CN111380975A - 马来酸阿法替尼中间体ⅱ中水合肼的检测分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种马来酸阿法替尼中间体II中水合肼的检测分析方法，具体步骤如下：供试品溶液的制备：将马来酸阿法替尼中间体II与衍生化试剂进行溶解，稀释，经超声处理后，即得供试品溶液；对照品溶液的制备：将水合肼与衍生化试剂进行溶解，稀释，经超声处理后，即得对照品溶液；分别精密量取所述供试品溶液和对照溶液各0.5μl，注入至气相色谱仪进行检测；取供试品溶液和对照品溶液注入气相色谱仪，按外标法以峰面积或峰高计算马来酸阿法替尼中间体II中水合肼的含量；本发明分析成本低，方法简单，精密度高，稳定性好，重现性好。
Description
技术领域
本发明涉及一种马来酸阿法替尼中间体II中水合肼的检测分析方法，属于药物新技术领域。
背景技术
马来酸阿法替尼的化学名称为：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1- 氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二马来酸盐，分子式：C32H33ClFN5O11，分子量：718.1，为白色至棕黄色粉末，在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙腈中不溶。马来酸阿法替尼中间体II合成过程中用到水合肼，水合肼具有强腐蚀性、渗透性，有数据表明，肼对人体有致癌作用，会损害中枢神经系统，有毒，能强烈侵蚀皮肤，对眼睛、肝脏有损害作用，因此，需要对中间体II中水合肼的残留量进行定量检测并控制其限度，目前尚无马来酸阿法替尼中间体II中水合肼的分析检测方法的相关报道。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的不足，提供了一种马来酸阿法替尼中间体II中水合肼的检测分析方法，以解决现有技术中存在的问题。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种马来酸阿法替尼中间体II中水合肼的检测分析方法，具体步骤如下：
1)供试品溶液的制备：将马来酸阿法替尼中间体II与衍生化试剂进行溶解，稀释，经超声处理后，即得供试品溶液；
2)对照品溶液的制备：将水合肼与衍生化试剂进行溶解，稀释，经超声处理后，即得对照品溶液；
3)分别精密量取所述供试品溶液和对照溶液各0.5μl，注入至气相色谱仪进行检测，其中检测器温度为280-320℃，进样口温度为180-220℃，柱箱温度为40-200℃，升温程序为起始温度为60℃，维持5分钟，以每分钟10℃的速率升温至180℃，维持5分钟；
4)取供试品溶液和对照品溶液注入气相色谱仪，按外标法以峰面积或峰高计算马来酸阿法替尼中间体II中水合肼的含量。
作为本发明的一种改进，所述步骤1)以及步骤2)中衍生化试剂为冰醋酸以及丙酮的混合物。
作为本发明的一种改进，所述冰醋酸-丙酮的体积比为1∶100-5000。
作为本发明的一种改进，所述步骤1)中超声处理的时间为10-20分钟。
作为本发明的一种改进，所述步骤1)中供试品溶液的最终浓度约为10-100mg/ml。
作为本发明的一种改进，所述步骤2)中超声处理的时间为10-20分钟。
作为本发明的一种改进，所述步骤2)中对照品溶液的最终浓度约为2-40μg/ml。
作为本发明的一种改进，所述色谱柱是以氰丙苯基和二甲基聚硅氧烷的混合液为固定液的毛细管柱。
作为本发明的一种改进，所述氰丙苯基与二甲基聚硅氧烷的质量比为3∶47。
由于采用了以上技术，本发明较现有技术相比，具有的有益效果如下：
本发明公开了一种马来酸阿法替尼中间体II中水合肼的检测分析方法，本发明提供了一种分析成本低，方法简单，精密度高，稳定性好，重现性好，用于马来酸阿法替尼中间体II 中水合肼的检测方法。应用该方法测定治疗用于具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的药物马来酸阿法替尼中间体II中水合肼，方便可行，准确度高，对人体和环境造成的危害小。
本发明利用方便快捷的气相色谱法，对马来酸阿法替尼中间体II中水合肼进行检测，填补了水合肼在马来酸阿法替尼中间体II中残留无法检测的空白，提高了马来酸阿法替尼产品质量控制的检测手段。
附图说明
图1是衍生化试剂的色谱图；
图2是对照品溶液的色谱图；
图3是供试品溶液色谱图；
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式，进一步阐明本发明。
实施例1：
稳定性试验
马来酸阿法替尼中间体II用丙酮溶液[冰醋酸-丙酮(1∶1000)]溶解稀释并超声15分钟衍生化制成每1ml中约含30mg的溶液作为供试品溶液；水合肼用丙酮溶液稀释并超声15分钟衍生化制成每1ml中约含20μg的溶液作为对照品溶液。
照气相色谱法(中国药典2015年版四部通则0521)测定。以6％氰丙苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱，起始温度为60℃，维持5分钟，以每分钟10℃的速率升温至180℃，维持5分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为300℃。
分别取对照品溶液和供试品溶液0.5μl，于0小时、2小时、4小时、9小时、14小时、19小时、24小时、29小时、34小时、39小时时，注入气相色谱仪，考察溶液稳定性。检测结果见表1。
表1溶液稳定性测定结果
由上表可见，对照品溶液在39小时内水合肼峰面积RSD为4.8％，供试品溶液水合肼在 39小时内均未检出，对照品及供试品溶液稳定性良好。
实施例2：
线性试验
将水合肼用丙酮溶液[冰醋酸-丙酮(1∶1000)]稀释并超声15分钟衍生化制成每1ml中约分别含水合肼2μg、5μg、10μg、15μg、20μg、30μg的溶液作为线性系列溶液。
照气相色谱法(中国药典2015年版四部通则0521)测定。以6％氰丙苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为60℃，维持5分钟，以每分钟10℃的速率升温至180℃，维持5分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为300℃。
分别取线性系列溶液0.5μl，注入气相色谱仪，记录色谱图。检测结果见表2。
表2线性测定结果
| 浓度(μg/ml) | 水合肼峰面积 |
| 2 | 563.90 |
| 5 | 1525.04 |
| 10 | 3233.34 |
| 15 | 4952.81 |
| 20 | 6386.01 |
| 30 | 10223.71 |
以峰面积为纵坐标，浓度为横坐标，水合肼标准曲线为y＝329.77x-192.8，r＝0.999，在 2μg/ml至30μg/ml的限度范围内线性均良好。
实施例3：
耐用性试验
马来酸阿法替尼中间体II用丙酮溶液[冰醋酸-丙酮(1∶1000)]溶解稀释并超声15分钟衍生化制成每1ml中约含30mg的溶液作为供试品溶液；将水合肼用丙酮溶液稀释并超声15分钟衍生化制成每1ml中约含水合肼20μg的溶液作为对照品溶液。
照气相色谱法(中国药典2015年版四部通则0521)测定。以6％氰丙苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为60℃，维持5分钟，以每分钟10℃的速率升温至180℃，维持5分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为300℃。
改变流速、初始柱温和进样口温度，分别取对照品溶液和供试品溶液0.5μl，注入气相色谱仪，记录色谱图。检测结果见表3。
表3耐用性测定结果
由上表可见，柱温±5℃，流速±0.5ml/min，进样口温度±10℃，供试品溶液中水合肼均未检出，耐用性良好。
上述实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围，即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种马来酸阿法替尼中间体II中水合肼的检测分析方法，其特征在于，具体步骤如下：
1)供试品溶液的制备：将马来酸阿法替尼中间体II与衍生化试剂进行溶解，稀释，经超声处理后，即得供试品溶液；
2)对照品溶液的制备：将水合肼与衍生化试剂进行溶解，稀释，经超声处理后，即得对照品溶液；
3)分别精密量取所述供试品溶液和对照溶液各0.5μl，注入至气相色谱仪进行检测，其中检测器温度为280-320℃，进样口温度为180-220℃，柱箱温度为40-200℃，升温程序为起始温度为60℃，维持5分钟，以每分钟10℃的速率升温至180℃，维持5分钟；
4)取供试品溶液和对照品溶液注入气相色谱仪，按外标法以峰面积或峰高计算马来酸阿法替尼中间体II中水合肼的含量。
2.根据权利要求1所述的一种马来酸阿法替尼中间体II中水合肼的检测分析方法，其特征在于：所述步骤1)以及步骤2)中衍生化试剂为冰醋酸以及丙酮的混合物。
3.根据权利要求2所述的一种马来酸阿法替尼中间体II中水合肼的检测分析方法，其特征在于：所述冰醋酸-丙酮的体积比为1∶100-5000。
4.根据权利要求1所述的一种马来酸阿法替尼中间体II中水合肼的检测分析方法，其特征在于：所述步骤1)中超声处理的时间为10-20分钟。
5.根据权利要求1所述的一种马来酸阿法替尼中间体II中水合肼的检测分析方法，其特征在于：所述步骤1)中供试品溶液的最终浓度约为10-100mg/ml。
6.根据权利要求1所述的一种马来酸阿法替尼中间体II中水合肼的检测分析方法，其特征在于：所述步骤2)中超声处理的时间为10-20分钟。
7.根据权利要求1所述的一种马来酸阿法替尼中间体II中水合肼的检测分析方法，其特征在于：所述步骤2)中对照品溶液的最终浓度约为2-40μg/ml。
8.根据权利要求1所述的一种马来酸阿法替尼中间体II中水合肼的检测分析方法，其特征在于：所述色谱柱是以氰丙苯基和二甲基聚硅氧烷的混合液为固定液的毛细管柱。
9.根据权利要求8所述的一种马来酸阿法替尼中间体II中水合肼的检测分析方法，其特征在于：所述氰丙苯基与二甲基聚硅氧烷的质量比为3∶47。
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