JP4505449B2 - 新規二環式化合物および組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、米国仮出願第60/446,648号(2003年2月11日出願)、第60/464,809号(2003年4月21日出願)および第60/472,012号(2003年5月19日出願)の優先権を主張している。これらの出願の完全な記載を、その全体を引用し、かつ、すべての目的で包含させる。
技術分野
本発明は、リンパ球相互作用により介在される疾患または障害、特にEDG/S1Pレセプター介在シグナル伝達が関連する疾患の処置または予防に有用な、二環式化合物の新規クラスを提供する。
EDGレセプターは、密接に関連する、脂質活性化G−タンパク質結合レセプターのファミリーに属する。EDG−1、EDG−3、EDG−5、EDG−6、およびEDG−8(各々S1P1、S1P3、S1P2、S1P4、およびS1P5とも呼ばれる)は、スフィンゴシン−1−ホスフェート(S1P)に特異的なレセプターとして同定されている。EDG2、EDG4、およびEDG7(各々LPA1、LPA2、およびLPA3とも呼ばれる)は、リソホスファチジン酸(LPA)に特異的なレセプターである。本S1Pレセプターアイソタイプの中で、EDG−1、EDG−3およびEDG−5は種々の組織で広範囲に発現され、一方、EDG−6の発現は主にリンパ系組織および血小板限定されており、EDG−8は中枢神経系に限定されている。EDGレセプターはシグナル伝達を担い、細胞発育、増殖、維持、移動、分化、可塑性およびアポトーシスが含まれる細胞プロセスに重要な役割を演じると考えられている。あるEDGレセプターは、リンパ球相互作用により介在される疾患、例えば、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症性疾患、感染症および癌と関連している。EDGレセプター活性の変化は、これらの疾患の病状および/または総体的症状に関与する。したがって、それ自体EDGレセプターの活性を変える分子は、このような疾患の処置における治療剤として有用である。
本発明は、式I:
Yは−CH2CH2−、−CH2CH(OH)−、−CH(OH)CH2−、−C(O)CH2−、−CH2C(O)−、−CH=CH−または1,2−シクロプロピレンであり;
Xは所望により、ハロ、C1−10アルキルおよびハロ−置換C1−6アルキルからなる群から選択される1個から3個の置換基で置換されているアリーレンまたはC5−6ヘテロアリーレンであり;
R1は、式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)または(f):
nは0、1、2、3、4または5であり;
mは0、1または2であり;
R6はC1−10アルキル、シクロアルキル、C1−10アルコキシ、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルチオ、C1−10アルキルスルホニル、C1−10アルキルスルフィニルまたはハロ−置換−C1−10アルキルであり;これらのいずれの場合も該基の任意の脂肪族部分は直鎖または分枝鎖であってよく、かつ、所望により3個までのヒドロキシ、シクロアルキルまたはC1−4アルコキシ基で置換されてよく、かつ、所望により2重もしくは3重結合または1個以上のC(O)、NR12、S、S(O)、S(O)2もしくはO基により中断されており、
R7 は、所望により、アリール、C5−6ヘテロアリールまたはC3−8 シクロアルキルで置換されているアリールまたはC5−6ヘテロアリールであり、ここで、R7の任意のアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基は、所望により、ハロゲン、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロ−置換−C1−10アルキルおよびハロ−置換−C1−10アルコキシからなる群から選択される1個から3個までの置換基で置換されていてよい)
の基であり;
ZはO、S、(CH2)1−2、CF2またはNR11であり、R11はH、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり;そしてR9およびR10、独立して、H、OH、(C1−4)アルキル(所望により1個から3個のハロ基で置換されている)、または(C1−4)アルコキシである。
ただし、R9およびR10は両方とも水素ではない)
の基であり;
R3およびR4は、独立して、HまたはC1−4アルキル(所望によりハロゲンまたはアシルで置換されている);そして
R5は−OH、−Oアシル、−NHアシル、または上記で定義の式(g)の基である。〕
の化合物、およびそれらのN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護されている誘導体、個々の異性体および異性体混合物;およびこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)に関する。
本発明は、リンパ球相互作用により介在される疾患または障害の処置および/または予防に有用な化合物を提供する。また提供されるのは、このような疾患または障害の処置法である。
本明細書においては、別に定義されていない限り:
“アシル”は、基R−CO−(ここで、RはC1−6アルキル、C3−6シクロプロピル、フェニルまたはフェニルC1−4アルキルである)を意味する。
本発明は、リンパ球相互作用により介在される疾患または障害の処置または予防に有用な化合物を提供する。ある態様において、これらの化合物は、式I:
Yは−CH2CH2−、−CH2CH(OH)−、−CH(OH)CH2−、−C(O)CH2−、−CH2C(O)−、−CH=CH−;または1,2−シクロプロピレンであり;
Xは所望により、ハロ、C1−10アルキルおよびハロ−置換C1−6アルキルからなる群から選択される1個から3個の置換基で置換されているアリーレンまたはC5−6ヘテロアリーレンであり;
R1は、式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)または(f):
nは0、1、2、3、4または5であり;mは0、1または2であり;
R6はC1−10アルキル、シクロアルキル、C1−10アルコキシ、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキルチオ、C1−10アルキルスルホニル、C1−10アルキルスルフィニルまたはハロ−置換−C1−10アルキルであり;これらのいずれの場合も該基の任意の脂肪族部分は直鎖または分枝鎖であってよく、かつ、所望により3個までのヒドロキシ、シクロアルキルまたはC1−4アルコキシ基で置換されてよく、かつ、所望により2重もしくは3重結合または1個以上のC(O)、NR12、S、S(O)、S(O)2もしくはO基により中断されており;
R7は、所望により、アリール、C5−6ヘテロアリールまたはC3−8ヘテロシクロアルキルで置換されているアリールまたはC5−6ヘテロアリールであり、ここで、R7の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、所望により、ハロゲン、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロ−置換−C1−10アルキルおよびハロ−置換−C1−10アルコキシからなる群から選択される1個から3個までの置換基で置換されていてよい)
の基であり;
ZはO、S、(CH2)1−2、CF2またはNR11であり、R11はH、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり;そしてR9およびR10、独立して、H、OH、(C1−4)アルキル(所望により1個から3個のハロ基で置換されている)、または(C1−4)アルコキシである。
ただし、R9およびR10は両方とも水素ではない)
の基であり;
R3およびR4は、独立して、HまたはC1−4アルキル(所望によりハロゲンまたはアシルで置換されている);そしてR5は−OH、−Oアシル、−NHアシル、または上記で定義の式(g)の基である。〕
の化合物、それらのN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護されている誘導体、個々の異性体および異性体混合物;そしてこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)である。
さらなる態様において、R1は式(a)、(b)または(d)の基である。より好ましくは、R1は式(a)の基である。
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Iの化合物は価値のある薬理学的特性、例えばリンパ球再循環調節特性を、例えば、実施例3のインビトロおよびインビボ試験で示すように有し、したがって、治療に適応される。式Iの化合物は、好ましくは1×10−10から1×10−5Mの範囲、好ましくは50nM未満のEC50を有する。本化合物は、EDG/S1Pレセプターの1個またはそれ以上、好ましくはEDG−1/S1P−1に選択性を有する。本発明のEDG−1/S1P−1選択的モジュレーターは、化合物のEDG−1/S1P−1および他のEDG/S1Pレセプターの1個またはそれ以上(例えば、EDG−3/S1P−3、EDG−5/S1P−2、EDG−6/S1P−4、およびEDG−8/S1P−5)への化合物の結合をアッセイすることにより同定できる。EDG−1/S1P−1選択的モジュレーターは、通常、EDG−1/S1P−1レセプターに対して、1×10−10から1×10−5M、好ましくは50nM未満、より好ましくは5nM未満のEC50を有する。それはまた他のEDG/S1Pレセプターの1個またはそれ以上に対して、EDG−1/S1P−1に対するそのEC50よりも少なくとも5、10、25、50、100、500、または1000倍高いEC50を有する。故に、EDG−1/S1P−1調節性化合物のいくつかは、5nM未満のEDG−1/S1P−1に対するEC50を有し、一方、他のEDG/S1Pレセプターの1個またはそれ以上に対するEC50は少なくとも100nMまたはそれより高い。EDG/S1Pレセプターへの結合活性をアッセイする以外に、EDG−1/S1P−1選択的試薬はまた、EDG/S1Pレセプターにより介在される細胞性プロセスまたは活性を調節する試験試薬の能力を試験することにより同定できる。
1.1 処置を必要とする対象における、例えば、上記のようなリンパ球により介在される障害または疾患の予防または処置法であり、該対象に治療的有効量の式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法;
i. アロマターゼ阻害剤、
ii. 抗エストロゲン、抗アンドロゲン(とりわけ前立腺癌の場合)またはゴナドレリンアゴニスト、
iii. トポイソメラーゼI阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤、
iv. 微小管活性剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤またはプラチン化合物、
v. タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的とする/減少する化合物、さらなる抗血管形成化合物または細胞分化プロセスを誘発する化合物、
vi. ブラジキニン1レセプターまたはアンギオテンシンIIアンタゴニスト、
vii. シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤(ヘパランスルフェート分解を阻止する)、例えばPI−88、生物学的応答モディファイアー、好ましくリンフォカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロン□、ユビキチン化阻害剤、または抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤、
viii. Ras発癌性アイソフォーム、例えばH−Ras、K−RasまたはN−Rasの阻害剤、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばL−744,832またはDK8G557、
ix. テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン、
x. プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えばベンガミドまたはその誘導体、またはプロテオソーム阻害剤、例えばPS−341、および/または
xi. mTOR阻害剤。
5. 治療的有効非毒性量の式Iの化合物および少なくとも1個の第2薬剤物質、例えば、上記のような、例えば、免疫抑制剤、免疫調節性、抗炎症性または化学療法剤を、例えば、同時にまたは連続して併用投与することを含む、上記の方法。
本発明はまた本発明の免疫調節性化合物の製造法も含む。記載の反応において、官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終産物において望まれるとき、望ましくない反応への関与を避けるために、保護する必要がある。慣用の保護基は標準慣習にしたがい使用することができ、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
ただし、R2'およびR5'の少なくとも1個は保護された形の−OHであるかまたは式(g')の基であり、式(g')は:
である。〕
の化合物に存在する加水分解性基を除去し、そして、必要であるとき、遊離形で得られた式Iの化合物を塩形に変換し、またはその逆を行うことにより製造できる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩として、該化合物の遊離塩基を、薬学的に許容される無機または有機酸と反応させることにより製造できる。別法として、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、該化合物の遊離酸と薬学的に許容される無機または有機塩基を反応させることにより製造できる。あるいは、本発明の化合物の塩形は、出発物質または中間体の塩の使用により製造できる。
(a)式(2)の化合物と式(3)の化合物を反応させ:
(b)式4の化合物に存在する加水分解性基を除去し:
(c)所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換し;
(d)所望により本発明の化合物の塩形を非塩形に変換し;
(e)所望により本発明の化合物の非酸化形を薬学的に許容されるN−オキシドに変換し;
(f)所望により本発明の化合物のN−オキシド形をその非酸化形に変換し;
(g)所望により本発明の化合物の個々の異性体を、異性体の混合物から分離し;
(h)所望により本発明の化合物の非誘導体化形を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換し;そして
(i)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を非誘導体化形に変換する。
下記実施例は本発明の化合物の製造の詳細を提供するが、説明のために提供し、本発明を限定するために提供するものではない。
1−[4−(3−アミノ−4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−ブチル)−フェニル]−エタノン−O−ビフェニル−4−イルメチル−オキシム
水素化ナトリウム(15mmol)を無水エタノール(50mL)に添加し、得られたナトリウムエトキシド溶液に2−アセチルアミノマロン酸ジエチルエステル(15mmol)を一度に添加する。得られた混合物を室温で30分攪拌する。2−ブロモアセトフェノン(10mmol)のエタノール(10mL)溶液を次いで添加し、得られた混合物を室温で12時間攪拌する。減圧下で濃縮した後、残渣をEtOAcおよび水に溶解する。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒の除去後、粗物質をEtOAc/ヘキサン(1/3)を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、2−アセチルアミノ−2−(2−オキソ−2−フェニル−エチル)−マロン酸ジエチルエステルを白色固体として得る;MS:(ES+):336.1(M+1)+。
2−アセチルアミノ−2−(2−オキソ−2−フェニル−エチル)−マロン酸ジエチルエステル(5mmol)の95%EtOH(50mL)溶液に、NaBH4(25mmol)を少しずつ添加する。室温で3時間攪拌後、反応を飽和NH4Clでクエンチする。減圧下でEtOHを除去した後、水性溶液をEtOAcで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。濃縮後、残渣を無水CH2Cl2(25mL)に溶解する。Ac2O(30mmol)およびピリジン(60mmol)を次いで添加する。室温で12時間攪拌後、それを連続して1N HCl、飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒の除去後、粗物質をEtOAc/ヘキサン(1/1)を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸4−アセトキシ−2−アセトキシメチル−2−アセチルアミノ−4−フェニル−ブチルエステルを白色固体として得る;MS:(ES+):380.2(M+1)+。
酢酸2−アセトキシメチル−2−アセチルアミノ−4−フェニル−ブチルエステル(5mmol)をEtOH(50mL)に溶解し、大気圧で10%Pd−C(10%)を使用し、室温で12時間水素化する。濾過および濃縮後、粗生成物を白色固体として得、次ステップにさらに精製せずに使用する;MS:(ES+):322.2(M+1)+。
AlCl3(16mmol)のDCE(20mL)懸濁液に、AcCl(8mmol)を一度に添加する。室温で30分攪拌後、その溶液に酢酸2−アセトキシメチル−2−アセチルアミノ−4−フェニル−ブチルエステル(2mmol)のDCE(5mL)溶液を添加する。さらに30分後、該混合物を氷冷1N NaOHに注ぎ、DCMで抽出する。有機相を1N HCl、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。濃縮後、粗物質をEtOAc/ヘキサン(2/1)を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸2−アセトキシメチル−2−アセチルアミノ−4−(4−アセチル−フェニル)−ブチルエステルを白色固体として得る。MS:(ES+):364.2(M+1)+。
酢酸2−アセトキシメチル−2−アセチルアミノ−4−(4−アセチル−フェニル)−ブチルエステル(0.2mmol)のMeOH(1mL)溶液に、O−(4−フェニル)ベンジルオキシルアミン塩酸塩(0.24mmol)およびEt3N(0.23mmol)を添加する。室温で12時間攪拌後、それを濃縮し、残渣をDCMに溶解し、それを塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。濃縮後、粗生成物をTHF(1mL)に溶解し、2N LiOH水性溶液(0.5mL)で処理する。得られた混合物を1時間還流温度で攪拌し、H2O(10mL)で希釈する。それを次いでEtOAc(3×5mL)で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。濃縮後、粗生成物をLC−MSで精製して、1−[4−(3−アミノ−4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−ブチル)−フェニル]−エタノンO−ビフェニル−4−イルメチル−オキシムを白色固体として得る;MS:(ES+):419.2(M+1)+。
リン酸モノ−(2−アミノ−4−{4−[1−(4'−フルオロ−ビフェニル−4−イルメトキシイミノ)−エチル]−フェニル}−2−ヒドロキシメチル−ブチル)エステル
1−[4−(3−アミノ−4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−ブチル)−フェニル]−エタノン(1mmol)の無水ジクロロエタン(2mL)懸濁液に、オルト酢酸トリエチル(1.1mmol)および酢酸(0.05mmol)を添加する。得られた混合物を80℃で12時間加熱する。濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して、1−{4−[2−(4−ヒドロキシメチル−2−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−エタノンを油状物として得る;MS:(ES+):262.1(M+1)+。
1−{4−[2−(4−ヒドロキシメチル−2−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−エタノン(1mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(5mL)溶液に、1H−テトラゾール(6mmol)およびジ−tert−ブチルジイソプロピルホスホロイミデート(3mmol)を添加する。得られた混合物を室温で4時間攪拌する。mCPBA(3mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を次いで添加する。さらに1時間後、反応混合物を水(20mL)およびジクロロメタン(10mL)で希釈する。水性層をジクロロメタン(10mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させる。濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)で精製して、リン酸4−[2−(4−アセチル−フェニル)−エチル]−2−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イルメチルエステルジ−tert−ブチルエステルを油状物として得る;MS:(ES+):454.2(M+1)+。
リン酸4−[2−(4−アセチル−フェニル)−エチル]−2−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イルメチルエステルジ−tert−ブチルエステル(0.2mmol)の5%水性HCl(1mL)およびTHF(2mL)溶液を、還流温度で2時間加熱する。濃縮後、メタノール(2mL)を該残渣に添加し、続いて、O−(4−フェニル)ベンジルオキシルアミン(0.3mmol)を添加する。次いで、該溶液をNa2CO3によりpH6まで中和する。得られた混合物を次いで室温で12時間攪拌する。濃縮後、残渣を分取LCMSにより精製して、リン酸モノ−(2−アミノ−4−{4−[1−(ビフェニル−4−イルメトキシイミノ)−エチル]−フェニル}−2−ヒドロキシメチル−ブチル)エステルを白色固体として得る;MS:(ES+):499.2(M+1)+。
式Iの化合物は生物学的活性を示す
A. インビトロ:ヒトEDG/S1Pレセプターを発現するCHO細胞からの膜調節物に対するGTP[γ− 35 S]結合を測定するためのシンチレーション近接アッセイ(SPA)
EDG−1(S1P1)GTP[γ−35S]結合アッセイ:膜タンパク質懸濁液を、ヒトEDG−1 N−末端c−myc標識を安定に発現するCHO細胞クローンから調製する。10mMから0.01nMの範囲の試験化合物の溶液をDMSO/50mM HCl中に調製し、アッセイ緩衝液(20mM HEPES、pH7.4、100mM NaCl、10mM MgCl2、0.1%無脂肪BSA)で希釈する。10mM GDPを含むアッセイ緩衝液を小麦麦芽アグルチニン−被覆SPA−ビーズ(1mg/ウェル)と混合し、続いて、ヒトEDG−1膜タンパク質懸濁液(10μg/ウェル)および試験化合物を添加する。ビーズ/膜/化合物アッセイ成分を次いで10−15分、シェーカーで室温で攪拌する。GTP[γ−35S](200pM)およびビーズ/膜/化合物アッセイ混合物を96ウェルOptiplateTM(最終容量225μl/ウェル)の個々のウェルに添加し、密閉し、室温で110から120分、一定に振盪しながらインキュベートする。遠心分離(2000rpm、10分)後、発光をTopCountTM装置で測定する。
本発明の化合物を、EDG−1、EDG−3、EDG−5、およびEDG−6におけるアゴニスト活性に関して、FLIPRカルシウム流入アッセイで試験する。簡単には、EDGレセプターを発現するCHO細胞を5%FBS添加F−12K培地(ATCC)に、500μg/mlのG418と共に維持する。アッセイに先立ち、細胞を384黒色透明底プレートに、1%FBS添加F−12K培地中10,000細胞/ウェル/25μlの濃度でまく。2日目に、細胞を3回(各25μl)洗浄緩衝液で洗浄する。約25μlの色素を各ウェルに添加し、1時間、37℃および5%CO2でインキュベートする。次いで、該細胞を4回洗浄緩衝液(各25μl)で洗浄する。カルシウム流入を、25μlのSEQ2871溶液を細胞の各ウェルに添加後に測定する。同じアッセイを、異なるEDGレセプターを発現する細胞で行う。FLIPRカルシウム流入アッセイにおける力価を3分間隔にわたり記録し、EDG−1活性化に対して最高ピーク高反応の割合として定量する。
循環リンパ球の測定:化合物をDMSOに溶解し、脱イオン水で希釈する。マウス(C57bl/6雄、6−10週齢)に20μgの化合物(200μl水、4%DMSOに希釈)を、イソフルラン麻酔下腹腔内(IP)注射により投与する。水(200μl)、4%DMSO、およびFTY720(10μg)を各々陽性および陰性コントロールとして包含させる。
(i)スフィンゴシン−1−ホスフェート(5μM/チャンバー)または(ii)ヒトVEGF(1μg/チャンバー)の0.5mlの0.8%w/v寒天(ヘパリン、20U/ml含有)溶液を含む多孔性チャンバーを、マウスの脇腹に皮下にインプラントする。S1PまたはVEGFはチャンバーの周辺の血管新生組織の増殖を誘発する。この応答は用量依存的であり、組織の重量および血液含量の測定により定量できる。マウスを、式Iの化合物の経口または静脈内で1日1回処置し、チャンバーのインプラントの4−6時間前に開始し、4日間継続する。動物を最後の投与の24時間後に血管新生組織の測定のために殺す。チャンバーの周りの血管新生組織の重量および血液含量を決定する。式Iの化合物で処置した動物は、媒体単独で処置した動物と比較して、血管新生組織の重量および/または血液含量の減少を示す。式Iの化合物は、約0.3から約3mg/kgの投与量で投与したとき、抗血管形成である。
元々乳癌腫から単離したマウス乳癌細胞系、例えばJygMC(A)を使用する。細胞数を、工程の前に新鮮培地にまくために5×105に調節する。細胞を、FCSなしの2.5mMのチミジンを含有する新鮮培地と共に12時間インキュベートし、次いで2回PBSで洗浄し、次いで10%FCS含有新鮮培地を添加し、さらに12時間インキュベートする。その後、細胞をFCSなしの2.5mMのチミジン含有新鮮培地で12時間インキュベートする。細胞をこのブロックから放出させるために、細胞を2回PBSで洗浄し、新鮮10%FCS含有培地で繰り返す。同期化後、細胞を種々の濃度の式Iの化合物有りまたはなしで3、6、9、12、18または24時間インキュベートする。細胞を0.2%EDTAで処理後回収し、氷冷70%エタノール溶液で固定し、250μg/mlのRNaseA(タイプ1−A:Sigma Chem. Co.)で37℃で30分加水分解し、ヨウ化プロピジウム10mg/mlで20分染色する。インキュベーション期間の後、細胞の数をCoulterカウンターで細胞を計数することによりおよびSRB比色分析アッセイの両方で決定する。これらの条件下で式Iの化合物は腫瘍細胞の増殖を10−12から10−6Mの範囲の濃度で阻害する。
Claims (8)
- 式I:
Yは−CH2CH2 −または−CH(OH)CH2 −であり;
Xは所望によりハロ、C1−10アルキルおよびハロ−置換C1−6アルキルからなる群から選択される1個から3個の置換基で置換されているアリーレンまたはC5−6ヘテロアリーレンであり;
R1は式(a):
nは0、1、2、3、4または5であり;
R6はC1−10アルキルまたはハロ−置換−C1−10アルキルであり;
R 7 は所望によりアリール、C5−6ヘテロアリールまたはC3−8 シクロアルキルで置換されているアリールまたはC5−6ヘテロアリールであり、ここでR 7の任意のアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基は所望によりハロゲン、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロ−置換−C1−10アルキルおよびハロ−置換−C1−10アルコキシからなる群から選択される1個から3個までの置換基で置換されていてよく、ここでアリールは6個から10個までの環炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環である)
の基であり;
R2 は所望により末端C原子上をOHで置換されているC1−4アルキルまたは式(g):
ZはO、S、(CH2)1−2、CF2またはNR11であり、R11はH、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり;そしてR9およびR10 はOHまたは(C1−4)アルコキシである)
の基であり;
R3およびR4 は独立してHまたはC1−4アルキルであり;そしてR5は−OHまたは上記で定義の式(g)の基である。〕
の化合物またはその塩。 - Yが−CH2−CH2 −である、請求項1記載の化合物。
- Xがチオフェニレンまたはフェニレンである、請求項1記載の化合物。
- R 6がC1−6アルキルであり、R7が所望によりチオフェニル、フラニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルで置換されているチオフェニル、フラニル、ピリジニルまたはフェニルであり、ここでR 7の任意のチオフェニル、フラニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルは所望によりハロゲン、ハロ−置換−C1−10アルキルおよびハロ−置換−C1−10アルコキシからなる群から選択される1個から3個の置換基で置換されていてよい、請求項1記載の化合物。
- 治療的有効量の請求項1記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
- 活性成分として、請求項1記載の化合物を含む、動物における、EDG/S1Pレセプター介在シグナル伝達の改変により、疾患の病状および/または総体的症状を予防、阻害または軽減できるものである疾患の処置用薬剤。
- 活性成分として、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、リンパ球により介在される障害または疾患の予防または処置用、急性もしくは慢性移植拒絶反応またはT細胞介在炎症性もしくは自己免疫疾患の予防または処置用、制御されていない血管形成の阻害または調節用、または新血管形成工程により介在されるまたは制御されていない血管形成が関連する疾患の予防または処置用薬剤。
- 動物におけるEDG/S1Pレセプター介在シグナル伝達の改変が該疾患の病状および/または総体的症状に関連しているものである疾患の処置用薬剤の製造における、請求項1記載の化合物の使用。
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