MXPA05008531A - Compuestos biciclicos novedosos y composiciones. - Google Patents

Compuestos biciclicos novedosos y composiciones.

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MXPA05008531A
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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados biciclicos, a procesos para su produccion, a sus usos y a composiciones farmaceuticas que los contiene. La invencion provee una clase novedosa de compuestos utiles en el tratamiento o la prevencion de enfermedades o trastornos mediados por interacciones linfociticas, en particular enfermedades asociadas con la transduccion de senal mediada por el receptor EDG/S1P.

Description

COMPUESTOS BICICLICOS NOVEDOSOS Y COMPOSICIONES REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de las Solicitudes de Patente Provisionales de E.U.A. Nos. 60/446,648 (presentada el 11 de Febrero del 2003), 60/464,809 (presenta el 21 de Abril del 2003) y 60/472,012 (presentada el 19 de Mayo del 2003). Las descripciones completas de estas solicitudes se incorporan aquí por referencia en su totalidad y para todos los propósitos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Campo de la invención La invención proporciona una clase novedosa de compuestos bicíclicos útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos mediados por interacciones de Iinfocitos, particularmente enfermedades asociadas con la transducción de señal mediada por el receptor EDG/S1P.
Antecedentes Los receptores EDG pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G activados por lípido, estrechamente relacionados. EDG-1, EDG-3, EDG-5, EDG-6, y EDG-8 (también los respectivamente denominados S1P1, S1P3, S1P2, S1P4, y S1P5) se identifican como receptores específicos para esf ingosina-1 -fosfato (S1P). EDG-2, EDG-4 y EDG-7 (también denominados LPA1, LPA2, y LPA3, respectivamente) son receptores específicos para lisofosfatídica (LPA). Entre los isotipos del receptor S1P, EDG-1, EDG-3 y EDG-5 son ampliamente expresados en varios tejidos, mientras que la expresión de EDG-6 se confina en su mayor parte a tejidos linfoides y plaquetas, y aquel de EDG-8 para el sistema nervioso central. Los receptores EDG son responsables de la transducción de señal y se cree que juegan un papel importante en los procesos de la célula que involucran el desarrollo, proliferación, mantenimiento, migración, diferenciación, plasticidad y apoptosis de la célula. Ciertos receptores EDG están asociados con enfermedades mediadas por interacciones de linfocito, por ejemplo, en el rechazo al transplante, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas y cáncer. Una alteración en la actividad del receptor EDG contribuye a la patología y/o sintomatología de estas enfermedades. Por consiguiente, las moléculas que por sí mismas alteran la actividad de los receptores EDG son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de dichas enfermedades.
COMPENDIO DE LA INVENCION Esta aplicación se refiere a compuestos de la fórmula I: I en los cuales: Y es -CH2CH2-, -CH2CH(OH)-, ~CH(OH)CH2-, -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH = CH- o 1 ,2-ciclopropileno; X es arileno o heteroarileno de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido a través de uno a tres sustituyentes seleccionados del halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido por halógeno; R es un grupo de la fórmula (a), (b), (c), (d), (e) o (f); en los cuales: n es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; m es 0, 1, o 2; R6 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 10 átomos de carbono o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido por halógeno; en cada uno de los cuales cualquier parte alifática del grupo puede ser de cadena recta o ramificada y puede estar opcionalmente substituido por hasta tres grupos hidroxi, cicloalquilo, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y opcionalmente interrumpido por un enlace doble o triple o uno o más grupos C(O), NR 2, S, S(O), S(0)2 u O, R7 es arilo o heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido por arilo, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo de R7 puede estar opcionalmente substituido por de uno a tres substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido por halógeno, y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono substituido por halógeno; R2 es hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más halógenos; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo opcionalmente substituido por halógeno; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido en el átomo C terminal por OH o un residuo de la fórmula (g): en el cual Z es O, S, (CH CF2 o NR11 en donde R1 es H, alquilo (1 a 4 átomos de carbono) o alquilo (1 a 4 átomos de carbono) substituido por halógeno; y R9 y R10, independientemente, son H, alquilo (1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente substituido por de uno a tres grupos halógeno; o alcoxi (1 a 4 átomos de carbono); siempre que R9 y R10 ambos no sean hidrógeno; R3 y R4, independientemente, son H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido por halógeno o acilo; y R5 es -OH, -Oacilo, -NHacilo; o un residuo de la fórmula (g) como se define anteriormente; y los derivados de N-óxido, derivados de profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos) de dichos compuestos. Un segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I o un derivado N-óxido, isómero individual, o mezcla de isómeros de mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con uno o más excipientes adecuados. Un tercer aspecto de la invención es un método para tratar una enfermedad en un animal en el cual se puede prevenir la alteración de la transducción de señal mediada por el receptor EDG/S1P, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o un derivado N-óxido, isómero individual, o mezcla de isómeros de mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un cuarto aspecto de la invención es un método para inhibir o controlar angiogénesis sin regulación, por ejemplo angiogénesis mediada por EDG-1/S1P-1, en un sujeto en la necesidad del mismo, que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un quinto aspecto de la invención es un método para prevenir o tratar enfermedades mediadas por un proceso de neo-angiogénesis o asociado con angiogénesis sin regulación en un sujeto en la necesidad del mismo, que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un sexto aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar un enfermedad en un animal en el cual la alteración de la transducción de señal mediada por el receptor EDG/S1P contribuye a la patología y/o sintomatolog ía de la enfermedad. Un séptimo aspecto de la invención es un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I y los derivados N-óxido, derivados de profármacos, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
DESCRIPCION DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La invención provee compuestos que son útiles en el tratamiento y/o prevenciones de enfermedades o trastornos mediadas por interacciones de linfocito. También se proveen métodos para tratar dichas enfermedades o trastornos.
Definiciones En esta especificación, a menos que se defina de otra forma: "Acilo" significa un residuo R-CO- en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciclopropilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquilo" como un grupo y como un elemento estructuras de otros grupos por ejemplo halógeno-substituido-alquilo, alcoxi, acilo, alquiltio, alquilosulfonilo y alquilsulfinilo, pueden ser ya sea de cadena recta o ramificada. "Alquenilo" como un grupo o un elemento estructural de otros grupos contiene uno o más enlaces de carbono-carbono dobles, y puede ser ya sea de cadena recta o ramificada. Cualesquiera enlaces dobles pueden estar en la configuración cis o trans. Un grupo alquenilo preferido es vinilo. "Alquinilo" como un grupo y un elemento estructural de otros grupos y compuestos contiene por lo menos un enlace triple C=C y también puede contener uno o más enlaces C = C dobles, y puede, en la medida de lo posible ser de cadena recta o ramificada. Un grupo alquinilo preferido es propargilo. Cualquier grupo cicloalquilo, solo o como un elemento estructural puede contener de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. Cualquier grupo cicloalquilo, solo o como un elemento estructural de otros grupos puede contener de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. "Arilo" significa un ensamble de anillo monocíclico o bicíclico fusionado que contiene de seis a diez átomos de carbono de anillo Por ejemplo, el arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. "Arileno" significa un radical divalente de un grupo arilo. Por ejemplo, el arileno como se utiliza en esta solicitud puede ser fenileno o naftileno, preferiblemente fenileno, más preferiblemente 1 ,4-fenileno. "Halo" o "halógeno" significa, F, C I , Br o I, preferiblemente F o Cl. Los grupos y compuestos alquilo substituidos con halógeno pueden estar parcialmente halogenados o perhalogenados, mientras en el caso de halogenación múltiple, los subsituyentes de halógeno pueden ser idénticos o diferentes. Un grupo alquilo perhalogenado preferido es por ejemplo trifluorometilo. "Heteroarilo" significa arilo, como se define en esta solicitud, siempre que uno o más de los átomos de carbonos de anillo indicados se reemplacen a través de una porción de átomo heterogéneo seleccionado de N, O, o S, y cada anillo está comprendidito de 5 a 6 átomos de anillo, a menos que se manifieste otra cosa. Por ejemplo, el heteroarilo como se utiliza en esta solicitud incluye tiofenilo, piridinilo, furanilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, o benzo[1 ,3]dioxolilo, preferiblemente tiofenilo, furanilo piridinilo. "Heteroarileno" significa heteroarilo, como se define en esta solicitud, siempre que el ensamble de anillo comprenda un radical divalente. Como se utiliza en la presente invención, un compuesto selectivo EDG-1 (agente o modulador) tiene una especificidad que es (i) selectiva para EDG-1 sobre EDG-3 y sobre uno o más de EDG-5, EDG-6, y EDG-8; o (ii) selectiva para EDG-1 y EDG-3 sobre uno o más de EDG-5, EDG-6 y EDG-8. Como se utiliza aquí, la selectividad para un receptor EDG (un "receptor selectivo") sobre otro receptor EDG (un "receptor no selectivo") significa que el compuesto tiene una potencia mucho más alta en la inducción de actividades mediadas por el receptor EDG selectivo (por ejemplo, EDG-1) que aquel para el receptor EDG específico de S1P no selectivo. Si se mide en un ensayo de unión GTP-yS (como se describe en ei siguiente Ejemplo), un compuesto selectivo EDG-1 típicamente tiene un EC50 (concentración efectiva que causa el 50% de la respuesta máxima) para un receptor selectivo (EDG-1, o tanto EDG-1 y EDG-3 en algunas modalidades) que es por lo menos, 5, 10, 25, 50, 100, 500 o 100 veces menor que su EC50 para un receptor no selectivo (por ejemplo, uno o más de EDG-5, EDG-6 y EDG-8).
Descripción Detallada de la Invención La invención provee compuestos que son útiles para tratar o prevenir enfermedades o trastornos que son medidos por interacciones de linfocito. En algunas modalidades, estos compuestos son de Fórmula I: I en la cual: Y es -CH2CH2-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH = CH- o 1 ,2-ciclopropileno; X es arileno o heteroarileno de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido a través de uno a tres substituyentes seleccionados del halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido por halógeno; R es un grupo de la fórmula (a), (b), (c), (d), (e) o (f); en los cuales n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; m es 0, 1, o 2; R6 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 10 átomos de carbono o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido por halógeno; en cada uno de los cuales cualquier parte alifática del grupo puede ser de cadena recta o ramificada y puede estar opcionalmente substituido por hasta tres grupos hidroxi, cicloalquilo, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y opcionalmente interrumpido por un enlace doble o triple o uno o más grupos C(O), NR12, S, S(O), S(0)2 u O, R7 es arilo o heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido por arilo, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo de R7 puede estar opcionalmente substituido por de uno a tres substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido por halógeno, y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono substituido por halógeno; R2 es hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más halógenos; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo opcionalmente substituido por halógeno; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido en el átomo C terminal por OH o un residuo de la fórmula (g): R9 l — Z-P=0 ¿10 en el cual Z es O, S, (CH2)i.2, CF2 o NR1 en donde R11 es H, alquilo (1 a 4 átomos de carbono) o alquilo (1 a 4 átomos de carbono) substituido por halógeno; y R9 y R10, independientemente, son H, alquilo (1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente substituido por de uno a tres grupos halógeno; o alcoxi (1 a 4 átomos de carbono); siempre que R9 y R10 ambos no sean hidrógeno; R3 y R4, independientemente, son H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido por halógeno o acilo; y R5 es -OH, -Oacilo, -NHacilo; o un residuo de la fórmula (g) como se define anteriormente; y los derivados de N-óxido, derivados de profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos) de dichos compuestos. En una modalidad, para ios compuestos de la fórmula, Y es preferiblemente -CH2CH2- o -CH(OH)CH2-, más preferiblemente En otra modalidad, X es preferiblemente, 1,4-fenileno o tiofenileno. En aún otra modalidad, R2 es preferiblemente R2' en donde R2' es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido en el átomo C terminal por OH o un residuo de la fórmula (g). Más preferiblemente R2 es metilo o hidroximetilo, más preferiblemente hidroximetilo. Preferiblemente, por lo menos uno de R3 y R4 es hidrógeno.
Más preferiblemente, ambos son hidrógeno. R5 es preferiblemente R5 , en el cual R5' es. H, -OH, -NHC(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un residuo de la fórmula (g). Preferiblemente, en el grupo de la fórmula (g), cada uno de R9 y R10 es -OH. En una modalidad adicional, R1 es un grupo de la fórmula (a), (b) o (d). Más preferiblemente, R es un grupo de la fórmula (a). Preferiblemente, R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R7 es tiofenilo, furanilo, piridinilo o fenilo opcionalmente substituido por tiofenilo, furanilo, piridinilo, fenilo o ciciohexilo, en donde cualquier tiofenilo, furanilo, piridilo, fenilo o ciciohexilo puede estar opcionalmente substituido por de uno a tres substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido por halógeno, y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono substituido por halógeno. En otra modalidad, R7 es fenilo monosubstituido en la posición para a través de tiofenilo, furanilo, piridilo, o ciciohexilo. En otra modalidad, n es 3, 4, o 5 y R7 es fenilo. Los compuestos de la fórmula I particularmente preferidos son compuestos seleccionados del Cuadro I. La invención provee formas de los compuestos que tienen el grupo hidroxilo o amina presente en una forma protegida; este funciona como profármacos. Los profármacos son compuestos que se convierten en una forma de fármaco activo después de la administración, a través de una o más transformaciones químicas o bioquímicas. Las formas de los compuestos de la presente invención que son fácilmente convertidos en el compuesto reclamado bajo condiciones fisiológicas son profármacos de los compuestos reclamados y están dentro del alcance de la presente invención. Ejemplos de profármacos incluyen formas en donde un grupo hidroxilo está acilado para formar un éster relativamente lábil tal como un éster de acetato, y formas en donde un grupo amina está acilado con el grupo carboxilato de glicina o un aminoácido L tal como serina, formando un enlace de amida que es particularmente susceptible a hidrólisis a través de enzimas metabólicas comunes. Algunas moléculas de la presente invención pueden ser por sí mismas profármacos, tales como aquellas que comprenden un residuo de fosfato de la fórmula (g) el cual puede ser enzimáticamente desfosforilado a un grupo hidroxi. Alternativamente, un compuesto de la invención que comprende un grupo hidroxi libre puede ser enzimáticamente fosforilado a un compuesto que comprende un residuo de fosfato de la fórmula (g). La presente invención también incluye tanto los compuestos enzimáticamente fosforilados como los desfosforilados de la fórmula 1, opcionalmente en equilibrio. Los compuestos de la fórmula I pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo, sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos; cuando está presente el grupo (g) y R9 y R10 es -OH, el grupo (g) también puede estar presente en forma de sal, por ejemplo, una sales o sales de amonio con metales tales como litio, sodio, potasio, calcio, zinc o magnesio, o una mezcla de los mismos. Los compuestos de la fórmula I, y sus sales en forma de hidrato o solvato también son parte de la invención. Cuando los compuestos de la fórmula I tienen centros asimétricos en la molécula, se obtienen varios isómeros ópticos. La presente invención también abarcar enantiómeros, racematos, diaestereoisómeros y mezclas de los mismos. Por ejemplo, el átomo de carbono central que se enlaza a R2, CH2-R5 y NR3R4 pueden tener la configuración R o S. Los compuestos que tienen la configuración R en su átomo de carbono central son preferidos. Además, cuando los compuestos de la Fórmula I incluyen isómeros geométricos, la presente invención abarca compuestos cis, compuestos trans, y mezclas de los mismos. Se aplican consideraciones similares en relación a los materiales de partida que exhiben átomos de carbono asimétricos o enlaces insaturados como se mencionó anteriormente.
Métodos y Composiciones Farmacéuticas para Tratar Condiciones Inmunomodul adoras Los compuestos de la fórmula i en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, propiedades para la modulación de la recirculación de linfocito, por ejemplo, como se indica a través de las pruebas in vitro o in vivo del Ejemplo 3 y por consiguiente se indican para terapia. Los compuestos de la Fórmula I preferiblemente muestran un EC50 en el rango de 1 x 10"10 a 1 x 10"5 M, preferiblemente menos de 50 nM. Los compuestos exhiben selectividad para uno o más receptores EDG/S1P, preferiblemente EDG-1/S1P-1. Los moduladores selectivos EDG-1/S1P-1 de la presente invención se pueden identificar ensayando la unión de un compuesto a EDG-1/S1P-1 y uno o más de los otros receptores EDG/S1P (por ejemplo, EDG-3/S1P-3, EDG-5/S1 P-2,EDG-6/S1 P-4, y EDG-8/S1 P-5). Un modulador selectivo EDG-1/S1P-1 usualmente tiene un EC50 para el receptor EDG-1/S1P-1 en el rango de 1 x 10"10 a 1 x 10"s M, preferiblemente menos de 50 nM, más preferiblemente menos de 5 nM. También tiene un EC50 para uno o más de otros receptores EDG/S1P que es de por lo menos 5, 10, 25, 50, 100, 500, o 1000 veces más alto que su EC50 para EDG-1/S1P-1. De esta forma, algunos de los compuestos moduladores EDG-1/S1P-1 tendrán un EC50 para EDG-1/S1P-1 que es menor que 5 nM mientras su EC50 para uno o más de los otros receptores EDG/S1P son por lo menos de 100 nM o mayores. Aparte de la actividad de unión de ensayo con los receptores EDG/S1P, los agentes selectivos EDG-1/S1P-1 también pueden identificarse a través de la exanimación de la habilidad del agente de prueba para modificar un proceso celular o actividad mediada por un receptor EDG/S1P. Los compuestos de la formula I son, por consiguiente, útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades y trastornos mediadas por las interacciones del linfocito, por ejemplo en trasplantes, tales como rechazo agudo o crónico de célula, tejido u alo o xenoinjertos de órganos o función de injerto retrasada, injerto contra enfermedad huésped, enfermedades autoinmunes, por ejemplo artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, tiroides hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia severa, diabetes de tipo I o II y trastornos asociados ahí, vasculitis, anemia perniciosa, síndrome de Sjoergen, uveitis, soriasis, oftalmopatía de Graves, areata alopecia y otras, enfermedades alérgicas, por ejemplo, asma alérgica, dermatitis atópica, rinitis/conjuntivitis alérgica, dermatitis de contacto alérgica, enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, por ejemplo, enfermedad del intestino inflamatoria, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, asma intrínseca, daño al pulmón inflamatorio, daño al hígado inflamatorio, daño glomerular inflamatorio, arteroesclerosis, osteoartritis, dermatitis de contacto irritante, y dermatitis eczematosa adicionales, dermatitis seborreica, manifestaciones cutáneas de trastornos inmunológicamente mediados, enfermedad del ojo inflamatoria, queratoconjuntivitis, miocarditis o hepatitis, daño por isquemia/repercusión, por ejemplo, infarto al miocardio, choque, isquemia del intestino, falla renal o choque hemorrágico, choque traumáticos, linfomas de célula T o leucemias de célula T, enfermedades infecciosas o virales, por ejemplo, SIDA, hepatitis viral, infección bacterial crónica, o demencia senil. Ejemplos de célula, tejido o trasplantes sólidos incluyen isletas pancreáticas, células de tallo, médula espinal, tejido de córnea, tejido neural, corazón, pulmón, corazón-pulmón combinado, riñon, hígado, intestino, páncreas, tráquea, o esófago. Para los usos anteriores de dosis requerida por supuesto variará dependiendo del modo de administración, la condición particular que se va a tratar y el efecto deseado. Además, los compuestos de la fórmula I son útiles en quimioterapia de cáncer, particularmente quimioterapia de cáncer de tumores sólidos, por ejemplo, cáncer de mama, o corno un agente anti-angiogénico. La dosis requerida por supuesto variará dependiendo del modo de administración, la condición particular que se va a tratar y el efecto deseado. En general, los resultados satisfactorios se indican que se obtienen sistémicamente a dosis diarias de alrededor de 0.03 a 2.5 mg/kg por peso del cuerpo. Una dosis indicada en un mamífero más grande, por ejemplo, seres humanos, está en el rango de alrededor de 0.5 mg a alrededor de 100 mg, convenientemente administrada, por ejemplo, en dosis divididas de hasta cuatro veces por día o en forma retardada. Las formas de dosis unitarias adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 mg del ingrediente activo. Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar a través de cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo, en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de la fórmula I en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable en asociación con por lo menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable que puede ser fabricado en una forma convencional a través del mezclado con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, como se indicó anteriormente. Dichas sales pueden prepararse en una forma convencional y exhibir el mismo orden de actividad que los compuestos libres. De acuerdo con lo anterior, la presente invención provee además: 1.1 Un método para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediadas por linfocitos, por ejemplo, como se indicó anteriormente, en un sujeto' en la necesidad de dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 1.2 Un método para prevenir o tratar un rechazo a trasplante agudo o crónico o enfermedades autoinmunes o inflamatorias mediadas por célula T, por ejemplo, como se indica anteriormente, en un sujeto en la necesidad sujeto en la necesidad de dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 1.3 Un método para inhibir o controlar angiogénesis no regulada, por ejemplo, angiogénesis mediada por esf ingosina-1 -fosfato (S1P), en un sujeto en la necesidad de éste, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1.4 Un método para prevenir o tratar enfermedades mediadas por un proceso neo-angiogénesis o asociado con angiogénesis no regulada en un sujeto en la necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de la fórmula 1, en forma libre o en una forma de'sal farmacéuticamente aceptable para uso como un fármaco, por ejemplo, en cualquiera de los métodos como se indica en 1.1 a 1.4 anteriores. 3. Una composición farmacéutica, por ejemplo, para uso en cualquiera de los métodos como en 1.1 a 1.4 anteriores comprendiendo un compuesto de la fórmula I en forma libre o forma de sal farmacéuticamente aceptable con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 4. Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la preparación de una composición farmacéutica para uso en cualquiera de los métodos 1.1 a 1.4 anteriores.
Los compuestos de la fórmula 1 se pueden administrar como el ingrediente activo solo o conjunción con, por ejemplo, un auxiliar para, otros fármacos, por ejemplo, agentes inmunosupresores o ¡nmunomoduladores u otros agentes antiinflamatorios, por ejemplo, para el tratamiento o prevención de rechazo agudo o crónico a alo- o xenoinjertos o trastornos inflamatorios o autoinmunes, o un agente q uimioterapéutico, por ejemplo, un agente antiproliferativo de célula maligna. Por ejemplo los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar en combinación con un inhibidor de calcineurina, por ejemplo, ciclosporina A o FK 506; un inhibidor mTOR, por ejemplo, rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, CCI779, ABT578 o AP23573; una ascomicina que tiene propiedaes inmunosupresoras, por ejemplo, ABT-281, ASM981, etc.; corticoesteroides; ciclofosfamida; azatiopren; metotrexato; leflunomida; mizrobina; ácido micofenólico; micofenonalto de mofetilo; 15-desoxiespergualina o un homólogo inmunosupresor, análogo o derivado del mismo; anticuerpos monoclonales inmunusupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7.CD8, CD25, CD28, CD40. CD45, CD58, CD80, CD86 o sus ligandos; otros compuestos ¡nmunomoduladores, por ejemplo, una molécula de unión recombinante que tiene por lo menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un muíante del mismo, por ejemplo, por lo menos una porción extracelular CTLA4 o un muíante de la misma enlazada a una secuencia de proteína no CTLA4, por ejemplo, CTLA4lg (por ejemplo la designada ATCC 68629) o un mutante de la misma; por ejemplo, LEA29Y; inhibidores de molécula de adhesión, por ejemplo, antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 o 3, antagonistas VCAM-4 o antagonistas VLA-4; o un agente quimioterapéutico. A través del término "agente quimioterapéutico" se quiere dar a entender cualquier agente quimioterapéutico e incluye pero no se limita a: i. un inhibidor de aromatasa, ¡i. un anti-estrógeno, un anti-andrógeno (especialmente en el caso de cáncer de próstata) o un agonista de gonadorelina, iii. un inhibidor de topoisomerasa I o un inhibidor de topoisomerasa II, iv. un agente activo de microtúbulo, un agente de alquilación, un antimetabolito antineoplástico o un compuesto de platina, v. un compuesto que activa/disminuye la actividad de cinasa de proteína o de lípido o la actividad de una proteína o fosfatasa de lípido, un compuesto anti-angiogénico adicional o un compuesto que induce los procesos de diferenciación de célula, vi. un receptor de bradiquinina 1 o un antagonista de angiotensina II, vii. un inhibidor de cilcooxigenasa, un bifosfonato, un inhibidor de desacetilas de histona, un inhibidor de heparanasa (previene la degradación de sulfato de heparan), por ejemplo PI-88, un modificador de respuesta biológica, preferiblemente una linfocina o interferones, por ejemplo, interferón ?, un inhibidor de ubiquitinación, o un inhibidor que bloquea trayectorias anti-apoptóticas, viii. un inhibidor de isoformas oncogénicas Ras, por ejemplo,, H-Ras, K-Ras, o N-Ras, o un inhibidor de transferasa de farnesilo, por ejemplo,, L-744,832, o DK8G557, ix. un inhibidor de telomerasa, por ejemplo, telomestatina, x. un inhibidor de proteasa, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, un inhibidor de aminopeptidasa de metionina, por ejemplo, bengamida o un derivado del mismo, o un inhibidor de proteosoma, por ejemplo, PS-341, y/o x¡. un inhibidor mTOR. El término "inhibidor de aromatasa" como se utiliza aquí, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los substratos de androestendiona y testosterona a estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, especialmente atasmestano, exemestano, y fomestano y, en particular, no esteroides, especialmente amnoglutimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. Una combinación de la invención comprende un agente quimioterapéutico que es un inhibidor de aromatasa es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos del receptor de hormona, por ejemplo, tumores de mama. El término "anti-estrógeno" como se utiliza aquí se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos al nivel del receptor del estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifen, fulvestrant, raloxifeno, y clorhidrato de raloxifeno. Una combinación de la invención comprende un agente quimioterapéutico que es un anti-estrógeno particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos del receptor de estrógeno, por ejemplo, tumores de mama. El término "anti-andrógeno" como se utiliza aquí, se refiere a cualquier substancia que es capaz de inhibir los efectos biológicos de hormonas androgénicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida. El término "agonista de gonadorelina" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina y acetato de goserelina. El término "inhibidor de topoisomerasa I" como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, topotecan, irinotocan, 9-nitrocamptofecina y conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto A1 en WO 99/17804). El término "inhibidor de topoisomerasa II" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a, antraciclinas tales como doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina y nemorubicina, las antraquinonas, mitoxantrona y losoxantrona, y las podofllotoxinas de etoposida y teniposida. El término "agente activo de microtúbulo" se refiere a los agentes de estabilización de microtúbulo y desestabilización de microtúbulo incluyendo, pero no limitándose a, paclitaxel y docetaxel, alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina, especialmente sulfato de vincristina, y vinorelbina, disodermolides y epotilonas y derivados de los mismo, por ejemplo, epotilona B o un derivado de la misma. El término "agente de alquilación" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a, busulfán, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan o nitrosourea (BCNU o Gliadel™). El término "antimetabol8ito antineoplástico" incluye, pero no se limita a, 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina, citarabina, fludarabina, tioguanina, metotrexato y edatrexato. El término "compuesto de platina" como se utilice aquí incluye, pero no se limita a, carboplatina, cis-platina y oxaliplatina. El término "compuesto que active/disminuye la actividad de cinasa de proteína o lípido o compuestos anti-angiogénicos adicionales", como se utiliza aquí incluyen, pero no se limitan a, cinasa de tirosina y/o serina y/o treonina de proteína o inhibidores de cinasa de lípido, por ejemplo, compuestos que activan, disminuyen, o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico de cinasas de tirosina del receptor (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o heterodímeros), la familia del factor de crecimiento endotelial vascular de cinasas de tirosina del receptor (VEGFR), los receptores del factor de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFR), los receptores del factor de crecimiento de fibroblasto (FGFR), el receptor 1 del factor de crecimiento de tipo insulina (IGF-1R), la familia de cinasa de tirosina del receptor Trk, la familia de cinasa de tirosina del receptor Axl, cinasa de tirosina del receptor Ret, cinasa de tirosina del receptor Kit/SCFR, miembros de la familia y sus productos de fusión de gen (por ejemplo, BCR-Abl), miembros de la cinasa C de proteína (PKC) y la familia Raf de cinasas de serina/treonina, miembros de la familia de cinasa MEK, SRC, JAK, FAK, PDK o Pl (3) o de la familia de cinasa relacionados con cinasa Pl (3) y/o miembros de la familia de cinasa dependientes de ciclina (CDK), y compuestos anti-angiogénicos que tiene otro mecanismo para su actividad, por ejemplo, no relacionados con la inhibición de cinasa de proteína o de lípido. Los compuestos que activan, disminuyen o inhiben la actividad de VEGFR son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la cinasa de tirosina del receptor VEGF, inhiben un receptor VEGF o se unen a VEGF, y son en particular aquellos compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genéricamente y específicamente descritos en WO 98/35958, por ejemplo, 1-(4-cIoroanilino)-4-(4-piridilmetil) ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, el succinato, en WO 00/27820, por ejemplo, un derivado de amida de ácido N-aril(tio)antranílico por ejemplo, 2- [ (4-piridil) metil]amino-N-[3-metoxi-5-(trifluorometil) feniljbenzamida o 2-[(1 -óxido-4-piridil)metiI]amino-N-[3-trifluorometilfeniljbenzamida o en WO 00/09495, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 y EP 0 769 947; según descritos por M. Prewett y otros en Cáncer Research 59 (1999) 5209-5218, por F.
Yuan y otros en Proc. Nati. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dic. 1996, por Z. Zhu y otros in Cáncer Res. 58,1998, 3209-3214, y por J. ordenti y otros en Toxicologic Pathology, Vol. 27, no.1, pp 14-21, 1999; en WO 00/37502 y W094/10202; Angiostatina, descrita por M. S. O'Reilly y otros, Cell 79,1994, 315-328; Endostatina, descrita por M. S. O'Reilly y otros, Cell 88, 1997, 277-285; amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; o anticuerpos anti-VEGF o anticuerpos del receptor anti-VEGF, por ejemplo, RhuMab. Por anticuerpo se quiere dar a entender anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados de por lo menos dos anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpo mientras exhiban la actividad biológica deseada. Los compuestos que activan, disminuyen o inhiben la actividad de la familial del receptor del factor de crecimiento epidérmico son especialmente compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben miembros de la familia de cinasa de tirosina del receptor EGF, por ejemplo, el receptor EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o se enlazan a EGF o ligandos relacionados con EGF, o que tienen un efecto inhibidor doble en la cinasa del receptor ErbB y VEGF y son en particular aquellos compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales genéricamente descritos en WO 97/02266, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 39, o en EP 0 564409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747, 498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, especialmente, WO 96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774), WO96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1839) y WO 95/03283 (por ejemplo, el compuesto ZM105180) o PCT/EP02/08780; por ejemplo, trastuzumab (HerpetinR), cetuximab, Iressa, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3. Los compuestos que activan, disminuyen o inhiben la actividad de PDGFR son especialmente compuestos que inhiben el receptor PDGF, por ejemplo, el derivado N-fenil-2-pirimidin-amida, por ejemplo, imatinib. Los compuestos que activan, disminuyen o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión de gen son, por ejemplo, el derivado N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo imatinib. Los compuestos que activan, disminuyen o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión de gen son, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo imatinib; PD180970; AG957; o NSC 680410. Los compuestos que activan, disminuyen o inhiben la actividad de los miembros de la familia de cinasa de proteína C, Raf, MEK, SRC, JAK, FAK y PDK, o cinasa Pl(3) o miembros de la familia relacionados con cinasa P I (3 ) y/o miembros de la familia de de cinasa dependiente de ciclina (CDK) son especialmente aquellos derivados de estaurosporina. descritos en EP 0 296 110, por ejemplo midostaurina; ejemplos de compuestos adicionales incluyen, por ejemplo, UCN-01, safingol, BAI 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; llmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; o LY333531/LY379196. Compuestos anti-angiogénicos adicionales que son por ejemplo talidomida (THALOMID) y TNP-470. Los compuestos que activan, disminuyen o inhiben la actividad de de una fosfatasa de lípido son, por ejemplo, inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, PTEN o CDC25, por ejemplo ácido ocadaico o un derivado del mismo. Los compuestos que inducen los procesos de diferenciación de célula son, por ejemplo, ácido retinoico, a-, d?- o d-tocoferol o a-, ?-o d-tocotrienol. El término inhibidor de ciclooxigenasa como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a, por ejemplo, celecoxib (CelebrexR), rofecoxib (VioxxR), etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-a Iq u i 1-2-arilaminofenilacético, por ejemplo ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenil acético. El término "inhibidor de desacetilasa de histona" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a, MS-27-275, SAHA, piroxamida, FR-901228 o ácido valproico. El término "bisfosfonatos" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ¡bandrónico, risedrónico y zoledrónico. El término "inhibidor de metaloproteinasa de matriz" como se utilize aquí, incluye, pero no se limita a, inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo, el inhibidor peptidomimético de hidroxamato y su análogo oralmente biodisponible marimastat, prinomastat, BMS-279251 , BAI 12-9566, TAA211 o AAJ996. El término "inhibidor mTOR" como se utilize aquí incluye, pero no se limita a, rapamicina (sirolimus) o un derivado del mismo, por ejemplo 32-deoxo ra amicina, 16-pent-2-iniloxi-32-desoxo rapamicina, 16-pent-2-inilox¡-32(S)-dihidro-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina y, más preferiblemente, 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina. Los ejemplos adicionales de derivados de rapamicina incluyen por ejemplo CCI779 o 40-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato]-rapamicina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en USP 5,362,718, ABT578 o 40-(tetrazolil)-rapamicina, particularmente 40-epi- (tetrazolil)-rapamicina, por ejemplo como se describe por ejemplo en WO 98/02441 y WO01/14387, por ejemplo AP23573. Cuando los compuestos de la formula I se administran en conjunción con otros inmunosupresores/inmunomoduladores, antiinflamatorios o terapia quimioterapéutica, las dosis de los compuestos inmunomoduladores, inmunosupresores, antiinflamatorios o quimioterapéuticos por supuesto variará dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, por ejemplo, si es un esteroide o inhibidor de calcinerio, en el fármaco específico empleado, en la condición que se está tratando, etc.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención provee en un aspecto adicional: 5. Un método como se definió anteriormente que comprende la co-administración, por ejemplo, concomitantemente o en secuencia, de una cantidad no tóxica terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I y por lo menos una segunda substancia de fármaco, por ejemplo, un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio o quimioterapéutico, por ejemplo, como se indicó anteriormente. 6. Una combinación farmacéutica, por ejemplo, un equipo, que comprende a) un primer agente que es un compuesto de la fórmula I como se describe aquí, en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y b) por lo menos un co-agente, por ejemplo, un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio o quimioterapéutico. El equipo puede comprender instrucciones para su administración. Los términos "co-administración" o "administración combinada" o similares como se utilizan aquí pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados para un paciente individual, y pretenden incluir los regímenes de tratamiento en los cuales los agentes no son necesariamente administrados por la misma ruta de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica" como se utiliza aquí significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I y un co-agente, ambos se administran a un paciente simultáneamente en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I y un co-agente, ambos se administran a un paciente en entidades separadamente ya sea simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente sin límites de tiempo específicos, en donde dicha administración provee niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Lo anterior también se aplica a terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de 3 o más ingredientes activos.
Métodos para Preparar Compuestos de ¡a Invención La presente invención también incluye procedimientos para la preparación de compuestos inmunomoduiadores de la invención. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando estos se desean en el producto final, para evitar su indeseada participación en las reacciones. Los grupos protectores convencionales se pueden utilizar de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo, ver T. W. Greene y P. G. . Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
Los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es un grupo de la fórmula (a), se pueden preparar prosiguiendo como en el siguiente esquema 1 de Reacción: ESQUEMA DE REACCION 1 en el cual n, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X e Y son como se definieron para la fórmula I anterior. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 2 con un compuesto de la fórmula 3. La reacción se puede efectuar en un ácido adecuado (por ejemplo, ácido acético o similar) y puede tomar de 1 a 20 horas completarse. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar removiendo los grupos hidrolizables presentes en un compuesto de la fórmula 4: (4) en donde X, Y, R y R3 son como se definieron anteriormente, R4, es un grupo protector amino, R2, tiene uno de los significados dados para R2 anterior excepto que la terminal OH cuando está presente en el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con OH está en forma protegida o el residuo de la fórmula (g) está reemplazado por un residuo de la fórmula (g') y R5, es R5" en donde R5" es H, -OH en forma protegida o un residuo de la fórmula (g'), siempre que por lo menos uno de R2, y R5, sea OH en forma protegida o un residuo de la fórmula (g'), el residuo de la fórmula (g') siendo: R9 — Z-P-0 R10 (g) en donde cada uno de R9, y R10, es un grupo hidrolizable y, cuando se requiere, convirtiendo los compuestos de la fórmula I obtenidos en forma libre en la forma de sal deseada, o viceversa. El procedimiento se puede llevar a cabo de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Los grupos hidrolizables pueden ser grupos hidroxi o amino protectores, por ejemplo, cuando los compuestos de la fórmula I están libres de un residuo de la fórmula (g), y/o grupos tales como R9, y R10'. Ejemplos de grupos protectores para grupos hidroxi y amino son, por ejemplo, como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY, 2a. ed., capítulo 7, 1991, y referencias ahí, por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, trialquilsililo, acilo, ter-butoxi-carbonilo, benciloxi-carbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, trifluoroacetilo, trirnetilsilil-etansulfonilo y similares. Preferiblemente R9, y R10, son idénticos y tiene la importancia de, por ejemplo, fenoxi o benzoxi o forman juntos un sistema cíclico tal como en ,5-dihidro-2,4,3-benzodiozafosfepina. La remoción de los grupos protectores hidroxi y amino y/o de los grupos R4, o R6, en los compuestos de la fórmula 4 pueden llevarse a cabo convenientemente de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, a través de hidrólisis, por ejemplo, en un medio básico, por ejemplo, utilizando un hidróxido tal como hidróxido de bario. También se puede llevar a cabo a través de hidrogenólisis, por ejemplo, en la presencia del catalizador de Pearlman, por ejemplo, como se describe en Org. Chem., 1998, 63, 2375-2377. Cuando los compuestos de la fórmula4 están libres de un residuo de la fórmula (g'), la remoción de los grupos protectores hidroxi o amino también se puede llevar a cabo en un medio acídico.
Procedimientos Adicionales para la Preparación de Compuestos de la Invención: Un compuesto de la invención se puede preparar como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable a través de la reacción de la forma de base libre del compuesto con una sal inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, una sal de adición base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención se puede preparar a través de la reacción de la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, las formas de sal de los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando sales de los materiales de partida o intermediarios. Las formas de ácido libre o base libre de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de la sal de adición base o sal de adición ácida correspondiente, respectivamente. Por ejemplo un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de ácido se puede convertir a la base libre correspondiente tratándola con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, y similares). Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición base se puede convertir al ácido libre correspondiente tratándolo con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.). Los compuestos de la invención en forma no oxidada se pueden preparar a partir de N-óxidos de compuestos de la invención tratándolos con un agente de reducción (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trif en i If osf i n a , borohidruro de sodio, borohidruro de litio, tricloruro de fósforo, tribromuro y similares) en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similar) de 0 a 80°C. Los derivados de los profármacos de los compuestos de la invención se pueden preparar a través de métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica (por ejemplo, para detalles adicionales ver Saulnier y otros, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por ejemplo, los profármacos apropiados se pueden preparar a través de la reacción de un compuesto no derivatizado de la invención con un agente de carbamilación adecuado (por ejemplo, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridato, para-nitrofenil carbonato, o similares).
Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden hacer a través de medios conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su remoción se puede encontrar en T W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a. edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999. Los compuestos de la presente invención pueden ser convenientemente preparados, o formados durante el procedimiento de la invención, como solvatos (por ejemplo hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar convenientemente a través de recristalización a partir de una mezcla del solvente acuoso-orgánico, utilizando solventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol. Los compuestos de la invención se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales a través de la reacción de una mezcla racémica del compuesto con' un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, separando los d iaestereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. Ya que la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diaesteroméricos divalentes de los compuestos de la invención, los complejos que se pueden desasociar son preferidos (por ejemplo, sales diaestereoméricas cristalinas). Los diaestereómeros tienen diferentes propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y pueden ser fácilmente separados tomando las ventajas de estas disimilitudes. Los diaestereómeros se pueden separar través de cromatografía, o preferiblemente, a través de técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias en la solubilidad. El enantiómero ópticamente puro entonces he recuperado, junto con el agente de resolución, a través de cualquier medio práctico que no dará como resultado la racemización. Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de los estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica se puede encontrar en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H.Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions" , John Wiley And Sons, Inc., 1981. En resumen, los compuestos de la fórmula I se pueden hacer a través de un procedimiento, el cual involucra: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (2) con un compuesto de la fórmula (3); en donde n, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X e Y son como se definen en la Fórmula I anterior; o (b) remover los grupos hidroiizables presentes en la Fórmula 4: (4) en donde en donde n, R1, R2', R3, R4', R5', X e Y son como se definen en la Fórmula l anterior; o (c) opcionalmente convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (d) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención en una forma no de sal; (e) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (f) opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención en su forma no oxidada; (g) opcionalmente resolver una forma de isómero individual de un. compuesto de la invención en una mezcla de isómeros; (h) opcionalmente convertir un compuesto no derivatizado de la invención en un derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable; y (i) opcionalmente convertir un derivado de profármaco de un compuesto de la invención en una forma no derivatizada. Ya que la producción de los materiales de partida no está particularmente descrita, los compuestos son conocidos o se pueden preparar analógicamente a métodos conocidos en la técnica o como se describe en los ejemplos siguientes. Uno con experiencia en la técnica apreciará que las transformaciones anteriores son solamente representativas de los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que similarmente se pueden utilizar otros métodos bien conocidos.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos proveen descripciones detalladas de la preparación de compuestos representativos y se ofrecen para ilustrar, pero no limitar la presente invención.
EJEMPLO 1 O-bifenil-4-ilmetil-oxima de 1-f4-(3-amino-4-hidroxi-3- hidroximetil-butiD-fenill-etanona Paso A: Ester dietílico de ácido 2-Acet¡lamino-2-(2-oxo-2-fenil- etil)-malónico Se agregaron 15 mmoies hidruro de sodio a 50 mi de etanol la solución de etóxido de sodio resultante se agregaron 15 mmoies de éster dietílico de ácido 2-acetilaminomalónico en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución de 10 mmoies 2-bromoacetofenona en 10 mi de etanol (10 mL) después se agregó y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de concentrar bajo presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la remoción del solvente, el material crudo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando EtOAc/hexano (1/3) dando éster dietílico de ácido 2-acetilam¡no-2-(2-oxo-2-fen¡l-etil)-malónico como un sólido blanco: MS:(ES+): 336.1 (M+1)+.
Paso B: Ester 4-acetoxi-2-acetoximetil-2-acetilamino-4-fenil-butílico de ácido acético A una solución de 5 mmoles de éster dietílico de ácido 2-acetilamino-2-(2-oxo-2-fenil-etil)-malónico en 50 mi de EtOH al 95% se agregaron 25 mmoles de NaBH4 (25 mmoles) en porciones. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la reacción se extinguió con NH4CI saturado. Después de la remoción de EtOH bajo presión reducida, la solución acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó (Na2S04). Después de la concentración, el residuo se disolvió en 25 mi de CH2CI2 anhidro. Después se agregaron 30 mmoles de 30 mmoles de Ac20 (30 mmoles) y 60 mmoles de piridina. Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, se lavó secuencialmente con 1N de HCI, NaHC03 saturado, y salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la remoción del solvente, el material crudo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando EtOAc/hexano (1/1) para dar éster 4-acetoxi-2-acetoximetil-2-acetilamino-4-fenil-butílico de ácido acético como un sólido blanco; MS:(ES+): 380.2 (M + 1)+.
Paso C: Ester 2-acetoximetil-2-acetilamino-4-fenil-butilíco de ácido acético Se disolvieron 5 mmoles de éster 2-acetoximetil-2-acetilamino-4-fenil-butilíco de ácido acético en 50 mi de EtOH y se hidrogenaron a presión atmosférica utilizando 10% de Pd-C (10%) a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la filtración y la concentración, se obtuvo el producto crudo como un sólido blanco y se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional; MS:( ES+): 322.2 (M + 1) +.
Paso D: Ester 2-acetoximetil-2-acetilamino-4-(4-acetil-feniQ-butilíco de ácido acético A una suspensión de 16 mmoles de AICI3 en 20 mi de DCE se agregaron 8 mmoles de AcCI en una porción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se le agregaron a la solución 2 mmoles de éster 2-acetoximetil-2-acetilamino-4-fenil-butílico de ácido acético en 5 mi de DCE. Después de 30 minutos adicionales, la mezcla se vació en 1N de NaOH enfriado con hielo y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con 1N de HCI, salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la concentración, el material crudo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando EtOAc/hexano (2/1) para dar éster 2-acetoximetil-2-acetilamino-4-(4-acetil-il)-butilíco de ácido acético como un sólido blanco, MS: (ES+): 364.2 (M + 1)+.
Paso E: O-bifenil-4-ilmetil-oxima de 1 -r4-(3-Amino-4-hidrox¡- 3-hidroximetil-butil)-fenil1-etanona A una solución de 0.2 mmoles de éster 2-acetoximetil-2-acetilamino-4- (4-acetil-fenil)-butilíco de ácido acético en 1 mi de MeOH se agregaron 0.24 m moles de sal de clorhidrato de 0-(4-fenil) benciloxilamina y 0.23 mmoles de Et3N. Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, esto se concentró y el residuo se disolvió en DCM, el cual se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la concentración, el producto crudo se disolvió en 1 mi de THF y se trató con 2N de solución acuosa de LiOH (0.5 mi). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 1 hora y se diluyó con 10 mi de agua. Esto entonces se extrajo con tres porciones de 5 mi de EtOAc y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la concentración, el producto crudo se purificó con LC-MS para dar O-bifenil-4-ilmetil-oxima de 1 - r4-(3-amino-4-hidroxi-3-hidroxmetil-buti)-fenill-etanona como un sólido blanco; MS: (ES + ): 419.2 (M + 1)*.
EJEMPLO 2 Ester mono-(2-amíno-4-{4-f 1 -(4'-f luoro-bifenil-4-ilmetoxiimino)- etin-fenil}-2-hidroximetil-butilíco) de ácido fosfórico Paso A: 1 -{4-r2-(4-Hidrox¡metil-2-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-in-etin-fenil)-etanona A una suspensión de 1 mmol de 1 -[4-(3-amino-4-hidroxi-3-hidroximetil-butil)-fenil]-etanona en 2 mi de dicloroetano anhidro se agregaron 1.1 mmoles de trietilortoacetato y 0.05 mmoles de ácido acético. La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 12 horas. Después de la concentración, el residuo se purificó a través de cromatografía de columna vaporización instantánea (EtOAc) para dar 1 -{4-r2-(4-hidrox¡met¡l-2-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-¡n-et¡ll-fenil)-etanona como un aceite; MS:(ES + ): 262.1 (M + 1) + .
Paso B: Ester di-ter-butílico de Ester 4-r2-(4-acetil-feniQ-etin-2-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-¡lmetilíco de ácido fosfórico A una solución de 1 mmol de 1 -{4-[2-(4-hidroximetil-2-metil-4, 5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-etanona en 5 mi de tetrahidrof urano seco se agregaron 6 mmoles de 1H-tetrazol y 3 mmoles de di-ter-butildiisopropilfosforimidita. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después se agregó una solución de 3 mmoles de mCPBA (3 mmoles) en 5 mi de dicrolometano. Después de 1 hora adicional, la mezcla se diluyó con 20 mi de agua y 10 mi de diclorometano. La capa acuosa se extrajo con 10 mi de diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la concentración, el residuo se purificó a través de cromatografía de columna vaporización instantánea (30% EtOAc/hexano) para dar éster di-ter-butílico de éster 4-i2-(4-acetil-fenin-etil1-2-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-ilmetilíco de ácido fosfórico como un aceite: MS: (ES + ): 454.2 (M + 1) + .
Paso C: Ester mono-(2-amino-4-{4-ri -(bifenil-4-ilmetox¡¡mino)-etil}-fenill-2-hidroximetil-butilíco) de ácido fosfórico Una solución de 0,2 mmoles de éster di-ter-butílico de éster 4-[2-(4-acetil-fenil)-etil]-2-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-ilmetilíco de ácido fosfórico en 1 mi de HCl acuoso al 5% y 2 mi de THF se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de la concentración, se agregaron 2 mi de metanol al residuo seguido por la adición de 0.3 mmoles de O-(4-fenil)benciloxilamina. La solución después se neutralizó a través de Na2C03 a un pH de 6. La mezcla resultante después se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la concentración, el residuo se purificó a través de LCMS preparativa para dar éster mono-(2-amino-4-{4-H -(bifenil-4-ilmetoxiimino)-etin-fenil}-2-hidroximetil-but¡líco) de ácido fosfórico como un sólido blanco; MS: (ES+): 499.2 (M + 1)+. Al repetir el procedimiento descrito en los ejemplos anteriores, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de la fórmula l como se identifican en el Cuadro 1.
CUADRO 1 EJEMPLO 3 Compuestos de la Fórmula I que Exhiben Actividad Biológica A. In vitro: Un ensayo de proximidad de cintilación (SPA) para medir la unión de GTP TY-35ST a membranas preparadas a partir de células CHO que expresan receptores EDG/S1 P humanos Ensayo de unión EDG-1 (S1P1) GTP[7-35S]: Se prepararon suspensiones de proteína de membrana a partir de clones de célula CHO establemente expresando una etiqueta c-myc N-terminal de EDG-1. Las soluciones de ios compuestos de prueba en la escala de 10 mM a 0.01 nM se prepararon en DMSO/50 mM de HCI y después se diluyeron en regulador de pH de ensayo (20 mM de HEPES, pH 7.4, 100 mM de NaCI, 10 mM de MgCI2, 0.1% BSA libre de grasa). El regulador de pH de ensayo conteniendo 10 mM de GDP mezclado con perlas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo (1 mg/cavidad) seguido por la adición de suspensión de proteína de membrana de EDG-1 humano (10 µg cav¡dad) y el compuesto de prueba. Los componentes del ensayo de perla/membrana/compuesto después se mezclaron durante 10-15 minutos en un agitador a temperatura ambiente. La mezcla del ensayo de 200 pM de GTP[i-35 y perlas/membrana/compuesto se agregó a cavidades individuales de Optiplate de 96 cavidades (volumen final de 225 µ?/cavidad), sellado y se incubaron a temperatura ambiente durante de 110 a 120 minutos bajo una agitación constante. Después de la centrifugación (2000 rpm, 10 minutos) ia luminiscencia se midió con un instrumento TopCount™ . Los valores EC50 se obtuvieron a través de ajuste de de las curvas de unión de GTP[y-35S] (datos en bruto) con la herramienta de ajuste de curvas de respuesta de dosis de ORIGIN V. 6.1. La unión basal (no de compuesto) la estimulación más alta de GTP [y-35S] se logró a través de un antagonista utilizado para generar una curva de respuesta de concentración (utilizando dos o tres puntos de datos por concentración). Los ensayos de unión EDG-3, -5, -6 y -8 GTP[y~35S] se llevan a cabo en una forma comparable con el ensayo de unión de EDG-1 GTP[[5-35S] que utilize membranas de CHO, o en el caso de membranas EDG-8 RH7777, de células establemente expresando receptores etiquetados c-terminal c-myc o sin etiqueta. Las concentraciones de las membranas que expresan el receptor EDG están en la escala de entre 13-19 µg por cavidad. Los compuestos de la invención se probaron de acuerdo con el ensayo anterior y se observó que exhiben selectividad para el receptor EDG-1 (Cuadro 2). Por ejemplo el éster mono- (2-amino-2-hidroximetil-4- {4- [I- (4-tiofen-2-il-benciloxi-imino)-etilj-fenil}-butílico) de ácido fosfórico (Compuesto 10 y Cuadro 2) tiene un EC50 de 1.15 nM en el ensayo anterior y es por lo menos 1000 veces selectivo para EDG-1 comparado con, EDG-5, EDG-6 y EDG-8.
CUADRO 2 Actividades de Algunos Compuestos Selectivos de EDG-1 B. In Vitro: ensayo de flujo de calcio FL1PR Los compuestos de la invención se probaron para la actividad agonista en EDG-1, EDG-3, EDG-5 y EDG-6 con un ensayo de flujo de calcio FLIPR. Brevemente, células CHO expresando un receptor EDG se mantuvieron en un medio F-12K (ATCC), conteniendo 5% de FBS, con 500ug/ml de G418. Antes del ensayo, las células se colocaron en placas en 384 placas de fondo transparente negras a la densidad de 10,000 células cavidad/25µl en el medio de F-12K conteniendo 1% de FBS. El segundo día, las células se lavaron tres veces (25 µ?/cada una) con regulador de pH de lavado. Alrededor de 25 µ? del tinte se agregó a cada cavidad y se incubó durante 1 hora 37°C y C02 al 5%. Las células después se lavaron cuatro veces con regulador de pH de lavado (25 µ?/cada una). El ensayo de flujo de calcio se ensayó después agregando 25 µ? de solución de SEQ2871 a cada cavidad de las células. El mismo se ensayo se realizó con células expresando cada uno de los diferentes receptores EDG. La titulación en el ensayo de flujo de calcio FLIPR se registró durante un intervalo de 3 minutos, y se cuantificó como la respuesta del porcentaje con el pico más alto con relación a la actividad de EDG- .
C. In vivo: Ensayos de Clasificación para medir la reducción y evaluación de los linfocitos en la sangre del efecto del corazón Medición de linfocitos en circulación: Los compuestos se disolvieron en DMSO y además se diluyeron con agua desionizada. Se les administró a ratones (C57bl/6 machos, de 6-10 semanas de edad) 20 del compuesto (diluido en 200 mi de agua, 4% de DMSO) a través de inyección intraperitoneal (1P) bajo anestesia corta de isoflurano. Se incluyó agua (200 µ?), 4% de DMSO, y FTI720 (10 g) como los controles negativo y positivo, respectivamente. La sangre se recolectó del seno nasal retro-orbital 18 horas antes de la administración del fármaco bajo anestesia corta de isoflurano. Las muestras de sangre completas se sometieron a análisis de hematología. Los conteos de linfocitos periféricos se determinaron utilizando un analizador automatizado. Las subpoblaciones de linfocitos de sangre periférica se tiñeron a través de anticuerpos específicos conjugados de fluorocromo y se analizaron utilizando un clasificador de célula de activación de fluorescencia (Facscalibur). Se utilizaron dos ratones para evaluar la actividad de la reducción de linfocitos de cada compuesto clasificado. El resultado es un ED50 el cual se define como la dosis efectiva requerida desplegando 50% de la disminución de linfocitos en la sangre. Los compuestos de la invención se probaron de acuerdo con el ensayo anterior y se encontró que preferiblemente exhiben un ED50 menor de 1 mg/kg, más preferiblemente un ED50 menor de 0.5 mg/kg. Por ejemplo, el compuesto 9 exhibe un ED50 de 0.08 mg/kg. Evaluación del Efecto del Corazón: Los efectos de los compuestos en la función cardiaca se monitorearon utilzando el sistema de clasificación AnoniMOUSE ECG. Se registraron los electrocardiogramas en ratones conscientes (C57bl/6 machos, de 6-10 semanas de edad) antes y después de la administración del compuesto. Las señales ECG después se procesaron y analizaron utilizando el software e-MOUSE. Además se diluyeron 90 g del compuesto en 200 µ? de agua, 15% de DMSO se inyectaron IP. Se utilizaron cuatro ratones para evaluar el efecto del corazón de cada compuesto.
D. in Vivo: Actividad anti-anqiogénica Se implantaron cámaras porosas conteniendo (i) esfingosine-1-fosfato (5 µ?/cámara) o (ii) VEGF humano (^g/cámara) en 0.5 mi de 0.8% p/v de agar (conteniendo heparina, 20 U/ml) en el flanco del ratón. El S1P o VEGF induce el crecimiento de tejido vascularizado alrededor de la cámara. Esta respuesta es dependiente de la dosis y puede ser cuantificada a través de la medición del peso y el contenido de sangre del tejido. Los ratones se trataron una vez al día oralmente o intravenosamente con un compuesto de la fórmula I iniciando 4-6 horas antes del implante de las cámaras y continuando durante 4 días. Los animales se sacrificaron para la medición de ios tejidos vascularizados 24 horas después de la última dosis. El peso y el contenido de la sangre de los tejidos vascularizados alrededor de la cámara se determinaron. Los animales que se trataron con un compuesto de la fórmula I mostraron un peso y/o contenido de sangre reducida de los tejidos vascularizados comparado con los animales tratados con el vehículo solo. Los compuestos de la fórmula I son anti-angiogénicos cuando se administran a una dosis de alrededor de 0.3 a alrededor de 3 mg/kg.
E. In Vitro: Actividad Anti-tumor Se utilizó una línea de célula de cáncer de pecho de ratón originalmente aislada de carcinoma mamario, por ejemplo, JygMC (A). El número de las células se ajustó a 5x105 para colocarlas en placas en medio fresco antes del procedimiento. Las células se incubaron con medio fresco conteniendo 2.5mm de timidina sin FCS durante 12 horas y después se lavaron dos veces con PBS, seguido por la adición de medio fresco con 10% de FCS y se incubaron adicionalmente durante otras 12 horas. Después de esto las células se incubaron con medio fresco conteniendo 2.5mM de timidina sin FCS durante 12 horas. Para liberar las células del bloque, las células se lavaron dos veces con PBS y se volvieron a colocar en placas con medio fresco con 10% de FCS. Después de la sincronizacio'n, las células se incubaron con o sin varias concentraciones de un compuesto de la fórmula I durante 3, 6, 9, 12, 18 o 24 horas. Las células se cosecharon después del tratamiento con 0.2% de EDTA, se fijaron con solución de etanol ai 70% enfriada con hielo, se hidrolizaron con 250Dg/ml de RNaseA (tipo 1-A: Sigma Chem. Co.) a 37°C durante 30 minutos y se tiñeron con yoduro de propidio a 10 mg/ml durante 20 minutos. Después del período de incubación, el número de células se determinó tanto a través del conteo de las células en un contador Coulter como a través del ensayo colorimétrico SRB. Bajo estas condiciones los compuestos de la fórmula I inhiben la proliferación de las células de tumor a concentraciones en el rango de 10"12 a 10"6M. Se entiende que los ejemplos y modalidades descritas aquí son solamente para propósitos ilustrativos y que varias modificaciones y cambios en luz de la misma serán sugeridos por personas con experiencia en la técnica y estarán incluidas dentro del espíritu y entendimiento de esta solicitud y el alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patentes citadas aquí se incorporan aquí por referencia para todos los propósitos.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula I
  2. I en donde: Y es -CH2CH -CH2CH(OH)-, CH(OH)CH2-, -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH = CH- o 1 ,2-ciclopropileno; X es arileno o heteroarileno de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido a través de uno a tres sustituyentes seleccionados del halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido por halógeno; R1 es un grupo de la fórmula (a), (b), (c), (d), (e) o (f); en los cuales: n es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; m es 0, , o 2; R6 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 10 átomos de carbono o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido por halógeno; en cada uno de los cuales cualquier parte alifática del grupo puede ser de cadena recta o ramificada y puede estar opcionalmente substituido por hasta tres grupos hidroxi, cicloalquilo, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y opcionalmente interrumpido por un enlace doble o triple o uno o más grupos C(O), NR12, S, S(O), S(0)2 u O, R7 es arilo o heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido por arilo, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de R7 puede estar opcionalmente substituido por de uno a tres substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido por halógeno, y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono substituido por halógeno; R2 es hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más halógenos; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo opcionalmente substituido por halógeno; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido en el átomo C terminal por OH o un residuo de la fórmula (g):
  3. R9 I — z—p-o ¿10 (g) en el cual Z es O, S, (CH2)1-2, CF2 o NR11 en donde R 1 es H, alquilo (1 a 4 átomos de carbono) o alquilo (1 a 4 átomos de carbono) substituido por halógeno; y R9 y R 0, independientemente, son H, alquilo (1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente substituido por de uno a tres grupos halógeno; o alcoxi (1 a 4 átomos de carbono); siempre que R9 y R10 ambos no sean hidrógeno; R3 y R4, independientemente, son H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido por halógeno o acilo; y R5 es -OH, -Oacilo, -NHacilo; o un residuo de la fórmula (g) como se definió anteriormente; o una sal del mismo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
  4. Y es -CH2CH2-, o -CH(OH)CH2-. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es tiofenileno o fenileno. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R es un grupo de la fórmula (a); R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R7 es tiofenilo, furanilo, piridinilo o fenilo opcionalmente substituido por tiofenilo, furanilo, piridinilo, fenilo o ciclohexilo, en donde cualquier tiofenilo, furanilo, piridilo, fenilo o ciclohexilo de R7 puede estar opcionalmente substituido por de uno a tres substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido por halógeno, y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono substituido por halógeno.
  5. 5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  6. 6. Un método para tratar una enfermedad en un animal en cuya alteración de la transducción de señal mediada por el receptor EDG/S1P puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad, dicho método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
  7. 7. Un método para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediadas por linfocitos, para prevenir o tratar rechazo al trasplante agudo o crónico o enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por célula T, para inhibir o controlar angiogénesis no regulada, o para prevenir o tratar enfermedades mediadas por un proceso de neo-angiogénesis o asociado con angiogénesis no regulada en un sujeto que comprende la administración al sujeto en la necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en cuya alteración de la transducción de señal mediada por el receptor EDG/S1P contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
  9. 9. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I en donde: Y es -CH2CH2-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -CH = CH- o 1 ,2-ciclopropileno; X es arileno o heteroarileno de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido a través de uno a tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido por halógeno; R1 es un grupo de la fórmula (a), (b), (c), (d), (e) o (f); (d) (o) en los cuales: n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; m es 0, 1, o 2; R6 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 10 átomos de carbono o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido por halógeno; en cada uno de los cuales cualquier parte alifática del grupo puede ser de cadena recta o ramificada y puede estar opcionalmente substituido por hasta tres grupos hidroxi, cicloalquilo, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y opcionalmente interrumpido por un enlace doble o triple o uno o más grupos C(O), NR12, S, S(O), S(0)2 u O, R7 es arilo o heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido por arilo, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de R7 puede estar opcionalmente substituido por de uno a tres substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido por halógeno, y alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono substituido por halógeno; R2 es hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más halógenos; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo opcionalmente substituido por halógeno; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido en el átomo C terminal por OH o un residuo de la fórmula (g): R9 -z~r° R10 (8) en el cual Z es O, S, (CH2)i-2. CF2 o NR11 en donde R11 es H, alquilo (1 a 4 átomos de carbono) o alquilo (1 a 4 átomos de carbono) substituido por halógeno; y R9 y R10, independientemente, son H, alquilo (1 a 4 átomos de carbono) opcionaimente substituido por de uno a tres grupos halógeno; o aicoxi (1 a 4 átomos de carbono); siempre que R9 y R 0 ambos no sean hidrógeno; R3 y R4, independientemente, son H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionaimente substituido por halógeno o acilo; y R5 es -OH, -Oacilo, -NHacilo; o un residuo de la fórmula (g) como se define anteriormente; dicho procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (2) con un compuesto de la fórmula (3); en donde n, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X e Y son como se definen en la Fórmula I anterior; o (b) remover los grupos hidrolizables presentes en la Fórmula 4: (4) en donde en donde R\ R2', R3, R4', R5\ X e Y son como definieron en la Fórmula I anterior; o (c) opcionaimente convertir un compuesto de la invención una sal farmacéuticamente aceptable; (d) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención en una forma no de sal; (e) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (f) opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención a su forma no oxidada; (g) opcionalmente resolver una forma de isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (h) opcionalmente convertir un compuesto no derivatizado de la invención en un derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable; y (i) opcionalmente convertir un derivado de profármaco de un compuesto de la invención a su forma no derivatizada.
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