KR20070073895A - 2-아미노-2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-1,3-프로판디올 염산염 또는 그 수화물의 제조방법 및 그제조 중간체 - Google Patents

2-아미노-2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-1,3-프로판디올 염산염 또는 그 수화물의 제조방법 및 그제조 중간체 Download PDF

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Abstract

뛰어난 면역억제작용을 가지는 화합물을 공업적으로 생산하기 위한, 2-아미노-2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-1,3-프로판디올 염산염(화합물Ⅰ)의 제조법을 제공한다.
4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로벤즈알데히드와 디에틸포스포노초산에틸을 용매 중, 염기의 존재하에 반응시켜 3-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]아크릴산에틸을 얻고, 얻어진 3-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]아크릴산에틸을 환원, 이것을 메실화, 요오드화, 이어서 니트로화하여 1-벤질옥시-3-[3-클로로-4-(3-니트로프로필)페닐티오]벤젠으로 한 후, 포름알데히드액을 이용하여 2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-2-니트로-1,3-프로판디올로 하며, 이것을 환원하는 것을 특징으로 하는 2-아미노-2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-1,3-프로판디올 염산염의 제조방법.
면역억제작용, 환원, 염기, 제조 중간체

Description

2-아미노-2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-1,3-프로판디올 염산염 또는 그 수화물의 제조방법 및 그 제조 중간체{PROCESS FOR PRODUCING 2-AMINO-2-[2-[4-(3-BENZYLOXYPHENYLTHIO)-2-CHLOROPHENYL]ETHYL]-1,3-PROPANEDIOL HYDROCHLORIDE OR HYDRATE THEREOF AND INTERMEDIATE FOR THE SAME}
본 발명은 부작용이 적고 뛰어난 면역억제작용을 하는 2-아미노-2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-1,3-프로판디올 염산염(이하 "화합물Ⅰ"이라 약칭한다)의 제조방법 및 그 신규 제조 중간체에 관한 것이다.
Figure 112007034617158-PCT00001
상기 화합물Ⅰ은 뛰어난 면역억제작용을 하는 치환 디아릴설파이드( diarylsulfide) 구조를 가진 2-아미노-1,3-프로판디올 유도체이며, 갖가지 병태(病態)(만성 관절 류머티즘, 신장염, 변형성 무릎 관절염, 전신성 홍반성루푸스 등의 자기면역질환, 염증성 장질환 등의 만성 염증성 질환 및 천식, 피부염 등의 알레르기 질환 등)의 치료 등의 의약 용도에 유용한 것이 알려져 있다(특허문헌 1의 실시 예 46의 화합물). 또한 화합물Ⅰ의 제조방법에 대해서도, 특허문헌 1의 국제공개 팜플렛 안에 구체적으로 기재되어 있다. 그러나 특허문헌 1에 나타난 제조방법은 공업적 규모로 실시하는 것이 어렵고, 제조의 조작성, 정제효율 및 수율 등에 대해 한층 더 개선 궁리를 행하여, 실생산에 적합한 제조법을 찾아낼 필요가 있었다.
특허문헌 1:WO03/029205팜플렛
의약품으로서 고품질의 화합물Ⅰ을 공업적으로 생산해 가기 위해서는, 실생산 레벨에 맞는 신규 제조 중간체의 개발에 더해서, 칼럼크로마토그래피(column chromatography) 정제 공정의 삭감, 제조 공정의 조작성이나 수율의 개선, 순도의 향상 혹은 유해한 용제 등의 삭감이라고 하는 과제를 해결할 필요가 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해, 예의 연구를 거듭한 결과, 신규 화합물 3-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]아크릴산에틸, 1-벤질옥시-3-[3-클로로-4-(3-니트로프로필)페닐티오]벤젠 및 2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-2-니트로-1,3-프로판디올을 제조 중간체에 이용함으로써 화합물Ⅰ이 간편한 조작으로, 실생산 레벨에 맞는 제조가 가능한 것을 발견하여, 본 발명을 완성시킨 것이다.
즉, 본 발명은,
1) 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로벤즈알데히드와 디에틸포스포노초산에틸을 용매 중, 염기의 존재하에 반응시켜 3-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]아크릴산에틸로 하고,
얻어진 3-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]아크릴산에틸을 환원하고, 메실화한 후 요오드화, 이어서 니트로화를 행하여, 1-벤질옥시-3-[3-클로로-4-(3-니트로프로필)페닐티오]벤젠으로 하며,
얻어진 1-벤질옥시-3-[3-클로로-4-(3-니트로프로필)페닐티오]벤젠을 포름알데히드를 이용해서 하이드록시메틸화하여, 2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-2-니트로-1,3-프로판디올로 하고,
얻어진 2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-2-니트로-1,3-프로판디올을 환원하는 것을 특징으로 하는 2-아미노-2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-1,3-프로판디올 염산염 또는 그 수화물의 제조방법,
2) 신규의 3-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]아크릴산에틸 또는 그 수화물인 것을 특징으로 하는 2-아미노-2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-1,3-프로판디올 염산염 또는 그 수화물의 제조 중간체,
3) 신규의 1-벤질옥시-3-[3-클로로-4-(3-니트로프로필)페닐티오]벤젠 또는 그 수화물인 것을 특징으로 하는 2-아미노-2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-1,3-프로판디올 염산염 또는 그 수화물의 제조 중간체,
4) 신규의 2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-2-니트로-1,3-프로판디올 또는 그 수화물인 것을 특징으로 하는 2-아미노-2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-1,3-프로판디올 염산염 또는 그 수화물의 제조 중간체에 관한 것이다.
<발명의 효과>
본 발명의 원료 화합물 3-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]아크릴산에틸, 1-벤질옥시-3-[3-클로로-4-(3-니트로프로필)페닐티오]벤젠, 2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-2-니트로-1,3-프로판디올 또는 그들의 수화물은 모두 구체적 개시가 없는 신규 화합물이며, 또한 그 유용성에 대해서도 알려져 있지 않았다. 이들 3-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]아크릴산에틸, 1-벤질옥시-3-[3-클로로-4-(3-니트로프로필)페닐티오]벤젠, 2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-2-니트로-1,3-프로판디올을 제조 중간체로서 이용함으로써, 실생산 레벨에 맞는 안정된 수율의 개선, 간편한 정제 등을 달성할 수 있는 것을 찾아내어, 화합물Ⅰ의 공업적 제조방법을 제공하는 것이다.
3-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]아크릴산에틸을 삼염화비스무트(bismuth trichloride) 및 수소화붕소나트륨을 이용하여 환원, 또한 수소화붕소칼륨 및 염화리튬을 이용하여 환원하고, 얻어진 알코올 유도체에 염화메탄술포닐을 작용시켜 메실화한 후, 이것을 요오드화나트륨에 의해 요오드화, 또한 아질산나트륨을 이용하여 1-벤질옥시-3-[3-클로로-4-(3-니트로프로필)페닐티오]벤젠으로 한다. 이것에 염기 존재하 포름알데히드를 반응시켜, 2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-2-니트로-1,3-프로판디올로 하고, 또한 수산화팔라듐-탄소를 이용하여 환원하는 것을 특징으로 하는 화합물Ⅰ의 공업적 스케일의 제조방법이다(스킴Ⅰ을 참조).
Figure 112007034617158-PCT00002
본 발명의 신규의 원료 화합물인 3-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]아크릴산에틸(3), 1-벤질옥시-3-[3-클로로-4-(3-니트로프로필)페닐티오]벤젠(8), 2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-2-니트로-1,3-프로판디올(9) 또는 그들의 수화물은 다음과 같이 하여 얻어진다.
즉, 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로벤즈알데히드(1) 및 디에틸포스포노초산에틸(2)을 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 유기용매 중, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 염기의 존재하, 50~80℃로 가온(加溫)하여 3~8시간 교반 후, 반응 혼합물을 빙수로 냉각 교반하에 물을 첨가하고, 석출(析出) 결정을 여과하며, 2-프로판올수(水)로 세정하여, 3-[4-(3-벤질옥시페닐티 오)-2-클로로페닐]아크릴산에틸(3)의 조결정(粗結晶)을 얻는다.
조결정을 초산에틸에 용해, 수세(水洗)하고, 유기층을 감압 농축하여 담황색 유상물(油狀物)을 얻는다. 아세톤을 첨가하고, 냉각 교반하에 물(필요에 따라 결정종(結晶種)을 첨가)을 첨가하여 결정화한다. 또한 물을 첨가하여 냉각 교반한 후, 결정을 여과하고, 아세톤수(acetone-water)로 세정, 40℃ 이하에서 건조함으로써, 3-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]아크릴산에틸(3) 또는 그 수화물을 얻을 수 있다.
이어서, 3-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]아크릴산에틸(3)을 테트라하이드로푸란, 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올 또는 이들의 혼합용매에 용해하고, 30~40℃에서 교반하, 삼염화비스무트 및 수소화붕소나트륨을 첨가한다. 또한 삼염화비스무트 및 수소화붕소나트륨을 첨가하고, 환원을 완결시킨 후, 처리하여 담황색 유상물을 얻는다. 이것을 테트라하이드로푸란 등의 유기용매에 용해하고, 25℃이하의 온도에서 수소화붕소칼륨, 염화리튬, 또한 메탄올, 에탄올 등의 알코올을 첨가하여, 30~50℃의 온도에서 1~3시간 교반 후, 처리한다. 얻어진 미황색 유상물을 초산에틸 등의 유기용매에 용해하고, 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기의 존재하, 20℃이하의 온도에서 염화메탄술포닐을 첨가하여, 1~3시간 교반 후, 처리하여 담황색 유상물을 얻는다. 이것을 초산에틸, 디메틸포름아미드 등의 혼합용매에 용해, 교반하, 요오드화나트륨을 첨가하여, 50~80℃의 온도에서 3~5시간 가열 교반 후, 처리하여 황색 유상물을 얻는다. 이 유상물을 디메틸포름아미드 등의 유기용매에 용해, 교반하 플로로글루시놀, 아질산나트륨을 첨가하여, 20~35℃에서 4~6시간 교반한다. 반응액에 티오황산나트륨 5수화물의 식염수 용액을 첨가하고, 처리 정제함으로써 담황색 유상물로서 1-벤질옥시-3-[3-클로로-4-(3-니트로프로필)페닐티오]벤젠(8) 또는 그 수화물을 얻을 수 있다.
1-벤질옥시-3-[3-클로로-4-(3-니트로프로필)페닐티오]벤젠(8)을 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 등의 유기용매에 용해하고, 빙냉(氷冷)하 포름알데히드액을 첨가하며 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 트리알킬아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기의 존재하, 반응온도 0~60℃, 반응시간 1~3시간으로 반응 후, 처리함으로써 2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-2-니트로-1,3-프로판디올(9) 또는 그 수화물을 얻을 수 있다.
2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-2-니트로-1,3-프로판디올(9)을 에탄올 등의 유기용매 중, 수산화팔라듐-탄소 등의 촉매 존재하, 반응온도 실온~60℃, 수소압 상압~507kPa에서 환원함으로써, 2-아미노-2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-1,3-프로판디올로 하고, 이어서 2-아미노-2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-1,3-프로판디올을 에탄올, 2-프로판올, 초산에틸 등의 유기용매 또는 그 혼합용매에 용해하며, 염산을 작용시킴으로써 간편한 조작으로 수율이 좋고, 또한 고순도의 화합물Ⅰ의 원약(2-아미노-2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-1,3-프로판디올 염산염)을 얻을 수 있다.
여기서, 출발원료에 이용되는 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로벤즈알데히드(1)는 시판의 3-벤질옥시페놀(10)을 디메틸티오카르바메이트법(J.Org.Chem., 31, 3980(1966).)에 의해 티오페놀 유도체로 하고, 시판의 2-클로로-4-플루오로벤즈알데히드와 반응시켜, 용이하게 얻을 수 있다(스킴Ⅱ 참조)
Figure 112007034617158-PCT00003
이상으로 인해 본 발명에 의해 화합물Ⅰ의 뛰어난 공업적 생산방법이 제공되는 것이다.
[실시예]
다음으로 본 발명을 구체예에 의해 설명하지만, 이들 예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
[참고예 1]
O-(3- 벤질옥시 ) 페닐디메틸티오카르바메이트 (11)
3-벤질옥시페놀(10)(83.0g, 415mmol)의 탈수 디메틸술폭시드(DMSO)(415mL) 용액에 수냉(水冷) 교반하, 60% 수소화나트륨(19.9g, 498mmol)을 서서히 첨가하여, 30분간 교반하였다. 이어서, 수냉 교반하, 디메틸티오카르바모일클로라이드(61.5g, 498mmol)를 서서히 첨가하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 빙수(2L)에 서서히 붓고, 초산에틸(1.5L 및 500mL)로 2회 추출하며, 유기층을 하나로 합쳐 물(2L) 및 28% 식염수(1L)로 순차 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(실리카겔 60, 3L, 헥산:초산에틸=10:1→5:1)를 행하여, 담황색 유상물로서 O-(3-벤질옥시)페닐디메틸티오카르바메이트(2)(107g, 90%)를 얻었다.
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ;3.32(3H, s), 3.45(3H, s), 5.04(2H, s), 6.68-6.73(2H, m), 6.86-6.89(1H, m), 7.25-7.44(6H, m).
EI-MS m/z;287(M+).
[참고예 2]
S-(3- 벤질옥시 ) 페닐디메틸티오카르바메이트 (12)
O-(3-벤질옥시)페닐디메틸티오카르바메이트(11)(100g, 348mmol)를 감압(4.53kPa)하, 내온 270~285℃에서 1시간 교반하였다. 실온에서 방냉(放冷) 후, 내온 50℃에서 디이소프로필에테르(200mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하여 결정화시키며, 또한 디이소프로필에테르(100mL)를 첨가하고, 그 후, 빙수 냉각하, 1시간 교반하였다. 석출 결정을 여과 채취하고, 빙수 냉각한 디이소프로필에테르(50mL)로 세정 후, 3시간 감압 건조하여, 백색 분말결정으로서 S-(3-벤질옥시)페닐디메틸티오카르바메이트(3)(79.3g, 79%)를 얻었다.
융점 68~69℃
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ;3.04(3H, br s), 3.09(3H, br s), 5.05(2H, s), 6.99-7.16(3H, m), 7.27-7.44(6H, m).
EI-MS m/z;287(M+).
[참고예 3]
3- 벤질옥시벤젠티올 (13)
S-(3-벤질옥시)페닐디메틸티오카르바메이트(12)(40.0g, 139mmol)에 2-프로판올(160mL), 수산화나트륨(22.2g, 556mmol) 및 정제수(80mL)를 첨가하여 아르곤 분위기하, 6시간 가열 환류하였다. 그 후, 빙수 냉각 교반하, 6mol/L 염산(120mL)을 적하하고, 정제수(300mL)를 첨가하여, 석출 결정을 여과 채취하였다. 20% 2-프로판올수(300mL)로 세정 후, 실온에서 2일간 바람에 건조시켜, 담황색 분말결정으로서 3-벤질옥시벤젠티올(4)(30.1g, 100%)을 얻었다.
융점 49~50℃
400MHz 1H-NMR(d6-DMSO)δ;5.06(2H, s), 5.41(1H, s), 6.74-6.97(3H, m), 7.14(1H, t, J=7.8Hz), 7.30-7.44(5H, m).
EI-MS m/z;216(M+).
[참고예 4]
4-(3- 벤질옥시페닐티오 )-2- 클로로벤즈알데히드 (1)
디메틸포름아미드(DMF)(350mL)를 교반하, 3-벤질옥시벤젠티올(13)(75.0g, 347mmol) 및 2-클로로-4-플루오로벤즈알데히드(55.0g, 347mmol)를 첨가하여 녹이고, 30℃ 수욕(水浴;water bath)상, 탄산칼륨(62.3g, 451mmol) 및 디메틸포름아미드(25mL)를 첨가하였다. 이어서 내온 40~42℃에서 30분간 교반한 후, 수돗물(125mL)을 첨가하여 빙수 냉각하고, 수돗물(625mL)을 적하하여 정석(晶析)시켰다. 30분간 교반 후, 석출 결정을 여과 채취하고, 10% 2-프로판올수(188mL)로 세정 후, 습윤 결정을 초산에틸(750mL)에 녹이며, 수돗물(375mL×2회)로 세정하였다. 유기층을 감압 농축하고, 잔사에 아세톤(900mL)을 첨가하여 녹이며, 내온 23℃에서 정제수(386mL)를 소량씩 적하하였다. 30분간 교반 후, 석출 결정을 여과 채취하고, 50% 아세톤수(400mL)로 세정 후, 하룻밤 바람에 건조시켰다. 45℃에서 1시간 송풍 건조하여, 무색 프리즘결정(prism crystal)으로서 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로벤즈알데히드(1)(115g, 94%)를 얻었다.
융점 58~59℃
400MHz 1H-NMR(CDCl3)δ;5.07(2H, s), 7.04-7.14(5H, m), 7.31-7.43(6H, m), 7.75(1H, d, J=8.3Hz), 10.35(1H, d, J=0.7Hz).
EI-MS m/z;354(M+).
[실시예 1]
3-[4-(3- 벤질옥시페닐티오 )-2- 클로로페닐 ] 아크릴산에틸 (3)
디메틸포름아미드(DMF) 518mL에 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로벤즈알데히드(1) 115g(325mmol) 및 디에틸포스포노초산에틸(2) 94.6g(422mmol)을 첨가하여 교 반하 용해시켰다. 탄산칼륨 58.3g(422mmol)을 첨가하고, 내온 70~73℃에서 5.5시간 교반하였다.
수냉 교반하, 내온 40℃에서 수돗물 95mL를 첨가하여, 냉각 교반을 행하고, 내온 10℃에서 물 5mL 및 결정종을 첨가하여 정석 확인을 행하였다. 이어서 수돗물 936mL를 천천히 적하하고, 내온 3~10℃에서 30분간 교반하였다. 석출 고체를 여과 채취하고, 10% 2-프로판올수 518mL로 세정하여, 조결정 습윤품을 얻었다. 조결정 습윤품을 초산에틸(806mL)에 녹이고, 물 403mL로 2회 세정하였다.
유기층을 감압 농축하고, 외온(外溫) 50℃에서 30분간 감압 건조를 행하여, 담황색 유상물을 얻었다. 담황색 유상물을 아세톤 691mL에 용해하고, 냉각 교반하, 내온 5~10℃에서 정제수 95mL 및 결정종을 첨가하여 정석시키며, 5분간 냉각 교반하였다. 이어서 정제수 366mL를 적하하고, 내온 5~10℃에서 30분간 교반하였다.
석출 고체를 여과 채취하고, 40% 아세톤수 461mL(내온 4℃)로 세정하였다. 50분간 통기 건조를 행하고, 실온에서 바람에 건조시켰다. 이어서 38℃에서 8시간 송풍 건조하자, 미황색 과립상(顆粒狀) 결정(3)을 136g(320mmol, 수율 98%) 얻었다.
mp 45~47℃(열판법).
EI-MS m/z:424(M+).
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ:1.34(3H, t, J=7.1Hz), 4.27(2H, q, J=7.1Hz), 5.05(2H, s), 6.38(1H, d, J=16.1Hz), 6.92-7.11(4H, m), 7.23-7.49(8H, m), 8.02(1H, d, J=15.9Hz).
[실시예 2]
1- 벤질옥시 -3-[3- 클로로 -4-(3- 니트로프로필 ) 페닐티오 ]벤젠(8)
3-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]아크릴산에틸(3) 135g(318mmol)에 테트라하이드로푸란(THF) 405mL 및 에탄올 405mL를 첨가하여 용해하고, 내온 35℃에서 교반하, 삼염화비스무트 25.0g(79.4mmol)을 투입하며, 이어서 수소화붕소나트륨 15.0g(397mmol)을 서서히 첨가하여, 냉각 교반하였다. 재차 수소화붕소나트륨 15.0g(397mmol)을 서서히 첨가하여, 냉각 교반하였다. 내온 40℃에서, 삼염화비스무트 5.01g(15.9mmol)을 투입 후, 수소화붕소나트륨 6.01g(159mmol)을 첨가하여, 내온 40~46℃에서 55분간 교반하였다.
반응액을 냉각 교반하, 내온 10℃에서 아세톤(41mL)을 첨가하여 5분간 교반하고, 이어서 1mol/L 염산 810mL를 첨가하였다(pH1). 이어서 초산에틸 675mL를 첨가하여 30분간 교반하였다.
반응액의 흑색 고체를 여과 분리하고, 초산에틸 135mL로 세정하였다. 유기층을 분리 채취하고, 유기층을 0.1mol/L 염산 405mL, 5% 탄산수소나트륨 수용액 405mL 및 28% 식염수 405mL로 순차 세정하였다.
유기층을 감압 농축하고, 외온 50℃에서 30분간 감압 건조하자, 담황색 유상물인 3-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]프로피온산에틸(4)을 132g(318mmol상당) 얻었다. 얻어진 (4)는 정제하지 않고, 테트라하이드로푸란(THF) 949mL에 용해하며, 교반하, 내온 20℃에서 수소화붕소칼륨 22.3g(413mmol), 이어서 염화리튬 17.5g(413mmol)을 첨가하여, 20분간 교반하였다.
이어서 에탄올 47.5mL를 첨가하고, 내온 30~33℃에서 1시간 교반 후, 내온 44~45℃에서 40분간 교반하였다. 또한 에탄올 23.7mL를 첨가하고, 내온 43~45℃에서 30분간 교반하여, 반응을 완결시켰다. 반응액에 냉각 교반하, 아세톤 71.2mL, 이어서 물 475mL를 첨가하고, 1시간 냉각 교반하였다. 내온 26℃에서 2mol/L 염산 217mL(434mmol), 이어서 초산에틸 475mL를 첨가하여 교반하였다.
유기층을 분리 채취하고, 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 475mL 및 28% 식염수 475mL로 순차 세정하였다. 유기층을 감압 농축하고, 외온 50℃에서 1시간 감압 건조하자, 미황색 유상물인 3-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]프로판올(5)을 124g(318mmol상당) 얻었다.
얻어진 (5)는 정제하지 않고, 초산에틸 1.22L에 용해하며, 트리에틸아민 64.3g(635mmol)을 첨가하고, 빙냉 교반하, 염화메탄술포닐 54.6g(477mmol)을 내온 6~15℃에서 천천히 적하하며, 내온 5~15℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 수돗물 1.22L를 첨가하여 20분간 교반하고, 6mol/L 염산 26.3mL(158mmol)를 첨가하여 유기층을 분리 채취하였다.
유기층을 2% 황산나트륨 수용액 1.22L 및 30% 황산나트륨 수용액 612mL로 순차 세정하였다. 이어서 유기층을 감압 농축하고, 외온 50℃에서 1시간 감압 건조하자, 담황색 유상물인 메탄술폰산3-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]프로필(6)을 150g(318mmol상당) 얻었다. 얻어진 (6)은 정제하지 않고, 초산에틸 441mL 및 DMF 441mL에 용해하며, 교반하, 요오드화나트륨 61.9g(413mmoL)을 첨가하여, 내 온 62~65℃에서 3시간 교반하였다. 냉각 교반하, 내온 30℃에서 8% 황산나트륨 수용액 1.32L 및 초산에틸 882mL를 첨가하여, 유기층을 분리 채취하였다.
유기층에, 8% 황산나트륨 수용액 1.32L 및 티오황산나트륨 5수화물 7.35g의 용액을 첨가하여 세정하고, 이어서 유기층을 30% 황산나트륨 수용액 662mL로 세정하여, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 감압 농축하고, 외온 50℃에서 1시간 감압 건조하자, 황색 유상물인 1-벤질옥시-3-[3-클로로-4-(3-요오드프로필)페닐티오]벤젠(7)을 160g(318mmol상당) 얻었다. 얻어진 (7)은 정제하지 않고, DMF 472mL에 용해하며, 교반하, 플로로글루시놀 2수화물 12.9g(79.4mmol), 이어서 아질산나트륨 28.5g(413mol)을 첨가하여, 내온 29~32℃에서 4시간 교반하였다.
냉각 교반 후, 반응액에 티오황산나트륨 5수화물 78.9g(318mmol)과 5% 식염수 2.36L의 용액 및 초산에틸 1.57L를 첨가하고, 추출하여 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 5% 식염수 1.57L로 세정하고, 이어서 5% 탄산수소나트륨 수용액 1.57L로 2회 세정 후, 28% 식염수 786mL로 세정하였다. 유기층을 감압 농축하고, 외온 50℃에서 15분간 감압 건조하였다. 얻어진 잔사 유상물에, 톨루엔 157mL를 첨가하여 용해하고, 감압 농축하였다.
또한 톨루엔 157mL를 첨가하여 감압 농축하고, 외온 50℃에서 30분간 감압 건조하자, 갈색 유상물을 134g 얻었다. 이것을 톨루엔 236mL에 용해하고, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(실리카겔 393g)를 행하며, 톨루엔으로 용출시켰다. 목적 분획(分劃)을 하나로 합쳐 감압 농축하고, 외온 50℃에서 15분간 감압 건조하였다. 잔사 유상물에 초산에틸 157mL를 첨가하여 용해, 감압 농축하였다. 또한 초산에틸 157mL를 첨가하고, 재차 감압 농축하며, 외온 50℃에서 30분간 감압 건조하자, 담황색 유상물인 1-벤질옥시-3-[3-클로로-4-(3-니트로프로필)페닐티오]벤젠(8)을 72.4g(175mmol, 수율 55%) 얻었다.
EI-MS m/z:413(M+).
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ:2.32(2H, quint., J=7.1Hz), 2.81(2H, t, J=7.3Hz), 4.40(2H, t, J=7.1Hz), 5.03(2H, s), 6.89-6.98(3H, m), 7.11-7.41(9H, m).
[실시예 3]
2-[2-[4-(3- 벤질옥시페닐티오 )-2- 클로로페닐 ]에틸]-2-니트로-1,3- 프로판디올 (9)
1-벤질옥시-3-[3-클로로-4-(3-니트로프로필)페닐티오]벤젠(8) 72.3g(175mmol)을 아세토니트릴 217mL에 용해하고, 냉각 교반하, 37% 포름알데히드액 14.5mL(179mmol)를 첨가하며, 이어서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU) 2.66g(17.5mmol)을 내온 0~8℃에서 천천히 적하하고, 10분간 교반하였다. 또한 내온 10℃ 이하에서 37% 포름알데히드액 14.6mL(180mmol)를 첨가하고, 내온 2~3℃에서 1.5시간 교반하였다.
반응용액에 내온 3℃에서 1mol/L 염산 17.5mL를 첨가하여(pH3~4), 15분간 교반 후, 반응용액을 감압 농축하였다. 잔사 유상물을 에탄올 217mL 및 2mol/L 염산 108mL에 용해하고, 내온 45℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔 사 유상물에 초산에틸 723mL 및 2% 식염수 361mL를 첨가해서 추출하여, 유기층을 분리 채취하였다.
유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 361mL 및 2% 식염수 361mL로 순차 세정하고, 유기층을 감압 농축하였다. 또한 외온 50℃에서 15분간 감압 건조하고, 잔사 유상물에 메탄올 72mL를 첨가하여, 감압 농축하였다. 재차 메탄올 72mL를 첨가하고, 감압 농축한 후, 외온 50℃에서 30분간 감압 건조하자, 담황색 유상물 83.8g을 얻었다.
이것을 메탄올 723mL에 용해하고, 냉각 교반하, 내온 5~10℃에서 수돗물 130mL를 첨가하여 백탁시키며, 결정종(結晶種)을 첨가하였다. 정석을 확인하고 나서 약 15분간 교반하고, 이어서 수돗물 593mL를 교반하에 적하하였다. 그대로 냉각 교반하고, 내온 5~10℃에서 1시간 교반하며, 실온에서 하룻밤 방치하였다. 석출 고체를 여과 채취하여, 50% 메탄올수 145mL로 세정하였다. 얻어지는 습윤 결정을 실온에서 송풍 건조하고, 이어서 30℃에서 16시간 송풍 건조하자, 미황색 분말결정(9)을 80.7g(170mmol, 수율 98%) 얻었다.
mp 69~70℃(열판법).
FAB-MS(positive) m/z:473[M-H]+.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ:2.12-2.17(2H, m), 2.54(2H, t, J=6.8Hz), 2.65-2.69(2H, m), 4.08(2H, dd, J=6.3, 12.2Hz), 4.28(2H, dd, J=7.1, 12.5Hz), 5.02(2H, s), 6.88-6.96(3H, m), 7.08-7.41(9H, m).
[실시예 4]
2-아미노-2-[2-[4-(3- 벤질옥시페닐티오 )-2- 클로로페닐 ]에틸]-1,3- 프로판디올 염산염(화합물 Ⅰ)
2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-2-니트로-1,3-프로판디올(9) 80.2g(169mmol)을 메탄올 802mL에 용해하고, 불활성 가스(아르곤)로 치환 후, 20% 수산화팔라듐-탄소 61.5g(건조품 환산 32.1g)을 첨가하며, 수소 치환하였다. 수소 밸룬(balloon)을 붙이고, 외온 50℃에서 24시간 강하게 교반하였다.
불활성 가스(아르곤)로 치환 후, 내온 30℃에서 촉매를 여과 분리하고, 90% 에탄올수 401mL로 세정하였다. 여액(濾液)을 감압 농축하고, 외온 50℃에서 15분간 감압 건조 후, 아세토니트릴 80mL를 첨가하여, 감압 농축하였다. 또한 아세토니트릴 80mL를 첨가하고, 감압 농축 후, 외온 50℃에서 30분간 감압 건조하였다.
잔사에 아세토니트릴 401mL를 첨가하여, 내온 65~70℃에서 30분간 교반하였다. 방냉(放冷) 교반 후, 냉각 교반하고, 내온 5~10℃에서 30분간 교반하였다. 석출 고체를 여과 채취하고, 아세토니트릴 160mL(내온 1℃)로 세정 후, 실온 건조하자, 조결정 44.9g을 얻었다. 조결정에 아세토니트릴 201mL를 첨가하여, 내온 65~70℃에서 30분간 교반하고, 이어서 방냉 교반 후, 내온 3~10℃에서 1시간 교반하였다. 석출 고체를 여과 채취하고, 아세토니트릴 120mL(내온 2℃)로 세정하였다.
통기 건조 후, 50℃에서 3시간 송풍 건조하자, 백색 분말 42.4g을 얻었다. 이것에 아세토니트릴 170mL 및 정제수 170mL를 첨가하고, 가열 교반하, 용해하여 방냉 교반하자 내온 40℃에서 정석이 시작되었다. 또한 냉각 교반하고, 내온 3~10 ℃에서 1시간 교반 후, 석출 고체를 여과 채취하며, 50% 아세토니트릴수 127mL(내온 2℃)로 세정 후, 1시간 통기 건조하였다. 또한 50℃에서 14시간 송풍 건조하자, 백색 분말결정을 38.4g얻었다. 얻어진 백색 분말결정 38.2g에 에탄올 229mL를 첨가하고, 가열 교반하, 용해시키며, 여과하고, 에탄올 38mL로 세정하였다.
여액을 가열 교반하고, 내온 60℃에서 6mol/L 염산 15.8mL(94.8mmol)를 첨가하였다(정석을 확인하였다). 이어서 초산에틸 535mL를 첨가하여, 내온 50~58℃에서 10분간 교반하였다. 냉각 교반하고, 내온 1~10℃에서 1시간 교반하였다. 석출 고체를 여과 채취하고, 에탄올 57mL 및 초산에틸 57mL의 혼액(混液)으로 세정 후, 1시간 통기 건조하여 습윤 결정을 얻었다. 60℃에서 15시간 송풍 건조하고, 분쇄하여 백색 분말결정의 (화합물Ⅰ)을 38.3g(79.7mmol, 수율 47%) 얻었다.
mp 158~160℃(열판법).
FAB-MS(positive) m/z:444[C24H26ClNO3S+H]+.
원소분석:C24H26ClNO3S·HCl로서, 계산치:C,60.00;H,5.66;N,2.92
실측치:C,59.83;H,5.51;N,2.85.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz)δ:1.75-1.79(2H, m), 2.71-2.75(2H, m), 3.54(4H, d, J=5.1Hz), 5.08(2H, s), 5.42(2H, t, J=4.9Hz), 6.88-7.00(3H, m), 7.23-7.41(9H, m), 7.93(3H, br s).
면역억제작용을 가지는 약제로서 유망한 화합물Ⅰ을 제조하는 데 있어, 신규 화합물 3-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]아크릴산에틸, 1-벤질옥시-3-[3-클로로-4-(3-니트로프로필)페닐티오]벤젠 및 2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-2-니트로-1,3-프로판디올을 제조 중간체에 이용함으로써, 간편한 조작으로, 순도 좋고, 안정된 수율로 실생산 레벨에 맞는 제조가 가능하다는 것이 밝혀졌다. 이것에 의해 고품질의 화합물Ⅰ을 수율 좋게 제공할 수 있다는 것을 명확히 할 수 있었다.
본 발명에 의해, 면역억제작용을 가지는 약제로서 화합물Ⅰ의 공업적으로 유리한 제조방법이 확립되어, 고순도, 고품질의 의약품으로서 제공하는 것이 가능하다.

Claims (4)

  1. 4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로벤즈알데히드와 디에틸포스포노초산에틸을 용매 중, 염기의 존재하에 반응시켜 3-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]아크릴산에틸로 하고,
    얻어진 3-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]아크릴산에틸을 환원하고, 메실화한 후 요오드화, 이어서 니트로화를 행하여, 1-벤질옥시-3-[3-클로로-4-(3-니트로프로필)페닐티오]벤젠으로 하고,
    얻어진 1-벤질옥시-3-[3-클로로-4-(3-니트로프로필)페닐티오]벤젠을 포름알데히드를 이용해서 하이드록시메틸화하여, 2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-2-니트로-1,3-프로판디올로 하고,
    얻어진 2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-2-니트로-1,3-프로판디올을 환원하는 것을 특징으로 하는 2-아미노-2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-1,3-프로판디올 염산염 또는 그 수화물의 제조방법.
  2. 신규의 3-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]아크릴산에틸 또는 그 수화물인 것을 특징으로 하는 2-아미노-2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-1,3-프로판디올 염산염 또는 그 수화물의 제조 중간체.
  3. 신규의 1-벤질옥시-3-[3-클로로-4-(3-니트로프로필)페닐티오]벤젠 또는 그 수화물인 것을 특징으로 하는 2-아미노-2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-1,3-프로판디올 염산염 또는 그 수화물의 제조 중간체.
  4. 신규의 2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-2-니트로-1,3-프로판디올 또는 그 수화물인 것을 특징으로 하는 2-아미노-2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-1,3-프로판디올 염산염 또는 그 수화물의 제조 중간체.
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