RU2376285C2 - Процесс получения гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенилэтил]-1,3-пропандиола] и его гидратов, а также промежуточные продукты их получения - Google Patents

Процесс получения гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенилэтил]-1,3-пропандиола] и его гидратов, а также промежуточные продукты их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2376285C2
RU2376285C2 RU2007117372/04A RU2007117372A RU2376285C2 RU 2376285 C2 RU2376285 C2 RU 2376285C2 RU 2007117372/04 A RU2007117372/04 A RU 2007117372/04A RU 2007117372 A RU2007117372 A RU 2007117372A RU 2376285 C2 RU2376285 C2 RU 2376285C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethyl
benzyloxyphenylthio
chlorophenyl
propanediol
mixture
Prior art date
Application number
RU2007117372/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007117372A (ru
Inventor
Такеши ЦУБУКИ (JP)
Такеши ЦУБУКИ
Кеничи КОБАЯШИ (JP)
Кеничи КОБАЯШИ
Хидетака КОМАЦУ (JP)
Хидетака КОМАЦУ
Original Assignee
Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2007117372A publication Critical patent/RU2007117372A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2376285C2 publication Critical patent/RU2376285C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
    • C07C319/12—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols by reactions not involving the formation of mercapto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/01—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and halogen atoms, or nitro or nitroso groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/02—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and halogen atoms, or nitro or nitroso groups bound to the same carbon skeleton having sulfur atoms of thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/07—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and halogen atoms, or nitro or nitroso groups bound to the same carbon skeleton having sulfur atoms of thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилокси-фенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола или его гидрата, включающий стадии: взаимодействия 4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорбензальдегида и диэтилфосфоноацетата этила в растворителе в присутствии основания с получением этил 3-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил] акрилата; восстановления образовавшегося этил 3-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]акрилата при последующих мезилировании, иодинировании и нитровании с получением 1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-нитропропил-фенилтио]бензола; гидроксиметилирования образовавшегося 1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-нитропропилфенилтио]бензола формальдегидом с получением 2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-2-нитро-1,3-пропандиола; а также восстановления образовавшегося 2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-2-нитро-1,3-пропандиола с получением целевого продукта. Изобретение также относится к промежуточным продуктам: этил 3-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]акрилату, 1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-нитропропилфенилтио)]бензолу, 2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-2-нитро-1,3-пропандиолу или к их гидратам. Техническим результатом является промышленное получение гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола с хорошим выходом и высокой чистотой. 4 н.п. ф-лы.

Description

Область технического применения
Настоящее изобретение касается процесса получения гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропан-диола (который далее может называться просто «соединение I»), представляющего собой иммунодепрессант, обладающий незначительными побочными эффектами. Настоящее изобретение касается также новых промежуточных продуктов при получении соединения I.
Предпосылки создания изобретения
Figure 00000001
Соединение I представляет собой производное 2-амино-1,3-пропандиола, которое имеет структуру замещенного диарилсульфида и действует как иммунодепрессант. Оно является соединением, полезным с фармацевтической точки зрения при лечении различных заболеваний (включая аутоиммунные заболевания типа ревматоидного артрита, нефрита, артроза коленного сустава и системной красной волчанки; хронических воспалительных заболеваний типа воспалительного заболевания кишечника; а также аллергические заболевания типа астмы и дерматита). (Это соединение описано в примере 46 патента 1). Процесс получения соединения I отдельно описан в международном проспекте патента 1. Однако этот процесс трудно применим в промышленных масштабах, он нуждается в дальнейших усовершенствованиях по многим аспектам, включая эффективность получения и очистки, а также выхода готового продукта. Поэтому имеется существенная потребность в практическом процессе получения соединения I в промышленных масштабах.
Проспект патента 1 WO 03/029205.
Раскрытие настоящего изобретения
Задачи, которые должно решить настоящее изобретение.
Требования, касающиеся промышленного получения соединения I в качестве фармацевтического продукта высокого качества, включают: разработку новых полезных промежуточных продуктов, исключение стадии очистки колоночной хроматографией, усовершенствование процесса получения, увеличение выхода и степени чистоты продукта, а также снижение использования вредных растворителей.
Пути решения поставленных задач
В результате исследования способов, отвечающих указанным требованиям, заявителями было обнаружено, что возможно применение этил 3-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]акрилата, 1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-нитропропил)фенилтио]бензола и 2-[2-[4-(3-бензилокси-фенилтио)-2-хлорфенил]этил]-2-нитро-1,3-пропандиола в качестве промежуточных продуктов при получении соединения I; а также то, что использование этих промежуточных упрощает и делает промышленно применимым получение соединения I. Именно этого открытие привело к настоящему изобретению.
В частности, настоящее изобретение касается:
1) Процесса получения гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4(3-бензилокси-фенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола или его гидрата, который включает стадии:
взаимодействия 4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорбензальдегида с диэтилфосфоноацетатом этила, осуществляемого в растворителе в присутствии основания, с получением этил 3-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]акрилата;
восстановления полученного этил 3-[4(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил] акрилата с последующими мезилированием, иодинированием и нитрованием, приводящими к 1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-нитропропил-фенилтио]бензолу;
гидроксиметилирование полученного 1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-нитропропилфенилтио]бензола формальдегидом, приводящее к 2-[2-[4(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-2-нитро-1,3-пропандиолу; а также
восстановление полученного 2-[2-[4(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-2-нитро-1,3-пропандиола с получением целевого продукта.
2) промежуточного продукта при получении гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола или его гидрохлорида, содержащего этил 3-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]акрилат или его гидрат в качестве нового соединения.
3) промежуточного продукта при получении гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола или его гидрохлорида, содержащего 1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-нитро-пропилфенилтио)]бензол или его гидрат в качестве нового соединения.
4) промежуточного продукта при получении гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола или его гидрохлорида, содержащего гидрохлорид 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола или его гидрат в качестве нового соединения.
Преимущества настоящего изобретения
Соединения по настоящему изобретению, служащие в качестве исходных, а именно этил 3-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]акрилат, 1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-нитропропил)фенилтио]бензол и 2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-2-нитро-1,3-пропандиол, а также их гидраты представляют собой новые соединения, которые никогда не были описаны и полезность которых ранее никогда не обсуждалась.
Каждое из веществ: этил 3-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]акрилат, 1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-нитропропил)фенилтио]бензол и 2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-2-нитро-1,3-пропандиол может быть промежуточным продуктом при получении соединения I; а также каждое из них допускает стабильное промышленное получение соединения I с высоким выходом и предусматривает простой способ очистки. Поэтому применение соединений по настоящему изобретению, прежде всего, делает возможным промышленное получение соединения I.
Наилучший способ реализации настоящего изобретения
Процесс по настоящему изобретению, делающий возможным промышленное получение соединения I, осуществляется следующим образом (смотри также схему I): этил 3-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]акрилат восстанавливают с помощью трихлорида висмута и борогидрида натрия. Восстановленный продукт далее восстанавливают с помощью борогидрида калия и хлорида лития. Полученное в результате спиртовое производное подвергают мезилированию путем взаимодействия метансульфонилхлоридом. Мезилированный продукт подвергают иодинированию с помощью иодида натрия при последующем взаимодействии с нитритом натрия с получением 1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-нитропропил)фенилтио]бензола. Полученный продукт затем взаимодействует с формальдегидом, процесс проводят в присутствии основания с получением 2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-2-нитро-1,3-пропандиола. Восстановление этого соединения гидроксидом палладия приводит к соединению I.
Figure 00000002
Опишем процесс получения новых соединений по настоящему изобретению, служащих в качестве исходных веществ, а именно этил 3-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]акрилата (3), 1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-нитропропил)фенилтио] бензола (8) и 2-[2-[4-(3-бензилокси-фенилтио)-2-хлорфенил]этил]-2-нитро-1,3-пропандиола (9), а также их гидратов.
Смесь 4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорбензальдегида (1) и диэтилфосфоноацетата этила (2) перемешивают в течение 3-8 ч при температуре в интервале от 50°С до 80°С. Реакцию проводят в органическом растворителе (типа диметилформамида или диметилсульфоксида) в присутствии основания (типа бикарбоната калия, бикарбоната натрия, карбоната калия или карбоната натрия). Затем реакционную смесь при перемешивании охлаждают на ледяной бане, а потом добавляют воду. Получившиеся в результате кристаллы собирают фильтрованием, промывают водным раствором 2-пропанола и получают этил 3-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]акрилат (3) в виде неочищенных кристаллов. Продукт растворяют в этилацетате, а смесь промывают водой. Органический слой упаривают при пониженном давлении, получая в результате масло бледно-желтого цвета. К этому продукту добавляют ацетон, смесь перемешивают при охлаждении в целях формирования кристаллов (при необходимости добавляют затравку). Затем добавляют воду и полученную смесь перемешивают при ее охлаждении. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием, промывают ацетоном-водой, а затем высушивают при температуре 40°С (или ниже) с получением этил 3-[4-(3-бензил-оксифенилтио)-2-хлорфенил]акрилата (3) или его гидрата.
После этого этил 3-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]акрилат (3) растворяют в тетрагидрофуране, или спирте (типа метанола или этанола), или их смеси. В процессе перемешивания, проводимого при температуре от 30°С до 40°С, добавляют трихлорид висмута или борогидрид натрия. Для того, чтобы завершить восстановление, вводят дополнительные количества трихлорида висмута и борогидрида натрия. Полученный продукт обрабатывают, при этом получают масло бледно-желтого цвета, которое растворяют в органическом растворителе (типа тетрагидрофурана). При выдержке полученной смеси при температуре, составляющей 25°С или ниже, добавляют борогидрид калия, хлорид лития и спирт (типа метанола и этанола). Затем смесь перемешивают в течение 1-3 ч при температуре, составляющей от 30°С до 50°С, а потом обрабатывают. Образовавшееся бледно-желтое масло растворяют в органическом растворителе (типа этилацетата). После этого добавляют метансульфонилхлорид, процесс проводят при температуре, составляющей 20°С или ниже, в присутствии основания (типа триэтиламина и пиридина). Затем смесь перемешивают в течение 1-3 ч и обрабатывают с получением бледно-желтого масла. Полученный продукт растворяют в смешанном растворителе, содержащем, например, этилацетат и диметилформамид. После этого в процессе перемешивания добавляют иодид натрия, а полученную смесь перемешивают в течение 3-5 ч при температуре, составляющей от 50°С до 80°С, обрабатывают и получают желтое масло. Это масло растворяют в органическом растворителе (типа диметилформамида), при перемешивании добавляют флороглюцин и нитрит натрия. Перемешивание продолжают в течение дополнительных 4-6 ч при температуре, составляющей от 20°С до 35°С. Затем добавляют пентагидрат тиосульфата натрия в соляном растворе, после обработки и очистки смеси получают 1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-нитро-пропил)фенилтио] бензола (8) или его гидрат в виде бледно-желтого масла.
1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-нитропропил)фенилтио]бензол (8) растворяют в органическом растворителе (типа ацетонитрила и тетрагидрофурана). В процессе охлаждения полученной смеси на водяной бане добавляют раствор формальдегида; реакция протекает в течение 1-3 ч при температуре, составляющей от 0 до 60°, в присутствии основания (типа 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундека-7-ена, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена, диазабицикло[2.2.2]октана, триалкиламина, гидроксида натрия и гидроксида калия). Затем полученный продукт обрабатывают с получением 2-[2-[4-(3-бензилокси-фенилтио)-2-хлорфенил]этил]-2-нитро-1,3-пропандиола (9) или его гидрата.
2-[2-[4-(3-бензилокси-фенилтио)-2-хлорфенил]этил]-2-нитро-1,3-пропандиола (9) восстанавливают в органическом растворителе (типа этанола), процесс проводят в присутствии катализатора (типа гидроксид палладия-углерод) при температуре от комнатной до 60°С и под давлением водорода, значение которого составляло от атмосферной величины до 507 кПа. В результате был получен 2-[2-[4-(3-бензилокси-фенилтио)-2-хлорфенил]этил]-2-нитро-1,3-пропандиол. Это соединение растворили в органическом растворителе (типа этанола, 2-пропанола и этилацетата или их смеси) и осуществили его взаимодействие с соляной кислотой, получив при этом гидрохлорид 2-[2-[4-(3-бензилокси-фенилтио)-2-хлор-фенил]этил]-2-нитро-1,3-пропандиола (соединение I). Описанный выше процесс делает возможным простое получение соединения I с хорошим выходом и высокой чистотой.
Исходное вещество - 4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорбензальдегид (1) легко можно получить превращением коммерчески доступного 3-бензилоксифенола (10) в производное тиофенола. Для этого используют диметилтиокарбаматный способ (J.Org.Chem., 31, 3980 (1966)) при последующем восстановлении полученного тиофенольного производного 2-хлор-4-фторбензальдегидом (смотри схему II).
Figure 00000003
Как было описано выше, настоящее изобретение обеспечивает эффективный процесс промышленного получения соединения I.
Примеры
Ниже настоящее изобретение будет описано со ссылкой на специфичные примеры, которые не предназначены для какого-либо ограничения объема настоящего изобретения.
Контрольный пример 1
O-(3-бензилокси)фенилдиметилтиокарбамат (11)
60% гидрид натрия (19,9 г; 498 ммол) медленно добавили к раствору 3-бензилоксифенола (10) в обезвоженном диметилсульфоксиде (415 мл); процесс проводили при охлаждении водой и перемешивании. Перемешивание проводили в течение 30 мин, после этого при охлаждении водой и перемешивании медленно добавили хлорид диметилтио-карбамоила (61,5 г; 498 ммол). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а после этого смесь медленно вылили в ледяную воду (2 л) и провели двукратное (1,5 л и 500 мл) экстрагирование этилацетатом. Органические слои объединили, последовательно промывали водой (2 л) и 28% солевым раствором (1 л), а потом высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпарили, а остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель 60, 3 л, гексан:этилацетат = 10:15→1), получив в результате O-(3-бензилокси)фенилдиметилтиокарбамат (2) в виде масла бледно-желтого цвета (107 г; 90%).
400 MHz 1H-ЯМР (СDСl3) δ: 3.32 (3Н, s), 3.45 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.68-6.73 (2H, m), 6.86-6.89 (1H, m), 7.25-7.44 (6H, m).
EI-MS m/z: 287 (M+).
Контрольный пример 2
S-(3-бензилокси)фенилдиметилтиокарбамат (12)
O-(3-бензилокси)фенилдиметилтиокарбамат (11) (100 г; 348 ммол) перемешивали в течение 1 ч при внутриконтурной температуре, составляющей от 270°С до 285°С, и пониженном давлении (4,53 кПа). После того как смесь охладилась до комнатной температуры, добавили диизопропиловый эфир (200 мл), процесс проводили при внутриконтурной температуре, составляющей 50°С. В целях кристаллизации смесь перемешивали при комнатной температуре, затем добавили диизопропиловый эфир (100 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при ее охлаждении в ледяной воде. Образовавшиеся кристаллы собрали фильтрованием и промыли диизопропиловым эфиром (50 мл), охлажденным с помощью льда. После этого промытый продукт высушивали в течение 3 ч при пониженном давлении, получив в результате S-(3-бензилокси)фенилдиметилтиокарбамат (3) в виде белого кристаллического порошка (79,3 г; 79%).
Температура плавления 68-69°С.
400 MHz 1Н-ЯМР (СDСl3) δ: 3.04 (3Н, br s), 3.09 (3H, br s), 5.05 (2H, s), 6.99-7.16 (3Н, m), 7.27-7.44 (6H, m).
EI-MS m/z: 287 (M+).
Контрольный пример 3
3-бензилоксибензолтиол (13)
К S-(3-бензилокси)фенилдиметилтиокарбамату (12) (40,0 г; 139 ммол) добавили 2-пропанол (160 мл), гидроксид натрия (22,2 г; 556 ммол) и очищенную воду (80 мл), полученную смесь перегоняли в колбе с обратным холодильником в атмосфере аргона. Затем смесь перемешали в ледяной воде и по каплям добавляли соляную кислоту (120 мл). После этого добавили очищенную воду (300 мл) и образовавшиеся кристаллы собрали фильтрованием. Полученный продукт промыли 20% водным пропанолом (300 мл), промытое соединение высушивали в течение 2 суток на воздухе при комнатной температуре. В результате был получен 3-бензилоксибензолтиол (4) в виде кристаллического порошка бледно-желтого цвета (30,1 г; 100%).
Температура плавления 49-50°С.
400 MHz 1Н-ЯМР (d6-DMSO) δ: 5.06 (2Н, s), 5.41 (1H, s), 6.74-6.97 (3Н, m), 7.14 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.30-7.44 (5H, m).
EI-MS m/z: 216 (M+).
Контрольный пример 4
4-(3-бензилоксифенилтио)-2хлорбензальдегид (1)
3-бензилоксибензолтиол (13) (75,0 г; 347 ммол) и 2-хлор-4-фторбензальдегид (55,0 г; 347 ммол) растворили в диметилформамиде (350 мл), процесс проводили при перемешивании. Затем полученный раствор поместили на водяную баню, имеющую температуру 30°С, и добавили карбонат калия (62,3 г; 451 ммол) и диметилформамид (25 мл). Образовавшуюся смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре внутреннего контура, составляющей от 40°С до 42°С. После этого добавили водопроводную воду (125 мл) и смесь охладили в ледяной воде. В целях кристаллизации к смеси по каплям добавляли дополнительное количество водопроводной воды (625 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, образовавшиеся кристаллы собрали фильтрованием и промыли 10% водным раствором 2-пропанола (188 мл). Влажные кристаллы растворили в этилацетате (750 мл) и раствор дважды (375 мл × 2) промывали водопроводной водой. Органический слой упарили при пониженном давлении, а к образовавшемуся остатку добавили ацетон (900 мл). Затем по каплям добавляли очищенную воду (386 мл), процесс проводили при температуре внутреннего контура, составляющей 23°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин, образовавшиеся кристаллы собрали фильтрованием и промыли 50% водным раствором ацетона (400 мл). Промытые кристаллы высушивали на воздухе в течение ночи. После этого полученный продукт был высушен обдувкой воздушным потоком, процесс проводили при 45°С в течение 1 ч. В результате был получен 4-(3-бензилоксибензолтио)-2-хлорбензальдегид (1) в виде бесцветных призматических кристаллов (115 г; 94%).
Температура плавления 58-59°С.
400 MHz 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 5.07 (2H, s), 7.04-7.14 (5H, m), 7.31-7.43 (6H, m), 7.75 (1H, d, J=8.3 Hz), 10.35 (1H, d, J=0.7 Hz).
EI-MS m/z: 354 (M+).
Пример 1
Этил 3-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]акрилат (3)
4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорбензальдегид (1) (115 г; 325 ммол) и диэтилфосфоноацетат этила (2) (94,6 г; 422 ммол) добавили в диметилформамид (518 мл). В целях растворения всех соединений смесь перемешали. Затем добавили карбонат калия (58,3 г; 422 ммол) и полученную смесь перемешивали в течение 5,5 ч при температуре внешнего контура, составляющей от 70°С до 73°С.
При охлаждении этой смеси водой и ее перемешивании при температуре внешнего контура, составляющей 40°С, добавили водопроводную воду и в процессе охлаждения продолжали дальнейшее перемешивание. При температуре внешнего контура, составляющей 10°С, ввели затравку для усиления кристаллообразования. После этого по каплям медленно добавляли водопроводную воду и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре внешнего контура, составляющей от 3°С до 10°С. Закристаллизовавшееся твердое соединение собрали при фильтровании, промыли 10% водным 2-пропанолом (518 мл), при этом в виде неочищенного продукта получили влажные кристаллы. Полученный продукт растворили в этилацетате (806 мл), а раствор дважды промывали водой (403 мл).
Органический слой упаривали при пониженном давлении, концентрат высушивали в течение 30 мин при температуре внешнего контура, составляющей 40°С, получив при этом масло бледно-желтого цвета. Полученный продукт растворили в ацетоне (691 мл). В процессе охлаждения смеси и ее перемешивании добавили очищенную воду (95 мл). При температуре внешнего контура, составляющей от 5°С до 10°С, ввели затравку в целях кристаллообразования. Смесь при ее охлаждении перемешивали в течение дополнительных 5 мин. Затем по каплям добавляли очищенную воду (366 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре внешнего контура, составляющей от 5°С до 10°С.
Закристаллизовавшееся твердое соединение собрали при фильтровании и промыли 40% водным ацетоном (461 мл); процесс проводили при температуре внешнего контура, составляющей 4°С. Промытый продукт высушивали в течение 50 мин в токе воздуха, а затем - на открытом воздухе при комнатной температуре. Дальнейшее высушивание проводили в токе воздуха в течение 8 ч при 38°С. В результате было получено соединение (3) в виде бледно-желтых сыпучих кристаллов (136 г; 320 ммол; выход 98%).
Температура плавления 45-47°С (метод горячей пластины).
EI-MS m/z: 424 (М+).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.34 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.27 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.05 (2H, s), 6.38 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.92-7.11 (4H, m), 7.23-7.49 (8H, m), 8.02 (1H, d.J-15.9 Hz).
Пример 2
1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-нитропропил)фенилтио]бензол (8)
Тетрагидрофуран (ТГФ) (405 мл) и этанол (405 мл) добавили к этил 3-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]акрилату (3) (135 г; 318 ммол). В процессе перемешивания смеси при температуре внешнего контура, составляющей 35°С, добавили трихлорид висмута (25,0 г; 79,4 ммол). Затем медленно добавили борогидрид натрия (15,0 г; 397 ммол). Перемешивание полученной смеси продолжали при ее охлаждении и медленно дополнительно добавили борогидрид натрия (15,0 г; 397 ммол). Продолжили перемешивание смеси при ее охлаждении. После этого при температуре внешнего контура, составляющей 40°С, добавили трихлорид висмута (5,01 г; 15,9 ммол) и борогидрид натрия (6,01 г; 159 ммол). Процесс проводили в течение 55 мин при температуре внешнего контура, составляющей от 40°С до 46°С.
В процессе перемешивания реакционной смеси и ее охлаждении добавили ацетон (41 мл), процесс проводили при температуре внешнего контура, составляющей 10°С, перемешивание осуществляли в течение 5 мин. Затем, для того чтобы довести значение рН до 1, добавили 1 мол/л соляной кислоты (810 мл) и этилацетат (675 мл) и в течение 30 мин проводили перемешивание.
Образовавшееся в результате реакции твердое вещество черного цвета отделили фильтрованием и промыли этилацетатом (135 мл). Органический слой отделили, собрали и последовательно промывали 0,1 мол/л соляной кислотой (405 мл), 5% водным раствором бикарбоната натрия (405 мл) и 28% солевым раствором (405 мл).
Органический слой упарили при пониженном давлении, высушивали в течение 30 мин при температуре внешнего контура, составляющей 50°С, получив в результате 3-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропионат этила (4) в виде масла бледно-желтого цвета (132 г; количество, эквивалентное 318 ммол). Без проведения очистки соединения (4) его растворили в тетрагидрофуране (949 мл). При перемешивании смеси добавили борогидрид калия (22,3 г; 413 ммол) и хлорид лития (17,5 г; 413 ммол); процесс проводили в течение 20 мин при температуре внутреннего контура, составляющей 20°С.
После этого добавили этанол (47,5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре внутреннего контура, составляющей от 30°С до 33°С. Затем перемешивание проводили в течение дополнительных 40 мин, температура внутреннего контура составляла от 44°С до 45°С. Добавили этанол (23,7 мл) и для завершения реакции смесь перемешивали при температуре внутреннего контура, составляющей от 43°С до 45°С. В процессе охлаждения реакционной смеси и ее перемешивании добавили ацетон (71,2 мл), а затем воду (475 мл). Смесь перемешивали при охлаждении в течение 1 ч. После этого последовательно добавили соляную кислоту (217 мл; 434 ммол) и этилацетат (475 мл) при температуре внутреннего контура, составляющей 26°С, и продолжили перемешивание смеси.
Органический слой отделили, собрали и последовательно промывали 5% водным раствором бикарбоната натрия (475 мл) и 28% солевым раствором (475 мл). Затем органический слой упаривали при пониженном давлении и высушивали в течение 1 ч при температуре внешнего контура, составляющей 50°С. В результате был получен 3-[4-(3-бензилокси-фенилтио)-2-хлорфенил]пропанол (5) (124 г; количество, эквивалентное 318 ммол) в виде масла бледно-желтого цвета.
Без проведения очистки соединения (4) его растворили в этилацетате (1,22 л). Добавили триэтиламин (64,3 г; 635 ммол), и в процессе охлаждения смеси и при ее перемешивании медленно по каплям добавляли метансульфонилхлорид (54,6 г; 477 ммол); процесс проводили при температуре внутреннего контура, составляющей от 6°С до 15°С. После этого добавили водопроводную воду (1,22 л) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Затем добавили 6 мол/л соляную кислоту (26,3 мл; 158 ммол), после этого органический слой отделили и собрали.
Органический слой последовательно промывали 2% водным раствором сульфата натрия (1,22 л) и 30% водным раствором сульфата натрия (612 мл). Затем органический слой упарили при пониженном давлении, а концентрат высушивали в течение 1 ч при пониженном давлении и при температуре внешнего контура, составляющей 50°С. В результате был получен 3-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлор-фенил]пропилметансульфонат (6) в виде масла бледно-желтого цвета (150 г; количество, эквивалентное 318 ммол).
Без проведения очистки соединение (6) растворили в этилацетате (441 мл) и диметилформамиде (441 мл). В процессе перемешивания полученной смеси добавили иодид натрия (61,9 г; 413 ммол), затем смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре внутреннего контура, составляющей от 62°С до 65°С. При перемешивании и охлаждении смеси добавили 8% водный раствор сульфата натрия (1,32 л) и этилацетат (882 мл), процесс проводили при температуре внутреннего контура, составляющей 30°С. Органический слой отделили и собрали.
Образовавшийся органический слой промыли, добавив пентагидрат тиосульфата натрия (7,35 г) в 8% водном растворе сульфата натрия (1,32 л). Затем органический слой промыли 30% водным раствором сульфата натрия (662 мл), органический слой отделили, собрали и упарили при пониженном давлении. Получившийся концентрат высушивали в течение 1 ч при пониженном давлении и при температуре внешнего контура, составляющей 50°С. В результате получили 1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-иодопропил)фенилтио]бензол (7) в виде желтого масла (160 г; количество, эквивалентное 318 ммол). Без проведения очистки соединения (7) его растворили в диметилформамиде (472 мл). При перемешивании смеси добавили дигидрат флороглюцина (12,9 г; 79,4 ммол), а затем - нитрит натрия (28,5 г; 413 ммол). Получившуюся смесь перемешивали при температуре внутреннего контура, составляющей от 29°С до 32°С.
После того как смесь перемешали и охладили, в целях экстракции в нее добавили пентагидрат тиосульфата натрия (78,9 г; 318 ммол) в 5% солевом растворе (2,36 л) и этилацетат (1,57 л). Органический слой отделили, собрали и промывали вначале 5% солевым раствором (1,57 л), затем дважды 5% водным раствором бикарбоната натрия (1,57 л), а в завершение - 28% солевым раствором (786 мл). После этого органический слой упарили при пониженном давлении, а концентрат высушивали в течение 15 мин при температуре внешнего контура, составляющей 50°С. Образовавшийся маслянистый остаток растворили в толуоле (157 мл), а полученный раствор упарили при пониженном давлении.
К полученному концентрату добавили дополнительное количество толуола (157 мл) и раствор упарили при пониженном давлении. Концентрат высушивали в течение 30 мин при температуре внешнего контура, составляющей 50°С. В результате получили масло коричневого цвета (134 г), которое растворили в толуоле (236 мл). Образовавшийся раствор очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель = 393 г); используя в качестве элюанта толуол. Целевые фракции объединили и упарили при пониженном давлении. Концентрат высушивали в течение 15 мин при температуре внешнего контура, составляющей 50°С. Полученный в результате маслянистый остаток растворили в этилацетате (157 мл) и этот раствор упаривали при пониженном давлении. Затем ввели дополнительное количество этилацетата (157 мл) и раствор вновь упаривали при пониженном давлении. Потом концентрат высушивали при пониженном давлении в течение 30 мин при температуре внешнего контура, составляющей 50°С. В результате был получен 1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-нитро-пропил)фенилтио]бензол (8) в виде масла бледно-желтого цвета (72,4 г; 175 ммол; выход 55%).
EI-MS m/z: 413 (M+).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.32 (2H, quint., J=7.1 Hz), 2.81 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.40 (2H, t, J=7.1 Hz), 5.03 (2H, s), 6.89-6.98 (3H, m), 7.11-7.41 (9H, m).
Пример 3
2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил1-2-нитро-1,3-пропандиол (9)
1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-нитропропил)фенилтио] бензол (8) (72,3 г; 175 ммол) растворили в ацетонитриле (217 мл). В процессе охлаждения полученного раствора и его перемешивании добавили 37% раствор формальдегида (14,5 мл; 179 ммол). Затем по каплям медленно добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундека-7-ен (DBU) (2,66 г; 17,5 ммол), процесс проводили при температуре внешнего контура, составляющей от 0°С до 8°С. Получившуюся смесь перемешивали в течение 10 мин. После этого добавили 37% раствор формальдегида (14,6 мл; 180 ммол), процесс проводили при температуре внешнего контура, составляющей 10°С или ниже. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при температуре внешнего контура, составляющей от 2°С до 3°С.
К реакционной смеси добавили 1 мол/л соляной кислоты (17,5 мл) для того, чтобы довести рН до значения от 3 до 4; смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем реакционную смесь упаривали при пониженном давлении в течение 15 мин. Образовавшийся маслянистый остаток растворили в этаноле (217 мл) и 2 мол/л соляной кислоте (108 мл). Этот раствор перемешивали, процесс проводили в течение 30 мин при температуре внешнего контура, составляющей 45°С. Затем реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. К образовавшемуся маслянистому остатку в целях экстрагирования добавили этилацетат (723 мл) и 2% солевой раствор, органический слой отделили и собрали.
Органический слой последовательно промывали 5% водным раствором бикарбоната натрия (361 мл) и 2% солевым раствором (361 мл), а затем упарили при пониженном давлении. Полученный концентрат высушивали в течение 15 мин при пониженном давлении и при температуре внешнего контура, составляющей 50°С. К образовавшемуся маслянистому остатку добавили метанол (72 мл) и полученный раствор упаривали при пониженном давлении. Затем ввели дополнительное количество метанола (72 мл) и этот раствор вновь упаривали при пониженном давлении. После этого концентрат высушивали при пониженном давлении в течение 30 мин при температуре внешнего контура, составляющей 50°С. В результате было получено масло бледно-желтого цвета (83,8 г).
Полученный продукт растворили в метаноле (723 мл). В процессе охлаждения и перемешивания образовавшегося раствора добавили водопроводную воду, процесс проводили при температуре внутреннего контура, составляющей от 5°С до 10°С. К полученному мутному раствору добавили кристаллическую затравку. Когда произошло усиление образования кристаллов, смесь перемешивали в течение приблизительно 15 мин. При перемешивании по каплям добавляли водопроводную воду (593 мл). В процессе перемешивания произошло охлаждение смеси, ее перемешивание дополнительно продолжали в течение 1 ч и при температуре внутреннего контура, составляющей от 5°С до 10°С. Затем смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Закристаллизовавшееся твердое соединение собрали при фильтровании и промыли 50% водным метанолом (145 мл). Образовавшиеся влажные кристаллы высушивали вначале путем обдува током воздуха при комнатной температуре, а затем - обдувом током воздуха при 30°С в течение 16 ч. В результате было получено соединение (4) в виде кристаллического порошка бледно-желтого цвета (80,7 г; 170 ммол; выход 98%).
Температура плавления 69-70°С (метод горячей пластины).
FAB-MS (положительный) m/z: 473[M-H]+.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.12-2.17 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.65-2.69 (2H, m), 4.08 (2H, dd, J=6.3, 12.2 Hz), 4.28 (2H, dd, J=7.1, 12.5 Hz), 5.02 (2H, s), 6.88-6.96 (3H, m), 7.08-7.41 (9H, m).
Пример 4
Гидрохлорид 2-амино-2-[2[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлор-
фенил]этил]-1,3-пропандиола (соединение II)
2-амино-2-[2[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-2-нитро-1,3-пропандиол (9) (80,2 г; 169 ммол) растворили в этаноле (802 мл). После того как атмосферу внутреннего контура заменили на атмосферу инертного газа (аргона), добавили 20% гидроксид палладия на углероде (61,5 г; 32,1 г сухого продукта). Затем атмосферу заменили на водородную. При присоединенном баллоне водорода полученную реакционную смесь энергично перемешивали в течение 24 ч и при температуре внешнего контура, составляющей 50°С.
Атмосферу заменили на атмосферу инертного газа (аргона), а катализатор отделили фильтрованием, процесс проводили при температуре внешнего контура, составляющей 30°С. Оставшуюся смесь промыли 90% водным этанолом (401 мл). Фильтрат упаривали при пониженном давлении, а потом концентрат высушивали в течение 15 мин при пониженном давлении и при температуре внешнего контура, составляющей 50°С. К полученному продукту добавили ацетонитрил (80 мл) и смесь упаривали при пониженном давлении. Ввели дополнительное количество ацетонитрила (80 мл) и при пониженном давлении смесь упарили еще раз. Полученный концентрат высушивали при пониженном давлении в течение 30 мин и при температуре внешнего контура, составляющей 50°С.
К образовавшемуся остатку добавили ацетонитрил (401 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре внутреннего контура, составляющей от 65°С до 70°С. После этого смесь отставили для охлаждения, при этом перемешивание продолжалось, а затем охладили при перемешивании. После этого смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре внутреннего контура, составляющей от 5°С до 10°С. Закристаллизовавшееся твердое вещество собрали при фильтровании, промыли ацетонитрилом (160 мл, температура внутреннего контура 1°С) и высушивали при комнатной температуре, получив в результате неочищенные кристаллы (44,9 г). К полученному продукту добавили ацетонитрил (201 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре внутреннего контура, составляющей от 65°С до 70°С. После этого смесь отставили для охлаждения, при этом перемешивание продолжалось, а затем смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре внутреннего контура, составляющей от 3°С до 10°С. Закристаллизовавшийся продукт собрали при фильтровании и промыли ацетонитрилом (120 мл, температура внутреннего контура 2°С).
Промытый продукт высушивали под током воздуха, а затем в течение 3 ч - путем обдува воздушным потоком при 50°С. В результате был получен порошок белого цвета (42,4 г). К этому продукту добавили ацетонитрил (170 мл) и очищенную воду (170 мл), смесь перемешивали и нагревали для того, чтобы растворить полученное твердое вещество. Раствор охладили при перемешивании, в результате этого при температуре внутреннего контура, составляющей 40°С, произошло кристаллообразование. Смесь вновь охладили при перемешивании, а затем перемешивание продолжали в течение 1 ч при температуре внешнего контура, составляющей от 3°С до 10°С. Закристаллизовавшееся твердое вещество отделили фильтрованием и промыли 50% водным ацетонитрилом (127 мл; внутренняя температура 2°С). Промытый продукт высушивали в токе воздуха в течение 1 ч. Затем провели дальнейшее высушивание в течение 14 ч путем обдува током воздуха, процесс проводили при 50°С. В результате был получен белый кристаллический порошок (38,4 г). К этому продукту (38,2 г) добавили этанол (229 мл), и полученную смесь перемешивали и нагревали для растворения твердого вещества. Раствор отфильтровали и промыли этанолом (38 мл).
Фильтрат перемешали при его одновременном нагревании и добавили 6 мол/л соляную кислоту (15,8 мл; 94,8 ммол), процесс проводили при температуре внутреннего контура, составляющей 60°С (кристаллизация выросла). Затем провели добавку этилацетата (535 мл) и в течение 10 мин проводили перемешивание при температуре внутреннего контура, составляющей от 50°С до 58°С. После этого смесь охлаждали, продолжая ее перемешивание, а затем дальнейшее перемешивание проводили при температуре внутреннего контура, составляющей от 1°С до 10°С. Закристаллизовавшийся продукт собрали при фильтровании, и промывали смесью этанола (57 мл) и этилацетата (57 мл). Промытый продукт высушивали в течение 1 ч под током воздуха; в результате были получены влажные кристаллы, которые затем высушивали в течение 15 ч путем обдува током воздуха при 60°С. Высушенный продукт был измельчен, в результате было получено соединение I в виде белого кристаллического порошка (38,3 г; 79,7 ммол; 47% выход).
Температура плавления 158-160°С (метод горячей пластины).
FAB-MS (положительный) m/z: 444 [С24Н26СlNО3S+Н]+.
Элементный анализ: С24Н26СlNО3S·НСl, вычислено: С 60.00, Н 5.66, N 2.92; найдено: С 59.83, Н 5.51, N 2.85.
1Н-ЯМР (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.75-1.79 (2H, m), 2.71-2.75 (2H, m), 3.54 (4H, d, J=5.1 Hz), 5.08 (2H, s), 5.42 (2H, t, J=4.9 Hz), 6.88-7.00 (3H, m), 7.23-7.41 (9H, m), 7.93 (3H, brs).
Промышленная применимость
Применение одного из новых соединений по настоящему изобретению (а именно этил 3-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]акрилат, 1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-нитропропил)фенилтио]бензол и 2-[2-[4-(3-бензилокси-фенилтио)-2-хлорфенил]этил]-2-нитро-1,3-пропандиол) в качестве промежуточных продуктов при получении соединения I; эффективного иммунодепрессанта делает возможным простое и промышленно применимое получение соединения I с высокой степенью чистоты и стабильным выходом. Было показано, что настоящее изобретение предлагает путь обеспечения соединения I с высоким качеством и при высоком выходе.
Настоящим изобретением установлено промышленное преимущество процесса получения соединения I в качестве эффективного иммунодепрессанта. Соединение I, полученное согласно процессу по настоящему изобретению, можно использовать как фармацевтический продукт, обладающий высокой степенью чистоты и высоким качеством.

Claims (4)

1. Процесс получения гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола или его гидрата, включающий стадии:
взаимодействия 4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорбензальдегида и диэтилфосфоноацетата этила в растворителе в присутствии основания с получением этил 3-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]акрилата;
восстановления образовавшегося этил 3-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]акрилата при последующих мезилировании, иодинировании и нитровании с получением 1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-нитропропил-фенилтио] бензола;
гидроксиметилирования образовавшегося 1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-нитропропилфенилтио] бензола формальдегидом с получением 2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-2-нитро-1,3-пропандиола, а также восстановления образовавшегося 2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-2-нитро-1,3-пропандиола с получением целевого продукта.
2. Промежуточный продукт получения гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола или его гидрата, содержащий новое соединение - этил 3-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]акрилат или его гидрат.
3. Промежуточный продукт получения гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола или его гидрата, содержащий новое соединение - 1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-нитропропилфенилтио)] бензол или его гидрат.
4. Промежуточный продукт получения гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола или его гидрата, содержащий новое соединение - 2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-2-нитро-1,3-пропандиол или его гидрат.
RU2007117372/04A 2004-10-12 2005-10-07 Процесс получения гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенилэтил]-1,3-пропандиола] и его гидратов, а также промежуточные продукты их получения RU2376285C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004-297651 2004-10-12
JP2004297651 2004-10-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007117372A RU2007117372A (ru) 2008-11-20
RU2376285C2 true RU2376285C2 (ru) 2009-12-20

Family

ID=36148313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007117372/04A RU2376285C2 (ru) 2004-10-12 2005-10-07 Процесс получения гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенилэтил]-1,3-пропандиола] и его гидратов, а также промежуточные продукты их получения

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7795472B2 (ru)
EP (2) EP2511262B1 (ru)
JP (1) JP4792400B2 (ru)
KR (1) KR101181090B1 (ru)
CN (2) CN101880250B (ru)
AU (1) AU2005292984B2 (ru)
BR (1) BRPI0516337A (ru)
CA (1) CA2583846C (ru)
ES (2) ES2563034T3 (ru)
MX (1) MX2007004319A (ru)
PL (2) PL1806338T3 (ru)
PT (1) PT2511262T (ru)
RU (1) RU2376285C2 (ru)
WO (1) WO2006041019A1 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0513110A (pt) * 2004-07-16 2008-04-29 Kyorin Seiyaku Kk medicamento compreendendo composto sulfeto diaril ou composto éter diaril tendo uma estrutura 2-amina-1, 3-propanediol tendo uma atividade de redução de linfócitos perifericamente circulante, em combinação com um agente imunosupressivo e/ou um agente antiinflamatório e método de expressão de prevenção do efeito secundário
CA2583846C (en) 2004-10-12 2013-10-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 2-amino-2-[2-[4-(3-benzyloxyphenylthio)-2-chlorophenyl]ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride or hydrates thereof, and intermediates in the production thereof
CA2624909C (en) * 2005-10-07 2013-10-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for treating liver disease containing 2-amino-1,3-propanediol derivative as active ingredient, and method for treating liver disease
TWI389683B (zh) * 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
NZ574012A (en) * 2006-08-08 2012-02-24 Kyorin Seiyaku Kk Aminoalcohol derivative and immunosuppressant containing the same as active ingredient
KR101339976B1 (ko) * 2006-08-08 2013-12-10 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 아미노인산에스테르 유도체 및 그들을 유효성분으로 하는 ｓ1ｐ 수용체 조절제
JP5153648B2 (ja) * 2006-12-22 2013-02-27 住友精化株式会社 ３−ベンジルオキシベンゼンチオールの製造方法
WO2009099174A1 (ja) 2008-02-07 2009-08-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアルコール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤
AU2009230269B2 (en) * 2008-03-24 2013-02-07 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for crystallization of 2-amino-2-[2-[4-(3- benzyloxyphenylthio)-2-chlorophenyl]ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride
WO2009142194A1 (ja) * 2008-05-19 2009-11-26 杏林製薬株式会社 光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法
JP5330066B2 (ja) * 2009-04-13 2013-10-30 富士フイルム株式会社 トリアリールアミン化合物の製造方法
WO2012073249A1 (en) 2010-12-01 2012-06-07 Arch Pharmalabs Limited A novel process for the preparation of 3-(benzyloxy)- benzenethiol, a key intermediate for the preparation of pharmaceutical drugs.
CA2868252A1 (en) * 2012-04-18 2013-10-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(3-benzyloxyphenylthio)-2-chloro-1-(3-nitropropyl)benzene crystal
CN102718662A (zh) * 2012-07-12 2012-10-10 杭州新博思生物医药有限公司 一种制备盐酸西那卡塞的方法
CN103113270A (zh) * 2012-11-26 2013-05-22 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种4-（3-苄氧基-苯基硫烷基）-2-氯-1-乙烯基苯的合成方法
CN108017928A (zh) * 2017-12-15 2018-05-11 淮海工学院 一种用于生物分子标记的聚乙二醇化吲哚菁染料及其制备方法
EP3831370A4 (en) 2018-07-27 2022-04-27 Priothera Limited AGENT FOR INHIBITING THE RECURRENCE OF HEMATOLOGICAL MALIGNITY IN PATIENTS UNDERGOING HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION
WO2022162409A1 (en) 2021-01-28 2022-08-04 Priothera Sas Methods of treatment with s1p receptor modulators
TW202245741A (zh) 2021-01-28 2022-12-01 法商普萊歐塞拉公司 使用s1p受體調節劑之治療方法
TW202341971A (zh) 2022-02-16 2023-11-01 法商普萊歐塞拉公司 使用car細胞及s1p受體調節劑之治療方法
EP4282407A1 (en) 2022-05-27 2023-11-29 Priothera SAS Treatment of cancer with s1p receptor agonists

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE172711T1 (de) * 1992-10-21 1998-11-15 Yoshitomi Pharmaceutical 2-amino-1, 3- propandiolverbindung und immunosuppressium
US5475138A (en) * 1994-07-07 1995-12-12 Pharm-Eco Laboratories Incorporated Method preparing amino acid-derived diaminopropanols
US5948820A (en) * 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
US5447922A (en) * 1994-08-24 1995-09-05 Bristol-Myers Squibb Company α-phosphonosulfinic squalene synthetase inhibitors
DE69825056T2 (de) * 1997-04-04 2005-08-25 Mitsubishi Pharma Corp. 2-aminopropan-1,3-diol-verbindungen, ihre medizinische anwendung und zwischenprodukte zu ihrer synthese
JPH1180026A (ja) * 1997-09-02 1999-03-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法
ES2284256T3 (es) * 1998-07-02 2007-11-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Medicamentos para la diabetes.
AU767241B2 (en) * 1998-09-14 2003-11-06 Qiang Xu Immunosuppressive agents
US20020143034A1 (en) * 1998-12-30 2002-10-03 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Aminoalcohol derivatives and their use as beta 3 adrenergic agonists
AU2001264313A1 (en) 2000-06-20 2002-01-02 Japan Tobacco Inc. Pyrazolopyridine compounds and use thereof as drugs
PL359411A1 (en) * 2000-07-13 2004-08-23 Sankyo Company, Limited Amino alcohol derivatives
JP2002053575A (ja) 2000-08-09 2002-02-19 Sankyo Co Ltd アミノアルコ−ル類
EP1315735A4 (en) * 2000-08-31 2005-04-06 Merck & Co Inc Phosphate derivatives as immunoregulatory compounds
CA2437358A1 (en) * 2001-01-30 2002-08-22 University Of Virginia Patent Foundation Agonists and antagonists of sphingosine-1-phosphate receptors
ATE447970T1 (de) 2001-02-08 2009-11-15 Ono Pharmaceutical Co Mittel zur behandlung von harnwegserkrankungen, umfassend mittel zur kontrolle des lpa-rezeptors
PT1368015E (pt) * 2001-02-22 2006-12-29 Novartis Ag Utilização de agentes de alojamento linfocitário acelerado no fabrico de um medicamento para o tratamento da função de enxerto retardada
PL367348A1 (en) * 2001-03-26 2005-02-21 Novartis Ag 2-amino-propanol derivatives
JP2002316985A (ja) 2001-04-20 2002-10-31 Sankyo Co Ltd ベンゾチオフェン誘導体
WO2002092068A1 (fr) * 2001-05-10 2002-11-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et medicaments contenant ces derives comme principe actif
JP2004534772A (ja) * 2001-05-24 2004-11-18 藤沢薬品工業株式会社 アミノアルコール誘導体
WO2003020313A1 (fr) * 2001-09-04 2003-03-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments contre les maladies respiratoires renfermant un agent de regulation du recepteur de la sphingosine-1-phosphate
DK1431284T3 (da) * 2001-09-27 2008-02-18 Kyorin Seiyaku Kk Diarylsulfidderivat, additionssalt deraf samt immunundertrykkende middel
DE60235900D1 (de) 2001-09-27 2010-05-20 Kyorin Seiyaku Kk Osuppressivum
JP4035759B2 (ja) 2001-11-06 2008-01-23 独立行政法人産業技術総合研究所 アミノアルコールリン酸化合物、製造方法、及びその利用方法
PL211954B1 (pl) * 2002-01-11 2012-07-31 Sankyo Co Związek, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej
JP2003267936A (ja) 2002-01-11 2003-09-25 Sankyo Co Ltd ベンゼン環化合物
ATE448193T1 (de) * 2002-01-18 2009-11-15 Merck & Co Inc ßN-(BENZYL)AMINOALKYL CARBOXYLATE, PHOSPHINATE, PHOSPHONATE UND TETRAZOLE ALS EDG REZEPTORAGONISTENß
US20040058894A1 (en) 2002-01-18 2004-03-25 Doherty George A. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
JP4430941B2 (ja) 2002-01-18 2010-03-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体作動薬
JP2005531506A (ja) * 2002-03-01 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体作動薬としてのアミノアルキルホスホネートおよび関連化合物
JP2005531508A (ja) 2002-03-01 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体作動薬としてのアミノアルキルホスホネートおよび関連化合物
EP2963017A1 (en) * 2002-03-11 2016-01-06 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Technetium-dipyridine complexes, and methods of use thereof
CA2488117A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
TW200410688A (en) * 2002-06-26 2004-07-01 Ono Pharmaceutical Co Therapeutics for diseases from vasoconstriction or vasodilatation
EP1546110A4 (en) 2002-07-30 2008-03-26 Univ Virginia ACTIVE COMPOUNDS IN THE SIGNALING OF SPHINGOSINE 1-PHOSPHATE
CN100516024C (zh) * 2002-09-13 2009-07-22 诺瓦提斯公司 氨基-丙醇衍生物
JP4571497B2 (ja) * 2002-09-19 2010-10-27 杏林製薬株式会社 アミノアルコール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
CN1708293A (zh) * 2002-09-24 2005-12-14 诺瓦提斯公司 治疗脱髓鞘疾病的鞘氨醇－1－磷酸受体激动剂
TW200408393A (en) 2002-10-03 2004-06-01 Ono Pharmaceutical Co Antagonist of lysophosphatidine acid receptor
JP4140698B2 (ja) 2002-10-18 2008-08-27 第一三共株式会社 リン酸又はホスホン酸誘導体
US7220734B2 (en) 2002-12-20 2007-05-22 Merck & Co., Inc. 1-(amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles as Edg receptor agonists
JP4505449B2 (ja) * 2003-02-11 2010-07-21 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 新規二環式化合物および組成物
DK1602660T3 (da) * 2003-02-18 2011-05-23 Kyorin Seiyaku Kk Aminophosphonsyrederivater, additionssalte deraf og S1P-receptormodulatorer
JP2004307441A (ja) 2003-04-10 2004-11-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
JP2004307439A (ja) 2003-04-10 2004-11-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd アミノジオール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
JP2004307440A (ja) 2003-04-10 2004-11-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−アミノ‐１，３‐プロパンジオール誘導体とその付加塩
JP2004307442A (ja) 2003-04-10 2004-11-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ヘテロ環誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
JP4603531B2 (ja) 2003-04-30 2010-12-22 ノバルティス アーゲー スフィンゴシン−１−ホスフェートレセプターモジュレーターとしての、アミノプロパノール誘導体
CN1809531B (zh) 2003-04-30 2010-05-26 诺瓦提斯公司 作为鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂的氨基丙醇衍生物
JP2006528980A (ja) * 2003-05-15 2006-12-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｓ１ｐ受容体作働薬としての３−（２−アミノ−１−アザシクロ）−５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール類
ES2379169T3 (es) 2003-05-19 2012-04-23 Irm Llc Composiciones y compuestos inmunosupresores
GB0313612D0 (en) * 2003-06-12 2003-07-16 Novartis Ag Organic compounds
JP2005047899A (ja) 2003-07-11 2005-02-24 Sankyo Co Ltd アミノアルコール化合物
WO2005014603A1 (en) 2003-08-12 2005-02-17 Mitsubishi Pharma Corporation Phosphinane compounds with immunomodulating activity
WO2005014525A2 (en) 2003-08-12 2005-02-17 Mitsubishi Pharma Corporation Bi-aryl compound having immunosuppressive activity
WO2005021503A1 (en) 2003-08-28 2005-03-10 Novartis Ag Aminopropanol derivatives
CN1874991A (zh) * 2003-08-29 2006-12-06 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途
EP1670463A2 (en) * 2003-10-01 2006-06-21 Merck & Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
GB0324210D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Novartis Ag Organic compounds
WO2005041899A2 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
US7605171B2 (en) 2003-12-17 2009-10-20 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as S1P (Edg) receptor agonists
TW200526548A (en) 2003-12-25 2005-08-16 Sankyo Co Ether derivatives
GB0401332D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
KR20110136901A (ko) * 2004-02-24 2011-12-21 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물
CA2553572A1 (en) 2004-02-24 2005-09-09 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
TW200538433A (en) 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
JP2005247691A (ja) 2004-03-01 2005-09-15 Toa Eiyo Ltd Ｓ１ｐ３受容体拮抗薬
GB0405289D0 (en) 2004-03-09 2004-04-21 Novartis Ag Organic compounds
GB0411929D0 (en) * 2004-05-27 2004-06-30 Novartis Ag Organic compounds
EP1760071A4 (en) * 2004-06-23 2008-03-05 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH S1P RECEPTOR BINDING ABILITY AND USE THEREOF
BRPI0513110A (pt) 2004-07-16 2008-04-29 Kyorin Seiyaku Kk medicamento compreendendo composto sulfeto diaril ou composto éter diaril tendo uma estrutura 2-amina-1, 3-propanediol tendo uma atividade de redução de linfócitos perifericamente circulante, em combinação com um agente imunosupressivo e/ou um agente antiinflamatório e método de expressão de prevenção do efeito secundário
TW200611687A (en) 2004-07-29 2006-04-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant
BRPI0514316A (pt) 2004-08-13 2008-06-10 Praecis Pharm Inc métodos e composições para modulação de atividade de receptor de esfingosina-1-fosfato (s1p)
CA2583846C (en) 2004-10-12 2013-10-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 2-amino-2-[2-[4-(3-benzyloxyphenylthio)-2-chlorophenyl]ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride or hydrates thereof, and intermediates in the production thereof
JPWO2006041015A1 (ja) 2004-10-12 2008-05-15 杏林製薬株式会社 アミノアルコール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
WO2006063033A2 (en) 2004-12-06 2006-06-15 University Of Virginia Patent Foundation Aryl amide sphingosine 1-phosphate analogs
TW200702326A (en) 2005-05-31 2007-01-16 Mitsubishi Pharma Corp 2-aminobutanol compound and its pharmaceutical use
TWI418350B (zh) 2005-06-24 2013-12-11 Sankyo Co 含有ｐｐａｒ調節劑之醫藥組成物的用途
EP1926483B1 (en) 2005-09-09 2010-12-01 Novartis AG Treatment of autoimmune diseases
CA2624909C (en) 2005-10-07 2013-10-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for treating liver disease containing 2-amino-1,3-propanediol derivative as active ingredient, and method for treating liver disease
US8546452B2 (en) 2005-10-12 2013-10-01 Toa Eiyo Ltd. S1P3 receptor antagonist
TWI389683B (zh) 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
US20070264403A1 (en) * 2006-05-11 2007-11-15 Nehmer Warren L Sparkling agglomerated sweetener, and method of making it
CN101505744A (zh) 2006-07-25 2009-08-12 爱尔康研究有限公司 用于预防和治疗眼部病症的内皮分化基因亚家庭3（edg-3，s1p3）受体的拮抗剂
US7877152B2 (en) * 2006-07-31 2011-01-25 JusJas LLC Bipolar stimulation/recording device with widely spaced electrodes

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070073895A (ko) 2007-07-10
RU2007117372A (ru) 2008-11-20
PT2511262T (pt) 2017-03-30
PL2511262T3 (pl) 2017-08-31
CA2583846C (en) 2013-10-01
CN101880250B (zh) 2013-04-03
PL1806338T3 (pl) 2016-07-29
ES2563034T3 (es) 2016-03-10
EP2511262B1 (en) 2017-02-01
EP2511262A1 (en) 2012-10-17
CN101072752A (zh) 2007-11-14
US20080207941A1 (en) 2008-08-28
AU2005292984A1 (en) 2006-04-20
EP1806338A1 (en) 2007-07-11
KR101181090B1 (ko) 2012-09-07
EP1806338A4 (en) 2009-12-16
CA2583846A1 (en) 2006-04-20
JP4792400B2 (ja) 2011-10-12
ES2615498T3 (es) 2017-06-07
US7795472B2 (en) 2010-09-14
BRPI0516337A (pt) 2008-04-29
CN101880250A (zh) 2010-11-10
WO2006041019A1 (ja) 2006-04-20
EP1806338B1 (en) 2016-01-20
MX2007004319A (es) 2007-06-15
JPWO2006041019A1 (ja) 2008-05-15
AU2005292984B2 (en) 2011-01-20
CN101072752B (zh) 2010-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2376285C2 (ru) Процесс получения гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенилэтил]-1,3-пропандиола] и его гидратов, а также промежуточные продукты их получения
JPH05213838A (ja) フルオキセチンの製法
EP1497255A2 (fr) Procedes de preparation de combretastatines
KR101100064B1 (ko) 나프록센의 니트로옥시유도체 제조방법
RU2436773C2 (ru) Способ получения натриевой соли 1-[[[(r)-m-[(е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[о-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты
CN112592306B (zh) 吡咯啉酮类化合物及其合成方法
JP2006527751A (ja) ラセミ体の２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸を製造するための方法
KR100776102B1 (ko) 포스핀 옥사이드 비타민 디 전구체
JP4258658B2 (ja) アセチレン化合物の製造方法
EP1735297B1 (fr) Procede de synthese et intermediaires de benzoxathiepines
EP2146954B1 (fr) Procede de synthese de l'acide (z)-3-[2-butoxy-3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl]-2-methoxy-acrylique
JP2010111661A (ja) 芳香族スルホニルクロリドおよび芳香族スルホン酸化合物の製造方法、並びに芳香族スルホン酸化合物およびその製造中間体
JP2501034B2 (ja) メルカプト安息香酸エステルの調製方法
JP2006232757A (ja) フェノキシエチルハライド及びその誘導体の製造法
JP4686466B2 (ja) 環状Ｎ−置換α−イミノカルボン酸の製法
JP2010083798A (ja) ω−ヒドロキシ長鎖脂肪酸誘導体の製造方法
WO2011010524A1 (ja) アルコキシベンゼンスルホニルクロライドの製造方法
KR101176892B1 (ko) 메틸제람블론의 제조방법 및 이를 위한 중간체
JP2008174452A (ja) ２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法
FR2725203A1 (fr) Procede de synthese de disulfures dissymetriques et nouveaux disulfures dissymetriques benzyliques obtenus par ce procede
JP2002201169A (ja) ４−シアノ−３−オキソブタン酸エステルの製造法
JP2005220081A (ja) ｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法およびピロリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20181008