CN101631766A - 制备取代的苯基肼的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备式I的取代的苯基肼的方法，其中R具有在说明书中给出的含义，所述方法包括使式II的二氯氟代苯与肼源反应，肼源选自肼、肼水合物以及肼的酸加成盐，并且此方法任选地在至少一种有机溶剂的存在下进行。

Description

制备取代的苯基肼的方法
本发明涉及一种制备式I的取代的苯基肼的方法：
Figure G2008800084404D00011
其中R具有下文给出的含义。
式I的取代的苯基肼是用于制备各种农药的重要中间体(参见例如WO 00/59862、EP-A 0 187 285、WO 00/46210、EP-A 096645、EP-A 0954144和EP-A 0952145)。
EP-A 0 224 831描述了通过卤代芳族化合物与肼或肼水合物反应以制备各种苯基肼的方法。根据制备实施例V-1，可以通过3，5-二氯-2，4-二氟三氟甲基苯与肼水合物在乙醇中在回流条件下反应来制备2，6-二氯-3-氟-4-三氟甲基苯基肼。
式I的取代的苯基肼的制备方法也可以从现有技术知道。
例如，EP-A 0 187 285描述了制备2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼(同义名：1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]肼)，其中3，4，5-三氯三氟甲基苯(也称为3，4，5-三氯三氟甲基苯)与5摩尔当量的肼水合物在吡啶中在115-120℃的温度反应48小时。所需的终产物以83％的产率和90％的纯度获得，通过气相色谱检测(参见制备实施例1)。
但是，EP-A 0 187 285所述的方法需要较高的温度和较长的反应时间。此方法的另一个缺点是所需终产物的选择性受限。此外，肼源必须以较高的过量使用。但是，过量的肼随后必须进行后处理或丢弃，这在经济性方面是昂贵的，从环境保护的角度来看也是不利的。另外，上述方法是在作为溶剂的吡啶中进行的，所以在工业规模上回收和除去吡啶也成为问题。
所以，本发明的目的是提供一种制备式I的取代的苯基肼的改进方法，尤其是发现能在温和温度下和以较短反应时间进行的工序，且同时能达到对所需终产物的经济上可接受的产率和较高的产率。本发明的另一个目的是减少制备式I的取代的苯基肼的工艺对环境的影响。
本发明的这些和其它目的可以全部或部分地通过一种制备式I的取代的苯基肼的方法实现，
Figure G2008800084404D00021
其中R是C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷硫基，所述方法包括使式II的二氯氟代苯与肼源反应，
其中R具有上述含义，肼源选自肼、肼水合物以及肼的酸加成盐，并且此方法任选地在至少一种有机溶剂的存在下进行。
惊奇地发现，与现有技术方法相比，通过使用式II的二氯氟代苯作为原料，可以在较温和的条件下和以较高的转化率和选择性获得式I的取代的苯基肼。另外，反应可以在各种有机溶剂中进行，溶剂的范围包括非极性溶剂到高极性溶剂。这拓宽了可以在合成式I的取代的苯基肼中使用的有机溶剂的选择，从而避免使用对环境不友好或昂贵的溶剂，例如吡啶。此外，要与此原料反应的肼源的量可以显著减少，从而改进回收和废物处理并且尽可能地降低成本。
本文使用的术语“C1-C4卤代烷基”表示另外含有一个或多个、例如2、3、4、5、6或7个卤原子(如下定义)的C1-C4烷基(如下定义)，例如单-、二-和三-氟甲基，单-、二-和三-氯甲基，1-氟乙基，1-氯乙基，2-氟乙基，2-氯乙基，1，1-二氟乙基，1，1-二氯乙基，1，2-二氟乙基，1，2-二氯乙基，2，2-二氟乙基，2，2-二氯乙基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基，以及七氟异丙基。
本文使用的与“C1-C4卤代烷基”相关的术语“C1-C4烷基”表示具有1-4个碳原子的直链或支化脂族烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
本文使用的“C1-C4卤代烷氧基”表示另外含有一个或多个、例如2、3、4、5、6或7个卤原子(如上定义)的C1-C4烷氧基(如下定义)，例如单-、二-和三-氟甲氧基，单-、二-和三-氯甲氧基，1-氟乙氧基，1-氯乙氧基，2-氟乙氧基，2-氯乙氧基，1，1-二氟乙氧基，1，1-二氯乙氧基，1，2-二氟乙氧基，1，2-二氯乙氧基，2，2-二氟乙氧基，2，2-二氯乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，1，1，1，2，3，3-六氟异丙氧基，1，1，2，3，3，3-六氟异丙氧基，2-氯-1，1，2-三氟乙氧基，以及七氟异丙氧基。
本文使用的“C1-C4卤代烷硫基”表示另外含有一个或多个、例如2、3、4、5、6或7个卤原子(如上定义)的C1-C4烷硫基(如下定义)，例如单-、二-和三-氟甲硫基，单-、二-和三-氯甲硫基，1-氟乙硫基，1-氯乙硫基，2-氟乙硫基，2-氯乙硫基，1，1-二氟乙硫基，1，1-二氯乙硫基，1，2-二氟乙硫基，1，2-二氯乙硫基，2，2-二氟乙硫基，2，2-二氯乙硫基，2，2，2-三氟乙硫基，1，1，2，2-四氟乙硫基，2，2，2-三氯乙硫基，1，1，1，2，3，3-六氟异丙硫基，1，1，2，3，3，3-六氟异丙硫基，2-氯-1，1，2-三氟乙硫基，以及七氟异丙硫基。
本文使用的与“C1-C4卤代烷氧基”相关的术语“C1-C4烷氧基”表示经由氧原子连接的C1-C4烷基(如上定义)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
本文使用的与“C1-C4卤代烷硫基”相关的术语“C1-C4烷氧基”表示经由硫原子连接的C1-C4烷基(如上定义)，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、异丁硫基和叔丁硫基。
对于本发明方法，发现当式I中的R和相应式II中的R是C1-C4卤代烷基、尤其是三氟甲基时是特别有利的。
所以，本发明的一个特别优选的实施方案提供一种制备式I-1的2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼的方法，
Figure G2008800084404D00041
所述方法包括使式II-1的1，3-二氯-2-氟-5-三氟甲基苯(下文中也称为“3，5-二氯-4-氟代三氟甲基苯)与本文定义的肼源反应，
Figure G2008800084404D00042
并且此方法任选地在至少一种有机溶剂的存在下进行。
式II的二氯氟代苯(例如式II-1的1，3-二氯-2-氟-5-三氟甲基苯)是公知的化合物，可以通过公知的方法制备，例如参见EP-A 0 034 402、US 4,388,472、US 4,590,315和Journal of Fluorine Chemistry，30(1985)，251-258页，或通过类似的方法制备。
一般而言，肼源按照至少等摩尔量或稍微过量使用，相对于式II的二氯氟代苯计。相对于1摩尔的式II的二氯氟代苯计，优选使用1-6摩尔、尤其1-4摩尔、更优选1-3摩尔的肼源。
在优选实施方案中，式II的二氯氟代苯(尤其是式II-1的1，3-二氯-2-氟-5-三氟甲基苯)与肼水合物反应。肼水合物的量一般是1-6摩尔，尤其1-4摩尔、更优选1-3摩尔，相对于1摩尔的式II的二氯氟代苯(尤其是式II-1的1，3-二氯-2-氟-5-三氟甲基苯)计。
术语“肼的酸加成盐”表示从强酸例如无机酸形成的肼盐(例如肼硫酸盐和肼盐酸盐)。
本发明方法可以原则上在本体中进行，但是优选在至少一种有机溶剂的存在下进行。
合适的有机溶剂实际上是所有惰性有机溶剂，包括环状或脂族的醚，例如二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二(2-二甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)、三甘醇二甲醚(三甘醇二甲醚)、二丁醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷等；芳烃，例如甲苯、二甲苯(邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯)、乙基苯、1，3，5-三甲基苯、氯苯、二氯苯、茴香醚等；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等；叔C1-C4烷基胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺等；杂环芳族化合物，例如吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶(可力丁)、卢剔啶(2，6-二甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶和3，5-二甲基吡啶)、4-二甲基氨基吡啶等；以及上述溶剂的任何混合物。
优选的有机溶剂是环醚(特别是上述那些)、醇(特别是上述那些)、芳烃(特别是上述那些)和杂环芳族化合物(特别是上述那些)以及它们的任何混合物。更优选，有机溶剂选自环醚(特别是上述那些)和芳烃(特别是上述那些)以及它们的任何混合物。
因此，惊奇的是，宽范围的有机溶剂能用于制备式I的取代的苯基肼，包括非极性溶剂、弱极性溶剂、极性质子溶剂和极性非质子溶剂。
在一个优选实施方案中，在25℃具有不超过12、优选不超过8的介电常数的非极性或弱极性有机溶剂用于本发明方法中。这些非极性或弱极性有机溶剂可以选自本领域技术人员公知的各种有机溶剂，尤其是上述那些。满足上述要求的有机溶剂的具体例子包括芳烃，尤其是甲苯(在25℃具有2.38的介电常数)，以及环醚，尤其是四氢呋喃(在25℃具有7.58的介电常数)。
优选的有机溶剂是芳烃，尤其是上述那些以及它们的任何混合物。在芳烃中，甲苯是最优选的。
也优选杂环芳族化合物，尤其是上述那些以及它们的任何混合物，最优选吡啶。
最优选的有机溶剂是环醚，尤其是具有4-8个碳原子的环醚，更优选四氢呋喃。
有机溶剂的用量一般是1-15摩尔，尤其是2-10摩尔，更优选3-8摩尔，相对于1摩尔的式II的二氯氟代苯计。
本发明方法可以在最高到反应混合物的沸点的温度下进行。有利的是，此方法可以在出人意料的低温进行，例如低于60℃。优选的温度范围是0-60℃，更优选10-55℃，更优选15-50℃，甚至更优选15-45℃，最优选20-40℃。
式II的二氯氟代苯与肼源的反应可以在减压、常压(即大气压)或提高的压力下进行。优选在大气压下进行反应。
反应时间可以在宽范围内变化，这取决于各种因素，例如反应温度、有机溶剂、肼源以及它们的量。反应所需的反应时间一般是1-120小时，优选12-120小时，更优选24-120小时。
式II的二氯氟代苯与肼源可以一起按照合适的方式接触。通常，有利的是先将式II的二氯氟代苯加入反应容器，任选地与所需的有机溶剂一起加入，然后向所得的混合物加入肼源。
反应混合物可以进行后处理，通过使用公知的方法从反应混合物分离出式I的取代的苯基肼，例如洗涤、萃取、沉淀、结晶和蒸馏。
如果需要的话，式I的取代的苯基肼可以在分离后通过本领域公知的方式提纯，例如蒸馏、重结晶等。
式II的二氯氟代苯(尤其是式II-1的1，3-二氯-2-氟-5-三氟甲基苯)在本发明方法中的转化率一般超过10％，尤其超过50％，更优选超过75％，甚至更优选超过90％。
转化率通常通过评价从反应溶液取出的样品在气相色谱分析中的面积％信号来检测(下文也称为“GC面积％”)。为了本发明的目的，转化率定义为式I的取代的苯基肼的GC面积％(特别是式I-1的2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼的GC面积％)相对于式I的取代的苯基肼的GC面积％(特别是式I-1的2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼的GC面积％)与未转化的式II的二氯氟代苯的GC面积％(特别是未转化的式II-1的1，3-二氯-2-氟-5-三氟甲基苯的GC面积％)之和的比率，其中所述比率乘以100，得到转化率百分比。
优选实施方案与其它优选实施方案的组合也在本发明的范围内。
与迄今用于制备式I的取代的苯基肼的方法相比，本发明方法有许多优点。首先，显示了能甚至在较低的温度(例如20-30℃)和较短的反应时间达到基本完全的式II二氯氟代苯转化率(尤其是1，3-二氯-2-氟-5-三氟甲基苯)。另外，本发明方法实现了对有价值产物的非常高的选择性。因此，由于没有形成明显量的不需要的异构体，反应混合物可以不需要高成本的后处理和提纯措施就用于随后的反应中。例如，如果式II-1的1，3-二氯-2-氟-5-三氟甲基苯与肼源反应(尤其与肼水合物反应)，则对所需的式I-1的2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼的选择性惊奇地高。没有观察到由于用氯代替在1，3-二氯-2-氟-5-三氟甲基苯中的氟原子而导致的取代的苯基肼。在一些情况下观察到的非常少量的唯一副产物是目标产物的单脱氯化类似物，即2-氯-4-(三氟甲基)苯基肼。而且，在宽范围的溶剂中获得高转化率和选择性。此外，使用环醚例如四氢呋喃和使用较低过量的肼源提供了与现有技术相比的有利之处。这节省了原料成本并减少了废物处理。总之，本发明方法提供了制备式I的取代的苯基肼的更经济且在工业上更可行的途径。
以下实施例用于说明本发明方法，但是不限制本发明的范围。通过以下对比实施例(非本发明)进一步说明本发明。
实施例1：在四氢呋喃中制备式I-1的2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼
将2.5g(11毫摩尔)的式II-1的1，3-二氯-2-氟-5-三氟甲基苯(98％纯度)溶解在5.3g(7.4毫摩尔)的四氢呋喃中。向此溶液加入2.1g(41毫摩尔)的肼水合物(100％)。将所得的混合物在25℃搅拌91小时。然后，分离出7.6g的有机相，其含有产物2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼作为在四氢呋喃中的33.5重量％溶液，表示获得99％的产率。汽提出溶剂。固体残留物的样品用于1H-NMR光谱以确认产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ/ppm＝4.05(s，2H)；5.9(s，1H)；7.5(s，2H)
实施例2：在四氢呋喃中制备式I-1的2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼(肼水合物的量：2.1当量)
将2.5g(11毫摩尔)的式II-1的1，3-二氯-2-氟-5-三氟甲基苯(98％纯度)溶解在5.3g(7.4毫摩尔)的四氢呋喃中。向此溶液加入1.1g(22毫摩尔)的肼水合物(100％)。将所得的混合物在25℃搅拌24小时并在50℃搅拌2小时。然后，分离出7.6g的有机相，其含有产物2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼作为在四氢呋喃中的29.5重量％溶液，表示获得87％的产率。
对比例1：在四氢呋喃中从3，4，5-三氯三氟甲基苯制备式I-1的2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼
将10g(40毫摩尔)的3，4，5-三氯三氟甲基苯(99.7％纯度)溶解在30g(417毫摩尔)的四氢呋喃中。向此溶液加入8g(160毫摩尔)的肼水合物(100％)。将所得的混合物在50℃搅拌24小时。然后，分离出40.7g的有机相。通过此分离获得的溶液含有0.9重量％的产物2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼和27.1重量％的原料3，4，5-三氯三氟甲基苯，表示获得的产物产率不高于3.7％。
实施例3：在吡啶中制备式I-1的2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼
将5.0g(21毫摩尔)的1，3-二氯-2-氟-5-三氟甲基苯(98％纯度)溶解在11.7g(147毫摩尔)的吡啶中。向此溶液加入4.2g(84毫摩尔)的肼水合物(100％)。将所得的混合物在25℃搅拌20小时。样品的气相色谱分析显示97％的转化率。在25℃保持另外73小时和在50℃保持5小时后，分离出16.6g的有机相，其含有产物2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼作为在吡啶中的29.4重量％溶液，表示获得95％的产率。
实施例4：在吡啶中制备式I-1的2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼(肼水合物的量是4当量，反应时间是6小时，反应温度是25℃)
将10g(42毫摩尔)的1，3-二氯-2-氟-5-三氟甲基苯(99％纯度)溶解在23.5g(297毫摩尔)的吡啶中。向此溶液加入8.5g(170毫摩尔)的肼水合物(100％)。将所得的混合物在25℃搅拌6小时。然后，分离出36.3g的有机相，其含有产物2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼作为在吡啶中的25重量％溶液，表示获得87％的产率。
对比例2：在吡啶中从3，4，5-三氯三氟甲基苯制备式I-1的2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼(肼水合物的量是4当量，反应时间是24小时，反应温度是25℃)
将10g(40毫摩尔)的3，4，5-三氯三氟甲基苯(99.7％纯度)溶解在30g(380毫摩尔)的吡啶中。向此溶液加入8g(160毫摩尔)的肼水合物(100％)。将所得的混合物在25℃搅拌24小时。然后，分离出41.6g的有机相(下部相)。通过此分离获得的溶液含有0.5重量％的产物2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼和26.4重量％的原料3，4，5-三氯三氟甲基苯，表示获得的产物产率不高于2.5％。
实施例5：在吡啶中制备式I-1的2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼(肼水合物的量是2.1当量)
将10g(42毫摩尔)的1，3-二氯-2-氟-5-三氟甲基苯(99％纯度)溶解在23.5g(297毫摩尔)的吡啶中。向此溶液加入4.5g(90毫摩尔)的肼水合物(100％)。将所得的混合物在25℃搅拌6小时，然后在50℃搅拌2小时。然后，分离出24.8g的有机相，其含有产物2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼，作为在吡啶中的32重量％溶液，表示获得76％的产率。
实施例6：在甲苯中制备式I-1的2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼
将2.5g(11毫摩尔)的1，3-二氯-2-氟-5-三氟甲基苯(98％纯度)溶解在6.8g(74毫摩尔)的甲苯中。向此溶液加入2.1g(41毫摩尔)的肼水合物(100％)。将所得的混合物在110℃回流24小时。样品的气相色谱分析显示97％的转化率。然后，通过加入22g甲苯和10g水来处理反应混合物。分离出28.5g的有机相，其含有产物2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼作为在甲苯中的8.4重量％溶液，表示获得93％的产率。
对比例3：在甲苯中从3，4，5-三氯三氟甲基苯制备式I-1的2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼
将10g(40毫摩尔)的3，4，5-三氯三氟甲基苯(99.7％纯度)溶解在30g(362毫摩尔)的甲苯中。向此溶液加入8g(160毫摩尔)的肼水合物(100％)。将所得的混合物在回流(约110℃)下搅拌24小时。然后，分离出39.4g的有机相。通过此分离获得的溶液含有0.9重量％的产物2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基肼和26.3重量％的原料3，4，5-三氯三氟甲基苯，表示获得的产物产率不高于3.6％。

Claims (12)

1.一种制备式I的取代的苯基肼的方法，
Figure A2008800084400002C1
其中R是C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷硫基，所述方法包括使式II的二氯氟代苯与肼源反应，
Figure A2008800084400002C2
其中R具有上述含义，肼源选自肼、肼水合物以及肼的酸加成盐，并且此方法任选地在至少一种有机溶剂的存在下进行。
2.权利要求1的方法，其中式II的二氯氟代苯与肼源的反应在至少一种有机溶剂的存在下进行。
3.权利要求2的方法，其中有机溶剂选自在25℃具有不超过8的介电常数的非极性或弱极性有机溶剂。
4.权利要求2或3的方法，其中有机溶剂选自环醚。
5.权利要求4的方法，其中环醚具有4-8个碳原子。
6.权利要求5的方法，其中环醚是四氢呋喃。
7.权利要求2-6中任一项的方法，其中反应在15-45℃的温度下进行。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中肼源是肼水合物。
9.权利要求8的方法，其中肼源的用量是1-6摩尔，相对于1摩尔的式II的二氯氟代苯计。
10.权利要求8的方法，其中肼源的用量是1-3摩尔，相对于1摩尔的式II的二氯氟代苯计。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中在式I和II中的R是C1-C4卤代烷基。
12.权利要求11的方法，其中在式I和II中的R是三氟甲基。
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