JP5055136B2 - Ｖｅｇｆ−ｒ２阻害剤としてのイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン化合物 - Google Patents

Description

本発明はＶＥＧＦ−Ｒ２阻害剤及びその使用に関する。

不必要な血管形成は例えば網膜症、乾癬、慢性関節リウマチ、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）及び癌（固形癌）などの疾患に特徴的である（Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，１，２７−３１（１９９５））。腫瘍が生存するためには血液供給を必要とするため、血管形成は癌病プロセスの一員となる重大な要素である（Ｅ．Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２，８３−９０（２００２））。従って、血管形成の抑制のための新規な薬品の開発は有望な癌治療方法につながる（Ｒ．Ｋｅｒｂｅｌ ａｎｄ Ｊ．Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２，７２７−７３９（２００２））。腫瘍血管形成の阻害の他の可能な利点はこの方法では従来の化学療法で生じる中毒性副作用又は薬剤耐性の誘導特性が表れないということである（Ｊｕｄａｈ Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｔｈｅ Ｈａｒｖｅｙ Ｌｅｃｔｕｒｅｓ，Ｓｅｒｉｅｓ ９２，ｐａｇｅｓ６５−８２，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ Ｉｎｃ．，（１９９８））．

血管形成プロセスに関与することを明らかにされているプロテインキナーゼの１つとし、ＶＥＧＦ−Ｒ２（血管内皮成長因子受容体２、別名ＫＤＲ（キナーゼ挿入領域受容体））と呼ばれている成長因子受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーが知られている。内皮細胞で主に発現するＶＥＧＦ−Ｒ２は強力な血管形成成長因子ＶＥＧＦと結合し、その細胞内キナーゼの活性化を通じて次のシグナル伝達を調節する。すなわち、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の直接の阻害により、外生のＶＥＧＦの存在下でも、血管形成の減少をもたらすと考えられ（Ｓｔｒａｗｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５６，３５４０−３５４５（１９９６）を参照）、またそのことはシグナル伝達を調節できないＶＥＧＦ−Ｒ２変異体によっても示されている（Ｍｉｌｌａｕｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５６，１６１５−１６２０（１９９６））。癌薬物治療の標的としてのＶＥＧＦ−Ｒ２の重要性に関し、最近の研究において更に示唆されており（Ｓ．Ｒａｆｉｉら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２，８２６−８３５（２００２）、Ｙ．Ｓｈａｋｅｄら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，７，１０１−１１１（２００４））、そこでは血管形成及び腫瘍の成長にも関与しうる、骨髄から派生した循環内皮前駆体細胞でＶＥＧＦ−Ｒ２が発現することが示されている。更に、ＶＥＧＦ−Ｒ２はＶＥＧＦの血管形成活動を調節する以外には成人体内における機能を有しないと考えられている。

ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性を阻害する化合物を用いて血管形成を治療することが提唱されている。例えば、国際公開第９７／３４８７６号ではＶＥＧＦ−Ｒ２の阻害剤である特定のシンノリン誘導剤を開示しており、異常な血管形成及び／又は血管浸潤の増加を伴う疾患状態（例えば糖尿病（高血糖））、乾癬、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性及び慢性ネフロパシ、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、網膜血管増殖を伴う眼性疾患及び癌の治療に有用であることを教示している。

更に、国際公開第０３／０９２５９５号ではチロシンキナーゼシグナル伝達を阻害、制御する及び／又は調節する特定のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル化合物が開示されている。

しかしながら、プロテインキナーゼの有効な阻害剤に対するニーズが未だ存在する。

本発明ではＶＥＧＦ−Ｒ２を阻害し、それによりさまざまな型の癌の治療など、ＶＥＧＦ−Ｒ２が媒介する或いはＶＥＧＦ−Ｒ２に依存する疾患の治療に有用である新規なイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル化合物を提供する。

本発明は式Ｉの化合物を提供する。以下の式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。

式中、Ｒ^１（ａ）は−（ＣＨ_２）_１−４ＮＲ^２Ｒ^３基で任意に置換できる２−ピリドニル基であるか、又は（ｂ）フェニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、Ｎ−オキソ−ピリジニル又はピリミジニル基であり、全て任意に−（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３、又はアミノ、ピロリジニル若しくはモルホリニル基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基で置換できるか、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホニル、ニトロ、−スルホニル（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３、及び−カルボニル（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換でき、Ｒ^２は水素又はヒドロキシ基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ^３は水素又はヒドロキシ、トリフルオロメチル又はピロリジニル基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、又はＲ^２、Ｒ^３及びそれらが結合する窒素原子が、ピペリジニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルによって任意に置換できるピペラジニル基、又はモルホリニル基を形成し、Ｒ^４はハロ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル及びニトロ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換できるチアゾリル、ピリジニル又はフェニル基であり、Ｒ^５はＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｒ^６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６又はＣ（Ｓ）ＮＨＲ^６であり、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｒ^６の場合ｎは０〜４であり、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６、及びＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６及びＣ（Ｓ）ＮＨＲ^６の場合ｎは１〜４であり、Ｒ^６は（ａ）非置換テトラヒドロベンゾチアゾリル基であるか、又は（ｂ）フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリルであり、いずれも独立に、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル若しくはモルホリニル基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ジメチルアミノカルボニル基によって任意に置換できるＣ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノエトキシ、フェノキシ、トリル、ハロ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シアノ基、又はヒドロキシ、メトキシ、メトキシエトキシ若しくはメチル基で任意に置換できるＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル−アミノスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルアミノカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキルカルボニル、モルホリニルカルボニル及びピペラジニルカルボニル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換できる。

更に本発明はかかる処置を必要とする哺乳類にＶＥＧＦ−Ｒ２を阻害する量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる、哺乳類のＶＥＧＦ−Ｒ２の阻害方法を提供する。

更に本発明はかかる処置を必要とする哺乳類にＶＥＧＦ−Ｒ２を阻害する量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる、血管形成の抑止方法を提供する。

更に本発明はかかる処置を必要とする哺乳類にＶＥＧＦ−Ｒ２を阻害する量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる、哺乳類の感受性腫瘍の処置方法を提供する。

本発明はまた、哺乳類の高血糖、乾癬慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性及び慢性ネフロパシ、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症及び網膜血管増殖を伴う眼性疾患などの多くの疾患状態の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳類にＶＥＧＦ−Ｒ２を阻害する量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる処置方法を提供する。

本発明はまた、式Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩の化合物及び１つ以上の薬理学的に許容できる添加剤を含んでなる医薬製剤を提供する。

本発明はまた、ＶＥＧＦ−Ｒ２の抑制用の薬剤の製造への、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。

本発明はまた、血管形成の抑止用の薬剤の製造のへの、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。

本発明はまた、感受性腫瘍の処置用の薬剤の製造への、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。

本発明はまた、高血糖、乾癬、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性及び慢性ネフロパシ、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症及び網膜血管増殖を伴う眼性疾患からなる群から選択される多くの疾患状態の処置用の薬剤の製造への、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。

上記の式において使用する一般の化学用語はそれらの通常の意味を有する。例えば「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」という用語にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル及びヘキシル部分などの直鎖及び分岐アルキル基が含まれる。「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」という用語にはエチレニル、プロピレニル、イソプロピレニル、ブチレニル、イソブチレニル、ｓｅｃ−ブチレニル、ｔｅｒｔ−ブチレニル、ペンチレニル、イソペンチレニル及びヘキシレニル部分などの直鎖及び分岐アルキレン基が含まれる。「Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル」という用語にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル部分などが含まれる。「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ」という用語にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ及びヘキソキシ基が含まれる。「ハロ」という用語はクロロ、ブロモ、フルオロ又はヨードを意味する。「（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホニル」という用語はＣ_１−Ｃ_６アルキル基で置換されたスルホニル基を意味する。

「哺乳類」の用語は皮膚の体毛の存在を特徴とし、メスが幼児を養うために乳腺で乳を産生する、哺乳類として区分されるあらゆる温血脊椎動物（最も好ましくはヒト）を意味する。

「感受性腫瘍」という用語はその生存、成長又は転移がＶＥＧＦ−Ｒ２に依存する腫瘍と定義される。

式Ｉの化合物の全てが有用なＶＥＧＦ−Ｒ２の阻害剤であるが、特に以下の態様の化合物が好ましい。
そのような好ましい態様を以下のパラグラフに記載する。
ａ）Ｒ^１はピリジニル基である。
ｂ）Ｒ^１はピリジン−２−イル基である。
ｃ）Ｒ^１はピリジン−４−イル基である。
ｄ）Ｒ^１は置換されたピリジニル基である。
ｅ）Ｒ^１は置換されたピリジン−２−イル基である。
ｆ）Ｒ^１は置換されたピリジン−４−イル基である。
ｇ）Ｒ^１は２−モルホリニルプロピル基で置換されたピリジニル基である。
ｈ）Ｒ^１はチエニル基である。
ｉ）Ｒ^１はチエン−２−イル基である。
ｊ）Ｒ^１はチエン−３−イル基である。
ｋ）Ｒ^１はフェニル基である。
ｌ）Ｒ^１はメチルスルホニルフェニル基である。
ｍ）Ｒ^４はフェニル基である。
ｎ）Ｒ^４は置換されたフェニル基である。
ｏ）Ｒ^４はハロフェニル基である。
ｐ）Ｒ^４はクロロフェニル基である。
ｑ）Ｒ^４は２−クロロフェニル基である。
ｒ）Ｒ^４はフルオロフェニル基である。
ｓ）Ｒ^４は２−フルオロフェニル基である。
ｔ）ｎは０である。
ｕ）ｎは１である。
ｖ）Ｒ^５はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６である。
ｗ）Ｒ^５はＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６である。
ｘ）Ｒ^６は置換されたピラゾリル基である。
ｙ）Ｒ^６はＣ_１−Ｃ_６アルキル基で置換されたピラゾリル基である。
ｚ）Ｒ^６は５−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−３−イル基である。
ａａ）Ｒ^６は置換されたフェニル基である。
ｂｂ）Ｒ^６はトリフルオロメチルフェニル基である。
ｃｃ）Ｒ^６はｍ−トリフルオロメチルフェニル基である。
ｄｄ）Ｒ^６は置換されたチアジアゾリル基である。
ｅｅ）Ｒ^６はＣ_１−Ｃ_６アルキル基で置換されたチアジアゾリル基である。
ｆｆ）Ｒ^６は５−ｔｅｒｔ−ブチル−チアジアゾール−２−イル基である。
ｇｇ）Ｒ^６は置換されたイソキサゾリル基である。
ｈｈ）Ｒ^６はＣ_１−Ｃ_６アルキル基で置換されたイソキサゾリル基である。
ｉｉ）Ｒ^６は５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル基である。
ｊｊ）Ｒ^６は３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル基である。
ｋｋ）Ｒ^６は置換されたチアゾリル基である。
ｌｌ）Ｒ^６はＣ_１−Ｃ_６アルキル基で１〜２回置換されたチアゾリル基である。
ｍｍ）Ｒ^６は５−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル基である。
ｎｎ）Ｒ^６は５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−モルホリン−４−イルメチル−チアゾール−２−イル基である。
ｏｏ）Ｒ^６は４−メチル−５−ｉ−プロピルチアゾール−２−イル基である。
ｐｐ）Ｒ^６は４−ジメチルアミノメチル−５−（１−メチルシクロプロピル）チアゾール−２−イル基である。
ｑｑ）Ｒ^６は置換されたピリジニル基である。
ｒｒ）Ｒ^６は４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−モルホリニルメチルピリジン−２−イル基である。
ｓｓ）Ｒ^６は４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル基である。
ｔｔ）Ｒ^１はピリジニル基であり、Ｒ^４はフェニル基であり、ｎは１であり、Ｒ^５はＣＯＮＨＲ^６であり、Ｒ^６は３−トリフルオロメチルフェニル基である。
ｕｕ）Ｒ^１はピリジニル基であり、Ｒ^４はフルオロフェニル基であり、ｎは１であり、Ｒ^５はＣＯＮＨ^６であり、Ｒ^６は５−ｔｅｒｔ−ブチル−チアジアゾール−２−イル基である。
ｖｖ）Ｒ^１はピリジニルであり、Ｒ^４はフルオロフェニル基であり、ｎは１であり、Ｒ^５はＣＯＮＨＲ^６であり、Ｒ^６は４−メチル−５−イソプロピル−チアゾール−２−イル基である。
ｗｗ）Ｒ^１はピリジニル基であり、Ｒ^４はフルオロフェニル基であり、ｎは１であり、Ｒ^５はＣＯＮＨＲ^６であり、Ｒ^６は４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−モルホリニルメチルピリジン−２−イル基である。
ｘｘ）Ｒ^１は２−（２−モルホリニルプロピル）ピリジン−４−イル基であり、Ｒ^４はフルオロフェニル基であり、ｎは１であり、Ｒ^５はＣＯＮＨＲ^６であり、Ｒ^６は４−トリフルオロメチルピリジニル基である（鏡像異性体及びラセミ化合物を含む）。
ｙｙ）Ｒ^１はピリジニル基であり、Ｒ^４はフルオロフェニル基であり、ｎは１であり、Ｒ^５はＣＯＮＨＲ^６であり、Ｒ^６は４−ジメチルアミノ−５−メチルシクロプロピルチアゾール−２−イル基である。
ｚｚ）Ｒ^１はピリジニル基であり、Ｒ^４はフルオロフェニル基であり、ｎは１であり、Ｒ^５はＣＯＮＨＲ^６であり、Ｒ^６は４−モルホリニルメチル−５−ｔ−ブチル−チアゾール−２−イル基である。
ａａａ）２−［４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドである式ＩのＡ化合物。
ｂｂｂ）Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドである式ＩのＡ化合物。
ｃｃｃ）２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドである式ＩのＡ化合物。
ｄｄｄ）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドである式ＩのＡ化合物。
ｅｅｅ）２−（２−フルオロ−４−｛７−［２−（２−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミドである式ＩのＡ化合物。
ｆｆｆ）Ｎ−［４−ジメチルアミノメチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−チアゾール−２−イル］−２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドである式ＩのＡ化合物。
ｇｇｇ）２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−モルホリン−４−イルメチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミドである式ＩのＡ化合物。
ｈｈｈ）Ｒ^１がフェニル、チエニル、チアゾリル又はピリジニルであって、いずれも任意に−（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３、アミノ、ピロリジニル若しくはモルホリニル基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホニル、ニトロ、−スルホニル（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３、及び−カルボニル（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換できる、請求項１記載のＡ化合物。
ｉｉｉ）Ｒ^１が４−ピリジニル基であって、任意に−（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３、アミノ、ピロリジニル若しくはモルホリニル基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホニル、ニトロ、−スルホニル（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３、及び−カルボニル（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換でき、及び、Ｒ^６はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル基であって、いずれも任意に、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル若しくはモルホリニル基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６ジメチルアミノカルボニルで任意に置換できるアルケニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノエトキシ、フェノキシ、トリル、ハロ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シアノ基、又はヒドロキシ、メトキシ、メトキシエトキシ若しくはメチル基で任意に置換できるＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル−アミノスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルアミノカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキルカルボニル、モルホリニルカルボニル及びピペラジニルカルボニル基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換できる請求項１記載の化合物。
ｊｊｊ）Ｒ^１が２−ピリジニル基であって、任意に−（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３、アミノ、ピロリジニル若しくはモルホリニル基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホニル、ニトロ、−スルホニル（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３、及び−カルボニル（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換でき、及び、Ｒ^６はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル基であって、いずれも任意に、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル若しくはモルホリニル基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６ジメチルアミノカルボニルで任意に置換できるアルケニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノエトキシ、フェノキシ、トリル、ハロ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シアノ基、又はヒドロキシ、メトキシ、メトキシエトキシ、又はメチル基で任意に置換できるＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル−アミノスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルアミノカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキルカルボニル、モルホリニルカルボニル及びピペラジニルカルボニル基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換できる請求項１記載の化合物。
kkk）Ｒ^１がフェニル基であって、任意に−（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３、アミノ、ピロリジニル若しくはモルホリニル基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホニル、ニトロ、−スルホニル（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３、及び−カルボニル（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換でき、及び、Ｒ^６はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル基であって、いずれも任意に、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６ジメチルアミノカルボニルで任意に置換できるアルケニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノエトキシ、フェノキシ、トリル、ハロ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シアノ基、又はヒドロキシ、メトキシ、メトキシエトキシ若しくはメチル基で任意に置換できるＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル−アミノスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルアミノカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキルカルボニル、モルホリニルカルボニル及びピペラジニルカルボニル基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換できる請求項１記載の化合物。
ｌｌｌ）Ｒ^１がチエニル又はチアゾリル基であって、任意に−（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３、アミノ、ピロリジニル若しくはモルホリニル基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホニル、ニトロ、−スルホニル（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３、及び−カルボニル（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換でき、（ｂ）フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル基であって、いずれもヒドロキシ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル若しくはモルホリニル基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ジメチルアミノカルボニル基で任意に置換できるＣ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノエトキシ、フェノキシ、トリル、ハロ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はシアノ基、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシエトキシ若しくはメチル基で任意に置換できるＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル−アミノスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルアミノカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキルカルボニル、モルホリニルカルボニル及びピペラジニルカルボニル基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換できる請求項１記載の化合物。
ｍｍｍ）Ｒ^１が３−ピリジニル基であって、任意に−（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３、アミノ、ピロリジニル若しくはモルホリニル基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホニル、ニトロ、−スルホニル（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３、及び−カルボニル（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換でき、（ｂ）フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル基であって、いずれもヒドロキシ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル若しくはモルホリニル基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ジメチルアミノカルボニル基で任意に置換できるＣ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノエトキシ、フェノキシ、トリル、ハロ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はシアノ基、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシエトキシ若しくはメチル基で任意に置換できるＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル−アミノスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルアミノカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキルカルボニル、モルホリニルカルボニル及びピペラジニルカルボニル基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換できる請求項１記載の化合物。
ｎｎｎ）塩酸塩、二塩酸塩、コハク酸塩、Ｌ−酒石酸塩及び臭素酸塩からなる群から選択される式Ｉの化合物。
ｏｏｏ）塩酸塩及び臭素酸塩からなる群から選択される式Ｉの化合物。
ｐｐｐ）コハク酸塩である式Ｉの化合物。

上記の態様のものを組み合わせることで更に好ましい態様を形成することができると理解される。本発明の他の好ましい態様は式ＩＩの化合物又はその薬理学的に許容できる塩である。

（ＩＩ）
式中、Ｒ^１は（ａ）任意に−（ＣＨ_２）_１−４ＮＲ^２Ｒ^３で置換できる２−ピリドニル基、又は（ｂ）フェニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、Ｎ−オキソ−ピリジニル又はピリミジニル基であり、いずれも任意に−（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３、アミノ、ピロリジニル又はモルホリニル基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホニル、ニトロ、−スルホニル（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３及び−カルボニル（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換でき、Ｒ^２は水素又はヒドロキシ基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ^３は水素又はヒドロキシ基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、トリフルオロメチル又はピロリジニル基であるか、又はＲ^２、Ｒ^３及びそれらが結合する窒素とピペリジニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基で任意に置換できるピペラジニル若しくはモルホリニル基を形成し、Ｒ^４はハロ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル及びニトロ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換できるチアゾリル、ピリジニル又はフェニル基であり、Ｒ^６は（ａ）非置換テトラヒドロベンゾチアゾリル基であるか、又は（ｂ）フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル基であって、いずれもヒドロキシ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル若しくはモルホリニル基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ジメチルアミノカルボニル基で任意に置換できるＣ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノエトキシ、フェノキシ、トリル、ハロ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はシアノ基、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシエトキシ若しくはメチル基で任意に置換できるＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル−アミノスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルアミノカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキルカルボニル、モルホリニルカルボニル及びピペラジニルカルボニル基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換できる。

本発明の他の好ましい種類は式ＩＩＩの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩である。

（ＩＩＩ）
式中、Ｒ^１は（ａ）−（ＣＨ_２）_１−４ＮＲ^２Ｒ^３で任意に置換できる２−ピリドニル基であるか、又は（ｂ）フェニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、Ｎ−オキソ−ピリジニル又はピリミジニル基であり、いずれも任意に−（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３、アミノ、ピロリジニル又はモルホリニル基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホニル、ニトロ、−スルホニル（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３及び−カルボニル（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換でき、Ｒ^２は水素又はヒドロキシ基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ^３は水素又はヒドロキシ基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、トリフルオロメチル又はピロリジニル基であるか、又はＲ^２、Ｒ^３及びそれらが結合する窒素とピペリジニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルによって任意に置換できるピペラジニル若しくはモルホリニル基を形成し、Ｒ^４はハロ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル及びニトロ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換できるチアゾリル、ピリジニル又はフェニル基であり、Ｒ^６は（ａ）非置換テトラヒドロベンゾチアゾリル基であるか、又は（ｂ）フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル基であって、いずれもヒドロキシ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル若しくはモルホリニル基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ジメチルアミノカルボニル基で任意に置換できるＣ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノエトキシ、フェノキシ、トリル、ハロ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はシアノ基、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシエトキシ若しくはメチル基で任意に置換できるＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル−アミノスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルアミノカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキルカルボニル、モルホリニルカルボニル及びピペラジニルカルボニル基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換できる。

本発明の他の実施態様は式（ＩＶ）の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩である。

（ＩＶ）
式中、Ｒ^１は（ａ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基又は（ＣＨ_２）_１−４ＮＲ^２Ｒ^３で任意に置換できる２−ピリドニル基であるか、又は（ｂ）フェニル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル又はピリミジニル基であって、いずれも任意に−（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３、又はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ及び（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホニル基からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基、−スルホニル（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３又はカルボニル（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３で置換でき、Ｒ^２は水素又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ^３は水素、ピロリジニルで任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル、ピペリジニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル又はモルホリニル基で任意に置換できるピペラジニルであるか、又はＲ^２及びＲ^３が、それらが結合する窒素原子と共に、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル若しくはモルホリニル基で任意に置換できるピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルを形成し、Ｒ^４はハロによって１〜２回任意に置換できるチアゾリル、チエニル、ピリジニル又はフェニル基であり、ｎは０〜４であり、Ｒ^５はＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｒ^６又はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６であり、Ｒ^６はフェニル基であって、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、シアノ、ジメチルアミノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、ジメチルイソキサゾリルスルホンアミド及び−Ｏ−フェニル基、トリフルオロメチルで任意に置換できるピリジニル基、トリル基、並びにヒドロキシ、ピペリジニル、ピロリジニル若しくはモルホリニル基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意に置換できるピラゾリル基、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）イソキサゾリル、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）チアゾリル、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）イソチアゾリル並びに（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）チアジアゾリル基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換でき、Ｒ^７は水素又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。

本発明の化合物はＶＥＧＦ−Ｒ２（血管形成過程に関与することが知られているプロテインキナーゼ）の阻害剤である。ＶＥＧＦ−Ｒ２（主に内皮細胞で発現）は強力な血管形成成長因子ＶＥＧＦと結合し、その細胞内キナーゼ活性の活性化を通じて以降のシグナル伝達を媒介する。これより、当業者であればＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の直接の阻害が血管形成の減少をもたらし、ゆえに糖尿病（高血糖）乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性ネフロパシ、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、網膜血管増殖を伴う眼性疾患及び癌などの、異常な血管形成及び／又は血管浸潤の増加が特徴である症状の処置に影響を与えうると認識するであろう。癌の処置における血管形成阻害剤の有用性は、文献において公知である（例えばＪ．Ｒａｋら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５：４５７５−４５８０，１９９５）。癌及び組織の多くのタイプに関し、癌における血管形成の役割が示されている（例えば乳癌（Ｇ．Ｇａｓｐａｒｉｎｉｎ、Ａ．Ｌ．ハリス、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９９５、１３：７６５−７８２；Ｍ．Ｔｏｉら、Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９４、８５：１０４５−１０４９）；膀胱癌（Ａ．Ｊ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１９９４、７４：７６２−７６６）；大腸癌（Ｌ．Ｍ．エリスその他、Ｓｕｒｇｅｒｙ、１９９６、１２０（５）：８７１−８７８）；及び口腔癌（Ｊ．Ｋ．Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ａｍ Ｊ．Ｓｕｒｇ．、１９９４、１６８：３７３−３８０））。本発明の化合物による処置に影響されると考えられる好ましい腫瘍としては、以下の癌が挙げられる。脳、泌尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭、肺（小細胞及び非小細胞を含む）、膵臓、胸部及び前立腺癌、組織球性リンパ腫、肝細胞癌、婦人科腫瘍（例えば卵巣癌）、カポジ肉腫、ＣＮＳ腫瘍（星状細胞腫、髄芽細胞腫及び髄膜腫を含む）、結腸直腸癌、頭頸部癌、黒色腫、慢性リンパ球白血病、多発性骨髄腫、急性脊髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、悪性中皮腫、脊髄形成異常症候群（例えば真性赤血球増加症、血小板血症）、胃癌及び腎臓細胞癌。

熟練した当業者であれば特定の置換基の導入により式Ｉの化合物が非対称となると認識する。本発明では全ての鏡像異性体及び鏡像異性体及び立体異性体（すなわち両方の立体化学的に純粋な形態（例えば幾何学的に純粋、鏡像異性的又はジアステレオ的に純粋）、並びに鏡像異性及び立体異性混合物）の混合物が包含される。鏡像異性及び立体異性の混合物は、高速液体クロマトグラフィによるキラル分離、又はキラル塩複合体としての化合物の結晶化などの周知の方法により、それらの構成成分の鏡像異性体又は立体異性体に分離できる。鏡像異性体及び立体異性体は、周知の非対称合成方法によって、立体異性的又は鏡像異性的に純粋な中間体、試薬及び触媒から得ることもできる。

薬理学的に許容できる塩は本発明の範囲内であると解される。本発明の化合物は塩基であり、かかる化合物の塩としては例えば塩酸、二塩酸、コハク酸、Ｌ−酒石酸及び臭素酸などの無機又は有機酸により形成される塩が挙げられ、好ましくは塩酸、二塩酸及びコハク酸である。

本発明の化合物は、文献公知、又はその実験手順において例証されている他の標準的な操作を伴い、以下の反応式に示す反応によって調製することができる。従って、これらの反応式は説明の便宜上使用されるとして列挙した化合物、又はいかなる特定の置換基によって限定されるものではない。

以下の反応式は、Ｒ^５がＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｒ^６又はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６である式Ｉの化合物を調製するために用いる。特に明記しない限り、他の全ての可変部は前に定義済みのものとする。

（反応式Ｉ）

式Ｉの尿素（ＡＥ）化合物は通常、カルバミン酸塩（ＡＢ）、塩化カルバモイル（ＡＣ）又はアリールイソシアン酸塩（ＡＤ）とアミン（ＡＡ）（いずれも市販されているか、又は周知の方法で直接調製）との反応によって調製できる。アミド（ＡＧ）式Ｉの化合物は通常、塩化（ＡＦ）アシルとアミン（ＡＡ）との反応によって調製できる。必要な中間体アミン（ＡＡ）は反応式ＩＩ記載のように、周知の７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＡＨ）から調製できる。ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｙはホウ酸、ホウ素のエステル又はトリアルキルスタンナンである。特に明記しない限り、他の全ての可変部は前に定義済みのものとする。

（反応式ＩＩ）

Ｐｄで触媒されたクロスカプリングにより、又はホウ酸エステルの中間体を経て、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン基の７−位にアリール基を導入し、ビアリール化合物（ＡＩ）を得る。この中間体（ＡＩ）は３‐位置で、ＮＩＳ又はＮＢＳによって選択的にハロゲン化され、その位置で第２のクロスカプリング反応が続いて行われる。アミノ、アミノアルキル基、又は潜在的なアミノ若しくはアミノアルキル基は、ホウ酸アリール結合パートナーの置換基である。あるいは反応式ＩＩにて図示するように中間体（ＡＫ）及び（ＡＬ）を経る形で、カップリングを第１に３‐位で、次いで７−位で実施してもよい。また、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの７−位置にアリール基を付加するために用いるクロスカプリング反応が、反応式中の最後（尿素（図示せず）の形成の後）で生じうることに留意すべきである。式Ｉのアミドは反応式ＩＩＩに示すとおりに調製できる。特に明記しない限り、全ての可変部は前に定義済みのものとする。

（反応式ＩＩＩ）

Ｐｄ（０）で触媒される、（ＡＪ）又は（ＡＫ）とフェニルホウ酸（アルキル綱で連結されるカルボン酸（又は被保護酸）が付加されている）とのクロスカプリングにより、（ＡＭ）が得られる。カルボン酸基を当業者に周知の標準方法を用いてアミンと結合させることにより、（ＡＮ）が得られる。あるいは、アリール基をイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環に結合させる前に、標準方法を使用しハロフェニル酸（ＡＯ）からアミド（ＡＰ）を調製することもできる。この場合、アリール基（ＡＰ）上のハロゲン化物置換基をホウ酸エステル（ＡＱ）に変換し、反応式ＩＩＩで示すように（ＡＪ）又は（ＡＫ）とのカップリングに備える。ハロゲンが（ＡＮ）中のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環の７−位置を占めている場合、Ｐｄ（０）で触媒される第２のカップリング反応を行い、反応式Ｉで先に述べたようにして特許請求された化合物を得る。式Ｉのカルバミン酸塩を反応式ＩＶに示すように調製してもよい。特に明記しない限り、全ての可変部は前に定義済みのものとする。

（反応式ＩＶ）

カルバミン酸塩（ＡＲ）はイソシアン酸塩とアルコール（ＡＭ‘）を結合させて形成する。この出発原料（ＡＭ‘）の合成は、Ｐｄ（０）によって触媒される、アルコール（例えばヒドロキシルメチルフェニルホウ酸）とイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＡＫ又はＡＪ）との３‐位でのクロスカップリングによりなされる。イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの７−位のアリール基には、示すようにどの時点でも第２のＰｄ（０）により尿素をカップリングで導入できる。Ｒ^１がピリドニル、メトキシ置換ピリジニル又は二置換アミノピリジニル基である式Ｉの化合物は反応式Ｖで示すように調製できる。特に明記しない限り、全ての可変部は前に定義済みのものとする。

（反応式Ｖ）

ジアルキルアミノ基を芳香族の求核置換によって２−フルオロピリジル基（ＡＳ）に導入し、合成終了時に（ＡＴ）を得る。酸によるメタノリシスを使用する類似のストラテジーにより（ＡＵ）を得、ＨＢｒによるメチルエーテル裂開によりピリドニル基（ＡＶ）を得る。反応式ＩＩのアリール臭化物（Ｒ^１Ｘ）を、反応式ＶＩにて説明したように調製してもよい。Ｒ^７は上記の通りである。

（反応式ＶＩ）

反応式ＶＩに示すように、アルキル−又はジアルキルアミノメチルピリジル基は、第２級アミンにより、５−ブロモ−２−ブロモメチル−ピリジン（ＡＷ）のアルキル化を経て、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの７−位のアリール基上に置換基として導入できる。臭化アリールは、上記の反応のように直接添加してもよい。

反応式ＶＩＩ

アミド類からの化合物は、反応式ＶＩＩに示すように、Ｐｄ（０）の触媒により３Ｈイミダゾ［１，２，ａ］ピリジン中間体（ＡＨ）又は（ＡＩ）を被保護（ＰＧ）ブロモフェニル酢酸エステル（ＡＸ）とアリール化反応させ、カップリングされた酸（ＡＹ）を形成することにより調製してもよい。ｔｅｒｔ−ブチル基は酸性条件下でその後切断される、ＰＧとして示される適切なエステル保護基である。次いで、オキサリル塩化物／ＤＭＦを使用してｉｎ ｓｉｔｕで塩化アシルを形成するか、又はカップリング試薬のＤＭＴＭＭ／ＮＭＭ又はＨＡＴＵ／ジイソプロピルエチルアミンを使用してアミド（ＡＮ）を形成することができる。

あるいは、アミド（ＢＡ）は上記のアミド形成方法を使用してブロモアリール酸（ＡＺ）から調製され、ＢＡはＰｄ（０）が触媒する（ＡＨ）又は（ＡＩ）とのアリール化反応を経てカップリングされる。Ｐｄ（０）が触媒するアリール化反応が（ＡＨ）により実施される場合、次の仕上げ反応は上記のようにＣｌ置換された位置で実施される。熟練した当業者であれば、式Ｉの化合物の置換基の全てが、化合物を合成するために採用した特定の反応条件に適合するわけではないことを認識するであろう。これらの部分は合成に際して適当な位置で導入でき、或いは必要に応じて若しくは要求どおりに、保護、更には脱保護することができる。熟練した当業者であれば、保護基は本発明の化合物の合成の際に適当な位置でも除去できることを認識するであろう。窒素及び酸素を保護する基を導入、除去する方法は公知の技術である（例えばＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｃｈａｐｔｅｒ ７（１９９９）を参照）。更に、熟練した当業者であれば多くの状況において該部分が導入される順番は重要ではないことを認識するであろう。式Ｉの化合物の製造に必要な工程の特定の順序は、合成される特定の化合物、出発化合物及び置換部分の相対活性度に依存しうる。

（略語）
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
ＢＩＮＡＰ：ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｂｏｃ_２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸
ＴＢＤＭＳＣｌ又はＴＢＤＭＳｉＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロライド
ＴＢＡＦ：ｔｅｒｔ−ブチルアミンハイドロフルオライド
ＭＳ（ＥＳ）：電子スプレー質量分析
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＥＡ：ジメチルエチルアミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ：ジメチルエチレングリコール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ジオキサン：１，４−ジオキサン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ｈ：時間
ＬＤＡ：Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬−２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ｄｉｐｈｏｓｐｈｅｔｏｎｅ−２，４−ジスルフィド
リチウムジイソプロピルアミン
ＮＩＳ：Ｎ−インドスクシニミド
ｍｉｎ：分
ＮＢＳ：Ｎ−ロモスクシニミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：９５％エタノール
ＲＢＦ、ＲＢ：丸底フラスコ
ＲＢＳＮ：丸底１首フラスコ
ＳｉＯ_２：シリカゲル
ＥｔＯＡｃ、ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＥＳＩＭＳ：電子スプレーイオン化質量分析
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィ
ＩＳＣＯ：ＩＳＣＯブランド高圧液体クロマトグラフィ
Ｓ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル
Ｐｄ（ＴＰＰ）_４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）
ＤＭＴＭＭ：４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリン−４−イウム塩化物
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２：１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド ジクロロメタン錯体
Ｘ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒：水酸化パラジウム、２０重量％Ｐｄ／炭素

（調製１）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン

Ａ．２−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−エタノール
無水エタノール（５０ｍＬ）中の４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタネンニトリル（５．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）溶液に、２−ヒドラジノ−エタノール（３ｍＬ、１．１当量）及び濃縮ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。４時間の反応を還流し、室温に冷却し、水及び酢酸エチルで希釈した。水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。ヘキサン及びジクロロメタンからの抽出により白色固体（４．８ｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８４（Ｍ＋１）。

Ｂ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
２−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−エタノール（３．４２ｇ、０．０１９ｍｏｌ）に、ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＴＢＤＭＳＣｌ（３．３８ｇ、１．２当量）及びイミダゾール（３．１８ｇ、２．５当量）溶液を添加し、Ｎ_２雰囲気下で室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル及び水で希釈した。水、次いで飽和水性飽和塩化ナトリウムにより有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥し、濾過し、真空濃縮し固体（５．５ｇ、９９％）を得た（更なる精製をせずに以降用いた）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋１）。２０００年５月１１日にＰＣＴ出願の国際公開第２０００／２６２０２号（１９９９年１０月２７日公開）に記載（５２ページ）の一般方法に従って、以下の中間体を調製した。

（調製６）
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５．５ｇ、０．０１８ｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２下で０℃に冷却した。シリンジを介し、ピリジン（１．６ｍＬ、１．１当量）を添加し、続いて２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（２．７ｍＬ、１．１当量）を滴下して添加した。一時間０℃で反応液を撹拌し、冷却浴槽を取り外し、反応液を合計５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル及び水で希釈した。水により有機層を洗浄し、硫酸マグネシウム上で飽和塩化ナトリウム水溶液で乾燥させ、濾過し、提供する真空濃縮して残余を得（８．７ｇ、１００％）、更なる精製をせずに用いた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋１）。
調製６と同様の方法を用いて、市販の開始材料又は調製１〜５に記載の方法から以下の中間体を調製した。

（調製２２）
３−インド−７−クロロ−イミダゾ［１，２，ａ］ピリジン
乾燥アセトニトリル（１００ｍＬ）中の７−クロロ−イミダゾ［１，２，ａ］ピリジン（６．１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）（Ｙａｍａｎａｋａ，Ｍｏｔｏｓｕｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９９１），３９（６），１５５６−６７）の溶液に、Ｎ−インドスクシナミドを添加した。３０分間撹拌した。沈殿物を濾過して除去し、次いでアセトニトリルで洗浄した。アセトニトリルから沈殿物を再結晶させ、白色固体を得た。濾過液を濃縮し、酢酸エチルによって希釈し、１０％のナトリウム亜硫酸水素塩（ＮａＨＳＯ_３）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ＮａＣｌ飽和水溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。更なる精製（８．０ｇ、７３％）を行わずに固体混合物を使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）７．７２（ｓ、１Ｈ）７．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３及び２．０Ｈｚ）。

（調製２３）
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド

Ａ．ピラゾールｅ−１−スルホン酸ジメチルアミド
９．２４ｇ、４８．０ｍｍｏｌの４−ヨードピラゾールＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨを徐々に添加し（２．２６ｇ、６３．６ｍｍｏｌ、油中６０％）、０℃で３０分間撹拌した。塩化ジメチルスルファモイル（６．１８ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、０℃で１時間、及び室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で反応をクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、無水ＭｇＳＯ_４を通じて乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル１：０〜２：１で残余物をクロマトグラフィにかけ、澄んだ油状物（１１．８ｇ、８２％の収量）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７６（Ｍ＋１）。

Ｂ．４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（７．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．３ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）、ビス（ｐｉｎａｃｏｌａｔｏ）ジホウ素（６．５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１４０ｍＬ）を混合し、窒素流中で脱ガスした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を一晩８０℃に加熱した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水で混合有機層を洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。標題の化合物と３３％の不純物ビピラゾールとの混合物を使用した。

（調製２４）
４−ブロモ−２−エチル−ピリジン
Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．５０，Ｎｏ．２２，１９８５，ｐａｇｅ４４１０−４４１１に記載されている一般の方法に従って、標題化合物を調製した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモピリジン塩酸塩（４．１７ｇ、０．０２１ｍｏｌ）をスラリー化し、窒素下で−７８℃に冷却した。滴下状にシリンジを介して臭化エチルマグネシウム（ジエチルエーテル中、３．０Ｍの溶液、１５．７ｍＬ（２．２当量））を添加した。反応液を−７８℃で１０分間撹拌し、次いでアイスバスを取り除き、反応液を室温に加温した。２０％の塩化アンモニウム（ａｑ）で反応をクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。水、１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）及び塩化ナトリウム飽和水溶液で有機層を洗浄した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残余物をトルエン（１００ｍＬ）に再融解し、窒素下に置いた。酢酸（５０ｍＬ）にテトラクロロ−１，２−ベンゾキノン（５．８ｇ、１．１当量）を溶解し、反応液に滴下して添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。混合液に１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）を添加して塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）で有機層を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した。水層を１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。塩化ナトリウム飽和水溶液でこの有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させた。濾過し、真空濃縮し、茶色の残余物（２．６４ｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８８（Ｍ＋１、臭化物パターン）。
調製２４と同じ方法に従って、以下を調製した。

（調製２６）
１−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オン
４−クロロ−２−メチルピリジンを用い、下記の１６２Ａと類似の方法で標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ１７０（Ｍ＋１））

（調製２７）
３−インド−７−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

Ａ．７−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
丸底フラスコに、７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．２５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５５ｍｇ、０．１２当量）、酢酸カリウム（０．２４ｇ、１．５当量）、ビス（ピナコラート）二ホウ素（０．４６ｇ、１．１当量）及びジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。Ｎ_２で完全にこの混合物から遊離酸素を除去し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７５ｍｇ、０．０５当量）を添加し、Ｎ_２雰囲気下で一晩反応液を８０℃に加熱した。反応液をセライト（登録商標）で濾過し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥濃縮した。この残余物に、２−ブロモピリジン（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（７５ｍｇ、０．１２５当量）、リン酸カリウム（０．６２ｇ、２当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加した。完全にＮ_２でこの混合物から遊離酸素を除去し、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（１６ｍｇ、０．０５当量）を添加し、一晩反応液を還流した。反応液を乾燥濃縮し、ＤＣＭ中にスラリー化させた。このスラリーをセライト（登録商標）で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾過液を濃縮し、シリカカラム（ＥｔＯＡｃから５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、残余物（０．３２５ｇ、＞１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋１）。

Ｂ．３−インド−７−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
無水エタノール（１０ｍＬ）中に７−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を溶解し、ＮＩＳ（０．３５ｇ、１当量）を添加した。Ｎ_２雰囲気下で反応液を３０分間５０℃まで加熱し、酢酸エチルで希釈した。１Ｎ ＮａＯＨ、続いて飽和ＮａＣｌ水で有機層を洗浄した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、軽い黄褐色の固体（０．４ｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋１）。
調製２７と同様の方法に従って、以下を調製した。

（調製３８）
４−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン

Ａ．４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
カップリングパートナーとして４−ブロモ−２−フルオロピリジンを使用した以外、調製２７と同様の方法によってこの中間体を調製した。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋１））５Ｎ ＨＣｌを入れた丸底フラスコで、Ｎ_２雰囲気下で中間体２−フルオロピリジンを２時間８０℃で加熱した。冷却し、５０ｍＬの２Ｍ ＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液を添加し、ＤＣＭで分離管に移動させ、ＤＣＭ（１０×）で抽出した。水層を濾過し、ＤＣＭ抽出液と混合し、減圧下でＤＣＭを除去し、１．２６ｇ（２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋１））。
Ｂ．４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
窒素下、ＲＢＦ（８５０ｍｇ、４．０のｍｍｏｌｓ）に１−（３−クロロプロピル）ピペリンＨＣｌ（１．１８ｇ、６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４０ｍＬ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間の７８℃で加熱した。反応液をフィルターに通し、ＤＣＭで固体をリンスした。ＤＣＭと濾過液を混合し、減圧下でストリップオフし、次いで水及びメタノールによってプレウォッシュしたバリアンＳＣＸ（登録商標）カラム（１０ｇ）を通して精製し、生成物をメタノール／（８０％）ＤＣＭ中の（２０％）２Ｎ ＮＨ_３で溶出した。減圧下で生成物を含むフラクションの溶媒を蒸発させた。（４０ｇ ＩＳＣＯ（登録商標））ＳｉＯ_２を用いてクロマトグラフィにかけ、０％〜１０％の２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨの勾配（ＤＣＭ中）で抽出した。溶媒を蒸発させ、象牙色の固体４１０ｍｇ（３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋１））
Ｃ．４−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ＥｔＯＨ及びアセトニトリルを溶媒として用いた以外は、調製７８Ｂと同様にして標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）、ｍ／ｚ４１５、４１７のＢｒ同位元素（Ｍ＋１）。

（調製３９）
７−［２−（３，３−ジエトキシ−プロピル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
丸底フラスコにおいて、窒素下で９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、４２．２ｍＬ、２当量）を添加した。シリンジを介してアクロレインジエチルアセタール（３．４ｍＬ、２．１当量）を添加し、室温で一晩撹拌した。２日目に異なるフラスコで、７−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２．４２ｇ、１１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．４７ｇ、２当量）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．５４ｇ、１２．５ｍｏｌ％）、ジオキサン（９０ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）と混合した。窒素でガスを除去し、窒素下で酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１１８ｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。カニューレを介してこの溶液に第１のフラスコから材料を添加した。８０℃で５．５時間反応液を加熱した。乾燥濃縮した。ＤＣＭ中にスラリー化し、次いで不溶性物質をフィルタ除去した。ＤＣＭで洗浄した。濾過液を濃縮し、二酸化ケイ素プラグ（１：１ ヘキサン：酢酸エチル〜酢酸エチル〜５％メタノール：ＤＣＭ〜１０％メタノール：ＤＣＭ）で精製して残余物（４．１５ｇ、＞１００％）を得、次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋１）。

（調製４０）
７−［２−（２−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
窒素下でメタノール（４００ｍＬ）中に１−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オン（３．９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を溶解させた。塩酸モルホリン（３８．４ｇ、２０当量）を添加し、続いて３ÅのＳｉｅｖｅｓ（７．８ｇ、粉砕後、１００℃の真空オーブンにおいて一晩乾燥）を添加した。５分撹拌し、シリンジを介してナトリウムシアノボロハイドライド（ＴＨＦ、２８ｍＬ、１．８当量の１．０Ｍ）を添加し、５日間室温で撹拌した。濾過して不溶性物質を除去し、メタノールで洗浄した。乾燥濃縮し、２０％のＮａＯＨ（ａｑ）でアルカリ化し、酢酸エチルで抽出した。塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、有機層を次いでＭｇＳＯ_４を通じて乾燥させた。濾過し、濃縮し、シリカゲル（酢酸エチル〜５％メタノール：ＤＣＭ〜１０％メタノール：ＤＣＭ〜５％ ２Ｍ ＮＨ_３／メタノール：ＤＣＭ〜１０％ ２Ｍ ＮＨ_３／メタノール：ＤＣＭ）で精製し、黄褐色の固体（３．７ｇ、７４％）として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋１）。
調製４０と同様の方法を用いて、以下を調製した。

（調製４２）
［２−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素下でＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合液中に、２−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチルアミン（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を溶解させた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（０．０９５ｇ、１．１当量）を添加した。室温で４５分間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。水、１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）及び塩化ナトリウム水溶液で有機層を抽出した。ＭｇＳＯ_４上で有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル（１０％メタノール：ＤＣＭ）で精製し、生成物（０．１２５ｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５３．２（Ｍ＋１）。
調製４２Ａ
３−インド−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

Ａ．７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
８０℃で２４時間、Ｎ_２雰囲気下で、無水ＤＭＥ（２０００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）の混合液中の、７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１００ｇ、１５２．５ｍｍｏｌ、１当量）、４−メチルスルホニルフェニルホウ酸（１５７．３ｇ、７８６．８ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、０．０２５当量）及びセシウム炭酸塩（４７２．４ｇ、１．４４ｍｏｌ、２．２当量）の混合物を加熱した。混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）で濾過しＰｄ触媒を除去した。水（５０００ｍＬ）を添加し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０００ｍＬ）でこの溶液を抽出した。ＭｇＳＯ_４上で有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物に２０００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、熱還流させた。濾過によって不溶性物質を除去し、溶媒を蒸発させ黄色の固体を得た。エチルエーテルで固体を洗浄し、淡い黄色の固体として目的の化合物１５０ｇを得た（収率：８５％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋１）。

Ｂ．３−インド−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
０℃で、２０００ｍＬのＣＨ_３ＣＮ中の７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１０１ｇ、３７１．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＮＩＳ（８３．５ｇ、３７１．３ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。１時間の室温で混合液を撹拌した。溶媒を除去し、残余物を５０００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、１０％のＮａＯＨ溶液、飽和ＮａＨＳＯ_３溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ_４上で蒸発乾燥させた。固体をヘキサンによって得、濾過し、真空乾燥させ、黄色の固体として標題化合物１１０ｇを得た（収率：７５％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋１）。

調製４３
４−（３−インド−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−安息香酸メチル
３−ヨード−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製法の一つと同様の方法を使用し、標題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋１）。

（調製４４）
４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジルアミン
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中で、３−ヨード−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２．５０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、（４−アミノメチルフェニル）ホウ酸、ＨＣｌ（１．２９ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３．４７ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）を混合した。混合液に５分間窒素バブリングを行った。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１３２ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。還流凝縮器を取り付け、混合液を１１０℃まで加熱した。一晩撹拌し（１５時間）、室温に冷却した。真空内で混合液を乾燥濃縮した。ジクロロメタン／メタノール中に得られた固体をスラリー化し、セライト（登録商標）５２１で濾過した。溶液を真空内で濃縮し黄色の固体を得た。カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル〜ジクロロメタン中の５％メタノール〜ジクロロメタン中の１０％メタノール〜ジクロロメタン中の１０％ ２Ｍ ＮＨ_３／メタノール）によって精製し、生成物（１．５７ｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋１）。
調製４４に従って以下を調製した。

（調製５５）
４−（７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニルアミン

Ａ．４−（７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニルアミン
丸底フラスコに、７−クロロ−３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３．０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を添加し、更に４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２．６ｇ、１．１当量）、炭酸カリウム（４．５ｇ、３当量）ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加した。Ｎ_２でこの混合液から完全に遊離酸素を除去し、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２３ｇ、０．０３当量）を添加し、Ｎ_２雰囲気下で一晩反応液を還流した。反応液を乾燥濃縮し、ＤＣＭ中にスラリー化した。このスラリーをセライト（登録商標）で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾過液を濃縮し、シリカプラグ（ＥｔＯＡｃ→５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ→１０％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、薄い灰色の固体（２．６ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４４（Ｍ＋１）。

Ｂ．４−（７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニルアミン
丸底フラスコに、４−（７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニルアミン（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ホウ酸（０．３８ｇ、１．５当量）、リン酸カリウム（０．８７ｇ、２当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓとも呼ばれる、０．１０５ｇ、０．１２５当量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加した。Ｎ_２でこの混合液から完全に遊離酸素を除去し、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（２３ｍｇ、０．０５当量）を添加し、一晩反応液を還流した。反応液を乾燥させ濃縮し、ＤＣＭ中にスラリー化した。このスラリーをセライト（登録商標）で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾過液を濃縮し、シリカプラグ（ＥｔＯＡｃ→５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ→１０％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、黄色の固体（０．３９ｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋１）。
調製５５と同様の方法に従って、以下を調製した。

（調製６２）
４−（７−ティエン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ベンジルアミン
ＴＨＦ（８ｍＬ）中に４−（７−チエン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ベンゾニトリル（０．０８７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を溶解させた。溶液に室温で、ＢＨ_３Ｍｅ_２Ｓ溶液（２Ｍ、１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間溶液を撹拌し、次いで３．５時間５０℃で加熱した。０℃で混合液を冷却し、徐々にｐＨ＝１に酸性化し、３０分間撹拌した。反応混合液を固体のＮａＯＨでアルカリ化し、ｐＨ＝１２〜１４にし、酢酸エチルで抽出を続いて行った。飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出液を洗浄し、ＭｇＳＯ_４を通じて乾燥し、濾過し、蒸発させ、０．０７０ｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋１））。
調製６２と同様の方法に従って、以下を調製した。

（調製６４）
４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニルアミン

Ａ．７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
方法Ａ：
マグネチックスターラー、温度制御加熱マントル、コンデンサを備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ_２雰囲気下で７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、４−ピリジルホウ酸（３．５４ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、１．１当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（６００ｍｇ）［Ｘ−Ｐｈｏｓが、この反応の代替リガンドとして使用できる］、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１４５ｍｇ）Ｋ_３ＰＯ_４（１１．１ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）及びジオキサン：Ｈ_２Ｏ＝２：１（１７０ｍＬ）を添加した。
ニードルでＮ_２パージしながら反応液を加温し、１８時間６５℃に加熱した。
室温に反応液を冷却し、分離管に移し、最下層（２５ｍＬ）を吸引した。
ＥｔＯＡｃを添加し、減圧下で溶媒を蒸発させた。
もう一度ＥｔＯＡｃに固体を取り込ませ、減圧下で微量の水を蒸発させ、共沸混合液を得た。
ＣＨ_２Ｃｌ_２及び５％ ＭｅＯＨ中に茶色の固体を溶解し、次いでＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ_３０％〜１０％：ＣＨ_２Ｃｌ_２の遅い勾配で、ＳｉＯ_２でクロマトグラフにより溶出した。
減圧下で生成物フラクションを蒸発させ、黄褐色の固体４．５ｇ（８９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋１）。

Ａ．７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
方法Ｂ：
１）窒素下で２５０ｍＬの丸底フラスコに、７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５．０７ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラート）ジホウ素（１０．１８ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸カリウム（６．８６ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（９１４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ジグリム（５０ｍＬ）及び水（６８μＬ）を添加した。反応混合液を２４時間の１００℃まで加熱し、室温で週末に撹拌した。混合液を濾過し、２×１０ｍＬのジグリムによってリンスした。５０ｍＬの水で１時間固体をスラリー化し、濾過し、２×１０ｍＬの水でリンスした。６０℃で一晩、真空下で乾燥させ湿ったケーキ状物（〜１０ｇ）を得、ＨＰＬＣで９９．３％の純度で灰色の固体（６．５４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、８１％の収量）として標題の化合物を得た。
２）撹拌棒及びコンデンサを装備した１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で４−ブロモピリジン塩酸塩（３．９８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１当量）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５．４７ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（９０ｍｇ、４０１ｍｍｏｌ、０．０２当量）、トリフェニルホスフィン（２１７ｍｇ、８２７ｍｍｏｌ、０．０４当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（８．６ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、２当量）、１−プロパノール（３６ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）を添加した。一晩この反応混合液を加熱還流（９０℃）し、次いで室温に冷却した。層を分離させ、ＰｒＯＨ層に４０ｍＬのＭＴＢＥ及び１ＭのＨＣｌ ４０ｍＬを添加した。４０ｍＬのＭＴＢＥで水層を洗浄し、６ｍＬの１−プロパノールで二度リンスした。水層にメタノール（４ｍＬ）を添加し、９ｍＬの５Ｍ ＮａＯＨを添加する前に４５℃まで加熱した。反応混合液を冷却し、２５℃で結晶化させた。１．５時間後に反応混合液を濾過し、２×４ｍＬの１０％ ＭｅＯＨ水、及び８ｍＬのＭＴＢＥでリンスした（ケーキ状物から水を除去し、乾燥させ易くした）。６０℃で真空下の固体を乾燥させた。ＨＰＬＣ（２１５ｎｍで）により、９８％の純度で７３％の収率で黄色の固体（２．９０ｇ）として表題の化合物を単離した。

Ｂ．３−インド−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
マグネチックスターラー、温度制御加熱マントルを備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ_２雰囲気下７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３．３５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（３．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（３Ａ）を添加した。反応液を１時間６５℃に加熱した。続いてＳｉＯ_２によるＴＬＣ（１００％のＥｔＯＡｃ）を行ってもよい。更に多量のＮＩＳ（３．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１時間６５℃に加熱した。３０分間アイスバスで冷却しながら反応液を混合し、濾過し、ＭｅＯＨで固体をリンスした。固体を空気乾燥させ、４０℃で真空オーブンで乾燥し、４．５９ｇ（８３％）を得た。濾過液から更に生成物を得ることができた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋１）。

Ｃ．４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニルアミン
Ｎ_２雰囲気下（コンデンサ）の下でマグネチックスターラー（温度制御加熱マントル）を備えている２５０ｍＬの丸底フラスコに３−ヨード−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４．９５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、４−アミノフェニルホウ酸（１．０７ｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサンボラン−２−イル）アニリン（２．６９ｇ）［これらを混合しホウ酸（１８．５ｍｍｏｌ、１．２当量）とした］、ジメトキシエタン（１４０ｍＬ）、２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（４０ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（８３６ｍｇ）を添加した。Ｎ_２パージをしつつ反応液を加温し、６５℃で１８時間加熱した。反応液を室温に冷却し、分離管に移し、最下層（２５〜３０ｍＬ）を吸引した。減圧下でＤＭＥを蒸発させ、ＭｅＯＨ（１Ｌ）及び２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に残余物を取り込ませた。溶液を濾過してＰｄ（０）を除去し、減圧下で蒸発させＳｉＯ_２ゲル上へコーティングした。ＳｉＯ_２を真空乾燥させ、ＳｉＯ_２でクロマトを行い、０％〜１０％の２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨの勾配（バランスをＣＨ_２Ｃｌ_２とした）で溶出させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、明るい黄色の固体２．６ｇ（６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋１）。
調製６４に従って以下を調製した。

（調製７１）
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−尿素
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中に（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（０．４８０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（０．２６３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を溶解させた。トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。８０℃で約１６時間反応混合液を撹拌し、冷却し、次いでジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）により洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、茶色の油を得た。ジクロロメタン中の酢酸エチル０〜１０％の勾配により、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィで油状物を精製し、茶色の固体として標題化合物の０．３０２ｇ（５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３９、３４１（Ｍ＋１）。
調製７１と同様の方法に従って、以下を調製した。

基本的に下記の実施例６４と同じ方法を使用し、以下の中間体を調製した。

（調製７５）

｛４−［７−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Ａ．［４−（７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（９０ｍＬ）中の３−ヨード−７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４．８０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３０ｍＬ）及び（４−アミノメチルフェニル）−ホウ酸（３．８８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。
混合液から遊離酸素を除去し、窒素を充填した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．０２５当量）を添加した。反応混合液から遊離酸素を除去し、窒素を充填した。反応混合液を３日間の８５℃で撹拌した。（Ｂｏｃ）_２Ｏ（４．５１ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合液を２０分間の６０℃撹拌した。真空内で混合液を乾燥濃縮した。ジクロロメタン／メタノールに得られた固体をスラリー化し、セライト（登録商標）５２１で濾過した。真空内で溶液を濃縮し、黄色の固体（５．６０ｇ）を得た。０−４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配によりシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを行い、生成物としてわずかに黄色の固体の標題化合物４．５０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋１）。

Ｂ．｛４−［７−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［４−（７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン／水（２：１、３６ｍＬ）の中に懸濁させた。２−フルオロ−５−ピリジンホウ酸（０．７５ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（２．２５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＳ−Ｐｈｏｓ（０．２７２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．１２５当量）を添加した。混合液から遊離酸素を除去し、窒素を充填した。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０５９ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合液から遊離酸素を除去し、窒素を充填した。窒素下、８０℃で１６時間反応液を撹拌した。溶液を冷却した後、白色固体が形成された。白色固体を濾過して取り除き、水（３×１５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。固体（１．５０ｇ）を回収した。０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配でシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを行い、濾過液を精製し、わずかに黄色の固体として標題化合物（０．５２ｇ）を得た。クロマトグラフィ生成物及びフィルタ処理した固体を混合し、わずかに黄色の固体を得た（２．０２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋１）。
調製７５と同様の方法に従って、以下を調製した。

（調製７８）
４−（７−チアゾール−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニルアミン

Ａ．７−チアゾール−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
５００ｍＬの丸底フラスコにおいて、２５０ｍＬの１，４−ジオキサン中の７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（７．５ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）の懸濁液、ビス（ピナコラート）ジホウ素（１３．７４ｇ、５４．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、酢酸カリウム（７．２４ｇ、７３．８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びトリシクロヘキシルホスフィン（１．６６ｇ．５．９ｍｍｏｌ、０．１２当量）を撹拌した。得られたスラリーに脱気を２サイクル行い、１０分間ずつスラリーを窒素バブリングし、遊離酸素を除去した。フラスコに還流凝縮器を取り付けて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．２５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、一晩８０℃で窒素下で混合液を撹拌した。セライトの〜１ｃｍパッド上で熱した混合液を濾過し、５０ｍＬの１，４−ジオキサンで洗浄し、次いで混合濾過液を濃縮し、洗浄し、茶色の糊状の固体を得た。８０ｍＬのジオキサンに一部の固体（３２．８ｍｍｏｌ）を懸濁し、４１．２５ｍＬの２Ｍ 水性炭酸ナトリウム（８２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）及び２−ブロモチアゾール（４．３８ｍＬ、８．０７ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、１．５当量）と混合し、懸濁液の脱気及び窒素バブリングを二度行い、遊離酸素を除去した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．８９ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、フラスコに還流凝縮器を取り付け、１００℃で一晩窒素下で混合液を撹拌した。暗黒褐色の熱い混合液をセライト（登録商標）の１ｃｍパッドで濾過し、５０ｍＬのジオキサンで洗浄し、１：１に混合した濾過液及び洗浄液を、２００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨによって各々プレウォッシュした３つの２５ｇのＳＣＸ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ−Ｅｌｕｔ^ｔｍＳＣＸカートリッジ（バリアン社）に等しくアプライした。真空にてロードした後、３００ｍＬの１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨで各カートリッジを洗浄し、１６０ｍＬの１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶出した。混合した溶出液を真空濃縮し、３３０ｇのシリカゲルカートリッジを用いジクロロメタンの０〜５％のメタノール勾配で精製した。清澄なフラクションをプールして濃縮し、乾燥させ、黄褐色の固体として７−チアゾール−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの３ｇ（４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋１）。

Ｂ．３−ブロモ−７−チアゾール−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２５ｍＬの無水エタノールに７−チアゾール−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．１４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を溶解させ、次いでＮＢＳ（１．０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間混合液を撹拌し、３５ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１５０ｍＬの１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨでプレウォッシュした１０ｇのＳＣＸ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ−Ｅｌｕｔ^ｔｍＳＣＸカートリッジ（バリアン社）にアプライした。３００ｍＬの１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨでＳＣＸカートリッジを洗浄し、１５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２：２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨによって溶出させ、溶出液を濃縮し、乾燥し、黄褐色の固体として標題化合物の１．０７ｇ（６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）２８０、２８２。

Ｃ．４−（７−チアゾール−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フェニルアミン
３−ブロモ−７−チアゾール−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．０７ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及び４−アミノフェニルホウ酸塩酸塩（７９３ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を１５ｍＬのジオキサン及び７ｍＬの２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液中に添加し、上記の通りに真空／窒素バブリングによって遊離酸素を除去した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２１ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、反応フラスコに還流凝縮器を取り付け、混合液を約１６時間窒素下で撹拌しつつ９５℃に加熱した。暗褐色の反応混合液を冷却し、酢酸エチル（〜４０ｍＬ）で希釈し、分離管にて層分離させた。固体硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ１００ｍＬでプレウォッシュした１０ｇのＳＣＸ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ−Ｅｌｕｔ^ｔｍＳＣＸカートリッジ（バリアン社）にアプライした。ロードした後で、更に２００−２５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ溶液でカートリッジを洗浄し、次いで１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２：２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨで生成物を溶出し、茶色のオレンジ色の油状物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィを介して０〜５％のメタノール／ジクロロメタン勾配で精製した。清澄なフラクションをプールし、濃縮し、乾燥した後、黄褐色の固体として標題化合物の７５０ｍｇ（６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋１）。

（調製７９）
２−クロロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニルアミン

Ａ．２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン
窒素下でＲＢＦ中にジオキサン（８０ｍＬ）の４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミン（４．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を溶解させた。トリエチルアミン（１０ｍＬ、３．６当量）を添加し、窒素パージを行い脱気した。シリンジを介してほぼ５分にわたり４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランｅ（８．５ｍＬ、２．９当量）を滴下により添加した。更に５分窒素パージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６０３ｇ、３．７ｍｏｌ％、ジクロロメタンと１：１で混合）を添加した。窒素下に置き、８０℃で一晩加熱した。反応液を冷却させた後、セライト（登録商標）で濾過し、ヘキサンで洗浄した。濾過液を濃縮し、乾燥させ粗生成物を使用した。

Ｂ．２−クロロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニルアミン
３−ヨード−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２．１８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（前工程からの粗製物質（過剰量））、炭酸カリウム（２．８ｇ、３当量）ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を混合した。窒素で完全に脱ガスし、次いでジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１４３ｇ、３ｍｏｌ％）を添加した。８０℃で一晩反応液を加熱した。ＤＣＭで洗浄し、ＤＣＭの乾燥、次いでスラリーを濃縮し、セライト（登録商標）で濾過した。濾過液を濃縮し、シリカプラグ（ヘキサン〜１：１ ヘキサン：酢酸エチル〜２．５％メタノール：ＤＣＭ〜５％メタノール：ＤＣＭ）によって精製しオレンジ黄色の固体（１．４２ｇ、４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２１．１（Ｍ＋１）。
上記と同様の方法に従って、以下を調製した。

（調製８２）
３−｛４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−プロピオン酸
３−ヨード−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１２５．０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、１．０当量）と［４−（２−カルボキシ・エチル）フェニルホウ酸（１２２ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ、２．０当量）、テトラキス（トリフェニルｐｈｏｓｈｉｎｅ）パラジウム（０）（３６．３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＤＭＥの水混合液（１：１）（４ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（９９．８ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、３．０当量）とを、２〜５ｍＬ容のマイクロ波反応容器中で混合した。反応容器を中隔で密閉し、次いでマイクロ波キャビティに入れた。混合液を２０秒撹拌し、マイクロ波照射を行い、室温から１００℃まで温度を上昇させた。目的の温度に到達させた後、３時間のこの温度に反応混合液を維持した。反応容器を開封する前に室温に冷却させた。ＳＣＸ樹脂に反応混合液をアプライし、ジクロロメタン、メタノール及び２．０Ｍアンモニア／メタノールで溶出した。減圧下で回転蒸発器を使用し、アンモニアのメタノール溶液のフラクションを乾燥濃縮した。更に精製を行わず、残余物（１３９．０ｍｇ）を以後用いた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋１）
調製８２と同様の方法に従って、以下を調製した。

（調製８４）
２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド

Ａ．２−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
室温で、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中に、４−ブロモフェニル酢酸（１０．００ｇ、４６．５０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２．０２ｇ、１６．２０ｍＬ、９３．００ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（８．２９ｇ、５１．１５ｍｍｏｌ）を溶解させた。一時間窒素下で内容物を撹拌した。ｍ−トリフルオロメチルアニリン（１５．００ｇ、９３．００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩反応液を撹拌した。反応液をある程度乾燥させて液を濃縮し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）で抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ_４を通じて乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカ（１００ｇ）上へ上記乾燥状態の材料をロードし、溶離剤としてジクロロメタンを使用しシリカクロマトグラフにより生成物（１３．００ｇ、７８．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５６／３５８（Ｍ＋１）。

Ｂ．２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
２−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（３．００、８．３８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジホウ素（２．６５ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２３ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシル−ホスフィン（２９５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（９５ｍＬ）に溶解した。室温で１０分間、窒素を用いて反応内容物から遊離酸素を除去した。反応にパラジウム酢酸塩（ＩＩ）（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。還流凝縮器を設置し、反応混合液を８０℃で１５時間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル溶液を水で抽出／洗浄（３×１００ｍＬ）し、ＭｇＳＯ_４を通じて乾燥し、濾過し、乾燥濃縮した。加温したジクロロメタンの粗固体を溶解し、徐々にヘキサンを添加した。冷却後、結晶が生じ、有機層にヘキサンを更に添加し、２時間静置した後、懸濁液を濾過し、生成物（３．００ｇ、８８．５％）を得た。ヘキサンで洗浄した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０４（Ｍ−１）。
調製４９と同様の方法に従って、以下を調製した。

（調製９２）
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド

Ａ．２−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
４−ブロモフェニル酢酸（２５．３９ｇ、１１８．０７ｍｍｏｌ）をエーテル（２００ｍＬ）に溶解させた。無水ピリジン（１ｍＬ）を添加し、反応液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（１８．４４ｇ、１２．８６ｍＬ、１４５．３２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応液を室温にさせた。１．５時間、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）を添加し、更に１時間撹拌した。濃いコハク色の油に濃縮した。ジクロロメタン（１１８ｍＬ）で希釈し、（４−ブロモ−フェニル）−アセチルクロライド（１１８ｍｍｏｌ）の１Ｎストック液を得た。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．５７ｇ、１８．２９ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）に無水ジクロロメタン（２１ｍＬ）の４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリン（４．１３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却した。氷冷溶液のアニリンに、ジクロロメタン中の酸塩化物ストック溶液を（２１．１ｍＬ）滴下して添加した。室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）によって更に希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ_４上で有機層を乾燥させ、フィルタ濾過し、次いで濃縮し粗アミドを得た。１：１ （ジクロロメタン中の１５％酢酸エチル）／ヘキサンを使用し、シリカクロマトグラフィにかけた。ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶した（２．７８ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、４２．２％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９０／３９２（Ｍ＋１）。

Ｂ．Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド
調製８４と同様の方法を使用した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３８（Ｍ−１）。調製９２と同様の方法に従って、以下を調製した。

（調製９７）
４−［４−（７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチルアミド
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチルアミド（０．４７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、７−クロロ−３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．２９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び固体炭酸カリウム（０．４８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中に懸濁させた。室温で１０分間の窒素パージを行い、反応内容物から遊離酸素を除去した。反応液にトランスジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。還流凝縮器を設置し、週末に反応液を１０５℃に加熱した。反応液を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライト（登録商標）で濾過する。濾過液を濃縮し、次いで０〜３％のメタノール／酢酸エチルを用いクロマトグラフシリカにかけ、生成物（３０１ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋１）。調製９７と同様の方法に従って、以下を調製した。

（調製９９）
Ｃ−｛４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−チアゾール−２−イル｝−メチルアミン

Ａ．［４−（７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ジオキサン（４ｍＬ）中の（４−トリメチルスタンニル−チアゾール−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）［２００３年１１月１０日にＰＣＴ出願、２００４年６月３日公開の国際公開第２００４／０４６１０１号に記載のとおり調製］の溶液に、７−クロロ−３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．３５４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＬｉＣｌ（０．１６２ｇ、３．０当量）を添加した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１０２ｇ、０．０７当量）を添加した。反応混合液から遊離酸素を除去し、窒素を充填した。９０℃で一晩撹拌し、冷却し、次いで５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）により洗浄し、乾燥し、フィルタ濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフを行い、第１に５０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ勾配、次いで５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配により標題化合物の０．１８０ｇを得た（更なる精製を行わず次の工程で使用した）。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋１））。

Ｂ．｛４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン／水（２：１、６ｍＬ）中の［４−（７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、４−（メチルスルホニル）−ベンゼンホウ酸（０．１０８ｇ、１．１当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（０．２０８ｇ、２．０当量）、Ｓ−ｐｈｏｓ（０．０２５ｇ、１２．５％当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．００６ｇ、０．０５当量）を添加した。反応混合液から遊離酸素を除去し、窒素充填し、４時間１００℃で撹拌した。室温に混合液を冷却し、５：９５ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）で混合液を洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配、５：９５ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配でシリカゲル上の残余物を精製し、わずかに黄色の固体として標題化合物０．１６０ｇを得た。

Ｃ．｛４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−チアゾール−２−イル｝−メチルアミン
｛４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−チアゾール−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の１：１のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン（６ｍＬ）中）を添加した。室温で３時間、次いで６０℃で２時間反応混合液を撹拌した。反応混合液を真空中で蒸発させ、更なる精製をせずに使用した。

（調製１００）
２−［４−（７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
調製９９Ｂと同様の方法を使用し、３−ヨード−７−クロロ−イミダゾ［１，２，ａ］ピリジン（６５５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及び２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をカップリングした。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋１）。調製１００と同様の方法に従って、以下を調製した。

（調製１０２）
７−インド−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
エタノール（４０ｍＬ）中で４−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（４．００ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）及びクロロアセトアルデヒド（２．７７ｍＬ、２１．８２ｍｍｏｌ）を混合した。還流凝縮器を取り付け、混合液を８３℃まで加熱し、一晩（１５時間）撹拌し、室温に冷却した。得られた溶液を濾過し、黄褐色の固体（１．４０ｇ、３２％）として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋１）

（調製１０３）
７−エチニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

Ａ．７−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中で７−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２．６４ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）、エチニル−トリイソプロピル−シラン（３．６１ｍＬ、１６．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１０３ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．５４ｍＬ、５４．０９ｍｍｏｌ）を混合した。混合液を５分間窒素バブリングした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４４２ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、ジクロロメタンと１：１混合）を添加した。還流凝縮器を取り付け、混合液を８５℃まで加熱し、一晩（１５時間）撹拌し室温に冷却した。セライト（登録商標）５２１で混合液を濾過した。真空濃縮し暗褐色の油状物を得、そのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋１）。

Ｂ．７−エチニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中で７−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３．２３ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）及びテトラブチルａｍｍｏｎｉｕｍフッ化物（１．１９ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を混合した。４０分間室温で混合液を撹拌し、真空濃縮し黒い油状物を得た。カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル）で精製し、生成物（１．１０ｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１４３．１（Ｍ＋１）。

（調製１０４）
７−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
７−エチニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．１０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７４ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアジド（１．５３ｍＬ、１１．６１ｍｍｏｌ）を、圧力フラスコ中、９：１ ＤＭＦ：メタノール混合液（１３．８ｍＬ）中で混合した。テフロンスクリューキャップでフラスコを密閉し、反応混合液を１００℃まで加熱し、一晩（１５時間）撹拌し、室温に冷却した。混合液を真空内で乾燥濃縮した。得られた固体をジクロロメタン中にスラリー化し、セライト（登録商標）５２１で濾過した。真空内で橙色固体の溶液を濃縮した。カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル〜ジクロロメタン中５％メタノール〜ジクロロメタン中８％メタノール）によって精製し、生成物（０．８２ｇ、５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８６（Ｍ＋１）。

（調製１０５）
３−インド−７−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
７−（１Ｈ−［１，２，３］のトリアゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用し、調製２７Ｂと同様の方法による標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋１））

調製１０６
７−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
調製２７Ａと同様の方法を使用し、７−ヨード−イミダゾ［１，２，ａ］ピリジン及び４−ブロモ−２，６ジメチルピリジン（Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍｉｃａ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ．Ｂ４２，（１９８８）ｐａｇｅｓ３７３−３７７）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋１）。

（調製１０７）
５−（１−メチル−シクロプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン
１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（１０．００ｇ、９９．８８ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１１０ｍＬ）のチオセミカルバジド（９．１０ｇ、９９．８８ｍｍｏｌ）を混合した。Ｎ_２雰囲気下で混合液を９０℃まで加熱し、２５分かけてリン（ＩＩＩ）オキシクロライド（９．１４ｍＬ、９９．８８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合液を９０℃で６時間、次いで室温で８時間撹拌した。２００ｇを氷上にデカントし、水酸化アンモニウムを添加しアルカリ性にした。濾過により固形分を除去し、濾過液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で得られた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物（２．５４ｇ、１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１５６（Ｍ＋１）。

（調製１０８）
４−ジメチルアミノメチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−チアゾール−２−イルアミンジヒドロクロライド

Ａ．２−アミノ−５−（１−メチル−シクロプロピル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中で（１−メチル−シクロプロピル）−メタノール（５．００ｇ、５８．０５ｍｍｏｌ）４−メチルモルホリンＮ−酸化物（１０．２０ｇ、８７．０８ｍｍｏｌ）と４ ａｎｇｓｔｒｏｍ ｓｉｅｖｅｓ（５．６ｇ）を混合した。Ｎ_２雰囲気下、室温で２０分間反応混合液を撹拌した。テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸（１．０２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加し、５時間撹拌した。シリカゲルプラグで精製し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。生成物を含むフラクションを混合し、真空濃縮した。若干のＣＨ_２Ｃｌ_２が残留した。次の反応工程に直接この材料を使用した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中で１−メチル−シクロプロパンカルバルデヒド（４．８８ｇ、５８．０１ｍｍｏｌ）及びメチルジクロロ酢酸（５．４６ｍＬ、５２．７４ｍｍｏｌ）を混合し、０℃に冷却した。ナトリウム（１．２１ｇ、５２．７４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）を滴下して添加した。Ｎ_２雰囲気下、０℃で４時間反応混合液を撹拌した。ジエチルエーテル／水で混合液を抽出した。硫酸マグネシウム上で得られた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、澄んだ液体を得た。メタノール（２５ｍＬ）中のチオ尿素（４．４２ｇ、５８．０１ｍｍｏｌ）と上記液体を混合した。Ｎ_２雰囲気下、６０℃で１４時間反応混合液を加熱した。真空濃縮し、シリカゲルプラグ上で精製し、ヘキサン〜３％メタノール（ジクロロメタン中）〜５％メタノール（ジクロロメタン中）で溶出し、生成物を得た（５．１０ｇ、２工程で４６％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋１）。

Ｂ．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（１−メチル−シクロプロピル）−チアゾール−４−カルボン酸
ピリジン（１５ｍＬ）中で２−アミノ−５−（１−メチル−シクロプロピル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５．１０ｇ、２４．０３ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５．２４ｇ、２４．０３ｍｍｏｌ）を混合した。１時間反応混合液を撹拌し、カリウムトリメチルシラノレート（１７．１２ｇ、１２０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液（１００ｍＬ）を添加した。Ｎ_２雰囲気下で１４時間反応混合液を撹拌した。酢酸エチル／１Ｎ ＨＣｌで混合液を抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムを通じて乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルプラグ（ジクロロメタン中のヘキサン〜５％メタノールで抽出精製し、生成物（４．５５ｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋１、生成物：ｔｅｒｔ−ブチル）。

Ｃ．［４−ヒドロｘｙメチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）に２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（１−メチル−シクロプロピル）−チアゾール−４−カルボン酸（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を溶解し、窒素下で０℃に冷却した。イソブチルクロロホルメート（０．８７ｍＬ、１当量）を添加し、続いて滴下してトリエチルアミン（０．９３ｍＬ、１当量）を添加した。０℃で３０分を撹拌し、ＴＨＦで洗浄し、濾過した。濾過液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．７６ｇ、３当量）を１度に添加し、続いてメタノール（４．１ｍＬ、１５当量）を滴下して添加した。０℃で４５分の後、冷却浴槽を取り外し、１５分で室温にした。１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（約５０ｍＬ）で慎重に反応をクエンチした。ＤＣＭで抽出した。塩化ナトリウム飽和水溶液で有機層を洗浄した。ＭｇＳＯ_４上で乾燥した有機層を次いで濾過し、濃縮した。シリカゲル（２：１ ヘキサン：酢酸エチル〜１：１ ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、白色固体（１．１１ｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２９（Ｍ＋１、生成物：ｔ−ブチル）。

Ｄ．［４−ジメチルアミノメチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素下でＤＣＭ（５０ｍＬ）に［４−ヒドロキシメチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を溶解させた。トリフェニルホスフィン（２．０５ｇ、２当量）を添加し、続いてカーボンテトラブロミド（２．６ｇ、２当量）を添加した。１５分室温で撹拌し、濃縮し、シリカゲルで精製し（ヘキサン〜 ９：１ ヘキサン：エチル酢酸）、臭化物（１．０２ｇ、７５％）を得た。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中にこの材料を再融解し、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液７．３ｍＬ（５当量））を添加し、４時間室温で撹拌した。ＴＨＦで洗浄し、反応液をフィルターに通した。濾過液を濃縮し、生成物（０．９ｇ、９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．２（ｂｓ、１Ｈ）３．３４（ｓ、２Ｈ）２．１５（ｓ、６Ｈ）１．４３（ｓ、９Ｈ）１．２８（ｓ、３Ｈ）０．８０（ｍ、２Ｈ）０．７３（ｍ、２Ｈ）。

Ｅ．４−ジメチルアミノメチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−チアゾール−２−イルアミンジヒドロクロライド
窒素下でジオキサン（４０ｍＬ）に［４−ジメチルアミノメチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を溶解し、ジオキサン（７．２ｍＬ、１０当量）中４Ｍ ＨＣｌ溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは大部分出発原料を示した。一晩４０℃で反応液を加熱した。ＬＣＭＳは生成物への部分的な転換を示した。６０℃まで温度を上げ、一晩加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。白い沈殿物が生じ、濾過し固体を単離した。固体は吸湿性を示した。固体をメタノールに再溶解し、濃縮し、白色固体（０．７８４ｇ、９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋１）。

（調製１０９）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ジメチルアミノメチル−チアゾール−２−イルアミン
調製１０８と同様の方法を使用し調製した。
ＳＣＸカートリッジ（１０ｇのＶＡＲＩＡＮ ｂｏｎｄ ｅｌｕｔ）を使用し生成物を単離した（１：１ メタノール：ジクロロメタン及び、１：１ メタノール：ジクロロメタン中２Ｍ ＮＨ_３溶液で溶出）。後者を濃縮し、標題化合物（０．１９０ｇ（１＞１００％））を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１６９（Ｍ＋１、生成物：ＮＭｅ_２）。調製１０８／１０９と同様の方法に従って、以下を調製した。

（調製１１０）
２−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−プロパン−２−オール
無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２アミノチアゾール（１．９０ｇ、１８．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２４ｍＬ、３８ｍｍｏｌ、２．０当量、１．６Ｍヘキサン中溶液）を滴下して添加した。−７８℃で徐々に混合液にクロロトリメチルシラン（４．８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合液を徐々に０℃にし、１０分間０℃で混合液を撹拌した。−７８℃に溶液を冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、１．０当量、１．６Ｍのヘキサン中溶液）を滴下して添加した。最後にアセトン（１．４ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合液を１０分間の−７８℃、次いで室温で３０分間撹拌した。−７８℃で塩化アンモニウム（飽和、１０ｍＬ）によってクエンチした。次いで、室温に加温した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。塩化ナトリウム飽和水溶液（３×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）で有機層を洗浄した。ＭｇＳＯ_４上で有機層を乾燥させ、乾燥剤を濾過した。真空濃縮した。カラムクロマトグラフィ（０％〜５％メタノール（ジクロロメタン中）〜１０％メタノール（ジクロロメタン中））で精製し、生成物（１．３８ｇ、４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１５９（Ｍ＋１）。調製１１０と同様の方法に従って以下を調製した。

（調製１１３）
５−シクロブチル−チアゾール−２−イルアミン
Ｈ_２（５２ｐｓｉ）雰囲気下で、Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ触媒（０．１６ｇ）の存在下、一晩トリフルオロ酢酸（１６ｍＬ）中の１−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−シクロブタノール（０．９４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を水素化した。触媒を濾過して除去した。メタノールで洗浄した。真空濃縮した。残余物にジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加した。重炭酸ナトリウム（飽和、２×３０ｍＬ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（２×２０ｍＬ）及び水（２×３０ｍＬ）で有機層を洗浄した。ＭｇＳＯ_４上で有機層を乾燥させ、乾燥剤を濾過除去した。真空濃縮した。カラムクロマトグラフィ（０％〜５％メタノールのジクロロメタン溶液）で精製し、生成物（０．５０８ｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１５５（Ｍ＋１）。

調製１１４
５−イソプロピル−４−ピロリジン−１−イルメチル−チアゾール−２−イルアミン

Ａ．４−メチル−１−ピロリジン−１−イル−ペンタネン−１，２−ジオン
徐々に４−メチル−２−オキソバレリン酸（４．９０ｇ、３７．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン中の溶液（５０ｍＬ）に、塩化オキサリル（５．３ｍＬ、６０．２４ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加する窒素下で０℃とした。最後にジメチルホルムアミドを添加（２滴）した。反応混合液を一晩撹拌した。真空濃縮した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加した。窒素下、０℃で徐々にピロリジン（６．９０ｇ、９７．０２ｍｍｏｌ、２．６当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、この溶液を添加した。添加の後、室温で１時間の反応混合液を撹拌した。水性層が酸性になるまでＨＣｌ（１Ｎ）で洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液（２×２０ｍＬ）及び水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ_４上で有機層を乾燥させ、乾燥剤を濾過除去した。真空濃縮した。カラムクロマトグラフィ（０％〜５％酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製し、生成物（４．６０ｇ、６６％）を得た。

Ｂ．３−ブロモ−４−メチル−１−ピロリジン−１−イル−ペンタネン−１，２−ジオン
６８℃で、臭化銅（ＩＩ）（１６．４５ｇ、７３．６７ｍｍｏｌ、３．０当量）の酢酸エチル溶液（２００ｍＬ）に、４−メチル−１−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１，２−ジオン（４．５０ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のクロロホルム（１２０ｍＬ）溶液を添加した。一晩反応混合液を撹拌した。セリカのパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。真空濃縮した。６．１２ｇの茶色の油状物（２３．３ｍｍｏｌ、９５％）を、更なる精製をせずに次の工程に使用した。

Ｃ．（２−アミノ−５−イソプロピル−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
チオ尿素（１．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−４−メチル−１−ピロリジン−１−イル−ペンタネン−１，２−ジオン（３．０ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。還流しつつ反応混合液を一晩撹拌した。真空濃縮した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加した。重炭酸ナトリウム（飽和、２×３０ｍＬ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（２×２０ｍＬ）及び水（２×３０ｍＬ）で有機層を洗浄した。ＭｇＳＯ_４上で有機層を乾燥させ、乾燥剤を濾過除去した。真空濃縮した。カラムクロマトグラフィ（０％〜５％エチル酢酸のジクロロメタン溶液）によって精製し、生成物（４．６０ｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋１）。

Ｄ．５−イソプロピル−４−ピロリジン−１−イルメチル−チアゾール−２−イルアミン
３−モルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの調製と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ２２６（Ｍ＋１））

（調製１１５）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−メチル−フェニルアミン
５分間の１５０〜１７０℃の温度で、＜１０Ｗの照射でマイクロ波容器中で、４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルフェノール（６００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン臭化エチル臭素酸塩（８２０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（７５０ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン中混合液を加熱した。反応液を冷却した後、セライト（登録商標）で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾過液を濃縮し、１００％ＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〜５％（２Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭの勾配によりシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、赤い茶色の油状物（２６％の収量）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋１）。

（調製１１６）
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミン

Ａ．４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−ベンジル）−モルホリン
窒素下、四塩化炭素（２０ｍＬ）中に１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヨード−５−メチルベンゼン（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９８７，ｐａｇｅ８５９−８６６に従い調製）を溶解させた。ＮＢＳ（０．７１ｇ、１．１当量）、続いてＡＩＢＮ（０．０６ｇ、０．１当量）を添加し、７０℃で一晩加熱した。ヘキサンで洗浄し、一晩濾過した。濾過液を濃縮し、粗生成物を使用した。窒素下でＴＨＦ（１０ｍＬ）にこの残余物を溶解し、０℃に冷却した。シリンジを介してモルホリン（０．６４ｍＬ、２当量）を滴下して添加し、冷却しながら５分間撹拌した。アイスバスを除去し、室温に加温した。１時間の後、乾燥濃縮し、シリカゲルで残余物を精製（ヘキサン〜４：１ ヘキサン：酢酸エチル）し、生成物（０．７８５ｇ、２工程で６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ＋１）。

Ｂ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミン
４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−ベンジル）−モルホリン（０．７８５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）ベンゾフェノンイミン（０．４４ｍＬ、１．２当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２９ｇ、１．４当量）、ラセミ体ＢＩＮＡＰ（０．０６１ｇ、４．５ｍｏｌ％）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を混合した。窒素でガスを除去し、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．０３７ｇ、３つｍｏｌ％）を添加し、窒素下で５０℃で一晩反応液を加熱した。翌朝、約４ｍＬの５Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）を添加し、５０℃で１時間加熱した。室温に冷却し、次いで酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）でアルカリ化した。水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で有機層を洗浄した。ＭｇＳＯ_４で有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル（４：１ ヘキサン：酢酸エチル〜１０％メタノール：ＤＣＭ）で精製し、生成物（０．４４９ｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４９．３（Ｍ＋１）。調製１１６と同様の方法に従って、以下を調製した。

（調製１１８）
１−（３−アミノ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン

Ａ．１−（３−インド−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
丸底フラスコでＮａＯｔＢｕ（３．６ｇ、４当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＮＭＰ（１０ｍＬ）を混合した。窒素下に静置し、０℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）に１−（３−ヨード−フェニル）−プロパン−１−オン（２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を溶解し、滴下して反応液に添加した。その直後、シリンジを介してヨウ化メチル（２．３ｍＬ、４当量）を添加した。５時間０℃で撹拌した。水で反応をクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で有機層を洗浄した。硫酸マグネシウムを通じて乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シリカクロマトグラフィ（ヘキサン〜５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、２．０ｇの澄んだ液体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７０（ｍ、２Ｈ）７．６６（ｍ、１Ｈ）７．４０（ｍ、１Ｈ）１．２３（ｓ、９Ｈ）。

Ｂ．１−（３−アミノ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
１−（３−ヨード−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．７ｍＬ、１．２当量）、ラセミ体ＢＩＮＡＰ（０．２３ｇ、４．５ｍｏｌ％）、ＮａＯｔＢｕ（１．１ｇ、１．４当量）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）を混合した。窒素で完全に脱ガスし、次いでビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．１４ｇ、３ｍｏｌ％）を添加し、窒素下に静置した。５０℃で一晩反応液を加熱した。翌朝、約８ｍＬの５Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）を添加し、５０℃で更に１時間加熱した。室温に冷却し、次いで酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）でアルカリ化した。塩化ナトリウム飽和水溶液で有機層を洗浄した。硫酸マグネシウムを通じて乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シリカクロマトグラフィ（ヘキサン〜９：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色の残余物（１．２ｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋１）。

（調製１１９）
３−（６−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アクリルアミド

Ａ．５−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イルアミン
無水アセトニトリル（２５ｍＬ）に４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イルアミン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を溶解させた。Ｎ−ブロモスクシニミド（３．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で、一晩暗所で撹拌した。ＥｔＯＡｃによって希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（水）及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を抽出した。水層をＤＣＭで更に洗浄した。混合有機層（ＭｇＳＯ_４）を乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標題化合物（４４％）２ｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋１）。

Ｂ．３−（６−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アクリルアミド
５−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イルアミン（３３０ｍｇ、１．４ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（０．２２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中混合液を３分間窒素によって脱ガスした。窒素下、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１２０℃で一晩密閉容器で加熱した。室温に混合液を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（１００％ＤＣＭ〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、標題化合物（８１％の収量）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋１）。調製１１９と同様の方法に従って、以下を調製した。

（調製１２１）
２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド

Ａ．モルホリン−４−イル−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
ＴＨＦに３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（２．９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＤＭＦ２５ｍＬ中０．５Ｍ溶液）を溶解させた。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４８〜７２時間混合液を撹拌した。得られた懸濁液をＤＣＭで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。塩化ナトリウム飽和水溶液及び水で更に有機層を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、黄白色の残余物に濃縮した。１００％ヘキサンから酢酸エチル中５０％ヘキサンへの勾配でシリカゲルカラムクロマトグラフィ精製を行い、２．５ｇの白色固体（７５％の収量）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋１）。

Ｂ．（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン
モルホリン−４−イル−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（８３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した。塩化アンモニウム（３ｇ、５６ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌し、Ｚｎ粉（５ｇ、７６ｍｍｏｌ）を添加し更に５〜１０分間撹拌した。濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濃縮し２ｇの白色固体が生じたが、過剰な塩化アンモニウムを含んでいた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋１）。更なる精製を行わず、次の工程に使用した。

Ｃ．２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
ＴＨＦ（２４ｍＬ）に（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸（６９２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（６１８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（３．３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２４ｍＬ）に、前の工程からの（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（７４０ｍｇ（過剰な塩化アンモニウムを除く））を溶解させた。アミン混合液に活性化された酸を添加し、室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層（ＭｇＳＯ_４）を乾燥させ、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）でシリカゲル精製し、濃縮し、標題化合物（１５％の収量）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋１）。調製１２１と同様の方法に従って、以下を調製した。

（調製１２３）
３−モルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
ＴＨＦに（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を滴下して溶解させ、更にＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ溶液（６．５ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。３時間室温で撹拌した。ＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ溶液（２．２ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を追加し、窒素下、６５℃で１．５時間加熱した。室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ：水 １：１（８ｍＬ）を慎重に滴下して添加してクエンチし、３０〜６０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃにより抽出し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。シリカゲルカラムを用い、１００％ＤＣＭ〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〜５％（２Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭの勾配でクロマトグラフィで精製し、標題化合物（６００ｍｇ、５４％の収量）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋１）。
（調製１２４）

４−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イルアミン

Ａ．２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソニコチンアミド
０℃で、ＬＤＡ（７．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、エーテル／ヘプタン中１．８Ｍ）に窒素下でジメチルアミン（１３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を滴下して添加した。３０分間撹拌し、２−アミノ−ニトロベンジルピリジンカルボン酸メチルエステル（３ｍＬの無水ＴＨＦ及び２ｍＬの無水エーテル中、２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。密閉し、８５℃で一晩加熱した。室温に混合液を冷却し、水でクエンチした。ＥｔＯＡｃで希釈し、上部の有機層を単離した。更に飽和重炭酸ナトリウム、エーテル及びＤＣＭで水性層を抽出した。全ての有機層をプールし、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。強い陽イオン交換（ＳＣＸ）カラムで精製し、粗生成物を得、更なる精製を行わず次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１６６（Ｍ＋１）。

Ｂ．４−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イルアミン
３−モルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの調製で記載されていたのと同じ方法を用い、目的の化合物を得た。クロマトグラフィ精製を行わず、次の工程に使用した。

（調製１２５）
４−シクロプロピル−ピリジン−２−イルアミン

Ａ．４−シクロプロピル−ピリジン
３首の丸底フラスコにおいて、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）にピリジン（６．１ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を添加し、−２０℃に冷却した。ＣｕＩ（４６３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでシリンジを介してエチルクロロホルメート（４．８ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、撹拌した。同じ温度で、１０〜１５分にわたりシリンジを介してシクロプロピル臭化マグネシウム溶液（１００ｍＬ、エーテル中０．５Ｍ、５０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。−２０℃で１５分間、次いで室温で２時間撹拌した。反応液をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ（２０％水溶液）で室温でクエンチした。２０％ＮＨ_４Ｃｌ／ＮＨ_４ＯＨ（１：１）バッファ３０〜５０ｍＬ、水、１０％ＨＣｌ、水及び更に飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄した。ＭｇＳＯ_４上で有機層を乾燥させ、濃縮し、オレンジ−茶色／黄色の油状物を得た。ヘキサン〜５０％ヘキサン／エーテルの勾配でシリカゲル／カラムクロマトグラフィ精製し、中間体のジヒドロピリジンを得た。１９０〜２００℃で１００分間、硫黄（約６５６ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）と共に粗ジヒドロピリジン中間体（３．３ｇ、約１７ｍｍｏｌ）を加熱し、一方でエタノール蒸留を行った。エタノール除去の完了後、残留する残余物を真空蒸留し、３０％の収率（２工程）で標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１２０（Ｍ＋１）。

Ｂ．４−シクロプロピル−ピリジン−２−イルアミン
一晩トルエン中で、窒素下、１５０〜１６０℃で４−シクロプロピル−ピリジン（６００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）及びＮａＮＨ_２（トルエン中５０％、４６８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を還流した。混合液を冷却し、水及び酢酸エチルで希釈した。最小の水量で有機層を抽出した。有機層（無水ＭｇＳＯ_４、Ｎａ_２ＳＯ_４及びＫ_２ＣＯ_３の混合物）を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルでカラムクロマトグラフィ精製し、１２％の収率で標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１３５（Ｍ＋１）。調製１２５と同様の方法に従って、以下を調製した。

調製１２８
２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［５−（１−メチル−シクロプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アセトアミド
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中で（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸（３．８１ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）及び５−（１−メチル−シクロプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（２．５４ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）を混合した。Ｎ_２雰囲気下で、４−メチルモルホリン（２．１６ｍＬ、１９．６２ｍｍｏｌ）及び４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリン−４−イウム；塩化物（５．４３ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ_２雰囲気下で１４時間反応混合液を撹拌した。酢酸エチル対水で抽出した。塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンから得られた固体を粉末にし、濾過し、乾燥させ、標題化合物（２．８６ｇ、４７％）としてふわふわした白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７０、３７２（Ｍ＋１）。

調製１２９
４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Ａ．４−（３−ナイトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製１２８と同じ方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０２（Ｍ−１）。

Ｂ．４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
室温で３時間活性炭（４００ｍｇ）上の１０％Ｐｄで４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）溶液を水素化した。濾過し、濃縮し、白色固体として標題化合物（３．９４ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７２（Ｍ−１）。精製を行わず、次の工程に使用した。調製１２８と同様の方法に従って、以下を調製した。

（調製１５３）
４−［７−（２−ジエチルアミノメチル−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニルアミン
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中でジエチル−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（１．００ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミン（１．３６ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．７００ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を混合した。Ｎ_２で１０分間、混合液からガスを除去した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２５０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃でＮ_２雰囲気下で１４時間反応混合液を撹拌した。ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ ＶＡＲＩＡＮ ｂｏｎｄ ｅｌｕｔ）を使用し、１：１を溶出するメタノール：ジクロロメタン、及び１：１ ２Ｍ ＮＨ_３／メタノール：ジクロロメタンで精製した。１０ミクロン粒子入りの２５ｃｍ×５０．８ｍｍ（ｉ．ｄ．）のカラムを使用した逆相クロマトグラフィ（ＭｅＣＮ／０．０３％ＨＣｌ Ｈ_２Ｏ（５：９５）〜１００％ＭｅＣＮ；３０分）により精製した。得られた化合物を酢酸エチルと１Ｎ ＮａＯＨとの間で分離した。塩化ナトリウム飽和水溶液で有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥し、濾過し、濃縮し、標題化合物（０．２８６ｇ、２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋１）。

（調製１５４）
４−［４−（３−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中で４−（３−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−安息香酸（２．００ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０９ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ・プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８２１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６３ｍＬ、１１．６８ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５７９ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を混合した。１４時間室温で撹拌した。酢酸エチルと１Ｎ ＮａＯＨとで分離させ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥し、濾過し、濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンから得られた固体を粉末にし、濾過し、乾燥させ、オフホワイトの固体として生成物（１．５３ｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６８３（Ｍ＋１）。以上と同様の方法に従って、以下を調製した。

（調製１５７）
（４−｛７−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［４−（７−ホウ酸性イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８６ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、（４−ブロモ−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１．６ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１．０８ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を混合した。混合液を５分間窒素バブリングした。テトラキス−（トリフェニルホスフィン−パラジウム［０］（０．２９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。還流凝縮器を取り付け、混合液を８０℃に加熱し、一晩（１５時間）撹拌し、室温に冷却した。酢酸エチル／水（３００ｍＬ／１００ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で水性相を２回抽出した。塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で混合有機層を抽出し、次いで無水硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させた。有機層を濾過し、濾過液を濃縮し残余物を得た。クロマトグラフィ（ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン〜５％メタノール／ジクロロメタン〜１０％メタノール／ジクロロメタン〜１０％ ２Ｎアンモニア／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標記生成物（０．８７ｇ、３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋１）。

（調製１５８）
｛４−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−ジエチル−アミン三塩酸塩

Ａ．４−インド−２−メチル−ピリジン
窒素下でＴＨＦ（１０ｍＬ）に４−クロロ−２−メチル−ピリジン（１．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を溶解させた。
反応液にジオキサン（２．４ｍＬ、１．０当量）の４Ｍ ＨＣｌを滴下して添加し、白い沈殿物を得た。
５分を撹拌し、乾燥濃縮した。
固体にヨウ化ナトリウム（４．８ｇ、３．４当量）及びアセトニトリル（４０ｍＬ）を添加し、窒素下で一晩還流した。
ＤＣＭで希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３及びＮａＨＳＯ_３（それぞれ約１０％及び５％）の溶液で洗浄した。
ＭｇＳＯ_４上で有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。
シリカゲル（ヘキサン〜９：１ ヘキサン：酢酸エチル〜４：１ ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、澄んだ油状物（１．１ｇ、５３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２０．０（Ｍ＋１）。

Ｂ．ジエチル−（４−ヨード−ピリジン−２−イルメチル）−アミン
窒素下で丸底フラスコ中で４−ヨード−２−メチル−ピリジン（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．９８ｇ、１．１当量）及び四塩化炭素（５０ｍＬ）を混合した。ＡＩＢＮ（８２ｍｇ、０．１当量）を添加し、還流しながら一晩反応液を加熱した。ヘキサンで洗浄し、反応液をフィルターに通した。約１０〜２０ｍＬの体積に濾過液を濃縮した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）に再融解し、窒素下で０℃に冷却した。シリンジを介してジエチル・アミン（１．０４ｍＬ、２当量）を滴下して添加し、０℃で１時間撹拌した。冷却浴槽を取り外し、室温に加温した。６時間後、乾燥濃縮し、シリカゲル（１：１ ヘキサン：酢酸エチル〜酢酸エチル）で精製し、黄褐色の液体（０．５１ｇ、２工程で３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９１．０（Ｍ＋１）。

Ｃ．｛４−［７−（２−ジエチルアミノメチル−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［７−（ホウ酸）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ジエチル−（４−ヨード−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（０．５１ｇ、１．４当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．２５ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中０．２６５ｇ）及びＤＭＥ（２０ｍＬ）を混合した。窒素でガスを除去し、窒素下で８０℃で一晩テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７２ｍｇ、５ｍｏｌ％）を添加し、加熱した。できる限り多く、Ｎａ_２ＣＯ_３から、バリアンＭｅｇａＥｌｕｔ（登録商標）ＳＣＸカートリッジ（メタノールでプレウォッシュした１０ｇのカートリッジ）上へ直接ロードした。メタノールでリンスし不純物を除去し、メタノール中２Ｍ ＮＨ_３で粗生成物を溶出した。真空内でこの溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル〜５％メタノール：ＤＣＭ〜１０％のメタノール：ＤＣＭ）で精製し、黄色の残余物（０．２４６ｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８６．２（Ｍ＋１）。

Ｄ．｛４−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−ピリジン−２−イルメチル｝−ジエチル−アミン三塩酸塩
窒素下でジオキサン（１０ｍＬ）に｛４−［７−（２−ジエチルアミノメチル−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を溶解させた。反応液にジオキサン（５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを添加し、２時間撹拌した。乾燥濃縮し、三塩酸塩の粗生成物（０．３２１ｇ）として使用した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８６．２（Ｍ＋１）。調製１５８と同様の方法に従って、以下を調製した。

（調製１６２）
７−［６−（２−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピリジン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

Ａ．１−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オン
Ｎ_２下でよく撹拌しながら、ＲＢＦに２−クロロ−６−メチルピリジン（１５ｇ、１７７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１２０ｍＬ）を添加し、ドライアイス／アセトンを含むジュワー中で−７８℃に冷却した。１５分にわたり徐々に添加した。添加漏斗を通じて１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（８０ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間反応液を混合し、１０分にわたりジメチルアセトアミド（１５．３ｇ、１６．３ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を添加した。徐々にＭｅＯＨを添加し、クエンチした。減圧下で溶媒を除去し、濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）と残余物を混合し、フィルタ濾過した。ＳｉＯ_２（１２０ｇ、ＩＳＣＯ（登録商標））上で２部分に分けてクロマトグラフィを行い、バランスをヘキサンとし、２０％〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配で抽出濾過した。減圧下で溶媒を除去し、６．９７ｇ（３５．２％）金色の油状物を得、併せて２−クロロ−６−メチル・ピリジンの５．６ｇを回収できた。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ１７０（Ｍ＋１））。

Ｂ．１−（６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オン
調製２１Ａと同様の条件を使用した、１−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オン及び７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンからの調製ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７０（Ｍ＋１）。

Ｃ．７−［６−（２−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピリジン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
丸底フラスコにおいてＮ_２下で十分混合しながら、ＴＨＦ（１２．９ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）に１−（６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オン（１．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、モルホリンモノ塩酸塩（１６ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、３Å分子篩（粉末状、真空オーブンで１１０℃、２４時間（３．６ｇ）で乾燥）、メタノール（２００ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＣＮＢＨ_３溶液を添加した。室温で２４時間撹拌した。減圧下、セライト（登録商標）片で濾過し溶媒を除去した。ＤＣＭに取り込ませ、ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで１０に調整し、ＤＣＭ（５×）で抽出した。減圧してＤＣＭを濃縮し、１２０ｇのＩＳＣＯ（登録商標）ＳｉＯ_２上でクロマトグラフを行い、バランスをＤＣＭとして０％〜１０％ ２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨの遅い勾配により溶出させた。減圧下で溶媒を除去し、１．６７ｇ（７２％）の油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋１））

（調製１６３）
７−［６−（２−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピリジン−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
７−［６−（２−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピリジン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンとして同様の方法で調製した。第一段階において、ＬＤＡを出発原料５−ブロモ−２−メチルピリジンと共に使用した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋１）。

（調製１６４）
４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル酢酸（１５ｇ、０．０６４ｍｏｌ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）及び濃硫酸（１．１ｍＬ）を２Ｌのステンレス製のパー（登録商標）容器中で混合した。容器及び内容物を、氷冷無水アセトン浴槽で冷却した。ドライアイス−アセトンコンデンサでイソブテン（６０ｍＬ）を精製し、冷却したパー（登録商標）容器にイソブテンを添加した。反応液を室温に加温しつつ窒素（２０ｐｓｉｇ）で容器を密閉、加圧し、室温で１８時間撹拌した。ドライアイスで１０〜１５℃に容器を冷却し、開封し、慎重に１５０ｍＬの氷冷飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し混合した。容器内容物をデカントし、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で容器をリンスし、混合液を撹拌し、相分離させた。ジクロロメタン１００ｍＬで２回水性相を抽出し、有機層を混合し、及び、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、淡いオレンジ色の油状物として標題化合物の１８．６１ｇ（９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８８／２９０（Ｍ＋１）。

（調製１６５）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミン

Ａ．（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−カルボネート塩酸塩（１１．１４ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタン中に懸濁し、４−メチルモルホリン（１０．４８ｇ、１１．４ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌し、１００ｍＬのＴＨＦを添加し、数分懸濁液を撹拌した。撹拌懸濁液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（８．４ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を添加し、適度にガスを供給し、室温で３０〜９０分間軽い懸濁液を撹拌した。ピペットを介してモルホリン（１３．５４ｇ、１３．６１ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。懸濁液を４００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、４００ｍＬの飽和水溶液重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、１００ｍＬのジクロロメタンで水性相を逆抽出した。有機層を混合し、飽和重炭酸ナトリウム３００ｍＬで（一度）洗浄し、塩化ナトリウム飽和水溶液を（３倍）希釈した。ＭｇＳＯ_４上で有機層を油状物にまで乾燥濃縮し、０〜１０％のアセトン／ＥｔＯＡｃの勾配で４００ｇのシリカカートリッジで２０分にわたり精製した。フラクションをプールし、濃縮し、乾燥させ、粘着性無色油状物１０．２４ｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋１）。

Ｂ．（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
ジクロロメタン（２１ｍＬ）に（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（１０．２４ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を溶解し、メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（ＭＴＯ、６２０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ ０．０６当量）を添加し、撹拌し、薄いオリーブグリーン色の溶液を得た。室温でフラスコに水浴ジャケットを付け、ピペットを介して８．５ｍＬの過酸化水素水を添加し、ガスを放出するカナリア色のエマルジョンを得た。室温で一晩エマルジョンを撹拌し、５ｍＬのＭｎＯ_２（２５ｍｇ）の水懸濁液を添加し、過剰な過酸化物をクエンチした。ガス発生が鎮静するまで４５〜６０分撹拌し、混合液を濾紙に濾過させ、真空下で蒸発で揮発性物質を除去し、粘稠性の黄色の油状物を形成させた。４００ｇのシリカカートリッジ上で、０〜２０％のＭｅＯＨ／アセトンの勾配で２０分にわたり精製し、油状物を得た。適当なフラクションをプールし、濃縮し、乾燥させ、粘着性の泡状物として標題化合物９．４９ｇ（８７％）を形成させた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋１）。

Ｃ．（６−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
無水ピリジン（２９．３３ｇ、３０ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ）に（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（９．８ｇ、３７ｍｍｏｌ）を溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１０．５８ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、フラスコに還流凝縮器を取り付け、窒素雰囲気下、４５℃で明るい赤茶色の溶液を一晩加温した。５０℃の浴槽で真空下で揮発性物質を除去し、粘着性の赤茶色の油状物を得た。十分に撹拌してエタノールアミン（５５ｍＬ）の油状物を溶解させ、深い赤茶色の溶液を形成させた。水でフラスコを冷却し反応液を室温に保ち、３０〜６０分間撹拌した。混合液を４００ｍＬの冷水及び５０ｍＬ １Ｎ ＮａＯＨで希釈し、撹拌し、氷の塊を添加した。スラリーを撹拌し、フリット化した漏斗で黄褐色の固体を濾過した。ケーキ状の瀘過物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させ、ＭｇＳＯ_４を通じて乾燥させ、濃縮し、オレンジ−白色の固体を得た。４００ｇのシリカカートリッジ上で、０〜５％のＭｅＯＨ／ジクロロメタンの勾配を使用し、３０分にわたりこの固体を精製した。フラクションを濃縮し、高真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体６．０２ｇを得た。ジクロロメタン２００ｍＬで３回抽出することにより、更に濾過液（上記）から抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ_４を通じて乾燥し、茶色のオレンジ色の油状物になるまで濃縮した。上記の油状物を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、４００ｇのシリカカートリッジにアプライし、高純度のアセトンで生成物を溶出させた。清澄なフラクションを乾燥させ、濃縮し、２．０ｇの生成物を得た。標題化合物を８．０２ｇ（８２％）純粋に回収した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋１）。

Ｄ．４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミン
４０ｍＬの無水ＴＨＦに、（６−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（６．０２ｇ、２２．８６ｍｍｏｌ）を懸濁した。室温で、ＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ混合物２ＭのＴＨＦ（３４．３ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ、３当量）溶液を滴下して添加した。ＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ／ＴＨＦ溶液の添加において、添加完了後、懸濁液が鮮明で明るい黄色に変色した。室温で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。慎重にＭｅＯＨ（２４ｍＬ）の遅い添加で反応をクエンチし、６０℃で３時間撹拌し、真空濃縮した。３００ｇのシリカカートリッジ上で２分間、０〜２％のＭｅＯＨ／ジクロロメタン、続いて４０分にわたる２〜１０％のＭｅＯＨ／ジクロロメタンの勾配で残余物を精製した。清澄なフラクションを乾燥させ、濃縮し、白色固体として標題化合物２．０ｇ（３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋１）。

調製１６６
Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド

Ａ．２−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
１２５ｍＬのジクロロメタンに４−ブロモ−フェニル酢酸（５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を溶解させた。ＤＭＦを１ｍＬ添加し、溶液が透明となるまで撹拌し、次いでシリンジを介してオキサリル塩化物（３．２５ｇ、２．２３ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅを添加し、ガス発生が終わるまで、１５〜３０分間室温で撹拌した。ｒｏｔｏｖａｐ上で揮発性物質を除去し、澄んだ黄色の油状物を得た。１００ｍＬのアミレン安定したクロロホルム中に上記油状物を溶解し、氷冷し、フラスコに滴下漏斗を取り付けた。滴下漏斗に４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（４．６５ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びピリジン（６．０５ｇ、６．１９ｍＬ、７６．５ｍｍｏｌ）のアミレン安定化クロロホルム溶液２００ｍＬを充填した。３０分撹拌させながら冷却した酸塩化物溶液にベンゾニトリル溶液を添加し、アイスバスを取り除き、室温で一晩撹拌した。反応混合液を２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＮａＨＳＯ_４の２５０ｍＬで２度、塩化ナトリウム飽和水溶液で一度洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４を通じて乾燥し、茶色の固体となるまで濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ ７５Ｌ（登録商標）シリカカートリッジで、４．５：４．５：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン：ジエチルエーテルで精製し、淡黄色−象牙色の固体として標題化合物の４．３３ｇ（４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８１，３８３（Ｍ−１）。

Ｂ．Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド
１２５ｍＬのジオキサンに２−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（４．２３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を溶解させ、ビス（ピナコラート）ジホウ素（３．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３８６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸カリウム（１．６２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。少なくとも１５分間混合液を窒素バブリングし、遊離酸素を除去し、次いでパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（１２３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコに還流凝縮器を取り付け、４時間窒素雰囲気下で８０℃で加熱した。反応混合液を冷却し、４００ｍＬのＥｔＯＡｃで５０ｇのシリカカートリッジを通過させた。澄んだ茶色の溶出液を濃縮して灰褐色の固体にし、ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶させ、灰褐色の結晶として標題化合物３．７ｇ（７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２９（Ｍ−１）。

（調製１６７）
２−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
１０ｍＬの乾燥ＴＨＦに４−ブロモ−フェニル酢酸（６６０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及び６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を溶解させた。４−メチルモルホリン（３４５ｍｇ、０．３７５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で２、３分撹拌し、次いでＤＭＴＭＭ（８６５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加し、淡黄色のスラリーを一晩撹拌した。スラリーを９０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３及び塩化ナトリウム飽和水溶液で各々２回洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４上で有機層を乾燥させ、濃縮し、象牙色の結晶状固体を得た。１２０ｇのシリカカートリッジ上で０〜５％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンでこの固体を精製し、白い結晶固体として標題化合物６６０ｍｇ（６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７３／３７５（Ｍ＋１）。

（調製１６８）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−ピリジン−２−イルアミン

Ａ．２−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン
アイスバス中でメチルリチウムのエーテル（２００ｍＬ、１．６Ｍ、３２０．００ｍｍｏｌ）溶液を冷却し、４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（２０．２８ｇ、１５０．００ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。基質を添加した後、反応液を室温で３時間加温した。反応液をある程度乾燥するまで濃縮してエーテルを除去し、次いで無水トルエン（２００ｍＬ）を添加し２０〜２１時間加熱還流した。アイスバス中で冷却し、徐々に慎重に氷を添加して反応をクエンチした。水（２００ｍＬ）を添加し、次いで酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で水層を抽出し、層を分離した。有機抽出液をプールし、乾燥させ、濾過し、濃縮し油状物を得た。上記油状物を０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用して２５分にわたりシリカクロマトグラフィにかけ、標題化合物（１６．６０ｇ、１１１．２３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５０（Ｍ＋１）。

Ｂ．４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ピリジン１−酸化物。
ジクロロメタン（８０ｍＬ）に２−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（１６．６０ｇ、１１１．２３ｍｍｏｌ）を溶解し、激しく撹拌しながらメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（０．１３９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０％過酸化水素（４０ｍＬ）を添加し、１８時間激しく撹拌した。二酸化マンガン水溶液（２０ｍＬ、１００ｍｇ）を滴下して添加し、反応液をクエンチした。脱ガス終了後、水容液は曇った灰色となり、層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をプールし、乾燥し、濾過し、濃縮し、分析グレードの純度の標題化合物（１６．６０ｇ、１００．６１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６６（Ｍ＋１）。

Ｃ．２−クロロ−６−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン。
１００℃で３６時間、リン酸塩化物（１５ｍＬ）に４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ピリジン１−オキシド（２．００ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、加熱した。過剰なリン酸塩化物を蒸発させた。油を慎重に氷及び水で処置して撹拌し、重炭酸塩水溶液で処置しアルカリ化した。ジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出し、プールし、乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカ上で０〜５〜８％の酢酸エチル／ジクロロメタンの勾配を使用し粗生成物をクロマトグラフィにかけ、標題化合物（０．８２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８４（Ｍ＋１）。

Ｄ．４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−ピリジン−２−イルアミン
丸底フラスコ中で２−クロロ−６−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（０．１８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．２２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０９、０．０２ｍｍｏｌ）を混合し、トルエンの中に懸濁させた。懸濁液を５分間窒素バブリングし、Ｐｄ_２（ＤＢＡ）_３（０．０３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間９０℃で加熱した。シリカ上に粗反応液をロードし、（０〜３％）メタノール／ジクロロメタンで溶出してイミン中間体を得、次いでテトラヒドロフラン（６ｍＬ）及び５Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）に取り込ませ、６０℃で２．５時間撹拌させた。反応液を乾燥濃縮し、メタノールに再融解させ、ＳＣＸでクロマトを行い、標題化合物（０．０７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６５（Ｍ＋１）。

（調製１６９）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ジメチルアミノ・メチル−ピリジン−２−イルアミン

Ａ．２−ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ピリジン
四塩化炭素（６０ｍＬ）に２−クロロ−６−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（３．００ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシニミド（３．２０ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．０３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を溶解させ、熱還流させた。６時間加熱後、室温で一晩内容物を撹拌した。内容物は次いで乾燥濃縮し、シリカプラグ上へロードし、ジクロロメタンで抽出して乾燥させ、標題化合物（１．９０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋１）。

Ｂ．（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ジメチルアミン。
２Ｎジメチルアミン（９．００ｍＬ、１８．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８０ｇ、３．８０ｍＬ、２１．６９ｍｍｏｌ）溶液を撹拌すると共に、２−ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ピリジン（１．９０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を添加した。室温で２．５時間撹拌し、反応液を水性重炭酸ナトリウム（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で水性層を抽出した。有機層をプールし、乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（９９％）（１．６４ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋１）。

Ｃ）ベンジル−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
調製１６８Ｄと同様の方法で、クロマトグラフィ（０．８８ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の後、形成するベンゾフェノンイミンではなくベンジルアミンで、４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ジメチルアミン（１．６４ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を処置した。

Ｄ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イルアミン
室温でベンジル−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−アミン（０．８８ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）に濃硫酸（２０ｍＬ）を添加し、１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で慎重に水溶液のｐＨを調整した。酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で水性相を抽出し、プールし、乾燥し、濾過し、濃縮し残余物を得た。残余物をメタノールに溶解させ、ＳＣＸクロマトグラフィにかけた。メタノール性アンモニア溶離剤を濃縮し、アミンをクロマトグラフィにかけ、標題化合物（０．５６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を形成させた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋１）。調製１６９と同様の方法を使用し以下の中間体を調製した。

調製１２８と同様の方法に従って、以下を調製した。

調製１７４
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド

Ａ．［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製１５３にて説明したように、４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル酢酸と７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５．４０ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ）でｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６５ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ）をカップリングした。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋１）。

Ｂ．［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−酢酸ジヒドロクロライド。
［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３６ｇ、３．３６９ｍｍｏｌ）を水（８ｍＬ）及び４Ｎ塩酸／ジオキサン（４０ｍＬ）中に懸濁氏、室温で３時間撹拌した。濃度は真空下で量的に標題化合物（１．４２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を形成する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋１）。

Ｃ．Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド
［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−酢酸ジヒドロクロライド（０．６６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−ピリジン−２−イル−アミン（０．２６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．７２ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン／ＤＭＦ（８．１２ｇ、１１．２ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）（１０ｍＬ）を混合し、３時間室温で撹拌させた。メタノールでプレウォッシュしたバリアンＳＣＸカラム（２５ｇ）上に反応内容物を注入し、ジクロロメタン（２×）及びメタノール（３×）（各３０ｍＬ）でカラムを洗浄した。２Ｎメタノール性アンモニア（７５ｍＬ）で生成物を溶出し、溶液を乾燥濃縮した。（０〜５％）メタノール／ジクロロメタンを使用し、シリカ上で粗生成物をクロマトグラフィにかけた。ジクロロメタン／エーテル／ヘキサンからの再結晶により、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド（０．１７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋１）。

調製１７５
｛４−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、ビス塩酸
（４−｛７−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、４Ｎ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）／１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）を混合し、一晩（１６時間）撹拌した。スラリーを濃縮し、残余物を得た。メタノール（５０ｍＬ）に残余物を溶解し、濃縮し、標題化合物（０．９０ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋１フリーベース）。

（調製１７６）
２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アセトアミド
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸（１．１０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）及びＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アミン（０．８９ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を溶解させた。Ｎメチルモルホリン（０．６２ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）及びＤＭＴＭＭ（１．５７ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間反応混合液を撹拌した。固体に濃縮した。水（４０ｍＬ）を添加し、１０分間激しく撹拌した。白色固体を濾過して取り除き、酢酸エチル及びヘキサンから再結晶し、白色固体として生成物１．１３ｇを得た。濾過液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜２０％のエチル酢酸塩／ヘキサン）でフラッシュして精製し、更に１．６４ｇ（４．３９ｍｍｏｌ、９３％）の混合物を０．５１ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７２／３７４（Ｍ＋１）。

（実施例１）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（７−チオフェン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−尿素

ＤＭＳＯ（３．６ｍＬ）中に、４−（７−チエン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ベンジルアミン（０．０５８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチル・エステル（０．０９３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を溶解させた。６２℃で８時間混合液を加熱した。溶媒蒸発後、反応液を水及び酢酸エチルで希釈した。酢酸エチルで水層を抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で混合有機層を洗浄し、乾燥蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配）で残余物を精製し、目的の化合物０．０２３ｇ（２１％の収量）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５６１（Ｍ＋１）。実施例１と同様の方法に従って、以下を調製した。

ａ）７２℃、１８時間。プレウォッシュしたＳＣＸカラムを通し、シリカゲル上でクロマトグラフを行い、微量のＭｅＯＨと共にＥｔＯＡｃ中にスラリー化させた。

（実施例６３）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−｛７−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−フェニル）−尿素

メタノール（５ｍＬ）及びアセトン（０．０４１ｍＬ、０．５６３ｍｍｏｌ）中に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−｛７−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−フェニル）−尿素塩酸塩（０．２９０ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を溶解させた。酢酸（０．０３２ｍＬ、０．５６３ｍｍｏｌ）を添加し、５分間の混合液を撹拌した。シアノホウ水素化ナトリウム（０．０５３ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１４時間、混合液を撹拌した。乾燥濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチした。酢酸エチル及び１Ｎ ＮａＯＨで分離させ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン〜５％メタノール／ジクロロメタン〜１０％メタノール／ジクロロメタン〜１０％ ２Ｍ ＮＨ_３／メタノール／ジクロロメタンの）で精製し、生成物（０．０１９ｇ、７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６２４（Ｍ＋１）。

（実施例６４）
１−｛４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素

室温で、窒素雰囲気下でジメチルスルホキシドに４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジルアミン（２．３７ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．４４ｇ、３．２８ｍＬ、１８．８４ｍｍｏｌ）を溶解させた。３−トリフルオロメチルフェニルイソシアン酸（１．１７ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を添加し、２．５時間混合液を撹拌した。メタノールでプレウォッシュしたバリアンＳＣＸカラム（５０ｇ）上に、反応内容物を注入した。ジクロロメタン、１：１ メタノール／ジクロロメタン及びメタノール（各１５０ｍＬ）でカラムを洗浄した。２Ｎ ＮＨ_３／メタノール（３００ｍＬ）で標題化合物を溶出した。メタノール性溶液を乾燥濃縮し、４、１５及び３０分にわたり、それぞれ０〜３〜５〜１０％のメタノール／ジクロロメタンを使用し、シリカ上で及びクロマトグラフにかけた。加熱したＣＨＣｌ_３（６５ｍＬ）に生成物を溶解させ、続いてヘキサン（５ｍＬ）処置し、冷却した。真空内で得られた沈殿物を乾燥させ、生成物（２．３３ｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５６５（Ｍ＋１）。実施例６４と同様の方法に従って、以下を調製した。

（実施例９９）

１−（３−クロロ−フェニル）−３−｛４−［７−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−尿素

Ａ．１−｛４−［７−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
実施例５５と同様の方法で、調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋１）

Ｂ．１−（３−クロロ−フェニル）−３−｛４−［７−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−尿素
中隔キャップを有するバイアルに、１−｛４−［７−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（２７０ｍｇ、．４１ｍｍｏｌ）、ピペラジン（５３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２８３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を充填した。７０℃に加熱し、２４時間混合した。冷却し、水を添加した。ＭｅＯＨ中に溶解し、水で前処理したバリアンＳＣＸ（登録商標）（２５ｇ）カラムで精製し、（（１５％）２Ｎ ＮＨ_３／メタノール）／（メタノール／（８５％）ＤＣＭ）で溶出し生成物を得た。減圧下で生成物を含むフラクションを蒸発させた。（４０ｇのＩＳＣＯ（登録商標））ＳｉＯ_２を用いたクロマトグラフィにかけ、バランスをＣＨ_２Ｃｌ_２とし、０％〜１５％の２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨの勾配で抽出した。溶媒を蒸発させ、４０℃で４８時間真空乾燥を行い、標題化合物２９．１ｍｇ（１３．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２４．０（Ｍ＋１）。
（実施例１００）

１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−［４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−尿素

ホスゲン（トルエン中２０％、３．２ｍＬ）をＣＨＣｌ_３に溶解させた。０℃の冷却溶液に、３−ｔ−ブチルアニリン（０．１４９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２０２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３溶液を滴下して添加した。完成後、室温で６時間反応混合液を撹拌した。窒素流で過剰なホスゲンを除去し、続いて蒸発を行った。再度トルエンで乾燥蒸発させた。精製を行わず、次の工程で粗塩化カルバモイルを使用した。ＣＨＣｌ_３に上記の材料を溶解し、アイスバスにおいて冷却した。上記溶液に、７−（４−ピリジニル）−イミダゾピリジン−３−イル）−４、−アニリン（０．１１４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２０２ｇ）の溶液を添加した。室温で一晩混合液を撹拌した。ＣＨＣｌ_３で希釈した。溶液をｐＨ４〜５に調整し、ＣＨＣｌ_３で抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で有機層を洗浄した。混合有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフを行い、標題化合物（１０５ｍｇ（収率５７％））を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋１）。実施例１００と同様の方法に従って、以下を調製した。

実施例１０６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−［４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素

窒素下でＤＣＭ（４０ｍＬ）中に４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニルアミン（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を溶解させた。トリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．５当量）を添加し、続いてトリホスゲン（０．１３ｇ、０．４当量）を慎重に添加した。室温で１５分後、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルアミン（０．１９ｇ、１．２当量）を添加し、室温で２日間撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。塩化ナトリウム飽和水溶液を続いて行い、１Ｎ ＮａＯＨで有機層を洗浄した。ＭｇＳＯ_４上で有機層を乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。逆相クロマト（５％ＭｅＣＮ：０．０３％ＨＣｌ／水〜６５％ＭｅＣＮ：０．０３％ＨＣｌ／水）で精製した。酢酸エチルでフラクションを含む生成物を希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、続いて塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ_４上で有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、遊離の塩基（０．３３ｇのオフホワイトの固体、５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２１．１（Ｍ＋１）。実施例１０６と同様の方法に従って、以下を調製した。

（実施例１１８）
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−尿素

Ａ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−尿素
実施例１に類似した方法で、４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジルアミン、及び｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステルから標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ７０１（Ｍ＋１）。

Ｂ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−尿素
丸底フラスコで、Ｎ_２雰囲気下でＴＨＦ（５ｍＬ）に１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−尿素（０．２６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を溶解した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍの溶液、０．４１ｍＬ（１．１当量））をシリンジを経て添加し、反応液を室温で２０分撹拌した。シリカカラム上へ直接反応液をロードし、ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ〜１０％２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製し、淡黄色の固体（０．１６８ｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５８７（Ｍ＋１）。

（実施例１１９）
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−尿素

Ａ．メタンスルホン酸２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−エチルエステル
丸底フラスコにおいて、Ｎ_２雰囲気下でＤＣＭ（２０ｍＬ）に１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−尿素（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４８ｍＬ、１０当量）を溶解させた。塩化（０．１３ｍＬ、４．８当量）メタンスルホニルを滴下して添加し、室温で１５分間反応液を撹拌した。シリカゲル上へ直接粗反応液をロードし、精製（ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）し、黄色の固体（０．２２ｇ、９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６６５（Ｍ＋１）。

Ｂ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−尿素
丸底フラスコにおいて、ＤＭＦ（２ｍＬ）にメタン硫酸２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−エチルエステル（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を溶解させた。モルホリン（０．１ｍＬ、１０当量）を添加し、Ｎ_２雰囲気下で一晩反応液を７０℃に加熱した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１Ｎ ＮａＯＨ及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ〜１０％ ２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）上で化合物を精製し、淡黄色の固体（４６ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６５６（Ｍ＋１）。実施例１１９と同様の方法に従って、以下を調製した。

（実施例１２１）

１−［４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素

Ａ．４−｛［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−ホウ酸
（４−アミノフェニル）ホウ酸塩酸塩（２．４６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｇ、４．７ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（無水）（４０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を、中隔、Ｎ_２針及びマグネチックスターラーを備えている１００ｍＬの丸底フラスコに充填した。
Ｎ_２で４分間反応液から遊離酸素を除去し、室温で、１７ｍＬの３−トリフルオロメチルフェニル−イソシアン酸塩（１５．７ｍｇ、０．０１２ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合液を２４時間撹拌した。減圧下で混合液を蒸発させ、７．６ｇ黄褐色の固体を得、それを直接次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋１））

Ｂ．１−［４−（７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
中隔、コンデンサ、マグネチックスラーラー，温度制御加熱マントルを備えた１００ｍＬの丸底フラスコで、Ｎ_２雰囲気下、４−｛［３−（３−三フッ化メチルフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−ホウ酸（６．１０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、７−クロロ−３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１３．１９ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（７０ｍＬ）ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）を充填した。Ｎ_２で混合液から遊離酸素を除去し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４１７ｍｇ）を添加した。混合液を１８時間７０℃に加熱した。反応液を冷水（４００ｍＬ）に注入し、１５分間混合した。固体をフィルター濾過した。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、ＳｉＯ_２を用いてクロマトグラフィにかけ、バランスをＣＨ_２Ｃｌ_２として０％〜８％の２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨの勾配で溶出した。半純粋な生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２にスラリー化し、次いで最小量のヘキサンで粉末にし、黄色の固体を得た。真空オーブンで固体を乾燥させ、標題化合物３．３８ｇを得た。濾過液を濃縮し、更に生成物（１．０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋１）。

Ｃ．１−［４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
中隔キャップを有する５ｍＬのバイアルに、小さいマグネチックスターラー、１−［４−（７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、４−ピリジルホウ酸（７７．４ｍｇ、０．６３のｍｍｏｌｓ、１．１当量）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（２３６ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６０ｍｇ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２３７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン：２：１ Ｈ_２Ｏを添加した。５０℃で２４時間反応液を加熱し、冷却し、水でプレウォッシュしたバリアンＳＣＸ（登録商標）（１０ｇ）カラムで精製し、メタノール、２Ｎ ＮＨ_３／メタノールで生成物を溶出した。減圧下で生成物を含むフラクションを蒸発させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２に取り込ませ、ＳｉＯ_２を用いたクロマトグラフィにかけ、バランスをＣＨ_２Ｃｌ_２とし、０％〜１０％の２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨの勾配で溶出した。生成物を含んでなるフラクションを減圧下、次いで真空オーブンで４０℃で乾燥蒸発させ、黄色の固体として標題化合物６１．８ｍｇ（２２．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋１）。実施例１２１Ｃと同様の方法に従って、以下を調製した。

実施例１２４
１−｛４−［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素

Ａ．１−［４−（７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
マグネチックスターラーを備えている５０ｍＬのフラスコに、４−（７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ベンジルアミン（７２０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７２３ｍｇ、０．９３ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２８ｍＬ）を添加した。フラスコをＮ_２パージし、シリンジを介して３−トリフルオロメチルフェニル−イソシアン酸塩（１．０４ｇ、０．７７ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間反応液を混合した。真空内で反応液を蒸発させ、ＳｉＯ_２を使用する残余物をクロマトグラフィにかけ、バランスをＣＨ_２Ｃｌ_２とし、１％〜１５％の２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨの勾配で溶出した。生成物を含んでなるフラクションを減圧下、次いで真空オーブンで４０℃で乾燥蒸発させ、象牙色の固体として標題化合物６２４ｍｇ（５０．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４５．３（Ｍ＋１）。

Ｂ．１−｛４−［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
中隔キャップを有する５ｍＬのバイアルに、小さいマグネチックスターラー、１−［４−（７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（２０８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−ピリジン−３−イルホウ酸（０．５１ｍｍｏｌ、１．１当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（２３．６ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５ｍｇ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２１８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ジオキサン：Ｈ_２Ｏ ２：１（３ｍＬ）を添加した。Ｎ_２で反応液から遊離酸素を除去し、４０℃で２４時間加熱した。混合液を冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）を含む分離管に注入した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を抽出し、減圧下で蒸発させた。残余物とＣＨ_２Ｃｌ_２及び少量のアセトンを混合した。得られた固体をフィルターに通し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２でリンスし、空気乾燥させた。真空オーブンで４０℃で固体を乾燥させ、５６％の収率で標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１８（Ｍ＋１）。同様の方法に従って、実施例１２４Ｂに以下を調製した。

（実施例１２６）

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−尿素

丸底フラスコに、１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（０．４１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２４ｍｇ、０．０７当量）、酢酸カリウム（０．３６ｇ、３当量）、ビス（ピナコラート）ジホウ素（０．３４ｇ、１．１当量）及びＤＭＳＯ（５ｍＬ）を添加した。Ｎ_２でこの混合液から完全に遊離酸素を除去し、１００℃で一晩トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジ−パラジウム（０）（３３ｍｇ、０．０３当量）を添加し、加熱した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層をセライト（登録商標）プラグに通し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥し、濾過し、濃縮し、残余物（０．７２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８５．４（Ｍ＋１）が存在した。この残余物に３−ヨード−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加した。Ｎ_２でこの混合液から完全に遊離酸素を除去し、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０３当量）を添加し、Ｎ_２雰囲気下で一晩反応液を還流した。反応液を乾燥させ、アセトンのスラリーを濃縮し、不溶物を除去するために濾過した。濾過液を濃縮し、シリカカラム（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製し、粗生成物を得た。ＤＣＭからの粉末化し、淡黄色の固体（０．０５９ｇ、１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２９（Ｍ＋１）。実施例１２６と同様の方法に従って、以下を調製した。

（実施例１４３）

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−｛７−［２−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−尿素

Ａ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−｛７−［２−（３，３−ジエトキシプロピル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−尿素
実施例９９と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６０１（Ｍ＋１）。

Ｂ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−｛７−［２−（３−オキソ−プロピル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−フェニル）−尿素塩酸塩
酢酸エチル（３５ｍＬ）中に１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−｛７−［２−（３，３−ジ・エトキシ・プロピル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−尿素（１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をスラリー化した。水性１Ｎ ＨＣｌ（３．３ｍＬ、２当量）を添加し、室温で撹拌した。１．５時間後に乾燥濃縮し、橙色固体（０．９８ｇ、１０５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２７（Ｍ＋１）。

Ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−｛７−［２−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−尿素
窒素下で酢酸（２０ｍＬ）に１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−｛７−［２−（３−オキソ−プロピル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−フェニル）−尿素塩酸塩（０．５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を溶解させた。ジエチルアミン（０．４６ｍＬ、５当量）を添加し、室温で一晩撹拌した。翌朝、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．３８ｇ、２当量）を添加し、２０分撹拌した。この時点で、過剰なジエチルアミンを添加し、室温で一晩撹拌した。乾燥濃縮し、シリカゲル（１０％メタノール：ＤＣＭ）で精製し、粗生成物を得た。逆相クロマト（２５％ＭｅＣＮ：０．０３％ＨＣｌ水〜１００％ＭｅＣＮ）で精製した。生成物を含んでなるフラクションを酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ続いて塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ_４上で有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の固体として遊離塩基（０．０８３ｇ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５８４．２（Ｍ＋１）。実施例１４３と同様の方法に従って、以下を調製した。

実施例１４７
１−（４−｛７−［２−（２−アミノ−プロピル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−尿素ジヒドロクロライド

Ａ．｛２−［４−（３−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛２−［４−（３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例９９と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６２８（Ｍ＋１）。

Ｂ．１−（４−｛７−［２−（２−アミノ−プロピル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−尿素ジヒドロクロライド
実施例１０８Ｅと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋１）。
（実施例１４８）

４−［４−（３−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ベンゾイル］−１−メチルピペラジン

４−［４−（３−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５９６（Ｍ＋１）。

（実施例１４９）
１−（４−｛７−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−ベンジル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素

Ａ．（４−｛７−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中に｛４−［７−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮメチルピペラジン（０．５３ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ、４．０当量）を溶解させた。Ｋ_２ＣＯ_３（０．３３０ｇ、２．０当量）を添加した。８０℃で一晩反応混合液を撹拌した。混合液を２０ｍＬの氷に注入した。固体をフィルターに通し、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配でシリカゲルクロマトグラフィ精製を行い、わずかに黄色の固体として標題化合物０．４０８ｇ（０．８２ｍｍｏｌ、７０％）を得た。直接反応の下記の固体Ｂを使用する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋１）

Ｂ．１−（４−｛７−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−ベンジル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
実施例１０５と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５８６（Ｍ＋１）。実施例１４９と同様の方法に従って、以下を調製した。

（実施例１５３）

１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−３−｛４−［７−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−尿素

ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：１、１８ｍＬ）中に１−｛４−［７−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）を溶解させた。ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ（４ｍＬ））を添加した。室温で一晩混合液を撹拌した。真空下で蒸発させ、ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ、４当量）及び（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（０．１３０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。窒素下、８０℃で一晩反応混合液を撹拌した。反応混合液を４０ｍＬの氷に注入した。固体を濾過して除去し、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物（０．３２８ｇ、７２％の収量）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５２（Ｍ＋１）実施例１５３と同様の方法に従って、以下を調製した。

（実施例１５５）

１−｛４−［７−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素

ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に１−｛４−［７−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（０．２２０ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、１．０当量）を溶解させた。Ｋ_２ＣＯ_３（０．１２０ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。ピペラジン（０．１５０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。窒素下、８０℃で一晩反応混合液を撹拌した。反応混合液を４０ｍＬの氷に注入し、濾過した。０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィで精製し、わずかに黄色の固体として標題化合物０．１７０ｇ（０．３３ｍｍｏｌ、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１８（Ｍ＋１）。

（実施例１５６）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−尿素

ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、１２０ｍＬ）中に｛４−［７−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９９０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を溶解させた。ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、１４ｍＬ）を添加した。室温で一晩混合液を撹拌した。真空下で混合液を蒸発させ、ＭｅＯＨ／ジオキサン（１：２、９０ｍＬ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ、１４．２２ｍｍｏｌ、６当量）に残余物を溶解させた。５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステルを添加し、窒素下、８０℃で一晩反応混合液を撹拌した。反応混合液を０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィで精製し、わずかに黄色の固体として標題化合物０．７０８ｇ（１．４３ｍｍｏｌ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋１）。

（実施例１５７）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−尿素

ＨＢｒ（〜４８％、４ｍＬ）中に１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−尿素（０．４０８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）を溶解し、窒素下、８０℃で一晩撹拌した。真空下で反応混合液を蒸発させ、４工程で精製した。１）ＳＣＸで洗浄。２）逆位相ＨＰＬＣ。混合液を５〜６５％アセトニトリル対０．０３％ＨＣｌ水水溶液の勾配を使用した逆相Ｃ１８カラムＨＰＬＣにより精製。３）ＳＣＸで洗浄。４）０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣ勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィにより、白色固体として０．１５６ｇ、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋１））。

（実施例１５８）
１−｛４−［７−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−尿素の調製に用いるのと同じ方法からなる一連の工程に従って、１−｛４−［７−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素から、１−｛４−［７−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素を調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋１）。
（実施例１５９）

１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（６−ジメチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−尿素

Ａ．（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−ジメチルアミン
２５０ｍＬの丸底の短首フラスコに５−ブロモ−２−ブロモメチル−ピリジン（１．７ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１当量）（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９４，４（１），９９）を添加し、１００ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、０℃に冷却し、ＴＨＦ（９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、２．７当量）中で２ＭのＮ，Ｎ−ジメチルアミン溶液で処置した。２時間後に反応液を濃縮し、５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、２０ｍＬの水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、茶色の油状物として標題化合物０．９０ｇ（６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１７（Ｍ＋１）。

Ｂ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（６−ジメチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−尿素
１００ｍＬの丸底の短首フラスコにおいて、３０ｍＬの１，４−ジオキサン中で、４−（７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニルアミン（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラート）ジホウ素（１．５６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、酢酸カリウム（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ、３当量）及び２−ビフェニル−ビスシクロヘキシルホスフィン（０．２９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、０．２０当量）の懸濁液を撹拌した。得られたスラリーを、２サイクルの蒸発、及びそれぞれ１０分間のスラリーの窒素バブリングにより遊離酸素を除去した。フラスコに還流凝縮器を取り付け、パラジウム酢酸塩（０．０４６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、一晩８０℃で窒素下で混合液を撹拌した〜１ｃｍパッドのセライト（登録商標）上で加熱した混合液を濾過し、５０ｍＬのメタノールで洗浄し、混合濾過液を濃縮し、洗浄し、茶色の糊状の固体として中間体のボロナートエステルを得た。固体を１，４−ジオキサン／水（１：１）６０ｍＬ中に溶解し、（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−ジメチルアミン（０．９０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（０．２１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．１ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）で処理した。得られたスラリーを、２サイクルの蒸発、及びそれぞれ１０分間のスラリーの窒素バブリングにより遊離酸素を除去した。フラスコに還流凝縮器を取り付け、一晩８０℃で窒素下で混合液を撹拌した。反応液を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に調整した。２００ｍＬの１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨでプレウォッシュした２５ｇのＳＣＸ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ−Ｅｌｕｔ^ｔｍＳＣＸカートリッジ（バリアン社）に混合液をアプライした。真空状態にしながらロードを補助した後、１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ ３００ｍＬでカートリッジを洗浄し、次いで２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ １６０ｍＬで抽出した。真空内で塩基性の溶出液を濃縮し、３０ｍＬのＤＭＳＯに中間体のフェニルアミンを溶解させた。トリエチルアミン（０．５０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及び（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチル・エステル（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、５分間Ｎ_２を供給し混合液から遊離酸素を除去し、一晩７０℃で加熱した。反応液を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に調整した。２００ｍＬの１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨでプレウォッシュした２５ｇのＳＣＸ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ−Ｅｌｕｔ^ｔｍＳＣＸカートリッジ（バリアン社）に混合液をアプライした。真空状態にしながらロードを補助した後、１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ ３００ｍＬでカートリッジを洗浄し、次いで２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ １６０ｍＬで抽出した。真空内で塩基性の溶出液を濃縮した。１０ミクロン粒子を含む２５ｃｍ×５０．８ｍｍ（ｉ．ｄ．）のカラムを使用した逆相クロマトグラフィにより、得られた茶色の油状物を精製した。３０分にわたり、ＭｅＣＮ／０．０３％ＨＣｌ Ｈ_２Ｏ ５：９５〜６５：３５で抽出し、標題化合物０．３５ｇ（全体で１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋１）。
（実施例１６０）
（３−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸、４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジルエステル

Ａ．［４−（７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−メタノール
マグネチックスターラー、温度制御加熱マントル、コンデンサを備えた５０ｍＬの丸底フラスコで、Ｎ_２雰囲気下、７−クロロ−３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）フェニルホウ酸（５７０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（７ｍＬ）、ジメトキシエタンＤＭＥ（２５ｍＬ）を充填した。窒素パージで遊離酸素を除去し、Ｐｄ（ＴＰＰ）_４（２００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加し、反応液を６５℃で４８時間加熱した。反応液を冷却し、より下部の水層（５ｍＬ）を吸引した。４２℃で真空下で反応液を蒸発させ、ＤＭＥを回収した。ＣＨ_２Ｃｌ_２に残余物を取り込ませ、水（１５ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を濃縮し、クロマトを行い、象牙色の固体に凝固した油状物を６７０ｍｇ（７２％）得た。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ２５９．１（Ｍ＋１））

Ｂ．｛４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−メタノール
マグネチックスターラー、温度制御加熱マントル、コンデンサを備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ_２雰囲気下、［４−（７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−メタノール（１．１１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）−フェニルホウ酸（１．２７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（２３６ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６０ｍｇ）、Ｋ_３ＰＯ_４（３．６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、ジオキサン：Ｈ_２Ｏ ２：１（５０ｍＬ）、ＥｔＯＨ−（３Ａ）（５ｍＬ）を充填した。Ｎ_２針でパージしつつ反応液を加温し、６５℃で１８時間加熱した。室温に反応液を冷却し、最下層（８ｍＬ）を吸引した。真空下で反応液を蒸発させ、加温したＭｅＯＨに残余物を溶解し、Ｐｄ（０）固体を除去するために濾過した。加温したＭｅＯＨで固体をリンスし、全てのＭｅＯＨｄを混合した（合計１Ｌ）。溶解した粗生成物を真空下で２０ｇのＳｉＯ_２で蒸発乾燥させ、次いでＳｉＯ_２を用いたクロマトグラフィを行い、バランスをＣＨ_２Ｃｌ_２とし、０％〜１０％の２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨの勾配で溶出した。４０℃で２４時間、真空オーブンで生成物を乾燥させ、黄色の固体１．６４ｇ（１００．％）を得た（トラップされた溶媒である可能性もある）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋１）。

Ｃ．（３−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジルエステル
冷却したアイスバスにおいて、Ｎ_２で除去した中隔キャップを有する１２ｍＬバイアルに、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の｛４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−メタノール（３２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに（α，α，α）−トリフルオロ−ｍ−トリル−イソシアン酸塩（１５．７ｍｇ、０．０１２ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を充填した。アイスバスから反応液を取り除き、室温で混合した。反応液に更に（ααα）−トリフルオロ−ｍ−トリル−イソシアン酸塩（１５．７ｍｇ、０．０１２ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加し、３５℃で６時間加熱した。粗反応液をＳｉＯ_２を使用したクロマトにかけ、バランスＣＨ_２Ｃｌ_２で０％〜８％の２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨの勾配で溶出した。４０℃で２４時間真空オーブンで生成物を乾燥させ、標題化合物２３．５ｍｇ（４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５６６（Ｍ＋１）。

（実施例１６１）
１−［５−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−３−（ｍ−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素

Ａ．１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−尿素
５−ブロモピリジン−２−イル・アミン（１．１９０ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、室温で、液滴で３−トリフルオロメチルフェニルイソシアン酸塩（０．９６ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。室温で３０分間反応混合液を撹拌した。固体をフィルターに通し、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥させ、標題化合物１．８１ｇ（５．０ｍｍｏｌ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６０、３６２（Ｍ＋１）。

Ｂ．１−［５−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−３−（ｍ−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−尿素（０．５２０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１２ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジホウ素（０．４１０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．１当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０４８ｇ、１２ｍｏｌ％）、酢酸カリウム（０．２１１ｇ、１．５当量）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６６ｇ、５ｍｍｏｌ％）を添加した。反応混合液から遊離酸素を除去し、８０℃で約１６時間窒素下で撹拌し、室温に冷却した。３−ヨード−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．４６０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、３ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８３ｇ、５ｍｍｏｌ％）を添加した。反応混合液から遊離酸素を除去し、８０℃で６時間撹拌し、冷却し、実施例１１５のようなＳＣＸカートリッジ（バリアン）で精製した。ＳＣＸを溶出された材料を濃縮し、メタノール／ジクロロメタンの０−４％の勾配を使用した、シリカゲルを経たフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物の０．４５０ｇ（０．９９ｍｍｏｌ、６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋１）。実施例１６１と同様の方法に従って、以下を調製した。

（実施例１６５）

１−（４−｛７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素

Ａ．３−（４−ナイトロ−フェニル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中で７−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．４１７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジホウ素（０．４２６ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０５１ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．２２４ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を混合した。混合液を５分間窒素バブリングした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を８０℃まで加熱し、一晩（１５時間）撹拌し、室温に冷却した。セライト（登録商標）５２１で混合液を濾過し、得られた溶液を濃縮し、オレンジ色の油状物を得、そのまま使用した（粗い）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋１）。

Ｂ．７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−３−（４−ニトロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中で、３−（４−ニトロフェニル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．５５６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、ＨＣｌ（０．４４７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．８４２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を混合した。混合液を５分間窒素バブリングした。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０３２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。還流凝縮器を取り付け、混合液を１１０℃まで加熱し、一晩（１５時間）撹拌して室温に冷却した。混合液を真空内で乾燥濃縮した。得られた固体をジクロロメタン／メタノールにスラリー化し、セライト（登録商標）５２１で濾過した。真空内で溶液を濃縮した。カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル〜１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、生成物（０．３７２ｇ、５９％、２工程）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋１）。

Ｃ．１−（４−｛７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
メタノール（１０ｍＬ）中で７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−３−（４−ニトロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．３１８ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（０．００６ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメチルヒドラジン（０．５８ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を混合した。還流凝縮器を取り付け、混合液を７０℃まで加熱し、一晩撹拌して（１５時間）室温に冷却した。添加したメタノールに混合液をスラリー化し、セライト（登録商標）５２１で濾過した。真空内で溶液を濃縮した。カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル〜５％メタノール／ジクロロメタン〜８％メタノール／ジクロロメタン〜１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、黄色の固体中間体のアミン（４−｛７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−フェニルアミン）を得た。そのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋１）。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中でアミン（０．１６４ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）３−トリフルオロメチルフェニル・イソシアン酸塩（０．０６０ｍＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１９ｍＬ、０．８５１ｍｍｏｌ）を混合した。９０分間室温で混合液を撹拌した。酢酸エチル対水で混合液を抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄した。硫酸マグネシウム上で得られた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル〜５％メタノール／ジクロロメタン〜１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、生成物（０．０５６ｇ、１３％、２工程）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５７３（Ｍ＋１）。

実施例１６６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−｛７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−フェニル）−尿素

Ａ．７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−３−（４−ニトロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中で、３−（４−ニトロフェニル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．５５６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、ＨＣｌ（０．４４７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．８４２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を混合した。５分間混合液を窒素バブリングした。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０．３２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。還流凝縮器を取り付け、混合液を１１０℃まで加熱し、一晩撹拌して（１５時間）室温に冷却した。混合液を真空内で乾燥濃縮した。得られた固体をジクロロメタン／メタノールにスラリー化し、セライト（登録商標）５２１で濾過した。真空内で溶液を濃縮した。カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル〜１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、生成物（０．３７２ｇ、５９％、２工程）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋１）。

Ｂ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−｛７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−フェニル）−尿素
メタノール（１０ｍＬ）中で、７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−３−（４−ニトロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．３７２ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（０．００７ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメチルヒドラジン（０．６８ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ）を混合した。還流凝縮器を取り付け、混合液を７０℃まで加熱し、一晩撹拌して（１５時間）室温に冷却した。添加したメタノールに混合液をスラリー化し、セライト（登録商標）５２１で濾過した。真空内で溶液を濃縮し、黄色の固体中間のアミン（４−｛７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−フェニルアミン）を得た。そのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋１）ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中でアミン（０．３２３ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（０．２９１ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２８ｍＬ、０．９２２ｍｍｏｌ）を混合した。混合液を７０℃まで加熱し、一晩撹拌し、室温に冷却した。酢酸エチル対水で混合液を抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄した。硫酸マグネシウム上で得られた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル〜１０％メタノール／ジクロロメタン〜１０％ ２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製し、生成物（０．０５７ｇ、１１％、２工程）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５２（Ｍ＋１）。

実施例１６７
Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−２−［４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド

Ａ．［４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
カップリングパートナーとして４−ブロモ−フェニル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２ａ］ピリジンを使用し、実施例２１９（下記）の方法を使用して調製した。１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ／１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：２Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨを使用して、ＳＣＸカラムで混合液を精製した。溶出液を濃縮して表面の堅い黄色の橙色固体を得、１２０ｇのシリカカートリッジ上で５分間１００％ ＣＨ_２Ｃｌ_２でこの固体を精製し、更に３５分０〜５％のＭｅＯＨ勾配／ＣＨ_２Ｃｌ_２で精製した。適当なフラクションをプールし、濃縮し、黄色の固体として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋１）。

Ｂ．［４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−酢酸
［４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液中に懸濁し、１ｍＬの水を添加し、室温で一晩得られた澄んだ黄色溶液を撹拌した。乾燥濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨに溶解し、１０のｇ ＳＣＸカートリッジにロードし、精製し、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ１：１で洗浄した。１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２：２Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨで遊離塩基を溶出し、乾燥濃縮した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋１）。

Ｃ．Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−２−［４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド
５ｍＬのＴＨＦ及び３ｍＬのＤＭＳＯに［４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−酢酸（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、短時間７０℃で加熱し、わずかに混濁した黄色溶液を得、室温に冷却した。４−メチルモルホリン（４８ｍｇ、５２のμＬ、０．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−アミノ−５−メチルチアゾール（５４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、室温で１０分間撹拌した。この混合液にＤＭＴＭＭ（１３１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、室温で重いスラリーを撹拌した。得られたオレンジ溶液を３０ｍＬの水で希釈し、濾過し、羊毛状の固体として保持した。ＣＨ_２Ｃｌ_２及び最小量のＭｅＯＨに固体を溶解させ、４０ｇのシリカカートリッジで、１００％ ＣＨ_２Ｃｌ_２で３５分、続いて０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配で５分精製した。適当なフラクションをプールし、濃縮し、乾燥させ、ふわふわした黄色の粉として標題化合物７５ｍｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋１）。

（実施例１６８）
２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−［３−（ピペラジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド

Ａ．４−（３−｛２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセチルアミノ｝−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２１９（下記）と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ７０３（Ｍ＋１）。

Ｂ．２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−［３−（ピペラジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
４−（３−｛２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセチルアミノ｝−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７６ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、２ＭのＨＣｌ／ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加し、２時間撹拌し、真空濃縮した。バリアンＭｅｇａＥｌｕｔ（登録商標）ＳＣＸカートリッジ（メタノールでプレウォッシュした１０ｇのカートリッジ）上へロードし、不純物を除去し、次いでメタノールの２Ｍ ＮＨ_３で粗生成物をメタノールで溶出し、リンスした。真空内でこの溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０％〜１０％ ２Ｍ ＮＨ_３／メタノール：ＤＣＭ）で精製し、黄色の残余物（０．４００ｇ、２工程、４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６０３（Ｍ＋１）。

（実施例１６９）
４−［４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチルアミド

ジオキサン（３．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中で４−［４−（７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチルアミド（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ニトロベンジルピリジンホウ酸（０．０４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（０．１３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を混合し、室温で撹拌し、一方で反応内容物を５分間窒素で脱ガスした。パラジウムジアセテート（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。１００〜１０５℃で２０時間加熱した。冷却し、水（１０ｍＬ）及びジクロロメタンで希釈した。有機層を次いでメタノールで平衡化したバリアンＳＣＸカラム（１０ｇ）で濾過し、それぞれ３０ｍＬの水、メタノール、ジクロロメタン及びメタノールで洗浄した。２Ｎメタノール性アンモニア（５０ｍＬ）で粗生成物を溶出させた。アンモニア溶液を真空で乾燥濃縮し、シリカクロマトグラフィ（３０分にわたり、０〜３％酢酸エチル／メタノール）で残余物を得、４−［４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチルアミド（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０１（Ｍ＋１）。実施例１６９と同様の方法に従って、以下を調製した。

（実施例１７２）
Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド

３−ヨード−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド（４７３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジオキサンに懸濁し、２Ｍの水性炭酸ナトリウム溶液（１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスでバブリングを少なくとも１５分間行い、懸濁液から遊離酸素を除去した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコに還流凝縮器を取り付け、窒素雰囲気下で７０℃で１６時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、２０ｍＬの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、層分離させ、水層を４０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、１：１ ジクロロメタン：ＭｅＯＨでプレウォッシュした１０ｇのＳＣＸカートリッジ上で直接濾過した。１：１ ジクロロメタン：ＭｅＯＨでカートリッジからの生成物を洗浄し、１：１ ジクロロメタン：２Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶出し、次いで真空内で溶出液を濃縮し、黄色の油状物を得た。４０ｇのシリカカートリッジ上で、１００％のジクロロメタンで５分間、続いて０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンの勾配で３５分、油状物を精製した。フラクションをプールし、濃縮し、黄色の結晶として標題化合物１８８ｍｇ（３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋１）。
（実施例１７３）

２−［４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド

遊離塩基の方法Ａ、形ＩＩＩ：
室温で、３Ｌのフラスコに７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１９．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（３５．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４９．０ｇ、５００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム臭化物（３２．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（２５０ｍＬ）を添加した。窒素でフラスコをフラッシュし、パラジウム酢酸塩（１．１ｇ、５つｍｏｌ％）を添加し、トリス−（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）リン酸塩（３．２ｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。窒素でフラスコをフラッシュし、１２０℃で２時間加熱した。反応液を室温にし、２５０ｍＬの水を添加した。溶液を濃塩酸でｐＨ＝１にし、２００ｍＬの酢酸エチルを添加した。層を分離させ、水性層をＮａＯＨでｐＨ＝１０にした。室温で一晩スラリーを撹拌し、濾過し、水で洗浄し、回収し、６０℃で真空下で乾燥させ黄色の固体の３５．７８ｇを得た。シリカゲルクロマトグラフィ上で黄色の固体を、ジオキサン（６３．５％）／ヘプタン（３４％）／２Ｍ アンモニア／ＭｅＯＨ（２．５％）で溶出し、精製した。第二のシリカゲルカラムでＴＨＦ（４２％）／メチレンクロライド（５５．５％）／２Ｍのアンモニア／ＭｅＯＨ（２．５％）で溶出して更に精製し、標題化合物の黄色の固体（ＨＰＬＣで＞９９％純度）３０ｇを得た。一部の標題化合物（５ｇ）を３０分間アセトニトリル（１５ｍＬ）に加熱還流し、室温に冷却した。３０分間の室温で黄色の懸濁液を撹拌し、０℃に冷却し、濾過し、真空下で６０℃で乾燥させ、２１７℃の融点の黄色の固体の４．７７ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）（商標）８．７（ｍ（３Ｈ））８．２５（ｓ（１Ｈ））８．１５（ｓ（１Ｈ））７．９（ｍ（３Ｈ））７．７（ｄ（１Ｈ））７．６５（ｄ（２Ｈ））７．５５（ｍ（３Ｈ））７．４（ｍ（２Ｈ））３．８（ｓ（２Ｈ））。
遊離塩基の調製 形ＩＩ多形
２−［４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（０．５ｇ）及びメタノール（５ｍＬ）を加熱還流し、溶液を得た。溶液が濁るまで、水（約２ｍＬ）を滴下して添加した。固体が結晶するまで、ゴム状の固体を加熱し、撹拌を続けた。４５分間室温に懸濁液を冷却し、濾過し、６０℃で真空オーブンにおいて乾燥させ、形ＩＩ多形０．４７ｇを得た。融点：２０２°Ｃ。
遊離塩基 形Ｉ多形の調製
２−［４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（１９０ｇ）及びメタノール（１５３０ｍＬ）を５Ｌのフラスコで混合しながら６０℃に加熱し、溶液を得た。溶液が濁るまで徐々に水（６７０ｍＬ）を添加した。５０℃の濁った溶液を冷却し、油分が溶液から分離し始めた。混合液を室温に冷却させ、一晩撹拌し（１８ｈ）、結晶の懸濁液を得た。氷／水浴の懸濁液を冷却し、フィルタにかけ、６０℃の真空オーブンで乾燥させ、形Ｉ多形体１６３ｇを得た。融点：１９３°Ｃ。
コハク酸塩
イソプロピルアルコール（１２０ｍＬ）に２−［４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（４．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱し、溶液を得た。８０℃まで加熱し、イソプロピルアルコール（１５ｍＬ）にコハク酸（１．１１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を溶解させた。２つの溶液を混合し、７０ｍＬ量に濃縮し、懸濁液を得た。０℃に懸濁液を冷却し、濾過し、乾燥させ、黄色の固体としてコハク酸塩の４．７ｇを得た。イソプロピルアルコール（４０ｍＬ）から粗生成物４．４ｇを再結晶させ、黄色の固体の３．６６ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）（商標）２．４０（ｓ、４Ｈ）３．７６（ｓ、２Ｈ）７．３７−７．８８（ｍ、１１Ｈ）８．１１（ｓ、１Ｈ）８．２２（ｓ、１Ｈ）８．６６（ｍ、３Ｈ）１０．５６（ｓ、１Ｈ）１２．１２（ｓ、２Ｈ）。
一塩酸塩
還流イソプロピルアルコール（８０ｍＬ）に、２−［４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（４．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を溶解し、５Ｎ ＨＣｌ（１．８８ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。２３℃に混合液を冷却し、溶媒を蒸発させ、非結晶状の固体を得た。この固体を水（１００ｍＬ）に懸濁させ、９０℃に加熱して撹拌し、２３℃に冷却し、一晩撹拌させた。懸濁液を濾過し、乾燥させ、淡い橙色固体として一塩酸塩３．７５ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）（商標）３．８１（ｓ、２Ｈ）７．３６−８．１４（ｍ、１２Ｈ）８．３４（ｓ、１Ｈ）８．７４（ｍ、３Ｈ）１０．８４（ｓ、１Ｈ）。
非結晶遊離塩 方法Ｂ：
３−ヨード−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．３９ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（０．７３ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１４ｍＬ）及び水（７ｍＬ）溶液中に懸濁した。室温で１０分間、窒素を用い反応内容物から遊離酸素を除去した。反応にトランスジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。還流凝縮器を取り付け、反応液を３時間１０５℃に加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で水層を抽出した。有機層をプールし、ＭｇＳＯ_４を通じて乾燥し、メタノールでプレウォッシュしたバリアンＳＣＸカラム（１０ｇ）上で濾過した。ジクロロメタン、１：１ メタノール／ジクロロメタン及びメタノール（各５０ｍＬ）でカラムを溶出した。２Ｎ ＮＨ_３／メタノール（１００ｍＬ）で標題化合物を溶出させた。メタノール溶液を濃縮乾燥し、８〜１０％メタノール勾配／１：１ 酢酸エチル：ジクロロメタンを使用した４５分にわたるシリカクロマトグラフで標題化合物（０．３２ｇ、５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋１）。実施例１７３の遊離塩基 方法Ｂと同様の方法に従って、以下を調製した。

実施例２０３
実施例１２６と同様の方法に従って、以下を調製した。

（実施例２０４）
２−［２−アミノ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド

２−［２−ニトロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（０．１８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びアンモニウムギ酸塩（０．１１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５ｍＬ）に懸濁させ、溶液を窒素バブリングした。窒素流下で、溶液に１０％のＰｄ／カーボン（０．０３、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間反応液を撹拌した。反応内容物をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、メタノール（４０ｍＬ）でパッドを洗浄した。溶液を濃縮し、次いで残余物を（０〜２〜５％）メタノール／ジクロロメタンの勾配を使用したシリカクロマトグラフィにかけ、標題化合物（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８９（Ｍ＋１）。
（実施例２０５）

Ｎ−［３−（１−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−フェニル］−２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド

Ａ．（１−｛３−［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２５ｍＬのアミレン安定クロロホルムに（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）酢酸（１．４９ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を溶解し、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．９５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーを得た。１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸（１．４７ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間室温で得られた透明溶液を撹拌した。［１−（３−アミノ−フェニル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを添加し、室温で９０分間撹拌した。反応液を２０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、１Ｎ ＮａＨＳＯ_４で洗浄し、塩化ナトリウム飽和水溶液を希釈し、ＭｇＳＯ_４を通じて乾燥させ、濃縮し、もろい黄褐色の泡状物を得た。生じた泡を、１００％ ＣＨ_２Ｃｌ_２により１２０ｇのシリカカートリッジで５分間、続いて０〜１０％のＥｔＯＡｃ勾配／ＣＨ_２Ｃｌ_２で４０分、精製した。濃縮し、清澄なフラクションを乾燥させ、もろい白い泡として標題化合物２．１１ｇ（７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６３／４６５（Ｍ−１）。

Ｂ．［１−（３−｛２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２１９（下記）にて説明したように、１−｛３−［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４６５ｇ、１ｍｍｏｌ）と７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２ａ］ピリジン（０．１９５ｇ、１ｍｍｏｌ）をカップリングし、フラッシュカラムクロマトグラフィの後黄緑色のフォームとして標題化合物４５０ｍｇ（７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５８０（Ｍ＋１）。

Ｃ．Ｎ−［３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル］−２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド
２ｍＬのジオキサン及び１ｍＬの水に［１−（３−｛２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を溶解させ、澄んだ黄色溶液を得た。８ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン溶液を添加し、１〜２時間室温で撹拌した。真空内で揮発性物質を除去し、１０ｇのＳＣＸカートリッジで表面の堅い黄色の固体として遊離塩基を得た。ＳＣＸ溶出液を濃縮し、９５：５ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ、次いで９５：５ ＣＨ_２Ｃｌ_２：２Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨを用い、４０ｇのシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィで精製した。純粋なフラクションを濃縮し、淡黄色の泡状物として標題化合物３１３ｍｇ（８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋１）。

Ｄ．Ｎ−［３−（１−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−フェニル］−２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド
３ｍＬの無水エタノールにＮ−［３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル］−２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド（１８５ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を溶解し、ナトリウム酢酸塩（１９０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１２９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間窒素下で一緒に撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド（９０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で、１６時間窒素下で撹拌した。反応混合液を１０ｍＬ １Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈し、１５分間室温で澄んだ黄色溶液を撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ〜８の溶液を調整し、二回ジクロロメタン２０ｍＬで抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ_４を通じて乾燥させ、濃縮し、黄色のフィルム状物を得た。厚さ１ｍｍのディスク及び溶離剤として９３：７ ＣＨ_２Ｃｌ_２：２Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨを使用した回転クロマトグラフで、フィルム状物を精製した。純粋なフラクションを乾燥させ、濃縮し、黄色のフォームとして標題化合物１３１ｍｇ（６７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋１）。

実施例２０６
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−［３−（７−チアゾール−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−プロピオンアミド

Ａ．３−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−プロピオンアミド
室温で１０分間、３−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸（１．９３０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール（１．２９９ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を撹拌した。混合液に４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルフォ−リニウム塩化物（ＤＭＴＭＭ、２．５６ｇ、１．１当量）及びＮメチルモルホリン（０．１ｍＬ）を添加した。約１６時間室温で反応混合液を撹拌し、真空内で濃縮し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）及び水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタンを使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより濃縮材料を精製し、白色固体として表題アミド１．２５ｇ（３．５６ｍｍｏｌ、４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５１、３５３（Ｍ＋１）。

Ｂ．Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−［３−（７−チアゾール−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−プロピオンアミド
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の３−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−プロピオンアミド（１．０９０ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジホウ素（０．７９４ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸カリウム（０．９１２ｇ、３．０当量）及び［１，１’−ビス（ｄｉフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０６８ｇ、３ｍｍｏｌ％）を添加した。反応混合液から遊離酸素を除去し、８０℃で約１６時間窒素下で撹拌し、室温に冷却した。ジエチルエーテル（１６０ｍＬ）を添加し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）及び水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、茶色の固体の１．３０ｇを得た。ジオキサン（２０ｍＬ）に固体部分（０．３７０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）を溶解し、３−ブロモ−７−チアゾール−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン（０．２６０ｇ、０９３ｍｍｏｌ、１．０の式。）、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、４ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５４、ｍｍｏｌ％）を添加した。窒素で反応混合液から遊離酸素を除去し、１６時間８０℃で撹拌した。混合液を実施例１７３のように５ｇのＳＣＸカラム（バリアン）で精製した。ＳＣＸ溶出液を濃縮し、０〜４％のメタノール／ジクロロメタン勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、わずかに黄色の固体として標題化合物の０．１６８ｇ（０．３６ｍｍｏｌ、４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋１）。実施例２０６と同様の方法に従って、以下を調製した。

（実施例２０９）
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エタンスルホニル）−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アセトアミド

Ａ．［２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ中に（４−ブロモベンゼンスルホニル）−アセトニトリル（１０．４１ｇ、４０．０２ｍｍｏｌ）を懸架し、０℃に冷却し、徐々に室温に加温させ、懸濁液にボラン−ジメチルスルフィド複合体（１０Ｍ、１２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。その翌日、脱ガス終了までメタノールを徐々に添加し反応をクエンチした。反応液を乾燥濃縮し、更にメタノールを添加し、３時間還流させた。反応液を乾燥濃縮し、ジクロロメタンにおいて溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。５０％のＮａＯＨ及びＮａ_２ＣＯ_３を用い、酸性の抽出物水溶液を塩基性にした。水溶液を３日間ジオキサン（５００ｍＬ）及びジｔｅｒｔブチルカルボネート（１０．９１ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）で処理した。反応液をジクロロメタンで希釈し、層を分離させ、ジクロロメタンで水層を再抽出した。塩化ナトリウム飽和水溶液で有機抽出液を洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過し、濃縮し、油状の粗生成物を得た。（０〜５〜８％）酢酸エチル／ジクロロメタンを利用したシリカクロマトグラフを行い、標題化合物（４．２０ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０７／３０９（Ｍ＋１−ｔ−ブチル）。

Ｂ．｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製８４Ｂと同様の方法を使用し、ここでは［２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１０ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）はボロナートエステル（３．０３ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）に変化した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋１−ｔ−ブチル）。

Ｃ．２−（４−｛７−［４−（２−アミノ−エタンスルホニル）−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−フェニル）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アセトアミド
実施例１１５と同様の方法を使用し、｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼン・スルホニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７７５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）とＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−［４−（７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド（０．７００ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をカップリングさせた。ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィで粗抽出物を処理し、その各々においてＢＯＣ基の幾つかが切断された。ＳＣＸカラムから抽出し、２Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１２５ｍＬ）及びメタノール１０ｍＬで２時間処理した。真空内で蒸発させ、中間体（０．８７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６１６（Ｍ＋１）。

Ｄ．Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エタンスルホニル）−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アセトアミド
窒素下で１０分間、室温で２−（４−｛７−［４−（２−アミノ−エタンスルホニル）−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−フェニル）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アセトアミド（０．８７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）と、酢酸（１ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）及びアセトアルデヒド（０．１５２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を混合した。室温でナトリウムシアノボロハイドライドを添加した。反応を３時間以内に完了させた。真空下で蒸発させ、メタノール及びジクロロメタンに再融解させ、ＳＣＸカラム上へロードした。ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）でカラムを洗浄し、メタノール性アンモニアで抽出した。（０〜２〜４〜５％）メタノール及びジクロロメタンによるシリカクロマトグラフィにより標題化合物（２１．０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６１４（Ｍ＋１）。

（実施例２１０）
３−｛４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド

触媒量のＤＭＦ（２０μＬ）の存在下、無水ジクロロメタン（６．０ｍＬ）と３−｛４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−プロピオン酸（１３２ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を混合した。シリンジを介して塩化２．０Ｍのオキサリル／ジクロロメタン（２３５μＬ、１．５当量）を３０秒にわたり添加し、室温で１８時間撹拌した。回転蒸発器を使用し、反応液を減圧下で乾燥させ濃縮した。ＤＭＡＰ（２６．６ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、０．３当量）の存在下、３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１８１μＬ、１．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びピリジン（２３５のμＬ、２．９０ｍｍｏｌ、４．０当量）を無水ジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、２４時間室温で撹拌し、中間体の粗酸塩化物を得た。ＳＣＸ樹脂（１０ｇ）に反応混合液をアプライし、ジクロロメタン、メタノール、及び２．０Ｍアンモニア／メタノールで溶出した。回転蒸発器を使用し、メタノール性アンモニアフラクションを減圧下で乾燥濃縮した。残余物をＨＰＬＣ精製し、表題の化合物１３３．０ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋１）。実施例２１０と同様の方法に従って、以下を調製した。

（実施例２１６）
２−［４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオアセトアミド

２−［４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（０．２４０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のヘキサメチルホスホラミド（２．５ｍＬ）溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（０．２４６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。一晩８０℃で反応混合液を撹拌した。混合液を室温に冷却し、バリアンＭｅｇａＥｌｕｔ（登録商標）ＳＣＸカートリッジ（メタノールでプレウォッシュした５ｇのカートリッジ）をロードした。不純物を除去するためにメタノールでリンスし、２Ｍ ＮＨ_３／メタノールで粗生成物を溶出させた。真空内でこの溶液を濃縮し、ＨＰＬＣ精製し、黄色の泡状物（０．０７８ｇ、３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８９（Ｍ＋１）。

（実施例２１７）
Ｎ−｛４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−２−（ｍ−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド

Ａ．Ｎ−［４−（７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２−（ｍ−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
Ｎ_２でパージした４０ｍＬの中隔キャップを有するバイアルにおいて、４−（７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ベンジルアミン（１２５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、マグネチックスターラー、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）を添加し、アイスバスのバイアルを冷却し、徐々に１ｍＬ（ｍ−トリフルオロメチル−フェニルアセチル塩化物（０．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を添加した。ＴＨＦ（２ｍＬ）と共にイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ）を添加した。アイスバスからバイアルを移動させ、６時間４０℃で加熱した。ＭｅＯＨを微量添加し、真空下で溶媒を蒸発し、ＣＨ_２Ｃｌ_２の最小量に油を取り込ませ、バランスをＣＨ_２Ｃｌ_２とし、０．５％〜５％の２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨの勾配でＳｉＯ_２を用いてクロマトグラフィにかけ、抽出した。生成物を単離し、真空オーブンで２４時間４０℃で乾燥させ、１４４ｍｇ（６７％）の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋１）。

Ｂ．Ｎ−｛４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−２−（ｍ−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
Ｎ_２でパージした１２ｍＬの中隔キャップを有するバイアルにおいて、Ｎ−［４−（７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２−（ｍ−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（１４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）フェニルホウ酸（８９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（２３．６ｍｇ）［あるいはこの反応のリガンドとしてＸ−Ｐｈｏｓを使用］、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６ｍｇ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２１８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン：Ｈ_２Ｏ ２：１（５ｍＬ）を添加した。再度Ｎ_２でバイアルから遊離酸素を除去し、次いで４５℃で２４時間加熱した。反応液を冷却し、分離管に移動させ、底の水性層を廃棄した。真空下で溶媒を蒸発させ、微量のＭｅＯＨと共にＣＨ_２Ｃｌ_２に残余物を取り込ませた。粗反応液をＳｉＯ_２上のクロマトにかけ、バランスをＣＨ_２Ｃｌ_２とし、０％〜８％の２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨの勾配で溶出させた。４０℃で２４時間真空オーブンにおいて生成物を乾燥させ、生成物３８．６ｍｇ（２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５６４．３（Ｍ＋１）実施例２１７と同様の方法に従って、以下を調製した。

（実施例２１９）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル）−２−｛２−フルオロ−４−［７−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド

中隔キャップを有するバイアルに、撹拌しながら２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、７−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２２８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２１３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２を添加し、１５分間のＮ_２針でフラッシュし、次いで１つのＤＭＳＯ（５ｍＬ）を添加し、Ｎ_２針で遊離酸素を除去し、バイアルを２４時間８０〜９０℃の油浴に置いた。反応液を冷却し、水及びメタノールでプレウォッシュしたバリアンＳＣＸ（登録商標）（１０ｇ）カラムで精製し、生成物を（２０％）２Ｎ ＮＨ_３／メタノール／（８０％）ＤＣＭで溶出した。減圧下で生成物を含むフラクションから溶媒を蒸発させた。４０ｇのＩＳＣＯ（登録商標）ＳｉＯ_２を用いてクロマトグラフィにかけ、バランスをＤＣＭとし、０％〜１０％の２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨの勾配で抽出した。溶媒を蒸発させ、逆位相クロマトグラフィ（０．１％のＴＦＡでＣ−１８アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ）で精製し、中和し、抽出し、溶媒を除去した。真空オーブンにおいて乾燥させ、生成物１１８．４ｍｇ（２１．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋１））実施例２１９と同様の方法に従って、以下を調製した。

（実施例２２５）
２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド

ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．２４２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（０．４６０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．２４３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を混合した。１０分間Ｎ_２で混合液からガスを除去し、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０８７ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ_２雰囲気下、１００°Ｃで１４時間反応液を撹拌した。ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ ＶＡＲＩＡＮ ｂｏｎｄ ｅｌｕｔ）を使用して、１：１ メタノール：ジクロロメタン、及び１：１ メタノール：２Ｍ ＮＨ_３／ジクロロメタンで溶出し、精製した。後者を１０ミクロン粒子を含む２５ｃｍ×５０．８ｍｍ（ｉ．ｄ．）のカラムで、ＭｅＣＮ／０．０３％ＨＣｌ Ｈ_２Ｏ（５：９５）〜１００％ ＭｅＣＮによる逆相クロマトグラフィで３０分精製した。得られた化合物を酢酸エチル対１Ｎ ＮａＯＨで抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウム上で得られた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物（０．０６８ｇ、１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋１）。実施例２１９と同様の方法に従って、以下を調製した。

（実施例２６３）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド

無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中に［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−酢酸ジヒドロクロライド（６．２４ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）及び４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミン（３．７０ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）を溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（８．５ｍＬ、４８．９７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６．２１ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４０分間反応混合液を撹拌した。酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈した。塩化ナトリウム飽和水溶液（３×１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（飽和、３×１００ｍＬ）、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、乾燥剤を濾過して取り除き、油状物にまで濃縮した。シリカ（０〜４％ ２Ｍのアンモニア／メタノール／ジクロロメタン）上で粗生成物をクロマトグラフィにかけた。ジクロロメタン／エーテル／ヘキサンから再結晶させ、生成物として標題化合物５．５０ｇ（９．５ｍｍｏｌ、６４％）の白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５７９（Ｍ＋１）。実施例２１９と同様の方法に従って、以下を調製した。

（実施例２７５）
Ｎ（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド

ジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）に２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アセトアミド（０．８６ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及び７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．４５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を溶解させた。酢酸カリウム（０．４６ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）及びトランスジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素（２×）で遊離酸素を除去した。窒素下、１００℃で一晩反応混合液を撹拌した。氷水（１６ｍＬ）を添加し、固体を濾過して取り除き、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物として黄色の固体の０．７２ｇ（１．４８ｍｍｏｌ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８７．０（Ｍ＋１）。実施例２１９と同様の方法に従って、以下を調製した。

（実施例２９２）
２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−（５−イソプロペニル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド

実施例の２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドの調製中に単離した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋１）。対応するカルビノール合成から同様に以下を単離した。

実施例２９５及び２９６
（Ｒ）−及び（Ｓ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル）−２−（２−フルオロ−４−｛７−［２−（２−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アセトアミド

対掌性ＬＣで特徴づけられるため、実施例２１９と同様の方法でラセミ化合物を調製し、約９９％ｅｅで、対掌性ＨＰＬＣ（カラム：０．４６×１５ｃｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、溶出剤：１００％の３Ａエタノールｗ／０．２％のＤＭＥＡ、流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ：２６０ｎｍ）で、両方の鏡像異性体を個々に分離した。鏡像異性体Ａ：ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ６０７（Ｍ＋１））。鏡像異性体Ｂ：ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ６０７（Ｍ＋１））。

実施例２９７及び２９８
（Ｒ）−及び（Ｓ）−２４５６１１０２−（２−フルオロ−４−｛７−［２−（２−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド

ＲＢＦで、７−［２−（２−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（１．２９ｇ、１．１当量）、酢酸カリウム（０．６１ｇ、２当量）及びＤＭＳＯ（５ｍＬ）を混合した。窒素で完全に脱ガスし、次いでジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２２ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加し、９０℃で一晩反応液を加熱した。酢酸エチル及び１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）で希釈した。水、１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）及び塩水で有機層を抽出した。マグネシウム上で乾燥した有機層は硫酸化し、濾過し、乾燥濃縮した。逆相（２５％ＭｅＣＮ：０．０３％ＨＣｌ水〜１００％ＭｅＣＮ（Ｃ１８カラム））クロマトで精製した。クロマトグラフィの後、生成物は純粋でなかった。生成物を含む全てのフラクションを混合した。酢酸エチル、続いて塩水で希釈し１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、純粋でない遊離塩基（１．１７ｇ）を得た。シリカゲル（３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ〜６％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ〜１０％ ２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製し、軽い黄色の固体（０．９７７ｇ）を得た。真空オーブンで６０℃で一晩乾燥させた。第２のシリカカラム（３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ〜６％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で清澄な生成物（０．６５６ｇ）を得た。真空オーブンで６０℃で一晩乾燥させ、０．５７ｇの生成物（３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６１９（Ｍ＋１）。対掌性ＬＣで特徴づけられるため、対掌性ＨＰＬＣ（カラム：０．４６×１５ｃｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、溶出剤：１００％ ３Ａエタノールｗ／０．２％ ＤＭＥＡ、流速：０．６ｍｌ／分、ＵＶ：２６０ｎｍ）で鏡像異性体を分離させ、約９９％ｅｅで両方の鏡像異性体を得た。実施例２９７（異性体１：７．３分）。実施例２９８（異性体２：８．８分）。注：絶対配置は決定しなかった。

（実施例２９９及び３００）
（Ｒ）−及び（Ｓ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル）−２−（２−フルオロ−４−｛７−［２−（２−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アセトアミド

対掌性ＬＣで特徴づけられるため、実施例２１９と同様の方法でラセミ化合物を調製し、約９９％ｅｅで、対掌性ＨＰＬＣ（カラム：０．４６×１５ｃｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、溶出剤：１００％の３Ａエタノールｗ／０．２％のＤＭＥＡ、流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ：２６０ｎｍ）で、両方の鏡像異性体を個々に分離した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６１３．３（Ｍ＋１）。

（実施例３０１及び３０２）
（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−｛７−［２−（２−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−フェニル）−Ｎ−［５−（１−メチル−シクロプロピル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アセトアミド

対掌性ＬＣで特徴づけられるため、実施例２１９と同様の方法でラセミ化合物を調製し、約９９％ｅｅで、対掌性ＨＰＬＣ（カラム：０．４６×１５ｃｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、溶出剤：１００％の３Ａエタノールｗ／０．２％のＤＭＥＡ、流速：０．６ｍＬ／分、ＵＶ：２６０ｎｍ）で、両方の鏡像異性体を個々に分離した。ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ６１２．０（Ｍ＋１）．

（実施例３０３）
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−｛４−［７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド

Ａ．Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−｛４−［７−（１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド
実施例２１９と同様の方法で、調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５４８（Ｍ＋１）。

Ｂ．Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−｛４−［７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド
等しい体積でエーテル中にＣＨ_２Ｃｌ_２、メタノール及び１Ｎ ＨＣｌ中Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−｛４−［７−（１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミドを溶解し、次いで濃縮し、固体を得た。ＨＯＡｃの固体を溶解し、１時間撹拌した。濃縮し、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２でシリカゲルクロマトグラフィを行い、精製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋１）。以下の例は実施例３０３と同様の方法で調製した。

（実施例３０５）

２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド

Ａ．２−［２−フルオロ−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−［５−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
標題化合物を実施例２１９と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３０（Ｍ＋１）。

Ｂ．２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）中に化合物２−［２−フルオロ−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−［５−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（０．１８６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）を溶解させた。混合液にＰｅａｒｌｍａｎ’ｓ触媒（０．１２ｇ）を添加した。翌朝まで水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で反応混合液を撹拌した。真空濃縮した。カラムクロマトグラフィ（０％〜５％ ２Ｍアンモニア／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標記生成物（１．３８ｇ、４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１４（Ｍ＋１）。以下の例は実施例３０５と同様の方法で調製した。

実施例３０７
Ｎ−［４−ジメチルアミノメチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−チアゾール−２−イル］−２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド

２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−ジメチルアミノメチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（０．４５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．２０６ｇ、１当量）、酢酸カリウム（０．５２ｇ、５当量）、テトラブチルアンモニウム臭化物（０．３４ｇ、１当量）、トリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）リン酸塩（０．０３４ｇ、５つｍｏｌ％）及びＮＭＰ（１０ｍＬ）を混合した。窒素でガスを除去し、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（０．０１２ｇ、５ｍｏｌ％）を添加し窒素下に置いた。１２０℃で２４時間加熱し、次いで室温で更に１日撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ_４上で有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相Ｃ_１８カラムで、５〜６５％〜１００％アセトニトリルの勾配対０．０３％ＨＣｌ水、次いで酢酸エチル対１Ｎ ＮａＯＨで（ａｑ）抽出でＨＰＬＣ精製し、遊離塩基を得た。ＭｇＳＯ_４上で有機層を乾燥させ、次いで濾過し、濃縮し、生成物（１１８ｍｇの黄褐色の固体、２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５４１（Ｍ＋１）。以下の化合物は実施例３０７と同様の方法で調製した

（実施例３０９）
Ｎ−［４−ジメチルアミノメチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−チアゾール−２−イル］−２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド

ＤＭＦ（４ｍＬ）中で［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−酢酸、ジヒドロクロライド（０．１９０ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノメチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−チアゾール−２−イルアミン（０．１０５ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を混合した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（０．１９０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液をＮ_２雰囲気下で１４時間撹拌した。ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ ＶＡＲＩＡＮ ＢｏｎｄＥｌｕｔ（登録商標））を使用して、１：１ メタノール：ジクロロメタン、次いで１：１ メタノール：２Ｍ ＮＨ_３／ジクロロメタンで溶出し、精製した。１０ミクロン粒子を含む２５ｃｍ×５０．８ｍｍ（ｉ．ｄ．）のカラムを使用した逆位相クロマトグラフィ（ＭｅＣＮ／０．０３％ＨＣｌ Ｈ_２Ｏ（５：９５）〜１００％ＭｅＣＮ、３０分）で精製した。酢酸エチル及び１Ｎ ＮａＯＨ間で分離させた。塩化ナトリウム飽和水溶液で有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥し、濾過し、濃縮し、標題化合物（０．０５４ｇ、２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５４１（Ｍ＋１）。実施例３０９と同様の方法に従って、以下を調製した。

（実施例３１５）
２−［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−モルホリン−４−イルメチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド

ＤＭＦ（６ｍＬ）中で［２−フルオロ−４−（７−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−酢酸、ジヒドロクロライド（０．５００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−モルホリン−４−イルメチル−チアゾール−２−イルアミン（０．３３４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を混合した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四−メチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（０．４９８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液をＮ_２雰囲気下で週末に撹拌した。ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ ＶＡＲＩＡＮ ＢｏｎｄＥｌｕｔ（登録商標））を使用し、１：１ メタノール：ジクロロメタン、次いで１：１ ２Ｍ ＮＨ_３／メタノール：ジクロロメタンで溶出し、精製した。後者を濃縮し、１０ミクロン粒子を含む２５ｃｍ×５０．８ｍｍ（ｉ．ｄ．）のカラムを使用した逆位相クロマトグラフィ（ＭｅＣＮ／０．０３％ＨＣｌ Ｈ_２Ｏ（５：９５）〜１００％ＭｅＣＮ、３０分）で精製した。酢酸エチル及び１Ｎ ＮａＯＨ間で分離させた。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（０．１９０ｇ、２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５８５（Ｍ＋１）。実施例３０９と同様の方法に従って、以下を調製した。

（実施例３１７）
２−｛４−［７−（１−Ｏｘｙ−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド

６ｍＬのジクロロメタンに２−［４−（７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（０．８０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を溶解し、ＭＴＯ（約２ｍｇ、８．５マイクロｍｏｌ、０．００５当量）を添加し、撹拌して溶解させ、次いで２ｍＬの水及び０．２４５ｍＬの３０％の過酸化水素水を添加し、重い黄色のスラリーを得た。室温で１６〜２４時間撹拌し、更にＭＴＯ（約２ｍｇ）及び過酸化水素（０．２４５ｍＬ）を添加し、室温で、２４時間を撹拌した。最後に、更に２ｍｇのＭＴＯ、０．５０ｍＬの過酸化水素溶液を添加し、室温で１６時間撹拌した。遠心濃縮機を用い溶媒を除去し、黄色の固体を得た。ジクロロメタン−メタノールに固体を溶解し、１２０ｇをシリカカートリッジにアプライし、０〜５分にわたり０〜１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出させた。反応しない開始アセトアミドを除去する際、５００ｍＬのジクロロメタンでカートリッジを再度平衡化し、０〜１０％ １Ｎ ＮＨ_３−メタノール／ジクロロメタンの勾配で３０分間溶出させた。清澄なフラクションをプールし、濃縮し、黄色のもろい泡状物及び黄色のガラス状物を得た。ジエチルエーテルにガラス状物及び泡状物を再懸濁し、真空内で溶媒を除去し、高い真空下で５０℃で乾燥させ、結晶状の黄色の固体として標題化合物の３３０ｍｇ（４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８９（Ｍ＋１）４８７（Ｍ−）。

（実施例３１８）
１−（４−｛７−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−ベンジル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素

ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に｛４−［３−（４−アミノメチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、ビス塩酸塩（０．３０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルフェニルイソシアン酸塩（０．１ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を混合した。１０ｇのＳＣＸカラムで溶液を濾過し、メタノール〜２Ｎアンモニア／メタノールで溶出させた。生成物を含むフラクションを濃縮し、残余物を得た。クロマトグラフィ（５％メタノール／ジクロロメタン〜１０％メタノール／ジクロロメタン〜１０％ ２Ｎアンモニア／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、生成物（０．１８ｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６１３（Ｍ＋１）。

（実施例３１９）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−｛７−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−ベンジル）−尿素

ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で｛４−［３−（４−アミノメチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、ビス塩酸塩（０．３０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を混合した。混合液を７０℃に加熱し、５時間撹拌し、室温に冷却した。１０ｇのＳＣＸカラムで溶液を濾過し、メタノール〜２Ｎアンモニア／メタノールで溶出させた。生成物を含むフラクションを濃縮し、残余物を得た。クロマトグラフィ（５％メタノール／ジクロロメタン〜１０％メタノール／ジクロロメタン〜１０％ ２Ｎアンモニア／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、生成物（０．０４８ｇ、１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５９２（Ｍ＋１）。

（実施例３２０）
塩酸１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−｛７−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−フェニル）−尿素

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）に４−［４−（３−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を溶解させ、次いでＨＣｌ（５．６ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。
３時間室温で撹拌し、真空濃縮し、生成物（１．６０ｇ、１１５％）としてライトブラウンの固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５８２（Ｍ＋１、フリーベース）。本発明の化合物は様々な経路で投与される医薬品組成物として処方するのが好ましい。最も好ましくはかかる組成物は経口投与用である。かかる医薬品組成物及びそれを調製する方法は公知技術である。例えばＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ （Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９^ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）を参照。
式Ｉの化合物は通常、広い用量範囲において効果的である。例えば、一日当たり投与量は約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。若干の例において、上述した範囲の下限以下の投与量レベルでも十分でありうる。一方、他の場合ではより多い投与量でいかなる有害な副作用も引き起こさずに使用することもできる。従って、上記の用量範囲はいかなる形であれ本発明の範囲を制限することを目的としない。実際、投与される化合物の量は処置条件、投与する化合物の経路の選択、実際の化合物、年齢、体重及び個々の患者の反応、並びに患者の症状の重度などの関連する状況に照らし、医師が決定できることが理解されよう。以下のアッセイは本発明の化合物によるＶＥＧＦ−Ｒ２のリン酸化の抑制のＩＣ_５０値を測定するために実施した。

（自己リン酸化酵素アッセイ）

Ａ．ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）のクローニング及び精製。
ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ−ＣＤ（ヒト心臓ｃＤＮＡライブラリからクローニング））の単離された触媒領域（Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ８０７−１３５６）を、以下のプライマーを使用し、ＢａｍＨＩ／ＨｉｎｄＩＩＩ断片として、標準ＰＣＲ方法（プラスミドＰ３４０を作製するｐＣＲ−Ｓｃｒｉｐｔ）でクローニングした。上部：５’−ＣＣＡＴＧＧＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＡＣＴＣＣＣ−３’及び下部：５’−ＧＡＡＧＣＴＴＡＡＡＣＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＣＴＣＡＧ−３’、ヌクレオチド配列を確認し、ｐＦＡＳＴＢａｃ−ＨＩＳ（商標）、バキュロウイルスシステム用のベクター・システム（ギブコ−ＢＲＬ）にサブクローニングした（プラスミドＢ３４４を得た）。（Ｃａｒｒｏｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２６８，１２８３７−４２（１９９３）．ＫＤＲ−ＣＤはＳｆ９細胞（ギブコ−ＢＲＬ）のＮ末端６ＸＨＩＳ融合タンパク質として発現し、標準的な親和性クロマトグラフィプロトコル（例えば、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ：Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ＃１８−１０２２−２９）に従って精製する。簡潔には１５−２５ｇのペレットを３０分間の氷上の溶解緩衝液（５０ｍＭ トリス、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５％のＮＰ４０（ＣａｌｂｉｏＣｈｅｍ）（２０ｍＭ β−メルカプトエタノールを直前に添加）、１０ｍＭ イミダゾール、１ｍＭ ＰＭＳＦ（プロテアーゼ阻害剤（フッ化フェニルメタンスルホニル）Ｓｉｇｍａ社）、１×ＥＤＴＡフリーのコンプリートプロテアーゼ阻害剤（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ社））に溶解させた。細胞溶解物を４℃で２０分間、３０，０００ｇで遠心分離して除去し、０．２Ｍのフィルタで濾過し、ＮｉＮＴＡ^ＴＭカラム（Ｑｉａｇｅｎ）にアプライした。未結合タンパク質を、ＲＩＰＡバッファ洗浄（５０ｍＭ トリス、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ ＮＰ４０、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．２５％ ナトリウムデオキシコール酸塩、２０ｍＭ β−メルカプトエタノール）、溶解緩衝液洗浄、及び最後に１×キナーゼバッファ（ＫＢ）洗浄（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｎＣｌ_２、５ｍＭ β−メルカプトエタノール）で除去した。ＫＤＲタンパク質を、１０倍カラム体積以上の２００ｍＭのイミダゾールの直線勾配を含む１×ＫＢで溶出した。ピークのフラクション（ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル分析に基づく）を混合し〜１ｍｇ／ｍＬにＣｅｎｔｒｉｃｏｎ（商標）で濃縮し、１×ＫＢをＨＲ２６／１０脱塩カラム（アマシャムファルマシア社）を通じて脱塩した。このＫＤＲプレップはｉｎ ｖｉｔｒｏ自己リン酸化反応後の抗ホスホチロシンのウエスタン分析で検出可能なＫＤＲチロシンキナーゼ活性だけを含み〜４０％純粋であると推定される。

Ｂ．ＫＤＲ−ＣＤのｉｎ ｖｉｔｒｏ自己リン酸化キナーゼアッセイ
キナーゼ反応では、４％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ最終濃度、１μＭ ＡＴＰ、１×ＫＢ中の１μＣｉ／ｒｘｎ ３３Ｐ−ＡＴＰ（ＮＥＮ）を含んでなる４０μＬ反応ボリューム中に合計１μｇのタンパク質が含まれる。２０μＭ〜１．０ｎＭの化合物の希釈系列を、上記の反応液に添加し、化合物活性を決定した。試験化合物は識別用放射性同位元素の添加前に３０℃で最高３０分間ＫＤＲ酵素とプレインキュベートしてもよい。放射性同位元素識別した反応を２０分間３０℃で継続させ、３ｍＭ ＡＴＰを含む１００μＬの２５％ＴＣＡを添加して反応を停止させ、次いで５０μＬの１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡで沈殿させた。クエンチした反応液をＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ（商標）−ＦＣプレート（ミリポア）へ移し、室温で１時間インキュベートした。プレートを濾過し、２５０μＬの１０％ＴＣＡで３回洗浄し、拭いて乾燥させた。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）２０（パッカード社）を添加し、プレートをＷａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ（商標）で計数した。Ｄｏｕｇｈｅｒ−Ｖｅｒｍａｚｅｎ、Ｍ．その他、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ２０５（１）：７２８−７３８（１９９４）。ＩＣ_５０値はロジスティック４−パラメータ回帰曲線から算出した。本願明細書の全ての実施例では、ＩＣ_５０値は１．０×１０^−６Ｍより小さかった。全ての値は標識化反応の開始前における化合物と酵素の３０分のプレインキュベーションにより決定し、少なくとも２つの異なる数値平均を意味する。

ＰＣ−３前立腺腫瘍異種移植におけるｉｎ ｖｉｖｏ効果
雄のＳＣＩＤマウス（Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ，Ｔａｃｏｎｉｃ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）にｓ．ｃ．で５×１０^６個のＰＣ−３ヒト前立腺腺癌細胞（ＡＴＣＣ）を含んでなる無血清培地で調製した細胞懸濁液０．２ｍＬを後部側面に移植した。実施例１３０の化合物を１％ＣＭＣ／０．２５％ Ｔｗｅｅｎ ８０中の懸濁液として調製し、腫瘍が約１５０〜２００ｍｇに達した後、２１日間の経口的な胃管による強制栄養で投与した（体積はｌ×ｗ^２×０．５３６で測定し、ｌがカリパス副木測定で測定される長径であり、ｗは短径である）。実施例１３０の化合物を１５、７．５及び３．７５ｍｇ／ｋｇの投与量で１日２回投与（１２時間ごと）し、また３０ｍｇ／ｋｇの１日１回投与量群も設けた。１群当たり各々８匹のマウスを含み、コントロール群として１日２回ＣＭＣ／Ｔｗｅｅｎのビヒクルを０．２ｍＬ投与される群も１つ設けた。統計分析は双方向ＡＮＯＶＡで実施し、全ての治療群では試験終了時において、対照群（ｐ＜０．００１）と統計学的に有意な差が観察された。

Claims (6)

1. 式（Ｉ）の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
   

   

   （Ｉ）
   （Ｒ ^１ は
   （ａ）−（ＣＨ_２）_１−４ＮＲ^２Ｒ^３基で任意に置換できる２−ピリドニル基であるか、又は
   （ｂ）フェニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、Ｎ−オキソ−ピリジニル又はピリミジニル基であり、
   全て任意に−（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３、又はアミノ、ピロリジニル若しくはモルホリニル基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基で置換できるか、
   或いは、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホニル、ニトロ、−スルホニル（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３、及び−カルボニル（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換でき、
   Ｒ^２は水素又はヒドロキシ基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、
   Ｒ^３は水素又はヒドロキシ、トリフルオロメチル又はピロリジニル基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、或いは、Ｒ^２、Ｒ^３及びそれらが結合する窒素原子が、ピペリジニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルで任意に置換できるピペラジニル基、又はモルホリニル基を形成し、
   Ｒ^４はハロ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル及びニトロ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換できるフェニル基であり、
   Ｒ^５はＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｒ^６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６又はＣ（Ｓ）ＮＨＲ^６であり、
   ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｒ^６の場合、ｎは０〜４であり、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６、及びＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６及びＣ（Ｓ）ＮＨＲ^６の場合、ｎは１〜４であり、
   Ｒ^６は（ａ）非置換テトラヒドロベンゾチアゾリル基であるか、或いは、
   （ｂ）フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリルであり、
   いずれも独立に、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル若しくはモルホリニル基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ジメチルアミノカルボニル基で任意に置換できるＣ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノエトキシ、フェノキシ、トリル、ハロ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシエトキシ若しくはメチル基で任意に置換できるＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル−アミノスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルアミノカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキルカルボニル、モルホリニルカルボニル及びピペラジニルカルボニル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換できる。）
2. Ｒ^５がＣ（Ｏ）ＮＨＲ^６である、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ^１がフェニル、チエニル、チアゾリル又はピリジニル基であり、いずれも任意に−（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３、アミノ、ピロリジニル若しくはモルホリニル基で任意に置換できるＣ_１−Ｃ_６アルキル基、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）スルホニル、ニトロ、−スルホニル（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３、及び−カルボニル（ＣＨ_２）_０−４ＮＲ^２Ｒ^３からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換できる、請求項１又は２記載の化合物。
4. 請求項１から３のいずれか１項記載の化合物を含んでなる、感受性腫瘍の治療用に調整された医薬製剤。
5. 2-{2-フルオロ-4-[7-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-フェニル}-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミドである請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
6. N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-[2-フルオロ-4-(7-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)フェニル]アセトアミドである請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。