JP2010526800A - オキサゾールチロシンキナーゼ阻害剤 - Google Patents

オキサゾールチロシンキナーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（１）
Figure 2010526800

［式中、
ａは、０または１であり、
ｂは、０または１であり、
ただし、ａとｂの合計は、０または１であり、
Ｔは、ＯまたはＮＨであり、
Ａｒ１は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ１により置換されていてもよい、単環式または二環式の５〜１０員のアリールまたはヘテロアリール基であり、
Ａｒ２は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ２により置換されていてもよい、単環式または二環式の５〜１０員のアリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ１およびＲ２は、請求項で定義の通りである。］
で示されるアミド、またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体である化合物を提供する。

Description

本発明は、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼなどのキナーゼの活性を阻害または制御する化合物、ならびにキナーゼにより仲介される病態または症状の治療または予防における当該化合物の使用に関する。また、当該化合物を含む医薬組成物、その調製方法、および新規な化学中間体が提供される。
プロテインキナーゼは、細胞内における様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造的に関連する酵素の大きなファミリーを形成している（ハーディー（Hardie）およびハンクス（Hanks）、１９９５年、「ザ・プロテインキナーゼ・ファクトブックＩ・アンド・ＩＩ（The Protein Kinase Facts Book, I and II）」アカデミックプレス（Academic Press）、サンディエゴ、カリフォルニア）。前記キナーゼは、それらがリン酸化する基質により、各ファミリーに分類される（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）。これらのキナーゼファミリーの各々に通常対応する配列モチーフが特定されている（例えば、ハンクス（Hanks）およびハンター（Hunter）、「米国実験生物学協会誌（FASEB J.）」、１９９５年、９、５７６〜５９６；ナイトン（Knighton）ら、「サイエンス（Science）」、１９９１年、２５３、４０７−４１４；ハイルズ（Hiles）ら、「セル（Cell）」、１９９２年、７０、４１９−４２９；クンツ（Kunz）ら、「セル（Cell）」、１９９３年、７３、５８５〜５９６；ガルシア−ブストス（Garcia-Bustos）ら、「欧州分子生物学機構誌（EMBO J.）」、１９９４年、１３、２３５２〜２３６１）。
プロテインキナーゼはそれらの制御メカニズムにより特徴付けられ得る。これらのメカニズムには、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸基転移、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用がある。個々のプロテインキナーゼは２以上のメカニズムにより制御され得る。
キナーゼは、リン酸基を標的タンパク質へ付加することにより、増殖、分化、アポトーシス、運動、転写、翻訳、および他のシグナル伝達作用を含む、それらに限定されない多くの異なる細胞過程を制御している。これらのリン酸化現象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または制御しうる分子オン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、増殖、および分化因子など）、細胞周期現象、環境ストレス、または栄養ストレスなどに反応して生じる。適切なプロテインキナーゼは、例えば、代謝酵素、制御タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャンネルもしくはイオンポンプ、または転写因子を（直接的または間接的に）活性化または不活性化するために、シグナル伝達経路において機能する。タンパク質リン酸化の制御の欠陥に起因する制御されないシグナルは、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾病および症状、中枢神経系の疾病および症状、および血管新生を含む、多くの疾病に関与している。
オーロラキナーゼ
これまでに哺乳類でオーロラキナーゼファミリーの３種類のメンバーが発見されている（ニグ（Nigg）、「ナショナルレビュー・オブ・モレキュラーセルバイオロジー（Nat. Rev. Mol. Cell Biol.）」、２００１年、２、２１−３２）。オーロラＡキナーゼ（前記文献ではオーロラ２とも呼ばれている）は、細胞周期のＧ２期とＭ期に関与するセリン／スレオニンキナーゼであり、有糸分裂の重要な制御因子である。オーロラキナーゼＡは、有糸分裂のチェックポイントの制御、染色体ダイナミクス、および細胞質分裂に役割を果たしていると考えられる（アダムス（Adams）ら、「トレンズ・イン・セルバイオロジー（Trends Cell Biol.）」、２００１年、１１、４９−５４）。オーロラキナーゼは分裂間期の細胞の中心体、二極紡錘体の分裂極、および分裂装置の中央体に存在する。
現在知られている他の２種のオーロラキナーゼは、オーロラＢ（前記文献ではオーロラ１とも称される）およびオーロラＣ（前記文献ではオーロラ３とも称される）である。オーロラキナーゼは相同性の高い触媒ドメインを有するが、そのＮ末端部分で著しく異なる（カタヤマ（Katayama）ら、「キャンサーメタスタシスレビュー（Cancer Metastasis Rev.）」、２００３年、２２（４）、４５１−６４）。
オーロラキナーゼＡおよびＢの基質は、キネシン様モータータンパク質、紡錘体装置タンパク質、ヒストンＨ３タンパク質、動原体タンパク質、および腫瘍抑制タンパク質ｐ５３を含むものであると確認されている。
オーロラＡキナーゼは紡錘体の形成に関与し、それらが紡錘体関連タンパク質をリン酸化するＧ２期初期に中心体に局在すると考えられている（プライジェント（Prigent）ら、「セル（Cell）」、２００３年、１１４、５３１−５３５）。ヒロタ（Hirota）ら（「セル（Cell）」、２００３年、１１４、５８５−５９８）により、オーロラＡプロテインキナーゼを枯渇させた細胞は有糸分裂に進入することができないことが見出された。さらに、様々な種におけるオーロラＡ遺伝子の変異または破壊は、中心体の分離および成熟の欠陥、紡錘体異常、ならびに染色体分離の欠陥を含む有糸分裂異常をもたらすことが見出されている（アダムス（Adams）、２００１年）。
オーロラキナーゼＡは、一般に、胸腺および精巣のような分裂細胞の割合の高い組織を除く大部分の正常組織において低レベルで発現される。しかしながら、多くのヒト癌において高レベルのオーロラキナーゼが見出されている（ギート（Giet）ら、「ジャーナル・オブ・セルサイエンス（J. Cell. Sci.）」、１９９９年、１１２、３５９１、およびカタヤマ（Katayama）、２００３年）。さらに、オーロラＡキナーゼは、多くのヒト癌で増幅されることがしばしば見出されている染色体２０ｑ１３領域にもマッピングされている。
このように、例えば、ヒト乳癌、卵巣癌、および膵臓癌において有意なオーロラＡの過剰発現が検出されている（シュウ（Zhou）ら、「ネイチャージェネティクス（Nat. Genet.）」、１９９８年、２０、１８９−１９３、タナカ（Tanaka）ら、「キャンサーリサーチ（Cancer Res.）」、１９９９年、５９、２０４１−２０４４およびハン（Han）ら、「キャンサーリサーチ（Cancer Res.）」、２００２年、６２、２８９０−２８９６を参照のこと）。
さらに、イソラ（Isola）、「アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（American Journal of Pathology）」、１９９５年、１４７、９０５−９１１は、オーロラＡ遺伝子座（２０ｑ１３）の増幅がリンパ節転移陰性乳癌を有する患者の予後不良と相関していることを報告している。
ヒト膀胱癌ではオーロラ−Ａの増幅および／または過剰発現が観察され、異数性および侵攻性の臨床特性にオーロラ−Ａの増幅が関連している（セン（Sen）ら、「米国国立癌研究所誌（J. Natl. Cancer Inst.）」、２００２年、９４、１３２０−１３２９を参照のこと）。
オーロラ−Ａの高い発現は、結腸直腸癌（ビショフ（Bischoff）ら、「欧州分子生物学機構誌（EMBO J.）」、１９９８年、１７、３０５２−３０６５、およびタカハシ（Takahashi）ら、「日本癌学会誌（Jpn. J. Cancer Res.）」、２０００年、９１、１００７−１０１４を参照のこと）、卵巣癌（グリツコ（Gritsko）ら、「クリニカルキャンサーリサーチ（Clin. Cancer Res.）」、２００３年、９、１４２０−１４２６を参照のこと）、ならびに胃癌（サカクラ（Sakakura）ら、「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of Cancer）」、２００１年、８４、８２４−８３１を参照のこと）の５０％以上で検出されている。
タナカ（Tanaka）ら（「キャンサーリサーチ（Cancer Research）」、１９９９年、５９、２０４１−２０４４）は、浸潤性乳管腺癌の９４％でオーロラＡの過剰発現の証拠を見出した。
また、腎臓癌、子宮頸癌、神経芽腫、メラノーマ、リンパ腫、膵臓癌、および前立腺癌細胞株でも、高レベルのオーロラＡキナーゼが見出されている（ビショフ（Bischoff）ら、１９９８年、「欧州分子生物学機構誌（EMBO J.）」、１７、３０５２−３０６５；キムラ（Kimura）ら、「ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリー（J. Biol. Chem.）」、１９９９年、２７４：７３３４−７３４０；シュウ（Zhou）ら、「ネイチャージェネティクス（Nature Genetics）」、２０：１８９−１９３、１９９８年；リ（Li）ら、「クリニカルキャンサーリサーチ（Clin.Cancer Res.）」、９（３）：９９１−７、２００３年）。
ロイス（Royce）らは、原発性乳癌の約４分の１でオーロラ２遺伝子（ＳＴＫ１５またはＢＴＡＫとしても知られている）の発現が示されることを報告している（「キャンサー（Cancer）」、２００４年、１００（１）、１２−１９）。
ライハルト（Reichardt）ら（「オンコロジーリポート（Oncol Rep.）」、２００３年、１０（５）：１２７５−９）は、グリオーマにおけるオーロラ増幅を調べるためのＰＣＲによる定量的ＤＮＡ分析により、ＷＨＯ病期の異なる１６の腫瘍のうち５つ（３１％）（１つがグレードＩＩ、１つがグレードＩＩＩ、３つがグレードＩＶ）が、オーロラ２遺伝子のＤＮＡ増幅を示したことを明らかにした。オーロラ２遺伝子の増幅は、腫瘍形成の遺伝的経路に役割を果たす、ヒトグリオーマにおけるランダムでない遺伝子変化である可能性があるとの仮説が立てられた。
また、ハマダ（Hamada）ら（「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・へマトロジー（Br. J. Haematol.）」、２００３年、１２１（３）、４３９−４７）による結果は、オーロラ２が非ホジキンリンパ腫の疾病活性だけでなく、非ホジキンリンパ腫の腫瘍形成を示すために有効な候補であることも示唆している。この遺伝子の機能を制限することから起こる腫瘍細胞増殖の遅延は非ホジキンリンパ腫の治療手法となり得る。
グリツコ（Gritsko）ら（「臨床癌研究（Clin. Cancer Res.）、２００３年、９（４）、１４２０−６）による研究では、原発性卵巣癌を有する９２名の患者においてオーロラＡのキナーゼ活性およびタンパク質レベルが調査された。生体外キナーゼ分析では、４４症例（４８％）で高いオーロラＡキナーゼ活性が示された。５２検体（５７％）で高いオーロラＡタンパク質レベルが検出された。オーロラＡの高いタンパク質レベルはキナーゼ活性の上昇とよく相関していた。
リ（Li）ら（「臨床癌研究（Clin. Cancer Res.）」、２００３年３月、９（３）：９９１−７）によって得られた結果は、膵臓腫瘍および膵臓癌細胞株でオーロラＡ遺伝子が過剰発現されることを示し、オーロラＡの過剰発現が膵臓癌形成に役割を果たし得ることを示唆している。
同様に、オーロラＡ遺伝子の増幅およびそれがコードする有糸分裂キナーゼの、関連する発現増加が、ヒト膀胱癌における異数性および侵攻性の臨床特性と関連していることが示された（「国立癌研究所誌（J. Natl. Cancer Inst.）」、２００２年、９４（１７）、１３２０−９）。
いくつかのグループによる研究（デュテルトル（Dutertre）およびプライジェント（Prigent）、「モレキュラーインターベンション（Mol.Interv.）」、２００３年、３（３）、１２７−３０、ならびにアナンド（Anand）ら、「キャンサーセル（Cancer Cell）」、２００３年、３（１）、５１−６２）は、オーロラキナーゼ活性の過剰発現がいくつかの現行癌治療に対する耐性に関連していることを示唆している。例えば、マウス胚線維芽細胞におけるオーロラＡの過剰発現は、タキサン誘導体の細胞毒性に対するこれらの細胞の感受性を低下させ得る。従って、オーロラキナーゼ阻害剤は、既存の治療に耐性を発達させた患者において特に役立つ可能性がある。
これまでに行われた研究に基づけば、オーロラＡキナーゼの阻害は、腫瘍成長を停止させる有効な手段であると予想される。
正常細胞と比較して、腫瘍細胞ではオーロラＢの発現の増加があることも示されている（アダムス（Adams）ら、「クロモソマ（Chromasoma）」、２００１年、１１０、６５−７４）。ある報告書では、オーロラＢの過剰発現がセリン１０でのヒストンＨ３の増加したリン酸化を介した異数性を誘発すること、およびオーロラＢを過剰発現する細胞がより侵攻性の腫瘍を形成しかつ転移性腫瘍を形成する傾向がより高いことが示唆されている（オオタ（Ota）ら、「キャンサーリサーチ（Cancer Res.）」、２００２年、６２、５１６８−５１７７）。
オーロラＢは、ヒト細胞における紡錘体チェックポイントの機能および中期染色体整列の両方に必要である（アダムス（Adams）ら、「ジャーナル・オブ・セルバイオロジー（J. Cell Biol.）」、２００１年、１５３、８６５−８８０；カリオ（Kallio）ら、「カレントバイオロジー（Curr. Biol.）」、２００２年、１２、９００−９０５；ならびにムラタ−ホリ（Murata-Hori）およびワン（Wang）、「カレントバイオロジー（Curr. Biol.）」、２００２年、１２、８９４−８９９）。オーロラＢキナーゼ活性の抑制は、染色体整列、紡錘体チェックポイント機能、および細胞質分裂を低下させることが示された（ディッチフィールド（Ditchfield）ら、「ジャーナル・オブ・セルバイオロジー（J. Cell Biol.）」、２００３年、１６１、２６７−２８０、およびハウフ（Hauf）ら、「ジャーナル・オブ・セルバイオロジー（J. Cell Biol.）」、２００３年、１６１、２８１−２９４）。従って、短時間の遅延後、細胞は分裂せずに４ＮのＤＮＡ含量を伴って有糸分裂を離れ、その後は急速に増殖能を失う。
ハリントン（Harrington）ら（「ネイチャーメディシン（Nat Med.）」、２００４年、１０（３）、２６２−７）は、オーロラキナーゼ阻害剤が腫瘍増殖を抑制し、生体内で腫瘍退縮を誘導することを実証した。この研究では、オーロラキナーゼ阻害剤は癌細胞の増殖を遮断し、また、白血病細胞株、結腸直腸細胞株、および乳房細胞株を含む様々な癌細胞株において細胞死を誘導した。さらに、白血病細胞でのアポトーシスの誘導による白血病の治療の可能性を示した。ＶＸ−６８０は、患者からの治療抵抗性の原発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞を強力に破壊した（アンドリューズ（Andrews）、「オンコジーン（Oncogene）」、２００５年、２４、５００５−５０１５）。
マンフレディ（Manfredi）ら（「米国科学アカデミー紀要（PNAS）」、２００７年、１０４、４１０６−４１１１）は、オーロラＡの低分子阻害剤が生体内で腫瘍増殖を抑制することを示した。この研究では、ビークル処理したマウスに対してＨＣＴ−１１６腫瘍を伴うマウスおよびＰＣ−３腫瘍を伴うマウスにおいて用量依存的な腫瘍増殖阻害が示された。ＨＣＴ−１１６細胞異種移植片に対して８４％およびＰＣ−３細胞異種移植片に対して９３％までの腫瘍増殖阻害が観察された。
モーロック（Mortlock）ら（「クリニカルキャンサーリサーチ（Clin Cancer Res.）」、２００７年、１３（１２）、３６８２−３６８８）は、オーロラＢの低分子阻害剤が生体内で腫瘍増殖を抑制することを示した。樹立したＳＷ６２０、ＨＣＴ−１１６、Ｃｏｌｏ２０５、Ａ５４９、Ｃａｌｕ−６、またはＨＬ−６０腫瘍異種移植片を有する免疫不全マウスに、皮下用ミニポンプ点滴により低分子阻害剤ＡＺＤ１１５２を４８時間にわたり投与した。全ての場合で、腫瘍増殖の阻害は５５％から１００％までに及び、ＨＬ−６０異種移植片を有する１１匹の動物中８匹で完全な腫瘍退縮が観察された。
今日までに得られた証拠に基づけば、オーロラキナーゼ阻害剤は、腫瘍増殖を停止させることならびに、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌などの癌、非ホジキンリンパ腫、グリオーマ、非類内膜性子宮内膜癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞リンパ腫（マントル細胞）、および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の治療に特に有用である可能性があると考えられる。
ＦＬＴ３
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）は、造血細胞および非造血細胞の増殖、分化、およびアポトーシスに関与する受容体チロシンキナーゼである（シェイジェン（Scheijen）およびグリフィン（Griffin）、「オンコジーン（Oncogene）」、２００２年、２１、３３１４−３３３３、ならびにライリー（Reilly）、「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・へマトロジー（British Journal of Haematology）」、２００２年、１１６、７４４−７５７）。天然リガンド（ＦＬ）の結合の結果として、ＦＬＴ３受容体が二量化し、そのチロシンキナーゼドメインの活性化、受容体の自己リン酸化、ならびに下流のシグナル伝達分子（例えば、ＰＩ３Ｋ（ホスファチジルイノシトール３キナーゼ）のｐ８５サブユニット、ＰＬＣ−ガンマ（ホスホリパーゼ−Ｃガンマ）、ＳＴＡＴ５ａ（転写因子５ａのシグナル伝達物質および活性剤）、およびＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ）の動員をもたらす（ジリランド（Gilliland）およびグリフィン（Griffin）、「ブラッド（Blood）」、２００２年、１００（５）、１５３２−４２；ドレクスラー（Drexler）、「ルキミア（Leukemia）」、１９９６年、１０（４）、５８８−９９；およびラバンディ（Ravandi）ら、「クリニカルキャンサーリサーチ（Clin Cancer Res.）」、２００３年、９（２）、５３５−５０）。
リン酸化によるこれら下流のシグナル伝達分子の活性化は、ＦＬＴ３の増殖効果および生存促進効果をもたらす（ジリランド（Gilliland）およびグリフィン（Griffin）（２００２）ならびにリーバイス（Levis）およびスモール(Small)、「ルキミア（Leukemia）」、２００３年、１７（９）、１７３８−５２）。
受容体の膜近傍領域における遺伝子内縦列重複を伴うかまたは活性化ループにおけるＤ８３５の点変異を通じたＦＬＴ３の体細胞変異は、未熟な骨髄性白血球の過剰生産によって引き起こされる白血球の癌である急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の患者の約３０％で実証されている（ナカオ（Nakao）ら、「ルキミア（Leukemia）」、１９９６年、１０（１２）、１９１１−８；シード（Thiede）ら、「ブラッド（Blood）」、２００２年、９９（１２）、４３２６−３５；ヤマモト（Yamamoto）ら、「ブラッド（Blood）」、２００１年、９７（８）、２４３４−９；アブ−ドゥヒエル（Abu-Duhier）ら、「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・へマトロジー（Br. J. Haematol.）」、２０００年、１１１（１）、１９０−５；ならびにアブ−ドゥヒエル（Abu-Duhier）ら、「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・へマトロジー（Br. J. Haematol.）」、２００１年、１１３（４）、９８３−８）。
ＡＭＬにおける白血病的形質転換に寄与する、他のリガンド非依存性のＦＬＴ３の活性化変異が最近になって記述されている。診断時のそのような変異の存在は、一部の患者における予後の悪さに関連づけられている。（チャン（Jiang）ら、「ブラッド（Blood）」、２００４年、１０４（６）、１８５５−８、およびキンドラー（Kindler ）ら、「ブラッド（Blood）」、２００５年、１０５（１）、３３５−４０）。
ＦＬＴ４
ＦＬＴ４は、ＶＥＧＦＲ−１およびＶＥＧＦＲ−２遺伝子産物と構造上密接に関連している受容体チロシンキナーゼである。ＦＬＴ４は、そのリガンドＶＥＧＦ−Ｃにより活性化され、血管形成およびリンパ管形成を促進する（アリタロ（Alitalo）およびカルメリート（Carmeliet）、「キャンサーセル（Cancer Cell）」、２００２年、１、２１９−２２７；プレート（Plate）、「ネイチャーメディシン（Nat. Med.）」、２００１年、７、１５１−１５２；およびスコービ（Skobe）ら、「ネイチャーメディシン（Nat. Med.）」、２００１年、７、１９２−１９８）。
ＦＬＴ４は、以下のものを含む様々なヒト悪性腫瘍において発現されることが分かっている。肺腺癌（リ（Li）ら、「チャイニーズメディカルジャーナル（Chin. Med. J.）」、２００３年、１１６、７２７−７３０）、結腸直腸腺癌（ヴィッテ（Witte）ら、「アンチキャンサーリサーチ（Anticancer Res.）」、２００２年、２２、１４６３−１４６６）、前立腺癌（カウシャル（Kaushal）ら、「クリニカルキャンサーリサーチ（Clin. Cancer Res.）」、２００５年、１１、５８４）、頭頸部癌（ノイクリスト（Neuchrist）ら、「ヘッドネック（Head Neck）」、２００３年、２５、４６４）、ルキミア（ディアス（Dias）ら、「ブラッド（Blood）」、２００２年、９９、２１７９）、およびカポジ肉腫（ベニンガー（Weninger）ら、「ラボラトリインベスティゲーション（Lab. Invest.）」、１９９９年、７９、２４３−２５１）。ＦＬＴ４の発現はまた、異なる段階の子宮頸癌と相関することが示されている（バントラッペン（Van Trappen）ら、「ジャーナル・オブ・パソロジー（J. Pathol.）」、２００３年、２０１、５４４−５５４）。
ＶＥＧＦ−ＣおよびＦＬＴ４の発現レベルは、肺腺癌を患う癌患者の段階およびリンパ節転移そして生存と相関することが分かった。ＶＥＧＦＣ／ＦＬＴ４軸は、癌細胞の移動および侵襲性を増進することが示された（クオ（Kuo）ら、２００６年、「キャンサーセル（Cancer Cell）」、９、２０９−２２３）。
リッケバーグ（J. Lykkeberg）ら、「アクタケミカスカンジナビカ（Acta Chemica Scandinavica）」、シリーズＢ：オーガニックケミストリー・アンド・バイオケミストリー（Organic Chemistry and Biochemistry）、１９７５年、Ｂ２９（７）、７９３−５は、β−置換α−（１−テトラゾリル）アクリルアミドの熱分解によるいくつかの２，４−二置換イミダゾール−５−カルボキサミドの調製を記載している。当該記事で開示された化合物には、２，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよび２−フェニル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドがある。
ポノマレフ（Ponomarev）ら、Ｚｈｕｒｎａｌ Ｆｉｚｉｃｈｅｓｋｏｉ Ｋｈｉｍｉｉ、１９９０年、６４（１０）、２７２３−９（ケミカルアブストラクツ（Chem Abs.）、１１４：１００９３８）は、溶融オキサゾール化合物の電子吸収スペクトルを記載している。当該記事に開示された化合物には、２，５−ジフェニル−オキサゾール−４−カルボン酸アミドがある。
オザキ（Ozaki）ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカルブレティン（Chem. Pharm. Bull.）１９８３年、３１（１２）、４４１７−２４は、血小板凝集阻害剤として一連の２−置換オキサゾール化合物を開示している。当該記事で例示された化合物の１つには、２−フェニル−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸アミドがある。
ＪＰ６３−１０７６７およびＪＰ８６−１５５４５６（ヨシトミ（Yoshitomi））は、鎮痛剤および抗炎症剤としてジアリールイミダゾールを開示している。化合物２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドが特に開示されている。
ＷＯ２００６／０９５１５９（アストラゼネカ）は、細胞増殖阻害剤としてイミダゾリル−アニリノ−ピリミジンを開示している。
ＷＯ０２／００６４９（アストラゼネカ）は、オーロラキナーゼ阻害剤として置換キナゾリンを開示している。
ＷＯ２００４／００５２８３（バーテックス）は、プロテインキナーゼ阻害薬として、ピリジルおよびピリミジニルで置換されたオキサゾール、チアゾール、およびイミダゾールを開示している。
ＷＯ２００７／０４３４００（キッセイ薬品）は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤としてアリールおよびヘテロアリールピラゾール誘導体を開示している。化合物２−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸アミドが、化学中間体として特に開示されている。
ＷＯ２００５／０４０１３９（ＡＢサイエンス他）およびＷＯ２００７／１３１９５３（ＡＢサイエンス）は、様々なチロシンキナーゼの阻害剤として２−フェニルアミノ−オキサゾールを開示している。
ＷＯ２００８／０２４９８０（セレネックス）は、Ｈｓｐ９０阻害活性を有し、癌を含む様々な疾病の治療に有用な、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、およびチアゾール誘導体を開示している。
発明の概要
本発明は、キナーゼ調節または阻害活性を有しており、キナーゼにより仲介される病態または症状の予防または治療において有用となると予想される化合物を提供する。
本発明の化合物は、下記および本明細書に添付の請求項に定義および記載される。
従って、一局面では、本発明は、式（１）：
Figure 2010526800
［式中、ａは、０または１であり、
ｂは、０または１であり、
ただし、ａとｂとの合計は、０または１であり、
Ｔは、ＯまたはＮＨであり、
Ａｒ１は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ１により置換されていてもよい、単環式または二環式の５〜１０員のアリールあるいはヘテロアリール基であり、
Ａｒ２は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ２により置換されていてもよい、単環式または二環式の５〜１０員のアリールあるいはヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；基Ｒａ−Ｒｂ；あるいはＯ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子（例えば、２個までのヘテロ原子）を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３により置換されていてもよい３〜８員の炭素環式またはヘテロ環式環であり、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、
Ｒｂは、
・水素、あるいは
・Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子（例えば、２個までのヘテロ原子）を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３により置換されていてもよい３〜８員の炭素環式またはヘテロ環式環、あるいは、
・ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；Ｎ（Ｒｃ）２；ならびにＯ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子（例えば、２個までのヘテロ原子）を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３により置換されていてもよい３〜８員の炭素環式またはヘテロ環式環から選択される、所望により１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１２非環式炭化水素基であり（ここで前記Ｃ１−１２非環式炭化水素基の１〜３個の炭素原子（ただし全ての炭化水素ではない）は、所望によりＯ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、もしくはＮＲｃＳＯ２により置換されていてもよい）、
Ｒｃは、水素またはＣ１−４炭化水素基であり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｃであり、
Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃであり、
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、または基Ｒａ−Ｒｄであり、
Ｒｄは、水素；所望により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基；またはベンジル基であり（ここで前記ベンジル基のベンゼン環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく、ここで前記ベンゼン環上のＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ置換基はそれぞれ、所望により１個以上のフッ素原子で置換されていてもよい）、
Ｒ３は、Ｘ２；ハロゲン；シアノ；ニトロ；基Ｒａ−Ｒｅ；またはＯ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子（例えば、２個までのヘテロ原子）を含み、所望により基Ｒ４により置換されていてもよい３〜７員の炭素環式もしくはヘテロ環式環であり、
Ｒｅは、
−水素、
−ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；およびＮ（Ｒｃ）２から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよいＣ１−６非環式炭化水素基（ここで前記Ｃ１−６非環式炭化水素基の１〜３個の炭素原子（ただし全ての炭化水素ではない）は、所望によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、もしくはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置換されていてもよい）、または
−ベンジル基（ここで前記ベンジル基のベンゼン環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく、ここで前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基はそれぞれ、１個以上のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）であり、そして
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、および基Ｒａ−Ｒｄから選択され、
ただし、ａが０のとき、Ａｒ１は２−アミノピリジン−４−イルまたは２−アミノ−ピリミジン−４−イル基以外であり（ここで前記２−アミノ部分は所望により置換されていてもよい）、
Ａｒ２−（ＮＨ）ｂ−およびＡｒ１−（ＮＨ）ａ−のいずれも、所望により置換されていてもよいキノキサリン−４−イルアミノ基を形成せず、そして
ａが１で、ｂが０であるとき、Ａｒ２は、６員の非芳香性の炭素環式環と縮合したピロールまたはピラゾール環を含む二環式基以外である（ここでＡｒ２の結合点は、前記ピロールまたはピラゾール環の窒素原子である）］
で示されるアミド、またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、もしくは互変異性体である化合物を提供するが、
以下の化合物：
２，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、
２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、
２−フェニル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、
２−フェニル−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸アミド、
２，５−ジフェニル−オキサゾール−４−カルボン酸アミド、および
２−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸アミドを除く。
一態様では、本発明は式（１ａ）：
Figure 2010526800
［式中、ａは、０または１であり、
ｂは、０または１であり、
ただし、ａとｂとの合計は、０または１であり、
Ｔは、ＯまたはＮＨであり、
Ａｒ１は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ１により置換されていてもよい、単環式または二環式の５〜１０員のアリールあるいはヘテロアリール基であり、
Ａｒ２は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ２により置換されていてもよい、単環式または二環式の５〜１０員のアリールあるいはヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；基Ｒａ−Ｒｂ；あるいはＯ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３により置換されていてもよい３〜７員の炭素環式またはヘテロ環式環であり、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、
Ｒｂは、
・水素、
・Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３により置換されていてもよい３〜７員の炭素環式またはヘテロ環式環、または
・ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；Ｎ（Ｒｃ）２；ならびにＯ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３により置換されていてもよい３〜７員の炭素環式もしくはヘテロ環式環；から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよいＣ１−１２非環式炭化水素基（ここで前記Ｃ１−１２非環式炭化水素基の１〜３個の炭素原子（ただし全ての炭化水素ではない）は、所望によりＯ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、もしくはＮＲｃＳＯ２により置換されていてもよい）であり、
Ｒｃは、水素またはＣ１−４炭化水素基であり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｃであり、
Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃであり、
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、または基Ｒａ−Ｒｄであり、
Ｒｄは、水素または所望により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ３は、Ｘ２；ハロゲン；シアノ；ニトロ；基Ｒａ−Ｒｅ；またはＯ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により基Ｒ４により置換されていてもよい３〜７員の炭素環式もしくはヘテロ環式環であり、
Ｒｅは、
−水素、
−ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；およびＮ（Ｒｃ）２から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよいＣ１−６非環式炭化水素基（ここで前記Ｃ１−６非環式炭化水素基の１〜３個の炭素原子（ただし全ての炭化水素ではない）は、所望によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置換されていてもよい）であり、そして
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、および基Ｒａ−Ｒｄから選択され、
ただし、ａが０のとき、Ａｒ１は２−アミノピリジン−４−イルまたは２−アミノ−ピリミジン−４−イル基以外であり、ここで前記２−アミノ部分は所望により置換されていてもよく、そして
Ａｒ２−（ＮＨ）ｂ−およびＡｒ１−（ＮＨ）ａ−のいずれも、所望により置換されていてもよいキノキサリン−４−イルアミノ基を形成しない］
で示されるアミド、またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、もしくは互変異性体である化合物を提供するが、
以下の化合物：
２，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、
２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、
２−フェニル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、
２−フェニル−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸アミド、
２，５−ジフェニル−オキサゾール−４−カルボン酸アミド、ならびに
２−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸アミドを除く。
化合物の１サブグループでは、ａとｂは、両方とも０であり、従って、前記化合物は、式（２）：
Figure 2010526800
［式中、Ｔ、Ａｒ１、およびＡｒ２は、式（１）および式（１ａ）のそれぞれで上に定義した通りである］
で示されるアミド、またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、もしくは互変異性体であるが、以下の化合物：
２，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、
２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、
２−フェニル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、
２−フェニル−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸アミド、
２，５−ジフェニル−オキサゾール−４−カルボン酸アミド、ならびに２−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸アミドを除く。
式（２）の範囲内で、化合物の一群は、式（２ａ）：
Figure 2010526800
［式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、式（１）および式（１ａ）のそれぞれで上に定義した通りである］
のアミド、ならびにその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、および互変異性体から成るが、以下の化合物：
２，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、
２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、ならびに２−フェニル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体を除く。
化合物の別の群は、式（２ｂ）：
Figure 2010526800
［式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、式（１）および式（１ａ）のそれぞれで上に定義した通りである］
のアミド、ならびにその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、および互変異性体から成るが、以下の化合物：
２−フェニル−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸アミド、
２，５−ジフェニル−オキサゾール−４−カルボン酸アミド、および２−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸アミドを除く。
化合物のさらなる群は、式（２ｃ）：
Figure 2010526800
［式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、式（１）および式（１ａ）のそれぞれで上に定義した通りである］
のアミド、ならびにその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、および互変異性体からなる。
化合物の別のサブグループでは、ａは１であり、ｂは０であるので、前記化合物は、式（３）：
Figure 2010526800
［式中、Ｔ、Ａｒ１、およびＡｒ２は、式（１）および式（１ａ）のそれぞれで上に定義した通りである］
のアミド、またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、もしくは互変異性体である。
式（３）の範囲内で、化合物の一群は、式（３ａ）：
Figure 2010526800
［式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、式（１）および式（１ａ）のそれぞれで上に定義した通りである］
のアミド、ならびにその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、および互変異性体から成る。
化合物のさらなるサブグループでは、ａは０であり、ｂは１であるので、前記化合物は、式（４）：
Figure 2010526800
［式中、Ｔ、Ａｒ１、およびＡｒ２は、式（１）および式（１ａ）のそれぞれで上に定義した通りである］
のアミド、またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、もしくは互変異性体である。
式（４）の範囲内で、化合物の一群は、式（４ａ）：
Figure 2010526800
［式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、式（１）および式（１ａ）のそれぞれで上に定義した通りである］
のアミド、ならびにその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、および互変異性体から成る。
別の局面では、本発明は、医薬における使用、例えば、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼから選択されるキナーゼにより仲介される癌または疾患などの増殖性疾患の予防または治療で使用するための化合物を提供し、ここで、前記化合物は、上に定義した式（１）、（１ａ）、（２）、（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（３）、（３ａ）、または（４ａ）の化合物であるが、さらに以下の化合物を包含する。
２，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、
２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、
２−フェニル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、
２−フェニル−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸アミド、
２，５−ジフェニル−オキサゾール−４−カルボン酸アミド、ならびに
２−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸アミド。
本発明のさらなる局面、ならびに本発明の具体的および好ましい態様は、下記の通りであるか、または本明細書に添付の請求項において定義されている通りである。
一般的な好ましい選択肢および定義
本明細書において、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、式（１）に対する言及は、式（１）そのものだけでなく、式（１ａ）、（２）、（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（３）、（３ａ）、（４）、（４ａ）、および（５）、ならびにそのサブグループ、実施例、および態様への言及をも含む。
従って、例えば、治療上の使用、医薬製剤、および化合物の製造方法に対しての言及はまた、これらが式（１）に言及する場合は、式（１ａ）、（２）、（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（３）、（３ａ）、（４）、（４ａ）、および（５）、ならびにそのサブグループ、実施例、および態様に対する言及としても理解される。
同様に、式（１）の化合物に関して好ましい選択肢、態様、および実施例が与えられる場合は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、これらは、式（１ａ）、（２）、（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（３）、（３ａ）、（４）、（４ａ）、および（５）にも適用される。
本明細書では、「調節」なる語は、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、またはオーロラキナーゼなどのキナーゼの活性に対して適用されるとき、キナーゼの生物学的活性のレベルの変化を明確にすることを意図している。従って、調節は、関連するキナーゼ活性の増加または減少をもたらす生理学的変化を包含する。後者の場合では、調節は「阻害」として記載される場合がある。
本明細書では、キナーゼに関する「上方制御」なる語は、遺伝子増幅（すなわち複数の遺伝子コピー）および転写効果による発現増加を含む、キナーゼの発現上昇または過剰発現、ならびに変異による活性化を含むキナーゼの過活性および活性化を含むと定義される。
特定のキナーゼによって「仲介される」病態または症状に対する言及は、この用語が適用される様々な病態または症状は、問題となるキナーゼが生物学的役割を果たすものであるように限定的に働くことを意図するものである。当該キナーゼが果たす生物学的役割は、直接的または間接的であってもよく、疾病、状態、または症状の病徴の発現（またはその病因または進行）のために、必要および／または十分であってもよい。
次の一般的な好ましい選択肢および定義が、特に断りのない限り、Ｔ、Ａｒ１、Ａｒ２、およびＲ１〜Ｒ４部分の各々、ならびにそれらの種々の部分定義、サブグループ、または態様に当てはまる。
本明細書では「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味し、アスタチンを含まない。
本明細書では「アリール」なる語は、芳香性を有する炭素環式環または基を意味し、本明細書において「ヘテロアリール」なる語は、芳香性を有するヘテロ環式基を表す。「アリール」および「ヘテロアリール」（例えば、部分Ａｒ１およびＡｒ２に関して使用される場合）なる語は、１個以上の芳香環を含む芳香族単環式環系および多環式（例えば、二環式）環系を包含する。当該用語は、全ての縮合環が芳香性である多環式環系、および１個以上の環が非芳香性であるが少なくとも１個の環が芳香性である環系を包含する。芳香環と非芳香環とが互いに縮合したものを含む多環式系では、基は、芳香環によってまたは非芳香環によって別の部分（例えば、ＮおよびＴを含む５員環）に結合されていてもよい。
ヘテロアリール基の例としては、５〜１０環員を含む単環式および二環式基が挙げられる。ヘテロアリール基は、例えば、５員もしくは６員の単環式環であるか、あるいは５員環と６員環とが縮合したもの、または２個の６員環が縮合したもの、または２個の５員環が縮合したものから形成された二環式構造であり得る。各環は、典型的には窒素、硫黄、および酸素から選択される約４個までのヘテロ原子を含んでいてもよい。ヘテロアリール環は、４個までのヘテロ原子、より典型的には３個までのヘテロ原子、より一般的には２個まで、例えば、１個のヘテロ原子を含むことになる。一態様では、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、環のアミノ基置換基を含め、５個未満となる。
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、およびテトラゾール基が挙げられる。
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、およびトリアジンが挙げられる。
二環式ヘテロアリール基は、例えば、次のものから選択される基であってもよい。
ａ）１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したベンゼン環、
ｂ）１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリジン環、
ｃ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリミジン環、
ｄ）１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピロール環、
ｅ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラゾール環、
ｆ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイミダゾール環、
ｇ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したオキサゾール環、
ｈ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソオキサゾール環、
ｉ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチアゾール環、
ｊ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソチアゾール環、
ｋ）１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチオフェン環、
ｌ）１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したフラン環、
ｍ）１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロヘキシル環、および
ｎ）１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロペンチル環。
もう一つの５員環に縮合した５員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、限定されるものではないが、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられる。
５員環に縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、限定されるものではないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソール、およびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられる。５員環に縮合した６員環のさらなる例としては、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン基などのピロロピリジン基がある。
２個の６員環が縮合したものを含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン、およびプテリジン基が挙げられる。
芳香環と非芳香環とを含む多環式アリールおよびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリン、イソインドリン、およびインダン基が挙げられる。
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。
本明細書において「炭素環式」および「ヘテロ環式」環または基とは（例えば、置換基Ｒ３に関して）、文脈上他の意味に解する場合を除き、芳香族環系と非芳香族環系の双方を含む。従って、例えば、「炭素環式およびヘテロ環式」とは、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和、および完全飽和炭素環およびヘテロ環系を含む。
炭素環式およびヘテロ環式環または基は、上記に定義のアリールもしくはヘテロアリール環または基であり得る。
「非芳香族基」とは、芳香族性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環式環系、ならびにヘテロ環式環系を包含する。「不飽和」および「部分飽和」なる語は、環構造が１価を超える価数の結合を共有する原子を含む環を意味し、すなわち、その環は少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、またはＮ＝Ｃ結合を含む。「完全飽和」なる語は、環原子間に多重結合がない環を意味する。飽和炭素環式基としては、下記に定義するシクロアルキル基が挙げられる。部分飽和炭素環式基としては、下記に定義するシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。シクロアルケニル基のさらなる例として、シクロヘキセニルがある。
非芳香族ヘテロ環式基の例としては、３〜７環員、典型的には４〜７環員、およびより一般的には５〜６環員のヘテロ環基が挙げられる。かかる基は、典型的には、窒素、酸素、および硫黄から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員の。
非芳香族へテロ環式環のさらなる例としては、ビシクロアルカンおよびアザビシクロアルカンなどの架橋二環式環系が挙げられる。「架橋環系」とは、２つの環が２個を超える原子を共有している環系を意味する（例えば、「機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）」、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、１３１〜１３３ページ、１９９２年、を参照のこと）。架橋環系の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（例えば、キヌクリジン）、ビシクロ［３．２．１］オクタン、およびアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。架橋二環式環系の具体例としては、キヌクリジンおよび８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンがある。
硫黄が存在するとき、隣接する原子および基の性質が許せば、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−として存在し得る。
ヘテロ環式基は、例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）、環状チオアミド、環状チオエステル、環状エステル部分（例えば、ブチロラクトンの場合）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンの場合）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびこれらの組合せ（例えば、モルホリンおよびチオモルホリンならびにそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド）、ならびに環状尿素（例えば、イミダゾリジン−２−オン）を含み得る。
単環式非芳香族ヘテロ環式基の例としては、４、５、６および７員の単環式ヘテロ環式基が挙げられる。具体例としては、アゼチジン、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、および３−ピロリジニル）、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、および４−ピペリジニル）、アゼピン、ピロリドン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）、チオモルホリン（およびそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド）、ピペリドン、ピペラゾン、ならびにＮ−アルキルピペリジン（例えば、Ｎ−メチルピペリジン）が挙げられる。
非芳香族へテロ環式基の１サブセットは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ、Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジン、およびＮ−アルキルピペリジンなどの飽和基からなる。
非芳香族炭素環式基の例としては、シクロアルカン基（例えば、シクロヘキシルおよびシクロペンチル）、シクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニル）、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニル、およびデカリニルが挙げられる。
好ましい非芳香族炭素環式基は、飽和単環式環である。典型例としては、３、４、５、および６員の飽和炭素環式環、例えば、所望により置換されていてもよいシクロペンチルおよびシクロヘキシル環がある。
非芳香族炭素環式基の１サブセットとしては、単環式基、特に飽和単環式基、例えば、シクロアルキル基が挙げられる。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル、より典型的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル、特にシクロヘキシルが挙げられる。
非芳香族環式基のさらなる例としては、ビシクロアルカンおよびアザビシクロアルカンなどの架橋環系があるが、このような架橋環系は一般的に好ましくない。「架橋環系」とは、２個の環が３個以上の原子を共有している環系を意味する（例えば、「機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）」、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、１３１〜１３３、１９９２年を参照のこと）。架橋環系の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、およびアザビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。架橋環系の具体例としては、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル基がある。
上記式（１）の化合物の定義において、また下記に用いられる、「炭化水素」なる語は、その通常の意味で用いられ、特に断りのない限り、全炭素骨格を有し、炭素原子と水素原子からなる脂肪族基、脂環式基、および芳香族基を意味する。
特定の場合では、本明細書で定義されるように、炭素骨格を形成する１個以上の炭素原子は特定の原子または原子群により置換されていてもよい。
炭化水素基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ならびに炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基が挙げられる。このような基は、非置換型であっても、または記載がある場合は、本明細書で定義の１種以上の置換基で置換されていてもよい。以下で示す例および好ましい選択肢は、文脈上他の意味に解す場合を除き、式（１）の化合物についての種々の置換基の定義において言及される、炭化水素置換基または炭化水素含有置換基の各々に当てはまる。
本明細書において「非環式炭化水素基」（例えば、「Ｃ１−１２非環式炭化水素基」という語句において）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルケニル−アルキニル混合物基を包含する。
好ましい非芳香族炭化水素基は、アルキルおよびシクロアルキル基などの飽和基である。
一般に、例えば、炭化水素基は、文脈上他の意味に解す場合を除き、１２個までの炭素原子を有し得る。炭化水素基のサブセットとしては、Ｃ１−８炭化水素基、Ｃ１−６炭化水素基、Ｃ１−４炭化水素基、Ｃ１−３炭化水素基、およびＣ１−２炭化水素基があり、具体例としては、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８炭化水素基から選択されるいずれかの個々の値または値の組み合わせがある。
「アルキル」は、直鎖および分枝鎖双方のアルキル基を含む。アルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ならびにｎ−ヘキシルおよびその異性体が挙げられる。アルキル基のサブセットとしては、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−３アルキル基、およびＣ１−２アルキル基がある。
シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、およびシクロヘプタンに由来するものがある。シクロアルキル基のサブセット内では、シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ３−６シクロアルキル基がある。
アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。アルケニル基のサブセット内では、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有しても良く、具体例としては、Ｃ２−６アルケニル基、例えば、Ｃ２−４アルケニル基がある。
シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。シクロアルケニル基のサブセット内では、シクロアルケニル基は、３〜８個の炭素原子を有してもよく、具体例としては、Ｃ３−６シクロアルケニル基がある。
アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニルおよび２−プロピニル（プロパルギル）基が挙げられる。アルキニル基のサブセット内では、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有してもよく、具体例としては、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ２−４アルキニル基がある。
炭素環式アリール基の例としては、置換および非置換フェニル基が挙げられる。
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環式アラルキル、アラルケニル、およびアラルキニル基の例としては、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、およびシクロペンテニルメチル基が挙げられる。
記載があるとき、炭化水素基の１〜３個の炭素原子は、所望によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１（またはそのサブグループ）で置換されていてもよい（ここでＸ１およびＸ２は、上に定義した通りである。但し炭化水素基の少なくとも１個の炭素原子は残存している）。例えば、炭化水素基の１、２、３、または４個の炭素原子は、列挙した原子または基のうちの１つで置換されていてもよく、置換する原子または基は、同一であっても、異なっていてもよい。一般に、置換される直鎖または骨格の炭素原子の数は、それらを置換する基の直鎖または骨格原子の数に相当する。炭化水素基の１個以上の炭素原子が上に定義した置換原子または基で置換されている基の例としては、エーテルおよびチオエーテル（ＯまたはＳで置換されたＣ）、アミド、エステル、チオアミド、およびチオエステル（Ｘ１Ｃ（Ｘ２）またはＣ（Ｘ２）Ｘ１で置換されたＣ−Ｃ）、スルホンおよびスルホキシド（ＳＯまたはＳＯ２で置換されたＣ）、ならびにアミン（ＮＲｃで置換されたＣ）が挙げられる。さらなる例としては、尿素、カーボネート、およびカルバメート（Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置換されたＣ−Ｃ−Ｃ）が挙げられる。
本明細書では「アザ−シクロアルキル」なる語は、炭素環員の一個が窒素原子により置換されたシクロアルキル基を意味する。従って、アザ−シクロアルキル基の例としては、ピペリジンおよびピロリジンが挙げられる。本明細書では「オキサ−シクロアルキル」なる語は、炭素環員の一個が酸素原子により置換されたシクロアルキル基を意味する。従って、オキサ−シクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランが挙げられる。同様に、「ジアザ−シクロアルキル」、「ジオキサ−シクロアルキル」、および「アザ−オキサ−シクロアルキル」なる語はそれぞれ、二個の炭素環員が二個の窒素原子、二個の酸素原子、または一個の窒素原子と一個の酸素原子とにより置換されたシクロアルキル基を意味する。
本明細書では、炭素環部分またはヘテロ環部分に存在する置換基に関するか、または式（１）の化合物上の別の位置に存在する別の置換基に関する定義「Ｒａ−Ｒｂ」としては、とりわけ、Ｒａが次のもの：結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲｃＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、ＳＣ（ＮＲｃ）、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｏ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｓ、Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＯＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＳＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、およびＮＲｃＳＯ２（ここでＲｃは上に定義した通りである。）から選択される化合物が挙げられる。
部分Ｒｂは、水素であってもよいし、あるいは３〜７（一般的には４〜７、より一般的には５〜６）環員の炭素環式基およびヘテロ環式基、ならびに上に定義したように所望により置換されていてもよいＣ１−１２炭化水素基から選択される基であってもよい。炭化水素基、炭素環式基、およびヘテロ環式基の例は上に記載の通りである。
ＲａがＯであり、ＲｂがＣ１−２炭化水素基であるとき、ＲａおよびＲｂは一緒になってヒドロカルボキシ基を形成する。好ましいヒドロカルボキシ基としては、アルコキシ（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、より一般的にはエトキシおよびメトキシ、特にメトキシなどのＣ１−４アルコキシ）、シクロアルコキシ（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシなどのＣ３−６シクロアルコキシ）、およびシクロアルキルアルコキシ（例えば、シクロプロピルメトキシなどのＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシ）などの飽和ヒドロカルボキシが挙げられる。
ヒドロカルボキシ基は、本明細書で定義する種々の置換基で置換され得る。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン（例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの場合）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシエトキシの場合）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシエトキシの場合）、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル（ヒドロキシエトキシエトキシの場合）、または環式基（例えば、上に定義のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロ環式基）で置換され得る。置換基として非芳香族ヘテロ環式基を有するアルコキシ基の例としては、そのヘテロ環式基がモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピラン、またはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルコキシ基がＣ１−４アルコキシ基、より典型的にはメトキシ、エトキシ、またはｎ−プロポキシなどのＣ１−３アルコキシ基であるものがある。
アルコキシ基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンなどの単環式基、ならびにＮ−ベンジル、Ｎ−Ｃ１−４アシル、およびＮ−Ｃ１−４アルコキシカルボニルなどのそれらのＮ−置換誘導体により置換される。具体例としては、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシ、およびピペラジノエトキシが挙げられる。
Ｒａが結合であり、ＲｂがＣ１−１２炭化水素基であるとき、炭化水素基Ｒａ−Ｒｂの例は上に定義の通りである。炭化水素基は、シクロアルキルおよびアルキルなどの飽和基であってもよく、このような基の具体例としては、メチル、エチル、およびシクロプロピルが挙げられる。炭化水素（例えば、アルキル）基は本明細書で定義の種々の基および原子で置換され得る。置換アルキル基の例としては、フッ素および塩素などの１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基（具体例としては、ブロモエチル、クロロエチル、およびトリフルオロメチル）、またはヒドロキシで置換されたアルキル基（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、Ｃ１−８アシルオキシで置換されたアルキル基（例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル）、アミノおよびモノ−およびジアルキルアミノで置換されたアルキル基（例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、およびｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）、アルコキシで置換されたアルキル基（例えば、メトキシエチルの場合のメトキシなどのＣ１−２アルコキシ）、ならびに上に定義のシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、および非芳香族ヘテロ環式基などの環式基で置換されたアルキル基が挙げられる。
環式基で置換されたアルキル基の具体例としては、その環式基が、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４−アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピラン、またはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルキル基が、Ｃ１−４アルキル基、より典型的にはメチル、エチル、またはｎ−プロピルなどのＣ１−３アルキル基であるものがある。環式基で置換されたアルキル基の具体例としては、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチル、および本明細書で定義のそのＮ−置換形が挙げられる。
アリール基およびヘテロアリール基で置換されたアルキル基の具体例としては、ベンジル、およびピリジルメチル基が挙げられる。
ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるとき、Ｒｂは、例えば水素、または所望により置換されていてもよいＣ１−８炭化水素基、または炭素環式もしくはヘテロ環式基であり得る。ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂの例としては、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、ならびにピペリジン、モルホリン、ピロリジン、または所望によりＮ−置換されていてもよいピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）といった環状アミノ基から形成されるスルホンアミドが挙げられる。
ＲａがＳＯ２であるときの基Ｒａ−Ｒｂの例としては、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、およびアリールスルホニル基、特に単環式アリールおよびヘテロアリールスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、およびトルエンスルホニルが挙げられる。
ＲａがＮＲｃであるとき、Ｒｂは、例えば、水素、または所望により置換されていてもよいＣ１−８炭化水素基、または炭素環式もしくはヘテロ環式基であり得る。ＲａがＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂ基の例としては、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ）、ならびにシクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、およびシクロヘキシルアミノ）が挙げられる。
一般的な一態様において、ＴがＮでありａが０であるとき、Ａｒ１は、第２位に置換基を有するピリミジン−４−イル基以外であってもよい。
Ａｒ １ 、Ａｒ ２ 、およびＲ １ 〜Ｒ ４ の具体的態様および好ましい選択肢
この節では、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、下記Ａｒ１、Ａｒ２、およびＲ１〜Ｒ４の様々な定義は、式（１）、（１ａ）、（２）、（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（３）、（３ａ）、（４）、（４ａ）、および（５）のそれぞれに適用される。下記Ａｒ１、Ａｒ２、およびＲ１〜Ｒ４の様々な定義は、それぞれ互いに組み合わされてもよいし、式（１）、（１ａ）、（２）、（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（３）、（３ａ）、（４）、（４ａ）、および（５）のそれぞれと組み合わされてもよい。
Ａｒ １
Ａｒ１は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個まで（より好ましくは３個まで、例えば、２個まで）のヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ１により置換されていてもよい、単環式または二環式の５〜１０員のアリールあるいはヘテロアリール基である。
５〜１０員のアリールまたはヘテロアリール基は、一般的な好ましい選択肢および定義の節で上に記載された通りであってもよい。
好ましいアリールおよびヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択されるヘテロ原子を２個まで、好ましくは１個まで含む単環式の５および６員環である。
具体的なアリールおよびヘテロアリール環は、所望により置換されていてもよいフェニル、チオフェン（例えば、２−チエニルおよび３−チエニル）、フラン（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピリジン（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジル）、ならびにピラゾール（例えば、３−ピラゾリルおよび４−ピラゾリル）環である。
より具体的には、アリールおよびヘテロアリール環は、フェニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジル環から選択され、それぞれ所望により１個以上の置換基Ｒ１により置換されていてもよい。
Ｒ １
アリールまたはヘテロアリール環Ａｒ１は、所望により１個以上の置換基Ｒ１により置換され得る。
典型的には、アリールまたはヘテロアリール環はそれぞれ、０、１、２、または３個の置換基Ｒ１により置換されている。
より典型的には、アリールまたはヘテロアリール環はそれぞれ、０、１、または２個の置換基Ｒ１、より好ましくは０個または１個の置換基により置換されている。
一態様では、アリールまたはヘテロアリール環は非置換である。
別の態様では、アリールまたはヘテロアリール環は、１個の置換基Ｒ１により置換されている。
別の態様では、アリールまたはヘテロアリール環は、２個の置換基Ｒ１により置換されている。
Ｒ１は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；基Ｒａ−Ｒｂ；またはＯ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３により置換されていてもよい３〜８員（例えば、３〜７員）を有する炭素環式もしくはヘテロ環式環である。
ハロゲン、Ｒａ−Ｒｂ、および３〜８員（例えば、３〜７員）を有する炭素環式もしくはヘテロ環式環の定義は、一般的な好ましい選択肢および定義の節で上に記載の通りであってもよい。
化合物の好ましい群において、Ｒ１は、ハロゲン；シアノ；または基Ｒａａ−Ｒｂｂである。
Ｒａａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｃ、ＮＲｃｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃｃ、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）ＮＲｃｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲｃｃ、またはＮＲｃｃＳＯ２である。
Ｒｂｂは、
・水素、
・Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３ａにより置換されていてもよい、３〜８員の非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環、
・Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個まで（例えば、２個まで）のヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３ａにより置換されていてもよい、５もしくは６員のアリールまたはヘテロアリール基、または
・下記から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよいＣ１−１２非環式炭化水素基である。
−ヒドロキシ、
−オキソ、
−ハロゲン、
−シアノ、
−カルボキシ、
−Ｎ（Ｒｃｃ）２、
−Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３ａにより置換されていてもよい、３〜８員の非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環、
−それぞれ、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個まで（例えば、２個まで）のヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３ａにより置換されていてもよい、５もしくは６員のアリールまたはヘテロアリール基。
ここで前記Ｃ１−１２非環式炭化水素基の１〜３個の炭素原子（ただし全ての炭化水素ではない）は、所望によりＯ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｃ、ＮＲｃｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃｃ、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）ＮＲｃｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃｃ、ＳＯ２ＮＲｃｃ、およびＮＲｃｃＳＯ２で置換されていてもよい。
Ｒｃｃは、水素または飽和Ｃ１−４炭化水素基である。
Ｒ３ａは、オキソ；ハロゲン；シアノ；基Ｒａａ−Ｒｅｅ；あるいはＯ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含み、所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、もしくはＣ１−４アルキルスルホニルにより置換されていてもよい、３〜８員の炭素環式またはヘテロ環式環である。
Ｒｅｅは、
・水素、あるいは
・ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、およびＮ（Ｒｃｃ）２から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよいＣ１−６非環式飽和炭化水素基、あるいは
・ベンジル基であり、ここで前記ベンジル基のベンゼン環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく、ここで前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基はそれぞれ、所望により１個以上のフッ素原子で置換されていてもよい。
化合物の別の好ましい群では、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、または基Ｒａａ−Ｒｂｂ’である。
Ｒａａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｃ、ＮＲｃｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃｃ、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）ＮＲｃｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲｃｃ、またはＮＲｃｃＳＯ２である。
Ｒｂｂ’は、
・水素、
・Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３ａにより置換されていてもよい、３〜７員の非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環、
・Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個まで（例えば、２個まで）のヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３ａにより置換されていてもよい、５もしくは６員のアリールまたはヘテロアリール基、または
・下記から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよいＣ１−１２非環式炭化水素基である。
−ヒドロキシ、
−オキソ、
−ハロゲン、
−シアノ、
−カルボキシ、
−Ｎ（Ｒｃｃ）２、
−Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３ａにより置換されていてもよい、３〜７員の非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環、
−それぞれ、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個まで（例えば、２個まで）のヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３ａにより置換されていてもよい、５もしくは６員のアリールまたはヘテロアリール基。
ここで、前記Ｃ１−１２非環式炭化水素基の１〜３個の炭素原子（ただし全ての炭化水素ではない）は、所望によりＯ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｃ、ＮＲｃｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃｃ、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）ＮＲｃｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃｃ、ＳＯ２ＮＲｃｃ、およびＮＲｃｃＳＯ２で置換されていてもよい。
Ｒｃｃは、水素または飽和Ｃ１−４炭化水素基である。
Ｒ３ａは、オキソ；ハロゲン；シアノ；基Ｒａａ−Ｒｅｅ’；あるいはＯ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含み、所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、もしくはＣ１−４アルキルスルホニルにより置換されていてもよい、３〜７員の炭素環式またはヘテロ環式環である。
Ｒｅｅ’は、水素；あるいはヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、およびＮ（Ｒｃｃ）２から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよいＣ１−６非環式飽和炭化水素基である。
前記ＲｂｂおよびＲｂｂ’の定義において、Ｃ１−１２非環式炭化水素基は、非置換であっても置換されていてもよい。置換されているとき、好ましくはＣ１−１２非環式炭化水素基は、３個以下の置換基を有し、好ましくは環式基の置換基は１個以下である。
前記ＲｂｂおよびＲｂｂ’の定義において、３〜８員（例えば、３〜７員）を有する非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環（Ｒａａに直接結合していても、Ｃ１−１２非環式炭化水素基を介して結合していても）は、好ましくはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン（ならびにそのＳオキシドおよびＳ，Ｓジオキシド）から選択され、それぞれ所望により２個まで、より好ましくは１個までの置換基Ｒ３ａで置換されていてもよい。
Ｒｂｂの範囲内の別の態様において、３〜８員の非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環（Ｒａａに直接結合していても、Ｃ１−１２非環式炭化水素基を介して結合していても）は、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンまたはアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン基などの架橋二環式環であり、それぞれ所望により１個または２個のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）基により置換されていてもよい。
化合物の別の好ましい群において、Ｒ１は、下記のもの：
ハロゲン、
ＣＯ２Ｒ５（Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキル）、
ＳＯ２Ｒ５、
Ｃ１−４アルキル（所望によりヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシまたは１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）、
Ｃ１−４アルコキシ（所望によりヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシまたは１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）、あるいは
基Ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＱ、ＨＮＣ（Ｏ）Ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ａｌｋ−Ｑ、ＨＮＣ（Ｏ）−Ａｌｋ−Ｑ、ＮＨ−Ａｌｋ−Ｑ、ＣＨ２Ｑ、Ｓ（Ｏ）Ｑ、ＳＯ２Ｑ、Ｃ（Ｏ）Ｑ、またはＯ−Ａｌｋ（ＯＨ）ｐ−Ｑ（ここでＡｌｋは、２〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基であり、ｐは０または１であるが、ただしＯとＱ、またはＯＨとＱ、またはＯとＯＨの間には少なくとも２個の炭素原子が並んで存在する）から選択され、
Ｑは下記のもの：
−窒素環員を含みそしてＯ、Ｎ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子環員を所望により含む飽和または部分的不飽和の４〜８員（例えば、４〜７員）を有するヘテロ環Ｈｅｔ１（ここでヘテロ環Ｈｅｔ１は、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよい）、
−ヒドロキシ、
−ＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２Ｒ９、またはＣＯＲ９であり、前記Ｃ１−４アルキル部分はそれぞれのとき、ＯＨ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、あるいはフェニルにより所望により置換されていてもよい）、
−Ｏ−Ａｌｋ−Ｑ’（ここでＡｌｋは、上に定義した通りであり、Ｑ’は、上に定義した所望により置換されていてもよい４〜８員（例えば、４〜７員）の飽和ヘテロ環式環Ｈｅｔ１または基ＮＲ７Ｒ８）、
−Ｏ−Ｑ''（ここでＱ''は、窒素環員を含みそしてＯ、Ｎ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子環員を所望により含む飽和または部分的不飽和の４〜８員（例えば、４〜７員）を有するヘテロ環Ｈｅｔ１であり、前記ヘテロ環Ｈｅｔ１は、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルから選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよい）、
−Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子環員（この中で少なくとも１個はＮである）を含む５または６員の単環式ヘテロアリール環（ここでヘテロアリール環は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニル、ならびにモノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよい）から選択され、そして
Ｒ９は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含む５もしくは６員のアリールまたはヘテロアリール基により所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキル（ここで前記アリールおよびヘテロアリール基は、所望によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、またはシアノにより置換されている。）である。
化合物のより好ましい群において、Ｒ１は下記のもの：
ハロゲン、
ＣＯ２Ｒ５ａ（Ｒ５ａはＣ１−６アルキルである）、
ＳＯ２Ｒ５、
Ｃ１−４アルキル（所望によりヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよい）、
Ｃ１−４アルコキシ（所望によりヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよい）、あるいは
基Ｑ、ＣＨ２Ｑ、Ｓ（Ｏ）Ｑ、ＳＯ２Ｑ、Ｃ（Ｏ）Ｑ、またはＯ−Ａｌｋ（ＯＨ）ｐ−Ｑ（ここでＡｌｋは、２〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基であり、ｐは、０または１であるが、ただしＯとＱ、またはＯＨとＱ、またはＯとＯＨの間には少なくとも２個の炭素原子が並んで存在する）。から選択され、
Ｑは下記のもの：
−窒素環員を含みそしてＯ、Ｎ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子環員を所望により含む飽和または部分的不飽和の４〜７員のヘテロ環Ｈｅｔ１（ここでヘテロ環Ｈｅｔ１は、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよい）、
−ヒドロキシ、
−ＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２Ｒ９、またはＣＯＲ９であり、前記Ｃ１−４アルキル部分はそれぞれのとき、ＯＨ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、またはフェニルにより所望により置換されていてもよい）、
−Ｏ−Ａｌｋ−Ｑ’（ここでＡｌｋは、上に定義した通りであり、Ｑ’は、上に定義した所望により置換されていてもよい４〜７員の飽和ヘテロ環式環Ｈｅｔ１または基ＮＲ７Ｒ８である）、
−Ｏ−Ｑ''（ここでＱ''は、窒素環員を含みそしてＯ、Ｎ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子環員を所望により含む飽和または部分的不飽和の４〜７員のヘテロ環Ｈｅｔ１であり、前記ヘテロ環Ｈｅｔ１は、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよい）、
−Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子環員（この中で少なくとも１個はＮである）を含む５もしくは６員の単環式ヘテロアリール環（ここでヘテロアリール環は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよい）から選択され、そして
Ｒ９は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含む５もしくは６員のアリールまたはヘテロアリール基により場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル（前記アリールおよびヘテロアリールの基は、所望によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、またはシアノにより置換されている。）である。
化合物の別の好ましい群において、Ｒ１は下記のもの：
ハロゲン、
ＣＯ２Ｒ５ａ（Ｒ５ａはＣ１−６アルキル）、
ＳＯ２Ｒ５、
Ｃ１−４アルキル（所望によりヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよい）、
Ｃ１−４アルコキシ（所望によりヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよい）、あるいは
基Ｑ、ＣＨ２Ｑ、Ｓ（Ｏ）Ｑ、ＳＯ２Ｑ、Ｃ（Ｏ）Ｑ、またはＯ−Ａｌｋ−Ｑ（Ａｌｋは、２〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基であるが、ただしＯとＱの間には少なくとも２個の炭素原子が並んで存在する）から選択され、
Ｑは下記のもの：
−窒素環員を含みそしてＯ、Ｎ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子環員を所望により含む４〜７員の飽和ヘテロ環Ｈｅｔ１（ヘテロ環Ｈｅｔ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよい）、
−ヒドロキシ、
−ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２Ｒ９、またはＣＯＲ９である）、
−Ｏ−Ａｌｋ−Ｑ’（Ａｌｋは、上に定義した通りであり、Ｑ’は、上に定義した所望により置換されていてもよい４〜７員の飽和ヘテロ環式環Ｈｅｔ１または基ＮＲ７Ｒ８である）から選択され、そして
Ｒ９は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含む５もしくは６員のアリールまたはヘテロアリール基により所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキル（前記アリールおよびヘテロアリールの基は、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、またはシアノにより所望により置換されていてもよい。）である。
Ｒ１が基Ｏ−Ａｌｋ−Ｑのとき、部分Ａｌｋは、典型的にはＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）、ＣＨ２ＣＭｅ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＭｅ２から選択され、好ましくはＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から選ばれてもよい。
一態様では、基Ｑは下記のものから選択される。
−ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、およびピペラジン（それぞれ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよい）から選択される５または６員の飽和ヘテロ環式環、
−ＳＯ２Ｒ５ａ、
−ヒドロキシ、および
−ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２Ｒ９、またはＣＯＲ９であり；ここでＲ９は上に定義の通りである）。
別の態様では、基Ｑは下記のものから選択される。
−ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、およびピペラジン（それぞれ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよい）から選択される５または６員の飽和ヘテロ環式環、
−ヒドロキシ、および
−ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２Ｒ９、またはＣＯＲ９であり；ここでＲ９は上に定義の通りである）。
置換基Ｒ１の好ましい一群は、次式により表される。
Figure 2010526800
式中、アスタリスクは、基Ａｒ１への結合部位を示し、
Ｙは、結合、Ｏ−Ａｌｋ−（Ａｌｋは上に定義の通りである）、またはＣ１−３アルキレン基であり、
Ｂは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、または基ＮＲ１０であり、そして
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ならびにＣ１−４アルキルスルホニルから選択される。
Ａｒ１がフェニルまたは他の６員の芳香環（例えば、ピリジル）であるとき、置換基Ｒ１は、環のパラ位または第４位に存在することが好ましい。置換基Ｒ１は一個のみ存在し、かつこの一個の置換基は、環のパラ位または第４位にあることがさらに好ましい。
具体的な基Ｒ１は、本明細書の実施例の節において下記に示す化合物中に見出される。
Ａｒ ２
Ａｒ２は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個まで（より好ましくは３個まで、例えば、２個まで）のヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ２により置換されていてもよい、単環式または二環式の５〜１０員のアリールあるいはヘテロアリール基である。
５〜１０員のアリールまたはヘテロアリール環は、一般的な好ましい選択肢および定義の節で上に記載の通りであってもよい。
好ましいアリールおよびヘテロアリール環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択されるヘテロ原子を２個、より好ましくは１個まで含む単環式の５および６員環、ならびにＯ、Ｎ、およびＳから選択されるヘテロ原子を２個、より好ましくは１個まで含む６．５縮合環である。
一態様では、アリールおよびヘテロアリール環は、フェニル、チオフェン、フラン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリジン、ピロロピリジン、およびピラゾール環から選択され、それぞれ所望により１個以上の置換基Ｒ２により置換されていてもよい。別の態様では、アリールおよびヘテロアリール環は、フェニル、チオフェン、フラン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリジン、およびピラゾール環から選択され、それぞれ所望により１個以上の置換基Ｒ２により置換されていてもよい。例えば、別の態様では、アリールおよびヘテロアリール環は、フェニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、３−ピラゾール、４−ピラゾール、５−ピラゾール、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、ベンゾイミダゾール−４−イル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、およびピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（例えば、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）環から選択され、それぞれ所望により１個以上の置換基Ｒ２により置換されていてもよい。
別の態様では、アリールおよびヘテロアリール環は、フェニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、３−ピラゾール、４−ピラゾール、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−インドリル、４−インドリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、ベンゾイミダゾール−４−イル、３−ベンゾフラニル、および４−ベンゾフラニル環から選択され、それぞれ所望により１個以上の置換基Ｒ２により置換されていてもよい。
別の態様では、アリールおよびヘテロアリール環は、所望により置換されていてもよいフェニル、チオフェン（例えば、２−チエニルおよび３−チエニル）、フラン（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、インドール（例えば、３−インドリルおよび４−インドリル）、ベンゾフラン（例えば、３−ベンゾフラニルおよび４−ベンゾフラニル）、ピリジン（例えば、２−ピリジン、３−ピリジン、および４−ピリジン）、ならびにピラゾール（例えば、３−ピラゾリルおよび４−ピラゾリル）環である。より具体的には、この態様の範囲内では、アリールおよびヘテロアリール環は、フェニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−インドリル、４−インドリル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル環から選択され、それぞれ所望により１個以上の置換基Ｒ２により置換されていてもよい。
特に好ましい基Ａｒ２は、所望によりに置換されていてもよいフェニル環である。
Ｒ ２
アリールまたはヘテロアリール環Ａｒ２は、所望により１個以上の置換基Ｒ２により置換され得る。
典型的には、アリールまたはヘテロアリール環はそれぞれ、０、１、２、または３個の置換基Ｒ２により置換されている。
より典型的には、アリールまたはヘテロアリール環はそれぞれ、０、１、または２個の置換基Ｒ２により置換されている。
一態様では、アリールまたはヘテロアリール環はそれぞれ非置換である。
別の態様では、アリールまたはヘテロアリール環はそれぞれ１個の置換基Ｒ２により置換されている。
さらなる態様では、アリールまたはヘテロアリール環はそれぞれ２個の置換基Ｒ２により置換されている。
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、または基Ｒａ−Ｒｄである（ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｄは、水素、あるいは所望により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基である）。
部分Ｒａは、一般的な好ましい選択肢および定義の節で上に記載の通りであってもよい。
より典型的には、Ｒ２は存在しないか、あるいは、ハロゲン、所望により１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、所望により１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、シアノ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノから選択される。
より好ましくは、Ｒ２は存在しないか、あるいは、フッ素、塩素、臭素、所望により１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいメチル、所望により１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ、シアノ、メチルスルホニル、アセチルアミノ、およびメチルスルホニルアミノから選択される。
Ａｒ２がフェニル基であるとき、好ましくはＡｒ２は非置換であるか、あるいは、フッ素、塩素、臭素、所望により１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいメチル、所望により１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ、シアノ、メチルスルホニル、アセチルアミノ、およびメチルスルホニルアミノから選択される１、２、または３個の置換基により置換されている。
置換基が１個フェニル環上に存在するとき、この置換基は、環上のオルト位に存在することが好ましい。
置換基が２個フェニル環上に存在するとき、少なくとも１個、好ましくは両方が、環上のオルト位に存在することが好ましい。
特に好ましい基Ａｒ２（明記する場合以外は非置換である）の１サブセットは、フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３−インドリル、４−インドリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−チエニル、および３−チエニルからなる。
特に好ましい基Ａｒ２（明記する場合以外は非置換である）の別のサブセットは、フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−インドリル、４−インドリル、２−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−チエニル、および３−チエニルからなる。
ｂが１であるとき、Ａｒ２は、そのメタ位に置換基を有するフェニル基以外であってもよく、ここでこの置換基は、所望により置換されていてもよいアルキル基、所望により置換されていてもよいアミノ基、または部分Ｃ（Ｏ）−Ｎを含む基（ここでカルボニル基の炭素原子は、フェニル基のメタ位に結合される）である。この文脈における「所望により置換されていてもよいアミノ基」なる語は、窒素原子を含む任意の基（ニトロは別として）も包含し、ここで当該窒素原子は、フェニル基のメタ位に結合される。
式（１）の化合物は、ＴがＯであり、ｂが０であり、Ａｒ２が４−メチルフェニル基である化合物以外であってもよい。
それに代わって、または、それに加えて、式（１）の化合物は、ｂが０であり、Ａｒ２が少なくとも１個の窒素環員を含む二環式基である化合物以外であってもよく、当該窒素環員は、部分Ｔを含む環に直接結合される。
それに代わって、または、それに加えて、式（１）の化合物は下記のもの以外であってもよい。
２−（３−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、および／または
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、および／または
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、および／または
２−（フラン−３−イル）−４−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、および／または
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド、および／または
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド、および／または
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド、および／または
２−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド、および／または
２−（３−シアノフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド、および／または
２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド、および／または
５−（４−メトキシフェニル）−２−（キノリン−３−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド、および／または
２−（３−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド、および／または
２，５−ビス（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド、および／または
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド、および／または
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド、および／または
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）ベンジルカルバメート。
これらに代わって、または、これらに加えて、式（１）の化合物は下記のものの任意の一つ以上（どのような組み合わせでも良い）以外であってもよい。
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（２，４−ジメトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド、
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド、
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド、
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド、および
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド。
化合物の好ましいサブグループ
化合物の好ましい１サブグループは、式（５）：
Figure 2010526800
［式中、Ｇ１は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、またはＨＮＣ（Ｏ）であり、
（ｉ）Ｇ１がＣ（Ｏ）であるとき、Ｇ２はＯＨおよび基Ｈｅｔから選択されるか（ここでＨｅｔは、窒素原子環員を含みそしてＯ、Ｎ、およびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子環員を所望により含む５〜７員の非芳香族ヘテロ環式環であり、この基Ｈｅｔは、窒素環員によりＣ（Ｏ）基に結合されており、かつＣ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−４アルキル、およびモノもしくはジ−Ｃ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキルから選択される１個または２個の置換基により所望により置換されている）、あるいは
（ｉｉ）Ｇ１がＣ（Ｏ）ＮＨまたはＨＮＣ（Ｏ）であるとき、Ｇ２は、下記から選択される。
・窒素原子環員を含みそしてＯ、Ｎ、およびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子環員を所望により含む５〜８員の非芳香族ヘテロ環式環Ｈｅｔ’（このヘテロ環式環は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−４アルキル、およびモノもしくはジ−Ｃ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキルから選択される１個または２個の置換基により所望により置換されている）、および
・基Ｈｅｔ’または基ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル（Ｒ７およびＲ８は同一または異なり、それぞれ水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｈｅｔ’は、上に定義の通りである）。］
で表される化合物の群、またはその塩、溶媒和物もしくは互変異性体である。
式（５）の範囲内では、化合物の１サブグループは、ｂが０であるサブグループである。このサブグループの範囲内では、好ましい化合物は、Ａｒ２が上に定義した、所望により置換されていてもよいフェニル環である化合物である。特に好ましい化合物は、Ａｒ２が２，６−ジフルオロフェニルであるものである。
一般的説明
誤解を避けるため記述すると、基Ａｒ１の各々の一般的および具体的な好ましい選択肢、態様、ならびに例は、本明細書で定義する基Ａｒ２の各々の一般的および具体的な好ましい選択肢、態様、ならびに例と組み合わされてもよく、このような組み合わせは全て本発明に包含されると理解すべきである。
式（Ｉ）の化合物を構成する様々な官能基および置換基は、典型的には、式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より通常は、化合物の分子量は、７５０未満、例えば、７００未満、６５０未満、６００未満、または５５０未満となる。より好ましくは、分子量は、５２５未満、例えば、５００以下である。
本発明の具体的な化合物は、下記実施例において示す通りである。
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、および同位体
特に断りのない限り、具体的な化合物への言及は、例えば、以下に検討されるそのイオン、塩、溶媒和物、および保護された形態も含む。
式（Ｉ）の多くの化合物は、塩の形態で、例えば、酸付加塩、または特定の場合にはカルボン酸塩、スルホン酸塩、およびリン酸塩のような有機および無機塩基の塩で存在し得る。このような塩は全て本発明の範囲内にあり、式（Ｉ）の化合物への言及には前記化合物の塩の形態を含む。
塩の形態は、「医薬用塩：特性、選択および使用（Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use）」、ハインリヒスタール（P. Heinrich Stahl）（編者）、カミールワーマス（Camille G. Wermuth）（編者）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、ハードカバー、３８８ページ、２００２年８月に記載の方法に従って選択および調製されてもよい。
酸付加塩は、無機および有機双方の様々な酸と形成されてもよい。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、ショウノウ−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸からなる群から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂と形成される塩が挙げられる。
塩の具体的な１グループは、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、およびラクトビオン酸から形成される塩からなる。
例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性となり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−となり得る）を有していれば、塩は適切なカチオンと形成される。適切な無機カチオンの例としては、限定されるものではないが、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類カチオン、ならびにＡｌ３＋などの他のカチオンが挙げられる。適切な有機カチオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４ ＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２ ＋、ＮＨＲ３ ＋、ＮＲ４ ＋）が挙げられる。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例としては、次のものから誘導されるものがある。エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸。一般的な四級アンモニウムイオンの例としてはＮ（ＣＨ３）４ ＋がある。
式（Ｉ）の化合物はアミン官能基を含むとき、例えば、当業者に周知の方法に従いアルキル化剤との反応により、四級アンモニウム塩を形成する場合がある。このような四級アンモニウム化合物は、式（Ｉ）の範囲内である。
本発明の化合物の塩形態は、典型的には薬学上許容される塩であり、薬学上許容される塩の例は、ベルジュ（Berge）ら、１９７７年、薬学的許容塩（Pharmaceutically Acceptable Salts）、「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカルサイエンス（J. Pharm. Sci.）」、第６６巻、１〜１９ページで検討されている。しかしながら、薬学上許容されない塩を中間体として調製してから、薬学上許容される塩に変換してもよい。このような薬学上許容されない塩形態も、例えば、本発明の化合物の精製または分離に際して有用なことがあり、本発明の一部分を形成する。
アミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ−オキシドを形成する場合がある。アミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物に対する本明細書での言及にはＮ−オキシドも含まれる。
化合物がいくつかのアミン官能基を含むとき、１個以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成してもよい。Ｎ−オキシドの具体例としては、三級アミンの、または含窒素ヘテロ環の窒素原子の、Ｎ−オキシドである。
Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で対応するアミンを処理することにより形成できる。例えば、「機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）」、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、１２００−１２−１ページ、を参照のこと。より具体的にはＮ−オキシドは、デディー（L.W. Deady）（「シンセティックコミュニケーションズ（Syn. Comm.）」、１９７７年、７、５０９−５１４）の方法により調製することができ、この方法ではアミン化合物は、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中でｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応される。
式（Ｉ）の化合物は、多くの異なる幾何異性体および互変異性体形態で存在する場合があり、式（Ｉ）の化合物への言及は全てのそのような形態を包含する。誤解を避けるために記載すると、化合物がいくつかの幾何異性体または互変異性体形態の１つで存在し得、１つのみが特に記載または示されていたとしても、他の全ての形態が式（Ｉ）に包含される。
例えば、ＴがＮＨである式（Ｉ）の化合物において、イミダゾール基は、次の２種類の互変異性体型ＡおよびＢのいずれかを採る場合がある。便宜上、式（Ｉ）はＡ型を示すが、この式にはいずれの互変異性体型も含まれるものとみなされる。
Figure 2010526800
式（Ｉ）の化合物は１個以上のキラル中心を含み、２個以上の光学異性体の形態で存在し得るとき、式（Ｉ）の化合物に対する言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、個別の光学異性体であろうが２種以上の光学異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）であろうが、その全ての光学異性体（例えば、エナンチオマー、エピマー、およびジアステレオ異性体）を含む。
光学異性体はそれらの光学活性により（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴付けおよび同定されても、あるいはカーン（Cahn）、インゴールド（Ingold）、およびプレログ（Prelog）により開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて絶対立体化学に基づき特徴付けられてもよい。「機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）」、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、ジョンワイリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９２年、１０９〜１１４ページ、ならびにカーン、インゴールド＆プレログ（Cahn、 Ingold & Prelog）、「アンゲヴァンテケミーインターナショナルエディション・イン・イングリッシュ（Angew. Chem. Int. Ed. Engl.）」、１９６６年、５、３８５〜４１５を参照のこと。
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル担体上のクロマトグラフィー）を含む多くの技術により分離でき、このような技術は当業者において周知である。
式（Ｉ）の化合物が２種以上の光学異性体として存在するとき、一対のエナンチオマーのうち一方のエナンチオマーは、例えば、生物活性に関して、他方のエナンチオマーより有益であることがある。従って、特定の状況下では、一対のエナンチオマーのうち一方のみ、または複数のジアステレオアイソマーのうち１種のみを治療剤として用いることが望ましい。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）が単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオアイソマー）として存在している１個以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を提供する。一般的な一態様では、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全て）が、単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオアイソマー）として存在していてもよい。
本発明の化合物は、１個以上の同位体置換を有する化合物を包含し、特定の元素に対する言及はその範囲内にその元素の全ての同位体を含む。例えば、水素に対する言及はその範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素に対する言及はそれらの範囲内にそれぞれ１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃならびに１６Ｏおよび１８Ｏを含む。
これらの同位体は放射性であっても、または放射性でなくてもよい。本発明の一態様では、前記化合物は放射性同位体を含まない。このような化合物は治療用として好ましい。しかしながら、別の態様では、化合物は１個以上の放射性同位体を含んでもよい。このような放射性同位体を含む化合物は、診断の場合に有用であるかもしれない。
また、式（Ｉ）には、化合物の任意の多形相、溶媒和物（例えば、水和物）、化合物の錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体または包接化合物、あるいは金属との錯体）、および化合物のプロドラッグが含まれる。「プロドラッグ」とは、例えば、生体内で式（Ｉ）の生物活性化合物に変換される任意の化合物を意味する。
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝上不安定なエステル）である。代謝の際、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂して活性薬物となる。このようなエステルは、例えば、親化合物中の任意のカルボキシル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化により形成される場合があり、適宜、親化合物中に存在する他の任意の反応基を予め保護し、その後、必要に応じて脱保護する。
このような代謝上不安定なエステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、ここで、Ｒは、
Ｃ１−７アルキル
（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）、
Ｃ１−７アミノアルキル
（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（４−モルホリノ）エチル）、および
アシルオキシ−Ｃ１−７アルキル
（例えば、アシルオキシメチル、
アシルオキシエチル、
ピバロイルオキシメチル、
アセトキシメチル、
１−アセトキシエチル、
１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル、
１−（ベンゾイルオキシ）エチル、イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル、
１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル、シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル、
１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル、
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル、
１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル、
（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル、
１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル、
（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル、および
１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）である。
また、いくつかのプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物を生じ、またある化合物はさらなる化学反応により活性化合物を生じる（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなどの場合）。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他のグリコシド複合体でもよく、またはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
生物学的活性
本発明の化合物には、様々な治療上の用途がある。
従って、本発明は、医薬における使用のための、本明細書で定義される式（１）の化合物あるいはその任意のサブグループまたは例を提供する。
より具体的には、本発明の化合物は、キナーゼ、例えば、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼ（オーロラキナーゼＡまたはオーロラキナーゼＢなど）から選択されるキナーゼの阻害剤である。
従って、さらなる局面では、本発明は以下のものを提供する。
・ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼ（オーロラキナーゼＡまたはオーロラキナーゼＢなど）から選択されるキナーゼにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療に用いるための、本明細書で定義される式（１）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施例。
・ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼ（オーロラキナーゼＡまたはオーロラキナーゼＢなど）から選択されるキナーゼの異常発現（例えば、過剰発現）を特徴とする病態もしくは症状の予防または治療に用いるための、本明細書で定義される式（１）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施例。
・ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼ（オーロラキナーゼＡまたはオーロラキナーゼＢなど）から選択されるキナーゼにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（１）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施例の使用。
・ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼ（オーロラキナーゼＡまたはオーロラキナーゼＢなど）から選択されるキナーゼの異常発現（例えば、過剰発現）を特徴とする病態もしくは症状の予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（１）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施例の使用。
・ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼ（オーロラキナーゼＡまたはオーロラキナーゼＢなど）から選択されるキナーゼにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療方法であって、その必要のある対象に本明細書で定義される式（１）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施例を投与することを含む方法。
・ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼ（オーロラキナーゼＡまたはオーロラキナーゼＢなど）から選択されるキナーゼの異常発現（例えば、過剰発現）を特徴とする病態もしくは症状の予防または治療方法であって、その必要のある対象に本明細書で定義される式（１）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施例を投与することを含む方法。
・ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼ（オーロラキナーゼＡまたはオーロラキナーゼＢなど）から選択されるキナーゼにより仲介される病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減方法であって、その必要のある対象に本明細書で定義される式（１）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施例を投与することを含む方法。
・ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼ（オーロラキナーゼＡまたはオーロラキナーゼＢなど）から選択されるキナーゼの阻害方法であって、前記キナーゼを本明細書で定義される式（１）のキナーゼ阻害性化合物またはその任意のサブグループもしくは実施例に接触させることを含む方法。
・本明細書で定義される式（１）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施例を用いてＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼ（オーロラキナーゼＡまたはオーロラキナーゼＢなど）から選択されるキナーゼの活性を阻害することによる細胞過程（例えば、細胞分裂）の調節方法。
ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼを調節および特に阻害するこれらの活性の結果として、これらは、癌などの増殖性疾患を治療または予防するのに有用であると期待される。
従って、本発明はさらに以下のものを提供する。
・癌などの増殖性疾患の予防または治療に用いるための本明細書で定義される式（１）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施例。
・癌などの増殖性疾患の予防または治療用薬剤の製造のための本明細書で定義される式（１）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施例の使用。
・対象における癌などの増殖性疾患の治療方法であって、対象（例えば、ヒトなどの哺乳類）に本明細書で定義される式（１）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施例を投与することを含む方法。
・異常な細胞増殖からなるもしくはそれに起因する疾病または症状の予防あるいは治療に用いる、本明細書で定義される式（１）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施例。
・異常な細胞増殖からなるもしくはそれに起因する疾病または症状の予防あるいは治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（１）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施例の使用。
・哺乳類における異常な細胞増殖からなるもしくはそれに起因する疾病または症状の治療方法であって、本明細書で定義される式（１）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施例を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で哺乳類に投与することを含む方法。
・哺乳類における異常な細胞増殖からなるもしくはそれに起因する疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法であって、本明細書で定義される式（１）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施例を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で哺乳類に投与することを含む方法。
阻害可能な癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、直腸腺癌および直腸腺腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞性肺癌および非小細胞性肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、外分泌膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌、例えば、扁平上皮癌；リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫、またはバーケットリンパ腫；骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、または前骨髄球性白血病；甲状腺瀘胞癌；間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉種；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーマ、または神経鞘腫；メラノーマ；精上皮腫；奇形癌；骨肉種；色素性乾皮症；角化棘細胞種；甲状腺濾胞癌；あるいはカポジ肉腫が挙げられる。
前記癌は、任意の１種または複数のキナーゼ（例えば、ＦＬＴ３キナーゼ、ＦＬＴ４キナーゼ、およびオーロラキナーゼ（オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼなど）から選択されるキナーゼ）の阻害に感受性のある癌であってもよい。
オーロラＡキナーゼの阻害に感受性のある癌としては、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、非ホジキンリンパ腫、グリオーマ、非類内膜性子宮内膜癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞リンパ腫（マントル細胞）、および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）が挙げられる。
オーロラＢキナーゼの阻害に感受性のある癌としては、結腸直腸癌、肺癌、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、および急性好酸球性白血病が挙げられる。
ＦＬＴ３キナーゼの阻害に感受性のある癌としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が挙げられる。
ＦＬＴ４キナーゼの阻害に感受性のある癌としては、肺腺癌、結腸直腸腺癌、前立腺癌、頭頸部癌、白血病、およびカポジ肉腫が挙げられる。
特定の癌がキナーゼによる阻害に感受性のあるものかどうかは、細胞増殖アッセイ、例えば、下記実施例に示すような細胞増殖アッセイにより、または「診断方法」と題した節に示すような方法により判定することができる。
キナーゼの阻害剤としての本発明の化合物の活性は、下記実施例において説明されるアッセイを使用して測定することができ、ある化合物によって示される活性のレベルはＩＣ５０値によって規定することができる。本発明の好ましい化合物は、１０μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物である。
さらなる局面では、本発明は以下のものを提供する。
・本明細書に記載の病態の予防または治療に用いるための本明細書で定義される式（１）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施例。
・薬剤の製造のための本明細書で定義される式（１）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施例の使用であって、薬剤が、本明細書で定義される使用のいずれか１つ以上のためのものである、使用。
・上記の、そして本明細書の他の場所に記載の使用および方法のいずれかのための、本明細書で定義の化合物。
本発明の化合物の調製方法
別の局面では、本発明は、本明細書で定義する式（１）の化合物ならびにそのサブグループおよび実施例の調製方法を提供し、この方法は以下の工程を含む。
（ａ）式（６Ａ）：
Figure 2010526800
（式中Ｒｘは、水素またはＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチルまたはエチル））の化合物とアンモニアの、第一級アミド基の形成に適切な条件下での反応、あるいは
（ｂ）式（６Ｂ）：
Figure 2010526800
の化合物の部分的加水分解、あるいは
（ｃ）ａが０のとき、式（６Ｃ）：
Figure 2010526800
（式中ＬＧは、塩素、臭素、ヨウ素、またはトリフルオロメタンスルホン酸である）の化合物と、基Ａｒ１の導入に適切なボロン酸またはボロン酸エステルまたは有機金属試薬（例えば、有機スズ試薬）の、金属触媒（特にパラジウム触媒）の存在下における（例えば、スズキカップリングまたはスティル反応条件下での）反応、あるいは
（ｄ）ａが１のとき、式（６Ｃ）：
Figure 2010526800
（式中ＬＧは、塩素、臭素、ヨウ素、またはトリフルオロメタンスルホン酸である）の化合物と、式ＮＨ２−Ａｒ１のアミンの、金属触媒（特にパラジウム触媒）の存在下における反応、あるいは
（ｅ）ｂが０のとき、式（６Ｄ）：
Figure 2010526800
（式中ＬＧは、塩素、臭素、ヨウ素、またはトリフルオロメタンスルホン酸である）の化合物と、基Ａｒ２の導入に適切なボロン酸またはボロン酸エステルまたは有機金属試薬（例えば、有機スズ試薬）の、金属触媒（特にパラジウム触媒）の存在下における反応、あるいは
（ｆ）ｂが１のとき、式（６Ｄ）：
Figure 2010526800
（式中ＬＧは、塩素、臭素、ヨウ素、またはトリフルオロメタンスルホン酸である）の化合物と、式ＮＨ２−Ａｒ２のアミンの、金属触媒（特にパラジウム触媒）の存在下における反応、ならびに
（ｇ）所望により、式（１）のある化合物を式（１）の別の化合物へ変換すること。
ａおよびｂがともに０でありＴがＮＨである化合物は、スキーム１に示す一連の反応により製造することができる。
Figure 2010526800
スキーム１に示すように、（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン１２を塩化アロイルまたは塩化ヘテロアロイル１１と反応させ、トリフェニルホスホラニリデン誘導体１３を得る。この反応は、典型的には、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、低温（例えば、約０℃）で、トリメチルシリル化剤であるＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドの存在下で行われる。次いで、トリフェニルホスホラニリデン部分を、ペルオキシモノ硫酸カリウム（オキソン（登録商標））などの酸化剤を用いて水／ＴＨＦ中で酸化的に開裂させて、置換ジオキソプロピオン酸エステル１４を得る。次いで、このエステル１４を、アリールまたはヘテロアリールアルデヒドＡｒ２−ＣＨＯおよび酢酸中の酢酸アンモニウムと１００℃を越える高温（例えば、約１６０℃まで）にて反応させ、イミダゾールエステル１５を形成させる。このイミダゾールエステル１５を、高温（例えば、約１５０℃まで）にてアンモニア水溶液で処理して、イミダゾリルカルボキサミド１６を得る。
イミダゾリルエステル１５をアンモニアと反応させてカルボキサミド基を形成させる代わりに、イミダゾリルエステル１５をカルボン酸１７に加水分解し、次いでスキーム２に示すようにカルボキサミド１６に変換する。
Figure 2010526800
イミダゾリルエステル１５の加水分解は、便宜上、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化カリウム水溶液）を用いて、適度に加熱しながら（例えば、５０〜６０℃の範囲の温度まで）標準的な方法で行われてもよい。
カルボン酸１７は、アミド結合の形成で一般的に使用される種類の試薬の存在下でアンモニアと反応させることによりカルボキサミド１５に変換することができる。このような試薬の例としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（シーハン（Sheehan）ら、「米国化学会誌（J. Amer. Chem. Soc.）」、１９５５年、７７、１０６７）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＡＣ）（シーハン（Sheehan）ら、「ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー（J. Org. Chem.）」、１９６１年、２６、２５２５）、ウロニウム系カップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、およびホスホニウム系カップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）（カストロ（Castro）ら、「テトラへドロンレターズ（Tetrahedron Letters）」、１９９０年、３１、２０５）が挙げられる。カルボジイミド系カップリング剤は、有利には、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（カルピノ（Carpino）、「米国化学会誌（J. Amer. Chem. Soc.）」、１９９３年、１１５、４３９７）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（ケーニッヒ（Konig）ら、「ケミシェベリヒテ（Chem. Ber.）」、１９７０年、１０３、７０８、２０２４〜２０３４）と併用される。好ましいカップリング試薬は、ＥＤＡＣとＨＯＡｔまたはＨＯＢｔとの組み合わせである。
カップリング反応は、典型的には、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはＮ−メチルピロリジンなどの非水性非プロトン性溶媒中、あるいは所望により１種以上の混和性補助溶媒を伴ってもよい水性溶媒中で行われる。この反応は、室温で行なうことができる。
ａとｂとがいずれも０でありＴがＮＨである式（１）の化合物への別の合成経路は、スキーム３に示されている。
Figure 2010526800
スキーム３では、β−ケト−エステル１８（これは市販されているか、または標準的な方法に従って製造することができる）を亜硝酸と反応させて、オキシム１９を得る。亜硝酸は、亜硝酸ナトリウムと酢酸などの酸とからの公知の方法で生成することができる。オキシム１９を、１００℃を超える（例えば、約１６０℃まで）高温でアリールまたはヘテロアリールアルデヒドＡｒ２−ＣＨＯおよび酢酸中の酢酸アンモニウムと反応させて、イミダゾリルエステル１５に変換する。次いで、イミダゾイルエステル１５を、上記スキーム２に示す一連の反応によりカルボキサミド１６に変換する。
ａとｂとがいずれも０でありＴがＯである化合物は、「ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー（J. Org. Chem.）」、１９６０年、２５、１１５１〜１１５４に記載の合成経路に基づいたスキーム４に示す一連の反応により製造することができる。
Figure 2010526800
スキーム４では、β−ケトエステル１８は、過臭化臭化ピリジニウムを用いて、エタノール中、トリエチルアミンの存在下で臭素化され、α−ブロモ−β−ケト−エステル２０が得られ、次いでこれを、アリールまたはヘテロアリールカルボン酸Ａｒ２−ＣＯ２Ｈのアルカリ（例えば、ナトリウム）金属塩と、エタノール中、１００℃を超える（例えば、約１２０℃まで）温度で反応させ、ジエステル２１を得る。ジエステル２１を、酢酸中の酢酸アンモニウムと加熱しながら（例えば、還流まで）処理することにより、オキサゾールエステル２２に環化される。オキサゾールエステル２２を次いで、水性溶媒（例えば、ＴＨＦ水溶液）中でアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム）を用いて加水分解させ、カルボン酸２３を得、これを、ＥＤＡＣおよびＨＯＢｔの存在下において上に記載の種類の条件下でのアンモニアとの反応によりカルボキサミド２４に変換させる。
ａとｂとがいずれも０でありＴがＯである化合物へのもう一つの合成経路をスキーム５に示す。
Figure 2010526800
スキーム５では、Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステル２５は、ＴＨＦなどの無水溶媒中で低温（例えば、約−７８℃の温度）まで冷却しながらカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基で処理され、続いて酸塩化物１１と反応される。得られたα−アミノ−β−ケトンエステル２６は、ＥＤＡＣおよびＨＯＢｔの存在下、上に記載のアミド形成条件下でカルボン酸Ａｒ２−ＣＯ２Ｈとの反応によりアミド２７に変換される。アミド２７は、ＰＯＣｌ３との加熱で起こる脱水環化反応によりオキサゾールエステル２２に変換される。次いで、オキサゾールエステル２２は、カルボン酸２３に加水分解（例えば、水酸化カリウムを用いることにより）され、スキーム４に関して上に記載のようにアミド２４に変換され得る
ａとｂとがいずれも０でありＴがＯである式１の化合物への別の合成経路をスキーム６に示す。
Figure 2010526800
スキーム６では、アミノマロノニトリル２９は、Ｎ−メチルピロリドンなど高沸点の極性非プロトン性溶媒中、１００℃を超える（例えば、１２０℃まで）高温で、塩化アロイルまたは塩化ヘテロアロイル２８と反応され、アミノ−シアノ−オキサゾール３０が得られ、これは、無水アセトニトリル中で臭化銅および硝酸ｔｅｒｔ−ブチルで処理することにより対応する臭素化合物３１に変換される。次いでこのニトリル基は、濃硫酸中で部分的に加水分解され、ブロモ−オキサゾリルカルボキサミド３２を得る。
アリールまたはヘテロアリール基Ａｒ１は、スズキカップリング条件下で、オキサゾリルカルボキサミド３２と適切なアリールもしくはヘテロアリールボロン酸Ａｒ１−Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステルＡｒ１−Ｂ（ＯＲ）２（ここでＲは、アルキル基であるか、または２個のＲは結合してピナコール残基などの結合された二価の基を形成する）とを反応させることにより、あるいはスティル反応条件下でアリールまたはヘテロアリールスズ化合物Ａｒ１−ＳｎＲ３（ここでＲはアルキル基である）と反応させることにより付加することができる。
従って、例えば、ブロモ−オキサゾリルカルボキサミド３２は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはビス（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウムジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２）などのパラジウム触媒および塩基（例えば、炭酸カリウムなどの炭酸塩）の存在下で、適切なアリールもしくはヘテロアリールボロネートまたはボロン酸Ａｒ１−Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステルＡｒ１−Ｂ（ＯＲ）２と反応させてもよい。この反応は、極性溶媒、例えば、アセトニトリル、もしくはエタノール水溶液などの水性溶媒、またはジメトキシエタンなどのエーテル中で行われてもよく、反応混合物は、典型的には、例えば８０℃以上の温度、例えば、１００℃を越える温度、例えば１５０℃までの温度まで加熱される。
本発明の化合物の製造での使用に適した多くのボロネートが、例えば、オーストラリア、ノーブルパークのボロンモルキュラーリミテッド（Boron Molecular Limited）社から、またはアメリカ、サンディエゴのコンビ−ブロック（Combi-Blocks）社から市販されている。ボロネートが市販されていないとき、当該技術分野で公知、例えば、ミヤウラ（Miyaura）およびスズキ（Suzuki）、「ケミカルリビューズ（Chem. Rev.）」、１９９５年、９５、２４５７による総論に記載されているような方法により製造することができる。このように、対応する臭素化合物をブチルリチウムなどのアルキルリチウムと反応させ、次いでホウ酸エステルと反応させることにより、ボロネートが製造される。得られたボロン酸エステル誘導体を、所望のとき、加水分解して、対応するボロン酸を得ることができる。
アリールまたはヘテロアリールスズ化合物Ａｒ１−ＳｎＲ３とのスティル反応は、典型的には、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）の存在下、溶媒中で、スズキカップリング反応に用いる条件と一般に類似の条件下で行われる。
Figure 2010526800
スキーム７では、エチルイソシアンアセテート３３を、塩化アロイルまたは塩化ヘテロアロイル１１と反応させ、オキサゾールエステル３４を得る。この反応は、典型的には、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの非干渉性塩基の存在下で、通常加熱（例えば、１００℃を越える温度まで）しながら行われる。この反応工程の条件は、「オーガニックレターズ（Organic Letters）」、２００６年、８、５２３１〜５２３４に記載の通りであってもよい。次いでオキサゾールエステル３４を、ＴＨＦ中、低温（例えば、−７８℃）で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、続いてヨウ素と反応させて、ヨード−オキサゾールエステル３５に変換させる。
次いでヨード−オキサゾール３５は、上に記載の条件下で、ボロン酸Ａｒ２−Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステルＡｒ２−Ｂ（ＯＲ）２とのスズキカップリング反応の基材として用いられ、オキサゾールエステル２２を得る。次いでオキサゾールエステル２２は、上に記載の方法でカルボン酸２３を経由してカルボキサミド２４に変換される。
上記スキーム７に記載の経路の変形では、スキーム８に示すように、スズキカップリング工程前に、ヨード−オキサゾールエステル３５はカルボン酸３６に加水分解され、次いでカルボキサミド３７に変換される。
Figure 2010526800
ａが１であり、ｂが０であり、ＴがＯである式１の化合物は、スキーム９に示す経路により製造され得る。
Figure 2010526800
スキーム９では、重要な中間体である２−アリール−５−（アリールアミノ）オキサゾール−４−カルボン酸エチル４２の合成は、「テトラへドロン（Tetrahedron）」、２００６年、６２、４６９８〜４７０７に記載の方法に基づく。
従って、２−アミノジエチルマロン酸３８は、酸塩化物２８を用いて、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの非干渉性塩基の存在下でアシル化され、アミド３９を得る。次いでアミド３９は、トリフルオロトルエン中、高温、例えば、１００℃を越える温度（例えば、約１６０℃までの温度）で、トリフルオロ酢酸無水物で処理されてエトキシ−オキサゾールエステル４０に環化される。
エトキシ−オキサゾールエステル４０は、水酸化カリウム水溶液を用いて加水分解され、中間体カルボン酸（図示せず）が得られ、次いでこれを、ＨＯＢｔおよびカルボジイミド誘導体（例えば、ＰＳ−カルボジイミド樹脂）の存在下で、アリールまたはヘテロアリールアミンＡｒ１−ＮＨ２と反応させ、アミド４１を得る。トリフルオロトルエンなどの高沸点不活性溶媒中で１６０℃を越える（例えば、約１８０℃まで）高温までアミド４１を加熱すると、アミドの再構成（rearrangement）が起き、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ−オキサゾールエステル４２を得る。
ヘテロアリールアミノ−オキサゾールエステル４２は、金属水酸化物（有利には、ジクロロエタン中の水酸化トリメチルスズ）を用いて、カルボン酸４３に加水分解され、次いでこのカルボン酸４３は、ＥＤＡＣおよびＨＯＢｔの存在下、上に記載の条件と同様の条件下で、アンモニアとの反応によりカルボキサミド４４に変換される。
ａが１であり、ｂが０であり、ＴがＯである式１の化合物への別の経路を、スキーム１０に示す。
Figure 2010526800
スキーム１０では、ブロモ−オキサゾリルカルボキサミド３２（上記スキーム６を参照のこと）は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’’−ビナフタレンなどのパラジウム触媒およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、Ａｒ１−ＮＨ２と反応させることにより、パラジウムを触媒とするアミノ化に供され、生成物４４を得る。このアミノ化反応は、典型的には、高温（例えば、約１６０℃までの温度）で、トリフルオロトルエンなどの高沸点溶媒中で行われる。
スキーム１０のアミノ化反応シーケンスの変形を、スキーム１１に示す。
Figure 2010526800
スキーム１１では、臭素化合物３１（スキーム６を参照のこと）は、パラジウム触媒の存在下でＡｒ１−ＮＨ２と反応させることによりパラジウムを触媒とするアミノ化に供され、中間体ニトリル４５が得られ、次いでこれを、濃硫酸などの酸性条件または水酸化カリウム水溶液などの塩基性条件を用いて部分的に加水分解して（典型的にはマイクロ波加熱しながら）、生成物４４を得る。
ｂが１であり、ａが０であり、ＴがＯである式１の化合物は、スキーム１２に示す反応シーケンスにより製造され得る。
Figure 2010526800
スキーム１２では、ヨード−オキサゾールエステル３５（スキーム８を参照のこと）は、パラジウム触媒の存在下でＡｒ２−ＮＨ２と反応させることによりアミノ化に供されて、中間体エステル（図示せず）を得る。次いでこのエステルを、上に記載のように水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いて加水分解して、オキサゾールカルボン酸４６を得る。次いでこのオキサゾールカルボン酸４６を、ＥＤＡＣおよびＨＯＢｔの存在下でアンモニアと反応させ、アミド生成物４７を得る。
ＴがＯであり、ｂが０であり、ａが０であり、Ａｒ１がアミノアルコキシ置換基−（ＣＨ２）ｎＮＲ’’’Ｒ’’’（ここでＲ’’’はそれぞれ水素またはアルキルであるか、あるいはＮＲ’’’Ｒ’’’は環状基を形成する）で置換されたフェニル基である式（１）の化合物は、スキーム１３に示す合成経路に従って製造され得る。
Figure 2010526800
スキーム１３では、出発物質はブロモ−オキサゾール４８であり、これを、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒および炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、アセトニトリルなどの極性溶媒中で、４−ヒドロキシフェニルボロン酸と反応させて、ヒドロキシフェニルオキサゾール化合物４９を得る。次いでこのヒドロキシフェニルオキサゾール化合物４９を、アルキレンジクロリドＣｌ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｌ（ここで、ｎは２以上（例えば、２、３、または４である）と反応させて、クロロアルコキシ化合物５０を得る。次いでこのクロロアルコキシ化合物を、トリエチルアミンなどの非干渉性塩基の存在下でアミンＮＲ’’’Ｒ’’’と反応させて、生成物５１を得る。
ＴがＯであり、ｂが０であり、ａが０であり、Ａｒ１がアミノ（ヒドロキシ）アルコキシ置換基で置換されたフェニル基である式（１）の化合物は、スキーム１４に示す合成経路に従って製造され得る。
Figure 2010526800
スキーム１４では、ヒドロキシフェニルオキサゾール化合物４９は、炭酸カリウムなどの塩基、続いてエピクロロヒドリンで処理される。この反応は、典型的には、ＤＭＦなどの極性溶媒中、高温（例えば１００℃までまたは１００℃を超える）で行われる。次いで、得られたオキシラン５２を、メタノールなどの極性溶媒中、高温（例えば１００℃までまたは１００℃を超える）でアミンＨＮＲ’’’Ｒ’’’と反応させ、生成物５３を得る。
ＴがＯであり、ｂが０であり、ａが１であり、Ａｒ１が安息香酸アミド基である式（１）の化合物は、スキーム１５に示す合成経路に従って製造され得る。
Figure 2010526800
スキーム１５では、ブロモ−シアノ−オキサゾール３１（スキーム６を参照のこと）は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンと組み合わせて、アミノ安息香酸（反応スキームでは、４−アミノ安息香酸が特に示されているが、代わりに２−異性体および３−異性体も使用することができる）との反応によりパラジウムを触媒とするアミノ化に供され、置換オキサゾリルアミノ安息香酸化合物５４を得る。この反応は、ブタノール：ジオキサン混合物などの極性有機溶媒中、塩基（例えば、炭酸セシウムなどアルカリ金属炭酸塩）の存在下で、典型的には１００℃を越える温度まで加熱しながら行われてもよい。次いで、化合物５４は、酸（例えば、硫酸）で処理して、ニトリル基をカルボキサミド基に加水分解させることができ、式５６の化合物を得る。次いで、式５６の化合物は、アミド形成条件（上記スキーム２を参照のこと）下で式ＨＮＲｕＲｕ’のアミン（ここで、ＲｕおよびＲｕ’は同一または異なって、それぞれ水素または置換基であるか、あるいはＮＲｕＲｕ’は、ピペリジンまたはモルホリンなどの環状アミンを形成する）と反応させることができ、式５７のアミドを得る。
あるいは、式５４の化合物を、アミド形成条件下で式ＨＮＲｕＲｕ’のアミンと反応させることができ、式５５の化合物が得られ、次いでこれを酸で処理して、ニトリル基をカルボキサミド基に加水分解させて、式５７の化合物を得る。
式５７の化合物の逆アミド（すなわち、ＴがＯであり、ｂが０であり、ａが１であり、Ａｒ１がアシルアミノ−フェニル基である、式（１）の化合物）は、スキーム１６に示す合成経路に従って製造することができる。
Figure 2010526800
スキーム１６では、ブロモ−シアノ−オキサゾール３１（スキーム６を参照のこと）は、上記スキーム１５に関して記載の条件下で、ニトロアニリン（４−ニトロアニリンが図示されているが、代わりに他の異性体を使用することもできる）をアミンとして用いて、パラジウムを触媒とするアミノ化に供され、ニトロフェニルアミン５８を得る。ニトロフェニルアミン５８のニトロ基は、例えば、パラジウム炭素上の接触水素化によりアミノ基に還元され、アミン５９を得る。アミン５９は、様々な周知の方法にいずれによってもアシルアミノ化合物６０（ここで、Ｒｂは上に定義の通りである）に変換され得る。例えば、アミン５９を、上に記載のアミド形成条件下でカルボン酸ＲｂＣＯ２Ｈと反応させることができる。あるいは、Ｒｂが、窒素原子を介してカルボニル基に結合した環状アミンである場合（例えば、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、または４−ピペラジニルにおける場合）、アミン５９を、１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下で環状アミンと反応させることができる。この反応は、典型的には、室温で、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの非干渉性塩基の存在下で行われる。次いで、得られた中間体である化合物６０は、上記のように酸（例えば、硫酸）で処理され、ニトリル基がカルボキサミド基に加水分解され、式６１の化合物を得る。
ＴがＯであり、ｂが０であり、ａが０であり、Ａｒ１が置換アミノメチル−フェニル基である式（１）の化合物は、スキーム１７に示す合成経路に従って製造することができる。
Figure 2010526800
スキーム１７では、ブロモ−オキサゾールカルボキサミド３２（上記スキーム６を参照のこと）は、ホルミル−フェニルボロン酸（３−ホルミル−フェニルボロン酸がスキーム中で示されているが、代わりに２−異性体または４−異性体を使用することもできる）とスズキカップリング条件下で（上記スキーム６を参照のこと）反応され、置換ベンズアルデヒド６２を得る。置換ベンズアルデヒド６２は、水素化ホウ素還元剤（例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）の存在下で、酢酸を含む塩素化炭化水素溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中でアミンＨＮＲｚＲｚ’との還元的アミノ化に供され、置換アミノメチルフェニルオキサゾール化合物６３を得る。ここでＮＲｚＲｚ’は、例えば、ジアルキルアミノ基、あるいはモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニル基などの所望により置換されていてもよい環状アミノ基である。還元的アミノ化反応は、典型的には室温で行われる。
一旦形成されると、式（１）の多くの化合物は、標準的な官能基相互変換法を用いて、式（１）の他の化合物に変換され得る。
官能基相互変換法の例ならびにこのような変換を行うための試薬および条件は、例えば、「機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）」、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、１１９、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、ニューヨーク；「フィーザーの有機合成試薬（Fiesers’Reagents for Organic Synthesis）」，第１〜１７巻、ジョンワイリー、メアリーフィーザー（Mary Fieser）編（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）；および「有機合成（Organic Syntheses）」、第１〜８巻、ジョンワイリー、ジェレミア Ｐ．フリーマン（Jeremiah P.Freeman）編（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８）に見出すことができる。
上記の反応の多くのものでは、分子の望まない位置で反応が起こらないように１個以上の基を保護する必要のある場合がある。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（グリーン（T. Green）およびワッツ（P. Wuts）；第３版、ジョンワイリー＆サンズ、１９９９年）に見出すことができる。
本発明の化合物は、当業者に周知の標準的な手法によって単離および精製され得る。化合物の精製における特に有用な技術の１つは、クロマトグラフィーカラムから出てくる精製された化合物を検出する手段として質量分析法を使用する、分取液体クロマトグラフィーである。
分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載の化合物のような有機小分子の精製に用いられる標準的で有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）の方法は、粗物質のよりよい分離とＭＳによる試料の検出の向上を提供するために変更が加えられてもよい。分取勾配ＬＣ法の至適化には、カラム、揮発性溶出剤および改質剤、ならびに勾配の変更を伴うこととなる。分取ＬＣ−ＭＳ法を至適化し次いでこの方法を化合物の精製に用いるための方法は当技術分野で周知である。このような方法は、ローゼントレター（Rosentreter U）、フーバー（Huber U.）；分取ＬＣ／ＭＳにおける至適画分採取（Optimal fracion collecting in preparative LC/MS）；「ジャーナル・オブ・コンビナトリアルケミストリー（J. Comb. Chem.）」；２００４年；６（２）、１５９〜６４およびライスター（Leister W）、ストラウス（Strauss K）、ビスノスキ（Wisnoski D）、ジャオ（Zhao Z）、リンズリー（Lindsley C.）、化合物ライブラリの予備精製および解析的分析のためのカスタムハイスループット分取液体クロマトグラフィー／質量分析計プラットフォームの開発（Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries）；「ジャーナル・オブ・コンビナトリアルケミストリー（J. Comb. Chem.）」；２００３年；５（３）；３２２〜９に記載されている。
医薬製剤
活性化合物を単独で投与することもできるが、１種以上の薬学上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、フィラー、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の物質と、所望によりは他の治療剤または予防剤と一緒に、本発明の少なくとも１種の活性化合物を含有する医薬組成物（例えば、製剤）として提供することが好ましい。
従って、他の局面では、本発明は、本明細書で定義される式（１）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施例と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
本明細書において「薬学上許容される」なる語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、対象（例えば、ヒト）の組織との接触に用いるのに好適であり、妥当な利益／リスク比で釣り合いがとれた化合物、物質、組成物および／または投与形態を意味する。担体、賦形剤などのそれぞれはまた、その製剤の他の成分と適合するという点で「許容される」ものでなければならない。
医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与、または経皮投与に好適ないずれの形態であってもよい。前記組成物が非経口投与を意図したものであるとき、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に処方することもできるし、あるいは注射、点滴、または他の送達手段により標的臓器または組織に直接送達するために処方することもできる。
一態様では、医薬組成物は、例えば、注射または点滴による静注投与に適切な形態である。
別の態様では、医薬組成物は皮下（ｓ．ｃ．）投与に好適な形態である。
さらなる態様では、医薬組成物は経口投与に適した形態である。
経口投与に好適な医薬投与形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、ウエハー剤またはパッチ剤ならびにバッカルパッチ剤が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、公知の技術に従って、処方することができる。例えば、「レミントンの薬学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）」、マックパブリッシング社（Mach Publishing Company）、イーストン、ペンシルベニア州、米国、を参照されたい。
従って、錠剤組成物は、単位用量の活性化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール（ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトールなど）、および／または非糖由来希釈剤（炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン（コーンスターチなど）など）とともに含有し得る。錠剤はまた、標準的な成分、例えば、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、および発泡剤（例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物）を含有してもよい。このような賦形剤は公知であり、ここでは詳細に記載する必要はない。
カプセル製剤は、硬質ゼラチン種であっても軟質ゼラチン種であってもよく、固体、半固体または液体状の有効成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の均等物から形成することができる。
固形投与形態（例えば、錠剤、カプセル剤など）はコーティングを施しても施さなくともよいが、典型的には例えば、保護フィルムコーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを有する。コーティング（例えば、オイドラギット（Eudragit）（商標）型ポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で有効成分が放出されるように設計することができる。従って、コーティングは胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解するように選択することができ、これにより選択的に胃または回腸もしくは十二指腸で化合物を放出する。
コーティングの代わりにまたはコーティングに加えて、放出制御剤、例えば、胃腸管において酸性度またはアルカリ性度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するようにすることができる放出遅延剤を含んでなる固体マトリックス中に薬剤を提供してもよい。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、投与形態が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に崩壊する崩壊性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。さらなる別法としては、活性化合物を、化合物の放出の浸透圧制御をもたらす送達系に処方することもできる。浸透圧放出性および他の遅延放出性または徐放性製剤は当業者に周知の方法に従って、製造することができる。
局所使用のための組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴および挿入物（例えば、眼内挿入物）が挙げられる。このような組成物は、公知の方法に従って、処方することができる。
非経口投与用の組成物は、典型的には、無菌水性もしくは油性溶液または微細懸濁液として提供されるか、あるいは注射用無菌水で即時構成できる微細無菌粉末の形態で提供されてもよい。
非経口投与用の組成物は、個々の投与単位としての投与用に処方されてもよいし、あるいは点滴による投与用に処方されてもよい。
直腸投与または経膣投与用の製剤の例としては、ペッサリーおよび坐剤が挙げられ、これらは、例えば、活性化合物を含有する付形成形材またはワックス材から形成することができる。
吸入投与用組成物は、吸入可能な粉末組成物または液状もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置またはエアゾールディスペンシング装置を用いた標準的な形態で投与することができる。このような装置は周知である。吸入投与用の粉末製剤は、典型的には、活性化合物をラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤とともに含む。
本発明の化合物は、一般的には単位投与形態で提供され、それ自体、所望の生物活性レベルを与えるのに十分な化合物を典型的に含んでいる。例えば、経口投与を意図した製剤は、０．１ミリグラム〜２グラムの有効成分、より一般的には１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０〜５００ミリグラムの有効成分を含んでいてもよい。
活性化合物は、投与を必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与されることとなる。
治療方法
本明細書で定義される式（１）の化合物およびそのサブグループは、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼ（特に、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）などの種々のキナーゼにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療において有用になると予想される。そのような病態および症状の例は上述されている。
特に、式（１）の化合物は、癌などの増殖性疾患の予防または治療において有用になると予想される。
前記化合物は、一般的にこのような投与を必要とする対象（例えば、ヒトまたは動物の患者、好ましくはヒト）に対して投与される。
前記化合物は、典型的には、治療上または予防上有用であり一般的に毒性のない量で投与されることになる。しかしながら、特定の状況において（例えば、生命を脅かす疾病の場合には）、式（Ｉ）の化合物を投与する利点は、いかなる毒性作用または副作用の不利益に勝ることがあり、この場合には化合物を毒性を伴う量で投与することが望ましいと考えられ得る。
前記化合物は、有用な治療上の効果を維持するために長期間にわたって投与されてもよいし、または短期間のみ投与されてもよい。あるいは、該化合物はパルス的投与または継続的投与されてもよい。
前記化合物の典型的な１日量は、体重１キログラムあたり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より典型的には体重１キログラムあたり５ナノグラム〜２５ミリグラム、およびより通常には体重１キログラムあたり１０ナノグラム〜１５ミリグラム（例えば、１０ナノグラム〜１０ミリグラム）の範囲であり得るが、必要な場合はより高用量またはより低用量で投与されてもよい。最終的には、投与される化合物の量および使用される組成物の種類は、治療されている疾病または生理的な症状の性質に相応し、医師の裁量によることとなる。
式（Ｉ）の化合物は、特定の病態（例えば、上に定義の癌などの新生物疾患）の治療のため、単独の治療剤として投与されてもよく、あるいは当該化合物は、１種または複数の他の化合物との併用療法で投与されてもよい。式（１）の化合物と一緒に投与されてもよい（同時にまたは異なる時間間隔であるかどうかにかかわらず）他の治療用薬剤の例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５ＦＵ、タキサン、マイトマイシンＣ、または放射線治療剤などの、トポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化薬、抗代謝剤、ＤＮＡ結合剤、および微小管阻害剤（チューブリン標的化薬剤）。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、モノクローナル抗体またはシグナル伝達阻害剤との併用療法において投与され得る。
式（１）の化合物は、１、２、３、４種類またはそれ以上の他の治療薬（好ましくは１または２種類、より好ましくは１種類）との併用療法において投与される場合は、当該化合物は同時にまたは順次に投与され得る。順次に投与されるとき、それらは短い間隔で（例えば、５〜１０分の期間にわたって）、またはより長い間隔（例えば、１、２、３、４時間またはそれ以上離れて、または必要とされる場合には、さらにより長い期間離れて）で投与することができるが、正確な投与レジメンは治療用薬剤の特性に対応する。
本発明の化合物はまた、放射線療法、光力学療法、遺伝子療法などの非化学療法的治療；手術および栄養制限食と併用して投与されてもよい。
他の化学療法剤との併用療法における使用では、式（１）の化合物および１、２、３、４種類またはそれ以上の他の化学療法剤は、例えば、２、３、４種類またはそれ以上の治療剤を含む投薬形態で、一緒にして製剤化され得る。あるいは、個々の治療剤は個別に製剤化され、キットの形態で一緒に提供されてもよく、所望によりそれらの使用説明書が添付される。
診断方法
式（１）の化合物の投与前に、患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある疾病または症状が、特定のキナーゼ、例えば、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼに対する活性を有する化合物による治療に対して感受性のある疾病または症状であるかどうかを決定するために患者をスクリーニングしてもよい。
従って、本発明は以下のものを提供する。
・スクリーニングされ、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼから選択されるキナーゼに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患する危険性があると判定された患者における病態または症状の治療あるいは予防に用いるための、本明細書で定義される式（１）の化合物またはそのサブグループもしくは実施例。
・スクリーニングされ、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼから選択されるキナーゼに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患する危険性があると判定された患者における病態または症状の治療あるいは予防用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（１）の化合物またはそのサブグループもしくは実施例の使用。
・（ｉ）患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある疾病または症状がＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼから選択されるキナーゼ対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、本明細書で定義される式（１）の化合物またはそのサブグループもしくは実施例を前記患者に投与することを含む、前記キナーゼにより仲介される病態または症状の診断あるいは治療方法。
患者から採取した生体サンプルを診断試験に供して分析し、その患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある癌などの症状または疾病が特定のキナーゼの過剰発現または上方制御をもたらす遺伝的異常（例えば、変異キナーゼ）または異常なタンパク質発現を特徴とするものかどうかを判定してもよい。前記患者は、特定のキナーゼの上方制御、または変異キナーゼの存在に特徴的なマーカーを検出するための診断試験に供されてもよい。特定のキナーゼの上方制御を伴う腫瘍は、特にそのキナーゼの阻害剤に対して感受性がある可能性がある。従って、腫瘍は、特定のキナーゼの上方制御に関して優先的にスクリーニングされる可能性がある。診断試験は、典型的には、腫瘍生検サンプル、血液サンプル（脱落した腫瘍細胞の単離および濃縮）、糞便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹水または尿から選択される生体サンプルに対して行う。
特定のキナーゼに変異を有する個体の同定は、その患者が当該キナーゼの阻害剤による治療に特に好適であることを意味する可能性がある。腫瘍は、治療前に変異体の存在に関して優先的にスクリーニングされてもよい。このスクリーニング方法は、典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、または変異体特異的抗体を含む。
タンパク質の変異および上方制御の同定および分析方法は当業者に公知である。スクリーニング方法としては、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）またはインサイチュウ・ハイブリダイゼーションなどの標準的な方法が挙げられる。
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、該ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成した後、該ｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、オースベル（Ausubel）ら（編者）、「カレントプロトコルズ・イン・モレキュラーバイオロジー（Current Protocols in Molecular Biology）」、２００４年、ジョンワイリー＆サンズ、またはイニス（Innis）ら（編者）、「ＰＣＲプロトコル：方法および応用の手引き（PCR Protocols:a guide to methods and applications）」、１９９０年、アカデミックプレス（Academic Press）、サンディエゴ、に記載のような標準的な方法により行う。核酸技術に関する反応および操作はまた、サムブルック（Sambrook）ら、２００１年、第３版、モレキュラークローニング：レボラトリーマニュアル（Molecular Cloning: A Laboratory Manual）、コールドスプリングハーバーラボラトリー出版（Cold Spring Harbor Laboratory Press）に記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販キット（例えば、ロシュモレキュラーバイオケミカルズ（Roche Molecular Biochemicals））、または米国特許第４，６６６，８２８号；第４，６８３，２０２号；第４，８０１，５３１号；第５，１９２，６５９号；第５，２７２，０５７号；第５，８８２，８６４号；および第６，２１８，５２９号に開示の方法が使用でき、これらは参照により本書に援用される。
ｍＲＮＡの発現を評価するためのインサイチュウ・ハイブリダイゼーション技術の例として、蛍光インサイチュウ・ハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）がある（アンゲラー（Angerer）、１９８７年、「メソッズ・イン・エンザイモロジー（Meth. Enzymol）」、１５２：６４９を参照のこと）。
一般に、インサイチュウ・ハイブリダイゼーションは以下の主要な工程を含む。（１）分析する組織の固定、（２）標的核酸の接近性を高めるためそして非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理、（３）核酸混合物と生物学的構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション、（４）ハイブリダイゼーションにおいて結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後の洗浄、および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような用途に用いるプローブは典型的には、例えば、放射性同位体または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするのに十分な長さ、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００ヌクレオチド以上である。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、オースベル（Ausubel）ら（編者）、「カレントプロトコルズ・イン・モレキュラーバイオロジー（Current Protocols in Molecular Biology）」、２００４年、ジョンワイリー＆サンズ、ならびにバートレット（John M. S. Bartlett）による「フルオレセンスインサイチュウ・ハイブリダイゼーション：テクニカルオーバービュー（Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview）」、「モレキュラーダイアグノシス・オブ・キャンサー、メソッズ・アンド・プロトコルズ（Molecular Diagnosis of Cancer，Methods and Protocols）」、第２版；ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２；２００４年、０７７〜０８８ページ；「分子医学における手法シリーズ」（Series: Methods in Molecular Medicine）に記載されている。
あるいは、ｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、および特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法により評価することができる。検出方法は、部位特異抗体の使用を含むこととなる。
実施例
以下の実施例に記載される具体的態様を参照して本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）法
ＬＣ−ＭＳ（１）分析は、マイクロマスＺＱ質量分析計／ウォータースアライアンス２７９５ＨＴ ＨＰＬＣ上で、フェノメネックスジェミニカラム（３μｍ、Ｃ１８、３０ｍｍ×３ｍｍ（内径））を用い、３５℃の温度、１．２ｍＬ／分の流量、そして次の溶媒勾配を用いて行った。
溶媒Ａ：アセトニトリル中の０．０２％アンモニアおよび５％溶媒Ｂ
溶媒Ｂ：水中の０．０２％アンモニアおよび０．０６３％ギ酸アンモニウム
０．００〜２．５０分：５％Ａ／９５％Ｂ〜９５％Ａ／５％Ｂ、１．２ｍＬ／分
２．５０〜２．７５分：９５％Ａ／５％Ｂ、１．２ｍＬ／分
２．７５〜３．６５分：９５％Ａ／５％Ｂ、２．０ｍＬ／分
３．６５〜４．００分：９５％Ａ／５％Ｂ〜５％Ａ／９５％Ｂ、２．０ｍＬ／分。
ＵＶ検出は、ウォータース９９６フォトダイオードアレイＵＶ検出器を用いて２２０〜４００ｎｍで行い、イオン化は、ポジティブまたはネガティブイオンエレクトロスプレーによるものであった。分子量スキャン範囲は、１２０〜１０００原子質量単位であった。
ＬＣ−ＭＳ（２）分析は、マイクロマスＺＱ質量分析計／ウォータースアライアンス２７９５ＨＴ ＨＰＬＣ上で、フェノメネックスジェミニカラム（５μｍ、Ｃ１８、３０ｍｍ×４．６ｍｍ（内径））を用い、３５℃の温度、２ｍＬ／分の流量、そして次の溶媒勾配を用いて行った。
溶媒Ａ：アセトニトリル中の０．０２％アンモニアおよび５％溶媒Ｂ。
溶媒Ｂ：水中の０．０２％アンモニアおよび０．０６３％ギ酸アンモニウム。
０．００〜４．２５分：５％Ａ／９５％Ｂ〜９５％Ａ／５％Ｂ。
４．２５〜５．８０分：９５％Ａ／５％Ｂ。
５．８０〜５．９０分：９５％Ａ／５％Ｂ〜５％Ａ／９５％Ｂ。
５．９０〜７．００分：５％Ａ／９５％Ｂ。
ＵＶ検出は、ウォータース９９６フォトダイオードアレイＵＶ検出器を用いて２２０〜４００ｎｍで行い、イオン化は、ポジティブまたはネガティブイオンエレクトロスプレーによるものであった。分子量スキャン範囲は、８０〜１０００原子質量単位であった。
ＬＣ−ＭＳ（３）分析は、マイクロマスＺＱ質量分析計／ウォータースアライアンス２７９５ＨＴ ＨＰＬＣ上で、Ｘブリッジカラム（Ｃ１８、２．５μｍ、３．０×３０ｍｍ（内径））を用い、３５℃の温度、１ｍＬ／分の流量、そして次の溶媒勾配を用いて行った。
溶媒Ａ：アセトニトリル中の０．０２％アンモニアおよび５％溶媒Ｂ。
溶媒Ｂ：水中の０．０２％アンモニアおよび０．０６３％ギ酸アンモニウム。
０．００〜２．５分：５％Ａ／９５％Ｂ〜９５％Ａ／９５％Ｂ、流量１ｍＬ／分。
２．５〜２．７５分：９５％Ａ／５％Ｂ、流量１ｍＬ／分〜１．６６ｍＬ／分
２．７５〜３．５５分：９５％Ａ／５％Ｂ、流量１．６６ｍＬ／分
３．５５〜３．６５分：９５％Ａ／５％Ｂ〜５％Ａ／９５％Ｂ、流量１．６６ｍＬ／分。
３．６５〜４．００分：５％Ａ／９５％Ｂ、流量１．６６ｍＬ／分〜１ｍＬ／分。
ＵＶ検出は、ウォータース９９６フォトダイオードアレイＵＶ検出器を用いて２２０〜４００ｎｍで行い、イオン化は、ポジティブまたはネガティブイオンエレクトロスプレーによるものであった。分子量スキャン範囲は、１２０〜１０００原子質量単位であった。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ブルカーＤＰＸ−４００分光計を用いて得られた。
マイクロ波媒介反応は、バイオタージシックスティー（Biotage Sixty）マイクロ波反応器中で、実験の節において規定する温度および回数で行われた。
用語リスト
Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）
ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）
ＭｅＯＨ（メタノール）
ＳＰＥ（固相抽出）
ＭＰ（マクロ多孔性）
ＴｓＯＨ（トルエンスルホン酸）
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）
ＥｔＯＨ（エタノール）
ＨＣｌ（塩化水素）
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）
ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
Ｈ２Ｏ（水）
ｄ（ダブレット）
ｄｄ（ダブルダブレット）
ｓ（シングレット）
ｂｒ．ｓ（ブロードシングレット）
ｔ（トリプレット）
ｑ（カルテット）
ｍ（マルチプレット）
ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）
ＮＭＲ（核磁気共鳴）
ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジン）
ＤＣＥ（ジクロロエタン）
ＤＣＭ（ジクロロメタン）
Ｎ２（窒素）
Ｈ２ＳＯ４（硫酸）
ＭＰ−ＳＨ（マクロ多孔性チオール）
ＭＰ−ＣＯ３（マクロ多孔性炭酸塩（carbonate））
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））
ＰＳ（ポリマー担持）
ｕＬまたはμＬ（マイクロリットル）
ｍＬ（ミリリットル）
ｍｇ（ミリグラム）
ｎＭ（ナノモル）
ｎｍ（ナノメートル）
ｕＭまたはμＭ（マイクロモル）
ｍＭ（ミリモル）
ｐＭ（ピコモル）
Ｋｄａ（キロダルトン）
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）
ＭｇＣｌ２（塩化マグネシウム）
ＭｎＣｌ２（塩化マンガン（ＩＩ））
ＧＳＴ（グルタチオンＳ転移酵素）
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＤＴＴ（ジチオトレイトール）
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）
ＴＢＳ（トリス緩衝食塩水）
Ｅｕ−Ｎ１（ユウロピウムＮ１キレート）。当該試薬は、Ｎ１−（ｐ−ヨードアセトアミド−ベンジル）ジエチレントリアミン−Ｎ１のＥｕ３＋−キレートである。
一般法Ａ
実施例Ａ−１〜Ａ−２０は、上記のスキーム１に示す反応シーケンスを含む一般法Ａを使用して製造された。
スキーム１のトリカルボニル中間体１４は、「ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー（J. Org. Chem.）」、１９９５年、６０、８２３１〜８２３５に概説される手順に従って製造された。
実施例Ａ−１
４−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
工程ａ：３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロピオン酸エチル
Figure 2010526800
ＤＣＭ（７ｍｌ）中の（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（０．５００ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．４２ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで溶液を０℃まで冷却し、塩化ｐ−アニソイル（０．２５０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を徐々に室温まで温め、一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（３ｍｌ）を加えて反応を停止させ、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロピオン酸エチル（０．６３７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、９２％）をオフホワイト色の固形物として得て、これをさらなる精製をしないで利用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．６２（３Ｈ、ｔ）、３．６９（２Ｈ、ｑ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、６．８６（２Ｈ、ｄ）、７．４３−７．５５（９Ｈ、ｍ）、７．７１−７．８０（８Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．６５分；ｍ／ｚ４８３．
工程ｂ：３−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジオキソプロパン酸エチル
Figure 2010526800
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロピオン酸エチル（０．５１０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍｌ）続いてオキソン（０．９７４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を分割して加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。固形物をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、トリフェニルホスフィンオキシドとの混合物として、黄色の油状物として粗３−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジオキソプロパン酸エチル（０．５００ｇ）を得て、これをさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ（２）２．３８分；ｍ／ｚ２３７．
工程ｃ：４−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
Figure 2010526800
酢酸（０．５ｍｌ）中の、粗３−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジオキソプロパン酸エチル（０．０５０ｇ、約０．１１ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（０．０８２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（１１μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃にて５分間マイクロ波加熱器中で加熱した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＭＰ−ＴｓＯＨカートリッジ（１０００ｍｇ）を用いてＳＰＥにより精製した。溶媒を減圧下で除去し、４−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（０．０２２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を得て、これをさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭ（２）Ｒｔ：３．２９；ｍ／ｚ３２３．
工程ｄ：４−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
アンモニア水溶液（２８％、４．５ｍｌ）中の４−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（０．０７８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を３５分間１５０℃にてマイクロ波加熱器中で加熱した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、４−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（０．０１０９ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１６％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８２（３Ｈ、ｓ）、７．０１（２Ｈ、ｄ）、７．１０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．３９−７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．４９（２Ｈ、ｄｄ）、７．８５（２Ｈ、ｄ）、８．１０（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．４６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９４．
工程ｃでベンズアルデヒドの代わりの適切なアリールまたはヘテロアリールアルデヒドを使用した以外は実施例Ａ−１に記載と同様の方法で、実施例Ａ−２〜Ａ−２０に記載の化合物を製造した。
実施例Ａ−２
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８２（３Ｈ、ｓ）、７．００（２Ｈ、ｄ）、７．０８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．３３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．４５−７．５３（２Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｍ）、７．８６（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．５５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２８／３３０．
実施例Ａ−３
２−（２−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、７．００（２Ｈ、ｄ）、７．０３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．０７（１Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．８０（２Ｈ、ｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄｄ）、１１．９７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．６３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２４．
実施例Ａ−４
２−（３−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、６．９７（１Ｈ、ｄｄｄ）、７．０１（２Ｈ、ｄ）、７．０８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ）、７．４３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６７−７．７１（２Ｈ、ｍ）、７．８３（２Ｈ、ｄ）、１２．７０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．４８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２４．
実施例Ａ−５
２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、７．０１（２Ｈ、ｄ）、７．０５（３Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．８４（２Ｈ、ｄ）、８．０３（２Ｈ、ｄ）、１２．５５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．４１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２４．
実施例Ａ−６
４−（４−メトキシフェニル）−２−ｏ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．５７（３Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、７．００（２Ｈ、ｄ）、７．０４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．２８−７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｄ）、７．８７（２Ｈ、ｄ）、１２．５５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．５１分；ｍ／ｚ３０８．
実施例Ａ−７
４−（４−メトキシフェニル）−２−ｍ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、７．０１（２Ｈ、ｄ）、７．０８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ）、７．４０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．８４（２Ｈ、ｄ）、７．８９（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．６４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０８．
実施例Ａ−８
４−（４−メトキシフェニル）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．３５（３Ｈ、ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、７．００（２Ｈ、ｄ）、７．０４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、７．３８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．８３（２Ｈ、ｄ）、７．９８（２Ｈ、ｄ）、１２．６３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．６２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０８．
実施例Ａ−９
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８２（３Ｈ、ｓ）、７．００（２Ｈ、ｄ）、７．１２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．３８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ）、７．８１（２Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｄｄ）、１２．７０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．８１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９０／３９２．
実施例Ａ−１０
２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８１（３Ｈ、ｓ）、７．００（２Ｈ、ｄ）、７．０６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．３８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ）、７．６４（１Ｈ、ｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．８７（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．３４；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６２／３６４／３６６．
実施例Ａ−１１
２−（２−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８２（３Ｈ、ｓ）、７．００（２Ｈ、ｄ）、７．１１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．３３−７．４１（３Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｍ）、７．８２（２Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｍ）、１２．６３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．
実施例Ａ−１２
４−（４−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８３（３Ｈ、ｓ）、７．０３（２Ｈ、ｄ）、７．１４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．５０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．５３（１Ｈ、ｄｄ）、７．８５（２Ｈ、ｄ）、８．４１（１Ｈ、ｄｄｄ）、８．６０（１Ｈ、ｄｄ）、９．２８（１Ｈ、ｄ）、１２．９４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．
実施例Ａ−１３
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８３（３Ｈ、ｓ）、７．０２（２Ｈ、ｄ）、７．０５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．１１−７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｄ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．８８（２Ｈ、ｄ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、８．５１（１Ｈ、ｄ）、１１．４１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、１２．３４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．
実施例Ａ−１４
２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
工程ａ：４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド
Figure 2010526800
ＤＣＭ（４ｍｌ）およびＤＭＳＯ（０．４４０ｍｌ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジルアルコール（０．２００ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）および三酸化硫黄ピリジン錯体（０．５７０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。この溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液、１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液、および塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒は減圧下で除去し、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（０．１６６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、８４％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２２（２Ｈ、ｄ）、１０．２９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．７４分。
工程ｂ：２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ａ−１に記載の手順に従ったが、工程ｃにおけるベンズアルデヒドの代わりに４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８１（３Ｈ、ｓ）、７．０１（２Ｈ、ｄ）、７．１２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．３５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７２（２Ｈ、ｄ）、７．８１（２Ｈ、ｄ）、１３．０３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．５９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０８／４１０．
実施例Ａ−１５
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８１（３Ｈ、ｓ）、７．００（２Ｈ、ｄ）、７．０８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．４３（１Ｈ、ｄｄ）、７．５２（１Ｈ、ｄ）、７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．８５（２Ｈ、ｄ）、１２．９８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．０８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４６／３４８．
実施例Ａ−１６
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．９２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０６．
実施例Ａ−１７
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８２（９Ｈ、ｓ）、６．８３（１Ｈ、ｔ）、７．０２（２Ｈ、ｄ）、７．０７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．３２（２Ｈ、ｄ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．８１（２Ｈ、ｄ）、１２．６８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．５５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５４．
実施例Ａ−１８
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．９７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１８．
実施例Ａ−１９
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．９７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３００．
実施例Ａ−２０
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８０（３Ｈ、ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｄｄｄ）、７．２０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．３１（２Ｈ、ｔ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．４１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．４４（１Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．１１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３０．
一般法Ｂ
一般法Ｂは、上記スキーム２で示された一連の反応を含む。
実施例Ｂ−１
４−（４−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
工程ａ：４−（４−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Figure 2010526800
メタノール中の４−（４−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（０．０８９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、ベンズアルデヒドの代わりにピリジン−４−カルボキサルデヒドを用い実施例Ａ−１の工程ｃで概説された方法に従って製造）の溶液に、１Ｍ水酸化カリウム水溶液（５ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５５℃で４８時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えて中和し、ＤＣＭで抽出した。次いで酢酸を加えて水相を酸性化し、ＭＰ−ＴｓＯＨカートリッジ（２×１０００ｍｇ）用いてＳＰＥにより精製し、４−（４−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（０．０９０ｇ）をオレンジ色のオイルとして得、これをさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．２０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９６．
工程ｂ：４−（４−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の４−（４−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（０．０９０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）とヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０４７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）との溶液に、ジオキサン中の０．５Ｍアンモニア（２ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（０．０６４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、４−（４−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（０．０２５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８３（３Ｈ、ｓ）、７．０３（２Ｈ、ｄ）、７．２０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．５０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．８４（２Ｈ、ｄ）、８．０３（２Ｈ、ｄｄ）、８．６８（２Ｈ、ｄｄ）、１３．１２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ１．６８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９５．
実施例Ｂ−１に記載と同様の方法で実施例Ｂ−２〜Ｂ−６に記載の化合物を製造した。
実施例Ｂ−２
２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、６．８２（１Ｈ、ｄｄ）、７．０２（２Ｈ、ｄ）、７．０６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．４２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．８７（２Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、１１．３０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、１２．３２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．２５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６３．
実施例Ｂ−３
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８３（３Ｈ、ｓ）、７．０４（２Ｈ、ｄ）、７．１６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．８７（２Ｈ、ｄ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｄ）、１２．８４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．７７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５０．
実施例Ｂ−４
４−（４−メトキシフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．５５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４７．
実施例Ｂ−５
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８４（３Ｈ、ｓ）、７．１０（２Ｈ、ｄ）、７．３９（２Ｈ、ｔ）、７．６６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７３（１Ｈ、ｍ）、８．２４（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．９９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３１．
実施例Ｂ−６
４−（４−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８１（３Ｈ、ｓ）、６．９７（２Ｈ、ｄ）、７．１４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．４３（１Ｈ、ｄｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．８５（２Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄｄｄ）、８．１７（１Ｈ、ｄ）、８．６５（１Ｈ、ｄ）、１３．２４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．９９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９５．
一般法Ｃ
一般法Ｃは、上記スキーム３で示された一連の反応を含む。
実施例Ｃ−１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
工程ａ：２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸エチル
Figure 2010526800
酢酸（０．５ｍＬ）中のエチルピコリノイル酢酸（０．５００ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．２３８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、その後に水（０．５ｍＬ）を加え、反応物をさらに２時間撹拌した。この混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（０．３５３ｇ、１．６ｍｍｏｌ、６１％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．１７（３Ｈ、ｔ）、４．２２（２Ｈ、ｑ）、７．７４（１Ｈ、ｍ）、８．０４−８．１１（２Ｈ、ｍ）、８．７４（１Ｈ、ｍ）、１２．８７（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．０９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２３．
工程ｂ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
Figure 2010526800
酢酸（６ｍＬ）中の２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（０．３００ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（０．１０４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（０．１４５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）との混合物をマイクロ波加熱器中１６０℃で２分間加熱した。この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂カートリッジ（２５００ｍｇ）を用いてＳＰＥにより精製した。得られた粗混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（０．０２９ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、７％）を蒼白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．４６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３０．
工程ｃ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（０．０２９ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から、実施例Ｂ−１で概説された方法に従って製造された２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（０．００２５ｇ、０．００８ｍｍｏｌ、９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．２７（２Ｈ、ｔ）、７．４３（１Ｈ、ｄｄ）、７．６２（１Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．９８（１Ｈ、ｂｒ．ｄｄ）、８．２９（１Ｈ、ｂｒ．ｄ）、８．６５（１Ｈ、ｄｄｄ）、１１．３８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、１３．２８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．２８分；ｍ／ｚ３０１．
一般法Ｄ
一般法Ｄは、上記スキーム４で示された一連の反応を含む。この反応シーケンスは、「ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー（J. Org. Chem.）」、１９６０年、２５、１１５１〜１１５４に記載のジアリール置換オキサゾールへの経路に基づく。
２，６−ジフルオロ安息香酸ナトリウム
Figure 2010526800
ＥｔＯＨおよび水（５：１、６０ｍＬ）中の２、６−ジフルオロ安息香酸（１．００ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．３３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間室温で撹拌し、次いで減圧下で溶媒を除去して、２，６−ジフルオロ安息香酸ナトリウム（１．２２ｇ、６．３ｍｍｏｌ、定量的）オフホワイト色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ６．８９（２Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｍ）．
実施例Ｄ−１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−５−カルボキサミド
工程ａ：２−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル
Figure 2010526800
５０℃のエタノール（１４ｍＬ）中のｐ−アニソイル酢酸エチル（１．００ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）に続いて過臭化臭化水素酸ピリジニウム（１．４４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を次いで５０℃で２時間撹拌した。この反応を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃへ注いた。次いで有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液および０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（１．２０９ｇ、４．０ｍｍｏｌ、８９％）を得、これをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６（３Ｈ、ｔ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、４．２８（２Ｈ、ｑ）、５．６２（１Ｈ、ｓ）、６．９６（２Ｈ、ｄ）、７．９８（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．０６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０１／３０３．
工程ｂ：２，６−ジフルオロ安息香酸３−エトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジオキソプロパン−２−イル
Figure 2010526800
エタノール（２ｍＬ）中の、２−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（０．０９０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）と２，６−ジフルオロ安息香酸ナトリウム（０．０５４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）との溶液を１２０℃にてマイクロ波加熱器中１０分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。有機相を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、かつ溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，６−ジフルオロ安息香酸３−エトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジオキソプロパン−２−イル（０．１０８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９６％）を透明な膜状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２７（３Ｈ、ｔ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、４．３０（２Ｈ、ｍ）、６．４７（１Ｈ、ｓ）、６．９７（４Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｍ）、８．０６（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：２．２６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７９．
工程ｃ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−５−カルボン酸エチル
Figure 2010526800
酢酸（３ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ安息香酸３−エトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジオキソプロパン−２−イル（０．０８２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸アンモニウム（０．１２５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して３時間還流させた。さらなる分量の酢酸アンモニウム（０．０１７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して１時間還流させた。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、かつ溶媒を減圧除去した。残渣を、溶離剤としてヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−５−カルボン酸エチル（０．０４１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５３％）を白色の結晶固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（３Ｈ、ｔ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、４．４３（２Ｈ、ｑ）、６．９９（２Ｈ、ｄ）、７．０７（２Ｈ、ｔ）、７．４９（１Ｈ、ｍ）、８．１５（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：２．４６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６０．
工程ｄ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−５−カルボン酸
Figure 2010526800
ＴＨＦおよびＨ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−５−カルボン酸エチル（０．０３０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム水和物（０．００８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加え、得られた沈殿物をろ過により採取して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−５−カルボン酸（０．０２７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、９８％）を白色の固形物として得て、これをさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：１．２４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３２．
工程ｅ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−５−カルボン酸（０．０２６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０１２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）との溶液に、ジオキサン中の０．５Ｍアンモニア（０．４７１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（０．０１５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、室温で一晩撹拌した。さらに、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．００８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（０．０１０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とジオキサン中の０．５Ｍアンモニア（０．３１５ｍＬ、０．１１１６ｍｍｏｌ）とを加えた後、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分液した。有機相を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、かつ溶媒を減圧除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−５−カルボキサミド（０．０１８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、６９％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３．８８（３Ｈ、ｓ）、７．０３（２Ｈ、ｄ）、７．２５（２Ｈ、ｔ）、７．６８（１Ｈ、ｍ）、８．２１（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．８０；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３１．
一般法Ｅ
一般法Ｅは、上記スキーム５で示された一連の反応を含む。
実施例Ｅ−１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：塩酸２−アミノ−３−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸エチル（「ジャーナル・オブ・アメリカンケミカルソサエティー（J. Am. Chem. Soc.）」、２００５年、１２７、５７８４〜５７８５、を参照のこと）
Figure 2010526800
乾燥ＴＨＦ（５．２５ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステル（２．００ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液を滴下した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、これをカニューレを介して、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−チオフェンカルボニルクロリド（０．８０ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ２雰囲気下−７８℃で加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物を室温まで暖め、次いで３Ｎ ＨＣｌ水溶液（７．５ｍＬ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。次いで、得られた混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水相を蒸発乾固させ、塩酸２−アミノ−３−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸エチル（１．３４５ｇ）を蒼白色の固形物として得て、これをさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．４４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１４．
工程ｂ：２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−３−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸エチル
Figure 2010526800
ＤＭＦ（５．５ｍＬ）中の、粗塩酸２−アミノ−３−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸エチル（０．４４ｇ）とヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．４１７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）と２，６−ジフルオロ安息香酸（０．４３１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）に続いて塩酸１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチル−カルボジイミド（０．５７５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を水とＤＣＭとに分液した。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、かつ溶媒を減圧除去した。残渣を、溶離剤としてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−３−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸エチルを得た（０．１２３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２７（３Ｈ、ｔ）、４．２８（２Ｈ、ｍ）、６．２１（１Ｈ、ｄ）、７．００（２Ｈ、ｔ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ）、８．２０（１Ｈ、ｄｄ）．ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：２．１０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５４．
工程ｃ：（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 2010526800
オキシ塩化リン（０．４ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）中の２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−３−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸エチル（０．１２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、次いで氷水へ注いだ。得られた混合物を固体の重炭酸ナトリウムで塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（０．０９６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、８４％）を茶色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（３Ｈ、ｔ）、４．２３（２Ｈ、ｑ）、７．００（２Ｈ、ｔ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ）、７．４０（１Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ）、８．０７（１Ｈ、ｄｄ）．ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：２．５８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３６。
工程ｄ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸
Figure 2010526800
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（０．０９６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化カリウム水溶液（８ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、４Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（０．０７８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、８９％）をオフホワイト色の固形物として得、これをさらなる精製をしないで使用した。ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：１．４１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０８．
工程ｅ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（０．０７８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０３９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）との溶液に、ジオキサン溶液中の０．５Ｍアンモニア（１．５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで塩酸１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチル−カルボジイミド（０．０５４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．００３１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、４％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．２５（１Ｈ、ｄｄ）、７．４０（２Ｈ、ｔ）、７．６９〜７．７６（３Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ）、８．１７（１Ｈ、ｄｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．７３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０７．
実施例Ｅ−１に記載と同様の方法で、実施例Ｅ−２〜Ｅ−４に記載の化合物を製造した。
実施例Ｅ−２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８４（３Ｈ、ｓ）、７．１０（２Ｈ、ｄ）、７．３９（２Ｈ、ｔ）、７．６６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７３（１Ｈ、ｍ）、８．２４（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．９９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３１．
実施例Ｅ−３
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８５（３Ｈ、ｓ）、７．０９（２Ｈ、ｄ）、７．２５（２Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄ）、７．５９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｄ）、８．３９（３Ｈ、ｍ）、１１．９６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．７３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３４．
実施例Ｅ−４
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．２１−７．２９（３Ｈ、ｍ）、７．５３（１Ｈ、ｄｄ）、７．６４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ）、７．８０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．２０（１Ｈ、ｄｄ）、８．２２（１Ｈ、ｄ）、８．３９（１Ｈ、ｄｄ）、１１．９９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．７３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１０．
一般法Ｆ
一般法Ｆは、上記スキーム６で示された一連の反応を含む。
ボロン酸合成
４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニルボロン酸
Figure 2010526800
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（０．１２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と塩酸１−（２−クロロエチル）ピペリジン（０．１００ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．２２６ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）と１８−クラウン−６（０．０７２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）との混合物をマイクロ波加熱器中１８０℃で１０分間加熱した。混合物をＭｅＯＨと少量の水とで希釈し、ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（１０００ｍｇ）カートリッジを用いてＳＰＥにより精製した。溶媒を減圧下で除去し、４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニルボロン酸（０．１２９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、９５％）を得て、これをさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：１．５５；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５０．
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニルボロン酸
Figure 2010526800
４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニルボロン酸の製造に関して記載された方法に類似の方法で製造した。ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：１．１９；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１０．
４−（２−モルホリノエトキシ）フェニルボロン酸
Figure 2010526800
４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニルボロン酸の製造に関して記載された方法に類似の方法で製造した。ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：１．１８；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５２．
４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 2010526800
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１２０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．０５６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に、Ｎ−アセチルピペラジン（０．０５２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をＭｅＯＨ中に懸濁し、ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（１０００ｍｇ）カートリッジを用いてＳＰＥにより精製して、４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルボロン酸を油状物として得て、これをさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：１．０４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６３．
４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 2010526800
４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルボロン酸の製造に関して記載された方法に類似の方法で製造した。ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：０．９１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３５．
４−（（２−モルホリノエトキシ）メチル）フェニルボロン酸
Figure 2010526800
４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルボロン酸の製造に関して記載された方法に類似の方法で製造した。ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：０．２７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６６．
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１１４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．０６０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルはさらなる精製なしに使用された。ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：２．５６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０３．
実施例Ｆ−１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フェニルオキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボニトリル
Figure 2010526800
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸アミノマロノニトリル（０．０５０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に２，６−ジフルオロベンゾイル塩化物（２７ｕｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をマイクロ波加熱器中１２０℃で５分間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、かつ溶媒を減圧下で除去して、５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボニトリル（０．０３０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、６９％）をオフホワイト色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．３０（２Ｈ、ｔ）、７．６１（１Ｈ、ｍ）、８．１４（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：１．５９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２２．
工程ｂ：５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボニトリル
Figure 2010526800
無水アセトニトリル（６４ｍＬ）中の臭化銅（２．０２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボニトリルを分割して加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで温め、さらに３０分間撹拌した。反応物を水とＥｔ２Ｏとに分液した。有機層を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、合わせた水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を、ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボニトリル（０．４８７ｇ、１．７ｍｍｏｌ、３８％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０２（２Ｈ、ｔ）、７．４７（１Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：２．２０分
工程ｃ：５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
濃硫酸（０．４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボニトリルの溶液（０．０１０ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で４時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０１０ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、９４％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．７９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．０７（２Ｈ、ｔ）、７．４９（１Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：１．５９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０３／３０５。
工程ｄ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フェニルオキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
アセトニトリル（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０６０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（０．０４８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．００８ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）と１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．３９５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）との混合物をマイクロ波加熱器中１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液とＥｔＯＡｃとに分液し、水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相をＭＰ−ＳＨ樹脂カートリッジ（０．５ｇ）に通し、溶媒を減圧除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フェニルオキサゾール−４−カルボキサミド（０．００４７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、８％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．４０（２Ｈ、ｔ）、７．５４（３Ｈ、ｍ）、７．７５（３Ｈ、ｍ）、８．２４（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．８９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０１．
実施例Ｆ−２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボニトリル（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とトリ−ｎ−ブチル（２−ピリジル）スズ（０．１２０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１０ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）との混合物をマイクロ波加熱器中１５分間１５０℃で加熱した。反応物をＭｅＯＨで希釈し、ＭＰ−ＳＨ樹脂カートリッジ（０．５ｇ）に通し、ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（５００ｍｇ）カートリッジを用いてＳＰＥにより精製し、溶媒を減圧除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０２９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、５８％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．４１（２Ｈ、ｔ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄｄ）、７．７６（１Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．０６（１Ｈ、ｄｄｄ）、８．３２（１Ｈ、ｄｔ）、８．７７（１Ｈ、ｄｄｄ）、９．１０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．２３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０２．
実施例Ｆ−１に記載と同様の方法で、実施例Ｆ−３〜Ｆ−３７に記載の化合物を製造した。
実施例Ｆ−３
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．０１（６Ｈ、ｓ）、６．８１（２Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｔ）、７．５７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７１（１Ｈ、ｍ）、８．１６（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．１６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４４．
実施例Ｆ−４
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−モルホリノフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．２８（４Ｈ、ｍ）、３．７６（４Ｈ、ｍ）、７．０７（２Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｔ）、７．６３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｍ）、８．１７（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．９０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８６．
実施例Ｆ−５
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．４０（２Ｈ、ｔ）、７．７３（４Ｈ、ｍ）、７．８７（１Ｈ、ｄｄ）、８．６８（１Ｈ、ｄｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．９０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０７．
実施例Ｆ−６
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．３０（３Ｈ、ｓ）、７．４２（２Ｈ、ｔ）、７．７７（１Ｈ、ｍ）、７．９０（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．０９（２Ｈ、ｄ）、８．４８（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．４６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７９．
実施例Ｆ−７
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．１１（６Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｔ）、７．６２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７１（１Ｈ、ｍ）、８．３４（１Ｈ、ｄｄ）、８．９５（１Ｈ、ｄｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．３７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４５．
実施例Ｆ−８
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．４２（２Ｈ、ｔ）、７．７７（１Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．９４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．２１（２Ｈ、ｄｄ）、８．７６（２Ｈ、ｄｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．１８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０２．
実施例Ｆ−９
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．４１（２Ｈ、ｔ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄｄ）、７．７６（１Ｈ、ｍ）、７．８５（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｄｄｄ）、８．６７（１Ｈ、ｄｄ）、９．３２（１Ｈ、ｄｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．１８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０２．
実施例Ｆ−１０
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
標題化合物は、上記のように合成された４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルボロン酸を用いて製造された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．１５（３Ｈ、ｓ）、２．３５（８Ｈ、ｍ）、３．５２（２Ｈ、ｓ）、７．４０（２Ｈ、ｔ）、７．４５（２Ｈ、ｄ）、７．７４（３Ｈ、ｍ）、８．１８（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．５８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１３．
実施例Ｆ−１１
５−（４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
標題化合物は、上記のように合成された４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルボロン酸を用いて製造された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．９１（３Ｈ、ｓ）、２．３３（２Ｈ、ｍ）、２．４０（２Ｈ、ｍ）、３．４４（４Ｈ、ｍ）、３．５７（２Ｈ、ｓ）、７．４０（２Ｈ、ｔ）、７．４８（２Ｈ、ｄ）、７．７４（３Ｈ、ｍ）、８．２０（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．４４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４１．
実施例Ｆ−１２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（（２−モルホリノエトキシ）メチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
上記のように４−（（２−モルホリノエトキシ）メチル）フェニルボロン酸を用いて製造された標題化合物は、ギ酸塩として単離された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．５３（６Ｈ、ｍ）、４．０３（６Ｈ、ｍ）、４．８９（２Ｈ、ｓ）、７．４２（２Ｈ、ｔ）、７．７５（３Ｈ、ｍ）、７．８６（２Ｈ、ｓ）、８．３８（２Ｈ、ｄ）、８．５０（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．４６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４３．
実施例Ｆ−１３
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
標題化合物は、上記のように合成された４−（２−モルホリノエトキシ）フェニルボロン酸を用いて製造された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．４８（４Ｈ、ｔ）、２．７２（２Ｈ、ｔ）、３．５８（４Ｈ、ｔ）、４．１７（２Ｈ、ｔ）、７．１０（２Ｈ、ｄ）、７．３９（２Ｈ、ｔ）、７．６８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｍ）、８．２２（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．６９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３０．
実施例Ｆ−１４
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
標題化合物は、上記のように合成された４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニルボロン酸を用いて製造された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．３９（２Ｈ、ｍ）、１．７６（４Ｈ、ｍ）、２．４５（４Ｈ、ｍ）、２．６８（２Ｈ、ｍ）、４．１５（２Ｈ、ｔ）、７．１０（２Ｈ、ｄ）、７．３９（２Ｈ、ｔ）、７．６８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７３（１Ｈ、ｍ）、８．２２（２Ｈ、ｄ）ＨＨ．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．３８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２８．
実施例Ｆ−１５
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
標題化合物は、上記のように合成された４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニルボロン酸を用いて製造された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．２２（６Ｈ、ｓ）、２．６４（２Ｈ、ｔ）、４．１３（２Ｈ、ｔ）、７．１０（２Ｈ、ｄ）、７．３９（２Ｈ、ｔ）、７．６８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｍ）、８．２２（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．８６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８８．
実施例Ｆ−１６
５−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：４−（４−カルバモイル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．４１（９Ｈ、ｓ）、４．１９（２Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．４０（２Ｈ、ｔ）、７．５１（１Ｈ、ｔ）、７．７４（３Ｈ、ｍ）、８．１７（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．１４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３０．
工程ｂ：５−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（４−カルバモイル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶媒を減圧除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、５−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０３６６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４３％）をギ酸塩として白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．９５（２Ｈ、ｓ）、７．４０（２Ｈ、ｔ）、７．５５（２Ｈ、ｄ）、７．７４（３Ｈ、ｍ）、８．２１（２Ｈ、ｄ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．３０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３０．
実施例Ｆ−１７
５−（４−カルバモイルフェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．４１（２Ｈ、ｔ）、７．５３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｍ）、７．８１（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．０１（２Ｈ、ｄ）、８．１２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．３２（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．０８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４４．
実施例Ｆ−１８
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．９４（３Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．４０（２Ｈ、ｔ）、７．７０−７．８０（３Ｈ、ｍ）、８．５１（１Ｈ、ｄｄ）、９．０１（１Ｈ、ｄｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．７４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３２．
実施例Ｆ−１９
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−モルホリノピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．６０（４Ｈ、ｍ）、３．７１（４Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）、７．３９（２Ｈ、ｔ）、７．６６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｍ）、８．３９（１Ｈ、ｄｄ）、８．９７（１Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．６４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８７．
実施例Ｆ−２０
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（モルホリノメチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．３８（４Ｈ、ｂｒ．ｔ）、３．５３（２Ｈ、ｓ）、３．５９（４Ｈ、ｔ）、７．４０（２Ｈ、ｔ）、７．４７（２Ｈ、ｄ）、７．７４（３Ｈ、ｍ）、８．１９（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．６７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４００．
実施例Ｆ−２１
５−（４−ベンゼンスルホンアミド）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．４１（２Ｈ、ｔ）、７．５２（２Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｍ）、７．８４（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．９６（２Ｈ、ｄ）、８．４０（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．２５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８０．
実施例Ｆ−２２
５−（４−アミノフェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ５．７８（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、６．６４（２Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｔ）、７．５４（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｍ）、８．０１（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．３６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１６．
実施例Ｆ−２３
５−（４−アセトアミドフェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．０９（３Ｈ、ｓ）、７．３９（２Ｈ、ｔ）、７．７０−７．７４（５Ｈ、ｍ）、８．２１（２Ｈ、ｄ）、１０．２４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．２８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５８．
実施例Ｆ−２４
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
標題化合物は、上記のように合成された４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニルボロン酸を用いて製造された。分取ＨＰＬＣによる精製の後、化合物をＭＰ−ＴｓＯＨ（５００ｍｇ）カートリッジを用いてＳＰＥにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．３８（２Ｈ、ｍ）、１．５０（４Ｈ、ｑｕｉｎ）、２．４４（４Ｈ、ｂｒ．ｔ）、２．６８（２Ｈ、ｔ）、４．１５（２Ｈ、ｔ）、７．０９（２Ｈ、ｄ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄｄ）、７．６１（１Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７０−７．７６（２Ｈ、ｍ）、８．２２（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．４５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４４／４４６．
実施例Ｆ−２５
２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
標題化合物は、上記のように合成された４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニルボロン酸を用いて製造された。分取ＨＰＬＣによる精製の後、化合物をＭＰ−ＴｓＯＨ（５００ｍｇ）カートリッジを用いてＳＰＥにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．３９（２Ｈ、ｍ）、１．５０（４Ｈ、ｑｕｉｎ）、２．４４（４Ｈ、ｂｒ．ｔ）、２．６７（２Ｈ、ｔ）、４．１５（２Ｈ、ｔ）、７．０８（２Ｈ、ｄ）、７．６３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６８−７．７６（３Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．２１（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．６０分；ｍ／ｚ４６０／４６２／４６４．
実施例Ｆ−２６
２−（２−フルオロフェニル）−５−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
標題化合物は、上記のように合成された４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニルボロン酸を用いて製造された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．３６−１．４２（２Ｈ、ｍ）、１．５１（４Ｈ、ｑｕｉｎ）、２．４７（４Ｈ、ｂｒ ｓ）、２．７０（２Ｈ、ｔ）、４．１６（２Ｈ、ｔ）、７．１０（２Ｈ、ｄ）、７．４１−７．４９（２Ｈ、ｍ）、７．６２−７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．７１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．１７（１Ｈ、ｄｄｄ）、８．３０（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．３１分；ｍ／ｚ４１０．
実施例Ｆ−２７
２−（２−フルオロフェニル）−５−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．４９（４Ｈ、ｍ）、２．７３（２Ｈ、ｔ）、３．５９（４Ｈ、ｔ）、４．１８（２Ｈ、ｔ）、７．１１（２Ｈ、ｄ）、７．４１−７．４９（２Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄｄ）、７．６２−７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．１８（１Ｈ、ｄｄｄ）、８．３０（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．６７分；ｍ／ｚ４１２．
実施例Ｆ−２８
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９５（３Ｈ、ｓ）、４．００（３Ｈ、ｓ）、５．５３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．６７（１Ｈ、ｄ）、７．０８（２Ｈ、ｔ）、７．２６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．４７（１Ｈ、ｔｔ）、７．９２（１Ｈ、ｄｄ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．６８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６１．
実施例Ｆ−２９
５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．５３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．０３（２Ｈ、ｓ）、６．９２（１Ｈ、ｄ）、７．０８（２Ｈ、ｔ）、７．２２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．４７（１Ｈ、ｑｕｉｎ）、７．９６（１Ｈ、ｓ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．８４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４５．
実施例Ｆ−３０
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．４１（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．６４（６Ｈ、ｂｒ ｍ）、７．４０（２Ｈ、ｔ）、７．５３−７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｔ）、７．７１−７．７９（３Ｈ、ｍ）、８．２４−８．２６（１Ｈ、ｍ）、８．３３（１Ｈ、ｔ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．２７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４．
実施例Ｆ−３１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．５０−１．６３（６Ｈ、ｂｒ ｍ）、３．３２（２Ｈ、ｂｒ ｍ）、３．６１（２Ｈ、ｂｒ ｍ）、７．４１（２Ｈ、ｔ）、７．５０−７．５１（１Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｔ）、７．７１−７．８０（３Ｈ、ｍ）、８．２３−８．２７（１Ｈ、ｍ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．７１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１２．
実施例Ｆ−３２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン
Figure 2010526800
ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中の、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン（０．２１９ｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．００６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０６０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、および１−（２−クロロエチル）−ピペリジン（０．０５０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１１０℃までマイクロ波照射により１０分間加熱することにより、Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミンを製造した。粗反応物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を白色の固形物（０．００９ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）として得た。ＬＣＭＳ（３）２．５０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３１．
工程ｂ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
標題化合物は、上記工程ａに記載のように合成されたＮ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミンから製造された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．３５−１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．４９−１．５８（４Ｈ、ｍ）、２．３５−２．４５（４Ｈ、ｍ）、２．４５−２．５５（２Ｈ、ｍ）、３．２１（２Ｈ、ｑ）、６．１５（１Ｈ、ｔ）、６．７０（２Ｈ、ｄ）、７．３９（２Ｈ、ｔ）、７．５５（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６５−７．７５（１Ｈ、ｍ）、８．０８（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）３．１９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２７．
実施例Ｆ−３３
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン
Figure 2010526800
ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中の、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン（０．２１９ｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．００６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０６０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、および塩化２−ジメチルアミノエチル塩酸塩（０．０４３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１１０℃までマイクロ波照射により１０分間加熱することにより、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミンを製造した。粗反応物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を白色の固形物（０．０２５ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）として得た。ＬＣＭＳ（３）２．１２分；ｍ／ｚ（Ｅｓ＋）２９１
工程ｂ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
上記工程ａに記載のように合成されたＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミンから製造された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．２０（６Ｈ、ｓ）、２．４８（２Ｈ、ｔ）、３．１９（２Ｈ、ｑ）、６．１５（１Ｈ、ｔ）、６．７０（２Ｈ、ｄ）、７．３９（２Ｈ、ｔ）、７．５５（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６５−７．７５（１Ｈ、ｍ）、８．０８（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）２．６５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８７．
実施例Ｆ−３４
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−モルホリノエチルアミノ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン
Figure 2010526800
ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中の、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン（０．２１９ｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．００６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０６０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、および塩酸２−Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン（０．０５６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１１０℃までマイクロ波照射により１０分間加熱することにより、Ｎ−（２−（モルホリノエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミンを製造した。粗反応物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物をオフホワイト色の固形物（０．０３０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）として得た。ＬＣＭＳ（３）１．９１分；ｍ／ｚ（Ｅｓ＋）３３３
工程ｂ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−モルホリノエチルアミノ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
上記工程ａに記載のように合成されたＮ−（２−モルホリノエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミンから製造された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．４−２．５（４Ｈ、ｍ）、２．５２（２Ｈ、ｔ）、３．２１（２Ｈ、ｑ）、３．６（４Ｈ、ｔ）、６．１５（１Ｈ、ｔ）、６．７０（２Ｈ、ｄ）、７．３９（２Ｈ、ｔ）、７．５５（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６５−７．７５（１Ｈ、ｍ）、８．０８（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）２．５７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２９．
実施例Ｆ−３５
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（ナフタレン−１−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．３４−７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．５６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．５８−７．６２（２Ｈ、ｍ）、７．６３−７．６８（１Ｈ、ｍ）、７．６９−７．７７（１Ｈ、ｍ）、７．８２−７．８６（１Ｈ、ｍ）、７．８７−７．９１（１Ｈ、ｍ）、８．０４−８．０８（１Ｈ、ｍ）、８．１２−８．１６（１Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）２．９７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５１．
実施例Ｆ−３６
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ６．８２（１Ｈ、ｓ）、７．４２（１Ｈ、ｔ）、７．３５−７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．４８−７．５９（４Ｈ、ｍ）、７．７０−７．８０（１Ｈ、ｍ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、１１．３２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）２．４９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４０．
実施例Ｆ−３７
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（キノリン−８−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．３３−７．４０（３Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ）、７．６８−７．７８（２Ｈ、ｍ）、８．０６（１Ｈ、ｄｄ）、８．１９（１Ｈ、ｄｄ）、８．４８（１Ｈ、ｄｄ）、８．９０（１Ｈ、ｄｄ）．ＬＣＭＳ（２）２．３５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５２．
一般法Ｇ〜Ｊ
Figure 2010526800
実施例Ｇ−１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：４−（４−（４−カルバモイル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
上記のように合成された４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例Ｆ−１の合成に関して概説された手順と類似の方法で製造された。得られた生成物は、さらなる精製をしないで用いた。ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．５２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９９．
工程ｂ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−（４−（４−カルバモイル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１００ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０４３ｇ、０．１ｍｍｏｌ、５０％）をギ酸塩として白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．４４（４Ｈ、ｍ）、２．８８（４Ｈ、ｍ）、３．５５（２Ｈ、ｓ）、７．４０（２Ｈ、ｔ）、７．４７（２Ｈ、ｄ）、７．７５（３Ｈ、ｍ）、８．１９（２Ｈ、ｄ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．６３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９９．
実施例Ｇ−２
二塩酸２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：４−（５−（４−カルバモイル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
実施例Ｆ−１の合成に関して概説された手順と類似の方法で製造された。生成物を、ヘキサン中３０〜７５％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９（９Ｈ、ｓ）、３．５６（４Ｈ、ｍ）、３．６７（４Ｈ、ｍ）、５．５５（１Ｈ、ｂｒ．ｄ）、６．７０（１Ｈ、ｄ）、７．０７（２Ｈ、ｔ）、７．１８（１Ｈ、ｂｒ．ｄ）、７．４６（１Ｈ、ｍ）、８．６９（１Ｈ、ｄｄ）、９．０１（１Ｈ、ｄｄ）．ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：２．３１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８６．
工程ｂ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−（５−（４−カルバモイル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．２１１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、９８％）を二塩酸塩として白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．２０（４Ｈ、ｍ）、３．９０（４Ｈ、ｔ）、７．１１（１Ｈ、ｄ）、７．３９（２Ｈ、ｔ）、７．７３（３Ｈ、ｍ）、８．４４（１Ｈ、ｄｄ）、９．０（１Ｈ、ｄ）、９．２４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、９．３０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．３８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８６．
実施例Ｇ−３
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｇ−２に記載の方法と類似の方法で製造した。最終生産物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に懸濁し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミドを黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．８４（４Ｈ、ｍ）、３．２０（４Ｈ、ｍ）、７．０３（２Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｔ）、７．６１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｍ）、８．１５（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．６０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８５．
実施例Ｇ−４
２−（２−フルオロフェニル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｇ−３に関して記載の方法に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．８５（４Ｈ、ｔ）、３．２１（４Ｈ、ｔ）、７．０４（２Ｈ、ｄ）、７．４０−７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．６０−７．６６（３Ｈ、ｍ）、８．１６（１Ｈ、ｍ）、８．２２（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．３２分；ｍ／ｚ３６７．
実施例Ｇ−５
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｇ−３に関して記載の方法に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．８４（４Ｈ、ｍ）、３．２０（４Ｈ、ｍ）、７．０２（２Ｈ、ｄ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄｄ）、７．５８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｍ）、８．１４（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．５９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１／４０３．
実施例Ｈ−１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０２５ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎ２雰囲気下、室温で、ホルムアルデヒド３７％溶液（１０ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）に続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０６６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０１９ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、７２％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３６（３Ｈ、ｓ）、２．５７（４Ｈ、ｔ）、３．３４（４Ｈ、ｔ）、５．４９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、６．９７（２Ｈ、ｄ）、７．０７（２Ｈ、ｔ）、７．１９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｍ）、８．３１（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．７５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９９．
実施例Ｈ−２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ホルムアルデヒドを加える前にトリエチルアミン（２．６当量）を反応物に加えた以外は、実施例Ｈ−１に記載のものと類似の方法で製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３５（３Ｈ、ｓ）、２．５２（４Ｈ、ｔ）、３．７０（４Ｈ、ｔ）、５．１２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、６．７０（１Ｈ、ｄ）、７．０７（２Ｈ、ｔ）、７．１８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｍ）、８．６８（１Ｈ、ｄｄ）、８．９９（１Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．５４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４００．
実施例Ｉ−１
５−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０２９ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１２ｕＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）に続いて塩化アセチル（６ｕＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２時間室温で撹拌した後、更なる分量のトリエチルアミン（１２ｕＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（６ｕＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を減圧除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、５−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０２５ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、７８％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．０６（３Ｈ、ｓ）、３．２８（２Ｈ、ｍ）、３．５６（２Ｈ、ｍ、水によって隠れている）、３．５９（４Ｈ、ｍ）、７．０８（２Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｔ）、７．６３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｍ）、８．１８（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．５２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２７．
実施例Ｉ−２
５−（６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
トリエチルアミン（３．３当量）をまず反応物に加えた以外は、実施例Ｉ−１に記載のものと類似の方法で製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．０６（３Ｈ、ｓ）、３．５６（４Ｈ、ｍ）、３．６３（２Ｈ、ｍ）、３．７１（２Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．３９（２Ｈ、ｔ）、７．６７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｍ）、８．３９（１Ｈ、ｄｄ）、８．９７（１Ｈ、ｄ）、ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．３４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２８．
実施例Ｊ−１
４−（４−（４−カルバモイル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０２９ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の懸濁液にイソシアン酸メチル（８ｕＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌された。溶媒を減圧下で除去して、４−（４−（４−カルバモイル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（０．０２６ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、７９％）を黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．８５（３Ｈ、ｄ）、３．３４（４Ｈ、ｍ）、３．５６（４Ｈ、ｍ）、４．４６（１Ｈ、ｂｒ．ｑ）、５．４９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、６．９５（２Ｈ、ｄ）、７．０７（２Ｈ、ｔ）、７．２０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｍ）、８．３２（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．４３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４２．
実施例Ｊ−２
４−（５−（４−カルバモイル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の二塩酸２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０６０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（４０ｕＬ、０．２９ｍｍｏｌ）に続いてイソシアン酸メチル（１２ｕＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより、次いでＭＰ−ＴｓＯＨ（５００ｍｇ）カートリッジを用いてＳＰＥにより精製して、４−（５−（４−カルバモイル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（０．００５７ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１０％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．５８（３Ｈ、ｄ）、３．４０（４Ｈ、ｍ）、３．６１（４Ｈ、ｍ）、６．５４（１Ｈ、ｂｒ．ｑ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｔ）、７．６５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｍ）、８．３７（１Ｈ、ｄｄ）、８．９５（１Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．２７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４３．
実施例Ｊ−３
４−（４−（４−カルバモイル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｊ−１に記載の方法に従って２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミドから製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．５８（３Ｈ、ｄ）、３．０３（４Ｈ、ｔ）、３．４０（４Ｈ、ｔ）、６．５３（１Ｈ、ｑ）、６．９６（２Ｈ、ｄ）、７．２８（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．２９−７．３４（４Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｍ）、９．１２（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．１３分；ｍ／ｚ４５７．
一般法ＫおよびＬ
Figure 2010526800
実施例Ｋ−１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（（４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩酸５−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０３０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（２５ｕＬ、０．１８ｍｍｏｌ）に続いて塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（０．０１６ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いでトリエチルアミン（１３ｕＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）に続いて塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（０．０１６ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに３時間撹拌した。２時間後、トリエチルアミン（６ｕＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）および塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（０．００８ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（（４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０２３０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、５７％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ４．０７（２Ｈ、ｄ）、７．３９（６Ｈ、ｍ）、７．７４（３Ｈ、ｍ）、７．８５（２Ｈ、ｍ）、８．１３（２Ｈ、ｄ）、８．３２（１Ｈ、ｔ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．０７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８８．
実施例Ｋ−１に記載と同様の方法で、実施例Ｋ−２に記載の化合物を製造した。
実施例Ｋ−２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（フェニルスルホンアミドメチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ４．０６（２Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．４０（２Ｈ、ｔ）、７．５６−７．６６（３Ｈ、ｍ）、７．７３（３Ｈ、ｍ）、７．８２（２Ｈ、ｍ）、８．１３（２Ｈ、ｄ）、８．２８（１Ｈ、ｔ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．０２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７０．
実施例Ｌ−１
５−（４−（ベンズアミドメチル）フェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩酸５−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０３０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（２５ｕＬ）に続いて塩化ベンゾイル（１１ｕＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（４−（ベンズアミドメチル）フェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０１２８ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ４．５４（２Ｈ、ｄ）、７．４０（２Ｈ、ｔ）、７．４９（４Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｍ）、７．７４（３Ｈ、ｍ）、７．９２（２Ｈ、ｍ）、８．１８（２Ｈ、ｄ）、９．１５（１Ｈ、ｔ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．８２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３４．
実施例Ｌ−１に記載と同様の方法で、実施例Ｌ−２〜Ｌ−３に記載の化合物を製造した。
実施例Ｌ−２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（（４−フルオロベンズアミド）メチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ４．５４（２Ｈ、ｄ）、７．３２（２Ｈ、ｔ）、７．３９（２Ｈ、ｔ）、７．４７（２Ｈ、ｄ）、７．７３（３Ｈ、ｍ）、７．９９（２Ｈ、ｄｄ）、８．１８（２Ｈ、ｄ）、９．１７（１Ｈ、ｔ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．９１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５２．
実施例Ｌ−３
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（（チオフェン−２−カルボキシアミド）メチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ４．５２（２Ｈ、ｄ）、７．１７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３９（２Ｈ、ｔ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．７３（３Ｈ、ｍ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、８．１９（２Ｈ、ｄ）、９．１４（１Ｈ、ｔ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．７８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４０．
一般法Ｍ
一般法Ｍは、上記スキーム７で示された一連の反応を含む。
実施例Ｍ−１
５−（４−メトキシフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル
（「オーガニックレターズ（Org. Lett.）」、２００６年、８、５２３１〜５２３４を参照のこと）
Figure 2010526800
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のイソシアノ酢酸エチル（２．１２６ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）と塩化ｐ−アニソール（２．７６５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）との溶液を２０分間撹拌した。次いで、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７．３２９ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波加熱器中１１０℃で１０分間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、溶離液としてヘキサン中の３５％ＥｔＯＡｃを用いて残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（１．２１１ｇ、４．９ｍｍｏｌ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（３Ｈ、ｔ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、４．４１（２Ｈ、ｑ）、６．９９（２Ｈ、ｄ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、８．０７（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：１．９０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４８．
工程ｂ：２−ヨード−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 2010526800
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（２．７５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、ＴＨＦ中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ヨウ素（５．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、反応物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。次いで混合物を−１０℃まで温め、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液およびＥｔＯＡｃを加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を、ヘキサン中１０〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ヨード−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（３．３３ｇ、８．９ｍｍｏｌ、８０％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（３Ｈ、ｔ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、４．４１（２Ｈ、ｑ）、６．９８（２Ｈ、ｄ）、８．０１（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：２．１３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７４．
工程ｃ：５−（４−メトキシフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
アセトニトリル（２ｍＬ）中の２−ヨード−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（０．１００ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と２−チオフェニルボロン酸（０．０６９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（０．２ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２の溶液（０．０１０ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）続いて１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５３５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、１５０℃でマイクロ波加熱器中１５分間加熱し、次いで溶媒を減圧除去した。残渣を、ヘキサン中４〜９０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−メトキシフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチルを得て、これをさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：２．４５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３０．
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の５−（４−メトキシフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチルの溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、次いで２Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．１２５ｍＬ）に加え、溶媒を減圧下で除去し、５−（４−メトキシフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸を得、これをさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：１．３４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０２．
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（４−メトキシフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０２２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に続いてジオキサン中の０．５Ｍアンモニア（１．３ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ／ＤＣＭ（４：１、０．５ｍＬ）中の塩酸１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチル−カルボジイミド（０．０７８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、５−（４−メトキシフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（０．０１２８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１５％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８５（３Ｈ、ｓ）、５．５３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．００（２Ｈ、ｄ）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ）、７．１７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、８．３２（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．９０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０１．
実施例Ｍ−２
５−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルオキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルオキサゾール−４−カルボン酸（実施例Ｍ−１における５−（４−メトキシフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸に関して記載の方法に従って製造、０．０３２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の０．５Ｍアンモニア（１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）に続いてＰＳ−カルボジイミド樹脂を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＭＰ−ＣＯ３樹脂カートリッジに通し、溶媒を減圧除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、５−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルオキサゾール−４−カルボキサミド（０．００８ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２７％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８５（３Ｈ、ｓ）、７．１０（２Ｈ、ｄ）、７．６０（３Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．１４（２Ｈ、ｍ）、８．３７（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．１６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９５．
実施例Ｍ−１に記載と同様の方法で、実施例Ｍ−３〜Ｍ−１１に記載の化合物を製造した。
実施例Ｍ−３
２−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９０（３Ｈ、ｓ）、５．５８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．０３（２Ｈ、ｄ）、７．２４−７．３４（３Ｈ、ｍ）、７．５１（１Ｈ、ｍ）、８．１１（１Ｈ、ｍ）、８．４１（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．０２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１３．
実施例Ｍ−４
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８６（３Ｈ、ｓ）、７．１２（２Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ）、７．３７（１Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ）、７．６３（１Ｈ、ｄ）、７．６７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．８８（２Ｈ、ｍ）、８．４０（２Ｈ、ｄ）、１１．５３（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．８４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３４．
実施例Ｍ−５
５−（４−メトキシフェニル）−２−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８８（３Ｈ、ｓ）、５．５４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．００（２Ｈ、ｄ）、７．１９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ）、８．０１（１Ｈ、ｄｄ）、８．３２（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．８８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０１．
実施例Ｍ−６
２−（２−カルバモイルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
反応条件下でアミドに加水分解する２−シアノフェニルボロン酸を用いて製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８４（３Ｈ、ｓ）、７．０７（２Ｈ、ｄ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ）、７．６２（２Ｈ、ｍ）、７．６８（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．０４（２Ｈ、ｍ）、８．３０（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．９６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３８．
実施例Ｍ−７
２−（３−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９１（３Ｈ、ｓ）、５．５６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．０４（２Ｈ、ｄ）、７．１９−７．２３（２Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｍ）、７．８０（１Ｈ、ｄｄｄ）、７．９０（１Ｈ、ｍ）、８．３７（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．１５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１３．
実施例Ｍ−８
２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８８（３Ｈ、ｓ）、５．５６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．０１（２Ｈ、ｄ）、７．１７−７．２２（３Ｈ、ｍ）、８．０９（２Ｈ、ｄｄ）、８．３３（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．１１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１３．
実施例Ｍ−９
２−（４−シアノフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８２（３Ｈ、ｓ）、７．１０（２Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．０８（２Ｈ、ｄ）、８．３０（２Ｈ、ｄ）、８．４０（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．９２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４２（Ｍ＋Ｎａ＋）．
実施例Ｍ−１０
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８８（３Ｈ、ｓ）、５．５６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、６．９６−７．０６（４Ｈ、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．０９（１Ｈ、ｍ）、８．３６（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．１１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３１．
実施例Ｍ−１１
５−（４−メトキシフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．３１（３Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、７．１０（２Ｈ、ｄ）、７．７１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．１３（２Ｈ、ｄ）、８．３６（２Ｈ、ｄ）、８．３８（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．４７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７３．
実施例Ｍ−１２
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：５−（４−ブロモフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 2010526800
実施例Ｍ−１において５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸エチルに関して概説された手順による４−塩化ブロモベンゾイルから製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１．４２（３Ｈ、ｔ）、４．４２（２Ｈ、ｑ）、７．６１（２Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．９９（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：２．１０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６８／２７０ＭＨ＋−Ｅｔ．
工程ｂ：４−（４−（４−（エトキシカルボニル）オキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
ジオキサン（２５ｍｌ）およびｔ−ブタノール（２５ｍｌ）の中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７９ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．１００ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、５−（４−ブロモフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（０．５００ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０９ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．７８６ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、窒素雰囲気下に置き、還流状態で一晩加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を水とＤＣＭとに分液した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−（４−（エトキシカルボニル）オキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、５０％）を黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４２（３Ｈ、ｔ）、１．４９（９Ｈ、ｓ）、３．２８（４Ｈ、ｂｒ．ｔ）、３．５９（４Ｈ、ｂｒ．ｔ）、４．４２（２Ｈ、ｑ）、６．９５（２Ｈ、ｄ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）、８．０５（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：２．３７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０２．
工程ｃ：４−（４−（４−（エトキシカルボニル）−２−ヨードオキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
実施例Ｍ−１において２−ヨード−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸エチルの合成に関して記載の手順を用いて、４−（４−（４−（エトキシカルボニル）オキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．４０（３Ｈ、ｔ）、１．５７（９Ｈ、ｓ）、３．２９（４Ｈ、ｂｒ．ｔ）、３．５９（４Ｈ、ｂｒ．ｔ）、４．４１（２Ｈ、ｑ）、６．９３（２Ｈ、ｄ）、７．９９（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：２．５８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２８．
工程ｄ：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
アセトニトリル（２．５ｍｌ）中の２−ヨード−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（０．０８０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（０．０４８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．００６ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３１ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波加熱器中１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。有機相をＭＰ−ＳＨカートリッジに通し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、４−（４−（４−（エトキシカルボニル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）オキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、これをさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：２．６１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１７．
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の４−（４−（４−（エトキシカルボニル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）オキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、１Ｍ ＫＯＨ水溶液（３ｍｌ）を加え、得られた混合物を５５℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、メタノールを減圧除去した。反応混合物をＤＣＭおよび水に分液し、得られた残渣をろ過により採取して、５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸をカリウム塩（０．０４５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、５７％二段階）として得た。ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：１．６６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８９．
ＤＣＭ（０．９ｍｌ）およびＤＭＦ（０．７ｍｌ）中の５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸のカリウム塩（０．０４５、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０１８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（０．０２７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中の０．５Ｍアンモニア（０．９ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、４−（４−（４−カルバモイル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）オキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．３３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８８．
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の４−（４−（４−カルバモイル−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）オキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。次いでこの混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＭＰ−ＴｓＯＨカートリッジ（５００ｍｇ）を用いてＳＰＥにより精製して、２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．００７８ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．８６（４Ｈ、ｂｒ．ｔ）、３．２２（４Ｈ、ｂｒ．ｔ）、７．０６（２Ｈ、ｄ）、７．２１（１Ｈ、ｔ）、７．３５（１Ｈ、ｂｒ．ｔ）、７．５６−７．６０（２Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ）、８．３０（２Ｈ、ｄ）、１１．５１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．３６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８８．
実施例Ｍ−１３
５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｍ−１２に記載の方法に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．８５（４Ｈ、ｍ）、３．２１（４Ｈ、ｍ）、７．０３（２Ｈ、ｄ）、７．６１−７．６４（２Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．２９（２Ｈ、ｄ）、８．４５（１Ｈ、ｄｄｄ）、８．７５（１Ｈ、ｄｄ）、９．３０（１Ｈ、ｄｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．７４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５０．
実施例Ｍ−１４
５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＮａＯＨが仲介する加水分解の際に、反応物を、水相を酸性化しそしてＤＣＭへ生成物を抽出することにより後処理した以外は、実施例Ｍ−１２に関して記載の方法に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．８６（４Ｈ、ｔ）、３．２３（４Ｈ、ｔ）、７．０４（２Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．０１（２Ｈ、ｄ）、８．２９（２Ｈ、ｄ）、８．７９（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．８０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５０．
実施例Ｍ−１５
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｍ−１２に関して記載の方法に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３．０３（４Ｈ、ｍ）、３．３１（４Ｈ、ｍ）、６．６１（１Ｈ、ｄ）、７．０６（２Ｈ、ｄ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｄｄ）、８．２５（２Ｈ、ｄ）、８．３７（１Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（１）２．３１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８８．
実施例Ｍ−１６
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＮａＯＨが仲介する加水分解の際に、反応物を、水相を酸性化しそしてＤＣＭ中で生成物を抽出することにより後処理した以外は、５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）オキサゾール−４−カルボン酸を、実施例Ｍ−１２において５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸の合成に関して記載の方法に従って製造した。ＤＭＦ（１ｍｌ）中の５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（０．０３８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（０．０３６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０１６ｍｌ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５分間撹拌し、次いでジオキサン中の０．５Ｍアンモニア（０．３１ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（４−（４−カルバモイル−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）オキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．３９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８８．
ＭｅＯＨ中の４−（４−（４−カルバモイル−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）オキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液をＭＰ−ＴｓＯＨカートリッジ（５００ｍｇ）に充填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、２時間放置した。次いでカートリッジをＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで洗浄し、溶媒を減圧除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．００６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．８５（４Ｈ、ｔ）、３．２０（４Ｈ、ｔ）、６．５５（１Ｈ、ｍ）、７．０４（２Ｈ、ｄ）、７．５５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７１（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、８．２６（２Ｈ、ｄ）、１１．４８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．３２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８８．
実施例Ｍ−１７
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：４−（４−（４−（エトキシカルボニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
トルエン（０．８１ｍｌ）、エタノール（０．４９ｍｌ）、および水（０．２３ｍｌ）中の４−（４−（４−（エトキシカルボニル）−２−ヨードオキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．０８０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０４８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．００５ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波加熱器中１２０℃で６０分間、続いてさらに４５分間、加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。有機相をＭＰ−ＳＨカートリッジに通し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を、ヘキサン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−（４−（エトキシカルボニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３７ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、４７％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．５７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１８．
工程ｂ：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを用いて、最終的な酸が仲介するＢｏｃ基の除去が実施例Ｍ−１２に記載のように行われる以外は、実施例Ｍ−１６に記載の方法に従って４−（４−（４−（エトキシカルボニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．８７（４Ｈ、ｔ）、３．２３（４Ｈ、ｔ）、７．０６（２Ｈ、ｄ）、７．５４（１Ｈ、ｔ）、７．５９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．３３（２Ｈ、ｄ）、８．９８（１Ｈ、ｓ）、１３．４３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．９９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８９．
実施例Ｍ−１８
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 2010526800
 特許ＷＯ０３／０８２２８９号に概説された手順に従って７−アザインドールから製造した。ＬＣＭＳ（３）Ｒｔ：１．８９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１５３／１５５．
工程ｂ：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 2010526800
 ジオキサン（１０ｍｌ）中の、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．２８７ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラト）ジボロン（０．９１５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（０．９６５ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３０ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）と４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）との溶液を、脱気し、窒素雰囲気下に置き、３時間還流状態で加熱した。溶媒を減圧除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＭＰ−ＴｓＯＨカートリッジ（２５００ｍｇ）に充填した。カートリッジを、ＭｅＯＨ次いでＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで洗浄し、溶媒を減圧下で減量させて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３９４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、４８％）を茶色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．３９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４５．
工程ｃ：４−（４−（４−（エトキシカルボニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
 トルエン（０．８１ｍｌ）、エタノール（０．４９ｍｌ）、および水（０．２３ｍｌ）中の４−（４−（４−（エトキシカルボニル）−２−ヨードオキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０９３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０４８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．００５ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波加熱器中１２０℃で６０分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＭＰ−ＳＨカートリッジに通し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、残渣を、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−（４−（エトキシカルボニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７０ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、８１％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（３Ｈ、ｔ）、１．４９（９Ｈ、ｓ）、３．３１（４Ｈ、ｍ）、３．６１（４Ｈ、ｍ）、４．４７（２Ｈ、ｑ）、７．００（２Ｈ、ｄ）、７．２４（１Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｍ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、８．１８（２Ｈ、ｄ）、８．４６（１Ｈ、ｄ）、１０．６８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（３）Ｒｔ：２．６３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１８．
工程ｄ：５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＫＯＨを用いた加水分解から先は実施例Ｍ−１２の工程ｄに記載の方法に従って、４−（４−（４−（エトキシカルボニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。分取ＨＰＬＣを用いて最終生成物を精製し、所望の化合物をギ酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．８７（４Ｈ、ｍ）、３．２４（４Ｈ、ｍ）、７．０６（２Ｈ、ｄ）、７．３０（１Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．７１（１Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｍ）、８．３１（３Ｈ、ｍ）、８．４０（１Ｈ、ｄ）、１２．０２（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．８８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８９．
一般法Ｎ
一般法Ｎは、上記スキーム８で示された一連の反応を含む。
実施例Ｎ−１
５−（４−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：２−ヨード−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸
Figure 2010526800
ＤＣＥ（２５ｍＬ）中の２−ヨード−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（１．００ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化トリメチルスズ（１．７０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで水酸化トリメチルスズ（０．２４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭで抽出した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去して、２−ヨード−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸（０．９２ｇ、２．７ｍｍｏｌ、９９％）を白色の固形物として得た。これをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８８（３Ｈ、ｓ）、６．９９（２Ｈ、ｄ）、８．１３（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：１．０３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４６．
工程ｂ：２−ヨード−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ヨード−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸（０．９２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．４４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）に続いてジオキサン中の０．５Ｍアンモニア（２２ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）と塩酸１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチル−カルボジイミド（０．７７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）とを加え、反応物を室温で一晩撹拌した。次いでＥｔＯＡｃを加え、この混合物を塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を、ＤＣＭ中０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ヨード−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．６６ｇ。１．９ｍｍｏｌ、７０％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７９（３Ｈ、ｓ）、５．４７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、６．９０（２Ｈ、ｄ）、６．９４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．１４（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：１．８４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４５．
工程ｃ：５−（４−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
アセトニトリル（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の２−ヨード−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０２５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸（０．０２０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．００３ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）との混合物に１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波加熱器中１５０℃で１５分間加熱した。さらなる分量の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（０．００３ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５０℃でさらに１０分間マイクロ波加熱器中で加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＭＰ−ＳＨ樹脂カートリッジ（５００ｍｇ）に通した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、５−（４−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．００８ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３８％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８４（３Ｈ、ｓ）、６．９０（１Ｈ、ｂｒ．ｄ）、７．０９（２Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．９７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．２７（２Ｈ、ｂｒ．ｄ）、１３．５０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．９８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８５．
実施例Ｎ−１に記載と同様の方法で、実施例Ｎ−２〜Ｎ−１０に記載の化合物を製造した。
実施例Ｎ−２
５−（４−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
反応条件下で脱保護する４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル用いて製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８４（３Ｈ、ｓ）、７．０７（２Ｈ、ｄ）、７．５９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．０９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．３０（２Ｈ、ｄ）、８．５０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、１３．４９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．９１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８５．
実施例Ｎ−３
２−（３−アセトアミドフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．０９（３Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、７．１１（２Ｈ、ｄ）、７．５１（１Ｈ、ｔ）、７．６６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄｔ）、８．３０（２Ｈ、ｄ）、８．３６（１Ｈ、ｂｒ．ｔ）、１０．２３（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．４３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５２．
実施例Ｎ−４
５−（４−メトキシフェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．４１分；ｍ／ｚ３６３．
実施例Ｎ−５
２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．３１分；ｍ／ｚ３８１．
実施例Ｎ−６
２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．３４分；ｍ／ｚ３８１．
実施例Ｎ−７
２−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．３３分；ｍ／ｚ３８１．
実施例Ｎ−８
５−（４−メトキシフェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８５（３Ｈ、ｓ）、７．１０（２Ｈ、ｄ）、７．６７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｔ）、７．９０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．４０−８．４４（４Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．３８分；ｍ／ｚ３６３．
実施例Ｎ−９
５−（４−メトキシフェニル）−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．２２分；ｍ／ｚ３０９．
実施例Ｎ−１０
５−（４−メトキシフェニル）−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．４３（３Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、７．０９（２Ｈ、ｄ）、７．４０（１Ｈ、ｄ）、７．４８（１Ｈ、ｔ）、７．６４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、７．９７（１Ｈ、ｓ）、８．３７（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．２３分；ｍ／ｚ３０９．
一般法Ｏ
一般法Ｏは、上記スキーム９で示された一連の反応を含む。
実施例Ｏ−１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）マロン酸ジエチル
Figure 2010526800
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の塩酸２−アミノマロン酸ジエチル（５．００ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃でジイソプロピルエチルアミン（４．００ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液に０℃でＤＣＭ（５０ｍＬ）中の塩化２，６−ジフルオロベンゾイル（３．００ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を室温まで温め１時間撹拌した。溶液を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、塩水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去して、２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）マロン酸ジエチル（７．１０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、９５％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３２（６Ｈ、ｔ）、４．３１（４Ｈ、ｍ）、５．３５（１Ｈ、ｄ）、６．９７（２Ｈ、ｔ）、７．０６（１Ｈ、ｂｒ．ｄ）、７．４１（１Ｈ、ｍ）．
工程ｂ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−エトキシオキサゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 2010526800
トリフルオロトルエン（１６ｍＬ）および無水トリフルオロ酢酸（８．３３ｍＬ、１２９．７ｍｍｏｌ）中の２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）マロン酸ジエチル（５．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波加熱器中１６０℃で５分間加熱した。溶液を減圧除去し、残渣をヘキサン中０〜９０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−エトキシオキサゾール−４−カルボン酸エチル（２．１１ｇ、７．１ｍｍｏｌ、４５％）を白色の固形物として得、これをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（３Ｈ、ｔ）、１．５３（３Ｈ、ｔ）、４．３９（２Ｈ、ｑ）、４．５８（２Ｈ、ｑ）、７．０２（２Ｈ、ｔ）、７．４１（１Ｈ、ｍ）．
工程ｃ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−エトキシオキサゾール−４−カルボン酸
Figure 2010526800
１Ｍ水酸化カリウム水溶液中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−エトキシオキサゾール−４−カルボン酸エチル（２．１０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃まで６時間加熱した。次いでこの混合物を０℃まで冷却し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液によりｐＨ３まで酸性化した。得られた白色の固形物をろ過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−エトキシオキサゾール−４−カルボン酸（１．２８ｇ、４．８ｍｍｏｌ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．５２（３Ｈ、ｔ）、４．６１（２Ｈ、ｑ）、７．１９（２Ｈ、ｔ）、７．６１（１Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：１．０９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７０．
工程ｄ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−エトキシ−Ｎ−フェニルオキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−エトキシオキサゾール−４−カルボン酸（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）との溶液に、ＰＳ−カルボジイミド樹脂（０．３６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２５ｍｍｏｌ／ｇ）に続いてアニリン（３９ｕＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、さらなる分量のアニリン（７ｕＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を炭酸シリカカートリッジ続いてＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂カートリッジに通してろ過し、このカートリッジをＤＣＭおよびＭｅＯＨですすいで、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−エトキシ−Ｎ−フェニルオキサゾール−４−カルボキサミド（０．１３ｇ）を得、これをさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：２．３０；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４５．
工程ｅ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 2010526800
トリフルオロトルエン中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−エトキシ−Ｎ−フェニルオキサゾール−４−カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を１８０℃にて５分間マイクロ波反応器中で加熱した。溶媒を減圧除去し、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（０．１３ｇ）を茶色の固形物として得、これをさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：２．４０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４５．
工程ｆ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボン酸
Figure 2010526800
ＤＣＥ（８ｍＬ）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（０．０８０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化トリメチルスズ（０．３００ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。さらなる分量の水酸化トリメチルスズ（０．１６８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液および塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣をヘキサン中８〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配に続いてＤＣＭ中５〜５０％のＭｅＯＨの勾配を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボン酸（０．０３０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、４１％三段階）を得た。ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：１．４６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１７．
工程ｇ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボン酸（０．０３０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０１５ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（０．０２０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中の０．５Ｍアンモニア（０．９ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらに１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（０．００７ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびジオキサン中のアンモニア（０．５７ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間室温で撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．００６ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、２０％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．０３（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．３８（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、９．３４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ２．８７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３８（Ｍ＋Ｎａ）、２９９（Ｍ−ＮＨ２）．
一般法Ｐ
一般法Ｐは、上記スキーム１０に示す一連の工程を含む。
実施例Ｐ−１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
トリフルオロトルエン（１０．５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．１２５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の脱気された撹拌溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’’−ビナフタレン（０．０２６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。これに続いて、約３分間の撹拌後に、ｐ−アニシジン（０．０７６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を脱気し、Ｎ２雰囲気下に置き、マイクロ波加熱器中で１６０℃にて２０分間加熱した。次いでこの溶液を２Ｍ ＨＣｌ水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＭＰ−ＳＨ樹脂カートリッジ（５００ｍｇ）に通した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．００３７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、８％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．７４（３Ｈ、ｓ）、６．９３（２Ｈ、ｄ）、７．２９（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．３２（２Ｈ、ｔ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ、ｍ）、９．１７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．８０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４６．
一般法Ｑ
一般法Ｑは、上記スキーム１１に示す一連の反応を含む。
実施例Ｑ−１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−モルホリノフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−モルホリノフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボニトリル
Figure 2010526800
ＤＭＦ（７．１ｍＬ）中の酢酸パラジウム（０．００５７ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）と（±）−２，２’’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’’−ビナフタレン）（０．０１５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）との溶液を室温で３分間撹拌した。次いで５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボニトリル（０．１００ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−モルホリノアニリン（０．２５０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、および三塩基性リン酸カリウム（０．１４９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波加熱器中にて３分間１８０℃で加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相をＭＰ−ＳＨ樹脂カートリッジに通し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−モルホリノフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボニトリル（０．０３５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２６％）をオフホワイト色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．０８（４Ｈ、ｔ）、３．７４（４Ｈ、ｔ）、６．９７（２Ｈ、ｄ）、７．２４（２Ｈ、ｄ）、７．３３（２Ｈ、ｔ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、１０．５８（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．９２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８３．
工程ｂ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−モルホリノフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
濃硫酸（１．７ｍＬ）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−モルホリノフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボニトリル（０．０３５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１．５時間撹拌した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込むことにより中和した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−モルホリノフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０３１ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、８５％）を黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．０６（４Ｈ、ｔ）、３．７３（４Ｈ、ｔ）、６．９４（２Ｈ、ｄ）、７．２８（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．３２（４Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｍ）、９．１３（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．６０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１．
実施例Ｑ−２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−モルホリノフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．１２（４Ｈ、ｔ）、３．７５（４Ｈ、ｔ）、６．６４（１Ｈ、ｄｄ）、６．９０（１Ｈ、ｄｄ）、７．０２（１Ｈ、ｔ）、７．１８（１Ｈ、ｔ）、７．３４（２Ｈ、ｔ）、７．３６（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６３（１Ｈ、ｍ）、９．２０（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．５９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１．
実施例Ｑ−３
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．１８（３Ｈ、ｓ）、７．３５（２Ｈ、ｔ）、７．４９（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．５８（２Ｈ、ｄ）、７．６７（１Ｈ、ｍ）、７．８３（２Ｈ、ｄ）、９．８６（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．２０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９４．
実施例Ｑ−４
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．２１（３Ｈ、ｓ）、７．３４（２Ｈ、ｔ）、７．４３（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．５３（１Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ、ｔ、ｄｄ）、７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｄ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、９．７４（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．２１分；ｍ／ｚ３９４．
実施例Ｑ−５
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（２−メトキシフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
水（４．５ｍＬ）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（２−メトキシフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボニトリル（０．０１８ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、Ｑ−１の工程ａに関して記載の手順に従って製造）の懸濁液に１Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１４０℃にてマイクロ波加熱器中で１５分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（２−メトキシフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０１０４ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．９２（３Ｈ、ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｄｄｄ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄｄ）、７．１２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｔ）、７．４２（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ）、９．４８（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．８６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４６．
実施例Ｑ−６
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−メトキシフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−５に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．７６（３Ｈ、ｓ）、６．６１（１Ｈ、ｄｄ）、７．００（１Ｈ、ｄｄ）、７．０７（１Ｈ、ｔ）、７．２４（１Ｈ、ｔ）、７．３４（２Ｈ、ｔ）、７．３８（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６３（１Ｈ、ｍ）、９．３１（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．７１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４６．
実施例Ｑ−７
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：１−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン
Figure 2010526800
ＤＭＦ（６．２５ｍｌ）中の１−メチルピペラジン（０．６０５ｍｌ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液に４−フルオロニトロベンゼン（０．７５０ｍｌ、７．０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１３ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。次いで反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨの勾配を用いて、シリカゲルシリカクロマトグラフィーにより精製して、１−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（１．０３ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、８５％）を黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．３７（３Ｈ、ｓ）、２．５８（４Ｈ、ｔ）、３．４５（４Ｈ、ｔ）、６．８２（２Ｈ、ｄ）、８．１２（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：１．６３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２２．
工程ｂ：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン
Figure 2010526800
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の１−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（１．０３ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃、大気圧で、Ｈ−Ｃｕｂｅを用いて（１ｍｌ／分の流量および完全水素化モード）、Ｐｄ／Ｃカートリッジを用いて水素化した。溶媒を減圧除去し、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（０．８２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、９２％）をオフホワイト色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３７（３Ｈ、ｓ）、２．６２（４Ｈ、ｔ）、３．０９（４Ｈ、ｔ）、３．４０（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、６．６５（２Ｈ、ｄ）、６．８２（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：０．９８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９２．
工程ｃ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−１に示す手順に従って４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミンおよび５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボニトリルを一緒に反応させ、中間体ニトリルを得て、これを実施例Ｑ−１の工程ｂの方法により加水分解させて標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．２１（３Ｈ、ｓ）、２．４４（４Ｈ、ｔ）、３．０８（４Ｈ、ｔ）、６．９２（２Ｈ、ｄ）、７．２６−７．３４（６Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｍ）、９．１０（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．３９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４．
実施例Ｑ−８
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−５に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．４６（４Ｈ、ｍ）、２．６７（２Ｈ、ｔ）、３．５８（４Ｈ、ｔ）、４．０６（２Ｈ、ｔ）、６．９３（２Ｈ、ｄ）、７．３０（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．３２−７．３６（４Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｍ）、９．１４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．４２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４５．
実施例Ｑ−９
５−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
Figure 2010526800
標題化合物を、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミンの合成に関して記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１３（３Ｈ、ｓ）、３．００（４Ｈ、ｍ）、３．６１（２Ｈ、ｔ）、３．７６（２Ｈ、ｔ）、３．２０−３．８０（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、６．６６（２Ｈ、ｄ）、６．８２（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ０．９４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２０．
工程ｂ：５−（４−（４アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−１に示す手順に従って１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンおよび５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボニトリルを一緒に反応させて中間体ニトリルを得て、これを実施例Ｑ−１の工程ｂの方法により加水分解させて標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．０４（３Ｈ、ｓ）、３．０４（２Ｈ、ｔ）、３．１１（２Ｈ、ｔ）、３．５７（４Ｈ、ｍ）、６．９６（２Ｈ、ｄ）、７．２９（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．３０−７．３４（４Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｍ）、９．１４（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．２１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４２．
実施例Ｑ−１０
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−５に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．４７（４Ｈ、ｂｒ．ｔ）、２．６９（２Ｈ、ｔ）、３．５８（４Ｈ、ｔ）、４．０９（２Ｈ、ｔ）、６．６１（１Ｈ、ｄｄ）、７．００（１Ｈ、ｄｄ）、７．０８（１Ｈ、ｔ）、７．２２（１Ｈ、ｔ）、７．３３（２Ｈ、ｔ）、７．３９（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、９．３１（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．５４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４５．
実施例Ｑ−１１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
標題化合物を、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミンの合成に関して記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（９Ｈ、ｓ）、３．００（４Ｈ、ｍ）、３．６１（４Ｈ、ｍ）、６．６６（２Ｈ、ｄ）、６．８７（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：１．７５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２２および１７８．
工程ｂ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
標題化合物を、実施例Ｑ−１に記載の手順に従って、４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。Ｂｏｃの脱保護は、酸が介在するニトリル加水分解時に起こった。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．８４（４Ｈ、ｔ）、３．０１（４Ｈ、ｍ）、６．９１（２Ｈ、ｄ）、７．２７−７．３４（６Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｍ）、９．１０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．０９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４００．
実施例Ｑ−１２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミドのギ酸塩
工程ａ：４−（３−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
標題化合物を、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミンの合成に関して記載の手順に従って製造した。最終生成物を、ヘキサン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（９Ｈ、ｓ）、３．１１（４Ｈ、ｔ）、３．５７（４Ｈ、ｔ）、６．２６（１Ｈ、ｄｄｄ）、６．３０（１Ｈ、ｍ）、６．３７（１Ｈ、ｄｄｄ）、７．０６（１Ｈ、ｔ）．
工程ｂ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミドのギ酸塩
Figure 2010526800
標題化合物を、実施例Ｑ−１に記載の手順に従って、４−（３−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。Ｂｏｃの脱保護は、酸が介在するニトリル加水分解時に起こり、最終生産物は分取ＨＰＬＣに続いてギ酸塩として単離された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．９５（４Ｈ、ｍ）、３．１６（４Ｈ、ｍ）、６．６４（１Ｈ、ｄｄ）、６．８９（１Ｈ、ｄｄ）、７．０２（１Ｈ、ｔ）、７．１７（１Ｈ、ｔ）、７．３４（２Ｈ、ｔ）、７．３８（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６３（１Ｈ、ｍ）、８．２７（１Ｈ、ｓ、ギ酸塩）、９．２０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．２５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４００．
実施例Ｑ−１３
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．５５（６Ｈ、ｍ）、３．０７（４Ｈ、ｔ）、６．９１（２Ｈ、ｄ）、７．２９（６Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｍ）、９．０７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．２７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９９．
実施例Ｑ−１４
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．１９（３Ｈ、ｓ）、２．３１（４Ｈ、ｍ）、３．４９（４Ｈ、ｍ）、７．４０（８Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｍ）、９．５４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．０７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４２．
実施例Ｑ−１５
５−（４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：４−（４−アミノフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
標題化合物を、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミンの合成に関して記載の手順に従って製造した。ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：１．８５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９２．
工程ｂ：５−（４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
標題化合物を、実施例Ｑ−１に記載の手順に従って、４−（４−アミノフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９３（２Ｈ、ｍ）、２．８６（２Ｈ、ｍ）、３．０６（２Ｈ、ｍ）、３．５６（４Ｈ、ｍ）、５．６０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、６．６２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、６．６９（２Ｈ、ｄ）、７．０３（２Ｈ、ｔ）、７．２７（２Ｈ、ｄ）、７．３７（１Ｈ、ｍ）、８．６３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．５６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４．
実施例Ｑ−１６
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ニトリルの塩基による加水分解の前に、Ｂｏｃ基をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで処理して除去した以外は、実施例Ｑ−５に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６３（２Ｈ、ｍ）、１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．０９（２Ｈ、ｍ）、４．２７（１Ｈ、ｍ）、５．３１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、５．９８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、６．４６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、６．８４（２Ｈ、ｄ）、６．９７（２Ｈ、ｍ）、７．２３（２Ｈ、ｄ）、７．３３（１Ｈ、ｍ）、８．６２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．５４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１５．
実施例Ｑ−１７
５−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
２０％ｗ／ｗの５％Ｐｄ／Ｃを用いて、水素雰囲気下で、４時間、室温にて、メタノール中でニトロ基の還元を行った以外は、標題化合物を、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミンの合成に関して記載の手順に従って製造した。ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．２６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９２．
工程ｂ：５−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
標題化合物を、実施例Ｑ−１に記載の手順に従って、１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．８５（２Ｈ、ｍ）、２．７１（３Ｈ、ｍ）、３．５２（２Ｈ、ｍ）、５．２８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、６．４３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、６．８７（２Ｈ、ｄ）、６．９６（２Ｈ、ｔ）、７．２２（２Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｍ）、８．５９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．３０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４．
実施例Ｑ−１８
５−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：（１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
 標題化合物を、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミンの合成に関して記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１０（１Ｈ、ｍ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．７９（４Ｈ、ｍ）、２．３６（１Ｈ、ｄｄ）、２．６０（１Ｈ、ｍ）、３．１１（２Ｈ、ｍ）、３．３６（２Ｈ、ｍ）、４．６２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、６．６７（２Ｈ、ｄ）、６．８４（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．４５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０６．
工程ｂ：５−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
 標題化合物を、実施例Ｑ−１に記載の手順に従って、（１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．００（１Ｈ、ｍ）、１．７２（４Ｈ、ｍ）、２．３４（１Ｈ、ｄｄ）、２．６０（３Ｈ、ｍ）、３．４４（１Ｈ、ｍ）、３．５６（１Ｈ、ｍ）、５．３７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、６．４９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、６．８８（２Ｈ、ｄ）、６．９６（２Ｈ、ｔ）、７．２２（２Ｈ、ｄ）、７．３０（１Ｈ、ｍ）、８．６０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．４９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２８．
実施例Ｑ−１９
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（３−オキソピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−２−オン
Figure 2010526800
 ２０％ｗ／ｗの５％Ｐｄ／Ｃを用いて、水素雰囲気下で、４時間、室温にて、メタノール中でニトロの還元を行った以外は、標題化合物を、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミンの合成に関して記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．１４（２Ｈ、ｍ）、３．２４（２Ｈ、ｍ）、３．４５（２Ｈ、ｓ）、４．０９（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、６．５２（２Ｈ、ｄ）、６．７１（２Ｈ、ｄ）、７．９３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：０．７８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９２．
工程ｂ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（３−オキソピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
 標題化合物を、実施例Ｑ−１に記載の手順に従って、４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−２−オンから製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．３０（４Ｈ、ｍ）、３．６６（２Ｈ、ｓ）、６．９４（２Ｈ、ｄ）、７．３１（６Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｍ）、８．０３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、９．１３（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．０８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４．
実施例Ｑ−２０
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．９６（６Ｈ、ｓ）、７．４１（８Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｍ）、９．５３（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．２４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８７．
実施例Ｑ−２１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７０（６Ｈ、ｂｒ．ｍ）、３．５７（４Ｈ、ｂｒ．ｍ）、５．５０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、６．６０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．０９（２Ｈ、ｔ）、７．４３（５Ｈ、ｍ）、９．００（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．６８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２７．
実施例Ｑ−２２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
 ４−ニトロ安息香酸（１．００ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．７０ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（１．３０ｍｌ、１２．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、反応混合物を２０℃で５時間撹拌した。次いで反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８８ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、９４％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：２．０１分；ｍ／ｚ（Ｅｓ＋）Ｍ＋Ｈ＋は無かったが、しかし２８０（−ｔＢｕ）および２３６（Ｂｏｃ）．
工程ｂ：４−（４−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
 ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中の４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃、大気圧で、Ｈ−Ｃｕｂｅを用いて（１ｍｌ／分の流量および完全水素化モード）、Ｐｄ／Ｃカートリッジを用いて水素化した。溶媒を減圧除去し、４−（４−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、９３％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（９Ｈ、ｓ）、３．３８（４Ｈ、ｍ）、３．５３（４Ｈ、ｍ）、４．０７（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、６．５５（２Ｈ、ｄ）、７．１７（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．１４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０６．
工程ｃ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
標題化合物を、実施例Ｑ−１に記載の手順に従って、４−（４−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．９１（４Ｈ、ｍ）、３．６１（４Ｈ、ｍ）、５．４４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、６．６２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．０９（２Ｈ、ｔ）、７．４５（５Ｈ、ｍ）、９．０２（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．９１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２８．
実施例Ｑ−２３
２−（２−フルオロフェニル）−５−（４−モルホリノフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．０７（４Ｈ、ｂｒ ｔ）、３．７４（４Ｈ、ｂｒ ｔ）、６．９０（２Ｈ、ｄ）、７．２７（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３４−７．４２（４Ｈ、ｍ）、７．５０−７．５５（１Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄｄ）、９．０８（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．５９分；ｍ／ｚ３８３．
実施例Ｑ−２４
５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
 実施例Ｑ−１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．４２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．６１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．０８（２Ｈ、ｄｄ）、７．２０（１Ｈ、ｓ）、７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．３９（２Ｈ、ｄ）、７．４５（１Ｈ、ｍ）、７．５０（２Ｈ、ｄ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、９．００（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．３３分；ｍ／ｚ３８２．
実施例Ｑ−２５
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（スルホンアミド）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
 実施例Ｑ−１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．２３（２Ｈ、ｓ）、７．３４（２Ｈ、ｔ）、７．４４（２Ｈ、ｓ）、７．５２（２Ｈ、ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．７４（２Ｈ、ｄ）、９．７０（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．０５分；ｍ／ｚ３９５．
実施例Ｑ−２６
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルスルホンアミド）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
 実施例Ｑ−１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．５８（６Ｈ、ｓ）、７．３４（２Ｈ、ｔ）、７．４８（２Ｈ、ｓ）、７．５８（２Ｈ、ｄ）、７．６７（３Ｈ、ｍ）、９．８３（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．６０分；ｍ／ｚ４２３．
実施例Ｑ−２７
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（Ｎ’−メチルスルホンアミド）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．３９（３Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｑ）、７．３３（２Ｈ、ｔ）、７．４５（２Ｈ、ｓ）、７．５４（２Ｈ、ｄ）、７．６７（３Ｈ、ｍ）、９．７６（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．３０分；ｍ／ｚ４０９．
実施例Ｑ−２８
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．３３（２Ｈ、ｍ）、１．５２（４Ｈ、ｍ）、２．８４（４Ｈ、ｍ）、７．３３（２Ｈ、ｔ）、７．４７（２Ｈ、ｓ）、７．５６（２Ｈ、ｄ）、７．６３（３Ｈ、ｍ）、９．８２（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．０１分；ｍ／ｚ４６３．
実施例Ｑ−２９
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．８３（４Ｈ、ｔ）、３．６１（４Ｈ、ｔ）、７．３４（２Ｈ、ｔ）、７．４８（２Ｈ、ｓ）、７．６２（５Ｈ、ｍ）、９．８６（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．５５分；ｍ／ｚ４６５．
実施例Ｑ−３０
５−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．３４（２Ｈ、ｔ）、７．４０（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．６１（３Ｈ、ｍ）、７．８０（２Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、９．２２（１Ｈ、ｓ）、９．５７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．３１分；ｍ／ｚ３８３．
実施例Ｑ−３１
５−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．３９（２Ｈ、ｔ）、７．４４（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．６５（３Ｈ、ｍ）、７．８５（２Ｈ、ｄ）、９．７０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１０．０２（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．３９分；ｍ／ｚ３８４．
実施例Ｑ−３２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−１に記載の手順に従って製造した。ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．５８分；ｍ／ｚ３９８．
実施例Ｑ−３３
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ４．５８（２Ｈ、ｄ）、５．７０（１Ｈ、ｔ）、６．８９（１Ｈ、ｓ）、７．３５（２Ｈ、ｔ）、７．４１（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．５３（２Ｈ、ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．８２（２Ｈ、ｄ）、９．５８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．３８分；ｍ／ｚ４１３．
実施例Ｑ−３４
５−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．３５（２Ｈ、ｔ）、７．４３（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．５７（２Ｈ、ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．９６（２Ｈ、ｄ）、９．６３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．５３分；ｍ／ｚ３８３．
実施例Ｑ−３５
２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−１１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．８８（４Ｈ、ｔ）、３．０２（４Ｈ、ｔ）、６．９０（２Ｈ、ｄ）、７．２０（３Ｈ、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．６１−７．７０（３Ｈ、ｍ）、９．０５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．５７分；ｍ／ｚ４３２．
実施例Ｑ−３６
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−１１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．８８（４Ｈ、ｔ）、３．０３（４Ｈ、ｔ）、６．９１（２Ｈ、ｄ）、７．２５（３Ｈ、ｍ）、７．３５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｔ）、７．５４（１Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、９．０８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．４４分；ｍ／ｚ４１６．
実施例Ｑ−３７
２−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−１１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．３５（６Ｈ、ｓ）、３．３５（８Ｈ、ｍ、ＣＤ３ＯＤのピークにより不明瞭）、７．０６（２Ｈ、ｄ）、７．２０（２Ｈ、ｄ）、７．３０−７．３６（３Ｈ、ｍ）、８．５６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．６４分；ｍ／ｚ３９２．
実施例Ｑ−３８
５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
バックウォルドカップリングを１５０℃で５分間行った以外は、実施例Ｑ−１に記載の方法に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．３７−７．４４（４Ｈ、ｍ）、７．７２−７．７８（２Ｈ、ｍ）、７．８０−７．８３（１Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．８７（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．４０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４１．
実施例Ｑ−３９
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−５に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、６．９２（１Ｈ、ｄ）、６．９８（１Ｈ、ｄｄ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、７．３１（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３２（２Ｈ、ｔ）、７．６１（１Ｈ、ｔｔ）、９．１６（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．５３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７６．
実施例Ｑ−４０
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−５に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．６２（３Ｈ、ｓ）、３．７８（６Ｈ、ｓ）、６．８４（２Ｈ、ｓ）、７．３３（２Ｈ、ｔ）、７．３６（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．６１（１Ｈ、ｔｔ）、９．２２（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．６１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０６．
実施例Ｑ−４１
５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−５に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ６．０１（２Ｈ、ｓ）、６．８９（２Ｈ、ｓ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、７．３１（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３２（２Ｈ、ｔ）、７．６２（１Ｈ、ｔｔ）、９．２０（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．６９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６０．
実施例Ｑ−４２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−５に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．３４（２Ｈ、ｔ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．４０（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．５２（２Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｔｔ）、９．５３（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．２８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４００．
実施例Ｑ−４３
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．２５（３Ｈ、ｓ）、７．３７（２Ｈ、ｔ）、７．６２（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｔｔ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ）、７．８２（１Ｈ、ｔ）、７．８８（１Ｈ、ｄｄ）、９．８０（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．４０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１２．
実施例Ｑ−４４
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．２４（３Ｈ、ｓ）、７．３５（２Ｈ、ｔ）、７．５６−７．７０（５Ｈ、ｍ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、９．６７（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．３０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１２．
実施例Ｑ−４５
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
標題化合物を実施例Ｑ−１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．４９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、６．５６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．００（２Ｈ、ｔ）、７．２２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（１Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｍ）、８．２５（１Ｈ、ｄｄ）、８．６１（１Ｈ、ｄ）、８．８３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．０９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１７．
実施例Ｑ−４６
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
標題化合物を、実施例Ｑ−１に記載の手順に従って、４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。Ｂｏｃの脱保護は、酸が介在するニトリル加水分解時に起こった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．７９（１Ｈ、ｍ）、３．０３（２Ｈ、ｍ）、３．３９（２Ｈ、ｍ）、７．０９（２Ｈ、ｔ）、７．１８（２Ｈ、ｄ）、７．３１（２Ｈ、ｄ）、７．４６（１Ｈ、ｍ）、８．４４（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．１３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９９．
実施例Ｑ−４７
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
標題化合物を、実施例Ｑ−１に記載の手順に従って、４−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。Ｂｏｃの脱保護は、酸が介在するニトリル加水分解時に起こった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３．３０（４Ｈ、ｍ）、３．７４（４Ｈ、ｍ）、６．９７（１Ｈ、ｄｄ）、７．１８（２Ｈ、ｔ）、７．５５（１Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ）、８．３３（１Ｈ、ｄｄ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．９３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１．
実施例Ｑ−４８
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
標題化合物を実施例Ｑ−１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４６（４Ｈ、ｍ）、３．８４（４Ｈ、ｍ）、６．６９（１Ｈ、ｄ）、７．０５（２Ｈ、ｔ）、７．４０（１Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ）、８．３１（１Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．３３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０２．
実施例Ｑ−４９
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
標題化合物を実施例Ｑ−１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４３（３Ｈ、ｓ）、２．６８（４Ｈ、ｍ）、３．５８（４Ｈ、ｍ）、６．７０（１Ｈ、ｄ）、７．０４（２Ｈ、ｔ）、７．４０（１Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．２１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１５．
実施例Ｑ−５０
５−（４−（（ピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：４−（（４−アミノベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−Ｂｏｃ−ピペリジン（０．３１３ｇ、１．４５８ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸（０．２００ｇ、１．４５８ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（０．２４２ｍＬ、２．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．４２２ｇ、２．１８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いでこの反応物を水および塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（（４−アミノベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ（３）Ｒｔ：１．９１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３４．
工程ｂ：４−（（４−（４−シアノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
ｎＢｕＯＨ：ジオキサン（１：１）（５ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０１１ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３分間撹拌した。次いで、５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボニトリル（０．０８０ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、４−（（４−アミノベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１０８ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波加熱器で３分間１４０℃にて加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相をチオール樹脂カートリッジに通し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、４−（（４−（４−シアノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２６％）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．０９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３８．
工程ｃ：５−（４−（（ピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
濃硫酸（１ｍＬ）中の４−（（４−（４−シアノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２８ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１．５時間撹拌した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込むことにより中和した。次いで、水相は５Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１４まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去して、５−（４−（（ピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．００３ｇ、０．００７ｍｍｏｌ、１４％）を黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１．５１（２Ｈ、ｍ）、２．００（３Ｈ、ｍ）、２．９９（２Ｈ、ｔ）、３．３５（２Ｈ、ｍ）、３．４５（２Ｈ、ｍ）、７．２２（２Ｈ、ｔ）、７．５３（２Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．８７（２Ｈ、ｄ）、８．５５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．８５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５６．
実施例Ｑ−５１
５−（４−（（３−アミノプロピル）カルバモイル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：３−（４−アミノベンズアミド）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
標題化合物を、４−（（４−アミノベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成に関して記載の手順に従って製造した。ＬＣＭＳ（３）Ｒｔ：１．６９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９４．
工程ｂ：５−（４−（（３−アミノプロピル）カルバモイル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−５０（工程ｂおよび工程ｃ）に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．９７（２Ｈ、ｑｕｉｎ）、３．０１（２Ｈ、ｔ）、３．５２（２Ｈ、ｔ）、７．２２（２Ｈ、ｔ）、７．５２（２Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．８８（２Ｈ、ｄ）、８．５７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．７４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１６．
実施例Ｑ−５２
５−（４−（（２−アミノエチル）カルバモイル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：２−（４−アミノベンズアミド）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
標題化合物を、４−（（４−アミノベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成に関して記載の手順に従って製造した。ＬＣＭＳ（３）Ｒｔ：１．６０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８０．
工程ｂ：５−（４−（（２−アミノエチル）カルバモイル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−５０（工程ｂおよび工程ｃ）に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３．１７（２Ｈ、ｔ）、３．６７（２Ｈ、ｔ）、７．２２（２Ｈ、ｔ）、７．５３（２Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．９１（２Ｈ、ｄ）、８．５６（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．７４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０２．
実施例Ｑ−５３
（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペリジン−３−イルカルバモイル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：（Ｒ）−３−（４−アミノベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
標題化合物を、４−（（４−アミノベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成に関して記載の手順に従って製造した。ＬＣＭＳ（３）Ｒｔ：１．８８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２０．
工程ｂ：（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペリジン−３−イルカルバモイル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−５０（工程ｂおよび工程ｃ）に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．５０（２Ｈ、ｔ）、１．７１（１Ｈ、ｍ）、１．８４（１Ｈ、ｍ）、２．５７（１Ｈ、ｍ）、２．９２（１Ｈ、ｄ）、３．０７（１Ｈ、ｄ）、３．９０（２Ｈ、ｍ）、７．３４（２Ｈ、ｔ）、７．４３（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．４７（２Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．８３（２Ｈ、ｄ）、８．１４（１Ｈ、ｄ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．９６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４２．
実施例Ｑ−５４
（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペリジン−３−イルカルバモイル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：（Ｓ）−３−（４−アミノベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
標題化合物を、４−（（４−アミノベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成に関して記載の手順に従って製造した。ＬＣＭＳ（３）Ｒｔ：１．８９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２０．
工程ｂ：（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペリジン−３−イルカルバモイル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−５０（工程ｂおよび工程ｃ）に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．５０（２Ｈ、ｔ）、１．７２（１Ｈ、ｍ）、１．８４（１Ｈ、ｍ）、２．５７（１Ｈ、ｍ）、２．９１（１Ｈ、ｄ）、３．０７（１Ｈ、ｄ）、３．９２（２Ｈ、ｍ）、７．３４（２Ｈ、ｔ）、７．４３（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．４７（２Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．８３（２Ｈ、ｄ）、８．１５（１Ｈ、ｄ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．９５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４２．
実施例Ｑ−５５
（Ｒ）−５−（４−（（ピペリジン−３−イルメチル）カルバモイル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：（Ｒ）３−（（４−アミノベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
標題化合物を、４−（（４−アミノベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成に関して記載の手順に従って製造した。ＬＣＭＳ（３）Ｒｔ：１．９３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３４．
工程ｂ：（Ｒ）−５−（４−（（ピペリジン−３−イルメチル）カルバモイル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−５０（工程ｂおよび工程ｃ）に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．４６（２Ｈ、ｍ）、１．７４（１Ｈ、ｍ）、１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．７５（１Ｈ、ｔ）、２．９２（１Ｈ、ｔ）、３．３６（３Ｈ、ｍ）、７．２１（２Ｈ、ｔ）、７．５１（２Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｍ）、７．８６（２Ｈ、ｄ）、８．５２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．８５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５６．
実施例Ｑ−５６
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
 実施例Ｑ−５０（工程ｂおよび工程ｃ）に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．７１（４Ｈ、ｑｕｉｎ）、２．７９（４Ｈ、ｍ）、３．８２（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．１９（２Ｈ、ｔ）、７．３９（２Ｈ、ｄ）、７．４５（２Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．１２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１３．
実施例Ｑ−５７
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（４−（１−メチルピペラジン−４−カルボニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボニトリル
Figure 2010526800
 実施例Ｑ−１に関して記載の方法に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．３５（３Ｈ、ｓ）、２．４５−２．５５（４Ｈ、ｍ）、３．６０−３．７０（４Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．２８−７．３５（１Ｈ、ｍ）、７．４０−７．５０（５Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６１（１Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）２．１４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５８および４６０．
実施例Ｑ−５８
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルおよび２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルの混合物
Figure 2010526800
無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（０．９０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油（０．３１ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）中の６０％懸濁液としてＮａＨを加えた。室温で５分間撹拌後、塩化４−メトキシベンジル（１．１５ｍｌ、５．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、透明な油状物質になるまで濃縮した。溶離液としてヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、２種類の位置異性体のほぼ一対一の混合物を１．２２ｇ（４．１２ｍｍｏｌ、８１％）得た。ＬＣＭＳ（３）２．３１および２．４１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９７．
工程ｂ：１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸および２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸の混合物
Figure 2010526800
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルおよび２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルの混合物（１．２２ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１３ｍｌ）中に溶解し、この溶液にＴＨＦ（６．５ｍｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（６．５ｍｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、その後、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、得られた沈殿物をろ過および減圧乾燥して、１．０７ｇ（３．７９ｍｍｏｌ、９２％）の白色の固形物を得た。ＬＣＭＳ（３）１．３２および１．４７分；ｍ／ｚ（ＥＳ−）２８１．
工程ｃ：２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−アミノオキサゾール−４−カルボニトリルおよび２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−アミノオキサゾール−４−カルボニトリルの混合物
Figure 2010526800
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸および２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸の混合物（１．０７ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）とＤＭＦ（１００μｌ）との混合物に溶解し、次いで塩化オキサリル（０．３８ｍｌ、４．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間撹拌後、溶媒を減圧除去し、残渣をＮＭＰ（５ｍｌ）に溶解した。この溶液に、トシル酸アミノマロノニトリル（１．１５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波照射下で１２０℃まで５分間加熱した。次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。得られた白色沈殿物をろ過され、減圧乾燥して、２種類の位置異性体の混合物を含む白色の粉状固形物を１．１ｇ（３．２０ｍｍｏｌ、８４％）得た。ＬＣＭＳ（３）２．１５および２．２５分；ｍ／ｚ（ＥＳ−）３４４．
工程ｄ：２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−ブロモオキサゾール−４−カルボニトリルおよび２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−ブロモオキサゾール−４−カルボニトリルの混合物
Figure 2010526800
臭化銅（ＩＩ）（１．４０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃で無水アセトニトリル（３０ｍｌ）中に懸濁させた。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８７ｍｌ、３．５２ｍｍｏｌ）に続いて、２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−アミノオキサゾール−４−カルボニトリルおよび２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−アミノオキサゾール−４−カルボニトリルの混合物（１．１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで温め、さらに３０分間撹拌した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、２Ｍ ＨＣｌおよび塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてのヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、位置異性体の所望の混合物を黄色の固形物として０．５００ｇ（１．２ｍｍｏｌ、３８％）得た。ＬＣＭＳ（３）２．６６分にブロードピーク；ｍ／ｚ（ＥＳ−）４０８．
工程ｅ：２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボニトリルおよび２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボニトリルの混合物
Figure 2010526800
酢酸パラジウム（０．００６ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．０１６ｍｍｏｌ、０．０２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、室温で５分間撹拌した。次いで２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−ブロモオキサゾール−４−カルボニトリル、２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−ブロモオキサゾール−４−カルボニトリル（０．１５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（０．０６３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、および三塩基性リン酸カリウム（０．１６０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波照射下で１４０℃まで５分間加熱した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２種類の位置異性体の混合物を黄色の粉末０．０２４ｇ（０．０４４ｍｍｏｌ、１２％）として得た。ＬＣＭＳ（３）２．２４分（ブロードピーク）；ｍ／ｚ（ＥＳ−）４９８．
工程ｆ：２−（３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボニトリルおよび２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボニトリルの混合物（０．０２４ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍｌ）に溶解し、１４０℃までマイクロ波照射下で３０分間加熱した。次いでＴＦＡを減圧除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を黄色の固形物（０．００２７ｇ、０．００６８ｍｍｏｌ、１５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３．２０（３Ｈ、ｓ）、７．４０−７．５５（２Ｈ、ｍ）、７．６−７．８（３Ｈ、ｍ）、７．８０−７．９５（２Ｈ、ｍ）、８．９２（１Ｈ、ｓ）、１３．３５（１Ｈ、ｓ）ＬＣＭＳ（２）１．９９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９７．
実施例Ｑ−５９
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
標題化合物を上記Ｑ−５８に関する手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．８５−２．９５（４Ｈ、ｍ）、３．０５−３．１５（４Ｈ、ｍ）、６．８５−６．９５（２Ｈ、ｍ）、７．３５（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．４０−７．５０（１Ｈ、ｍ）、７．５５−７．７０（４Ｈ、ｍ）、８．２８（１Ｈ、ｓ）、９．３５（１Ｈ、ｓ）
ＬＣＭＳ（２）１．９０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０４．
実施例Ｑ−６０
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−（４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
標題化合物は、上記のＱ−５９に記載の２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミドの合成からの副産物として単離された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．９０−３．００（４Ｈ、ｍ）、３．０５−３．１５（４Ｈ、ｍ）、６．９５−７．０５（２Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．３８−７．５２（４Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６５（２Ｈ、ｍ）、８．２８（１Ｈ、ｓ）、８．８５（１Ｈ、ｓ）ＬＣＭＳ（２）１．８４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５００．
一般法Ｒ
一般法Ｒは、上記スキーム１２に示す一連の工程を含む。
実施例Ｒ−１
５−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：５−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボン酸
Figure 2010526800
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ヨード−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（０．０３０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００４ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）と２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル（０．００６ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０４０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、アニリン（０．０４１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５分間撹拌および脱気し、次いで１５０℃にて１０分間マイクロ波加熱器中で加熱した。粗反応混合物をＭＰ−ＳＨ樹脂カートリッジに通し、次いでＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂カートリッジを用いてＳＰＥにより精製して、ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶離した後、５−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボン酸エチルを得、これをさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ（１）２．３０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３９．
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボン酸エチルの撹拌溶液に５５℃で１Ｍ水酸化カリウム水溶液（２．０７５ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨを減圧蒸発させた。残りの溶液を水で希釈し、ＤＣＭで洗浄した。水相を２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去して、５−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボン酸（０．０１２ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、４８％）を白色の固形物として得、これをさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：１．４４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１１．
工程ｂ：５−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボン酸（０．０１２ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．００９ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０１１ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン溶液中の０．５Ｍアンモニア（０．１１６ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、５−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．００４５ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８２（３Ｈ、ｓ）、６．９８（１Ｈ、ｔ）、７．０４（２Ｈ、ｄ）、７．３３（２Ｈ、ｔ）、７．５１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７３（２Ｈ、ｄ）、８．１６（２Ｈ、ｄ）、１０．４０（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．６７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１０．
実施例Ｒ−１に記載の方法と同様の方法で、実施例Ｒ−２〜Ｒ−９に記載の化合物を製造した。
実施例Ｒ−２
５−（４−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、７．００（３Ｈ、ｍ）、７．０２（２Ｈ、ｄ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）８．１９（２Ｈ、ｄ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、９．３０（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．８４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４０．
実施例Ｒ−３
５−（４−メトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、６．５７（１Ｈ、ｍ）、７．０４（２Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．５１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．１４（２Ｈ、ｄ）、１０．４０（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．６９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４０．
実施例Ｒ−４
５−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、６．９０（２Ｈ、ｄ）、７．０２（２Ｈ、ｄ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．５３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）７．６４（２Ｈ、ｄ）、８．１４（２Ｈ、ｄ）、１０．１７（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．６２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４０．
実施例Ｒ−５
２−（ｏ−トルイジノ）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．３０（３Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｔ）、７．０１（２Ｈ、ｄ）、７．２１（２Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．９８（１Ｈ、ｄ）、７．４０（２Ｈ、ｄ）、９．３３（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．７８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２４．
実施例Ｒ−６
２−（ｍ−トルイジノ）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．３１（３Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、６．７８（１Ｈ、ｄ）、７．０２（２Ｈ、ｄ）、７．１９（１Ｈ、ｔ）、７．４４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．１３（２Ｈ、ｄ）、１０．２９（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．８３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２４．
実施例Ｒ−７
２−（ｐ−トルイジノ）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．２６（３Ｈ、ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、７．０２（２Ｈ、ｄ）、７．１２（２Ｈ、ｄ）、７．５１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．５７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６０（２Ｈ、ｄ）、８．１４（２Ｈ、ｄ）、１０．２７（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．８２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２４．
実施例Ｒ−８
２−（２−フルオロフェニルアミノ）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８１（３Ｈ、ｓ）、７．０４（３Ｈ、ｍ）、７．２１（２Ｈ、ｍ）、７．５１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．５９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．１７（２Ｈ、ｄ）、８．４２（１Ｈ、ｍ）、１０．１５（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．７７分；ｍ／ｚ３２８．
実施例Ｒ−９
２−（２，６−ジフルオロフェニルアミノ）−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
この実施例のために工程ａで使用した触媒系は、塩基としての炭酸セシウムを使用する、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンであった。反応混合物をマイクロ波加熱器にて１５分間１５０℃で照射した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．７９（３Ｈ、ｓ）、７．００（２Ｈ、ｄ）、７．１４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３２（２Ｈ、ｔ）、７．３５（１Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．０２（２Ｈ、ｄ）、９．８４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．８４分；ｍ／ｚ３４６．
実施例Ｒ−１０
２−（ｏ−トルイジノ）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：４−（４−（２−（ｏ−トルイジノ）−４−（エトキシカルボニル）オキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の４−（４−（４−（エトキシカルボニル）−２−ヨードオキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ｏ−トルイジン（０．０６１ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００５ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル（０．０１１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．０６３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）との混合物を脱気し、マイクロ波加熱器中にて１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（×２）で洗浄した。有機相をＭＰ−ＳＨカートリッジに通し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン中１０〜９０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−（２−（ｏ−トルイジノ）−４−（エトキシカルボニル）オキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：２．６３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５０７．
工程ｂ：２−（ｏ−トルイジノ）−５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボン酸
Figure 2010526800
ＤＣＥ（２ｍｌ）中の４−（４−（２−（ｏ−トルイジノ）−４−（エトキシカルボニル）オキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化トリメチルスズ（０．１４０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈した。有機相を水で洗浄した。合わせた水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去して、２−（ｏ−トルイジノ）−５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボン酸（０．０３８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ（１）Ｒｔ：１．８９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７９．
工程ｃ：４−（４−（２−（ｏ−トルイジノ）−４−カルバモイルオキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
ＤＣＭ（０．８ｍｌ）およびＤＭＦ（０．６ｍｌ）中の２−（ｏ−トルイジノ）−５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボン酸（０．０３８、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０１６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（０．０２４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中の０．５Ｍアンモニア（０．８ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。さらなる分量のヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０１６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（０．０２４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中の０．５Ｍアンモニア（０．８ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、得られた混合物を５時間室温で撹拌し、続いてヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．００８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（０．０１２ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中の０．５Ｍアンモニア（０．４ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。次いで溶媒を減圧除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（４−（２−（ｏ−トルイジノ）−４−カルバモイルオキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１２ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．４１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７８．
工程ｄ：２−（ｏ−トルイジノ）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の４−（４−（２−（ｏ−トルイジノ）−４−カルバモイルオキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１２ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の０．５Ｍ ＨＣｌ（０．２５ｍｌ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いでこの混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＭＰ−ＴｓＯＨ（５００ｍｇ）カートリッジを用いてＳＰＥにより精製して、２−（ｏ−トルイジノ）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．００８７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．８４（４Ｈ、ｍ）、３．１５（４Ｈ、ｍ）、６．９７−７．０１（３Ｈ、ｍ）、７．１９−７．２３（２Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｂｒ．ｄ）、７．４１（１Ｈ、ｂｒ．ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄｄ）、８．０７（２Ｈ、ｄ）、９．２６（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．３２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７８．
実施例Ｒ−１１
２−（２−メトキシフェニルアミノ）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｒ−１０に記載の方法に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．８７（４Ｈ、ｍ）、３．１８（４Ｈ、ｍ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、６．９４−７．０５（５Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｂｒ．ｄ）、７．５１（１Ｈ、ｂｒ．ｄ）、８．１２（２Ｈ、ｄ）、８．３１（１Ｈ、ｍ）、９．２６（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．３６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９４．
実施例Ｒ−１２
２−（３−メトキシフェニルアミノ）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｒ−１０に記載の方法に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．８６（４Ｈ、ｔ）、３．１８（４Ｈ、ｔ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、６．５６（１Ｈ、ｄｄ）、６．９９（２Ｈ、ｄ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ）、７．４１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．４３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．０６（２Ｈ、ｄ）、１０．３２（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．３１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９４．
実施例Ｒ−１３
２−（２，６−ジフルオロフェニルアミノ）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニルの代わりに９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンを使用した以外は、実施例Ｒ−１０に記載の方法に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３．０１（４Ｈ、ｍ）、３．２６（４Ｈ、ｍ）、６．９８（２Ｈ、ｄ）、７．０９（２Ｈ、ｔ）、７．２９（１Ｈ、ｍ）、８．００（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．９５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４００．
実施例Ｒ−１４
５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（ピリジン−３−イルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
工程ｃを次のように実施した以外は、実施例Ｒ−１３に記載の方法に従って製造した。
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（ピリジン−３−イルアミノ）オキサゾール−４−カルボン酸（０．０４６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．０６５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中の０．５Ｍ ＮＨ３（０．６ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。さらなる分量のヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．０２０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０１ｍｌ、０．０５６ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中の０．５Ｍ ＮＨ３（０．２ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、４−（４−（４−カルバモイル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）オキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．００６ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１３％）を得た。ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．６４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６５．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．８４（４Ｈ、ｔ）、３．１６（４Ｈ、ｔ）、６．９９（２Ｈ、ｄ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄ）、７．４４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．６６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．０７（２Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｄｄ）、８．３５（１Ｈ、ｄｄ）、８．７７（１Ｈ、ｄ）、１０．６０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．６２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６５．
実施例Ｒ−１５
２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｒ−１４に記載の方法に従って、１−Ｂｏｃ−５−アミノインダゾール（Ｂｏｃ基はバックウォルドカップリング条件下で除去した）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．１７（４Ｈ、ｍ）、３．４１（４Ｈ、ｍ）、７．０７（２Ｈ、ｄ）、７．４５−７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．６４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）、８．１３（２Ｈ、ｄ）、８．３７（１Ｈ、ｄｄ）、１０．３０（１Ｈ、ｓ）、１２．９４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．７５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０４．
実施例Ｒ−１６
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｒ−１４に記載の方法に従って、１−Ｂｏｃ−６−アミノインダゾール（Ｂｏｃ基はバックウォルドカップリング条件下で除去した）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．０６（４Ｈ、ｍ）、３．３２（４Ｈ、ｍ）、７．０５（２Ｈ、ｄ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ）、７．４１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６７（１Ｈ、ｄ）、７．９６（１Ｈ、ｓ）、８．１１（３Ｈ、ｍ）、１０．５４（１Ｈ、ｓ）、１２．７４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．８３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０４．
実施例Ｒ−１７
２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
Ｒ−１４に関して記載の方法に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．８４（４Ｈ、ｔ）、３．１５（４Ｈ、ｍ）、５．２９（２Ｈ、ｓ）、６．９７（２Ｈ、ｄ）、７．２３（２Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｂｒ．ｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄ）、７．５９（１Ｈ、ｂｒ．ｄ）、８．０５（２Ｈ、ｄ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、１０．０６（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．１５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４４．
実施例Ｒ−１８
２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを用いてＲ−１４に関して記載の方法に従って製造した（「ケミシェベリヒテ（Chem. Ber.）」、１９６８年、１０１、３２６５−３２７７を参照のこと）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．８４（４Ｈ、ｔ）、３．１５（４Ｈ、ｍ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．６２（１Ｈ、ｄ）、６．９６（２Ｈ、ｄ）、７．０９（２Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｍ）、７．３０（２Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．３８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．４１（１Ｈ、ｄ）、８．０１（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．０６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４４．
実施例Ｒ−１９
２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
ＤＣＭ（２１０ｍｌ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．１０ｇ、１９ｍｍｏｌ、ＷＯ２００６／０４４８２１を参照のこと）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２３ｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、かつ溶媒を減圧蒸発させて、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０３ｇ、１９ｍｍｏｌ、１００％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．６１（９Ｈ、ｓ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）、９．３２（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．４６分
ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃、１バールで、１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを用いて、１ｍｌ／分の流量で、完全水素化モードのＨ−Ｃｕｂｅに通した。次いで溶液を同様の条件を用いて再びＨ−Ｃｕｂｅに通し、溶媒を減圧除去して、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８２ｇ、４．５ｍｍｏｌ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．５４（９Ｈ、ｓ）、４．４２（２Ｈ、ｓ）、７．３３（１Ｈ、ｓ）、７．３５（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．４５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２０６Ｍ＋Ｎａ＋．
工程ｂ：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボン酸
Figure 2010526800
ｔＢｕＯＨ（４．５ｍｌ）およびジオキサン（４．５ｍｌ）中の４−（４−（４−（エトキシカルボニル）−２−ヨードオキサゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６１ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４６２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０１６５ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置し、次いで還流状態で一晩撹拌した。反応混合物をＭＰ−ＳＨカートリッジに通し、溶媒を減圧除去した。残渣を水とＥｔＯＡｃとに分液し、水相をＥｔＯＡｃとＤＣＭとで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボン酸（０．０３３ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．６８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５５．
工程ｃ：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−５−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボン酸から、実施例Ｒ−１４の工程ｃおよび工程ｄに記載のように調整した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．９１（４Ｈ、ｍ）、３．２０（４Ｈ、ｍ、ＣＤ３ＯＤのピークにより不明瞭になった部分）、６．９３（２Ｈ、ｄ）、７．４７（１Ｈ、ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｓ）、８．０８（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．４２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５４．
一般法Ｓ
一般法Ｓは、上記スキーム１３に示す一連の工程を含む。
実施例Ｓ−１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＭｅＣＮ（４ｍｌ）中の５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０６０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．０５５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．００８ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．４ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波照射によって１５０℃まで加熱し、この温度で１５分間保持した。次いで反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中５〜７０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、８０％）をオフホワイト色の粉末として得た。ＬＣＭＳ（１）１．７３分；ｍ／ｚ（ＥＳ−）３１５．
工程ｂ：５−（４−（２−クロロエトキシ）フェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．２２０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（０．５０ｍｌ、６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波照射によって１３０℃まで加熱し、この温度で１時間保持した。次いで反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧濃縮させた。残渣を、溶離液としてヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（２−クロロエトキシ）フェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９２％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（１）２．２５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７９／３８１．
工程ｃ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の、５−（４−（２−クロロエトキシ）フェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０２０ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（１１μｌ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２μｌ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波照射によって１５０℃まで加熱し、この温度で２５分間保持した。精製を、分取ＨＰＬＣにより実施して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．００２４ｇ、０．００５４ｍｍｏｌ、１０％）を白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．５７（３Ｈ、ｓ）、２．７６−２．９６（１０Ｈ、ｍ）、４．２４（２Ｈ、ｔ）、７．０６（２Ｈ、ｍ）、７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、８．２６（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）２．２５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４３．
実施例Ｓ−２〜Ｓ−１１に記載の化合物を、実施例Ｓ−１に記載の方法と同様の方法で製造した。
実施例Ｓ−２
２−（２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｓ−１の合成からの副産物として単離された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．５６（３Ｈ、ｓ）、２．７０（３Ｈ、ｓ）、２．８２−２．９６（１０Ｈ、ｍ）、３．０６−３．１４（４Ｈ、ｂｒ．ｓ）、３．２０（４Ｈ、ｔ）、４．２２（２Ｈ、ｔ）、６．９８−７．１２（４Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｍ）、８．２３（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）２．３４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２３．
実施例Ｓ−３
２−（２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−５−（４−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｓ−４の合成からの副産物として単離された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．５１（２Ｈ、ｍ）、１．８４（４Ｈ、ｍ）、２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｍ）、３．０８（２Ｈ、ｍ）、３．２３（２Ｈ、ｍ）、３．４１（４Ｈ、ｍ）、３．６７（１Ｈ、ｍ）、３．９２（１Ｈ、ｍ）、４．４１（２Ｈ、ｔ）、６．９１（１Ｈ、ｍ）、７．０５（１Ｈ、ｄ）、７．１２（２Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｍ）、８．３（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）２．２７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２５．
実施例Ｓ−４
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．８０−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．０６−２．１４（２Ｈ、ｍ）、３．１０−３．２０（２Ｈ、ｂｒ．ｍ）、３．４２−３．５０（４Ｈ、ｍ）、３．９０−３．９８（１Ｈ、ｂｒ．ｍ）、４．４４（２Ｈ、ｔ）、７．１２−７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．２０−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．６０−７．７０（１Ｈ、ｍ）、８．２８−８．３２（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）２．４０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４４．
実施例Ｓ−５
（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．８２−１．９２（１Ｈ、ｍ）、１．９６−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．１４−２．２４（１Ｈ、ｍ）、３．１０−３．１８（１Ｈ、ｍ）、３．４０−３．５２（２Ｈ、ｍ）、３．６３−３．７０（１Ｈ、ｍ）、３．７１−３．８６（３Ｈ、ｍ）、４．４１（２Ｈ、ｔ）、７．１２−７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．２０−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．６１−７．６９（１Ｈ、ｍ）、８．２８−８．３２（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）２．６８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４４．
実施例Ｓ−６
（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．８２−１．９２（１Ｈ、ｍ）、１．９６−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．１４−２．２４（１Ｈ、ｍ）、３．１０−３．１８（１Ｈ、ｍ）、３．４０−３．５２（２Ｈ、ｍ）、３．６３−３．７０（１Ｈ、ｍ）、３．７１−３．８６（３Ｈ、ｍ）、４．４１（２Ｈ、ｔ）、７．１２−７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．２０−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．６１−７．６９（１Ｈ、ｍ）、８．２８−８．３２（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）２．６７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４４．
実施例Ｓ−７
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．８８−２．９６（４Ｈ、ｂｒ．ｓ）、２．９９（４Ｈ、ｑ）、３．０６−３．１４（４Ｈ、ｂｒ．ｓ）、３．８２（２Ｈ、ｔ）、４．２７（２Ｈ、ｔ）、７．０６−７．１１（２Ｈ、ｍ）、７．２０−７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．６０−７．６８（１Ｈ、ｍ）、８．２４−８．３０（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）２．２２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７３．
実施例Ｓ−８
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．８４（３Ｈ、ｓ）、３．１８（２Ｈ、ｔ）、３．４６（２Ｈ、ｔ）、３．８７（２Ｈ、ｔ）、４．４０（２Ｈ、ｔ）、７．１２−７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．２０−７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．６０−７．６８（１Ｈ、ｍ）、８．２６−８．３１（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）２．４３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１８．
実施例Ｓ−９
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．８７（２Ｈ、ｔ）、２．９６（２Ｈ、ｔ）、３．３０（２Ｈ、ｓ）、３．３７（２Ｈ、ｔ）、４．２６（２Ｈ、ｔ）、７．０７−７．１１（２Ｈ、ｍ）、７．２０−７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．６０−７．６８（１Ｈ、ｍ）、８．２４−８．２９（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）２．２０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４３．
実施例Ｓ−１０
１−（２−（４−（４−カルバモイル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．８２−１．９８（４Ｈ、ｍ）、２．３２−２．４２（１Ｈ、ｍ）、２．４８−２．５８（２Ｈ、ｍ）、３．１０（２Ｈ、ｔ）、３．２７−３．３２（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、４．３１（２Ｈ、ｔ）、７．０８−７．１４（２Ｈ、ｍ）、７．２０−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．６０−７．６８（１Ｈ、ｍ）、８．２６−８．３０（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）２．３３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７１．
実施例Ｓ−１１
５−（４−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）エトキシ）フェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．４１（３Ｈ、ｓ）、２．９４（２Ｈ、ｔ）、３．７３（２Ｈ、ｓ）、４．２４（２Ｈ、ｔ）、７．０２−７．０８（２Ｈ、ｍ）、７．１６−７．４０（７Ｈ、ｍ）、７．６０−７．６８（１Ｈ、ｍ）、８．２３−８．２８（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）３．６３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６４．
実施例Ｓ−１２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．３６−１．４４（２Ｈ、ｍ）１．５３（４Ｈ、ｑｕｉｎ）、１．９２（２Ｈ、ｑｕｉｎ）、２．４２−２．４８（４Ｈ、ｂｒ．ｓ）、３．５１（２Ｈ、ｔ）、４．１０（２Ｈ、ｔ）、７．０６−７．１１（２Ｈ、ｍ）、７．３５−７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．６６（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７０−７．７７（１Ｈ、ｍ）、８．２１−８．２５（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）３．３８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４２．
実施例Ｓ−１３
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（３−モルフォリノプロポキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．９０（２Ｈ、ｑｕｉｎ）、２．３４−２．４０（４Ｈ、ｂｒ．ｓ）、２．４４（２Ｈ、ｔ）、３．５８（４Ｈ、ｔ）、４．１０（２Ｈ、ｔ）、７．０６−７．１１（２Ｈ、ｍ）、７．３６−７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６９−７．７６（１Ｈ、ｍ）、８．２０−８．２５（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）２．８２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４４．
実施例Ｓ−１４
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
標題化合物は、４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルとの、実施例Ｓ−１の工程ｂに記載の手順に従った２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミドのアルキル化、続くＨ−ｃｕｂｅ水素化システム（完全Ｈ２化モード、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒、１ｍｌ／分、２０℃、ＭｅＯＨ中０．０５Ｍ）を用いたその後の脱保護をすることにより製造された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．３０−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．８５（２Ｈ、ｄ）、１．９０−２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．７１−２．８１（２Ｈ、ｍ）、３．２１（２Ｈ、ｄ）、３．９２（２Ｈ、ｄ）、７．０５−７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．３５−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．６０−７．８０（３Ｈ、ｍ）、８．２１−８．３０（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）３．１３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４．
実施例Ｓ−１５
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（モルホリン−２−イルメトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
標題化合物は、２−クロロメチル−４−ベンジルモルホリンとの、実施例Ｓ−１の工程ｂに記載の手順に従った２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミドのアルキル化、続くＨ−ｃｕｂｅ水素化システム（完全Ｈ２ 化モード、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒、１ｍｌ／分、ＭｅＯＨ中０．０５Ｍ、７０℃）を用いたその後の脱保護により製造された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．５９−２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．９０−３．００（２Ｈ、ｍ）、３．４１−３．５１（１Ｈ、ｍ）、３．６９−３．７９（２Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｄ）、７．０５−７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．３５−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．６０−７．８０（３Ｈ、ｍ）、８．２１−８．３０（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）２．３８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１６．
実施例Ｓ−１６
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ０．８５（３Ｈ、ｔ）、１．４２（２Ｈ、ｓｅｘｔｅｔ）、２．５０（２Ｈ、ｔ）、２．６０（２Ｈ、ｔ）、２．８８（２Ｈ、ｔ）、３．４８（２Ｈ、ｔ）、４．１１（２Ｈ、ｔ）、７．０５−７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．３５−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．６０−７．８０（３Ｈ、ｍ）、８．２０−８．３０（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）２．９４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４６．
実施例Ｓ−１７
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．００−１．１１（１Ｈ、ｍ）、１．３５−１．５０（１Ｈ、ｍ）、１．５７−１．６５（１Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８５（２Ｈ、ｍ）、１．９０−２．００（１Ｈ、ｍ）、２．７０−２．８０（３Ｈ、ｍ）、２．９０−２．９８（１Ｈ、ｍ）、３．４０−３．５２（１Ｈ、ｍ）、４．１５（２Ｈ、ｔ）、４．６２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．０５−７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．３５−７．４５（２Ｈ、ｍ）７．６０−７．８０（３Ｈ、ｍ）、８．２０−８．３０（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）２．５１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４４．
実施例Ｓ−１８
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．０８−１．２０（２Ｈ、ｍ）、１．２８−１．４０（１Ｈ、ｍ）、１．６０−１．７０（２Ｈ、ｍ）、２．００（２Ｈ、ｔ）、２．７０（２Ｈ、ｔ）、２．９０−３．００（２Ｈ、ｍ）、３．２２（２Ｈ、ｄ）、４．１５（２Ｈ、ｔ）、７．０５−７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．３５−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．６０−７．８０（３Ｈ、ｍ）、８．２０−８．３０（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）２．５７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５８．
実施例Ｓ−１９
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ０．９８（３Ｈ、ｔ）、２．５７−２．６４（４Ｈ、ｍ）、２．８７（２Ｈ、ｔ）、３．４８（２Ｈ、ｔ）、４．１１（２Ｈ、ｔ）、７．０５−７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．３５−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．６０−７．８０（３Ｈ、ｍ）、８．２０−８．３０（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）２．６６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３２．
実施例Ｓ−２０
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
標題化合物は、Ｎ−メチルベンジルアミンとの、実施例Ｓ−１の工程ｃに記載の手順に従った５−（４−（２−クロロエトキシ）フェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミドの反応、続くＨ−ｃｕｂｅ水素化システム（完全 Ｈ２ 化モード、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒、１ｍｌ／分、６０℃、ＭｅＯＨ中０．０５Ｍ）を用いた脱保護により製造された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．３５（３Ｈ、ｓ）、２．８７（２Ｈ、ｔ）、４．１０（２Ｈ、ｔ）、７．０５−７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．３５−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．６０−７．８０（３Ｈ、ｍ）、８．２０−８．３０（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）２．５５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７４．
実施例Ｓ−２１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
標題化合物は、２−（ベンジルアミノ）エタノールとの、実施例Ｓ−１の工程ｃに記載の手順に従った５−（４−（２−クロロエトキシ）フェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミドの反応、続くＨ−ｃｕｂｅ水素化システム（完全Ｈ２化モード、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒、１ｍｌ／分、６０℃、ＭｅＯＨ中０．０５Ｍ）を用いた脱保護をすることにより製造された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．７９（２Ｈ、ｔ）、３．１７（２Ｈ、ｔ）、３．５５（２Ｈ、ｔ）、４．２０（２Ｈ、ｔ）、７．０５−７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．３５−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．６０−７．８０（３Ｈ、ｍ）、８．２０−８．３０（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）２．１７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０４．
一般法Ｔ
一般法Ｔは、上記スキーム１４に示す一連の工程を含む。
実施例Ｔ−１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０６６ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、この後、エピクロロヒドリン（０．０４４ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃まで過熱し、室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した後、水および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．１０２ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、８７％）を金色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（１）２．００分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７４．
工程ｂ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０２５ｇ、０．０６７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．０１７ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波照射によって１００℃まで加熱し、この温度で１５分間保持した。次いで粗反応物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．００３６ｇ、０．００７９ｍｍｏｌ、１２％）をオフホワイト色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．３４−１．４１（２Ｈ、ｍ）、１．４６−１．５４（４Ｈ、ｍ）、２．３５−２．４８（６Ｈ、ｍ）、３．９２−４．０１（２Ｈ、ｍ）、４．０４−４．０８（１Ｈ、ｍ）、７．０８−７．１２（２Ｈ、ｍ）、７．３４−７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６９−７．７６（１Ｈ、ｍ）、８．２０−８．２４（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）３．０６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５８．
実施例Ｔ−１に記載と同様の方法で、実施例Ｔ−２〜Ｔ−４に記載の化合物を製造した。
実施例Ｔ−２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−３−モルフォリノプロポキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．３５−２．５０（６Ｈ、ｍ）、３．５６（４Ｈ、ｔ）、３．９４−４．０２（２Ｈ、ｍ）、４．０５−４．１０（１Ｈ、ｍ）、７．０８−７．１２（２Ｈ、ｍ）、７．３６−７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７０−７．７６（１Ｈ、ｍ）、８．２０−８．２６（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）２．４４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６０．
実施例Ｔ−３
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．１６（３Ｈ、ｓ）、２．２８−２．４０（６Ｈ、ｍ）、２．４０−２．５０（４Ｈ、ｍ）、３．９２−４．００（２Ｈ、ｍ）、４．０３−４．０９（１Ｈ、ｍ）、７．０７−７．１２（２Ｈ、ｍ）、７．３４−７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７０−７．７６（１Ｈ、ｍ）、８．２０−８．２６（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）２．３７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７３．
実施例Ｔ−４
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．３６−１．４６（２Ｈ、ｍ）、１．６８−１．７６（２Ｈ、ｍ）、２．１５−２．２６（３Ｈ、ｍ）、２．４０−２．４６（１Ｈ、ｍ）、２．７６−２．８６（２Ｈ、ｍ）、３．４２−３．５０（１Ｈ、ｍ）、３．９２−４．０２（２Ｈ、ｍ）、４．０３−４．０８（１Ｈ、ｍ）、７．０７−７．１２（２Ｈ、ｍ）、７．３４−７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．６６（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．６８−７．７６（１Ｈ、ｍ）、８．２０−８．２５（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）２．２８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７４．
一般法Ｕ
一般法Ｕは、上記スキーム１５に示す一連の工程を含む。
実施例Ｕ−１
４−（４−カルバモイル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルアミノ）安息香酸
工程ａ：４−（４−シアノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルアミノ）安息香酸
Figure 2010526800
ｎ−ブタノール：ジオキサン（１：１）（５ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３３７ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．２１３ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３分間撹拌した。次いで５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボニトリル（１．５０ｇ、５．２６２ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸（２．１６５ｇ、１５．７８７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３．４２９ｇ、１０．５２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波加熱器にて３分間１４０℃で加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相をＭＰ−ＳＨカートリッジに通し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を、２０〜４５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、ＤＣＭ：ヘキサン（１：１）中で固形物のトリチュレーションによりさらに精製して、４−（４−シアノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルアミノ）安息香酸（０．２５１ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ、１４％）を淡黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．３４（２Ｈ、ｔ）、７．４０（２Ｈ、ｄ）、７．６６（１Ｈ、ｍ）、７．９２（２Ｈ、ｄ）、１１．１６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１２．７６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（３）Ｒｔ：１．５３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４２．
工程ｂ：４−（４−カルバモイル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルアミノ）安息香酸
Figure 2010526800
濃硫酸（５ｍＬ）中の４−（４−シアノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルアミノ）安息香酸（０．９６２ｇ、２．８１９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷水に加えると、沈殿物が生じた。沈殿物をろ過により単離し、残った水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を沈殿物と合わせ、減圧下で減量させて、４−（４−カルバモイル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルアミノ）安息香酸（０．５８０ｇ、１．６１４ｍｍｏｌ、５７％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．３５（２Ｈ、ｔ）、７．４６（４Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．８７（２Ｈ、ｄ）、９．７１（１Ｈ、ｓ）、１２．６４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．３７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６０．
実施例Ｕ−２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボニトリル
Figure 2010526800
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−（４−シアノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルアミノ）安息香酸（０．０２０ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．０２２ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０２０ｍｌ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．００５ｍＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、水、および塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボニトリル（０．００９ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、３７％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．３８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１１．
工程ｂ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
濃硫酸（０．５ｍＬ）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボニトリル（０．００９ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１．５時間撹拌した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込むことにより中和した。次いで水相を５Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ１４まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．００７ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、７７％）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．５１（４Ｈ、ｍ）、３．５８（４Ｈ、ｍ）、７．３２−７．４７（８Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、９．５５（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．１４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２９．
実施例Ｕ−３
５−（４−（（２−（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｕ−２に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．６４（２Ｈ、ｔ）、３．３２（２Ｈ、ｔ）、７．３４（２Ｈ、ｔ）、７．３９（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．４５（２Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．８１（２Ｈ、ｄ）、８．２８（１Ｈ、ｔ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．００分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１６．
実施例Ｕ−４
５−（４−（（３−（メチルアミノ）プロピル）カルバモイル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｕ−２に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．６５（２Ｈ、ｑｕｉｎ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、２．５３（２Ｈ、ｍ）、３．２８（２Ｈ、ｍ）、７．３３（２Ｈ、ｔ）、７．４５（２Ｈ、ｄ）、７．５１（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．７９（２Ｈ、ｄ）、８．４０（１Ｈ、ｔ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．０７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３０．
実施例Ｕ−５
５−（４−（（（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチル）カルバモイル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｕ−２に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．８３（１Ｈ、ｔ）、２．０５（１Ｈ、ｔ）、２．５７（１Ｈ、ｄ）、２．７８（１Ｈ、ｄ）、３．２８（２Ｈ、ｍ）、３．５２−３．５９（３Ｈ、ｍ）、３．６１（１Ｈ、ｍ）、３．７８（１Ｈ、ｄ）、７．２３（１Ｈ、ｍ）、７．２９−７．３７（６Ｈ、ｍ）、７．４５（４Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．８０（２Ｈ、ｄ）、８．４２（１Ｈ、ｔ）、９．６０（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．７２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４８．
実施例Ｕ−６
（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピロリジン−３−イルカルバモイル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｕ−２に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．９８（１Ｈ、ｍ）、２．７１（１Ｈ、ｍ）、２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．９６（２Ｈ、ｍ）、４．３１（１Ｈ、ｍ）、７．３４（２Ｈ、ｔ）、７．３７−７．５２（４Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．８２（２Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．０４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２８．
実施例Ｕ−７
（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピロリジン−３−イルカルバモイル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｕ−２に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．９８（１Ｈ、ｍ）、２．７１（１Ｈ、ｍ）、２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．９６（２Ｈ、ｍ）、４．３１（１Ｈ、ｍ）、７．３４（２Ｈ、ｔ）、７．３７−７．５２（４Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．８２（２Ｈ、ｄ）、８．２１（１Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．０５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２８．
実施例Ｕ−８
５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｕ−２に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．４０（６Ｈ、ｄ）、２．６８（２Ｈ、ｔ）、３．５６（２Ｈ、ｔ）、７．２０（２Ｈ、ｔ）、７．５１（２Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｍ）、７．８６（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．１４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３０．
実施例Ｕ−９
５−（４−（（２−モルホリノエチル）カルバモイル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｕ−２に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．４５（４Ｈ、ｍ）、２．５１（２Ｈ、ｔ）、３．４５（２Ｈ、ｔ）、３．６１（４Ｈ、ｔ）、７．１１（２Ｈ、ｔ）、７．４１（２Ｈ、ｄ）、７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．７６（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．０３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７２．
実施例Ｕ−１０
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（キヌクリジン−３−イルカルバモイル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｕ−２に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．６３（１Ｈ、ｍ）、１．８４（２Ｈ、ｍ）、１．９８（１Ｈ、ｍ）、２．１１（１Ｈ、ｍ）、２．８５−３．０２（４Ｈ、ｍ）；３．１０（１Ｈ、ｍ）、３．４１（１Ｈ、ｍ）、４．１９（１Ｈ、ｍ）、７．２０（２Ｈ、ｔ）、７．５２（２Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｍ）、７．８８（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．２７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６８．
実施例Ｕ−１１
５−（４−（（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバモイル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｕ−２に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．１０−２．３３（８Ｈ、ｍ）、２．５３（３Ｈ、ｓ）、３．４８（２Ｈ、ｍ）、４．０９（１Ｈ、ｔ）、７．２４（２Ｈ、ｔ）、７．５５（２Ｈ、ｄ）、７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．８３（２Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．２８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８２．
実施例Ｕ−１２
（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニルフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＤＭＦ（０．３５ｍＬ）中の４−（４−カルバモイル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルアミノ）安息香酸（０．０４０ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．０４２ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ−プロリノール（０．０１１ｍＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応物を減圧下で減量させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固形物である（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニルフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０１８ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．９０（３Ｈ、ｍ）、３．６１−３．３２（４Ｈ、ｍ）、４．１３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．７５（１Ｈ、ｔ）、７．５０−７．３１（８Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、９．５０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．１０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４３．
実施例Ｕ−１３
（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｕ−１２に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．９０（３Ｈ、ｍ）、３．６１−３．３２（４Ｈ、ｍ）、４．１３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．７５（１Ｈ、ｔ）、７．５０−７．３１（８Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、９．５０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．１１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４３．
実施例Ｕ−１４
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｕ−１２に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．７４−１．３０（６Ｈ、ｍ）、２．９２（１Ｈ、ｍ）、３．４９（１Ｈ、ｍ）、３．６１（１Ｈ、ｍ）、４．１０（２Ｈ、ｂｒ ｍ）、４．７５（１Ｈ、ｔ）、７．４１−７．３１（６Ｈ、ｍ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、９．４１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．２１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５７．
実施例Ｕ−１５
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｕ−１２に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．４０（２Ｈ、ｍ）、１．６９（１Ｈ、ｍ）、１．８６（１Ｈ、ｍ）、３．０８−２．７５（２Ｈ、ｍ）、３．４９（１Ｈ、ｍ）、４．０６（２Ｈ、ｂｒ ｍ）、４．８７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３８−７．３１（６Ｈ、ｍ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、９．４８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．０３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４３．
実施例Ｕ−１６
５−（４−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｕ−１２に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．３１（２Ｈ、ｑ）、３．４９（２Ｈ、ｑ）、４．７２（１Ｈ、ｔ）、７．３４（２Ｈ、ｔ）、７．４２（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．８３（２Ｈ、ｄ）、８．３１（１Ｈ、ｂｒ ｔ）、９．５７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．８３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０３．
実施例Ｕ−１７
５−（４−（（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｕ−１２に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．６６（２Ｈ、ｑｕｉｎ）、３．３０（２Ｈ、ｑ）、３．４５（２Ｈ、ｑ）、４．４５（１Ｈ、ｔ）、７．３４（２Ｈ、ｔ）、７．３９（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．４８（２Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．８１（２Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｂｒ ｔ）、９．５５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．９０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１７．
実施例Ｕ−１８
５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｕ−１２に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．５８（２Ｈ、ｑ）、１．７５（２Ｈ、ｄ）、１．９７（２Ｈ、ｔ）、２．１８（３Ｈ、ｓ）、２．７８（２Ｈ、ｄ）、３．７２（１Ｈ、ｂｒ ｍ）、７．３４（２Ｈ、ｔ）、７．４０（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．４７（２Ｈ、ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．８４（２Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．０９分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５６．
実施例Ｕ−１９
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボニルフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｕ−１２に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３．３１（２Ｈ、ｍ）、３．５３（１Ｈ、ｍ）、３．６３（１Ｈ、ｍ）、３．８６（５Ｈ、ｍ）、７．２０（２Ｈ、ｔ）、７．５０（４Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．９２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５９．
実施例Ｕ−２０
４−（４−（４−カルバモイル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
実施例Ｕ−１２に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．４１（１１Ｈ、ｍ）、１．７５（２Ｈ、ｄ）、２．８３（２Ｈ、ｂｒ ｍ）、３．９４（３Ｈ、ｍ）、７．３４（２Ｈ、ｔ）、７．４２（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．８２（２Ｈ、ｄ）、８．１４（１Ｈ、ｄ）、９．５７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．８３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４２．
実施例Ｕ−２１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
４−（４−（４−カルバモイル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１９ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）にジオキサン中の１Ｍ ＨＣｌを加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で減量させ、メタノールに溶解し、ＭＰ−ＴｓＯＨカートリッジ（５００ｍｇ）を用いてＳＰＥにより精製して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０１４ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、９８％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．４５（２Ｈ、ｑ）、１．７５（２Ｈ、ｄ）、２．５８（２Ｈ、ｔ）、３．００（２Ｈ、ｄ）、３．８４（１Ｈ、ｍ）、７．３３（２Ｈ、ｔ）、７．４０（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．８３（２Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｄ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．８７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４２．
実施例Ｕ−２２
（４−（４−（４−カルバモイル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルアミノ）ベンゾイル）モルホリン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
実施例Ｕ−１２に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．３８（１１Ｈ、ｂｒ ｍ）、２．９８（２Ｈ、ｂｒ ｍ）、３．１５（２Ｈ、ｍ）、３．５１（１Ｈ、ｍ）、３．５８（１Ｈ、ｍ）、３．９４（１Ｈ、ｂｒ ｍ）、７．２１（２Ｈ、ｔ）、７．４７（２Ｈ、ｄ）、７．５３（２Ｈ、ｄ）、７．５９（１Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．５４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５８．
実施例Ｕ−２３
５−（４−（２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｕ−２１に記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．７６（１Ｈ、ｂｒ ｍ）、２．８４（１Ｈ、ｂｒ ｍ）、３．１０（１Ｈ、ｂｒ ｍ）、３．５３−３．４５（３Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｍ）、３．８９（１Ｈ、ｂｒ ｍ）、７．３４（２Ｈ、ｔ）、７．４２−７．３７（４Ｈ、ｍ）、７．４７（２Ｈ、ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：１．８６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５８．
実施例Ｕ−２４
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピペラジン−４−カルボニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
２−（１−メチルピペラジン−２−イル）エタノールは、２−（１−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）酢酸メチル（０．５００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、アベルマン（Abelman）ら、「テトラへドロンレターズ（Tetrahedron Letters）」、４４、２００３年、１８２３〜１８２６に従って製造）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、続いてＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、３．１２ｍｌ、６．２４ｍｍｏｌ）を加えることにより製造された。得られた溶液を、２時間還流させ、減圧濃縮し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液でｐＨ１２まで塩基性化し、セライトパッドに通してろ過した。ろ液を、ＴｓＯＨカートリッジを用いてＳＰＥにより精製して、２−（１−メチルピペラジン−２−イル）エタノールを金色の油状物（０．１２５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）として得た。次いで、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピペラジン−４−カルボニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミドを、実施例Ｕ−１２に記載の方法を用いて製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．３５−１．４０（１Ｈ、ｍ）、１．９２−２．０５（１Ｈ、ｍ）、２．１０−２．２０（２Ｈ、ｍ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、２．３０−２．３８（１Ｈ、ｍ）、２．８５−２．９５（２Ｈ、ｍ）、３．２５−３．３５（２Ｈ、ｍ）、３．５５−３．６５（２Ｈ、ｂｒ.ｓ）、７．１５−７．２５（２Ｈ、ｍ）、７．４２−７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．５０−７．６０（３Ｈ、ｍ）、ＬＣＭＳ（２）１．９６分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８６．
実施例Ｕ−２５
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピペラジン−４−カルボニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
上記の化合物は、出発物質として（１−メチルピペラジン−２−イル）メタノール（ＷＯ２００５／０２６１５２参照）を用いて、実施例Ｕ−１２の方法により合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．４５−１．５２（２Ｈ、ｍ）、２．４０−２．５０（１Ｈ、ｍ）、２．５０−２．６０（４Ｈ、ｍ）、２．９５−３．０８（１Ｈ、ｍ）、３．１０−３．３０（２Ｈ、ｍ）、３．６５−３．８０（２Ｈ、ｍ）、７．１８−７．２５（２Ｈ、ｍ）、７．４８−７．５５（４Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６５（１Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）１．８２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７２．
実施例Ｕ−２６
（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピペラジン−４−カルボニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
上記の化合物は、出発物質として（Ｒ）−（４−メチルピペラジン−２−イル）メタノール（ファロミ（Falomi）およびジャコメッリ（Giacomelli）、「シンレット（SYNLETT）」、１９９６年、１４３〜１４４ページを参照のこと）を用いて、実施例Ｕ−１２の方法により合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．２２（１Ｈ、ｄｔ）、２．３０−２．４０（４Ｈ、ｍ）、２．９０−３．００（１Ｈ、ｍ）、３．０５−３．１５（１Ｈ、ｍ）、３．２５−３．３５（３Ｈ、ｍ、溶媒のピークにより部分的に不明瞭）、３．７５−３．８５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、３．８９−３．９８（１Ｈ、ｍ）、７．１８−７．２５（２Ｈ、ｍ）、７．４８−７．５４（４Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６２（１Ｈ、ｍ）、ＬＣＭＳ（２）１．９４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７２．
実施例Ｕ−２７
（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピペラジン−４−カルボニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
上記の化合物は、出発物質として（Ｓ）−（４−メチルピペラジン−２−イル）メタノール（ファロミ（Falomi）およびジャコメッリ（Giacomelli）、「シンレット（SYNLETT）」、１９９６年、１４３〜１４４ページを参照のこと）を用いて、実施例Ｕ−１２の方法により合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．２２（１Ｈ、ｄｔ）、２．３０−２．４０（４Ｈ、ｍ）、２．９０−３．００（１Ｈ、ｍ）、３．０５−３．１５（１Ｈ、ｍ）、３．２５−３．３５（３Ｈ、ｍ、溶媒のピークにより部分的に不明瞭）、３．７５−３．８５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、３．８９−３．９８（１Ｈ、ｍ）、７．１８−７．２５（２Ｈ、ｍ）、７．４８−７．５４（４Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６２（１Ｈ、ｍ）ＬＣＭＳ（２）１．９４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７２．
一般法Ｖ
一般法Ｖは、上記スキーム１６に示す一連の工程を含む。
実施例Ｖ−１
５−（４−アミノフェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−ニトロフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボニトリル）
Figure 2010526800
実施例Ｕ−１の工程ａに記載の手順に従って製造した。ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．７０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４３．
工程ｂ：５−（４−アミノフェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボニトリル
Figure 2010526800
５０：５０ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−ニトロフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボニトリル（０．４３５ｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を用いて、３０℃、大気圧で、１ｍｌ／分の流量でタレス（Thales）社のＨ−Ｃｕｂｅを用いて、水素化させた。次いで、有機層を減圧下で減量させて、５−（４−アミノフェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボニトリル（０．３６０ｇ、１．１５３ｍｍｏｌ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ６．７４（２Ｈ、ｄ）、７．１０（２Ｈ、ｄ）、７．１４（２Ｈ、ｔ）、７．５５（１Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．４７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１３．
工程ｃ：５−（４−アミノフェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−５０、工程ｃに記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ４．９４（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．５３（２Ｈ、ｄ）、７．０７（２Ｈ、ｄ）、７．２１（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．２９（２Ｈ、ｔ）、７．５９（１Ｈ、ｍ）、８．８７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．１４分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３１．
実施例Ｖ−２
Ｎ−（４−（４−カルバモイル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルアミノ）フェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
工程ａ：Ｎ−（４−（４−シアノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルアミノ）フェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
Figure 2010526800
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−（４−アミノフェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボニトリル（０．０２０ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に１，１”−カルボニルジイミダゾール（０．０３１ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで反応混合物にＮ−メチルピペラジン（０．０２５ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭとに分液した。有機層を減圧下で減量させて、Ｎ−（４−（４−シアノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルアミノ）フェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（０．０１９ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．３２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３９．
工程ｂ：Ｎ−（４−（４−カルバモイル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルアミノ）フェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｑ−５０、工程ｃに記載の手順に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．２０（３Ｈ、ｓ）、２．３１（４Ｈ、ｔ）、３．４２（４Ｈ、ｔ）、７．３４−７．２７（６Ｈ、ｍ）、７．４１（２Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ、ｍ）、８．４７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．１８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．０５分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５７．
実施例Ｖ−３
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（３−（メチルアミノ）プロパンアミド）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：３−（４−（４−シアノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルアミノ）フェニルアミノ）−３−オキソプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010526800
ＤＭＦ（１．２５ｍｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルアミノプロパン酸（０．０２２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．０４０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）に続き、５−（４−アミノフェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボニトリル（０．０３０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。さらなる分量のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルアミノプロパン酸（０．０２２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．０４０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、３−（４−（４−シアノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルアミノ）フェニルアミノ）−３−オキソプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：３．０３分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９８．
工程ｂ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（３−（メチルアミノ）プロパンアミド）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
濃硫酸（１ｍｌ）中の３−（４−（４−シアノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルアミノ）フェニルアミノ）−３−オキソプロピル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムへ加え、次いで６Ｍ ＮａＯＨを加えることにより塩基性化させた（〜ｐＨ１２まで）。次いで水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（３−（メチルアミノ）プロパンアミド）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．００３８ｇ、０．００９ｍｍｏｌ、２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．６４（３Ｈ、ｓ）、２．７３（２Ｈ、ｔ）、３．２０（２Ｈ、ＣＤ３ＯＤのピークによって隠れている）、７．０８（２Ｈ、ｔ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、７．４５（１Ｈ、ｍ）、７．４８（２Ｈ、ｄ）、８．４５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．２８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１６．
実施例Ｖ−４
Ｎ−（４−（４−カルバモイル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イルアミノ）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｖ−２に記載の手順に従って製造した。ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．４０分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４２．
一般法Ｘ
一般法Ｘは、上記スキーム１７に示す一連の工程を含む。
実施例Ｘ−１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−（モルホリノメチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程ａ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−ホルミルフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
実施例Ｆ−１に記載の方法に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．３９−７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．７４−７．８３（４Ｈ、ｍ）、８．０３−８．０５（１Ｈ、ｍ）、８．５９（１Ｈ、ｍ）、８．７２−８．７３（１Ｈ、ｍ）、１０．１０（１Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（３）Ｒｔ：２．１８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２９．
工程ｂ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−（モルホリノメチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−ホルミルフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０２７ｍＬ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０１４ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（０．０１３ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を２時間室温で撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムで停止させた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ減圧濃縮させて、残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−（モルホリノメチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０２２ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、３７％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．３９（４Ｈ、ｂｒ ｍ）、３．５４（２Ｈ、ｂｒ ｍ）、３．５９（４Ｈ、ｔ）、７．３８−７．４５（３Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｔ）、７．７１−７．７８（３Ｈ、ｍ）、８．１３−８．１７（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．６２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４００．
実施例Ｘ−１に記載と同様の方法で、実施例Ｘ−２〜Ｘ−４に記載の化合物を製造した。
実施例Ｘ−２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−（（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 2010526800
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．５７（２Ｈ、ｂｒ ｔ）、２．９６（２Ｈ、ｓ）、３．１５−３．１８（２Ｈ、ｍ）、３．６２（２Ｈ、ｓ）、７．３８−７．４６（３Ｈ、ｍ）、７．４９−７．５３（１Ｈ、ｍ）、７．７１−７．７８（４Ｈ、ｍ）、８．１５−８．１８（２Ｈ、ｍ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．１８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１３．
実施例Ｘ−３
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキサミドギ酸塩
Figure 2010526800
変形方法：実施例Ｘ−１で使用した方法に以下の変更を加えて、１−ｂｏｃ−ピペラジンを用いて製造した。粗反応物をＭＰ−ＴｓＯＨカートリッジに通し、メタノールで洗浄した。３時間後、カートリッジをメタノール中の２Ｍアンモニア溶液で洗浄した。メタノール溶液を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物をギ酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．４２（４Ｈ、ｂｒ ｍ）、２．８３（４Ｈ、ｔ）、３．５４（２Ｈ、ｓ）、７．３８−７．４３（３Ｈ、ｍ）、７．４７−７．５１（１Ｈ、ｍ）、７．７２−７．７８（２Ｈ、ｍ）、８．１１−８．１５（２Ｈ、ｍ）、８．３５（２Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．１８分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９９．
実施例Ｘ−４
５−（３−（（２−（アミノメチル）モルホリノ）メチル）フェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミドギ酸塩
Figure 2010526800
実施例Ｘ−３に記載の手順に従って１−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリン−２−イルメチルカルバメート（1-tert-butyl morpholin-2-ylmethylcarbamate）を用いて製造し、生成物をギ酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．８７（１Ｈ、ｔ）、２．１１−２．１７（１Ｈ、ｍ）、２．６７−２．７０（３Ｈ、ｍ）、２．７８−２．８２（１Ｈ、ｍ）、３．４８−３．５３（２Ｈ、ｍ）、３．５５−３．６０（２Ｈ、ｍ）、３．８０−３．８３（１Ｈ、ｍ）、７．３８−７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．４３−７．４６（１Ｈ、ｍ）、７．４８−７．５２（１Ｈ、ｍ）、７．６０（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．７０−７．７６（１Ｈ、ｍ）、８．１２−８．１５（２Ｈ、ｍ）、８．３４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（２）Ｒｔ：２．２１分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２９．
生物活性
ＦＬＴ４−酵素阻害
ＦＬＴ４酵素：
７０ＫＤａのＧＳＴ−キナーゼ融合タンパク質は、アミノ末端ＧＳＴタグを有するヒトＦＬＴ４（７８９−１２０７）を発現する構築物を用いた、ｓｆ９バキュロウィルス発現系を使用して製造された。このタンパク質は、グルタチオン−アガロースを使用したアフィニティークロマトグラフィー、続いてゲルろ過カラム上の分離により精製された。
ＦＬＴ４キナーゼアッセイ：
ＦＬＴ４酵素活性は、コア配列がＭＹＤＫＥＹＹＳであるＭＥＴ（Ｔｙｒ１２５３）ペプチドＡＲＤＭＹＤＫＥＹＹＳＶＨＮＫＴＧＡＫＡに由来のペプチド基質を用いて、解離増強ランタニド蛍光イムノアッセイ（ＤＥＬＦＩＡ）を使用して測定される。
産生されたリン酸化ペプチドの量は、励起３６０−３５ｎｍおよび発光６２０−３５ｎｍで時間分解蛍光を使用してホスホ−チロシン特異的ユウロピウム標識抗体により検出される。
酵素反応：
アッセイ反応物は、９６ウェルプレート上で２５ｕＬの最終容量で調製される。３４ｎＭのＦＬＴ４−ＧＳＴ酵素（Sareum）は、様々な濃度の阻害剤とともに、６０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、１．２５ｍＭ ＤＴＴ、および０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００において、２．５％ＤＭＳＯ、１ｕＭペプチドビオチン−ＤＭＹＤＫＥＹＹＳＶＨＮＫＴＧ（特注品）、および３０μＭ ＡＴＰ中で培養される。反応は、３０分間室温で進行させた後、１００ｍＭ ＥＤＴＡ、ＴＢＳ中の１×ＢＳＡブロッカー（Perbio）、および０．０５％Ｓｕｒｆａｃｔ−Ａｍｐｓ２０（Perbio）を含む１００ｕＬ停止液で停止される。
検出工程：
停止させた反応物は、黒色の９６−ウェルニュートラアビジン塗布プレート（Perbio）に移され、３０分間培養されて、ビオチン化したペプチド基質を捕捉する。２００ｕＬのＴＢＳ／Ｔ緩衝液で３回洗浄後、Ｅｕ−Ｎ１で標識化された抗ホスホ−Ｔｙｒ−１００抗体（パーキンエルマーＡＤ０１５９）が、６０分間室温で全てのウェルに加えられる。洗浄工程を繰り返した後、ＤＥＬＦＩＡ増強液（パーキンエルマー）が５分間全てのウェルに加えられ、蛍光はプレートリーダーアナリストＨＴ（Molecular Devices）上で測定される。
活性の％阻害が計算およびプロットされて、酵素活性を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）が決定される。
上に示すプロトコルによって次のことが分かった。実施例Ａ−１３、Ａ−１６、Ｂー２、Ｄ−１、Ｅ−１、Ｅ−２、Ｅ−３、Ｅ−４、Ｆ−１、Ｆ−３、Ｆ−４、Ｆ−５、Ｆ−６、Ｆ−７、Ｆ−８、Ｆ−９、Ｆ−１０、Ｆ−１１、Ｆ−１２、Ｆ−１３、Ｆ−１４、Ｆ−１５、Ｆ１６、Ｆ−１７、Ｆ−２１、Ｆ−２２、Ｆ−２３、Ｆ−２４、Ｆ−２５、Ｆ−２６、Ｆ−２７、Ｆ−２８、Ｆ−３０、Ｆ−３１、Ｆ−３２、Ｆ−３３、Ｆ−３４、Ｇ−１、Ｇ−２、Ｇ−３、Ｇ−４、Ｇ−５、Ｈ−１、Ｈ−２、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｊ−１、Ｊ−２、Ｊ−３、Ｋ−１、Ｋ−２、Ｌ−１、Ｌ−３、Ｍ−１、Ｍ−２、Ｍ−３、Ｍ−４、Ｍ−５、Ｍ−１２、Ｍ−１３、Ｍ−１４、Ｍ−１５、Ｍ−１６、Ｍ−１７、Ｍ−１８、Ｎ−１、Ｎ−２、Ｎ−３、Ｏ−１、Ｐ−１、Ｑ−２、Ｑ−３、Ｑ−４、Ｑ−５、Ｑ−７、Ｑ−８、Ｑ−９、Ｑ−１０、Ｑ−１１、Ｑ−１２、Ｑ−１３、Ｑ−１４、Ｑ−１５、Ｑ−１６、Ｑ−１７、Ｑ−１８、Ｑ−１９、Ｑ−２０、Ｑ−２１、Ｑ−２２、Ｑ−２３、Ｑ−２４、Ｑ−２５、Ｑ−２６、Ｑ−２７、Ｑ−２８、Ｑ−２９、Ｑ−３０、Ｑ−３１、Ｑ−３２、Ｑ−３３、Ｑ−３４、Ｑ−３５、Ｑ−３６、Ｑ−３７、Ｑ−３８、Ｑ−３９、Ｑ−４０、Ｑ−４２、Ｑ−４３、Ｑ−４４、Ｑ−４５、Ｑ−４６、Ｑ−４７、Ｑ−４８、Ｑ−４９、Ｑ−５０、Ｑ−５１、Ｑ−５２、Ｑ−５３、Ｑ−５４、Ｑ−５５、Ｑ−５６、Ｑ−５７、Ｑ−５８、Ｑ−５９、Ｑ−６０、Ｒ−１、Ｒ−２、Ｒ−４、Ｒ−５、Ｒ−６、Ｒ−８、Ｒ−１０、Ｒ−１１、Ｒ−１２、Ｒ−１３、Ｒ−１４、Ｒ−１５、Ｒ−１６、Ｒ−１７、Ｒ−１８、Ｒ−１９、Ｓ−１、Ｓ−４、Ｓ−５、Ｓ−６、Ｓ−７、Ｓ−８、Ｓ−９、Ｓ−１０、Ｓ−１１、Ｓ−１２、Ｓ−１３、Ｓ−１４、Ｓ−１５、Ｓ−１６、Ｓ−１７、Ｓ−１８、Ｓ−１９、Ｓ−２０、Ｓ−２１、Ｔ−１、Ｔ−２、Ｔ−３、Ｔ−４、Ｕ−１、Ｕ−２、Ｕ−３、Ｕ−４、Ｕ−５、Ｕ−６、Ｕ−７、Ｕ−８、Ｕ−９、Ｕ−１０、Ｕ−１１、Ｕ−１２、Ｕ−１３、Ｕ−１４、Ｕ−１５、Ｕ−１６、Ｕ−１７、Ｕ−１８、Ｕ−１９、Ｕ−２０、Ｕ−２１、Ｕ−２２、Ｕ−２３、Ｕ−２４、Ｕ−２５、Ｕ−２６、Ｕ−２７、Ｖ−１、Ｖ−２、Ｖ−３、およびＶ−４の化合物は、それぞれ、ＩＣ５０値が１０μＭ未満であるか、または１０μＭの濃度で５０％より大きい阻害を示すが、一方、実施例Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１７、Ａ−１９、Ａ−２０、Ｂ−１、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｃ−１、Ｆ−２、Ｆ−１９、Ｆ−２０、Ｆ−２９、Ｍ−９、Ｎ−７、Ｎ−１０、Ｑ−６、Ｑ４１、Ｓ−３、Ｘ−１、Ｘ−２、Ｘ−３、およびＸ−４の化合物は、それぞれ、ＩＣ５０値が１００μＭ未満であるか、または１００μＭの濃度で５０％より大きい阻害を示す。
ＦＬＴ３酵素阻害
ＦＬＴ３酵素：
７０ＫＤａのＧＳＴ−キナーゼ融合タンパク質は、アミノ末端ＧＳＴタグを有するヒトＦＬＴ３（５６４−９９３）を発現する構築物を用いたｓｆ９バキュロウィルス発現系を使用して製造された。このタンパク質は、グルタチオン−アガロースを使用する一段階アフィニティークロマトグラフィーにより精製された。
ＦＬＴ３キナーゼアッセイ：
ＦＬＴ３酵素活性は、コア配列がＥＡＹＧＷであるガストリン前躯体（Ｔｙｒ８７）ペプチドＬＥＥＥＥＥＡＹＧＷＭＤＦＧＲＲＳに由来のペプチド基質を用いた解離増強ランタニド蛍光イムノアッセイ（ＤＥＬＦＩＡ）を使用して測定される。
産生されたリン酸化ペプチドの量は、励起３６０−３５ｎｍおよび発光６２０−３５ｎｍで時間分解蛍光を使用してホスホ−チロシン特異的ユウロピウム標識抗体により検出される。
酵素反応：
アッセイ反応物は、９６ウェルプレート上で２５ｕＬの最終容量で調製される。９ｎＭのＦＬＴ３−ＧＳＴ酵素（Sareum）は、様々な濃度の阻害剤とともに、６０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、８０ｍＭ ＭｇＣｌ２、８０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１．２５ｍＭ ＤＴＴ、および０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００において、２．５％ＤＭＳＯ、０．２５ｕＭペプチド：ビオチンＬＥＥＥＥＥＡＹＧＷＭＤＦＧＲＲＳ、および３０μＭ ＡＴＰ中で培養される。反応は、３０分間室温で進行させた後、１００ｍＭ ＥＤＴＡ、ＴＢＳ中の１×ＢＳＡブロッカー（Perbio）、および０．０５％Ｓｕｒｆａｃｔ−Ａｍｐｓ２０（Perbio）を含む１００μＬ停止液で停止される。
検出工程：
停止させた反応物は、黒色の９６−ウェルニュートラアビジン塗布プレート（Ｐｅｒｂｉｏ）に移され、３０分間培養されて、ビオチン化したペプチド基質を捕捉する。２００ｕＬのＴＢＳ／Ｔ緩衝液で３回洗浄後、Ｅｕ−Ｎ１で標識化された抗ホスホ−Ｔｙｒ−１００抗体（パーキンエルマーＡＤ０１５９）が、６０分間室温で全てのウェルに加えられる。洗浄工程を繰り返した後、ＤＥＬＦＩＡ増強液（パーキンエルマー）が５分間全てのウェルに加えられ、蛍光はプレートリーダーアナリストＨＴ（Molecular Devices）上で測定される。
活性の％阻害が計算およびプロットされて、酵素活性を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）が決定される。
上に示すプロトコルによって次のことが分かった。実施例Ｂ−２、Ｆ−１３、Ｆ−１４、Ｆ−１５、Ｆ−２２、Ｆ−２４、Ｆ−２５、Ｆ−２６、Ｆ−２７、Ｇ−２、Ｇ−３、Ｇ−４、Ｇ−５、Ｈ−１、Ｈ−２、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｊ−１、Ｊ−２、Ｊ−３、Ｍ−４、Ｍ−１２、Ｍ−１７、Ｐ−１、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−３、Ｑ−７、Ｑ−８、Ｑ−９、Ｑ−１０、Ｑ−１１、Ｑ−１２、Ｑ−１３、Ｑ−１４、Ｑ−１５、Ｑ−１６、Ｑ−１９、Ｑ−２０、Ｑ−２１、Ｑ−２２、Ｑ−２６、Ｑ−２３、Ｑ−２４、Ｑ−２５、Ｑ−２７、Ｑ−２９、Ｑ−３１、Ｑ−３２、Ｑ−３４、Ｑ−３５、Ｑ−３６、Ｑ−３７、Ｑ−４７、Ｑ−５６、Ｑ−５７、Ｑ−５８、Ｑ−６０、Ｒ−１、Ｒ−２、Ｒ−３、Ｒ−５、Ｒ−８、Ｒ−１１、Ｒ−１２、Ｒ−１３、Ｒ−１４、Ｒ−１５、Ｒ−１６、Ｒ−１７、Ｓ−６、Ｓ−７、Ｓ−８、Ｓ−９、Ｓ−１０、Ｓ−１１、Ｓ−１２、Ｓ−１３、Ｔ−１、Ｔ−２、Ｔ−３、Ｔ−４、ならびにＵ−１、Ｕ−５、Ｕ−１２、Ｕ−１３、Ｕ−１４、Ｕ−１５、Ｕ−１６、Ｕ−１７、Ｕ−１８、Ｕ−１９、Ｕ−２０、Ｕ−２１、Ｕ−２２、Ｕ−２３、Ｕ−２４、Ｕ−２５、Ｕ−２６、Ｕ−２７、Ｖ−２、Ｖ−３、およびＶ−４の化合物は、それぞれ、ＩＣ５０値が１０μＭ未満であるか、または１０μＭの濃度で５０％より大きい阻害を示すが、一方、実施例Ｅ−３、Ｅ−４、Ｆ−２、Ｆ−７、Ｆ−９、Ｆ−１０、Ｆ−１１、Ｆ−１２、Ｆ−１６、Ｆ−１９、Ｇ−１、Ｍ−２、Ｍ−３、Ｍ−９、Ｍ−１１、Ｎ−２、Ｎ−３、Ｎ−７、Ｎ−８、Ｑ−２８、Ｑ−３０、Ｑ−３３、Ｓ−１、Ｓ−２、Ｓ−３、Ｓ−４、およびＳ−５の化合物は、それぞれ、ＩＣ５０値が１００μＭ未満であるか、または１００μＭの濃度で５０％より大きい阻害を示す。
オーロラＡ阻害
オーロラＡ酵素：
４５ＫＤａのＨＩＳ−キナーゼ融合タンパク質は、アミノ末端ヒスチジンタグを有するヒトオーロラＡ（１−４０３）を発現する構築物を用いたｓｆ９バキュロウィルス発現系を使用して製造された。このタンパク質は、ニッケル−アガロースを使用する一段階アフィニティークロマトグラフィーにより精製された。
オーロラＡキナーゼアッセイ：
オーロラＡ酵素活性は、ＰＬＫ１酵素のＳｅｒ１３７を取り囲む残基を含むペプチド基質（ビオチン−Ａ−Ｇ−Ａ−Ｇ−Ｒ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｌ−Ｌ−Ｅ−Ｌ−Ｈ−Ｋ−Ｒ）を用いた解離増強ランタニド蛍光イムノアッセイ（ＤＥＬＦＩＡ）を使用して測定される。
産生されたリン酸化ペプチドの量は、励起３６０−３５ｎｍおよび発光６２０−３５ｎｍで時間分解蛍光を使用してホスホ−チロシン特異的ユウロピウム標識抗体により検出される。
酵素反応：
アッセイ反応物は、９６ウェルプレート上で２５ｕＬの最終容量で作成される。５００ｐＭのオーロラ酵素（Sareum）は、様々な濃度の阻害剤とともに、１２．５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１．２５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＤＴＴ、および０．１％Ｔｗｅｅｎにおいて、２．５％ＤＭＳＯ、１ｕＭペプチド（ビオチン−Ａ−Ｇ−Ａ−Ｇ−Ｒ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｌ−Ｌ−Ｅ−Ｌ−Ｈ−Ｋ−Ｒ）（特注品）、および３０μＭ ＡＴＰ中で培養される。反応は、３０分間室温で進行させた後、１００ｍＭ ＥＤＴＡ、ＴＢＳ中の１×ＢＳＡブロッカー（Perbio）、および０．０５％Ｓｕｒｆａｃｔ−Ａｍｐｓ２０（Perbio）を含む１００μＬ停止液で停止される。
検出工程：
停止させた反応物は、黒色の９６−ウェルニュートラアビジン塗布プレート（Perbio）に移され、３０分間培養されて、ビオチン化したペプチド基質を捕捉する。２００ｕＬのＴＢＳ／Ｔ緩衝液で３回洗浄後、抗ホスホＰＬＫ（Ｓｅｒ１３７）抗体（ＣＳＴ５０７０）が全てのウェルに加えられ、６０分間室温で培養される。洗浄工程を繰り返した後、プレートは、ユウロピウムで標識化された抗ウサギ抗体（パーキンエルマーＡＤ０１０５）で１時間さらに培養される。洗浄工程を最後にもう一度繰り返した後、ＤＥＬＦＩＡ増強液（パーキンエルマー）が５分間全てのウェルに加えられ、蛍光はプレートリーダーアナリストＨＴ（Molecular Devices）上で測定される。
活性の％阻害が計算およびプロットされて、酵素活性を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）が決定される。
上に示すプロトコルによって次のことが分かった。実施例Ａ−１８、Ｆ−８、Ｆ−１０、Ｆ−１１、Ｆ−１２、Ｆ−１３、Ｆ−１４、Ｆ−１５、Ｆ−１６、Ｆ−１７、Ｆ−２２、Ｆ−２４、Ｆ−２５、Ｆ−２６、Ｆ−２７、Ｆ−３２、Ｆ−３３、Ｆ−３４、Ｇ−１、Ｇ−２、Ｇ−３、Ｇ−４、Ｇ−５、Ｈ−１、Ｈ−２、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｊ−１、Ｊ−２、Ｊ−３、Ｍ−１２、Ｍ−１３、Ｍ−１４、Ｍ−１５、Ｍ−１６、Ｍ−１７、Ｍ−１８、Ｎ−１、Ｎ−２、Ｏ−１、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−３、Ｑ−４、Ｑ−７、Ｑ−８、Ｑ−９、Ｑ−１０、Ｑ−１１、Ｑ−１２、Ｑ−１４、Ｑ−１５、Ｑ−１６、Ｑ−１７、Ｑ−１８、Ｑ−１９、Ｑ−２０、Ｑ−２１、Ｑ−２２、Ｑ−２３、Ｑ−２４、Ｑ−２５、Ｑ−２６、Ｑ−２７、Ｑ−２９、Ｑ−３０、Ｑ−３１、Ｑ−３２、Ｑ−３３、Ｑ−３４、Ｑ−３５、Ｑ−３６、Ｑ−３７、Ｑ−４５、Ｑ−４６、Ｑ−４７、Ｑ−４８、Ｑ−４９、Ｑ−５０、Ｑ−５１、Ｑ−５２、Ｑ−５３、Ｑ−５４、Ｑ−５５、Ｑ−５６、Ｑ−５７、Ｑ−５８、Ｑ−５９、Ｑ−６０、Ｒ−１、Ｒ−２、Ｒ−５、Ｒ−６、Ｒ−８、Ｒ−９、Ｒ−１０、Ｒ−１１、Ｒ−１２、Ｒ−１３、Ｒ−１４、Ｒ−１５、Ｒ−１６、Ｒ−１７、Ｒ−１８、Ｓ−１、Ｓ−４、Ｓ−５、Ｓ−６、Ｓ−７、Ｓ−８、Ｓ−９、Ｓ−１０、Ｓ−１２、Ｓ−１３、Ｓ−１４、Ｓ−１５、Ｓ−１６、Ｓ−１７、Ｓ−１８、Ｓ−１９、Ｓ−２０、Ｓ−２１、Ｔ−１、Ｔ−２、Ｔ−３、Ｔ−４、Ｕ−１、Ｕ−２、Ｕ−３、Ｕ−４、Ｕ−５、Ｕ−６、Ｕ−７、Ｕ−８、Ｕ−９、Ｕ−１０、Ｕ−１１、Ｕ−１２、Ｕ−１３、Ｕ−１４、Ｕ−１５、Ｕ−１６、Ｕ−１７、Ｕ−１８、Ｕ−１９、Ｕ−２１、Ｕ−２２、Ｕ−２３、Ｕ−２４、Ｕ−２５、Ｕ−２６、Ｕ−２７、Ｖ−２、Ｖ−３、およびＶ−４の化合物は、それぞれ、ＩＣ５０値が１０μＭ未満であるか、または１０μＭの濃度で５０％より大きい阻害を示すが、一方で実施例Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１６、Ｂ−１、Ｂー２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｃ−１、Ｅ−２、Ｅ−３、Ｅ−４、Ｆ−３、Ｆ−５、Ｆ−９、Ｆ−２３、Ｆ−３１、Ｆ−３５、Ｆ−３６、Ｆ−３７、Ｍ−３、Ｍ−４、Ｍ−６、Ｎ−４、Ｎ−５、Ｎ−６、Ｎ−７、Ｎ−８、Ｎ−９、Ｎ−１０、Ｑ−５、Ｑ−６、Ｑ−１３、Ｑ−２８、Ｑ−３９、Ｑ−４１、Ｑ−４２、Ｑ−４３、Ｑ−４４、Ｒ−３、Ｒ−４、Ｓ−２、Ｓ−３、Ｓ−１１、およびＵ−２０の化合物は、それぞれ、ＩＣ５０値が１００μＭ未満であるか、または１００μＭの濃度で５０％より大きい阻害を示す。
抗増殖活性
多くの細胞株において細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定することにより、本発明の化合物の抗増殖活性が決定される。細胞増殖の阻害はアラマーブルーアッセイ（ノシアリ（Nociari）ら、「ジャーナル・オブ・イミュノロジカルメソッズ（Journal of Immunological Methods）」、１９９８年、２１３、１５７〜１６７）を用いて測定される。この方法はレザズリンをその蛍光産物レゾルフィンへ還元する生細胞の能力に基づいている。各増殖アッセイにおいては、細胞を９６ウェルプレートに入れ、１６時間培養してから、次の７２時間阻害剤化合物を加える。インキュベーションの終了時に１０％（ｖ／ｖ）アラマーブルーを加え、さらに６時間インキュベートしてから、励起５３５ｎＭ／発光５９０ｎＭで蛍光産物を調べる。非増殖細胞アッセイの場合には、細胞を９６時間コンフルエンスで維持してから、次の７２時間阻害剤化合物を加える。生細胞の数を上記のようにアラマーブルーアッセイで調べる。全ての細胞株はＥＣＡＣＣ（ヨーロピアンコレクション・オブ・セルカルチャー（European Collection of cell Cultures））から入手される。
実施例Ｆ−１３、Ｇ−３、Ｇ−５、Ｊ−３、Ｍ−１２、Ｍ−１７、Ｑ−３、Ｑ−７、Ｑ−８、Ｑ−９、Ｑ−１１、Ｑ−１４、Ｑ−３６、Ｑ−５７、Ｒ−１１、およびＲ−１３の化合物は、ＨＣＴ１１６細胞に対する上記アッセイで試験され、それぞれ、細胞増殖ＩＣ５０値が１０μＭ未満である。
実施例Ｇ−３、Ｇ−５、Ｍ−１２、Ｍ−１７、Ｑ−３、Ｑ−１１、Ｑ−１４、Ｑ−２６、Ｑ−２８、Ｑ−３６、Ｑ−５７、Ｒ−１３の化合物は、Ａ５４９ヒト肺癌細胞に対する上記アッセイで試験され、それぞれ、ＩＣ５０値が１０μＭ未満であるか、または１０μＭの濃度で５０％より大きい細胞増殖の阻害を示すことが分かった。
医薬製剤
実施例
（ｉ）錠剤製剤
式（Ｉ）の化合物を含む錠剤組成物は、化合物５０ｍｇ、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇ、および滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇを混合し、公知の方法で打錠することにより製造される。
（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇとラクトース１００ｍｇを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造される。
（ｉｉｉ）注射製剤Ｉ
注射投与用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態で）を、１０％プロピレングリコールを含む水に溶解し、活性化合物濃度１．５重量％とすることにより製造することができる。この溶液は次に濾過除菌され、アンプルに充填および密閉される。
（ｉｖ）注射製剤ＩＩ
注射用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態で）（２ｍｇ／ｍＬ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍＬ）を水に溶解し、この溶液を濾過滅菌し、密封可能な１ｍＬバイアルまたはアンプルに充填することにより製造される。
（ｉｖ）皮下注射製剤
皮下投与用組成物は、式（Ｉ）の化合物を医薬級のコーン油と混合して濃度５ｍｇ／ｍｌとすることにより製造される。この組成物を滅菌し適切な容器に充填する。
均等
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の態様に対して、本発明の原理から逸脱することなく、多くの改変および変更をなし得ることは容易に明らかである。このような改変および変更は全て本願に含まれるものとする。

Claims (76)

  1. 式（１）：
    Figure 2010526800
    ［式中、ａは、０または１であり、
    ｂは、０または１であり、
    ただし、ａとｂとの合計は、０または１であり、
    Ｔは、ＯまたはＮＨであり、
    Ａｒ１は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ１により置換されていてもよい、単環式または二環式の５〜１０員のアリールあるいはヘテロアリール基であり、
    Ａｒ２は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ２により置換されていてもよい、単環式または二環式の５〜１０員のアリールあるいはヘテロアリール基であり、
    Ｒ１は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；基Ｒａ−Ｒｂ；あるいはＯ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３により置換されていてもよい３〜８員の炭素環式またはヘテロ環式環であり、
    Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、
    Ｒｂは、
    ・水素、あるいは
    ・Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３により置換されていてもよい３〜８員の炭素環式またはヘテロ環式環、あるいは、
    ・ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；Ｎ（Ｒｃ）２；ならびにＯ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３により置換されていてもよい３〜８員の炭素環式またはヘテロ環式環から選択される、所望により１個以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１２非環式炭化水素基であり（ここで前記Ｃ１−１２非環式炭化水素基の１〜３個の炭素原子（ただし全ての炭化水素ではない）は、所望によりＯ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、もしくはＮＲｃＳＯ２により置換されていてもよい）、
    Ｒｃは、水素またはＣ１−４炭化水素基であり、
    Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｃであり、
    Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃであり、
    Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、または基Ｒａ−Ｒｄであり、
    Ｒｄは、水素；所望により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基；またはベンジル基であり（ここで前記ベンジル基のベンゼン環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく、ここで前記ベンゼン環上のＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ置換基はそれぞれ、所望により１個以上のフッ素原子で置換されていてもよい）、
    Ｒ３は、Ｘ２；ハロゲン；シアノ；ニトロ；基Ｒａ−Ｒｅ；またはＯ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により基Ｒ４により置換されていてもよい３〜７員の炭素環式もしくはヘテロ環式環であり、
    Ｒｅは、
    −水素、あるいは
    −ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；およびＮ（Ｒｃ）２から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよいＣ１−６非環式炭化水素基（ここで前記Ｃ１−６非環式炭化水素基の１〜３個の炭素原子（ただし全ての炭化水素ではない）は、所望によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、もしくはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置換されていてもよい）、または
    −ベンジル基（ここで前記ベンジル基のベンゼン環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく、ここで前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基はそれぞれ、１個以上のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）であり、そして
    Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、および基Ｒａ−Ｒｄから選択され、
    ただし、ａが０のとき、Ａｒ１は２−アミノピリジン−４−イルまたは２−アミノ−ピリミジン−４−イル基以外であり（ここで前記２−アミノ部分は所望により置換されていてもよい）、
    Ａｒ２−（ＮＨ）ｂ−およびＡｒ１−（ＮＨ）ａ−のいずれも、所望により置換されていてもよいキノキサリン−４−イルアミノ基を形成せず、そして
    ａが１で、ｂが０であるとき、Ａｒ２は、６員の非芳香性炭素環式環と縮合したピロールまたはピラゾール環を含む二環式基以外である（ここでＡｒ２の結合点は、前記ピロールまたはピラゾール環の窒素原子である）］
    で示されるアミド、またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体である化合物であって、
    ２，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、
    ２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、
    ２−フェニル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、
    ２−フェニル−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸アミド、
    ２，５−ジフェニル−オキサゾール−４−カルボン酸アミド、ならびに
    ２−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸アミドを除く化合物。
  2. 式（１ａ）：
    Figure 2010526800
    ［式中、ａは、０または１であり、
    ｂは、０または１であり、
    ただし、ａとｂとの合計は、０または１であり、
    Ｔは、ＯまたはＮＨであり、
    Ａｒ１は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ１により置換されていてもよい、単環式または二環式の５〜１０員のアリールあるいはヘテロアリール基であり、
    Ａｒ２は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ２により置換されていてもよい、単環式または二環式の５〜１０員のアリールあるいはヘテロアリール基であり、
    Ｒ１は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；基Ｒａ−Ｒｂ；あるいはＯ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３により置換されていてもよい３〜７員の炭素環式またはヘテロ環式環であり、
    Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、
    Ｒｂは、
    ・水素、
    ・Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３により置換されていてもよい３〜７員の炭素環式またはヘテロ環式環、または
    ・ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；Ｎ（Ｒｃ）２；ならびにＯ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３により置換されていてもよい３〜７員の炭素環式もしくはヘテロ環式環；から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよいＣ１−１２非環式炭化水素基であり（ここで前記Ｃ１−１２非環式炭化水素基の１〜３個の炭素原子（ただし全ての炭化水素ではない）は、所望によりＯ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、もしくはＮＲｃＳＯ２により置換されていてもよい）、
    Ｒｃは、水素またはＣ１−４炭化水素基であり、
    Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｃであり、
    Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃであり、
    Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、または基Ｒａ−Ｒｄであり、
    Ｒｄは、水素または所望により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基であり、
    Ｒ３は、Ｘ２；ハロゲン；シアノ；ニトロ；基Ｒａ−Ｒｅ；またはＯ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により基Ｒ４により置換されていてもよい３〜７員の炭素環式もしくはヘテロ環式環であり、
    Ｒｅは、
    −水素、または
    −ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；およびＮ（Ｒｃ）２から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよいＣ１−６非環式炭化水素基（ここで前記Ｃ１−６非環式炭化水素基の１〜３個の炭素原子（ただし全ての炭化水素ではない）は、所望によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置換されていてもよい）であり、そして
    Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、および基Ｒａ−Ｒｄから選択され、
    ただし、ａが０のとき、Ａｒ１は２−アミノピリジン−４−イルまたは２−アミノ−ピリミジン−４−イル基以外であり（ここで前記２−アミノ部分は所望により置換されていてもよい）、そして
    Ａｒ２−（ＮＨ）ｂ−およびＡｒ１−（ＮＨ）ａ−のいずれも、所望により置換されていてもよいキノキサリン−４−イルアミノ基を形成しない］
    で示されるアミド、またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体である請求項１に記載の化合物であって、
    ２，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、
    ２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、
    ２−フェニル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、
    ２−フェニル−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸アミド、
    ２，５−ジフェニル−オキサゾール−４−カルボン酸アミド、ならびに
    ２−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸アミドを除く化合物。
  3. 式中、ａは、０または１であり、
    ｂは、０または１であり、
    ただし、ａとｂとの合計は、０または１であり、
    Ｔは、ＯまたはＮＨであり、
    Ａｒ１は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ１により置換されていてもよい、単環式または二環式の５〜１０員のアリールあるいはヘテロアリール基であり、
    Ａｒ２は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ２により置換されていてもよい、単環式または二環式の５〜１０員のアリールあるいはヘテロアリール基であり、
    Ｒ１は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；基Ｒａ−Ｒｂ；あるいはＯ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３により置換されていてもよい３〜７員の炭素環式またはヘテロ環式環であり、
    Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、
    Ｒｂは、
    ・水素、あるいは
    ・Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３により置換されていてもよい３〜７員の炭素環式またはヘテロ環式環、あるいは
    ・ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；Ｎ（Ｒｃ）２；ならびにＯ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３により置換されていてもよい３〜７員の炭素環式もしくはヘテロ環式環；から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよいＣ１−１２非環式炭化水素基であり（ここで前記Ｃ１−１２非環式炭化水素基の１〜３個の炭素原子（ただし全ての炭化水素ではない）は、所望によりＯ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、もしくはＮＲｃＳＯ２により置換されていてもよい）、
    Ｒｃは、水素またはＣ１−４炭化水素基であり、
    Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｃであり、
    Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃであり、
    Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、または基Ｒａ−Ｒｄであり、
    Ｒｄは、水素または所望により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基であり、
    Ｒ３は、Ｘ２；ハロゲン；シアノ；ニトロ；基Ｒａ−Ｒｅ；またはＯ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含み、所望により基Ｒ４により置換されていてもよい３〜７員の炭素環式もしくはヘテロ環式環であり、
    Ｒｅは、
    −水素、あるいは
    −ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；およびＮ（Ｒｃ）２から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよいＣ１−６非環式炭化水素基であり（ここで前記Ｃ１−６非環式炭化水素基の１〜３個の炭素原子（ただし全ての炭化水素ではない）は、所望によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置換されていてもよい）、そして
    Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、および基Ｒａ−Ｒｄから選択される、
    請求項２に記載の化合物。
  4. 式（２）：
    Figure 2010526800
    ［式中、Ｔ、Ａｒ１、およびＡｒ２は、請求項１または請求項２または請求項３に定義の通りである］
    で示されるアミド、またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物であって、
    ２，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、
    ２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、
    ２−フェニル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、
    ２−フェニル−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸アミド、
    ２，５−ジフェニル−オキサゾール−４−カルボン酸アミド、ならびに
    ２−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸アミドを除く化合物。
  5. 式（２ａ）：
    Figure 2010526800
    ［式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、請求項４に定義の通りである］
    で示されるアミド、またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体である、請求項４に記載の化合物であって、
    ２，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、
    ２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体、ならびに
    ２−フェニル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドおよびその互変異性体を除く化合物。
  6. 式（２ｂ）：
    Figure 2010526800
    ［式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、請求項４に定義の通りである］
    で示されるアミド、またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体である、請求項４に記載の化合物であって、
    ２−フェニル−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸アミド、
    ２，５−ジフェニル−オキサゾール−４−カルボン酸アミド、および
    ２−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸アミドを除く化合物。
  7. 式（２ｃ）：
    Figure 2010526800
    ［式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、請求項４に定義の通りである］
    で示されるアミド、またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体である、請求項４に記載の化合物。
  8. 式（３）：
    Figure 2010526800
    ［式中、Ｔ、Ａｒ１、およびＡｒ２は、請求項１または請求項２または請求項３に定義の通りである］
    で示されるアミド、またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、もしくは互変異性体である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 式（３ａ）：
    Figure 2010526800
    ［式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、請求項８に定義の通りである］
    で示されるアミド、またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、もしくは互変異性体である、請求項８に記載の化合物。
  10. 式（４）：
    Figure 2010526800
    ［式中、Ｔ、Ａｒ１、およびＡｒ２は、請求項１または請求項２または請求項３に定義の通りである］
    で示されるアミド、またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 式（４ａ）：
    Figure 2010526800
    ［式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、請求項１０に定義の通りである］
    で示されるアミド、またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ａｒ１が、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含む置換された単環式の５および６員のアリールならびにヘテロアリール環から選択され、前記アリールならびにヘテロアリール環はそれぞれ所望により１個以上の置換基Ｒ１により置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 前記所望により置換されていてもよい単環式の５および６員のアリールならびにヘテロアリール環が、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１個までのヘテロ原子を含む、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ａｒ１が、所望により置換されていてもよいフェニル、チオフェン、フラン、ピリジン、およびピラゾール環から選択される、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ａｒ１が、フェニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジル環から選択され、それぞれ所望により１個以上の置換基Ｒ１により置換されていてもよい、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ａｒ１が、所望により１個以上の置換基Ｒ１により置換されていてもよいフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
  17. 前記アリールまたはヘテロアリール環Ａｒ１が、０、１または２個の置換基Ｒ１により置換されている、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 前記アリールまたはヘテロアリール環Ａｒ１が、０または１個の置換基Ｒ１により置換されている、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ１が、ハロゲン；シアノ；または基Ｒａａ−Ｒｂｂから選択され、
    Ｒａａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｃ、ＮＲｃｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃｃ、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）ＮＲｃｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲｃｃ、またはＮＲｃｃＳＯ２であり、
    Ｒｂｂは、
    ・水素、あるいは
    ・Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３ａにより置換されていてもよい、３〜８員の非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環、あるいは
    ・Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個まで（例えば、２個まで）のヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３ａにより置換されていてもよい、５もしくは６員のアリールまたはヘテロアリール基、あるいは
    ・下記：
    −ヒドロキシ、
    −オキソ、
    −ハロゲン、
    −シアノ、
    −カルボキシ、
    −Ｎ（Ｒｃｃ）２、
    −Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３ａにより置換されていてもよい、３〜８員の非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環、
    −それぞれ、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個まで（例えば、２個まで）のヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３ａにより置換されていてもよい、５もしくは６員のアリールまたはヘテロアリール基、
    から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよいＣ１−１２非環式炭化水素基であり、
    ここで前記Ｃ１−１２非環式炭化水素基の１〜３個の炭素原子（ただし全ての炭化水素ではない）は、所望によりＯ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｃ、ＮＲｃｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃｃ、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）ＮＲｃｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃｃ、ＳＯ２ＮＲｃｃ、およびＮＲｃｃＳＯ２で置換されていてもよく、
    Ｒｃｃは、水素または飽和Ｃ１−４炭化水素基であり、
    Ｒ３ａは、オキソ；ハロゲン；シアノ；基Ｒａａ−Ｒｅｅ；あるいはＯ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含み、所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、もしくはＣ１−４アルキルスルホニルにより置換されていてもよい、３〜８員の炭素環式またはヘテロ環式環であり、
    Ｒｅｅは、
    ・水素、あるいは
    ・ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、およびＮ（Ｒｃｃ）２から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよいＣ１−６非環式飽和炭化水素基、あるいは
    ・ベンジル基（ここで前記ベンジル基のベンゼン環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく、ここで前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基はそれぞれ、所望により１個以上のフッ素原子で置換されていてもよい）である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、または基Ｒａａ−Ｒｂｂ’から選択され、
    Ｒａａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｃ、ＮＲｃｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃｃ、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）ＮＲｃｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲｃｃ、またはＮＲｃｃＳＯ２であり、
    Ｒｂｂ’は、
    ・水素、あるいは
    ・Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３ａにより置換されていてもよい、３〜７員の非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環、あるいは
    ・Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個まで（例えば、２個まで）のヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３ａにより置換されていてもよい、５もしくは６員のアリールまたはヘテロアリール基、あるいは
    ・下記：
    −ヒドロキシ、
    −オキソ、
    −ハロゲン、
    −シアノ、
    −カルボキシ、
    −Ｎ（Ｒｃｃ）２、
    −Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３ａにより置換されていてもよい、３〜７員の非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環、
    −それぞれ、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される４個まで（例えば、２個まで）のヘテロ原子を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ３ａにより置換されていてもよい、５もしくは６員のアリールまたはヘテロアリール基、
    から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよいＣ１−１２非環式炭化水素基であり、
    ここで、前記Ｃ１−１２非環式炭化水素基の１〜３個の炭素原子（ただし全ての炭化水素ではない）は、所望によりＯ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃｃ、ＮＲｃｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃｃ、ＮＲｃｃＣ（Ｏ）ＮＲｃｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃｃ、ＳＯ２ＮＲｃｃ、およびＮＲｃｃＳＯ２で置換されていてもよく、
    Ｒｃｃは、水素または飽和Ｃ１−４炭化水素基であり、
    Ｒ３ａは、オキソ；ハロゲン；シアノ；基Ｒａａ−Ｒｅｅ’；あるいはＯ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含み、所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、もしくはＣ１−４アルキルスルホニルにより置換されていてもよい、３〜７員の炭素環式またはヘテロ環式環であり、
    Ｒｅｅ’は、水素；あるいはヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、およびＮ（Ｒｃｃ）２から選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよいＣ１−６非環式飽和炭化水素基である、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ１が、
    ハロゲン、
    ＣＯ２Ｒ５（Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキル）、
    ＳＯ２Ｒ５、
    Ｃ１−４アルキル（所望によりヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシまたは１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）、
    Ｃ１−４アルコキシ（所望によりヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシまたは１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）、あるいは
    基Ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＱ、ＨＮＣ（Ｏ）Ｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ａｌｋ−Ｑ、ＨＮＣ（Ｏ）−Ａｌｋ−Ｑ、ＮＨ−Ａｌｋ−Ｑ、ＣＨ２Ｑ、Ｓ（Ｏ）Ｑ、ＳＯ２Ｑ、Ｃ（Ｏ）Ｑ、またはＯ−Ａｌｋ（ＯＨ）ｐ−Ｑ（ここでＡｌｋは、２〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基であり、ｐは０または１であるが、ただしＯとＱ、またはＯＨとＱ、またはＯとＯＨの間には少なくとも２個の炭素原子が並んで存在する）から選択され、そして
    Ｑが、
    −窒素環員を含みそしてＯ、Ｎ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子環員を所望により含む飽和または部分的不飽和の４〜８員（例えば、４〜７員）を有するヘテロ環Ｈｅｔ１（ここで前記ヘテロ環Ｈｅｔ１は、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよい）、
    −ヒドロキシ、
    −ＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２Ｒ９またはＣＯＲ９であり、前記Ｃ１−４アルキル部分はそれぞれのとき、ＯＨ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、あるいはフェニルにより所望により置換されていてもよい）、
    −Ｏ−Ａｌｋ−Ｑ’（ここでＡｌｋは、上に定義した通りであり、Ｑ’は、上に定義した所望により置換されていてもよい４〜８員（例えば、４〜７員）の飽和ヘテロ環式環Ｈｅｔ１または基ＮＲ７Ｒ８）、
    −Ｏ−Ｑ''（ここでＱ''は、窒素環員を含みそしてＯ、Ｎ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子環員を所望により含む飽和または部分的不飽和の４〜８員（例えば、４〜７員）を有するヘテロ環Ｈｅｔ１であり、前記ヘテロ環Ｈｅｔ１は、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルから選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよい）、
    −Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子環員（この中で少なくとも１個はＮである）を含む５または６員の単環式ヘテロアリール環（前記ヘテロアリール環は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニル、ならびにモノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよい）から選択され、
    Ｒ９が、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含む５もしくは６員のアリールまたはヘテロアリール基により所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキル（ここで前記アリールおよびヘテロアリール基は、所望によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、またはシアノにより置換されている）である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ１が、
    ハロゲン、
    ＣＯ２Ｒ５（Ｒ５はＣ１−６アルキルである）、
    ＳＯ２Ｒ５、
    Ｃ１−４アルキル（所望によりヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよい）、
    Ｃ１−４アルコキシ（所望によりヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよい）、あるいは
    基Ｑ、ＣＨ２Ｑ、Ｓ（Ｏ）Ｑ、ＳＯ２Ｑ、Ｃ（Ｏ）Ｑ、またはＯ−Ａｌｋ（ＯＨ）ｐ−Ｑ（ここでＡｌｋは、２〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基であり、ｐは、０または１であるが、ただしＯとＱ、またはＯＨとＱ、またはＯとＯＨの間には少なくとも２個の炭素原子が並んで存在する）から選択され、そして
    Ｑが、
    −窒素環員を含みそしてＯ、Ｎ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子環員を所望により含む飽和または部分的不飽和の４〜７員のヘテロ環Ｈｅｔ１（ここで前記ヘテロ環Ｈｅｔ１は、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよい）、
    −ヒドロキシ、
    −ＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２Ｒ９、またはＣＯＲ９であり、前記Ｃ１−４アルキル部分はそれぞれのとき、ＯＨ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、またはフェニルにより所望により置換されていてもよい）、
    −Ｏ−Ａｌｋ−Ｑ’（ここでＡｌｋは、上に定義した通りであり、Ｑ’は、上に定義した所望により置換されていてもよい４〜７員の飽和ヘテロ環式環Ｈｅｔ１または基ＮＲ７Ｒ８である）、
    −Ｏ−Ｑ''（ここでＱ''は、窒素環員を含みそしてＯ、Ｎ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子環員を所望により含む飽和または部分的不飽和の４〜７員のヘテロ環Ｈｅｔ１であり、前記ヘテロ環Ｈｅｔ１は、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよい）、
    −Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子環員（この中で少なくとも１個はＮである）を含む５もしくは６員の単環式ヘテロアリール環（前記ヘテロアリール環は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよい）から選択され、
    Ｒ９が、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含む５もしくは６員のアリールまたはヘテロアリール基により場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル（ここで前記アリールおよびヘテロアリールの基は、所望によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、またはシアノにより置換されている）である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ１が、
    ハロゲン、
    ＣＯ２Ｒ５ａ（Ｒ５ａはＣ１−６アルキル）、
    ＳＯ２Ｒ５ａ、
    Ｃ１−４アルキル（所望によりヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよい）、
    Ｃ１−４アルコキシ（所望によりヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより置換されていてもよい）、あるいは
    基Ｑ、ＣＨ２Ｑ、Ｓ（Ｏ）Ｑ、ＳＯ２Ｑ、Ｃ（Ｏ）Ｑ、またはＯ−Ａｌｋ−Ｑ（ここでＡｌｋは、２〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基であるが、ただしＯとＱの間には少なくとも２個の炭素原子が並んで存在する）から選択され、そして
    Ｑが、
    −窒素環員を含みそしてＯ、Ｎ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子環員を所望により含む４〜７員の飽和ヘテロ環Ｈｅｔ１（ここで前記ヘテロ環Ｈｅｔ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよい）、
    −ヒドロキシ、
    −ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２Ｒ９、またはＣＯＲ９である）、
    −Ｏ−Ａｌｋ−Ｑ’（Ａｌｋは、上に定義した通りであり、Ｑ’は、上に定義した所望により置換されていてもよい４〜７員の飽和ヘテロ環式環Ｈｅｔ１または基ＮＲ７Ｒ８である）から選択され、
    Ｒ９が、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含む５もしくは６員のアリールまたはヘテロアリール基により所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキル（ここで前記アリールおよびヘテロアリールの基は、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、またはシアノにより所望により置換されていてもよい）である、請求項２１または２２に記載の化合物。
  24. Ｒ１が基Ｏ−Ａｌｋ（ＯＨ）ｐ−Ｑである、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. ｐが１である、請求項２４に記載の化合物。
  26. ｐが０である、請求項２４に記載の化合物。
  27. Ｒ１が基Ｏ−Ａｌｋ−Ｑであり、前記部分Ａｌｋが、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）、ＣＨ２ＣＭｅ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＭｅ２から選択される、請求項２６に記載の化合物。
  28. 前記部分Ａｌｋが、ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から選択される、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｑが、
    −ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、およびピペラジン（それぞれ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよい）から選択される５または６員の飽和ヘテロ環式環、
    −ＳＯ２Ｒ５ａ、
    −ヒドロキシ、および
    −ＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２Ｒ９、またはＣＯＲ９である）から選択される、請求項２１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｑが、
    −ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、およびピペラジン（それぞれ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルから選択される１個以上の置換基により所望により置換されていてもよい）から選択される５または６員の飽和ヘテロ環式環、
    −ヒドロキシ、および
    −ＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２Ｒ９、またはＣＯＲ９である）から選択される、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｒ１が式：
    Figure 2010526800
    ［式中、アスタリスクは、基Ａｒ１への結合部位を示し、
    Ｙは、結合、Ｏ−Ａｌｋ−（ここでＡｌｋは上に定義の通りである）、またはＣ１−３アルキレン基であり、
    Ｂは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、または基ＮＲ１０であり、そして
    Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ならびにＣ１−４アルキルスルホニルから選択される］
    で表される部分である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ａｒ２が、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含む所望により置換されていてもよい単環式５および６員のアリールおよびヘテロアリール環、ならびにＯ、Ｎ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む所望により置換されていてもよい６．５縮合環から選択される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. 前記所望により置換されていてもよい単環式５および６員のアリールおよびヘテロアリール環ならびに所望により置換されていてもよい６．５縮合環が、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択されるヘテロ原子を１個まで含む、請求項３２に記載の化合物。
  34. 前記アリールおよびヘテロアリール環が、
    （ａ）フェニル、チオフェン、フラン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリジン、ピロロピリジン、およびピラゾール環（それぞれ所望により１個以上の置換基Ｒ２により置換されていてもよい）からなる群、あるいは
    （ｂ）フェニル、チオフェン、フラン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリジン、およびピラゾール環（それぞれ所望により１個以上の置換基Ｒ２により置換されていてもよい）からなる群、
    から選択される、請求項３３に記載の化合物。
  35. 前記アリールおよびヘテロアリール環が、
    （ａ）フェニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、３−ピラゾール、４−ピラゾール、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−インドリル、４−インドリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、ベンゾイミダゾール−４−イル、３−ベンゾフラニル、および４−ベンゾフラニル環（それぞれ所望により１個以上の置換基Ｒ２により置換されていてもよい）からなる群、あるいは
    （ｂ）フェニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、３−ピラゾール、４−ピラゾール、５−ピラゾール、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、ベンゾイミダゾール−４−イル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、およびピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環（それぞれ所望により１個以上の置換基Ｒ２により置換されていてもよい）からなる群、
    から選択される、請求項３４に記載の化合物。
  36. 前記アリールおよびヘテロアリール環が、フェニル、チオフェン、フラン、インドール、ベンゾフラン、ピリジン、およびピラゾール環から選択され、それぞれ所望により１個以上の置換基Ｒ２により置換されていてもよい、請求項３４に記載の化合物。
  37. 前記アリールおよびヘテロアリール環が、フェニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、３−ピラゾール、４−ピラゾール、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−インドリル、４−インドリル、３−ベンゾフラニル、および４−ベンゾフラニル環から選択され、それぞれ所望により１個以上の置換基Ｒ２により置換されていてもよい、請求項３６に記載の化合物。
  38. Ａｒ２が、所望によりに置換されていてもよいフェニル環である、請求項３２〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ａｒ２が、所望によりに置換されていてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン基である、請求項３２に記載の化合物。
  40. 前記アリールまたはヘテロアリール環Ａｒ２が、０、１または２個の置換基Ｒ２により置換されている、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. 前記アリールまたはヘテロアリール環が非置換である、請求項４０に記載の化合物。
  42. 前記アリールまたはヘテロアリール環が１個の置換基Ｒ２により置換されている、請求項４０に記載の化合物。
  43. 前記アリールまたはヘテロアリール環が２個の置換基Ｒ２により置換されている、請求項４０に記載の化合物。
  44. Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、または基Ｒａ−Ｒｄ（ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｄは、水素、あるいは所望により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基である）である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ２が存在しないか、あるいは、ハロゲン、所望により１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、所望により１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、シアノ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アシルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノから選択される、請求項４４に記載の化合物。
  46. Ｒ２が存在しないか、あるいは、フッ素、塩素、臭素、所望により１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいメチル、所望により１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ、シアノ、メチルスルホニル、アセチルアミノ、およびメチルスルホニルアミノから選択される、請求項４５に記載の化合物。
  47. Ａｒ２が、非置換であるか、フッ素；塩素；臭素；所望により１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいメチル；所望により１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ；シアノ；メチルスルホニル；アセチルアミノ；およびメチルスルホニルアミノから選択される１、２または３個の置換基により置換されているフェニル基である、請求項１〜３８および４０〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
  48. １個の置換基がフェニル環上に存在し、この置換基が環上のオルト位に存在する、請求項４７に記載の化合物。
  49. ２個の置換基がフェニル環上に存在し、少なくとも１個が環上のオルト位に存在する、請求項４７に記載の化合物。
  50. 両方の置換基が環上のオルト位に存在する、請求項４９に記載の化合物。
  51. Ａｒ２が、フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３−インドリル、４−インドリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−チエニル、および３−チエニルである、請求項４７に記載の化合物。
  52. Ａｒ２が、フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−インドリル、４−インドリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−チエニル、および３−チエニルである、請求項５１に記載の化合物。
  53. 式（５）：
    Figure 2010526800
    ［式中、Ａｒ２は、請求項１〜５２のいずれか一項に定義の通りであり、
    Ｇ１は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、またはＨＮＣ（Ｏ）であり、そして
    （ｉ）Ｇ１がＣ（Ｏ）であるとき、Ｇ２はＯＨおよび基Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは、窒素原子環員を含みそしてＯ、Ｎ、およびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子環員を所望により含む５〜７員の非芳香族ヘテロ環式環であり、前記基Ｈｅｔは、窒素環員によりＣ（Ｏ）基に結合されており、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−４アルキル、およびモノもしくはジ−Ｃ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキルから選択される１個または２個の置換基により所望により置換されている）から選択されるか、または
    （ｉｉ）Ｇ１がＣ（Ｏ）ＮＨまたはＨＮＣ（Ｏ）であるとき、Ｇ２は、
    ・窒素原子環員を含みそしてＯ、Ｎ、およびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子環員を所望により含む５〜８員の非芳香族ヘテロ環式環Ｈｅｔ’（前記ヘテロ環式環は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−４アルキル、およびモノもしくはジ−Ｃ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキルから選択される１個または２個の置換基により所望により置換されている）、および
    ・基Ｈｅｔ’または基ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル（Ｒ７およびＲ８は同一または異なり、それぞれ水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｈｅｔ’は、上に定義の通りである）から選択される］
    で表される請求項８に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは互変異性体。
  54. 塩形態である、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
  55. 溶媒和物形態である、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
  56. Ｎ−オキシド形態である、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
  57. 塩でもＮ−オキシドでもない、請求項１〜５３および５５のいずれか一項に記載の化合物。
  58. 医薬における使用のための、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
  59. 請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  60. ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼから選択されるキナーゼにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療で用いるための、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
  61. ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼから選択されるキナーゼの異常な発現を特徴とする病態もしくは症状の予防または治療に用いるための、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
  62. ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼから選択されるキナーゼにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療用医薬の製造のための、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  63. ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼから選択されるキナーゼの異常な発現を特徴とする病態もしくは症状の予防または治療用医薬の製造のための、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  64. ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼから選択されるキナーゼにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療方法であって、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物を、その必要のある対象に投与することを含む方法。
  65. ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼから選択されるキナーゼの異常な発現を特徴とする病態もしくは症状の予防または治療方法であって、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
  66. ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼから選択されるキナーゼにより仲介される病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減方法であって、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
  67. ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼから選択されるキナーゼの阻害方法であって、前記キナーゼと請求項１〜５７のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害化合物を接触させることを含む方法。
  68. 請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物を使用して、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、およびオーロラキナーゼから選択されるキナーゼの活性を阻害することによる、細胞過程の調節方法。
  69. 癌などの増殖性疾患の予防または治療で用いるための、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
  70. 癌などの増殖性疾患の予防または治療で用いるための医薬の製造のための、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  71. 対象における癌などの増殖性疾患の治療方法であって、前記対象（例えば、ヒトなどの哺乳類）に請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
  72. 異常な細胞増殖を含む、もしくはそれに起因する疾病または症状の予防あるいは治療に用いるための、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
  73. 異常な細胞増殖を含む、もしくはそれに起因する疾病または症状の予防あるいは治療で用いるための医薬の製造のための、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  74. 哺乳類における異常な細胞増殖を含む、もしくはそれに起因する疾病または症状の治療方法であって、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物を異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
  75. 哺乳類における異常な細胞増殖を含む、もしくはそれに起因する疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法であって、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物を異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
  76. 請求項１〜５７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式（６Ａ）
    Figure 2010526800
    （式中Ｒｘは、水素またはＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチルまたはエチル））の化合物とアンモニアの、第一級アミド基の形成に適切な条件下での反応、あるいは
    （ｂ）式（６Ｂ）
    Figure 2010526800
    の化合物の部分加水分解、あるいは
    （ｃ）ａが０のとき、式（６Ｃ）
    Figure 2010526800
    （式中ＬＧは、塩素、臭素、ヨウ素、またはトリフルオロメタンスルホン酸である）の化合物と、基Ａｒ１の導入に適当なボロン酸またはボロン酸エステルまたは有機金属試薬（例えば、有機スズ試薬）の、金属触媒（特にパラジウム触媒）の存在下における（例えば、スズキカップリングまたはスティル反応条件下での）反応、あるいは
    （ｄ）ａが１のとき、式（６Ｃ）
    Figure 2010526800
    （式中ＬＧは、塩素、臭素、ヨウ素、またはトリフルオロメタンスルホン酸である）の化合物と式ＮＨ２−Ａｒ１のアミンの、金属触媒（特にパラジウム触媒）の存在下における反応、あるいは
    （ｅ）ｂが０のとき、式（６Ｄ）
    Figure 2010526800
    （式中ＬＧは、塩素、臭素、ヨウ素、またはトリフルオロメタンスルホン酸である）の化合物と、基Ａｒ２の導入に適切なボロン酸またはボロン酸エステルまたは有機金属試薬（例えば、有機スズ試薬）の、金属触媒（特にパラジウム触媒）の存在下における反応、あるいは
    （ｆ）ｂが１のとき、式（６Ｄ）
    Figure 2010526800
    （式中ＬＧは、塩素、臭素、ヨウ素、またはトリフルオロメタンスルホン酸である）の化合物と式ＮＨ２−Ａｒ２のアミンの、金属触媒（特にパラジウム触媒）の存在下における反応、ならびに
    （ｇ）所望により、式（１）のある化合物を式（１）の別の化合物へ変換することを含む、方法。
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