JPH0578309A - グアニジン誘導体の製造方法 - Google Patents
グアニジン誘導体の製造方法Info
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- JPH0578309A JPH0578309A JP3095915A JP9591591A JPH0578309A JP H0578309 A JPH0578309 A JP H0578309A JP 3095915 A JP3095915 A JP 3095915A JP 9591591 A JP9591591 A JP 9591591A JP H0578309 A JPH0578309 A JP H0578309A
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- compound
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】チオール誘導体および塩基性化合物の存在下
に、一般式 【化１】 (式中、Ｒは低級アルキル基である) で表わされるジス
ルフィド誘導体 (Ｉ) と一般式 【化２】 (式中、Ｘはハロゲン原子である) で表わされるジアセ
チル誘導体(II) とを反応させて一般式 【化３】 (式中、Ｒは前記と同じ意味を有する) で表わされるグ
アニジン誘導体 (III)を製造する方法。 【効果】反応原料としてジスルフィド誘導体 (Ｉ) を用
いることにより、臭気、貯蔵安定性および取扱性が改善
された方法によりグアニジン誘導体 (III)を製造するこ
とができる。
に、一般式 【化１】 (式中、Ｒは低級アルキル基である) で表わされるジス
ルフィド誘導体 (Ｉ) と一般式 【化２】 (式中、Ｘはハロゲン原子である) で表わされるジアセ
チル誘導体(II) とを反応させて一般式 【化３】 (式中、Ｒは前記と同じ意味を有する) で表わされるグ
アニジン誘導体 (III)を製造する方法。 【効果】反応原料としてジスルフィド誘導体 (Ｉ) を用
いることにより、臭気、貯蔵安定性および取扱性が改善
された方法によりグアニジン誘導体 (III)を製造するこ
とができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヒスタミンＨ2-受容体
拮抗作用に基づく胃酸分泌抑制薬として使用されている
シメチジン (Ｎ−シアノ−Ｎ’−メチル−Ｎ''− ２−
(５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ) エチル
グアニジン) およびその類似化合物の合成上重要な前駆
体であるグアニジン誘導体の製造方法に関する。
拮抗作用に基づく胃酸分泌抑制薬として使用されている
シメチジン (Ｎ−シアノ−Ｎ’−メチル−Ｎ''− ２−
(５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ) エチル
グアニジン) およびその類似化合物の合成上重要な前駆
体であるグアニジン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】シメチジンの合成中間体であるグアニジ
ン誘導体 (III) 、
ン誘導体 (III) 、
【０００３】
【化４】
【０００４】とくにＮ−シアノ−Ｎ’−メチル−Ｎ''−
２− (２, ３−ジオキソブチルチオ) エチル グアニ
ジンの製造方法としては、下記のシアノグアニジン誘導
体 (IV)
２− (２, ３−ジオキソブチルチオ) エチル グアニ
ジンの製造方法としては、下記のシアノグアニジン誘導
体 (IV)
【０００５】
【化５】
【０００６】とジアセチル誘導体 (II)
【０００７】
【化６】
【０００８】を反応させる方法が知られている (スペイ
ン特許455991号及び特開昭60-92257号公報)。
ン特許455991号及び特開昭60-92257号公報)。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】しかし上記の刊行物に
記載されている方法は、高価でしかも取扱にくい禁水性
のアルカリ金属水素化物やアルカリ金属アルコラートの
存在下に、−10℃以下という低温で反応を行う必要があ
り、またスペイン特許明細書に記載の方法では、高純度
のグアニジン誘導体 (III)が得られていないという問題
があった。
記載されている方法は、高価でしかも取扱にくい禁水性
のアルカリ金属水素化物やアルカリ金属アルコラートの
存在下に、−10℃以下という低温で反応を行う必要があ
り、またスペイン特許明細書に記載の方法では、高純度
のグアニジン誘導体 (III)が得られていないという問題
があった。
【００１０】このような状況下に、本出願人は先にシア
ノグアニジン誘導体 (IV) とジアセチル誘導体 (II) と
の反応を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭
酸塩の存在下に行う方法 (特開昭63-208565号公報)、な
らびに有機塩基の存在下に行う方法 (特開昭63-208566
号公報) を提案した。これらの方法に用いられるシアノ
グアニジン誘導体 (IV) は酸化されやすい液状物であっ
て貯蔵安定性に問題があり、かつ悪臭を有するなど取扱
いにくい側面も有している。
ノグアニジン誘導体 (IV) とジアセチル誘導体 (II) と
の反応を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭
酸塩の存在下に行う方法 (特開昭63-208565号公報)、な
らびに有機塩基の存在下に行う方法 (特開昭63-208566
号公報) を提案した。これらの方法に用いられるシアノ
グアニジン誘導体 (IV) は酸化されやすい液状物であっ
て貯蔵安定性に問題があり、かつ悪臭を有するなど取扱
いにくい側面も有している。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らはグアニジン
誘導体 (III)の製造法を更に検討した結果、特定のジス
ルフィド誘導体とジアセチル誘導体 (II) を特定条件下
で反応させると、上記の問題を回避しうることを見い出
した。すなわち本発明は、チオール誘導体および塩基性
化合物の存在下に、一般式
誘導体 (III)の製造法を更に検討した結果、特定のジス
ルフィド誘導体とジアセチル誘導体 (II) を特定条件下
で反応させると、上記の問題を回避しうることを見い出
した。すなわち本発明は、チオール誘導体および塩基性
化合物の存在下に、一般式
【００１２】
【化７】
【００１３】(式中、Ｒは低級アルキル基である) で表
わされるジスルフィド誘導体 (Ｉ) と一般式
わされるジスルフィド誘導体 (Ｉ) と一般式
【００１４】
【化８】
【００１５】(式中、Ｘはハロゲン原子である) で表わ
されるジアセチル誘導体 (II) とを反応させることを特
徴とする一般式
されるジアセチル誘導体 (II) とを反応させることを特
徴とする一般式
【００１６】
【化９】
【００１７】(式中、Ｒは前記と同じ意味を有する) で
表わされるグアニジン誘導体 (III)の製造方法である。
本発明に用いられるジスルフィド誘導体 (Ｉ) はシアノ
グアニジン誘導体 (IV) よりも臭気が少なく、更に貯蔵
安定性にも優れているほか、結晶性固体であるため再結
晶化等により不純物を除去することかでき精製を容易に
し、取扱い上も優れている。
表わされるグアニジン誘導体 (III)の製造方法である。
本発明に用いられるジスルフィド誘導体 (Ｉ) はシアノ
グアニジン誘導体 (IV) よりも臭気が少なく、更に貯蔵
安定性にも優れているほか、結晶性固体であるため再結
晶化等により不純物を除去することかでき精製を容易に
し、取扱い上も優れている。
【００１８】反応原料 (Ｉ) および目的化合物 (III)に
おける低級アルキル基Ｒは、直鎖状でも分岐状でもよ
く、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロ
ピル基、ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基などが
あげられる。反応原料 (II) におけるハロゲン原子Ｘと
しては、塩素原子、臭素原子などがあげられ、塩素原子
が好ましい。
おける低級アルキル基Ｒは、直鎖状でも分岐状でもよ
く、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロ
ピル基、ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基などが
あげられる。反応原料 (II) におけるハロゲン原子Ｘと
しては、塩素原子、臭素原子などがあげられ、塩素原子
が好ましい。
【００１９】本発明の反応原料として使用されるジスル
フィド誘導体 (Ｉ) は公知物質であり、公知の方法(例
えば特開昭63-201163号公報) によって製造することが
できる。該公報によって得られたジスルフィド誘導体
(Ｉ) はそのまま使用することができるが、メタノー
ル、エタノール等の溶媒からの再結晶化により精製して
使用することが好ましい。
フィド誘導体 (Ｉ) は公知物質であり、公知の方法(例
えば特開昭63-201163号公報) によって製造することが
できる。該公報によって得られたジスルフィド誘導体
(Ｉ) はそのまま使用することができるが、メタノー
ル、エタノール等の溶媒からの再結晶化により精製して
使用することが好ましい。
【００２０】本発明の反応原料として使用されるジアセ
チル誘導体 (II) は公知化合物であり、容易に得られる
ジアセチルをハロゲン化することによって製造すること
ができる。本発明に用いられるチオール誘導体として
は、例えばメタンチオール、エタンチオール、プロパン
チオール、イソプロパンチオール、ブタンチオール、イ
ソブタンチオール、 sec−ブタンチオール、ｔ−ブタン
チオールなどのアルキルチオール類、およびこのアルキ
ル部分にフェニル基、アミノ基、ヒドロキシル基、アル
コキシル基、メルカプト基、アルコキシカルボニル基な
どが置換した化合物、例えばベンジルメルカプタン、２
−アミノエタンチオール、２−メルカプトエタノール、
２−メトキシエタンチオール、エタンジチオール、プロ
パンジチオール、チオグリコール酸メチルなど、更にチ
オフェノール、４−メチルチオフェノールなどの置換チ
オフェノール類などがあげられる。
チル誘導体 (II) は公知化合物であり、容易に得られる
ジアセチルをハロゲン化することによって製造すること
ができる。本発明に用いられるチオール誘導体として
は、例えばメタンチオール、エタンチオール、プロパン
チオール、イソプロパンチオール、ブタンチオール、イ
ソブタンチオール、 sec−ブタンチオール、ｔ−ブタン
チオールなどのアルキルチオール類、およびこのアルキ
ル部分にフェニル基、アミノ基、ヒドロキシル基、アル
コキシル基、メルカプト基、アルコキシカルボニル基な
どが置換した化合物、例えばベンジルメルカプタン、２
−アミノエタンチオール、２−メルカプトエタノール、
２−メトキシエタンチオール、エタンジチオール、プロ
パンジチオール、チオグリコール酸メチルなど、更にチ
オフェノール、４−メチルチオフェノールなどの置換チ
オフェノール類などがあげられる。
【００２１】本発明に用いられる塩基性化合物として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無
機塩基類、トリエチルアミン、トリプロピルアミンなど
の三級アルキルアミン類、ピリジンなどの芳香族アミン
類、Ｎ, Ｎ−ジメチルアニリンなどのアニリン類などが
あげられる。そのうち好ましくは水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどの無機塩基類が用いられる。
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無
機塩基類、トリエチルアミン、トリプロピルアミンなど
の三級アルキルアミン類、ピリジンなどの芳香族アミン
類、Ｎ, Ｎ−ジメチルアニリンなどのアニリン類などが
あげられる。そのうち好ましくは水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどの無機塩基類が用いられる。
【００２２】本発明の反応は、一般に溶媒の存在下に行
われる。反応溶媒としては、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、
メチルセロソルブなどの脂肪族アルコール、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニ
トリルなどのニトリル類、ジクロルメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、ジメチルホ
ルムアミド、ホルムアミドなどのアミド類、ジメチルス
ルホキシド、スルホランなどのスルホキシド類があげら
れる。そのうち好ましくはメチルセロソルブ、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノールなどが用いられる。
われる。反応溶媒としては、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、
メチルセロソルブなどの脂肪族アルコール、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニ
トリルなどのニトリル類、ジクロルメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、ジメチルホ
ルムアミド、ホルムアミドなどのアミド類、ジメチルス
ルホキシド、スルホランなどのスルホキシド類があげら
れる。そのうち好ましくはメチルセロソルブ、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノールなどが用いられる。
【００２３】化合物 (Ｉ) １重量部に対する溶媒の使用
量は１〜50重量部、好ましくは10〜40重量部である。化
合物(Ｉ) １モルに対するジアセチル誘導体（II）の使
用量は１〜５モル、好ましくは２〜４モルである。化合
物（Ｉ）１モルに対するチオール誘導体の使用量は0.5
〜５モル、好ましくは１〜３モルである。塩基性化合物
の使用量はチオール誘導体１モルに対し0.5 〜３モル、
好ましくは0.7 〜1.5モルである。
量は１〜50重量部、好ましくは10〜40重量部である。化
合物(Ｉ) １モルに対するジアセチル誘導体（II）の使
用量は１〜５モル、好ましくは２〜４モルである。化合
物（Ｉ）１モルに対するチオール誘導体の使用量は0.5
〜５モル、好ましくは１〜３モルである。塩基性化合物
の使用量はチオール誘導体１モルに対し0.5 〜３モル、
好ましくは0.7 〜1.5モルである。
【００２４】反応温度は−30℃から＋50℃、好ましくは
０℃から30℃であり、10分から５時間、好ましくは30分
から２時間反応させる。反応終了後、常法に従って分
離、精製することによってグアニジン誘導体 (III)を得
ることができる。
０℃から30℃であり、10分から５時間、好ましくは30分
から２時間反応させる。反応終了後、常法に従って分
離、精製することによってグアニジン誘導体 (III)を得
ることができる。
【００２５】
【実施例】以下に実施例をあげて本願発明を具体的に説
明する。
明する。
【００２６】
【実施例１】シアノグアニジン化合物 (Ｉ) (R=Me) 9.4
g(30ミリモル) をメチルセロソルブ３00mlに溶解し、ク
ロロジアセチル10.8g(90ミリモル) を加えた。この混合
物に２−メルカプトエタノール 4.7g(60ミリモル) の２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液30mlを加え、室温で30分攪拌
した。次いでこの反応液を高速液体クロマトグラフィー
で分析した (カラム：ZORBAX-ODS、展開溶媒：水／MeOH
／AcOH／Et3N＝2000／1000／2.5 ／2.5 ) 。その結果、
グアニジン化合物 (III)(R=Me)が収率25％で生成したこ
とが認められた。
g(30ミリモル) をメチルセロソルブ３00mlに溶解し、ク
ロロジアセチル10.8g(90ミリモル) を加えた。この混合
物に２−メルカプトエタノール 4.7g(60ミリモル) の２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液30mlを加え、室温で30分攪拌
した。次いでこの反応液を高速液体クロマトグラフィー
で分析した (カラム：ZORBAX-ODS、展開溶媒：水／MeOH
／AcOH／Et3N＝2000／1000／2.5 ／2.5 ) 。その結果、
グアニジン化合物 (III)(R=Me)が収率25％で生成したこ
とが認められた。
【００２７】
【実施例２】２−メルカプトエタノールの代わりにベン
ジルメルカプタン7.5g(60ミリモル) を用いて実施例１
と同様に反応を行い、グアニジン化合物 (III) (R ＝M
e) が収率36％で得られた。
ジルメルカプタン7.5g(60ミリモル) を用いて実施例１
と同様に反応を行い、グアニジン化合物 (III) (R ＝M
e) が収率36％で得られた。
【００２８】
【実施例３】２−メルカプトエタノールの代わりにチオ
フェノール 6.6g(60ミリモル) を用いて実施例１と同様
に反応を行い、グアニジン化合物 (III)(R=Me)が収率37
％で得られた。
フェノール 6.6g(60ミリモル) を用いて実施例１と同様
に反応を行い、グアニジン化合物 (III)(R=Me)が収率37
％で得られた。
【００２９】
【実施例４】２−メルカプトエタノールの代わりにチオ
グリコール酸メチル 6.4g(60ミリモル) を用いて実施例
１と同様に反応を行い、グアニジン化合物 (III) (R=M
e) が収率70％で得られた。
グリコール酸メチル 6.4g(60ミリモル) を用いて実施例
１と同様に反応を行い、グアニジン化合物 (III) (R=M
e) が収率70％で得られた。
【００３０】
【発明の効果】本発明に従って、反応原料としてジスル
フィド誘導体 (Ｉ) を用いることにより、臭気、貯蔵安
定性および取扱性が改善された方法によってグアニジン
誘導体(III)を製造することができる。
フィド誘導体 (Ｉ) を用いることにより、臭気、貯蔵安
定性および取扱性が改善された方法によってグアニジン
誘導体(III)を製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 冨野 郁夫 山口県玖珂郡和木町和木六丁目１番２号 三井石油化学工業株式会社内 (72)発明者 木原 則昭 山口県玖珂郡和木町和木六丁目１番２号 三井石油化学工業株式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】 チオール誘導体および塩基性化合物の存
在下に、一般式 【化１】 (式中、Ｒは低級アルキル基である) で表わされるジス
ルフィド誘導体 (Ｉ) と一般式 【化２】 (式中、Ｘはハロゲン原子である) で表わされるジアセ
チル誘導体(II) とを反応させることを特徴とする一般
式 【化３】 (式中、Ｒは前記と同じ意味を有する) で表わされるグ
アニジン誘導体 (III)の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3095915A JPH0578309A (ja) | 1990-05-07 | 1991-04-25 | グアニジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-115791 | 1990-05-07 | ||
| JP11579190 | 1990-05-07 | ||
| JP3095915A JPH0578309A (ja) | 1990-05-07 | 1991-04-25 | グアニジン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0578309A true JPH0578309A (ja) | 1993-03-30 |
Family
ID=26437078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3095915A Pending JPH0578309A (ja) | 1990-05-07 | 1991-04-25 | グアニジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0578309A (ja) |
-
1991
- 1991-04-25 JP JP3095915A patent/JPH0578309A/ja active Pending
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