アミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
[4−(4−{6−[(3−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{6−[(3−メトキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
(4−{4−[6−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(3−クロロ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
2−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−ベンゾイルアミノ}−3−メチル−ブチル酸、
(S)−1−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−ベンゾイル}−ピロリジン−2−カルボン酸、
(1S,2R)−2−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−ベンゾイルアミノ}−シクロペンタンカルボン酸、
(S)−3−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−ベンゾイルアミノ}−5−メチル−ヘキサン酸、
(1S,2R)−2−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−ベンゾイルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
(S)−1−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−ベンゾイル}−ピペリジン−2−カルボン酸、
2−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−ベンゾイルアミノ}−2−メチル−プロピオン酸、
4−{4−[6−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキサンカルボン酸、
2−(4−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−アセトアミド、
(6−{4−[4−(2H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘキシル]−フェニル}−ピリダジン−3−イル)−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミン,
3−(4−{4−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
(1−{4−[6−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸、
(4−{4−[4−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−フルオロ−6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
オキソ−(4−{4−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
{4−[4−(5−アセチルアミノ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
(4−{4−[5−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
[4−(4−{5−[(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
(4−{4−[5−(3−o−トリル−ウレイド)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
[4−(4−{5−[(1−メチル−1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(6−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(5−ブロモ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(5−イソブチル−イソキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(5−イソプロピル−イソキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
{4−[4−(5−イソブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
[4−(4−{5−[((S)−5−オキソ−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
(4−{4−[5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
[4−(4−{5−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
(4−{4−[5−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
[4−(4−{5−[(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(5−メトキシ−1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
{4−[4−(5−{[4−(モルホリン−4−スルホニル)−1H−ピロール−2−カルボニル]−アミノ}−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
(4−{4−[5−(2−フルオロ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
[4−(4−{5−[(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸メチルエステル、
[4−(4−{5−[(5−イソプロピル−イソキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(5−シクロプロピル−イソキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(5−シクロプロピル−イソキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸メチルエステル、
[4−(4−{5−[(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
(4−{4−[5−(2,2−ジメチル−ブチリルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(2−メトキシ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシカルボニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
{4−[4−(5−シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
(4−{4−[5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(2−メチル−ピリジン−3−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
[4−(4−{5−[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
{4−[4−(6−カルバモイル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
{4−[4−(6−イソプロピルカルバモイル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
(4−{4−[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルカルバモイル)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(6−イソプロポキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(6−メチルスルファニル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−([1,2,4]トリアジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−メチルスルファニル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル、
(4−{4−[5−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−フルオロ−4−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(3−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−ジフルオロメチル−6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(6−メチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(6−クロロ−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル、
(4−{4−[5−(6−クロロ−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−クロロ−6−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−tert−ブチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(5−クロロ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸
オキソ−(4−{4−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−酢酸、
(4−ヒドロキシ−4−{4−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−酢酸、
(4−{4−[6−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
またはいずれか場合において、その薬学的に許容される塩。
a)希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)滑沢剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムエンもしくはカルシウムエン、および/またはポリエチレングリコール;錠剤について、また
c)結合剤、例えばマグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドン;所望により
d)崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギニン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物;および/または
e)吸収剤、着色剤、芳香剤および甘味剤;
を含む錠剤およびゼラチンカプセル剤が好ましい。
a)抗糖尿病剤、例えばインシュリン、インシュリン誘導体および模倣剤;スルホニル尿素のようなインシュリン分泌促進剤、例えばグリピジド(Glipizide)、グリブライドおよびアマリール(Amaryl);メグリチニドのようなインシュリン分泌促進スルホニル尿素受容体リガンド、例えばナテグリニドおよびレパグリニド;タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤、例えばPTP−112;GSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3)阻害剤、例えばSB−517955、SB−4195052、SB−216763、NN−57−05441およびNN−57−05445;RXRリガンド、例えばGW−0791およびAGN−194204;ナトリウム−依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばT−1095;グリコーゲンホスホリラーゼA阻害剤、例えばBAY R3401;ビグアニド、例えばメトホルミン;アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース;GLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)、GLP−1アナログ、例えばエキセンディン(Exendin)−4およびGLP−1模倣剤;およびDPPIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばビダブリプチン;
c)オーリスタット、シブトラミンおよびカンナビノイド受容体1(CB1)アンタゴニスト、例えばリモナバントのような抗肥満剤;および
i)請求項1〜24のいずれかに記載の化合物、および
ii)下記群から選択される少なくとも1種の化合物:
a)抗糖尿病剤、
b)脂質低下剤、
c)抗肥満剤、
d)抗高血圧剤、
e)ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のアゴニスト、
ii)1種以上の薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物を含む。
このアッセイで用いられた酵素標本は、ヒト(His)6DGAT1を過剰発現するSf9細胞由来の膜標本である。全ての工程中、サンプルを4℃に冷却した。ヒト(His)6DGAT1を発現しているSf9細胞をRTで解凍し、10:1比(mLバッファー/細胞のg)で、50mM HEPES、1×完全プロテアーゼ阻害剤、pH7.5に再懸濁した。再懸濁したペレットを1分間、20mmジェネレーターを備えたBrinkman PT 10/35 ホモジナイザーを用いてホモジナイズした。細胞をAvestin Emulsiflex(4℃に冷却)を用いて10000−15000psiで溶解させた。溶解物を100,000×gで1時間、4℃で遠心分離した。上清を除去し、ペレットを上清の1/6の体積の50mM HEPES、1×完全プロテアーゼ阻害剤、pH7.5に再懸濁した。再懸濁したペレットをプールし、テフロン乳棒をセッティング70で作動させるGlas−Colモーター、10ストロークでホモジナイズした。膜標本のタンパク質濃度を、1%SDSでBCAタンパク質アッセイを用いて定量した。膜標本を等分し、ドライアイスで凍結させ、−80℃で貯蔵した。
本発明の化合物を、商業的に入手可能な試薬から、当業者に既知の一般的な合成技術を用いて製造することができる。下記説明は、かかる化合物の製造に適した反応スキームである。さらなる例は、下記実施例に見出される。
下記実施例は、本発明を説明することを意図しており、それらを限定するように構成されていない。特に記載が無い限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約50mmHg〜100mmHgで行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造を、標準的な分析方法、例えば微量分析、融点(m.p.)および分光学的特性、例えばMS、IRおよびNMRで確認する。使用する略語は当該技術分野において常套のものである。
A:Inertsil 4.6mm×5cm C8−3カラム、5mM ギ酸アンモニウム中10〜90%アセトニトリル、2分グラジエント、4mL/分、50℃
B:Inertsil 4.6mm×5cm C8−3カラム、5mM ギ酸アンモニウム中40〜90%アセトニトリル、2分グラジエント、4mL/分、50℃
C:Inertsil 4.6mm×5cm C8−3カラム、5mM 0.1%酢酸中40〜90%アセトニトリル、2分グラジエント、4mL/分、50℃
D:カラム:Atlantis C18(Waters, Inc.)、15cm×4.6mm×5μm
カラム温度:周囲
流速:1.4mL/分
注入体積:3.0μL
グラジエント:A=水中0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)
B=アセトニトリル中0.05%トリフルオロ酢酸(TFA)
0−95%Bで19.0分、1.8分ホールド
E:Gemini C18 4.6×50mm、5μm粒度;5−100%ACN/H2O+5mMNH40H/8分
(4−{4−[2−(3−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸
マイクロウェーブバイアルに3−フルオロフェニルアミン(0.293mL、2.58mmol)、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(500mg、2.58mmol)、EtOH(10mL)および濃HCl(0.2mL)を加える。反応混合物を50℃で15分間加熱する。水(20mL)を加え、これをEtOAcで抽出する。有機層をNaHCO3で洗浄しで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得る: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.83 - 6.88 (m, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 1 H) 7.28 (br. s., 1H) 7.34 - 7.40 (m, 1 H)7.74 (dt, J=11.37, 2.27 Hz, 1 H) 8.56 (s, 2 H); (M+H)+ 269.9.
(5−ブロモピリミジン−2−イル)−(3−フルオロフェニル)−アミン(75mg、0.28mmol)、{4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸メチルエステル(特許WO2004 047755)(100mg、0.28mmol)、PdCl2dppf(12mg、0.014mmol)、炭酸ナトリウム(2M溶液、0.35mL)およびDME(2mL)の混合物をマイクロウェーブ中で125℃で、15分間加熱する。反応混合物をEtOAcで抽出し、NH4Cl溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、これを直接次の工程で使用する:(M+H)+ 420.3.
(4−{4−[2−(3−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル(上記の粗生成物)のDMF(2.5mL)溶液にLiOH(10%溶液、1mL)を加え、反応混合物を60℃に1.5時間加熱する。混合物をHPLC精製に供して表題化合物を得る: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 - 1.15 (m, 1 H) 1.50 (td, J=12.44, 9.98 Hz, 1 H) 1.63 (d, J=5.31 Hz, 6 H) 2.37 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 6.76 (td, J=8.21, 2.27 Hz, 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 4 H) 7.52 (dd, J=8.34, 1.26 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1H) 7.63 (t, J=4.04 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=12.38 Hz, 1 H) 8.84 - 8.86 (m, 2 H) 9.99 (s, 1 H); (M+H)+ = 406.2.
(4−{4−[2−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸
(4−{4−[2−(3−メトキシフェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸
(4−フェニルシクロヘキシル)−酢酸エチルエステル(10.0g、40.6mmol)(特許WO2004 047755)のDCM(100mL)溶液に、0℃でAlCl3(9.94g、74mmol)を少量ずつ加える。これを−1.8℃で10分間攪拌した後、ブロモアセチルブロマイド(3.59mL、40.6mmol)を2分にわたって滴下する。反応混合物を−1.8℃で2時間攪拌する。これをゆっくりと水/氷混合物混合物(200mL)に注ぎ、30分間攪拌する。混合物をDCM(2×50mL)で抽出する。有機相を分離し、NaHCO3(3×100mL)および塩水(3×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、高真空下で乾燥させて表題化合物(12.8g)を黄色固体として得る:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.05 - 1.17 (m, 2 H) 1.20 (t, J=8.00 Hz, 3 H) 1.39 - 1.51 (m, 2 H) 1.56 - 1.68 (m, 1 H) 1.76 - 1.87 (m, 4 H) 2.18 (d, J=4.29Hz, 2 H) 2.48 (td, J=12.32, 2.65 Hz, 1 H) 4.08 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 4.35 (s, 2 H) 7.25 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.85(d, J=8.59 Hz, 2 H).
{4−[4−(2−ブロモアセチル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸エチルエステル(100mg、0.272mmol)のEtOH/THF(4:1 v/v、5mL)溶液に、3−メトキシフェニルチオウレア(99.6mg、0.272mmol)およびNa2CO3(58mg、0.545mmol)を加える。反応混合物を50℃で3時間攪拌する。反応混合物を直接次の工程に使用する:(M+H)+ 451.1.
Bからの(4−{4−[2−(3−メトキシフェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステルの反応混合物に、LiOH(10%溶液、1mL)を加える。これを50℃で18時間加熱する。混合物をHCl溶液(1N)でpH=5に酸性化する。得られた固体を濾過し、高真空下で乾燥させて表題化合物(26.8mg)を固体として得る;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.07 (m, 2 H) 1.31 - 1.43 (m, 2 H) 1.50 - 1.52 (m, 1 H) 1.58 - 1.64 (m, 1 H) 1.71 (d, J=9.60 Hz, 4 H) 2.03 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.27 (br. s., 1 H) 3.67 (s, 3 H) 6.43 (dd, J=7.83, 1.77Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=7.20, 0.88 Hz, 1 H) 7.09 - 7.20 (m, 4 H) 7.44 (br. s., 1 H) 7.70 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 10.13 (br. s., 1 H); MS (M+H)+= 423.2.
(4−{4−[2−(3−フルオロフェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸
表題化合物を、実施例2−1の工程Bと同様に、2−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)−エタノンおよび3−フルオロフェニルチオウレアを用いて製造する: (M+H)+ 350.9.
マイクロウェーブバイアルに4−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−ブチル酸(150mg、0.526mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(160mg、0.631mmol)、KOAc(155mg、1.58mmol)およびPdCl2dppf・CH2Cl2(13mg、0.015mmol)を加える。DME(2mL)を加え、混合物に窒素を2分間散布する。バイアルを密封し、マイクロウェーブで120℃に20分間加熱する。反応混合物を直接次の工程に使用する:(M+H)+ 333.1.
マイクロウェーブバイアルに[4−(4−ブロモフェニル)−チアゾール−2−イル]−(3−フルオロフェニル)−アミン(92mg、0.26mmol)、2,2−ジメチル−4−オキソ−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ブチル酸(直前の工程の粗生成物の半分)、炭酸ナトリウム(2M溶液、0.526mL)および樹脂結合Pd(PPh3)4(130mg、0.013mmol)を加える。反応混合物に窒素を2分間散布し、マイクロウェーブで120℃で20分間加熱する。樹脂を濾取し、濾液を濃縮させる。残渣をエーテルで滴定する。得られた黄色固体を逆相分取HPLCで精製して表題化合物を得る:1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.24 (s, 6 H), 2.49 (d, J=3.54 Hz, 4 H), 3.34 (s, 8 H), 6.73 - 6.82 (m, 1H), 7.05 (s, 2 H), 7.17 (s, 3 H), 7.33 (s, 2 H), 7.35 - 7.40 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.81 - 7.90 (m, 5 H), 8.04 (dd,J=8.34, 2.53 Hz, 4 H), 10.56 (s, 1 H); (M+H)+ = 475.0.
(4−{4−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸
{4−[4−(2−ブロモアセチル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸エチルエステル(166mg、0.451mmol)のアセトン/水(4:1、v/v、5mL)溶液に、NaN3(44mg、0.676mmol)を加え、混合物を周囲温度で2時間攪拌する。水(10mL)を加え、EtOAcを用いて抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、高真空下で乾燥させて表題化合物(154mg)を得る:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.05 - 1.16 (m, 2 H) 1.20 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.40 - 1.49 (m, 2 H) 1.84 (d, J=10.11 Hz, 4 H) 1.76 - 1.87 (m, 1 H) 2.17 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.48 (tt,J=12.25, 3.03 Hz, 1 H) 4.08 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 4.45 (s, 2 H) 7.25 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.34 Hz, 2H).
{4−[4−(2−アジドアセチル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸エチルエステル(154mg、0967mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(122mg、0.967mmol)および1−クロロ−3−イソチオシアネートベンゼン(0.051mL、0.389mmol)を加える。反応混合物を90℃に30分間加熱する。水(10mL)を加え、EtOAc(20mL)を用いて抽出する。有機相を塩水(1×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して表題化合物(109mg)オフホワイト色固体として得る:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.12 - 1.19 (m, 2 H) 1.43 - 1.52 (m, 2 H) 1.81 (d, J=10.61 Hz, 4 H) 1.73 - 1.84 (m, 1 H) 2.23 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 4.07 (q, J=7.07Hz, 2 H) 6.99 (ddd, J=7.83, 2.02, 0.76 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 3 H) 7.41 (s, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 3 H) 7.85 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 10.52 (s, 1 H); (M+H)+ 439.2.
(4−{4−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル(0.10 g)の6mL THF/水(2:1)溶液に、2mL 10% LiOH水溶液を加えた。反応混合物をマイクロウェーブ加熱下で150℃に20分間加熱した。濃HClで酸性にして沈殿を得て、これを濾過して表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.25 (m, 2 H) 1.48 - 1.60 (m, 2 H) 1.76 - 1.83 (m, 1 H) 1.86 - 1.94 (m, 4 H) 2.21 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.06 (dd, J=8.21, 1.64 Hz, 1 H) 7.34 - 7.43 (m, 3 H) (s, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 3 H) 7.91 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 10.59 (s, 1 H) 12.03 (br. s., 1H); MS (M+H)+= 411.1.
4−(4−{4−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−ブチル酸
(4−{4−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル(500mg、1.14mmol)のDCM(20mL)溶液に、−78℃でDIBAL−H(トルエン中1M、2.14mL、2.14mmol)を加え、混合物を−78℃で2時間攪拌する。メタノール(3mL)を加えて反応をクエンチする。反応混合物を氷およびRochelle’s塩(4g)に注ぐ。水(20mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出する(3×30mL)。有機相を塩水(3×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して表題化合物(253mg)を白色固体として得る:(M+H)+ 395.2.
(ベンジルオキシカルボニルメチル)−トリフェニルホスフィオニウムブロマイド(315mg、0.642mmol)のTHF(6mL)混合物に、0℃でNaH(鉱油中60%、27mg、0.642mmol)を加え、懸濁液を0℃で30分間攪拌する。THF(4mL)中(4−{4−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−アセトアルデヒド(253mg、0.642mmol)を滴下する。反応混合物を0℃で30分間、周囲温度で18時間攪拌する。水(10mL)およびHCl溶液(1N、15mL)を加え、反応混合物をEtOAcで抽出する(3×15mL)。有機相を水(1×15mL)、塩水(3×20mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して表題化合物(279mg)をオフホワイト色固体として得る:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.02 - 1.14 (m, 2 H) 1.34 - 1.49 (m, 3 H) 1.59 - 1.73 (m, 1 H) 1.80 - 1.87 (m, 3 H) 2.11 (t, J=8.00 Hz, 2 H) 2.46 (ddd, J=11.68, 9.16, 2.91 Hz, 1 H) 5.11 (s, 2 H) 5.82 (d, J=15.66 Hz, 1 H) 6.90 - 6.99 (m, 1 H) 7.14 - 7.17 (d, 8.08 Hz, 2H) 7.24 - 7.28 (m, 3 H) 7.28 - 7.32 (m, 6 H) 7.40 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H); (M+H)+ 527.2.
(E)−4−(4−{4−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−ブト−2−エン酸ベンジルエステル(139mg、0.283mmol)のEtOAc/EtOH(5:1 v/v、6mL)溶液に、Pd(OH)2(100mg)を加え、混合物を1atmで72時間、水素化しながら攪拌する。触媒を濾過し、EtOAcで洗浄する。濾液を濃縮させ、高真空下で乾燥させて表題化合物(107mg)を白色固体として得る:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 − 1.09 (m,2 H) 1.18 − 1.25 (m, 2H) 1.39 − 1.48 (m, 2H) 1.49 − 1.57 (m, 2 H) 1.82 (d, J=10.11 Hz, 4 H) 1.74 − 1.85 (m, 1 H) 2.18 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 6.99 (ddd, J=7.96, 2.02, 0.88 Hz, 1 H) 7.28 − 7.33 (m, 3 H) 7.40 (s, 1 H) 7.47 − 7.52 (m, 3 H) 7.85 (t, J=2.02 Hz, 1 H); (M+H)+= 439.0.
(E)−4−(4−{4−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−ブト−2−エン酸
3−[2−(4−{4−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−アセチルアミノ]−プロピオン酸
3−アミノプロピオン酸エチルエステル(41mg、0.268mmol)およびEt3N(0.082mL、0.730mmol)の溶液に、(4−{4−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸(100mg、0.243mmol)のDMF(4mL)溶液、HATU(102mg、0.268mmol)およびiPr2NEt(0.127mL、0.73mmol)を加える。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌する。水を加え、EtOAcを用いて抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して表題化合物(140mg)を褐色固体として得る:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.13 (m, 2 H) 1.18 (t, J=7.07Hz, 3 H) 1.38 - 1.50 (m, 2 H) 1.71 (dd, J=7.71, 4.17 Hz, 1 H) 1.78 (t, J=12.63Hz, 4 H) 1.98 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.44 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 3.25 - 3.28 (m, 2 H) 4.06 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 6.99 (ddd, J=7.89, 1.96, 1.01 Hz, 1 H) 7.27 - 7.35 (m, 1 H) 7.29 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.40 (s, 1H) 7.50 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.47 - 7.52 (m, 1 H) 7.85 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 10.52 (s, 1H); (M+H)+ 510.2.
表題化合物を、上記方法と同様の流れで製造する:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.10 (m, 2 H) 1.35 - 1.46 (m, 2 H) 1.63 - 1.70 (m, 1 H) 1.71 - 1.79 (m, 4 H) 1.95 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.30 (t,J=6.95 Hz, 2 H) 2.38 - 2.44 (m, 1 H) 3.20 (d, J=19.45 Hz, 1 H) 3.20 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 6.96 (ddd, J=7.96, 2.02, 0.88 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=9.85, 8.34 Hz, 3 H) 7.38 (s, 1 H) 7.44 - 7.49 (m, 3 H) 7.82 (t, J=2.02 Hz, 2 H) (M+H)=482.2.
{[2−(4−{4−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−アセチル]−メチル−アミノ}−酢酸
{4’−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−酢酸
(4−{4−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−オキソ−酢酸
−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造は、記載されている[Tet. Lett. 41(19), 3705-3708, 2000]。ボロネートエステル(1.1g、3.6mmol、1.5当量)および[5−(4−ブロモ−フェニル)−オキサゾール−2−イル]−(3−クロロ−フェニル)−アミン(0.84g、2.4mmol、1.0当量)を12mL DMEに溶解させ、3mL 2M Na2CO3溶液を加えた。ポリスチレン樹脂上Pd(Ph3)4(0.72g、0.072mmol)を加え、懸濁液に窒素を10分間散布し、100℃に一晩加熱した。反応物を濾過して触媒を除去し、溶媒を除去した後、生成物をヘキサンおよびエーテルで滴定して、表題化合物を得た:(M+H)+ 452.1.
4−{4−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.5g、5.5mmol)のMeOH(1mL)溶液に、ジオキサン中4M HCl(3mL)を加え、混合物をRTで2時間攪拌する。これを濃縮し、次の工程でビスHCl塩として使用する:(M+H)+ 352.1.
(3−クロロフェニル)−{5−[4−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−フェニル]−オキサゾール−2−イル}−アミンビスHCl塩(50mg、0.12mmol)のDCM(1mL)溶液に、0℃でDIEA(0.052mL、0.3mmol)を加え、5分間攪拌した後、エチルクロロオキソアセテート(0.016mL、0.14mmol)を滴下する。混合物を2時間攪拌し、混合物をRP−HPLCで精製して表題化合物を得る:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (q, J=7.07 Hz, 3 H) 2.58 (m, 2 H) 3.55 - 3.90 (m, 2 H) 4.07 - 4.20 (m, 1 H) 4.32 (m, 2 H) 6.21 - 6.29 (m, 1 H) 7.00 (dd, J=7.45, 1.64 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.47 - 7.60 (m, 6 H) 7.86 (t, J=2.02 Hz, 1 H); (M+H)+ 452.1.
上記鹸化方法を用いて、表題化合物を得る:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.37 (br. s., 2 H) 3.64 (d, J=15.92 Hz, 2 H) 4.08 (br.s., 2 H) 6.30 (br. s., 1 H) 7.05 (dd, J=7.83, 2.02 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 4 H) 7.60 - 7.64 (m, 2 H) 7.92 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 10.73 (d, J=4.04 Hz, 1 H); (M+H)+= 424.1.
4−{4−[2−(3−クロロ−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−スルホン酸アミド
(1R,2R)−2−{4’−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−カルボニル}−シクロヘキサンカルボン酸
− フェニル]−オキサゾール−2−イル}−アミン
表題化合物を[5−(4−ブロモフェニル)−オキサゾール−2−イル]−(3−クロロフェニル)−アミンから、ビス(ピナコレート)ジボロン、KOAc、およびDME中PdCl2dppf・CH2Cl2を用いて、120℃で20分間マイクロウェーブ加熱下で製造する。反応混合物を直接次の工程に使用する:(M+H)+ 397.1.
(1R,2R)−2−(4−ブロモ−ベンゾイル)−シクロヘキサンカルボン酸を用いて、表題化合物を製造することができる:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.28 (m, 1 H) 1.36 - 1.58 (m, 3H) 1.77 - 1.91 (m, 2 H) 2.01 (d, J=10.61 Hz, 1 H) 2.17 (dd, J=12.25, 2.91 Hz, 1 H) 2.75 (dd, J=11.75, 2.91 Hz, 1 H) 3.66 - 3.75 (m, 1 H) 7.08 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.34, 1.26 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.94 (t, J=8.59 Hz, 5 H) 8.15 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 10.70 (br. s., 1 H); (M+H)+ = 501.0.
(4−{5−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−スピロシクロヘキシリデニル−1,1’−インダニル}−酢酸
(5−ブロモ−スピロシクロヘキシリデニル−1,1’−インダニル)−酢酸メチルエステル(WO2004 047755に報告されている、6.9g、20.7mmol、1.0当量)の35mL ジメトキシエタン溶液にビス(ピナコレート)ジボロン(6.4g、24.8mmol、1.2当量)、カリウムアセテート(5.0g、51.8mmol、2.5当量)およびPdCl2dppf(ジクロロメタン)複合体(0.67g、0.83mmol、0.04当量)を加えた。反応混合物に窒素を10分間散布し、密封し、100℃に18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5−15% ヘキサン中EtOAc)で精製して表題化合物を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (s, 12 H) 1.65 - 1.78 (m, 4 H) 2.00 - 2.15 (m, 3 H) 2.25 (m, 1 H) 2.33 (m, 1 H) 2.87 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 3.74 (m, 1 H) 5.63 (s, 1 H) 7.07 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=7.58, 0.76 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H); (M+H)+ 383.2.
5−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.5g、3.0mmol、1.0当量)および5−ブロモ−2−フルオロピリジン(0.47mL、4.6mmol、1.5当量)の2mL 1−ブタノール混合物に、0.15mL 4.0M HCl(ジオキサン中)を加え、マイクロウェーブ加熱で150℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルと飽和ビカルボネートで分配し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.63 (br. s., 1 H) 6.67 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 8.22 - 8.66 (m, 2 H) 8.57 (d, J=2.78 Hz, 1 H); (M+H)+ 320.0.
マイクロウェーブバイアルに5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミン(0.23g、0.71mmol、1.0当量)および{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)]−スピロシクロヘキシリデニル−1,1’−インダニル}−酢酸メチルエステル(0.30g、0.78mmol、1.0当量)の4mL ジメトキシエタン溶液を加えた。この溶液に2M Na2CO3(0.89mL、2.5当量)、次にPdCl2dppf(ジクロロメタン)複合体(0.023g、0.028mmol、0.04当量)を加えた。混合物に窒素を5分間散布し、150℃に30分間加熱した。反応物をEtOAcと水で分配し、有機抽出物を塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.69 - 1.80 (m, 4 H) 2.07 - 2.19 (m, 3 H) 2.24 − 2.32 (m, 1 H) 2.37 (m, 1 H) 2.94 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.65 (s, 3 H) 3.77 (m, 1 H) 5.66 (s, 1 H) 6.84 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.90 (br. s., 1 H) 7.13 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.57 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.29 (dd, J=8.72, 2.15 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=2.53 Hz, 1 H); (M+H)+ 494.2.
(4−{5−[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−スピロシクロヘキシリデニル−1,1’−インダニル}−酢酸メチルエステル(0.36g、0.73mmol、1.0当量)を3mL THF/MeOH(2:1)に溶解させ、1mL 10%LiOH水溶液を加えた。反応物を60℃で3時間攪拌した。揮発性有機物を除去し、pHをpH1に、数滴の濃HClを用いて調節した。得られた沈殿を濾過し、一晩乾燥させて表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.56 - 1.71 (m, 4 H) 2.08 (dd, J=14.91, 1.77 Hz, 2 H) 2.07 (s, 1 H) 2.26 (dd, J=3.54, 1.77 Hz, 1 H) 2.34 (dd, J=13.14, 8.84 Hz, 1 H) 2.88 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.68 (d, J=13.89 Hz, 1 H) 5.60 (s, 1 H) 6.95 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.50 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 8.84 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.79 (s, 1 H); (M+H)+ 480.2.
(4−{5−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−スピロシクロヘキシル−1,1’−インダニル}−酢酸
ジアステレオマー1:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (m, 2 H) 1.55 - 1.63 (m, 2 H) 1.67 - 1.81 (m, 4 H) 1.84 (br. s., 1 H) 2.03 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 2.24 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.95 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.51 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.64 (dd, J=8.46, 2.15 Hz, 1 H) 8.98 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.91 (s, 1 H)
ジアステレオマー2:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (m, 2 H) 1.25 - 1.35 (m, 2 H) 1.43 - 1.57 (m, 4 H) 1.72 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 1.80 (br. s., 1 H) 2.17 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 2.66 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 6.80 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 7.57 (br. s., 1 H) 7.75 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.63 (s, 1 H); (M+H)+ 482.2.
(4−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸
1−ドラムバイアルに2,5−ジブロモピリジン(0.5g、2.1mmol、1.0当量)および3−クロロフェニルアミン(0.89mL、8.4mmol.4当量)を加えた。反応混合物原液を180℃に3時間加熱した。反応物を冷却し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。(M+H)+ 285.0.
表題化合物を、{4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸メチルエステルおよび上記方法を用いて合成した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 - 1.36 (m, 1 H) 1.65 - 1.78 (m, 1 H) 1.85 (m, 5 H) 1.89 - 1.97 (m, 1 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 2.53 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 2.80 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=8.21 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.52 (t, J=8.08 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.74 - 7.83 (m, 1 H) 8.15 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.31 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 9.65 (s, 1 H); (M+H)+ 421.2.
(4−{4−[6−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸
2,5−ジブロモピリジン(474mg、2mmol)および2−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミン(352g、2mmol)を1,4−ジオキサン(4mL)に、圧力容器中で溶解させた。Pd2dba3(55mg、0.06mmol)およびXANTPHOS(46mg、0.08mmol)、次に炭酸セシウム(1.3g、4mmol)を加えた。混合物に窒素を10分間散布し、容器を密封し、100℃で18時間加熱した。混合物をEtOAcと飽和NH4Cl水溶液で分配し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、グラジエントEtOAc/ヘキサン(7−60%)で溶出して精製し、標的化合物を固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.62 (s, 3 H) 6.36 (br. s., 1 H) 6.75 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 8.32 - 8.37 (m, 2 H); MS (M+H)+ 334.7.
(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミン(290mg、0.87mmol)および{4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸メチルエステル(312mg、0.87mmol)を無水DME(3mL)に、圧力容器中で溶解させた。PdCl2dppf(21mg、0.026mmol)、次に炭酸ナトリウム(2M、0.870mL、1.74mmol)を加えた。混合物に窒素を10分間散布し、容器を密封して80℃で18時間加熱した。混合物をEtOAcと水で分配し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、グラジエントEtOAc/ヘキサン(7−50%)で溶出して精製し、標的化合物を固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.21 (m, 2 H) 1.50 (td,J=12.44, 10.23 Hz, 2 H) 1.81 (m, 4 H) 2.25 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 7.22 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=8.59 Hz, 1H) 7.97 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.66 (d, J=8.34 Hz, 1 H); MS (M+H)+ 484.3.
(4−{4−[6−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル(332g、0.69mmol)をTHF/MeOH(3:1、4mL)に溶解させ、これにLiOH(4M、1mL)水溶液を加えた。混合物を室温で18時間加熱し、有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残余粗生成物を水で希釈し、pHを1M HClで2に調節した。得られた沈殿を濾過で回収し、真空下で乾燥させて表題化合物を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.04 (m, 2 H) 1.44 (dd, J=12.51, 2.91Hz, 2 H) 1.67 (br. s., 1 H) 1.74 - 1.87 (m, 6 H) 2.47 (m, 1 H) 2.60 (s, 3 H) 7.25 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.80 (s, 1 H); MS (M+H)+ 470.3.
オキソ−(4−{4−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−酢酸
4−(4−ブロモ−フェニル)−ピペリジン(1g、4.2mmol)のDMF(8mL)溶液に、NaH(168mg、4.2mmol、鉱油中60%)を加えた。このスラリーを15分間攪拌し、ジ−tブチルジカルボネート(915mg、4.2mmol)を加えた。混合物を18時間攪拌し、メタノールでクエンチし、30%EtOAc/ヘキサンと水で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して表題化合物を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した;1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 1.58 (qd, J=12.67, 4.42 Hz, 2 H) 1.80 (d,J=13.14 Hz, 2 H) 2.61 (tt, J=12.22, 3.57 Hz, 1 H) 2.79 (t, J=12.63 Hz, 2 H) 4.24 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 7.08 (m, 2 H) 7.43 (m, 2 H); MS (M+H)+ 340.8 and 342.8.
4−(4−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.4g、4.1mmol)およびビスピナコラートジボロン(1.15g、4.53mmol)をDME(3mL)に、圧力容器中で溶解させ、溶液にPdCl2dppf(100mg、0.12mmol)およびKOAc(808mg、8.2mmol)を加えた。混合物に窒素を10分間散布し、容器を密封し、80℃で18時間攪拌した。反応混合物EtOAcと水で分配し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、グラジエントEtOAc/ヘキサン(5−20%)で溶出して精製し、標的化合物を固体として得た: MS(M+H)+ 388.3.
4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.56g、4.1mmol)および(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミン(1.28g、4.0mmol)をDME(8mL)に、圧力容器中で溶解させ、溶液にPdCl2dppf(100mg、0.12mmol)およびNa2CO3(2.0M、4.0mL、8.1mmol)を加えた。混合物に窒素を10分間散布し、容器を密封し、80℃で18時間攪拌した。混合物をEtOAcと飽和NH4Cl水溶液で分配し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、グラジエントEtOAc/ヘキサン(10−50%)で溶出して精製し、標的化合物を固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (br. s., 2 H) 1.42 (s, 9 H) 1.52 (qd, J=12.63, 4.55 Hz, 2 H) 1.77 (m, 2 H) 2.66 - 2.76 (m, 1 H) 4.09 (m, 2 H) 7.03 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.87 (s, 1 H); MS (M+H)+ 499.3.
4−{4−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.02g、2.0mmol)を1,4−ジオキサン/MeOH(5:1、6mL)でスラリーにし、HCl(1,4−ジオキサン中4M、2mL)で処理した。18時間後、さらにHCl(4M、1,4−ジオキサン、3mL)を加え、2日間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を真空下で乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を粘性黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:MS(M+H)+ 399.4.
[5−(4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−ピリジン−2−イル]−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミンヒドロクロライド(200mg、0.46mmol)をDCM(2mL)でスラリーにし、これにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.320mL、7.6mmol)を加えた。クロロ−オキソ−酢酸エチルエステル(0.076mL、0.69mmol)を滴下し、反応物を18時間攪拌した。反応混合物EtOAcと水で分配し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、229mg 表題化合物を、粗油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:MS(M+H)+ 499.2.
オキソ−(4−{4−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−酢酸エチルエステル(229mg、0.46mmol)をTHF/MeOH/DMF(3:1:1、5mL)に溶解させ、溶液にLiOH(4M、1mL)水溶液を加えた。混合物を室温で18時間攪拌し、反応混合物を濾過し、逆相分取HPLCで精製して表題化合物を得る:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (m, 1 H) 1.52 (m, 1 H) 1.76 (td, J=13.89, 1.52 Hz, 2 H) 2.72 - 2.81 (m, 1 H) 2.96 (td, J=12.63, 2.27 Hz, 1 H) 3.16 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 3.85 (dd, J=11.37, 2.27 Hz, 1 H) 4.37 (ddd, J=12.69, 1.83, 1.64 Hz, 1 H) 7.03 (d,J=8.59 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.91 (s, 1 H); MS (M+H)+ 471.2.
(4−ヒドロキシ−4−{4−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−酢酸
4−{4−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ピペリジン−4−オール(153mg、0.37mmol、上記方法と同様に製造した)をDMF(2mL)に溶解させ、これにK2CO3(128mg、0.93mmol)を、次にブロモ−酢酸エチルエステル(0.050mL、0.44mmol)を滴下し、反応物を18時間攪拌した。反応混合物を40% EtOAc/ヘキサンと水で分配し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、表題化合物を粗油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:MS(M+H)+ 499.4.
(4−ヒドロキシ−4−{4−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−酢酸エチルエステル(137mg、0.27mmol)をTHF/MeOH/DMF(3:1:1、5mL)に溶解させ、溶液にLiOH(4M、1mL)水溶液を加えた。混合物を室温で18時間攪拌し、反応混合物を濾過し、逆相分取HPLCで精製して表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (qd, J=12.38, 4.29 Hz, 1 H) 1.42 (qd, J=12.51, 4.42 Hz, 1 H) 1.77 (td, J=14.08, 1.14 Hz, 2 H) 2.78 (m, 1 H) 2.98 (td, J=12.63, 2.27 Hz, 1 H) 3.29 (s, 2 H) 3.87 (dd, J=11.37, 2.27 Hz, 1 H) 4.39 (ddd, J=12.69, 1.83, 1.64 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1 H) 8.55 - 8.62 (m, 1 H) 8.57 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.92 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.93 (s, 1 H); (M+H)+ 473.3.
(4−{4−[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸
{4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸メチルエステル(4.0g、11.2mmol、1.0当量)および2,5−ジブロモピリジン(3.2g、13.4mmol、1.2当量)の50Ml トルエン/エタノール(1:1)溶液に、2M Na2CO3(16.8Ml、3当量)、次にPd(PPh3)4(0.38g、0.34mmol、0.03当量)を加えた。2相混合物に窒素を10分間散布し、60℃に3日間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(7−40% ヘキサン中EtOAc)で精製して表題化合物を黄色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.11 (dd, J=13.01, 2.15 Hz, 2 H) 1.41 - 1.54 (m, 2 H) 1.76 - 1.90 (m, 5 H) 2.20 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.46 (tt, J=12.09, 3.19 Hz, 1 H) 3.62 (s, 3 H) 7.23 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.53 (dd, J=8.59, 0.76 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.46, 2.40 Hz, 1 H) 7.81 (q, J=3.87 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=1.77 Hz, 1 H); (M+H)+ 390.0.
マイクロウェーブバイアルに{4−[4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸メチルエステル(3.4g、8.8mmol、1.0当量)、3−アミノ−6−トリフルオロメチルピリジン(2.1g、13.1mmol、1.2当量)、炭酸セシウム(7.1g、21.9mmol、2.5当量)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(X−Phos、0.42g、0.88mmol、0.1当量)および20Ml トルエン/t−ブタノール(9:1)中パラジウムアセテート(0.30g、0.44mmol、0.05当量)を加えた。懸濁液に窒素を10分間散布し、マイクロウェーブ加熱下で150℃に45分間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルと水で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 1.21 (m, 1 H) 1.51 (qd, J=12.72, 2.78 Hz, 2 H) 1.70 - 1.87 (m, 5 H) 2.26 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.50 (m, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 7.33 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.67 - 7.74 (m, 2 H) 7.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.46 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.18 (s, 1 H); (M+H)+ 427.3.
(4−{4−[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステルのTHF溶液を、10% LiOH水溶液で処理し、50℃に一晩加熱した。反応の完了後、混合物を濃HClで酸性にした。得られた沈殿を濾過によって単離して、表題化合物を得た: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 - 1.19(m, 1 H) 1.14(dd, J=12.63, 2.27 Hz, 1 H) 1.44 - 1.56(m, 1H) 1.50(dd, J=12.51, 2.65 Hz, 1 H) 1.75(br. S., 1 H) 1.84(d, J=10.61 Hz, 4 H) 2.14(d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.54(m, 1 H) 7.33(d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.65(d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.68 - 7.74(m, 1 H) 7.70(d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.89(d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.95(d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.46(d, J=2.78 Hz, 1 H) 8.54(d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.20(s, 1 H);(M+H)+ 456.3. あるいは、メチルエステルをTHFと水の混合物に溶解させて水酸化ナトリウム(4当量)水溶液で処理することができる。混合物を50℃で12時間攪拌し、その時点でTHFを減圧下で除去してオペークの白色スラリーを得て、これを濾過して表題化合物を対応するナトリウム塩として得ることができる。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10.05 (s, 1 H), 8.59 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 8.54 (s, 1 H), 7.92 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.86 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.75 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.69 (s, 2 H), 7.27 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 2.45 (m, 1 H), 1.84 (m, 4 H), 1.67-1.80 (m, 3 H), 1.41 (m, 2 H), 1.02 (m, 2 H); MS m/z 456 (M-Na+2H )+.
{4−[4−(3−メトキシ−5−フェニルアミノ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸
2−クロロ−3−メトキシ−5−ニトロ−ピリジン(0.10g、0.53mmol、1.0当量)および{4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸メチルエステル(0.2g、0.56mmol、1.05当量)の5Ml DME溶液に、0.5Ml 飽和炭酸カリウム溶液および10mg Pd(PPh3)4触媒を加えた。反応物を100℃で2時間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムに直接ロードした。30% EtOAc/ヘキサン溶出して表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.19 (m, 2 H) 1.15 (d, J=13.14 Hz, 1 H) 1.46 - 1.59 (m, 1 H) 1.51 (dd, J=12.38, 2.78 Hz, 2 H) 1.81 (d, J=5.56 Hz, 4 H) 2.26 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 7.36 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.90 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.20 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 9.05 (s, 1 H); (M+H)+385.1.
{4−[4−(3−メトキシ−5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸メチルエステル(0.14g)の10Ml EtOAc溶液に30mg Pd/Cを加えた。反応容器を水素でパージし、一晩水素のバルーン雰囲気下で攪拌した。Celiteで濾過し、溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.02 (m, 1 H) 1.01 (s, 3 H) 1.31 (td, J=12.57, 9.98 Hz, 2 H) 1.64 (d, J=11.37 Hz, 4 H) 2.09 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 3.44 (s, 3 H) 3.59 (s, 3 H) 5.25 (s, 2 H) 6.52 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.34 Hz, 2 H); (M+H)+ 355.1.
{4−[4−(5−アミノ−3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸メチルエステル(0.12g、0.3mmol、1.0当量)およびフェニルボロン酸(0.082g、0.67mmol、2.0当量)の5Ml ジクロロメタン溶液に、ピリジン(0.054Ml、0.67mmol、2.0当量)、銅(II)アセテート(0.092g、0.50mmol、1.5当量)、および4Åモレキュラー・シーブを加えた。不均一な反応混合物を大気に解放して18時間攪拌した。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(40% ヘキサン中EtOAc)で精製して表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.31 (m, 2 H) 1.50 (br. S., 1 H) 1.55 (dd, J=12.51, 2.40 Hz, 2 H) 1.87 (d, J=12.38 Hz, 5 H) 2.31 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 6.96 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.20 - 7.38 (m, 7 H) 7.82 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.11 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H); (M+H)+ 431.2.
{4−[4−(3−メトキシ−5−フェニルアミノ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸メチルエステル(0.082g)の5Ml THF溶液に、5Ml 4M LiOH溶液を加えた。反応物を一晩室温で攪拌し、60℃に5時間加熱した。濃HClを用いてpH1に酸性化して沈殿を得て、これを濾過して表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.13 (m, 1 H) 1.07 (dd, J=12.38, 2.27 Hz, 2 H) 1.39 - 1.59 (m, J=12.88, 12.63, 12.63, 3.03 Hz, 3 H) 1.77 (d, J=10.36 Hz, 4 H) 2.09 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 7.00 (t,J=7.33 Hz, 1 H) 7.20 - 7.24 (m, 2 H) 7.31 (dd, J=7.71, 1.89 Hz, 4 H) 7.34 (s, 1 H) 7.51 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.27 (br. S., 1 H); (M+H)+ 417.1.
(4−{4−[5−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸
2−ブロモ−5−ニトロピリジン(0.81g、4.0mmol、1.0当量)および{4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸メチルエステル(1.5g、4.0mmol、1.05当量)の20Ml DME溶液に、2Ml 飽和炭酸カリウム溶液、次に50mg Pd(PPh3)4触媒を加えた。反応物を80℃に週末(weekend)にわたって加熱した。揮発物を真空下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(20% ヘキサン中EtOAc)によって、表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.06 (m, 1 H) 1.00 (dd, J=12.76, 2.15 Hz, 2 H) 1.30 - 1.42 (m,J=12.82, 12.60, 12.60, 2.91 Hz, 2 H) 1.65 (br. S., 2 H) 1.68 (d, J=3.54 Hz, 3 H) 2.11 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 3.46 (s, 3 H) 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.98 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.08 (dd, J=8.84, 0.51 Hz, 1 H) 8.47 (dd, J=8.84,2.78 Hz, 1 H) 9.27 (d, J=2.27 Hz, 1 H) (M+H)+ 355.1.
{4−[4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸メチルエステル(1.4g、4.0mmol)の20Ml EtOH溶液に、Pd/C(0.4g)、次にギ酸アンモニウム(2g)を加えた。反応混合物を還流温度に4時間加熱し、室温に冷却し、Celiteで濾過した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.20 (m, 2 H) 1.43 - 1.54 (m, 1 H) 1.48 (dd, J=12.57, 2.46 Hz, 2H) 1.81 (d, J=11.75 Hz, 6 H) 2.26 (d, J=6.69 Hz, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 6.98 (dd, J=8.59, 2.78 Hz, 1 H) 7.24 (d,J=8.34 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.00 (d, J=2.65 Hz, 1 H); (M+H)+ 325.2.
{4−[4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸メチルエステル(0.10g、0.3mmol、1.0当量)および3−フルオロフェニルボロン酸(0.086g、0.61mmol、2.0当量)の5Ml ジクロロメタン溶液に、ピリジン(0.05Ml、0.61mmol、2.0当量)、銅(II)アセテート(0.084g、0.46mmol、1.5当量)および4Åモレキュラー・シーブを加えた。不均一な混合物を大気に解放して18時間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィー(20−45% ヘキサン中EtOAc)で精製して、表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.27 (m, 2 H) 1.47 (br. S., 1 H) 1.53 (dd, J=12.51, 2.65 Hz, 1 H) 1.67 (br. S., 1 H) 1.85 (d, J=12.38 Hz, 4 H) 2.29 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 3.34 (s, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 6.69 (td, J=8.46, 2.53 Hz, 1 H) 6.89 (dt, J=11.62, 2.15 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.34 Hz, 2H) 7.63 (dd, J=8.59, 2.78 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.47 (s, 1 H) 8.71 (s, 1H); (M+H)+ 419.3.
(4−{4−[5−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル(0.10 g)の5Ml THF溶液に、5Ml 4M LiOH溶液を加えた。反応物を一晩室温で攪拌し、60℃に一晩加熱した。濃HClを用いてpH1に酸性化して沈殿を得て、これを濾過して表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.12 (m, 1 H) 1.02 (dd, J=11.62, 9.35 Hz, 2 H) 1.33 (br. S., 1 H) 1.38 (dd, J=12.51, 2.65 Hz, 2 H) 1.62 (d, J=9.35 Hz, 2 H) 1.71 (d, J=10.11 Hz, 4 H) 2.03 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 6.64 - 6.73 (m, 1 H) 6.86 - 6.93 (m, 2 H) 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.21 - 7.35 (m, 1 H) 7.78 (d, J=8.34 Hz, 2H) 7.83 - 7.89 (m, 1 H) 7.89 - 7.97 (m, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 9.26 (br. S., 1 H); (M+H)+ 405.1.
(4−{4−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸
1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(0.23g、2.3mmol、1.0当量)および2−ブロモピリジル−5−ボロン酸(0.70g、3.5mmol、1.5当量)の10Ml ジクロロメタン溶液に、ピリジン(0.43Ml、5.4mmol、2.4当量)、銅(II)アセテート(0.63g、3.5mmol、1.5当量)および4Åモレキュラー・シーブを加えた。不均一な反応混合物を大気に解放して激しく一晩攪拌した。反応物をCeliteで濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.80 (s, 3 H) 5.84 (s, 1 H) 7.45 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=2.02 Hz,1 H) 7.86 (dd, J=8.59, 3.03 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 8.92 (s, 1 H); (M+H)+ 255.1.
(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン(0.15g、0.6mmol、1.0当量)および{4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸メチルエステル(0.23g、0.7mmol、1.1当量)の5Ml DME溶液に、0.5Ml 飽和炭酸カリウム溶液、次に5mg Pd(PPh3)4触媒を加えた。反応物を80℃に2時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(20% ヘキサン中EtOAc)によって表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.26 (m, 2 H) 1.54 (qd, J=12.59, 2.40 Hz, 2 H) 1.68 (br. S., 1 H) 1.87 (d, J=11.12 Hz, 5 H) 2.31 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 5.86 (s, 1 H) 7.33 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.97 (dd, J=8.84, 2.78 Hz, 1H) 8.65 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.83 (s, 1 H); (M+H)+ 405.2.
(4−{4−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル(0.12g)の5Ml THF溶液に、5Ml 4M LiOH溶液を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、60℃で一晩加熱した。濃HClを用いてPh1に酸性化して沈殿を得て、これを濾過して表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.13 (m, 2 H) 1.40 - 1.59 (m, J=12.82, 12.66, 12.66, 3.03 Hz, 3H) 1.77 (d, J=9.60 Hz, 5 H) 2.09 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.48 - 2.54 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 5.84 (s, 1 H) 7.38 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.58 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.09 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=11.62 Hz, 1 H) 8.88(s, 1 H) 9.79 (br. S., 1 H); (M+H)+ 391.1.
(4−{4−[5−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸
6−ブロモ−ピリジン−3−イルアミン(0.20g、1.2mmol、1.0当量)および2−メトキシ−3−フルオロピリジル−5−ボロン酸(0.39g、2.3mmol、2.0当量)の10Ml ジクロロメタン溶液にピリジン(0.24Ml、3.0mmol、2.5当量)、銅(II)アセテート(0.32g、1.7mmol、1.5当量)および4Åモレキュラー・シーブを加えた。不均一な反応混合物を大気に解放して激しく一晩攪拌した。反応物をCeliteで濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.96 (s, 3 H) 7.35 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 7.42 -7.46 (m, 1 H) 7.62 (dd, J=11.87, 2.27 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H); (M+H)+ 300.0.
(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(0.17g、0.6mmol、1.0当量)および{4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸メチルエステル(0.22g、0.6mmol、1.0当量)の15Ml DME溶液に、1Ml 飽和炭酸ナトリウム溶液、次に10mg Pd(PPh3)4触媒を加えた。反応物を80℃に一晩加熱した。揮発物を真空下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(20% ヘキサン中EtOAc)によって表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.08 (m, 1 H) 1.01 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 1.31 - 1.52 (m, 3 H) 1.62 (s, 2 H) 1.69 (d, J=9.85 Hz, 4 H) 2.02 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 7.28 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=13.89 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.34 Hz, 3 H) 7.70 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 9.04 (br. S., 1 H); (M+H)+ 450.3.
上記鹸化方法を用いて、表題化合物を製造した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.08 (m, 1 H) 1.01 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 1.31 - 1.52 (m, J=12.95, 12.66, 12.66, 3.16 Hz, 3 H) 1.62 (s, 2 H) 1.69 (d, J=9.85 Hz, 4 H) 2.02 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 7.28 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=13.89 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.34 Hz, 3 H) 7.70 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 9.04 (br. S., 1 H); (M+H)+ 436.1.
(4−{5−[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−スピロシクロヘキシリデニル−1,1’−インダニル}−酢酸
3−アミノ−6−トリフルオロメチルピリジン(0.25g、1.2mmol、2.0当量)および2−ブロモピリジル−5−ボロン酸(0.10g、0.62mmol、1.0当量)の5Ml ジクロロメタン溶液に、ピリジン(0.10Ml、1.2mmol、2.0当量)、銅(II)アセテート(0.17g、0.93mmol、1.5当量)および4Åモレキュラー・シーブを加えた。不均一な反応混合物を大気に解放して激しく一晩攪拌した。反応物をCeliteで濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た:(M+H)+ 319.9.
マイクロウェーブバイアルに(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミン(0.087g、0.28mmol、1.0当量)および3Ml ジメトキシエタン中{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)]−スピロシクロヘキシリデニル−1,1’−インダニル}−酢酸メチルエステル(0.10g、0.28mmol、1.0当量)を加えた。この溶液に2M Na2CO3(0.35Ml、2.5当量)、次にPdCl2dppf(ジクロロメタン)複合体(0.011g、0.014mmol、0.05当量)を加えた。混合物に窒素を5分間散布し、そして150℃に30分間加熱した。反応物をEtOAcと水で分配し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た:(M+H)+ 494.2.
(4−{5−[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−スピロシクロヘキシリデニル−1,1’−インダニル}−酢酸メチルエステル(0.020g、0.041mmol、1.0当量)の1.5Ml DMF溶液に、0.5Ml 10% LiOH溶液を加えた。均一な溶液を60℃に3時間加熱した。逆相HPLCで精製して、表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.62 - 1.79 (m, 4 H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 2.14 (td, J=7.58, 1.01 Hz, 2 H) 2.31 - 2.44 (m, 2 H) 2.95 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.79 (d, J=14.15 Hz, 1 H) 5.63 (s, 1 H) 7.25 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.68 - 7.74 (m, 2 H) 7.82 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.88 (br. S., 1 H) 7.86 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 9.20 (s, 1 H); (M+H)+ 480.2.
(4−{4−[5−(ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸
65mg {4−[4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸メチルエステルおよび0.3Ml 2−クロロベンゾオキサゾールを1.5Ml t−BuOH/DME(1:1)に、攪拌子を備えた5Ml マイクロウェーブチューブ中で溶解させる。ジオキサン中0.1Ml 4N−HCl を加え、反応容器を密封し、120℃で2時間、マイクロウェーブで加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、得られた沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過ケーキを空気で、吸引漏斗中で乾燥させ、分析した:1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.2 (s, 3 H) 1.5 (s, 2 H) 1.8 (s, 6 H) 2.3 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 3.6 (s, 4 H) 7.2 (m, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.3 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.5 (d, J=13.9 Hz, 2 H) 8.0 (m, 3 H) 8.4 (m, 1 H) 8.9 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 11.0 (s, 1 H); (M+H)+ 442.2.
(4−{4−[5−(ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステルを4Ml THF/水(1:1)中で攪拌し、30mg LiOHで周囲温度で処理した。反応物を50℃で加熱し、一晩攪拌した。LC−MS分析は反応の完了を示した。反応物を水(2Ml)で希釈し、6N HClで中和した。得られた沈殿を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄した。沈殿を乾燥させ、分析した: 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.1 (m, 2 H) 1.5 (s, 2 H) 1.8 (t, J=6.7 Hz, 1 H) 1.8 (s, 4 H) 2.2 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 7.2 (td, J=7.8, 1.3 Hz, 1H) 7.3 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H) 7.3 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.5 (dd, J=13.9, 7.3 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.1 Hz, 3 H) 8.3 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H) 8.9 (d, J=3.0 Hz, 1 H); (M+H)+ 428.1.
(4−{4−[5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸
{4−[4−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸メチルエステル(100mg、0.3mmol)の塩化メチレン(10ml)混合物に、トリエチルアミン(43μl、0.3mmol)およびトリメチルアセチルクロライド(40μl、0.3mmol)を加えた。室温で15時間後、反応物をヘキサンで希釈して沈殿を得て、これを濾過によって回収した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (dd, J=12.69, 1.71 Hz, 2 H) 1.26 (s, 10 H) 1.42 - 1.56 (m, 1 H)1.50 (d, J=9.85 Hz, 1 H) 1.82 (d, J=11.37 Hz, 5 H) 2.26 (d, J=6.69 Hz, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 7.32 (d, J=8.34 Hz, 2H) 7.87 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.15 (dd, J=8.72, 2.53 Hz, 1 H) 8.88 (d, J=2.53 Hz, 1 H)9.53 (s, 1 H); (M+H)+ 409.2.
(4−{4−[5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル(90mg、0.2mmol)の混合物を15時間、1:1 THF/4M LiOH(10ml)の混合物中で攪拌した。濃HClで中和して沈殿を得て、これを濾過によって単離した: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (dd, J=12.25, 1.89 Hz, 2 H) 1.19 (s, 10 H) 1.41 (dd, J=12.44,2.59 Hz, 2 H) 1.77 (t, J=13.14 Hz, 6 H) 1.95 (d, J=6.95 Hz, 2 H) 7.24 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.72 Hz,1 H) 7.87 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.09 (dd, J=8.72, 2.53 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=2.40 Hz,1 H) 9.52 (s, 1 H); (M+H)+ 395.1.
[4−(4−{5−[3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレイド]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸
(4−{4−[5−(5−メチルスルファニル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸
((4−{4−[5−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸)
(4−{4−[5−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸
(4−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸
0℃の(4−フェニル−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル(15g、61mmol、1.0当量)の200Ml DCM溶液に、アルミニウムトリクロライド(16g、122mmol、2.0当量)を少量ずつ、15分にわたって加えた。アセチルクロライド(4.7Ml、67mmol、1.10当量)をシリンジで少量ずつ加えた。均一溶液を0℃で2時間攪拌し、注意深く300Ml 氷水でクエンチした。混合物をDCM(3×150Ml)で抽出し、有機抽出物を飽和ビカルボネートおよび塩水で洗浄した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.10 (q, J=11.96 Hz, 2 H) 1.20 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.40 - 1.51 (m, 2 H) 1.84 (d, J=11.12 Hz, 4 H) 1.76 - 1.87 (m, 1 H) 2.17 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.50 (s, 3 H) 4.07 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.08 Hz, 2 H); (M+H)+ 289.1.
[4−(4−アセチル−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸エチルエステル(17g、59mmol、1.0当量)の100Ml 氷酢酸溶液に、グリオキシル酸モノ水和物(5.4g、59mmol、1.0当量)を固体として加えた。溶液を100℃に2時間加熱した。混合物を40℃に冷却し、75Ml 水、次に120Ml 28%アンモニウムヒドロキシド溶液を、Phが8になるまで加えた。ヒドラジン(2.0Ml、65mmol、1.1当量)をシリンジで加え、反応物を95℃に2時間加熱した。室温に冷却して、固体沈殿物を濾取して、表題化合物と未除去生成物{4−[4−(5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジン−3−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸エチルエステルを得た。この混合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。(M+H)+ 341.2.
50Ml フラスコに20Ml トルエン中{4−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸エチルエステル(0.76g、2.2mmol、1.0当量)およびホスホラスオキシクロライド(0.62Ml、6.7mmol、3.0当量)を加えた。懸濁液を100℃に加熱し、その時点で均一溶液を得た。反応物を一晩100℃で攪拌し、室温に冷却した。揮発物を真空下で除去して、表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.07 - 1.17 (m, 2 H) 1.20 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.43 - 1.53 (m, 2 H) 1.78 - 1.90 (m, 5 H) 2.18 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.44 - 2.52 (m, 1 H) 4.08 (q,J=7.07 Hz, 2 H) 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.59 Hz, 2 H); (M+H)+ 359.
{4−[4−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸エチルエステル(2.0g、5.6mmol、1.0当量)の40Ml ジオキサン懸濁液に、3−クロロアニリン(0.70Ml、6.7mmol、1.2当量)およびジオキサン中2Ml 4N HClを加えた。混合物を100℃に一晩加熱した。反応物をEtOAcと飽和ビカルボネート溶液で分配し、有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.07 - 1.17 (m, 2 H) 1.21 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.42 - 1.53 (m, 2 H) 1.86 (t, J=10.99 Hz, 4 H) 1.78 - 1.90 (m, 1 H) 2.18 (d, J=6.57 Hz, 2H) 2.47 (td, J=12.00, 3.03 Hz, 1 H) 4.08 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 7.03 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.08 Hz, 3 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 7.68 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.34 Hz, 2 H); (M+H)+ 450.2.
(4−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル(1.8g)の50Ml THF/EtOH(4:1)溶液に、5Ml 10% LiOHを加えた。反応物を50℃で3時間攪拌し、一晩室温で攪拌した。濃HClで酸性にして沈殿を得て、これをEtOHから再結晶化して表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 - 1.10 (m, 2 H) 1.37 - 1.48 (m, 2 H) 1.61 - 1.71 (m, 1H) 1.76 (d, J=11.12 Hz, 4 H) 2.05 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 6.92 (ddd, J=7.83, 2.02, 0.76 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.21, 6.44 Hz, 3 H) 7.49 (ddd, J=8.34, 2.02, 0.76 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=16.55, 8.97 Hz, 3H) 8.10 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 9.52 (s, 1 H); (M+H)+ 422.2.
2−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−ベンゾイルアミノ}−3−メチル−ブチル酸
4−[6−クロロ−ピラダジン−3−イル]−安息香酸(0.30g、1.3mmol、1.0当量)の5Ml ジオキサンスラリーに、3−クロロアニリン(0.15Ml、1.4mmol、1.1当量)、ジオキサン中4M HCl(0.34Ml、1.4mmol、1.0当量)を加えた。懸濁液を110℃に1時間加熱した。冷却した反応物をDCMで希釈し、得られた沈殿を濾過して、表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.90 (ddd, J=7.83, 2.02, 0.76 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.45 (ddd, J=8.34, 2.02, 0.76 Hz, 1 H) 7.91 - 7.95 (m, 2 H) 8.00 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.03 - 8.08 (m, 3 H) 9.56 (s, 1 H) 12.90 (br. S., 1 H); (M+H)+ 325.9.
4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−安息香酸(0.10g、0.31mmol、1.0当量)の2Ml DMF溶液に、HATU(0.23g、0.62mmol、2.0当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.27Ml、1.5mmol、5.0当量)を加えた。バリンメチルエステル(0.062g、0.37mmol、1.0当量)を固体として加え、均一溶液を室温で一晩攪拌した。溶液に1Ml 10%LiOH水溶液を加え、混合物を55℃に加熱した。反応物を濾過し、逆相HPLCで精製して表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.96 (dd, J=9.35, 6.82 Hz, 6 H) 2.21 (dq, J=12.13, 6.82 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 6.91 (ddd, J=1.26 Hz, 2.02, 1.01 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=9.22, 1.14 Hz, 1 H) 7.88 - 8.02 (m, 7 H); (M+H)+ 425.1.
2−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−ベンゾイルアミノ}−2−メチル−プロピオン酸
4−(6−クロロ−ピラジジン−3−イル)−安息香酸(2.0g、8.5mmol、1.0当量)懸濁液を過剰の塩化チオニル(30Ml)に懸濁させ、還流温度で一晩加熱した。揮発物を真空下で除去して表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.59 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.00 Hz, 2 H) 8.22 (d, J=8.00 Hz, 2 H).
4−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾイルクロライド(0.25g、1.0mmol、1.0当量)の5Ml THFおよび3Ml DMF溶液を、2−アミノイソブチル酸(0.10g、1.0mmol、1.0当量)および1N NaOH(2Ml、2.0mmol、2.0当量)を含むバイアルに加えた。均一溶液を室温で一晩攪拌した。濃HClを用いてPh1に酸性化して沈殿を得て、これを濾過し、次の工程に直接用いた。
1−ドラムバイアルに3−クロロアニリン(0.2Ml、過剰)および2−[4−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−プロピオン酸(0.75g)を固体として加えた。バイアルを100℃に1.5時間加熱した。粗反応混合物を2Ml DMFに溶解させ、逆相分取HPLCで精製して表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.47 (s, 6 H), 7.03 (dd, J=7.45, 1.64 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=9.35 Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.34, 1.26 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 8.12 - 8.19 (m, 4 H),8.52 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H); (M+H)+ 411.0.
4−{4−[6−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキサンカルボン酸
ジアステレオマー1:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 - 1.37 (m, 4 H) 1.60 - 1.70 (m, 2 H) 1.79 (d, J=10.86 Hz, 2 H) 2.01 - 2.15 (m, 1 H) 2.33 (m, 1 H) 7.03 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.34 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.72 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H)
ジアステレオマー2:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 - 1.80 (m, 4 H) 1.80 - 1.90 (m, 2 H) 2.25 (m, m 2 H) 2.75 - 2.80 (m, 2 H) 7.37 - 7.47 (m, 4 H) 7.69 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.08 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 9.86 (s, 1 H); (M+H)+ 442.2.
2−(4−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
(6−{4−[4−(2H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘキシル]−フェニル}−ピリダジン−3−イル)−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミン
Ex.6−17および上記Ex.6−35の方法を用いて、表題化合物を製造し、さらに精製することなく次の工程で使用した:(M+H)+ 456.3.
2−(4−{4−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−アセトアミド(0.18g、0.41mmol、1.0当量)の3Ml THF混合物に、トリフルオロ無水酢酸(0.068Ml、0.49mmol、1.2当量)およびトリエチルアミン(0.12Ml、0.90mmol、2.2当量)を加えた。反応物を周囲温度で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(10−50% ヘキサン中EtOAc)で精製して表題化合物を得た: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 - 1.50 (m, J=12.82, 12.54, 12.54, 3.54 Hz, 2 H) 1.69 - 1.80 (m, J=12.88, 12.69, 12.69, 3.41 Hz, 2 H) 1.86 - 1.97 (m, J=11.91, 11.91, 6.06, 5.87, 2.91 Hz, 1 H) 2.09 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 2.09 (dd, J=5.94, 3.66 Hz, 3 H) 2.76 (t, J=3.03 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.08 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.30 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.91 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1H) 9.16 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 10.25 (s, 1 H); (M+H)+ 438.3.
(4−{4−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−アセトニトリル(0.12g、0.29mmol、1.0当量)の3Ml DMF混合物に、ナトリウムアジド(0.057g、0.88mmol、3.0当量)、および固体塩化アンモニウム(0.062g、4.0当量)を加えた。反応物を140℃に、週末にわたって加熱した。冷却した反応混合物を10Ml 水で希釈し、Ph4−5に酸性化した。沈殿を濾過して表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 103 - 1.16 (m, 2 H) 1.33 - 1.45 (m, 2 H) 1.73 (t, J=14.27 Hz, 5 H) 2.60 - 2.68 (m, 3 H) 7.27 (dd, J=17.94, 8.84 Hz, 3 H) 7.79 (d,J=8.84 Hz, 1 H) 7.86 - 7.95 (m, 2 H) 8.01 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.63 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1 H) 8.87 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.99 (s, 1 H); (M+H)+ 481.7.
3−(4−{4−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
(4−{4−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−アセトニトリル(0.15g、0.34mmol、1.0当量)の4Ml DMSO溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(0.12g、1.7mmol、5.0当量)およびトリエチルアミン(0.25Ml、1.8mmol、5.2当量)を加えた。黄色溶液を120℃に、マイクロウェーブを用いて10分間加熱した。さらなるヒドロキシルアミンヒドロクロライドおよびトリエチルアミンを加え、反応物を一晩、75℃で攪拌した。反応物をEtOAcと水で分配し、有機抽出物を飽和NaHCO3および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した:(M+H)+ 471.2.
N−ヒドロキシ−2−(4−{4−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−アセトアミジン(0.13g、0.28mmol、1.0当量)の2Ml DMF溶液に、ピリジン(0.023Ml、0.31mmol、1.1当量)を加えた。溶液を0℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート(0.04Ml、0.31mmol、1.1当量)をシリンジで滴下した。反応物を室温に温め、2時間攪拌した。抽出による水後処理によって表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。(M+H)+ 571.4.
[1−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−2−(4−{4−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−エチル]−カルバミン酸イソブチルエステル(0.13g、0.23mmol、1.0当量)の溶液をm−キシレン/THF(4:1)混合物に溶解させ、180℃に20分間加熱した。冷却した反応物をEtOAcと水で分配し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー(10−100% DCM中MeOH)で精製して表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.10 (m, 2 H) 1.34 (q, J=11.79 Hz, 2 H) 1.59 (ddd, J=11.12, 7.58, 4.04 Hz, 1 H) 1.70 (t, J=14.02 Hz, 4 H) 2.29 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.38 - 2.46 (m, 1H) 7.23 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.18 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=8.59, 1.26 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 9.90 (s, 1 H) 12.03 (br. S., 1 H); (M+H)+ 497.2.
(1−{4−[6−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸
マイクロウェーブバイアルに4’−フルオロアセトフェノン(1.2Ml、10.4mmol、1.0当量)および20Ml DMSO中2−(ピペリジン−4−イル)−酢酸エチルエステル(3.5g、20.7mmol、2.0当量)を加えた。均一反応物を150℃で20分間加熱した。冷却した反応物をエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、水、および塩水で連続的に洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(10−40% ヘキサン中EtOAc)で精製して表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.47 (d, J=12.13 Hz, 2 H) 1.62 (br.s., 1 H) 1.90 (d, J=12.63 Hz, 2 H) 2.04 - 2.15 (m, J=11.18, 11.18, 7.45, 7.45, 3.79, 3.66 Hz, 1 H) 2.33 (d,J=7.07 Hz, 2 H) 2.57 (s, 3 H) 2.97 (td, J=12.57, 2.15 Hz, 2 H) 3.93 (d, J=12.88 Hz, 2 H) 4.20 (q, J=7.07 Hz, 2H) 6.96 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=9.09 Hz, 2 H); (M+H)+ 290.1.
[1−(4−アセチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−酢酸エチルエステルから出発して、Ex.6−1の工程B−Dにしたがって、3−トリフルオロメチルアニリンを用いて表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (td, J=11.94, 8.72 Hz, 2 H) 1.79 (br. S., 1 H) 1.76 (d, J=2.78 Hz, 1H) 1.86 (td, J=11.05, 4.17 Hz, 1 H) 2.20 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.77 (t, J=11.37 Hz, 2 H) 3.82 (d, J=12.63 Hz, 2H) 7.04 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.20 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.90 -8.00 (m, 2 H) 7.92 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.40 (s, 1 H) 9.63 (s, 1 H) 12.10 (br. S., 1H); (M+H)+ 457.3.
(4−{4−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸
Ex.6−1の工程Aのプロピオニルクロライドを用いて、表題化合物を同様の流れで合成した: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.11 - 1.22 (m, 8 H) 1.40 - 1.51 (m, 2 H) 1.84 (d, J=10.11 Hz,4 H) 2.10 (s, 1 H) 2.17 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.41 - 2.51 (m, 1 H) 2.90 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 4.08 (q, J=7.07 Hz, 2H) 7.21 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=8.34 Hz, 2 H).
[4−(4−プロピオニル−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸エチルエステルから出発して、Ex.6−1の工程B−Dにしたがって、6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミンを用いて表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.04 - 1.15 (m, 2 H) 1.48 (m, 2 H) 1.74 (m, J=10.99, 4.17 Hz, 1 H) 1.85 (d, J=11.12 Hz, 4 H) 1.99 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 2.30 (s, 3H) 7.20 (s, 1 H) 7.34 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.67 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1 H) 8.98 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 10.27 (s, 1 H); (M+H)+ 471.2.
(4−{4−[4−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸
表題化合物を、4−トリフルオロメチルアニリンを用いて同様の流れで製造した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.21 (m, 2 H) 1.47 - 1.58 (m, 2H) 1.71 - 1.80 (m, 1 H) 1.86 (d, J=10.11 Hz, 4 H) 2.16 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 2.56 (m, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.35 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=8.59 Hz, 2 H)7.99 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 9.67 (s, 1 H) 12.01 (s, 1 H); (M+H)+ 470.2.
(4−{4−[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸
5−アミノ−2−トリフルオロメチルピリジン(0.81g)の3Ml トルエン溶液に、クロロピラジン(0.45Ml、1.0当量)をシリンジで加えた。均一溶液を95℃に加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(40% ヘキサン中EtOAc)で精製して表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 7.5 (s, 1 H) 7.6 (s, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 8.2 (s, 1 H) 8.4 (s, 2 H) 8.8 (s, 1 H); (M+H)+ 241.1.
ピラジン−2−イル−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミン(0.47g)溶液を50Ml MeOHに溶解させ、N−ブロモスクシンイミド(0.35g)を1回で固体として加えた。反応物を一晩室温で攪拌し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(25% ヘキサン中EtOAc)で精製して表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 6.7 (s, 1 H) 7.5 (s, 1 H) 7.9 (s, 1 H) 8.2 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H); (M+H)+ 320.9.
(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミン(0.072g)および{4−[4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸メチルエステル(0.087g)の2Ml DME溶液に、2M 炭酸ナトリウム(1Ml)およびPd(PPh3)4(0.027g、0.1当量)を加えた。2相混合物に窒素を3分間散布し、130℃でマイクロウェーブ加熱下で30分間攪拌した。反応物をEtOAcと水で分配し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(33% ヘキサン中EtOAc)で精製して表題化合物を得た:(M+H)+ 471.2.
(4−{4−[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル(0.051g)の4Ml THF/水(1:1)溶液に、固体リチウムヒドロキシド(0.030g)を加えた。反応物を室温で48時間攪拌し、45℃に24時間加熱した。反応物を6N 塩酸で中和し、逆相分取HPLCで精製して表題化合物を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.1 (s, 2 H) 1.3 (s, 1 H) 1.6 (s, 2 H) 1.9 (s, 6 H) 3.5 (s, 6 H) 7.4 (s, 2 H) 7.9 (s, 1 H) 8.0 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H), 8.6 (s, 1 H) 8.9 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H) 10.9 (s, 1 H); (M+H)+ 457.1.
(4−{4−[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルカルバモイル)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸
Claims (37)
- 下記構造:
A−L1−B−C−D−L2−E
〔−Aは置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
− L1は下記群:
* アミン基−NH−
* 式−N(CH3)−、−CH2−NH−または−CH2−CH2−NH−の置換アミン基
* アミド基−C(O)−NH−、
* スルホンアミド基−S(O)2−NH−、または
* ウレア基−NHC(O)−NH−
から成る群から選択され、
− Bは置換もしくは非置換、単環式、5−もしくは6−員2価ヘテロアリール基であり、
− C−Dは下記環状構造:
* C−Dは一体となって、置換もしくは非置換2価ビフェニル基であり、
* Cは置換もしくは非置換2価フェニル基であり、Dは単結合であり、
* Cは置換もしくは非置換2価フェニル基であり、Dは、飽和もしくは不飽和2価シクロアルキル基または飽和もしくは不飽和2価ヘテロシクロアルキル基から選択される置換もしくは非置換2価非芳香族性単環式環であり、
* C−Dは一体となってスピロ残基であり、ここで
・第1の環成分はベンゾ縮合環状成分であり、フェニル部分と縮合している当該環は、所望により1個以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員環であり、第1の環成分は基Bとフェニル部分を介して結合しており、そして
・第2の環成分はL2と結合しているシクロアルキルまたはシクロアルキリデニル基である
から選択され、
− L2は下記群:
* 単結合、
* 下記構造を有する2価基:
−[R1]a−[R2]b−[C(O)]c−[N(R3)]d−[R4]e−[R5]f−
(式中、
aは0または1であり、
bは0または1であり、
cは0または1であり、
dは0または1であり、
eは0または1であり、
fは0または1であるが、
d=1のとき(a+b+c+d+e+f)>0かつc=1であり、
R1、R2、R4およびR5は、同一または異なって、置換もしくは非置換2価アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
R3はHまたはヒドロカルビルであるか、
またはR3とR4はそれらが結合している窒素原子と一体となって、5−または6−員ヘテロシクロアルキル基を形成するが、
c=1かつd=e=f=0であり、カルボニル炭素原子が基Eと結合しているとき、R1とR2はいずれもがアルキルではない)
* 基Dと二重結合を介して結合しているアルキリデニル基
から成る群から選択され、そして
− Eは下記群:
* スルホン酸基およびその誘導体、
* カルボキシル基およびその誘導体(当該カルボキシル炭素原子はL2と結合している)、
* ホスホン酸基およびその誘導体、
* アルファ−ケトヒドロキシアルキル基、
* ヒドロキシアルキル基(ヒドロキシル基と結合している炭素原子は、1または2個のトリフルオロメチル基でさらに置換されている)、
* 環に少なくとも2個のヘテロ原子と少なくとも1個の炭素原子を有する置換もしくは非置換5−員ヘテロシクリル基、ここで
・当該環の少なくとも1個の炭素原子は、2個のヘテロ原子と結合しており;
・当該環の炭素原子と結合している少なくとも1個のヘテロ原子は環のメンバーであり;
・そして当該環の炭素原子が結合している少なくとも1個のヘテロ原子、または当該環の少なくとも1個のヘテロ原子は水素原子を有しているが;
− 基Dが単結合であるとき、L2は単結合または2価アルキル基ではなく、
− 基Dが非置換2価フェニル基であり、Eがカルボン酸またはその誘導体であるとき、L2は単結合ではなく、
− L2がアミド基を含むとき、Eはカルボキサミド基ではなく、
− Dが単結合でありL2が−N(CH3)−C(O)−基(ここで、カルボニル炭素原子はL基Eと結合している)であるとき、Eは−COOH基ではなく、
−基Eがピリジニル−1,2,4−トリアゾリル基であるとき、L2は2価N−メチルピペリジニル基ではなく、
− Cが置換もしくは非置換2価フェニル基でありDが単結合であるとき、L2は−C(O)−[R4]e−[R5]f−ではない〕
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。 - Aが:
− 置換もしくは非置換フェニル基、
− 置換もしくは非置換、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基
から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 単環式もしくは二環式ヘテロアリール基が、ピリジン、オキサジアゾール、ピリジンN−オキシド、ピラゾール、イソキサゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジンまたはイミダゾロピリジン基である、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 基Bが:
− 6−員置換もしくは非置換2価ヘテロアリール基(ヘテロ原子は窒素である)、および
− 5−員置換もしくは非置換2価ヘテロアリール基(ヘテロ原子は窒素、酸素および/または硫黄である)
から成る群から選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 基Bが置換もしくは非置換ピリジン基である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 基Bが置換もしくは非置換ピリダジン基である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 基Bが置換もしくは非置換ピリミジン基である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 基Bが置換もしくは非置換ピラジン基である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 基Bが置換もしくは非置換オキサゾール基である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 基Bが置換もしくは非置換チアゾール基である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 基Dが:
− 置換もしくは非置換2価シクロヘキシル基、
− 非芳香族性6−員置換もしくは非置換2価ヘテロシクロアルキル基(ヘテロ原子は窒素である)、
から成る群から選択される、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 6−員ヘテロシクロアルキル基がピペリジン基またはテトラヒドロ−ピリジン基から選択される、請求項11に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- スピロ基の第1の環状成分がインダニル基、ベンゾ−テトラヒドロフラニル基、ベンゾ−ピロリジニル基、ベンゾ−ピロリジノイル基、またはベンゾ−ピペリジニル基から選択される、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- スピロ基の第2の環状成分がシクロヘキシル基またはシクロヘキシリデニル基である、請求項15に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 2価基−[R1]a−[R2]b−[C(O)]c−[N(R3)]d−[R4]e−[R5]f−が:
− 1〜4個の炭素原子を有する2価アルキル基
− 2〜3個の炭素原子を有する2価アルケニル基
− −C(O)−基
− −C(O)−[R4]e−R5−基(ここで、
* eは0であり、R5は2価置換もしくは非置換C1−C4アルキル基、C4−C8シクロアルキル基、フェニル基または5−もしくは6−員ヘテロシクリル基から成る群から選択されるか、
* eは1であり、R4は2価置換もしくは非置換C1−C4アルキル基であり、そしてR5は2価置換もしくは非置換C4−C8シクロアルキルシクロアルキル基、フェニル基または5−もしくは6−員ヘテロシクリル基である)
− −R1−R2−基(ここで、R1は2価置換もしくは非置換C1−C4アルキル基であり、そしてR2は2価置換もしくは非置換C4−C8シクロアルキル基、フェニル基または5−もしくは6−員ヘテロシクリル基である)、
− −C(O)−NH−基、
− −(CH2)1−3−C(O)−NH−(CH2)1−3−基、
− −C(O)−NH−R4−基(ここで、R4は2価置換もしくは非置換C1−7アルキル基、シクロヘキシル基またはシクロペンチル基から選択される)、
− −C(O)−N(R3)−R4−基(ここで、R3とR4とN−原子は一体となって、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する)
から成る群から選択される、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - アルキリデニル基が=CH−である、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- L1基がアミン基−NH−である、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- L1基がアミド基−C(O)NH−または−NHC(O)−である、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 基Eを意味するカルボキシル基またはその誘導体が:
− COOH基、
− カルボキシルエステル基、
− カルボキサミド基
から成る群から選択される、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 基Eを意味するスルホン酸基またはその誘導体が:
− −S(O)2−OH基、
− −S(O)2−NHR6基(ここで、R6は水素、C1−C8アルキル基、シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、またはカルボン酸エステル基から選択される)
から成る群から選択される、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 基Eを意味する5−員ヘテロシクリル基が:
− テトラゾール基、
− トリアゾール基、
− オキサジアゾール基、
− チアジアゾール基、
− ジアゾール基、
− オキサゾール基、
− チアゾール基、
− オキサチアジアゾール基、
所望によりオキソ基、ヒドロキシル基および/またはチオール基から選択される1個以上の置換基を有するヘテロシクリル基
から成る群から選択される、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - (4−{4−[2−(3−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
{4−[4−(2−フェニルアミノピリミジン−5−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
4−{4−[2−(3−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−2,2−ジメチル−4−オキソ−ブチル酸、
(1S,2S)−2−{4−[2−(3−フルオロフェニルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−ベンゾイル}−シクロペンタンカルボン酸、
(1S,2S)−2−{4−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−ベンゾイル}−シクロペンタンカルボン酸、
(4−{4−[2−(3−メトキシフェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(3−フルオロフェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(2−クロロフェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(3−シアノフェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(3−フルオロフェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
3−{4’−[2−(3−フルオロフェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−ビフェニル−4−イル}−プロピオン酸、
{4’−[2−(3−フルオロフェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−ビフェニル−4−イル}−酢酸、
(4−{4−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(4−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(4−メトキシフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(2−フルオロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
{4−[4−(2−フェニルアミノオキサゾール−5−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
(4−{4−[2−(3−フルオロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(2−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(3−シアノフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
{4−[4−(2−シクロヘキシルアミノオキサゾール−5−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
(4−{4−[2−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(3,5−ジフルオロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(3−フルオロ−4−メチルフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
{4−[4−(2−p−トリルアミノオキサゾール−5−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
(4−{4−[2−(3−クロロ−4−メチルフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
4−(4−{4−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−ブチル酸、
(E)−4−(4−{4−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−ブト−2−エン酸、
3−[2−(4−{4−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−アセチルアミノ]−プロピオン酸、
{[2−(4−{4−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−アセチル]−メチル−アミノ}−酢酸、
{4’−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−酢酸、
3−{4’−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−プロピオン酸、
4−{4’−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−2,2−ジメチル−4−オキソ−ブチル酸、
4−{4’−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−4−オキソ−ブチル酸、
4−{4’−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−カルボニル}−シクロヘキサンカルボン酸、
(4−{4−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−オキソ−酢酸、
4−{4−[2−(3−クロロ−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−スルホン酸アミド、
4−{4−[2−(3−クロロ−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−スルホン酸アミド−N−カルボン酸tert−ブチルエステル、
4−(4−{4−[2−(3−クロロ−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2,2−ジメチル−4−オキソ−ブチル酸、
4−(4−{4−[2−(3−クロロ−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−4−オキソ−ブチル酸、
2−(4−{4−[2−(3−クロロ−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボニル)−安息香酸、
(1R,2R)−2−{4’−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−カルボニル}−シクロヘキサンカルボン酸、
(トランス)−2−{4’−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−カルボニル}−シクロヘキサンカルボン酸、
(トランス)−2−{4’−[2−(3−クロロフェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−カルボニル}−シクロペンタンカルボン酸、
(4−{4’−[2−(3−クロロ−フェニルアミノ)−オキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{5−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−スピロシクロヘキシリデニル−1,1’−インダニル}−酢酸、
(4−{5−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−スピロシクロヘキシル−1,1’−インダニル}−酢酸、
(4−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(3−メチルフェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(3−メトキシフェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(2−フルオロフェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(2−メトキシフェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(2−メトキシフェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
{4−[4−(5−フェニルアミノピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
(4−{4−[5−(5−シアノピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−メチルピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル、
(4−{4−[5−(5−クロロピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−フルオロピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(6−アセチルアミノピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
{4−[4−(3−メトキシ−5−フェニルアミノ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
{4−[4−(3−メトキシ−5−(3−フルオロフェニル)アミノ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
{4−[4−(3−メトキシ−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)アミノ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
{4−[4−(3−メトキシ−5−(3−クロロフェニル)アミノ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
(4−{4−[5−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(イソキサゾール−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{5−[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−スピロシクロヘキシリデニル−1,1’−インダニル}−酢酸、
(4−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
{4−[4−(6−m−トリルアミノ−ピリダジン−3−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
(4−{4−[6−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(3−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(3−シアノ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
{4−[4−(6−p−トリルアミノ−ピリダジン−3−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
(4−{4−[6−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(3−クロロ−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
{4−[4−(6−フェニルアミノ−ピリダジン−3−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
(4−{4−[6−(3−クロロ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(6−アミノ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(メチル−m−トリル−アミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
[4−(4−{6−[(3−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{6−[(3−メトキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
(4−{4−[6−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(3−クロロ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
2−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−ベンゾイルアミノ}−3−メチル−ブチル酸、
(S)−1−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−ベンゾイル}−ピロリジン−2−カルボン酸、
(1S,2R)−2−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−ベンゾイルアミノ}−シクロペンタンカルボン酸、
3−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−ベンゾイルアミノ}−5−メチル−ヘキサン酸、
(1S,2R)−2−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−ベンゾイルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
(S)−1−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−ベンゾイル}−ピペリジン−2−カルボン酸、
2−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−ベンゾイルアミノ}−2−メチル−プロピオン酸、
4−{4−[6−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキサンカルボン酸、
2−(4−{4−[6−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−アセトアミド、
(6−{4−[4−(2H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘキシル]−フェニル}−ピリダジン−3−イル)−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミン,
3−(4−{4−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、
(1−{4−[6−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸、
(4−{4−[4−メチル−6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[4−メチル−6−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸
(4−{4−[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピラジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−フルオロ−6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
オキソ−(4−{4−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
{4−[4−(5−アセチルアミノ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
(4−{4−[5−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
[4−(4−{5−[(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレイド]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
(4−{4−[5−(3−o−トリル−ウレイド)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
[4−(4−{5−[(1−メチル−1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(6−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(5−ブロモ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(5−イソブチル−イソキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(5−イソプロピル−イソキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
{4−[4−(5−イソブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
[4−(4−{5−[((S)−5−オキソ−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
(4−{4−[5−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
[4−(4−{5−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
(4−{4−[5−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
[4−(4−{5−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(5−メトキシ−1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
{4−[4−(5−{[4−(モルホリン−4−スルホニル)−1H−ピロール−2−カルボニル]−アミノ}−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
(4−{4−[5−(2−フルオロ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
[4−(4−{5−[(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸メチルエステル、
(4−{4−[5−(2−メチル−2−ピラゾール−1−イル−プロピオニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
[4−(4−{5−[(5−イソプロピル−イソキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(5−シクロプロピル−イソキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(5−シクロプロピル−イソキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸メチルエステル、
[4−(4−{5−[(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
[4−(4−{5−[(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
(4−{4−[5−(2,2−ジメチル−ブチリルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(2−メトキシ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
[4−(4−{5−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
(4−{4−[5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシカルボニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
{4−[4−(5−シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
(4−{4−[5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(2−メチル−ピリジン−3−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
[4−(4−{5−[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−ピリジン−2−イル}−フェニル)−シクロヘキシル]−酢酸、
{4−[4−(5−イソプロピルカルバモイル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
{4−[4−(6−カルバモイル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
{4−[4−(6−イソプロピルカルバモイル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、
(4−{4−[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルカルバモイル)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(6−イソプロポキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(6−メチルスルファニル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−([1,2,4]トリアジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(2−ジメチルアミノ−ピリミジン−5−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−メチルスルファニル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル、
(4−{4−[5−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−フルオロ−4−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(3−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−ジフルオロメチル−6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[3−フルオロ−5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(6−メチル−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(6−クロロ−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル、
(4−{4−[5−(6−クロロ−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−クロロ−6−メトキシ−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[5−(5−tert−ブチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、
(4−{4−[2−(5−クロロ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸
オキソ−(4−{4−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−酢酸、
(4−ヒドロキシ−4−{4−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−酢酸、
(4−{4−[6−(2−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸
である化合物またはいずれかの場合にその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜25のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- DGAT1活性に関連する状態または障害の予防または処置用医薬の製造のための、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の使用。
- DGAT1関連障害の処置用医薬の製造のための、下記構造:
A−L1−B−C−D−L2−E
〔−Aは置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
− L1は下記群:
* アミン基−NH−
* 式−N(CH3)−、−CH2−NH−または−CH2−CH2−NH−の置換アミン基
* アミド基−C(O)−NH−、
* スルホンアミド基−S(O)2−NH−、または
* ウレア基−NHC(O)−NH−
から成る群から選択され、
− Bは置換もしくは非置換、単環式、5−もしくは6−員2価ヘテロアリール基であり、
− C−Dは下記環状構造:
* C−Dは一体となって、置換もしくは非置換2価ビフェニル基であり、
* Cは置換もしくは非置換2価フェニル基であり、Dは単結合であり、
* Cは置換もしくは非置換2価フェニル基であり、Dは、飽和もしくは不飽和2価シクロアルキル基または飽和もしくは不飽和2価ヘテロシクロアルキル基から選択される置換もしくは非置換2価非芳香族性単環式環であり、
* C−Dは一体となってスピロ残基であり、ここで
・第1の環成分はベンゾ縮合環状成分であり、フェニル部分と縮合している当該環は、所望により1個以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員環であり、第1の環成分は基Bとフェニル部分を介して結合しており、そして
・第2の環成分はL2と結合しているシクロアルキルまたはシクロアルキリデニル基である
から選択され、
− L2は下記群:
* 単結合、
* 下記構造を有する2価基:
− [R1]a−[R2]b−[C(O)]c−[N(R3)]d−[R4]e−[R5]f−
(式中、
aは0または1であり、
bは0または1であり、
cは0または1であり、
dは0または1であり、
eは0または1であり、
fは0または1であるが、
d=1のとき(a+b+c+d+e+f)>0かつc=1であり、
R1、R2、R4およびR5は、同一または異なって、置換もしくは非置換2価アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリールまたはヘテロシクリル基であり、
R3はHまたはヒドロカルビルであるか、
またはR3とR4はそれらが結合している窒素原子と一体となって、5−または6−員ヘテロシクロアルキル基を形成するが、
c=1かつd=e=f=0であり、カルボニル炭素原子が基Eと結合しているとき、R1とR2はいずれもがアルキルではない)
* 基Dと二重結合を介して結合しているアルキリデニル基
から成る群から選択されるが、
Cが置換もしくは非置換2価フェニル基であり、Dが単結合であるとき、L2は−C(O)−[R4]e−[R5]f−ではなく、
− Eは下記群:
* スルホン酸基およびその誘導体、
* カルボキシル基およびその誘導体(当該カルボキシル炭素原子はL2と結合している)、
* ホスホン酸基およびその誘導体、
* アルファ−ケトヒドロキシアルキル基、
* ヒドロキシアルキル基(ヒドロキシル基と結合している炭素原子は、1または2個のトリフルオロメチル基でさらに置換されている)、
* 環に少なくとも2個のヘテロ原子と少なくとも1個の炭素原子を有する置換もしくは非置換5−員ヘテロシクリル基、ここで
・当該環の少なくとも1個の炭素原子は、2個のヘテロ原子と結合しており;
・当該環の炭素原子と結合している少なくとも1個のヘテロ原子は環のメンバーであり;
・そして当該環の炭素原子が結合している少なくとも1個のヘテロ原子、または当該環の少なくとも1個のヘテロ原子は水素原子を有している〕
の化合物、そのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の使用。 - i)請求項1〜25のいずれかに記載の化合物、および
ii)下記群から選択される少なくとも1種の化合物:
a)抗糖尿病剤、
b)脂質低下剤、
c)抗肥満剤、
d)抗高血圧剤、
e)ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のアゴニスト
を含む、医薬組合せ剤。 - 固定された組合せ剤または自由組合せ剤である、請求項29に記載の医薬組合せ剤。
- i)請求項1〜25のいずれかに記載の化合物、
ii)下記群から選択される少なくとも1種の化合物
a)抗糖尿病剤、
b)脂質低下剤、
c)抗肥満剤、
d)抗高血圧剤、
e)ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のアゴニスト、および
ii)1種以上の薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。 - インシュリン抵抗性、耐糖能異常、2型糖尿病、肥満、高血圧、大および小血管の虚血性疾患、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、膵炎、がん、骨粗鬆症、筋骨格疾患、神経変性疾患、感染症、および炎症および免疫系が関与する疾患の処置のための、請求項29に記載の医薬組合せ剤または請求項31に記載の医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項29に記載の医薬組合せ剤または請求項31に記載の医薬組成物。
- DGAT1活性に関連する状態または障害の処置または予防用医薬の製造のための、請求項29に記載の医薬組合せ剤または請求項31に記載の医薬組成物の使用。
- DGAT1活性に関連する状態または障害の処置または予防方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項1〜25のいずれかに記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
- DGAT1活性に関連する状態または障害の処置または予防方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項29〜31のいずれかに記載の組合せ剤を投与することを含んで成る方法。
- 障害が、代謝障害、例えば肥満、糖尿病、神経性無食欲症、過食症、悪液質、シンドロームX、インシュリン抵抗性、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合脂質異常症、高トリグリセリド血症および非アルコール性脂肪肝疾患;心臓血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化、急性心不全、鬱血性心不全、環状動脈疾患、心筋障害、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再灌流障害、動脈瘤、再狭窄、および血管狭窄;腫瘍性疾患、例えば固形腫瘍、皮膚がん、黒色腫、リンパ腫、および内皮性がん、例えば、乳がん、肺がん、結直腸がん、胃がん、胃腸管の他のがん(例えば、食道がんおよび膵臓がん)、前立腺癌、腎臓がん、肝臓がん、膀胱がん、子宮頸部がん、子宮がん、睾丸がん、および卵巣がん;皮膚病変、例えば尋常性ざ瘡である、請求項1〜36のいずれかに記載の使用または方法。さらに他の局面において、本発明は食欲減退薬として本発明の化合物または組成物を使用する方法を提供する。
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