CN103772308B - 5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的制备方法和异噁草胺的制备方法 - Google Patents
5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的制备方法和异噁草胺的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103772308B CN103772308B CN201310751908.1A CN201310751908A CN103772308B CN 103772308 B CN103772308 B CN 103772308B CN 201310751908 A CN201310751908 A CN 201310751908A CN 103772308 B CN103772308 B CN 103772308B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- formula
- propyl
- reaction
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- FVZKEYPDLNWWQX-UHFFFAOYSA-N CNc1c(C(Cl)=O)c(OC)ccc1 Chemical compound CNc1c(C(Cl)=O)c(OC)ccc1 FVZKEYPDLNWWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本发明公开了一种5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的制备方法和异噁草胺的制备方法。该方法包括（1）将式（V）所示结构化合物与乙腈反应，得到的混合物与水接触，分离掉有机相，得到含有式（IV）所示结构化合物的水相溶液；（2）将所述水相溶液与肟化试剂反应，反应得到的混合物中加入萃取剂进行萃取，分离掉水相，得到含有5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的油相溶液；式（V）中R为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和异丁基中的一种。本发明提供的制备方法，提高了反应得到的5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体和异噁草胺的产品收率。
Description
技术领域
本发明涉及一种5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的制备方法和异噁草胺的制备方法。
背景技术
异噁草胺为酰胺类除草剂，化学名称为N-[3-(1-乙基-1-甲基丙基)-1,2-噁唑-5基]-2,6-二甲氧基苯甲酰胺或N-[3-(1-乙基-1-甲基丙基)-5-异噁唑]-2,6-二甲氧基苯甲酰胺，其结构如式（I）所示
异噁草胺是一种细胞壁生物合成抑制剂。其作用机理为：药剂由根吸收后，转移至茎和叶，抑制根、茎生长。异噁草胺主要用于冬或春小麦、冬或春大麦苗前除草，也可用于蚕豆、豌豆、果园、苹果园、草坪、观赏植物、蔬菜如洋葱、大蒜等。
目前报道的异噁草胺的合成方法，主要是由合成得到的5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体（如式（II）所示）与2,6-二甲氧基苯甲酸的衍生物（如缩合苯甲酸卤化物或混合酸酐）反应得到，
但是在现有生产异噁草胺的技术中，为了提高合成异噁草胺的原料的纯度，通常要将合成得到的原料5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体经纯化制成固体产品后使用，同样原料2,6-二甲基苯甲酸衍生物，如2,6-二甲基苯甲酰氯也经纯化制成固体产品后使用。但是制成固体产品后，存在以下问题：
1）2,6-二甲基苯甲酸衍生物的固体产品不稳定，易发生分解，影响下一步的异噁草胺合成的反应进行；
2）合成得到的中间体的纯度虽然提高了，但是中间体的固体产品的收率降低了，进而降低了反应得到最终产物异噁草胺的总收率。
由此可见，需要解决现有技术中合成5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体收率低以及合成异噁草胺产品收率低的问题，并且保证产品的纯度。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术中合成5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体收率低以及合成异噁草胺产品收率低的问题，并且保证产品的纯度，提供一种5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体以及异噁草胺的制备方法。
为了实现本发明的目的，本发明提供了一种5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的制备方法，其中，该方法包括以下步骤：（1）在取代反应条件下，将式（V）所示结构化合物与乙腈，在有机溶剂和碱性化合物存在下反应，反应得到的混合物与水接触，分离掉有机相，得到含有式（IV）所示结构化合物的水相溶液；其中按照所述水与所述式（V）所示结构化合物的重量比为1-10：1加入水，优选所述水与所述式（V）所示结构化合物的重量比为3-5：1；（2）在环合反应条件下，将步骤（1）得到的水相溶液与肟化试剂反应，反应得到的混合物中加入萃取剂进行萃取，分离掉水相，得到含有5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的油相溶液；其中按照所述萃取剂与所述水相溶液的重量比为0.3-3：1加入萃取剂，优选所述萃取剂与所述水相溶液的重量比为0.3-0.5：1；所述萃取剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烯、二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种；
式（V）中R为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和异丁基中的一种。
本发明的发明人在研究中发现，在合成5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体所经历的取代反应和环合反应中，可以利用各步反应中反应物与产物在水相和油相中的不同溶解性，通过水油相的分离得到产物浓度高的水相溶液或油相溶液，可以达到保证目标产物的纯度的目的，并且不降低产品的收率，从而避免了现有技术必须通过将产物处理为固体提高纯度但又造成的产品收率降低的缺陷。
具体地，在取代反应中，反应物为油溶性，反应也在有机溶剂中进行。取代反应获得的混合物中有未反应掉的反应物、有机溶剂、金属氢化物（用作碱性化合物）和反应得到的式（IV）所示结构化合物，其中，金属氢化物和式（IV）所示结构化合物为水溶性，未反应掉的反应物和有机溶剂为油溶性。当在该混合物中加入水后，式（IV）所示结构化合物和金属氢化物存在于水相中，并且金属氢化物水解为金属氢氧化物。这样通过分离掉油相可以除去非水溶性的杂质，更主要是获得式（IV）所示结构化合物集中的水相溶液。
在进行下一步的环合反应时，该水相溶液用作反应物之一。环合反应过程是在溶剂为水的环境下进行的，该水相溶液不仅提供了高浓度的反应物（即式（IV）所示结构化合物），而且其中存在的金属氢氧化物也正好提供了环合反应需要的碱性条件，可以免除再次加入碱性物质的步骤。由于水相溶液已分离掉油性杂质，因此减少了带入环合反应中的杂质，从而更有利于环合反应的主反应进行，进而提高反应得到5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的收率。但是经环合反应获得的5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体是油溶性的，这样环合反应获得的混合物为混杂了水溶性和油溶性的物质。因此，加入萃取剂进行萃取，可以将5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体从该混合物中分离出并集中在油相溶液中。这样不用通过将中间体纯化处理制成固体即可获得纯度高的5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体产品，更重要的是减少将中间体纯化处理制成固体的步骤，可以减少中间体的损失，提高中间体的收率。并且萃取后得到的油相溶液完全可以作为进一步合成异噁草胺的原料。
由于合成5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的制备方法的改进，中间体的收率提高，最终合成异噁草胺的收率也得到提高。
本发明还提供了一种制备异噁草胺的方法，该方法包括：（i）采用本发明提供的制备方法制备含有5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的油相溶液；（ii）在缩合反应条件下，将含有5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的油相溶液与含有式（III）所示结构化合物的有机溶液接触反应；
通过本发明提供的制备方法，提高了反应得到的5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的产品收率。例如实施例1中，定量计算该中间体的产品收率为73.1%；对比例1中将该中间体制成固体，计算中间体的产品收率仅为60.0%。而进一步地，本发明合成异噁草胺的总收率也得到提高，如实施例4中，合成异噁草胺的总收率为65.4%，而对比例2中合成异噁草胺的总收率仅为54.0%。
另外本发明提供的方法中，节省了通过将产物制备成固体实现纯化的操作步骤和将固体溶解再进行下一步反应的步骤，从而简化了操作工序。而且本发明中所涉及的各步反应可以一直在溶液状态下进行，更有利于工业连续化操作生产。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明提供了5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的制备方法，其中，该方法包括以下步骤：（1）在取代反应条件下，将式（V）所示结构化合物与乙腈，在有机溶剂和碱性化合物存在下反应，反应得到的混合物与水接触，分离掉有机相，得到含有式（IV）所示结构化合物的水相溶液；其中按照所述水与所述式（V）所示结构化合物的重量比为1-10：1加入水，优选所述水与所述式（V）所示结构化合物的重量比为3-5：1；（2）在环合反应条件下，将步骤（1）得到的水相溶液与肟化试剂反应，反应得到的混合物中加入萃取剂进行萃取，分离掉水相，得到含有5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的油相溶液；其中按照所述萃取剂与所述水相溶液的重量比为0.3-3：1加入萃取剂，优选所述萃取剂与所述水相溶液的重量比为0.3-0.5：1；所述萃取剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烯、二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种；
式（V）中R为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和异丁基中的一种；优选所述萃取剂为甲苯。
根据本发明，式（V）所示结构化合物中的-OR基团在所述取代反应中为离去基团，因此只要OR能够离去以完成所述取代反应即可。优选情况下，R可以为正丁基；优选式（V）所示结构化合物为2-乙基-2-甲基丁酸丁酯。
根据本发明，所述取代反应以式（V）所示结构化合物和所述乙腈为起始原料进行反应，得到式（IV）所示结构化合物的目标产物。优选情况下，所述式（V）所示结构化合物与所述乙腈的摩尔比为1：1-5，优选所述式（V）所示结构化合物与所述乙腈的摩尔比为1：2-3；所述式（V）所示结构化合物与所述有机溶剂的重量比为1：1-10，优选所述式（V）所示结构化合物与所述有机溶剂的重量比为1：3-5；所述式（V）所示结构化合物与所述碱性化合物的摩尔比为1：1-6，优选所述式（V）所示结构化合物与所述碱性化合物的摩尔比为1：4-5。
根据本发明，进行所述取代反应使用的有机溶剂选择对反应惰性，有助于反应进行的即可，并考虑溶剂成本和回收利用。优选情况下，所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烯、二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种；优选所述有机溶剂为甲苯。
根据本发明，所述碱性化合物用于对乙腈作用生成甲基负离子，从而进攻式（V）所示结构化合物的羰基，使式（V）所示结构化合物脱去-OR基团，完成亲核取代反应，获得式（IV）所示结构化合物。优选情况下，所述碱性化合物为氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的至少一种，优选所述碱性化合物为氢化钠。
根据本发明，所述取代反应进行的条件没有特别的限定，有利于实现获得合成异噁草胺的液体料即可，优选情况下，所述取代反应的条件可以包括：取代反应的温度为0-120℃，取代反应的时间为1-10小时，优选所述取代反应的条件可以包括：取代反应的温度为100-110℃，取代反应的时间为6-8小时。
根据本发明，在所述环合反应中，以所述取代反应得到的含有式（IV）所示结构化合物的水相溶液与肟化试剂进行反应，得到目标产物：5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体。进行所述环合反应的反应物的计量时，其中为方便起见，用式（V）所示结构化合物代替式（IV）所示结构化合物进行计量，即肟化试剂的用量以所述式（V）所示结构化合物为基准进行计量，完成所述环合反应即可。优选情况下，所述环合反应中相对于0.2-0.9摩尔的所述式（V）所示结构化合物，所述肟化试剂的用量为1摩尔，优选相对于0.5-0.7摩尔的所述式（V）所示结构化合物，所述肟化试剂的用量为1摩尔。
根据本发明，所述肟化试剂的选择没有特别的限定，能实现式（IV）所示结构化合物完成环合反应即可，优选情况下，所述肟化试剂为盐酸羟胺、硫酸羟胺和磷酸羟胺中的至少一种；优选所述肟化试剂为盐酸羟胺。
本发明中，所述肟化试剂以水溶液或以固体形式使用，优选情况下，所述肟化试剂以水溶液形式使用，进一步优选所述肟化试剂与水的重量比为1：2-3。
本发明中，所述环合反应可以在碱性条件下进行。由于所述取代反应得到的所述含有式（IV）所示结构化合物的水相溶液中还可以含有由金属氢化物水解得到的金属氢氧化物，因此不用再加入碱性物质。
根据本发明，所述环合反应进行的条件没有特别的限制，为了获得更好的反应效果，优选情况下，所述环合反应的条件可以包括：环合反应的温度为90-110℃，环合反应的时间为6-8小时。
本发明中，经过所述环合反应得到的5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体，通过液相色谱定量分析测定并计算其收率。
本发明还提供了一种制备异噁草胺的方法，该方法包括：（i）采用本发明提供的制备方法制备含有5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的油相溶液；（ii）在缩合反应条件下，将含有5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的油相溶液与含有式（III）所示结构化合物的有机溶液接触反应；
在本发明中，所述含有式（III）所示结构化合物的有机溶液可以通过本领域常规的2,6-二甲氧基苯甲酸与卤化试剂，在有机溶剂存在下进行的卤化反应获得。反应得到的混合物可以以溶液形式存在，不用后处理制成固体产品，反应收率以98%计。同时可以便于与上述得到的含有5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的油相溶液进行反应。
在本发明的制备异噁草胺的方法中，所述缩合反应是以所述油相溶液中的5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体与所述有机溶液中的式（III）所示结构化合物为反应物，经脱去HCl缩合为目标产物：异噁草胺。所述缩合反应使用的所述油相溶液和所述有机溶液的用量，以所述油相溶液中的5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体和合成所述有机溶液中的式（III）所示结构化合物的2,6-二甲氧基苯甲酸为基准计量，按照摩尔量计，优选情况下，所述5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体与2,6-二甲氧基苯甲酸的摩尔比为1：1-1.2。
根据本发明，优选情况下，所述缩合反应的条件包括：缩合反应的温度为0-120℃，缩合反应的时间为1-7小时，优选缩合反应的温度为105-110℃，缩合反应的时间为3-5小时。
本发明中，在所述缩合反应结束后还可以包括将接触反应得到的混合物加入碱调节pH。加入碱可以中和所述缩合反应脱除的HCl，防止HCl残存在反应得到的混合物中可能与获得的产物成盐，影响产物的收率。优选情况下，加入碱调节pH为7-8。
根据本发明，用于调节pH的碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的至少一种；优选所述碱为氢氧化钠。
本发明的方法在加入碱调节pH后，还可以包括后处理过程，例如可以采取本领域常规的后处理方法，将反应产物降温至0-5℃，然后对反应产物进行抽滤、以甲苯洗涤滤饼、再干燥得到固体产物。
本发明中，对得到的固体产物进行核磁共振氢谱分析，将测定得到的核磁共振氢谱数据，与文献（JournalofAgriculturalandFoodChemistry,1993,vol.41,nb.11:2142-2148）中公开的异噁草胺核磁共振氢谱数据对比，确定得到的固体产物为异噁草胺。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中，通过安捷伦1200型号液相色谱仪器（安捷伦科技有限公司产），采用液相色谱定量测试方法，定量分析油相溶液中5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的含量；氢谱核磁共振方法使用分析仪器为BrukerAvanceIII500MHz核磁共振谱仪，测试条件为氘代DMSO为溶剂。
异噁草胺的纯度通过液相色谱定量分析方法测定。
5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的收率如下式所定义：
Y=m2×p2×M1×100%/(m1×p1×M2)
其中Y：5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的收率
m1：式（V）所示结构化合物重量
p1：式（V）所示结构化合物纯度
M1：式（V）所示结构化合物分子量
m2：5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑重量
p2：5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑纯度
M2：5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑分子量
异噁草胺的总收率如下式所定义：
Y=m2×p2×M1×100%/(m1×p1×M2)
其中Y：产品总收率
m1：式（V）所示结构化合物重量
p1：式（V）所示结构化合物纯度
M1：式（V）所示结构化合物分子量
m2：异噁草胺重量
p2：异噁草胺纯度
M2：异噁草胺分子量
制备例
2,6-二甲氧基苯甲酰氯甲苯溶液的制备。
向反应瓶内加入333g（1.81mol，99重量%）2,6-二甲氧基苯甲酸，800mL甲苯，0.2g（0.003mol，99.5重量%）N,N-二甲基甲酰胺，加热升温至50-60℃，开始滴加261g（2.17mol，99重量%）二氯亚砜，2小时滴加完毕后，保温反应1小时。负压脱溶除去部分溶剂，得到961g含有式（III）所示结构化合物的有机溶液C。进行液相色谱定量分析其中的式（III）所示结构化合物的含量为37重量%。
实施例1
本实施例说明本发明5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的制备方法。
（1）取代反应：向反应瓶内加入88.5g氢化钠（2.21mol，60重量%）和400mL甲苯，搅拌升温至110℃，开始滴加88.6g（0.44mol，93.0重量%）的2-乙基-2-甲基丁酸丁酯和36.7g（0.89mol，99重量%）的乙腈的混合溶液，保持体系回流反应，反应6小时后停止反应。将得到的反应混合物降温至60℃，然后慢慢滴入350g水中，静置分层，分出下层水相溶液A1；
（2）环合反应：向水相溶液A1中滴加入由56.0g（0.80mol，99重量%）的盐酸羟胺和120.0g水组成的水溶液，升温至110℃进行环合反应，回流反应6小时后停止反应。将得到的反应液降温至60℃，加入270mL甲苯萃取，将得到的甲苯萃取液加热回流分水，分水结束后降温，得到286.0g含有5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的油相溶液B1，进行液相色谱定量分析其中的5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的含量为19.0重量%。
计算5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的收率为73.1%。
对比例1
按照实施例1的方法，不同的是，（2）环合反应中，用“将得到的反应液降温至2℃，过滤得到49.6g含有5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的固体D1”，替代“将得到的反应液降温至60℃，加入270mL甲苯萃取，加热回流分水，分水结束后降温，得到含有5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的油相溶液B1”。
计算得到的5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的固体D1的收率为60.0%。
实施例2
本实施例说明本发明5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的制备方法。
（1）取代反应：向反应瓶内加入60.8g氢化钠（1.52mol，60重量%）和300mL甲苯，搅拌升温至105℃，开始滴加76.1g（0.38mol，93重量%）的2-乙基-2-甲基丁酸丁酯和31.2g（0.75mol，99重量%）的乙腈的混合溶液，保持体系回流反应，反应8小时后停止反应。将得到的反应混合物降温至60℃，然后慢慢滴入230g水中，静置分层，分出下层水相溶液A2；
（2）环合反应：向水相溶液A2中加入由40.0g（0.57mol，99重量%）的盐酸羟胺与120.0g水组成的水溶液，升温至100℃进行环合反应，回流反应8小时后停止反应。将得到的反应液降温至60℃，加入240mL甲苯进行萃取，加热回流分水，分水结束后降温，得到249.0g含有5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的油相溶液B2，进行液相色谱定量分析其中的5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的含量为18.5重量%。
计算5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体收率为72.0%。
实施例3
本实施例说明本发明的5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的制备方法。
（1）取代反应：向反应瓶内加入44.3g氢化钠（1.11mol，60重量%）和200mL甲苯，搅拌升温至100℃，开始滴加44.0g（0.22mol，93.0重量%）的2-乙基-2-甲基丁酸丁酯和27.3g（0.66mol，99重量%）的乙腈的混合溶液，保持体系回流反应，反应6小时后停止反应。将得到的反应混合物降温至60℃，然后慢慢滴入220g水中，静置分层，分出下层水相溶液A3；
（2）环合反应：向水相溶液A3中加入由28.0g（0.40mol，99重量%）的盐酸羟胺，升温至90℃进行环合反应，回流反应7小时后停止反应。将得到的反应液降温至60℃，加入130mL甲苯萃取，加热回流分水，分水结束后降温，得到136.0g含有5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的油相溶液B3，进行液相色谱定量分析其中的5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的含量为19.2重量%。
计算5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体收率为70.6%。
实施例4
本实施例说明本发明制备异噁草胺的方法。
将286.0g油相溶液B1和180.0g制备例1得到的有机溶液C混合，升温至110℃，回流反应3小时后降温至25℃，加入氢氧化钠溶液（浓度为40重量%）调节pH值至7-8，得到产物混合物。
将产物混合物降温至0-5℃，进行抽滤、洗涤和干燥，得到固体产物102.0g。
测定所得固体产物的核磁共振氢谱数据如下：1HNMR(500MHz,d6-DMSO):δ11.77(s,1H),7.36-7.39(m,1H),6.72-6.74(d,2H),6.25(s,1H),3.75(s,1H),1.64-1.66(m,2H),1.52-1.57(m,2H),1.17(s,1H),0.73-0.76(m,6H)。与文献中数据对比确定该固体产物为异噁草胺。
分析得知异噁草胺的纯度为94.3%，总收率为65.4%。
对比例2
按照实施例4的方法，不同的是，用“49.6g含有5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的固体D1溶于270mL甲苯并脱水”，替代“286.0g油相溶液B1”。
得到固体产物83.9g。所得固体产物经核磁共振氢谱分析，与文献中公开的数据对比确定该固体产物为异噁草胺。分析得知异噁草胺的纯度为94.6%，总收率为54.0%。
实施例5
本实施例说明本发明制备异噁草胺的方法。
将249.0g油相溶液B2和151.0g有机溶液C混合，升温至105℃，回流反应5小时后降温至25℃，加入氢氧化钠溶液（浓度为40重量%）调节pH值至7-8，得到产物混合物。
将产物混合物降温至0-5℃，进行抽滤、洗涤和干燥，得到固体产物87.8g。
测定所得固体产物的核磁共振氢谱数据如下：1HNMR(500MHz,d6-DMSO):δ11.77(s,1H),7.36-7.39(m,1H),6.72-6.74(d,2H),6.25(s,1H),3.75(s,1H),1.64-1.66(m,2H),1.52-1.57(m,2H),1.17(s,1H),0.73-0.76(m,6H)。与文献中数据对比确定该固体产物为异噁草胺。
分析得知异噁草胺的纯度为94.0%，总收率为65.3%。
实施例6
本实施例说明本发明制备异噁草胺的方法。
将136.0g油相溶液B3和86.0g有机溶液C混合，升温至110℃，回流反应4小时后降温至25℃，加入氢氧化钠溶液（浓度为40重量%）调节pH值至7-8，得到产物混合物。
将产物混合物降温至0-5℃，进行抽滤、洗涤和干燥，得到固体产物48.5g。
测定所得固体产物的核磁共振氢谱数据如下：1HNMR(500MHz,d6-DMSO):δ11.77(s,1H),7.36-7.39(m,1H),6.72-6.74(d,2H),6.25(s,1H),3.75(s,1H),1.64-1.66(m,2H),1.52-1.57(m,2H),1.17(s,1H),0.73-0.76(m,6H)。与文献中数据对比确定该固体产物为异噁草胺。
分析得知异噁草胺的纯度为95.0%，总收率为63.1%。
实施例7
按照实施例1的方法，不同的是，（1）取代反应中，用68.2g（0.44mol，93.0重量%）的2-乙基-2-甲基丁酸甲酯，替代88.6g（0.44mol，93.0重量%）的2-乙基-2-甲基丁酸丁酯。
得到270.0g含有5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的油相溶液B4，进行液相色谱定量分析其中的5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的含量为20.0重量%；
计算得到的5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体收率为73.0%。
实施例8
按照实施例4的方法，不同的是，用270.0g油相溶液B4，替代286.0g油相溶液B1。
得到固体产物98.5g。所得固体产物经核磁共振氢谱分析，与文献中公开的数据对比确定该固体产物为异噁草胺。分析得知异噁草胺的纯度为95.0%，总收率为64.0%。
对比例3
按照实施例4的方法，不同的是，不加入氢氧化钠溶液调节pH值。
得到固体产物98.0g。所得固体产物经核磁共振氢谱分析，与文献中公开的数据对比确定该固体产物为异噁草胺。分析得知异噁草胺的纯度为94.0%，总收率为62.6%。
从实施例和对比例进行的反应结果可以看出，本发明提供的5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的制备方法，获得5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的收率可以在70.0%以上，在实施例1中可以获得更高的收率达73.1%。而对比例1中现有技术的方法只能获得60.0%的收率。
本发明提供的制备异噁草胺的方法，可以获得更高的产品收率。例如实施例4中，合成异噁草胺的总收率为65.4%；而对比例2中合成异噁草胺的总收率为54.0%。并且本发明提供的方法得到的异噁草胺的纯度在94.0%以上。
因此本发明提供的5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体和异噁草胺的制备方法可以实现提高产品收率的发明目的。
Claims (22)
1.一种5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括：
(1)在取代反应条件下，将式(V)所示结构化合物与乙腈，在有机溶剂和碱性化合物存在下反应，反应得到的混合物与水接触，分离掉有机相，得到含有式(IV)所示结构化合物的水相溶液；其中按照所述水与所述式(V)所示结构化合物的重量比为1-10：1加入水；
(2)在环合反应条件下，将原料混合物进行反应，该原料混合物由步骤(1)得到的水相溶液与肟化试剂组成，反应得到的混合物中加入萃取剂进行萃取，分离掉水相，得到含有5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的油相溶液；其中按照所述萃取剂与所述水相溶液的重量比为0.3-3：1加入萃取剂；所述萃取剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烯、二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种；
式(V)中R为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和异丁基中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述水与所述式(V)所示结构化合物的重量比为3-5：1；所述萃取剂与所述水相溶液的重量比为0.3-0.5：1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述萃取剂为甲苯。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的制备方法，其中，所述取代反应中，所述式(V)所示结构化合物与所述乙腈的摩尔比为1：1-5；所述式(V)所示结构化合物与所述有机溶剂的重量比为1：1-10；所述式(V)所示结构化合物与所述碱性化合物的摩尔比为1：1-6。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述式(V)所示结构化合物与所述乙腈的摩尔比为1：2-3；所述式(V)所示结构化合物与所述有机溶剂的重量比为1：3-5；所述式(V)所示结构化合物与所述碱性化合物的摩尔比为1：4-5。
6.根据权利要求1-3中任意一项所述的制备方法，其中，所述取代反应中，所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烯、二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种；所述碱性化合物为氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述有机溶剂为甲苯，所述碱性化合物为氢化钠。
8.根据权利要求1-3中任意一项所述的制备方法，其中，所述取代反应的条件包括：取代反应的温度为0-120℃，取代反应的时间为1-10小时。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，所述取代反应的条件包括：取代反应的温度为100-110℃，取代反应的时间为6-8小时。
10.根据权利要求1-3中任意一项所述的制备方法，其中，所述环合反应中相对于0.2-0.9摩尔的所述式(V)所示结构化合物，所述肟化试剂的用量为1摩尔。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中，相对于0.5-0.7摩尔的所述式(V)所示结构化合物，所述肟化试剂的用量为1摩尔。
12.根据权利要求1-3中任意一项所述的制备方法，其中，所述环合反应中，所述肟化试剂为盐酸羟胺、硫酸羟胺和磷酸羟胺中的至少一种。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中，所述肟化试剂为盐酸羟胺。
14.根据权利要求1-3中任意一项所述的制备方法，其中，所述环合反应的条件包括：环合反应的温度为0-120℃，环合反应的时间为3-9小时。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其中，所述环合反应的条件包括：环合反应的温度为90-110℃，环合反应的时间为6-8小时。
16.一种制备异噁草胺的方法，该方法包括：(i)采用权利要求1-15中任意一项所述的制备方法制备含有5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的油相溶液；(ii)在缩合反应条件下，将含有5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的油相溶液与含有式(III)所示结构化合物的有机溶液接触反应；
17.根据权利要求16所述的方法，其中，还包括将接触反应得到的混合物加入碱调节pH为7-8。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的至少一种。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述碱为氢氧化钠。
20.根据权利要求16所述的制备方法，其中，所述缩合反应中，所述油相溶液中的5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体与所述有机溶液中的式(III)所示结构化合物的摩尔比为1：0.9-1.2。
21.根据权利要求16所述的制备方法，其中，所述缩合反应的条件包括：缩合反应的温度为0-120℃，缩合反应的时间为1-7小时。
22.根据权利要求21所述的制备方法，其中，所述缩合反应的条件包括：缩合反应的温度为105-110℃，缩合反应的时间为3-5小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310751908.1A CN103772308B (zh) | 2013-12-31 | 2013-12-31 | 5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的制备方法和异噁草胺的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310751908.1A CN103772308B (zh) | 2013-12-31 | 2013-12-31 | 5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的制备方法和异噁草胺的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103772308A CN103772308A (zh) | 2014-05-07 |
| CN103772308B true CN103772308B (zh) | 2015-11-18 |
Family
ID=50565127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310751908.1A Active CN103772308B (zh) | 2013-12-31 | 2013-12-31 | 5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的制备方法和异噁草胺的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103772308B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108794327A (zh) * | 2018-08-03 | 2018-11-13 | 上海华堇生物技术有限责任公司 | 2,6–二甲氧基苯甲酰氯的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0049071A1 (en) * | 1980-09-16 | 1982-04-07 | Eli Lilly And Company | N-arylbenzamide derivatives |
| US4416683A (en) * | 1980-09-16 | 1983-11-22 | Eli Lilly And Company | Benzamides, compositions and agricultural method |
| CN101128461A (zh) * | 2005-02-24 | 2008-02-20 | 伊莱利利公司 | 作为VEGF-R2抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物 |
-
2013
- 2013-12-31 CN CN201310751908.1A patent/CN103772308B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0049071A1 (en) * | 1980-09-16 | 1982-04-07 | Eli Lilly And Company | N-arylbenzamide derivatives |
| US4416683A (en) * | 1980-09-16 | 1983-11-22 | Eli Lilly And Company | Benzamides, compositions and agricultural method |
| CN101128461A (zh) * | 2005-02-24 | 2008-02-20 | 伊莱利利公司 | 作为VEGF-R2抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Characterization of a novel cellulose synthesis inhibitor;Brett M . Kiedaisch·Richard L. Blanton Candace H. Haigler;《Planta》;20030719;第217卷(第6期);第922-930页 * |
| Transcriptional profiling in response to inhibition of cellulose synthesis by thaxtomin A and isoxaben in Arabidopsis thaliana suspension cells;Isabelle Duval·Nathalie Beaudoin;《Plant Cell Rep 》;20090207;第28卷(第5期);第811-830页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103772308A (zh) | 2014-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5247728B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 | |
| JP5559066B2 (ja) | ２−アルコキシメチレン−４，４−ジフルオロ−３−オキソ酪酸アルキルの製造方法 | |
| CN104610250B (zh) | 含三个氮杂环的1,2,3‑噻二唑‑5‑甲脒类化合物及合成 | |
| CN109651298B (zh) | 2-(2-氯苄基)-2-(1-氯甲基)环氧乙烷的制备方法 | |
| CN105330598A (zh) | 一种吡非尼酮的制备方法 | |
| CN110981806A (zh) | 合成芳基吡唑腈副产碳酸二酯的方法 | |
| CN103772308B (zh) | 5-氨基-3-(1-乙基-1-甲基丙基)异噁唑中间体的制备方法和异噁草胺的制备方法 | |
| CN103896940B (zh) | 一种阿哌沙班的合成方法 | |
| CN105859589B (zh) | 一种制备班布特罗杂质c的方法 | |
| CN106220624A (zh) | 阿哌沙班合成中的关键中间体和杂质：阿哌沙班二醇酯 | |
| CN106810546A (zh) | 一种芜地溴铵化合物 | |
| CN101880249B (zh) | 一种合成叔丁基亚磺酰胺的工艺方法 | |
| CN110330422B (zh) | 一种2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸的制备方法 | |
| KR20180050471A (ko) | (s)-n1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법 | |
| CN111533742A (zh) | 以氰胺为原料合成2-甲氧基三甲基嘌呤二酮的方法 | |
| JP2004528380A (ja) | ゾルピデムの製造方法 | |
| JP5582682B2 (ja) | 置換された４−アルコキシカルボニル−３−アミノチオフェン類の製造方法 | |
| CN106966940B (zh) | 一种西他列汀磷酸盐中间体n-芳甲基-2s-氰基甲基吖啶的制备方法 | |
| CN112409321B (zh) | 一种螺环菌胺的制备方法 | |
| JP6389513B2 (ja) | ３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩含有組成物およびその製造方法 | |
| CN109734616B (zh) | 两步法合成(z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法 | |
| CN110294768B (zh) | 一种通过2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯合成唑啉草酯的方法 | |
| CN110066233A (zh) | 一种单取代胺化合物的制备方法 | |
| CN112409207B (zh) | 一种醚菌胺的制备方法 | |
| JP5516567B2 (ja) | ４−アミノ−２−アルキルチオ−５−ピリミジンカルバルデヒドの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 100192 Beijing city Haidian District West Road No. 66 small Zhongguancun Dongsheng Technology Park building D-1, Northern Territory Applicant after: BEIJING NUTRICHEM COMPANY LIMITED Address before: 100192 Beijing city Haidian District West Road No. 66 small Zhongguancun Dongsheng Technology Park building D-1, Northern Territory Applicant before: Nutrichem Co., Ltd. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |