CN112409321B - 一种螺环菌胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种螺环菌胺制备方法。该方法利用3‑氯‑1,2‑二羟基丙烷和N‑乙基正丙胺经取代应制备N‑乙基‑N‑正丙基‑2,3‑二羟基丙胺，然后和4‑叔丁基环己酮经缩酮化反应制备螺环菌胺。本方法原料价廉易得，工艺简捷，操作安全，两步制得目标产物螺环菌胺。所用原料和中间产物稳定性高，反应选择性高，副反应少，废水产生量少，目标产物收率和纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种螺环菌胺的制备方法，属于农药化学技术领域。
背景技术
螺环菌胺(I)，英文名为Spiroxamine，化学名称为N-乙基-N-正丙基-8-叔丁基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲胺，CAS号为118134-30-8，其结构式如下：
螺环菌胺是由拜耳作物科学公司研制开发的一种甾醇生物合成抑制剂，主要抑制C-14脱甲基化酶的合成，适用于防治小麦和大麦白粉病和各种锈病，大麦云纹病和条纹病，推荐剂量下对作物安全、无药害，作用速度快且持效期长，兼具保护治疗作用，既可以单独使用，又可以和其他杀菌剂混配以扩大杀菌谱。螺环菌胺在我国市场前景广阔，因而其合成研究具有重要意义。
专利文献CN103121989B使用8-叔丁基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲氧基磺酸酯为原料，和乙胺或正丙胺经第一次取代反应得到N-乙基(或正丙基)-8-叔丁基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲胺，然后和1-溴丙烷或溴乙烷经第二次取代反应制备螺环菌胺，总收率71.2-89.8％，以上过程描述为以下合成路线1：
该方法所用原料8-叔丁基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲氧基磺酸酯价格高，不易获得，需要由对叔丁基环己酮经缩酮化反应和羟基磺酸酯化反应获得；所用原料8-叔丁基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲氧基磺酸酯空间位阻大，和乙胺或正丙胺进行第一次取代反应时需要较高反应温度(115-120℃)，取代产物的空间位阻进一步加大，导致和1-溴丙烷或溴乙烷进行取代反应亦需要较高反应温度(115-120℃)，高温条件造成螺环菌胺和过量的溴代物生成季铵盐副反应，导致螺环菌胺含量低，收率不稳定(71.2-89.8％)。本申请引用该专利说明书全文作为本发明的背景技术。
现有螺环菌胺制备方法存在原料价格高、三废产生量大、原子经济性差、季铵盐副反应多、产品纯度低等弊端，因此设计一条绿色安全环保、成本低、高选择性、高产率、高纯度的螺环菌胺合成路线具有重要意义。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种螺环菌胺的简捷制备方法，反应选择性好、收率高。
发明概述：本发明方法直接使用4-叔丁基环己酮为原料进行缩酮化，价廉易得；3-氯-1,2-二羟基丙烷与N-乙基正丙胺经取代反应，再与4-叔丁基环己酮缩酮化两步反应制得螺环菌胺，工艺流程简短，反应条件易于实现；原料及中间产物稳定性高，反应活性和选择性高，副反应少；所得螺环菌胺含量和产率高，利于螺环菌胺的工业化生产。
术语说明：
式Ⅱ化合物：3-氯-1,2-二羟基丙烷(R或S或其消旋体)；
式Ⅲ化合物：N-乙基-N-正丙基-2,3-二羟基丙胺；
式Ⅳ化合物：4-叔丁基环己酮；
式Ⅰ化合物：螺环菌胺。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种螺环菌胺的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和N-乙基正丙胺经取代反应制备式Ⅲ化合物；
(2)通过使式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物经缩酮化反应制备螺环菌胺(Ⅰ)；
根据本发明优选的，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和N-乙基正丙胺的取代反应是于溶剂A和缚酸剂的存在下进行的。
优选的，所述溶剂A为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁醚或甲苯之一或两种以上的组合；最优选溶剂A为水。所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(2-20):1；进一步优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(3-7):1。溶剂用量既要有利于搅拌还要考虑釜产量，过多或过少都不利于规模化生产。
优选的，所述缚酸剂为无机碱或有机碱；无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸锂或氢氧化锂；有机碱选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺、N-乙基正丙胺或吡啶；进一步优选的，所述缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠。
优选的，所述N-乙基正丙胺原料和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；所述缚酸剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.5-1.5):1。本发明人研究发现，控制缚酸剂、N-乙基正丙胺和式Ⅱ化合物的摩尔比至关重要，缚酸剂、N-乙基正丙胺原料的用量不够会导致式Ⅱ化合物转化不充分，造成收率低和产品纯度低。进一步优选的:
当缚酸剂为无机碱(碳酸钾或碳酸钠)时，所述缚酸剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.6-0.8):1；当缚酸剂为有机碱时，所述缚酸剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.2):1；所述N-乙基正丙胺原料和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.1-1.3):1。
需要说明的是当缚酸剂为N-乙基正丙胺时，N-乙基正丙胺既为原料又为缚酸剂，其用量按原料配比和缚酸剂用量比之和计算。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述式Ⅱ化合物和N-乙基正丙胺的取代反应温度为0-90℃；优选的，所述取代反应温度为20-60℃。所述取代反应时间为1-8小时；优选的，所述取代反应时间为2-4小时。
进一步优选的，步骤(1)的反应是：将溶剂A和缚酸剂加入反应器中，在40-50℃之间滴加式Ⅱ化合物和N-乙基正丙胺的混合液，滴加完毕后再于50-55℃搅拌反应；或者，将溶剂A和缚酸剂、N-乙基正丙胺加入反应器中，在40-50℃之间滴加式Ⅱ化合物，滴加完毕后再于50-55℃搅拌反应。本发明人经大量研究意外发现，物料3-氯-1,2-二羟基丙烷(式Ⅱ化合物)的加入方式对于收率提高至关重要，如果一次加入全部物料，3-氯-1,2-二羟基丙烷浓度高时易于产生串联副反应，对式Ⅲ化合物的收率不利。另一方面，所述取代反应的温度应严格控制，温度过高会导致本步骤(1)产品式Ⅲ化合物所含的叔胺基团进一步和原料3-氯-1,2-二羟基丙烷的氯原子进行SN2取代反应，生成季铵盐，不仅影响收率还对后续处理不利。
根据本发明优选的，步骤(2)中，式Ⅲ化合物和4-叔丁基环己酮的缩酮化反应是于催化剂和溶剂B中进行的。
优选的，所述溶剂B为苯、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二甲苯之一或组合；所述溶剂B和式Ⅳ化合物的质量比为(3-15):1；进一步优选的，所述溶剂B为甲苯，所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(6-10):1。溶剂B用量不能太少了，需要溶解充分，否则不利于带水，导致反应时间延长；溶剂B用量也不能太多，量大釜产量降低。
优选的，所述催化剂为苯磺酸、对甲基苯磺酸、甲磺酸、98％浓硫酸或磺酸树脂之一或组合；所述催化剂是式Ⅳ化合物质量的1-10％；进一步优选的，所述催化剂是式Ⅳ化合物质量的2-5％。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.2):1。该比例既能保证使式Ⅳ化合物完全反应又有利于清洁生产。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述缩酮化反应温度为80-140℃；优选的，所述缩酮化反应温度为90-120℃。所述缩酮化反应时间为1-10小时；优选的，所述缩酮化反应时间为4-6小时。进一步优选的，步骤(2)中，所述缩酮化反应是在105-110℃之间回流带水反应4-5小时。在催化剂作用下，该步骤为一平衡反应，回流带水不断带出平衡反应的产物水，推动反应完成，促进收率提高。
本发明的反应过程描述为以下合成路线2：
根据本发明的方法，用(2R)-3-氯-1,2-二羟基丙烷或(2S)-3-氯-1,2-二羟基丙烷为原料，可以相应地制备S-螺环菌胺或R-螺环菌胺，以R型原料为例，反应路线如下：
本发明的中间产物和终产物可以按本领域公知的方法进行后处理。本发明优选的后处理方法如下：
步骤(1)的反应结束后，冷却至20-25℃，加入二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，于140-155℃/1-1.5mmHg条件下减压蒸馏，得到式Ⅲ化合物。
步骤(2)的反应结束后，冷却至20-25℃，用10-15％碳酸钠水溶液中和体系pH值为8-9，分层，有机层蒸馏回收溶剂，于150-165℃/1-1.5mmHg条件下减压蒸馏，得到螺环菌胺(Ⅰ)。
本发明的技术特点和有益效果：
1.本发明提供了一种全新的螺环菌胺的制备方法，该方法以3-氯-1,2-二羟基丙烷(R或S或其消旋体)为初始原料，和N-乙基正丙胺取得反应制备N-乙基-N-正丙基-2,3-二羟基丙胺，反应条件温和易控；然后N-乙基-N-正丙基-2,3-二羟基丙胺和4-叔丁基环己酮经缩酮化反应制备螺环菌胺。
2.本发明充分利用原料结构特点来设计合适的反应路线，利用N-乙基正丙胺良好的亲核能力和3-氯-1,2-二羟基丙烷的氯原子进行SN2取代反应，反应易于进行。在特定反应条件下，3-氯-1,2-二羟基丙烷的羟基保持惰性，反应专一，中间产物N-乙基-N-正丙基-2,3-二羟基丙胺的收率均稳定在90％以上；N-乙基-N-正丙基-2,3-二羟基丙胺和4-叔丁基环己酮的缩酮化反应，目标产物的收率和纯度高，总收率可达93％以上，纯度可达99.8％，利于工业化生产。
3.本发明方法原料价廉易得，成本低；工艺流程短，只需两步即得目标产物螺环菌胺；所用原料和中间产物稳定性好，操作安全简便，反应条件易于实现；工艺原子经济性高，工艺废水产生量少，绿色环保。
4.本发明的另一优势在于通过利用(2R)-3-氯-1,2-二羟基丙烷或(2S)-3-氯-1,2-二羟基丙烷为原料，可以相应地制备S-螺环菌胺或R-螺环菌胺，对于手性农药的药效研究具有重要意义。成本低，有利于螺环菌胺的工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用N-乙基正丙胺可以市购，也可以按现有技术制备，例如可由正丙醛和乙胺按DE19529090方法制备，其余原料和试剂均为市售产品。特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率，其余浓度及用量的“％”为质量百分比。
实施例1：N-乙基-N-正丙基-2,3-二羟基丙胺(Ⅲ1)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入400克水，82.8克(0.6摩尔)碳酸钾，加热，40℃至50℃之间，滴加110.6克(1.0摩尔)3-氯-1,2-二羟基丙烷(Ⅱ1)和95.7克(1.1摩尔)N-乙基正丙胺的混合液，约2小时滴加完毕，此后50至55℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，加入200克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次50克二氯甲烷，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，减压蒸馏(140-155℃/1-1.5mmHg)得到149.6克N-乙基-N-正丙基-2,3-二羟基丙胺(Ⅲ1)，收率92.9％，气相纯度99.6％。
所得产物的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ
0.92(t,3H),0.98(t,3H),1.22(m,2H),2.06(s，2H)，2.26(t,2H),2.28-2.52(m,4H),3.36(m,1H)，3.46-3.67(m,2H)。
实施例2：N-乙基-N-正丙基-2,3-二羟基丙胺(Ⅲ1)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入400克水，110.0克(1.09摩尔)三乙胺，95.7克(1.1摩尔)N-乙基正丙胺，加热，45至50℃之间，滴加110.6克(1.0摩尔)3-氯-1,2-二羟基丙烷(Ⅱ1)，约2小时滴加完毕，此后50至55℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，加入200克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次50克二氯甲烷，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，减压蒸馏(140-155℃/1-1.5mmHg)得到147.5克N-乙基-N-正丙基-2,3-二羟基丙胺(Ⅲ1)，收率91.6％，气相纯度99.3％。
实施例3：N-乙基-N-正丙基-2,3-二羟基丙胺(Ⅲ1)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入400克水，191.5克(2.2摩尔)N-乙基正丙胺，加热，45至50℃之间，滴加110.6克(1.0摩尔)3-氯-1,2-二羟基丙烷(Ⅱ1)，约2小时滴加完毕，此后50至55℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，加入200克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次50克二氯甲烷，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，减压蒸馏(140-155℃/1-1.5mmHg)得到145.5克N-乙基-N-正丙基-2,3-二羟基丙胺(Ⅲ1)，收率90.3％，气相纯度99.6％。
实施例4：(2S)-N-乙基-N-正丙基-2,3-二羟基丙胺(Ⅲ2)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入400克水，82.8克(0.6摩尔)碳酸钾，加热，40至50℃之间，滴加110.6克(1.0摩尔)(2R)-3-氯-1,2-二羟基丙烷(Ⅱ2)和95.7克(1.1摩尔)N-乙基正丙胺的混合液，约2小时滴加完毕，此后50至55℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，加入200克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次50克二氯甲烷，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，减压蒸馏(140-155℃/1-1.5mmHg)得到149.1克(2S)-N-乙基-N-正丙基-2,3-二羟基丙胺(Ⅲ2)，收率92.6％，气相纯度99.7％。
实施例5：N-乙基-N-正丙基-2,3-二羟基丙胺(Ⅲ1)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入400克乙醇，82.8克(0.6摩尔)碳酸钾，加热，45至50℃之间，滴加110.6克(1.0摩尔)3-氯-1,2-二羟基丙烷(Ⅱ1)和95.7克(1.1摩尔)N-乙基正丙胺的混合液，约2小时滴加完毕，此后50至55℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，过滤，用乙醇洗涤滤饼两次，每次50克，合并有机相，蒸馏回收乙醇，减压蒸馏(140-155℃/1-1.5mmHg)得到154.9克N-乙基-N-正丙基-2,3-二羟基丙胺(Ⅲ1)，收率96.2％，气相纯度99.7％。
实施例6：螺环菌胺(Ⅰ1)的制备
向接有搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入500克甲苯，2.5克对甲基苯磺酸，82.5克(0.51摩尔)实施例1所得N-乙基-N-正丙基-2,3-二羟基丙胺(Ⅲ1)，77.2克(0.5摩尔)4-叔丁基环己酮(Ⅳ)，加热，保持105至110℃之间回流带水反应5小时，冷却至20-25℃，用10％碳酸钠水溶液中和体系pH值为8-9，分层，有机层蒸馏回收溶剂，减压蒸馏(150-165℃/1-1.5mmHg)得到144.6克亮黄色液体螺环菌胺(Ⅰ1)，收率97.2％，气相纯度99.8％。
所得产物的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ
0.92(m,12H),1.02(m,4H),1.12-1.93(m,10H),2.45-2.72(m,6H),3.69(q,1H),4.07(d,1H),4.26(m,1H)。
实施例7：螺环菌胺(Ⅰ1)的制备
向接有搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入500克甲苯，2.0克98％浓硫酸，82.5克(0.51摩尔)实施例2所得N-乙基-N-正丙基-2,3-二羟基丙胺(Ⅲ1)，77.2克(0.5摩尔)4-叔丁基环己酮(Ⅳ)，加热，保持100℃至105℃之间回流带水反应6小时，冷却至20-25℃，用10％碳酸钠水溶液中和体系pH值为8-9，分层，有机层蒸馏回收溶剂，减压蒸馏(150-165℃/1-1.5mmHg)得到141.2克亮黄色液体螺环菌胺(Ⅰ1)，收率94.9％，气相纯度99.7％。
实施例8：S-螺环菌胺(Ⅰ2)的制备
向接有搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入500克甲苯，2.5克对甲基苯磺酸，82.5克(0.51摩尔)实施例4所得(2S)-N-乙基-N-正丙基-2,3-二羟基丙胺(Ⅲ2)，77.2克(0.5摩尔)4-叔丁基环己酮(Ⅳ)，加热，保持105至110℃之间回流带水反应5小时，冷却至20-25℃，用10％碳酸钠水溶液中和体系pH值为8-9，分层，有机层蒸馏回收溶剂，减压蒸馏(150-165℃/1-1.5mmHg)得到144.1克亮黄色液体S-螺环菌胺(Ⅰ2)，收率96.9％，气相纯度99.6％。
对比例1：N-乙基-N-正丙基-2,3-二羟基丙胺(Ⅲ1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入400克水，82.8克(0.6摩尔)碳酸钾，110.6克(1.0摩尔)3-氯-1,2-二羟基丙烷(Ⅱ1)，95.7克(1.1摩尔)N-乙基正丙胺，加热，50至55℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，加入200克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次50克二氯甲烷，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，减压蒸馏(140-155℃/1-1.5mmHg)得到144.1克N-乙基-N-正丙基-2,3-二羟基丙胺(Ⅲ1)，收率89.6％，气相纯度98.3％。
对比例1表明：物料3-氯-1,2-二羟基丙烷的加入方式对于收率提高至关重要，一次性加入3-氯-1,2-二羟基丙烷时，其浓度高，易于产生串联副反应，即产品N-乙基-N-正丙基-2,3-二羟基丙胺所含的叔胺基团进一步和3-氯-1,2-二羟基丙烷的氯原子进行SN2取代反应，生成季铵盐，造成目标产物收率降低。
对比例2：N-乙基-N-正丙基-2,3-二羟基丙胺(Ⅲ1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入400克水，82.8克(0.6摩尔)碳酸钾，110.6克(1.0摩尔)3-氯-1,2-二羟基丙烷(Ⅱ1)，95.7克(1.1摩尔)N-乙基正丙胺，加热，90至95℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，加入200克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次50克二氯甲烷，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，减压蒸馏(140-155℃/1-1.5mmHg)得到112.6克N-乙基-N-正丙基-2,3-二羟基丙胺(Ⅲ1)，收率69.9％，气相纯度98.6％。
对比例2表明：合适的温度范围对于保证高收率至关重要，反应温度过高，会导致产品N-乙基-N-正丙基-2,3-二羟基丙胺所含的叔胺基团进一步和3-氯-1,2-二羟基丙烷的氯原子进行SN2取代反应，生成季铵盐，造成目标产物收率降低。
Claims (11)
1.一种螺环菌胺的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和N-乙基正丙胺经取代反应制备式Ⅲ化合物；
所述N-乙基正丙胺原料和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；
所述取代反应温度为20-60℃；所述取代反应时间为1-8小时；
(2)通过使式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物经缩酮化反应制备螺环菌胺(Ⅰ)；
所述式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.2):1；
所述缩酮化反应温度为90-120℃；所述缩酮化反应时间为4-6小时。
2.根据权利要求1所述的螺环菌胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和N-乙基正丙胺的取代反应是于溶剂A和缚酸剂的存在下进行的；所述溶剂A为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁醚或甲苯之一或两种以上的组合。
3.根据权利要求2所述的螺环菌胺的制备方法，其特征在于，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(2-20):1。
4.根据权利要求2所述的螺环菌胺的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为无机碱或有机碱；无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸锂或氢氧化锂；有机碱选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺、N-乙基正丙胺或吡啶。
5.根据权利要求2所述的螺环菌胺的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.5-1.5):1。
6.根据权利要求4所述的螺环菌胺的制备方法，其特征在于，当缚酸剂为无机碱时，所述缚酸剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.6-0.8):1；当缚酸剂为有机碱时，所述缚酸剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.2):1。
7.根据权利要求1所述的螺环菌胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述N-乙基正丙胺原料和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.1-1.3):1。
8.根据权利要求2所述的螺环菌胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应是：将溶剂A和缚酸剂加入反应器中，在40-50℃之间滴加式Ⅱ化合物和N-乙基正丙胺的混合液，滴加完毕后再于50-55℃搅拌反应；或者，
将溶剂A和缚酸剂、N-乙基正丙胺加入反应器中，在40-50℃之间滴加式Ⅱ化合物，滴加完毕后再于50-55℃搅拌反应。
9.根据权利要求1所述的螺环菌胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式Ⅲ化合物和4-叔丁基环己酮的缩酮化反应是于催化剂和溶剂B中进行的；所述溶剂B为苯、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二甲苯之一或组合。
10.根据权利要求9所述的螺环菌胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应包括如下条件之一种或多种：
a.所述溶剂B和式Ⅳ化合物的质量比为(3-15):1；
b.所述催化剂为苯磺酸、对甲基苯磺酸、甲磺酸、98％浓硫酸或磺酸树脂之一或组合；
c.所述催化剂是式Ⅳ化合物质量的1-10％。
11.根据权利要求1或9所述的螺环菌胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述缩酮化反应是在105-110℃之间回流带水反应4-5小时。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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Denomination of invention: A preparation method of spirocyclovir Effective date of registration: 20231130 Granted publication date: 20220401 Pledgee: Dongying Branch of China CITIC Bank Co.,Ltd. Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980068537 |
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