CN1809531B - 作为鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂的氨基丙醇衍生物 - Google Patents

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Abstract

式I化合物，其中X、a、b、R1、R2、R3、R4和R5如说明书中所定义；它们的制备方法；它们的用途和含有它们的药物组合物。

Description

作为鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂的氨基丙醇衍生物
本发明涉及氨基-丙醇衍生物、它们的制备方法、它们的用途和含有它们的药物组合物。
更具体而言，本发明提供了游离形式或盐形式的式I化合物：
Figure G2004800171527D00011
其中：
R1是C1-6烷基；被羟基、C1-2烷氧基或1至6个氟原子取代的C1-6烷基；C2-6链烯基；或C2-6炔基；
X是O、CH2、C＝O或直连键；
R2是任选取代的C1-7烷基、任选取代的C1-7链烯基、任选取代的C1-7炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基，其中取代的C1-7烷基、C1-7链烯基、C1-7炔基或C3-6环烷基具有1至5个选自下列的取代基：羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被1至5个卤素原子取代的C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基C1-5烷基、C3-6环烷氧基C1-5烷基、氰基、任选取代的苯基、任选取代的苯基氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基氧基、任选地通过氧连接的任选取代的杂环基；
并且其中的苯基、苯基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、任选地通过氧连接的杂环基可以彼此独立地被1至5个选自下列的取代基所取代：羟基、卤素、C1-4烷基、被1至5个氟原子取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、被1至5个氟原子取代的C1-4烷氧基、氰基、苯基和被1至5个选自下列的取代基取代的苯基：羟基、卤素、C1-4烷基、被1至5个氟原子取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、被1至5个氟原子取代的
C1-4烷氧基和氰基；或者苯基、苯基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、任选地通过氧连接的杂环基可以彼此独立地与一个杂环基稠合；
R3是Z-X2，其中Z是CH2、CHF或CF2且X2是OH或式(a)的基团
Figure G2004800171527D00021
其中Z1是直连键、CH2、CHF、CF2或O，并且R6和R7彼此独立地是H、任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基或苄基；
并且R4和R5彼此独立地是H、任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基或酰基；
稠合的环a和b彼此独立地是C5-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。
烷基或烷基部分可以是直链或支链的。当烷基被羟基取代时，优选的是在末端碳原子上取代。链烯基可以是例如乙烯基。炔基可以是例如丙炔-2-基。酰基可以是R-CO，其中R是C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苯基C1-4烷基。卤素可以是氟、氯或溴，优选氟或氯。芳基可以是苯基或萘基。
杂芳基可以是包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至8元芳族环，例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基或吡唑基。
杂环基是指包含1至4个选自N、O和S的杂原子的3至8元、优选5至8元的饱和或不饱和的杂环，例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、吖丙啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基。
稠合的环a和b的例子是例如萘基；苯并噁唑基；苯并噻唑基；苯并呋喃基；吲哚基；吲唑基；或N-取代的-吲唑基例如N-C1-4烷基-吲唑基，或例如N-芳基-吲唑基，其中的芳基是任选取代的芳基例如苄基或任选地被例如甲氧基或硝基取代的苄基。
式I化合物可以以游离形式或以盐形式存在，所述盐形式为例如与例如无机酸的加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐，与有机酸的盐，如乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐。水合物或溶剂合物形式的式I化合物及其盐也是本发明的一部分。
当式I化合物在分子中具有不对称中心时，可以得到各种旋光异构体。本发明也包括对映体、外消旋物、非对映异构体以及它们的混合物。例如，带有R1、R3和NR4R5的中心碳原子可以具有R或S构型。具有以下三维构型的化合物一般是优选的。
Figure G2004800171527D00031
此外，当式I化合物包括几何异构体时，本发明包括顺式-化合物、反式-化合物以及它们的混合物。相似的考虑也适用于含有以上提及的不对称碳原子或不饱和键的起始原料，例如以下所示的式II、III或IV的化合物。
在式I化合物中，单独地或以任一亚组合的形式优选以下含义：
1.X是O或直连键；
2.R1是CH3或CH2-OH；
3.R2是C1-7烷基、取代的C1-7烷基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、联苯基、取代的联苯基、杂芳基或取代的杂芳基，
例如C3-7烷基或被1至5个氟原子取代的C3-7烷基；
例如苯基或取代的苯基，例如被羟基、取代的C1-4烷基例如三氟甲基、C1-4烷氧基、卤素或氰基取代的苯基；
例如联苯基或取代的联苯基，例如被C1-4烷基、取代的C1-4烷基例如三氟甲基、C1-4烷氧基、卤素或氰基取代的联苯基；
例如被取代的C1-4烷基例如三氟甲基、氰基或苯基取代的杂芳基；
例如被苯基取代的噻吩基或被苯基取代的呋喃基；
4.R3是CH2-OH或CH2-OPO3H2；
5.R4和R5均是氢；
6.a和b彼此独立地是芳基或杂芳基，优选a和b一起形成2，6-或2，7-二取代的萘基、2，5-或2，6-二取代的苯并噁唑基、2，5-或2，6-二取代的苯并噻吩基、2，5-或2，6-二取代的苯并呋喃基、1，4-或1，5-二取代的吲哚基、3，6-吲唑基或3，6-N-取代的-吲唑基，例如3，6-N-甲基-吲唑基。
本发明还包括制备式I化合物的方法，该方法包括：
a)对于其中R3是Z-X2，X2是OH或式(a)的基团的式I化合物，除去式II化合物中存在的保护基：
Figure G2004800171527D00041
其中X、R1、R2和R4如以上所定义，R’3是Z-X2，其中X2是OH，且R’5是氨基保护基，或者
b)对于其中R3是Z-X2，X2是式(a)的基团且其中R6和R7是H的式I化合物，除去式III化合物中存在的保护基：
Figure G2004800171527D00042
其中X、R1、R2、R4和R’5如以上所定义，且R”3是Z-X2，其中X2是式(a’)的残基：
Figure G2004800171527D00043
其中Z1如以上所定义，且R’6或R’7是可水解或可氢解的基团，或者R’6和R’7一起形成任选地与环(例如苯环)稠合的二价桥连基，
并且，如果需要，将所获得的游离形式的式I化合物转化成所需的盐形式，反之亦然。
方法步聚a)可根据本领域已知的方法进行。氨基保护基的除去可根据本领域已知的方法方便地进行，例如通过水解例如在酸性介质中如使用盐酸水解。氨基保护基的实例有例如“Protective Groups in OrganicSynthesis”T.W.Greene，J.Wiley & Sons NY，第2版，第7章，1991以及其中的参考文献中所公开的那些保护基，例如苄基、对-甲氧基苄基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、三烷基硅烷基、酰基、叔丁氧基-羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、三氟乙酰基等。
在式(a’)的残基中，R’6或R’7可以具有例如烷基叔丁基、苯基或苄基的含义，或者一起形成环体系，如1，5-二氢-2，4，3-苯并二氧杂磷杂。
方法步聚b)可根据本领域已知的方法进行，例如通过水解进行，例如当R’6和R’7是可水解的基团时在碱性介质中例如使用氢氧化物如氢氧化钡水解，或者当R’6和R’7是叔丁基时在酸性介质中水解。其还可通过氢解作用来进行，例如在催化剂如Pd/C存在下氢解，然后水解，例如在酸性介质如HCl中水解。用作起始原料的式V和VI的化合物和它们的盐也是新的，并且是本发明的一部分。
本发明还包括制备其中的X是O的式II化合物的方法，该方法包括烷基化式IV的化合物：
其中R1、R’3、R4和R’5如以上所定义，
以通过烷基化引入所需的基团-R2。式IV化合物的烷基化可根据本领域已知的方法进行，例如通过亲核取代，例如通过与烷基化剂R2-X3反应，其中X3是甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、对硝基苯磺酸根或卤素例如氯、溴或碘。烷基化也可以通过按照Mitsunobu方案使用R2-OH(例如如Hughes，Organic Preparation and Precedures International 28，127-164，1996或D.L.Hughes，Org.React.42，335，1992中所述)在溶液中进行或按照固相载体合成法进行，例如通过将式IV化合物连接于树脂上来进行。或者，可以使用例如三苯膦或键合于树脂如聚苯乙烯上的偶氮甲酸二乙酯来进行。
在对起始原料的制备没有进行具体描述的情况下，这些化合物是已知的或可以通过与本领域已知方法类似的方法或如下文实施例中所公开的那样进行制备。
以下的实施例是本发明的举例说明。熔点(Mp)未经校正。
RT      ＝室温
THF     ＝四氢呋喃
AcOEt   ＝乙酸乙酯
DCM     ＝二氯甲烷
实施例1：(R)-2-氨基-2-甲基-4-(6-戊氧基萘-2-基)丁-1-醇
Figure G2004800171527D00061
将N-Boc-(R)-2-氨基-2-甲基-4-(6-戊氧基萘-2-基)丁-1-醇(21mg，0.05mmol)溶于盐酸的甲醇溶液并在室温下搅拌2小时。真空蒸出溶剂，将残余物干燥得到其盐酸盐形式的标题化合物。NMR(CDCl3/d6DMSO＝2/1)δ7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07-7.17(m，2H)，4.06(t，J＝6.7Hz，2H)，3.71(s，2H)，2.78-2.88(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，1.38-1.53(m，4H)，1.41(s，3H)，0.95(t，J＝7Hz，3H)。ESI+MS：m/z＝316.5(MH)+。
N-Boc-(R)-2-氨基-2-甲基-4-(6-戊氧基萘-2-基)丁-1-醇可按照如下方法合成：
将N-Boc保护的(R)-2-氨基-2-甲基-4-(6-羟基萘-2-基)丁-1-醇(485mg，1.17mmol)、碳酸钾(300mg，2.17mmol)、1-碘戊烷(184μl，1.2mmol)和丙酮(6ml)的混合物加热回流过夜。蒸出溶剂，将残余物在水和AcOEt之间进行分配。将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行硅胶色谱(环己烷/AcOEt＝2/1)得到无色油状标题化合物。NMR(CDCl3)δ7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.29(dd，J＝1.6+8.3Hz，1H)，7.12(dd，J＝2.5+8.8Hz，1H)，7.09(d，J＝2.5Hz，1H)，4.65(s，1H)，4.06(t，J＝6.6Hz，2H)，3.74(d，J＝11.5Hz，1H)，3.67(d，J＝11.5Hz，1H)，2.67-2.86(m，2H)，2.08-2.18(m，1H)，1.9-2.01(m，1H)，1.8-1.89(m，2H)，1.36-1.55(m，4H)，1.43(s，9H)，1.26(s，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。1H NMR(CDCl3/d6DMSO＝2/1)：7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07-7.17(m，2H)，4.06(t，J＝6.7Hz，2H)，3.71(s，2H)，2.78-2.88(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，1.38-1.53(m，4H)，1.41(s，3H)，0.95(t，J＝7Hz，3H)。
实施例2至9：表1中所示的实施例按照实施例1所述的方法制得。
表1：
Figure G2004800171527D00081
Figure G2004800171527D00091
实施例10：2-氨基-2-[2-(6-戊氧基-萘-2-基)-乙基]-丙烷-1，3-二醇
将2，2-二(羟基甲基)-3-(6-戊氧基萘-2-基)-炔丙基胺(53mg，0.12mmol)溶于AcOEt，加入钯碳(10mg)和氢气并在氢气氛下搅拌5小时。将混合物通过硅藻土过滤，蒸出溶剂得到纯的标题化合物。1H NMR(d6DMSO，游离碱)：7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.68(d，J＝9.9Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.29(dd，J＝8.4+1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝2.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.9+2.5Hz，1H)，4.44(t，J＝5Hz，1H)，4.04(t，J＝6.6Hz，2H)，3.28-3.35(m，4H)，2.67-2.73(m，2H)，1.7-1.8(m，2H)，1.52-1.6(m，2H)，1.3-1.48(m，4H)，0.89(t，J＝7.1Hz，3H)。
2，2-二(羟基甲基)-3-(6-戊氧基萘-2-基)-炔丙基胺可按照如下方法合成：
将N-乙酰基-2，2-二(乙酰氧基甲基)-3-(6-戊氧基萘-2-基)-炔丙基胺(33mg，0.07mmol)溶于甲醇并用过量的1N NaOH处理。将混合物加热回流5小时，然后用1N HCl酸化。将沉淀的盐酸盐通过过滤收集，用水洗涤后以纯净形式得到该盐酸盐。游离碱可通过用碱处理以及用AcOEt萃取来得到。Mp(HCl)199℃，分解；mp(游离碱)144-147℃。
N-乙酰基-2，2-二(乙酰氧基甲基)-3-(6-戊氧基萘-2-基)-炔丙基胺可按照如下方法合成：
将2-溴-6-戊氧基萘(84mg，0.3mmol)、N-乙酰基-2，2-二(乙酰氧基甲基)-丙炔基胺(69mg，0.3mmol)、四-三苯基膦钯(17mg，0.01mmol)、碘化亚铜(5mg，0.03mmol)和三乙基胺(0.12μl)在干燥DMF(1ml)中混合并在100℃及氩气氛下加热过夜。冷却后，将混合物在水和AcOEt之间进行分配，将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶色谱纯化(环己烷/AcOEt＝2/3)得到纯的标题化合物，mp 106-109℃。
实施例11：2-氨基-2-[2-(4-庚氧基-萘-1-基)-乙基]-丙烷-1，3-二醇
标题化合物按照实施例10所述的方法利用适当的起始原料制得。1HNMR(CDCl3，游离碱)：8.33(d，J＝8.2Hz，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43-7.56(m，2H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，6.71(d，J＝7.8Hz，1H)，4.1(t，J＝6.4Hz，2H)，3.69(d，J＝10.6Hz，2H)，3.6(d，J＝10.6Hz，2H)，2.98-3.07(m，2H)，1.78-1.96(m，4H)，1.5-1.62(m，2H)，1.35-1.46(m，6H)，0.9(t，J＝7Hz，3H)。
实施例12：磷酸单-[(R)-2-氨基-2-甲基-4-(6-戊氧基萘-2-基)丁-1-基]酯
将N-Boc保护的(R)-2-氨基-2-甲基-4-(6-戊氧基萘-2-基)丁-1-醇(60mg，0.14mmol)溶于干燥THF并用四唑(30mg，0.42mmol)和二叔丁基-N，N-二异丙基磷酰胺(78mg，0.28mmol)在室温下处理。将混合物在氩气下搅拌过夜，然后加入过氧化氢水溶液(160μl 30％水溶液，1.4mmol)。1小时后，将混合物用过量硫代硫酸钠水溶液处理，然后用AcOEt萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行硅胶色谱(环己烷/AcOEt＝2/1)得到纯的磷酸二叔丁酯(R)-2-氨基-2-甲基-4-(6-戊氧基萘-2-基)丁-1-基酯：NMR(CDCl3)δ7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.22(dd，J＝8.4+1.7Hz，1H)，6.99-7.06(m，2H)，4.79(br.s，1H)，4.02(dd，J＝10+5.5Hz，1H)，3.99(t，J＝6.6Hz，2H)，3.82(dd，J＝10+5.5Hz，1H)，2.6-2.72(m，2H)，2.04-2.17(m，1H)，1.88-1.98(m，1H)，1.72-1.83(m，2H)，1.43(s，18H)，1.37(s，9H)，1.28-1.45(m，4H)，1.31(s，3H)，0.88(t，J＝7.1Hz)。将该中间体(54mg，0.089mmol)与饱和的盐酸甲醇溶液一起在室温下搅拌过夜。蒸出溶剂，将残余物通过HPLC纯化得到无色粉末状的磷酸单-[(R)-2-氨基-2-甲基-4-(6-戊氧基萘-2-基)丁-1-基]酯。Mp 266-267℃。1HNMR(CD3OD/DCl＝10/1)：7.7(d，J＝9Hz，1H)，7.68(d，J＝9.3Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.34(dd，J＝8.4+1.8Hz，1H)，7.17(d，J＝2.5Hz，1H)，7.1(dd，J＝9+2.5Hz，1H)，4.15(dd，J＝11.1+5.1Hz，1H)，4.11(t，J＝6.5Hz，2H)，4.04(dd，J＝11.1+4.6Hz，1H)，2.78-2.9(m，2H)，1.98-2.16(m，2H)，1.8-1.87(m，2H)，1.39-1.55(m，4H)，1.45(s，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例13和14：表2中所示的实施例按照实施例12所述的方法制得。
表2：
实施例15：(R)-2-氨基-2-甲基-4-(2-戊基-苯并噁唑-5-基)-丁-1-醇
Figure G2004800171527D00121
方法A：
将[(R)-1-羟基甲基-1-甲基-3-(2-戊基-苯并噁唑-5-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(31mg，0.079mmol)的二乙醚(2ml)溶液用2M HCl的二乙醚溶液处理并在室温下搅拌2小时。通过加入28％氢氧化铵水溶液(2ml)、甲醇(2ml)和DCM(1ml)来终止反应。真空蒸发溶剂后，将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH/28％NH4OH：9/1/0.1)。用正戊烷结晶得到无色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.52(d，J＝7.9Hz；1H)，7.45(s；1H)，7.15(d，J＝7.9Hz；1H)，3.30(bs；2H)，2.88(bs；2H)，2.77-2.55(m；2H)，1.78(bs；2H)，1.63(bs；2H)，1.32(bs；4H)，1.03(s；3H)，0.85(bs；3H)。
[(R)-1-羟基甲基-1-甲基-3-(2-戊基-苯并噁唑-5-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
将[(R)-3-(3-氨基-4-羟基-苯基)-1-羟基甲基-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.61mmol)和己亚胺酸乙酯盐酸盐(318mg，1.77mmol)的DCM(6ml)溶液在室温下搅拌16小时。真空蒸发溶剂，然后进行硅胶色谱(洗脱剂：DCM/甲醇40/1)。将含产物的级分合并，然后真空蒸发。用戊烷结晶得到无色固体状标题化合物。mp：92.7/92.6℃。
[(R)-3-(3-氨基-4-羟基-苯基)-1-羟基甲基-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
将氩气净化的[(R)-1-羟基甲基-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(3.02g，8.87mmol)的乙醇(40ml)溶液用10％Pd/炭(0.5g)处理。用氢气代替氩气，反应在常压下进行2小时。将反应悬浮液过滤并且将滤液真空蒸发至干。进行硅胶色谱(洗脱剂：DCM/甲醇20/1至10/1)，然后用二乙醚结晶得到无色结晶状标题化合物。mp 122.1/123.0℃。
[(R)-1-羟基甲基-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
将[(R)-1-羟基甲基-3-(4-羟基-苯基)-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(5.298g，17.936mmol)的干燥乙醇(27ml)溶液用Fe(NO3)3·9H2O(5.797g，14.348mmol)处理并在40℃下搅拌2小时，其颜色从深兰色变成红棕色。冷却至室温后，将反应混合物在1N HCl(200ml)和DCM(200ml)之间进行分配。将水层用DCM洗涤两次，将合并的有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。进行快速色谱(洗脱剂：DCM/甲醇40/1)得到淡黄色无定形固体状标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：10.45(s；1H)，7.92(d，J＝2.2Hz；1H)，7.45(dd，J＝2.2，8.6Hz；1H)，7.09(d，J＝8.6Hz；1H)，3.68(m；2H)，2.73-2.52(m；2H)，2.10-1.8(m；2H)，1.45(s；9H)，1.23(s；3H)。
方法B：
将硼氢化钠(262mg，6.925mmol)在干燥乙醇(7ml)中形成悬浮液，冷却至-10℃，用CaCl2(284mg，3.4625mmol)处理并搅拌45分钟，同时升温至0℃。将(R)-2-氨基-2-甲基-4-(2-戊基-苯并噁唑-5-基)-丁酸甲酯(147mg，0.462mmol)的干燥乙醇(2ml)溶液加入到反应浆液中并在8-10℃下搅拌2小时。将沉淀物通过烧结的漏斗收集并用乙醇洗涤。将滤液和乙醇洗涤液合并，然后真空浓缩。将残余物在1N NaOH水溶液和氯仿之间进行分配。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。进行硅胶色谱(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH/28％NH4OH：9/1/0.1)得到无定形无色固体状标题化合物。
(R)-2-氨基-2-甲基-4-(2-戊基-苯并噁唑-5-基)-丁酸甲酯的制备
将(R)-2-氨基-4-(3-己酰基氨基-4-羟基-苯基)-2-甲基-丁酸甲酯三氟乙酸盐(460mg，1.02mmol)的干燥甲苯悬浮液在加压下(微波Emrys optimizer)在200℃下加热10分钟。冷却至室温后，将反应混合物在AcOEt和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。进行硅胶色谱(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 10/1)得到无定形无色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)：7.51(d，J＝8.3Hz；1H)，7.42(d，J＝1.2Hz；1H)，7.12(dd，J＝8.3，1.2Hz；1H)，3.60(s；3H)，2.88(t，J＝7.4Hz；2H)，2.71-2.63/2.58-2.50(m；2H)，1.92(bs；2H)，1.90-1.82/1.80-1.73(m；2H)，1.43-1.28(m；4H)，1.22(s；3H)，0.85(m；3H)。
(R)-2-氨基-4-(3-己酰基氨基-4-羟基-苯基)-2-甲基-丁酸甲酯三氟乙酸盐的制备
在氩气氛下，将-70℃的(S)-2-异丙基-3，6-二甲氧基-5-甲基-2，5-二氢-吡嗪(652.5μl，3.291mmol)的干燥THF(7ml)溶液用正丁基锂的正己烷溶液(2.1ml 1.6M的溶液，3.29mmol)处理。搅拌10分钟后，加入5-(2-碘-乙基)-2-戊基-苯并噁唑(753mg，2.19mmol)的干燥THF(5ml)溶液并将反应混合物在-65℃下搅拌90分钟，然后在0-5℃下搅拌2小时。将反应液在AcOEt和饱和氯化铵水溶液之间进行分配。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。进行硅胶快速色谱(戊烷/二乙醚4/1)得到粗产物5-[2-((2R，5S)-5-异丙基-3，6-二甲氧基-2-甲基-2，5-二氢-吡嗪-2-基)-乙基]-2-戊基-苯并噁唑。将粗产物溶于乙腈(21ml)，用水(21ml)和三氟乙酸(450μl)处理并在室温下搅拌3天。真空除去溶剂，进行反相色谱(Waters，C-18，洗脱剂：含0.1％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)得到无定形固体状标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：8.50(s；1H)，6.98(s；1H)；8.86/6.83(2br s；2H)，3.71(s；3H)，2.75-2.35(m；4H)，2.20(br s；2H)，1.70(br s；2H)，1.61(s；3H)，1.40-1.20(m；4H)，0.90(m；3H)。
5-(2-碘-乙基)-2-戊基-苯并噁唑的制备
在氩气氛下，将0℃的2-(2-戊基-苯并噁唑-5-基)-乙醇(1.63g，6.99mmol)的干燥THF(49ml)溶液用三苯基膦(2.018b，7.693mmol)和咪唑(1.05g，15.38mmol)处理。完全溶解后，分小份加入碘(1.95g，7.69mmol)，使反应温度不超过4℃。在0℃下搅拌3小时后，将反应混合物在二乙醚和饱和氯化铵水溶液之间进行分配。将有机层真空蒸发，在二乙醚中形成悬浮液，过滤，然后将滤液真空浓缩。进行硅胶色谱(洗脱剂：戊烷/二乙醚4/1)，然后用戊烷结晶得到无色结晶状标题化合物。mp：47.7/48.7℃。
2-(2-戊基-苯并噁唑-5-基)-乙醇的制备
将(2-戊基-苯并噁唑-5-基)-乙酸(2.11g，8.53mmol)的原乙酸三乙酯(4.67ml，25.6mmol)溶液在加压下(分三批在微波Emrys optimizer中)于180℃下加热8分钟。冷却至室温后，将反应混合物在AcOEt和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层用水洗涤两次，用MgSO4干燥并真空浓缩。将1.88g粗产物(2-戊基-苯并噁唑-5-基)-乙酸乙酯(2.31g，99％)溶于干燥乙醇(43ml)并将其加入到Ca(BH4)2中(从硼氢化钠(3.87g，102.4mmol)的干燥乙醇(130ml)悬浮液制备，将其冷却至-10℃，用CaCl2(5.68g，51.2mmol)处理并搅拌45分钟，同时升温至0℃)。在8℃下搅拌2小时后，将反应混合物过滤，将沉淀物用乙醇洗涤。将滤液与洗涤液合并然后真空浓缩，用MeOH处理并再次浓缩。进行硅胶色谱(洗脱剂：DCM/甲醇10/1)得到无色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.51(d，J＝8.1Hz；1H)，7.49(s；1H)，7.16(dd，J＝8.3，1.6Hz；1H)，4.60(t，J＝5.2Hz；1H)，3.61(m；2H)，2.88(t，J＝7.4Hz；2H)，2.80(t，J＝7.0Hz；2H)，1.76(m；2H)，1.30(m；4H)，0.85(m；3H)。
(2-戊基-苯并噁唑-5-基)-乙酸的制备
将(3-氨基-4-羟基-苯基)-乙酸(4.65g，27.8mmol)的甲醇(79ml)溶液用己亚胺酸乙酯盐酸盐(5.00g，27.8mmol)处理并在室温下搅拌14小时。真空蒸发溶剂，将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：DCM/甲醇10/1)。用环己烷/正戊烷结晶得到无色结晶状标题化合物。mp：58.2/57.1℃。
实施例16：(R)-2-氨基-2-甲基-4-(2-苯基-苯并噁唑-5-基)-丁-1-醇
Figure G2004800171527D00151
按照实施例15所述的方法(方法A)利用[(R)-1-羟基甲基-1-甲基-3-(2-苯基-苯并噁唑-5-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯制得无色固体状标题化合物。mp.127.9-128.1℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.18(m；2H)，7.66(d，J＝8.4Hz；1H)，7.60(m；3H)，7.52(d，J＝8.4Hz；1H)，4.57(s；1H)，3.15(s；2H)，2.72(m；2H)，1.58(m；2H)，0.97(s；3H)。
[(R)-1-羟基甲基-1-甲基-3-(2-苯基-苯并噁唑-5-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
标题化合物按照实施例15所述的方法利用苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐制得。mp：205.8/204.7℃。
实施例17：(R)-2-氨基-2-甲基-4-[2-(4-羟基苯基)-苯并噁唑-5-基]-丁-1-醇
按照实施例15所述的方法(方法A)利用适当的起始原料制得无色固体状标题化合物。mp 229.3-231.2℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.00(d，J＝8.8Hz；2H)，7.62(d，J＝8.4Hz；1H)，7.55(s；1H)，7.18(d，J＝8.4Hz；1H)，6.97(d，J＝8.8Hz；2H)，5.51(s；1H)，3.47(m；2H)，2.73(m；2H)，1.85(m；2H)，1.22(s；3H)。
{(R)-1-羟基甲基-1-甲基-3-[2-(4-羟基苯基)-苯并噁唑-5-基]}-3-氨基甲酸叔丁酯的制备
标题化合物按照实施例15中所述的方法利用4-羟基-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐制得。mp 136.5/133.2℃。
实施例18：(R)-2-氨基-4-[2-(3-氯-4-甲基-苯基)-苯并噁唑-5-基]-2-甲基-丁-1-醇
按照实施例15所述的方法(方法A)利用适当的起始原料制得无色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.13(s；1H)，8.03(d，J＝8.0Hz；1H)，7.64(d，J＝8.4Hz；1H)，7.58(m；2H)，7.26(d，J＝8.4Hz；1H)，4.56(s；1H)，3.15(s；2H)，2.72(m；2H)，2.42(s；1H)，1.57(m；2H)，0.97(s；3H)。
{(R)-3-[2-(3-氯-4-甲基-苯基)-苯并噁唑-5-基]-1-羟基甲基-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯的制备
标题化合物按照实施例15所述的方法利用3-氯-4-甲基-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐制得。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.13(d，J＝1.7Hz；1H)，8.02(dd，J＝1.7，7.9Hz；1H)，7.65(d，J＝8.4Hz；1H)，7.59(d，J＝8.2Hz；1H)，7.59(d，J＝8.2Hz；1H)，7.56(s；1H)，7.24(dd，J＝1.7，8.4Hz；1H)，6.25(s；1H)，4.71(m；1H)，3.40(m；2H)，2.62(m；2H)，2.42(s；3H)，1.95(m；1H)，1.82(m；1H)，1.39(s；9H)，1.18(s；3H)。
实施例19：(R)-2-氨基-4-[2-(4-丁氧基-苯基)-苯并噁唑-5-基]-2-甲基-丁-1-醇
Figure G2004800171527D00172
按照实施例15所述的方法(方法A)利用适当的起始原料制得无色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.09(d，J＝8.8Hz；2H)，7.60(d，J＝8.3Hz；1H)，7.52(s；1H)，7.18(d，J＝8.3Hz；1H)，7.12(d，J＝8.8Hz；2H)，4.56(s；1H)，4.07(t；J＝6.5Hz；2H)，3.15(s；2H)，2.70(m；2H)，1.72(m；2H)，1.56(m；2H)，1.42(m；2H)，0.95(s；3H)，0.92(t，J＝6.5Hz；3H)。
{(R)-3-[2-(4-丁氧基-苯基)-苯并噁唑-5-基]-1-羟基甲基-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯的制备
标题化合物按照实施例15所述的方法利用4-丁氧基-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐制得。mp 152.1/152.5℃。
实施例20：(R)-2-氨基-4-[((E)-2-丁-2-烯基)-苯并噁唑-5-基]-2-甲基-丁-1-醇
Figure G2004800171527D00181
按照实施例15所述的方法(方法A)利用适当的起始原料制得无色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.51(d，J＝8.3Hz；1H)，7.43(s；1H)，7.15(d，J＝8.3Hz；1H)，5.66(m；2H)，4.57(s；1H)，3.63(m；2H)，3.16(s；2H)，2.68(m；2H)，1.68(s；3H)，1.54(m；2H)，0.96(s；3H)。
{(R)-3-[((E)-2-丁-2-烯基)-苯并噁唑-5-基]-1-羟基甲基-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯的制备
标题化合物按照实施例15所述的方法利用(E)-戊-3-烯亚胺酸乙酯盐酸盐制得。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.52(d，J＝8.3Hz；1H)，7.42(s；1H)，7.14(d，J＝8.3Hz；1H)，6.23(s；1H)，5.16(m；2H)，4.69(s；1H)，3.62(m；2H)，3.38(m；2H)，2.58(m；2H)，1.92/1.78(m；2H)，1.66(s；3H)，1.66(m；2H)，1.38(s；9H)，1.15(s；3H)。
实施例21：(R)-2-氨基-2-甲基-4-(2-戊-4-炔基-苯并噁唑-5-基)-丁-1-醇
按照实施例15所述的方法(方法A)利用适当的起始原料制得无色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.52(d，J＝8.3Hz；1H)，7.45(s；1H)，7.16(d，J＝8.3Hz；1H)，4.54(s；1H)，3.14(s；2H)，2.98(t，J＝7.3Hz；2H)，2.81(s；1H)，2.67(m；2H)，2.30(m；2H)，1.95(m；2H)，1.53(m；2H)，0.95(s；3H)。
[(R)-1-羟基甲基-1-甲基-3-(2-戊-4-炔基-苯并噁唑-5-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
标题化合物按照实施例15所述的方法利用己-5-炔亚胺酸乙酯盐酸盐制得。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.52(d，J＝8.3Hz；1H)，7.43(s；1H)，7.14(d，J＝8.3Hz；1H)，6.23(s；1H)，4.69(s；1H)，3.38(s；2H)，2.98(t，J＝7.3Hz；2H)，2.80(s；1H)，2.58(m；2H)，2.30(m；2H)，1.95(m；2H)，1.92/1.78(m；2H)，1.37(s；9H)，1.16(s；3H)。
实施例22：(R)-2-氨基-4-(2-环丙基甲基-苯并噁唑-5-基)-2-甲基-丁-1-醇
Figure G2004800171527D00191
按照实施例15所述的方法(方法A)利用适当的起始原料制得无色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.52(d，J＝8.3Hz；1H)，7.45(s；1H)，7.15(d，J＝8.3Hz；1H)，4.56(s；1H)，3.14(s；2H)，2.82(d，J＝7.0Hz；2H)，2.67(m；2H)，1.54(m；2H)，1.14(m；1H)；0.95(s；3H)，0.54(m；2H)，0.27(m；2H)。
[(R)-3-(2-环丙基甲基-苯并噁唑-5-基)-1-羟基甲基-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
标题化合物按照实施例15所述的方法利用2-环丙基-乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐制得。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.52(d，J＝8.3Hz；1H)，7.43(s；1H)，7.13(d，J＝8.3Hz；1H)，6.23(s；1H)，4.70(s；1H)，3.38(s；2H)，2.82(d，J＝7.0Hz；2H)，2.58(m；2H)，1.93/1.80(m；2H)，1.38(s；9H)，1.16(m；4H)；0.52(s；3H)，0.27(m；2H)。
实施例23：((R)-2-氨基-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并噁唑-5-基]-丁-1-醇
Figure G2004800171527D00201
按照实施例15所述的方法(方法A)利用适当的起始原料制得无色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.37(d，J＝8.2Hz；2H)，7.96(d，J＝8.2Hz；2H)，7.69(d，J＝8.3Hz；1H)，7.64(s；3H)，7.30(d，J＝8.3Hz；1H)，4.58(s；1H)，3.16(s；2H)，2.72(m；2H)，1.57(m；2H)；0.96(s；3H)。
{(R)-1-羟基甲基-1-甲基-3-[2-(4-三氟甲基苯基)-苯并噁唑-5-基]}-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照实施例15所述的方法利用4-三氟甲基苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐制得。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.37(d，J＝8.2Hz；2H)，7.96(d，J＝8.2Hz；2H)，7.71(d，J＝8.3Hz；1H)，7.62(s；3H)，7.29(d，J＝8.3Hz；1H)，6.26(s；1H)，4.72(s；1H)，3.40(s；2H)，2.63(m；2H)，1.95/1.83(m；2H)；1.39(s；9H)，1.18(s；3H)。
实施例24：(R)-2-氨基-4-(2-联苯-4-基-苯并噁唑-5-基)-2-甲基-丁-1-醇
按照实施例15所述的方法(方法A)利用适当的起始原料制得无色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.23(d，J＝8.2Hz；2H)，7.83(d，J＝8.2Hz；2H)，7.71(d，J＝7.4Hz；2H)，7.58(d，J＝8.0Hz；1H)，7.55(s；1H)，7.46(m；1H)，7.38(m；1H)，7.22(d；J＝8.4Hz；1H)，3.22(m；2H)，2.72(m；2H)，1.64(m；2H)，1.02(s；3H)。
[(R)-3-(2-联苯-4-基-苯并噁唑-5-基)-1-羟基甲基-1-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯的制备：
标题化合物按照实施例15所述的方法利用联苯-4-甲亚胺酸乙酯盐酸盐制得。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.25(d，J＝8.3Hz；2H)，7.92(d，J＝8.3Hz；2H)，7.77(d，J＝7.4Hz；2H)，7.68(d，J＝8.0Hz；1H)，7.58(s；1H)，7.51(m；1H)，7.43(m；1H)，7.23(d；J＝8.4Hz；1H)，6.25(s；1H)，4.72(s；1H)，3.40(m；2H)，2.64(m；2H)，1.96/1.83(m；2H)，1.89(s；9H)，1.18(s；3H)。
实施例25：(R)-2-氨基-4-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-苯并噁唑-5-基)-2-甲基-丁-1-醇
Figure G2004800171527D00211
按照实施例15所述的方法(方法A)利用适当的起始原料制得无色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.73(dd，J＝8.2，1.7Hz；1H)，7.60(s；1H)，7.59(d，J＝8.3Hz；1H)，7.54(s；1H)，7.20(d，J＝8.3Hz；1H)，7.12(d，J＝8.2Hz；1H)，6.15(s；2H)，4.55(s；1H)，3.15(s；2H)，2.70(m；2H)，1.57(m；2H)，0.95(s；3H)。
[(R)-3-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-苯并噁唑-5-基)-1-羟基甲基-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的制备：
标题化合物按照实施例15所述的方法利用2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐制得。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.73(dd，J＝8.2Hz，1.7Hz；1H)，7.61(s；1H)，7.59(d，J＝8.3Hz；1H)，7.50(s；1H)，7.18(d，J＝8.3Hz；1H)，7.12(d，J＝8.2Hz；1H)，6.24(s；1H)，6.15(s；2H)，4.71(s；1H)，3.39(m；2H)，2.62(m；2H)，1.95/1.81(2m；2H)，1.40(s；9H)，1.18(s；3H)。
实施例26：(R)-2-氨基-4-[2-(3-乙氧基-苯基)-苯并噁唑-5-基]-2-甲基-丁-1-醇
按照实施例15所述的方法(方法A)利用适当的起始原料制得无色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.74(d，J＝7.8Hz；1H)，7.64(d，J＝8.3Hz；1H)，7.63/7.57(2s；2H)，7.49(t，J＝8.0Hz；1H)，7.23(d，J＝8.3Hz；1H)，7.16(m；1H)，4.56(s；1H)，4.13(q，J＝7.0Hz；2H)，3.16(s；2H)，2.71(m；2H)，1.57(m；2H)，1.36(t，J＝7.0Hz；3H)，0.96(s；3H)。
{(R)-3-[2-(3-乙氧基-苯基)-苯并噁唑-5-基]-1-羟基甲基-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：
标题化合物按照实施例15所述的方法利用3-乙氧基-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐制得。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.74(d，J＝7.8Hz；1H)，7.65(d，J＝8.3Hz；1H)，7.64/7.55(2s；2H)，7.49(t，J＝8.0Hz；1H)，7.23(d，J＝8.3Hz；1H)，7.16(m；1H)，6.24(s；1H)，4.72(m；1H)，4.13(q，J＝7.0Hz；2H)，3.40(m；2H)，2.63(m；2H)，1.96/1.82(m；2H)，1.40(s；9H)，1.36(t，J＝7.0Hz；3H)，1.18(s；3H)。
实施例27：(R)-2-氨基-2-甲基-4-[2-(4-苯氧基-苯基)-苯并噁唑-5-基]-丁-1-醇
按照实施例15所述的方法(方法A)利用适当的起始原料制得无色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.16(d，J＝8.6Hz；2H)，7.62(d，J＝8.3Hz；1H)，7.55(s；1H)，7.46(m；2H)，7.23(m；2H)，7.14(m；4H)，4.57(s；1H)，3.15(s；2H)，2.71(m；2H)，1.57(m；2H)，0.96(s；3H)。
{(R)-1-羟基甲基-1-甲基-3-[2-(4-苯氧基-苯基)-苯并噁唑-5-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯的制备
标题化合物按照实施例15所述的方法利用4-苯氧基-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐制得。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.17(d，J＝8.6Hz；2H)，7.63(d，J＝8.3Hz；1H)，7.535(s；1H)，7.46(m；2H)，7.25(m；1H)，7.20(m；1H)，7.14(m；4H)，6.24(s；1H)，4.71(s；1H)，3.39(m；2H)，2.62(m；2H)，1.95/1.82(2m；2H)，1.39(s；9H)，1.17(s；3H)。
实施例28：(R)-2-氨基-4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-苯并噁唑-5-基]-2-甲基-丁-1-醇
Figure G2004800171527D00231
按照实施例15所述的方法(方法A)利用适当的起始原料制得无色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.65(s；2H)，8.40(s；1H)，7.72(d；J＝8.3Hz；1H)，7.64(s；1H)，7.33(s，J＝8.3Hz；1H)，4.58(s；1H)，3.18(s；2H)，2.73(m；2H)，1.58(m；2H)，0.95(s；3H)。
{(R)-3-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-苯并噁唑-5-基]-1-羟基甲基-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：
标题化合物按照实施例15所述的方法利用3，5-二-三氟甲基-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐制得。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.68(s；2H)，8.40(s；1H)，7.73(d；J＝8.3Hz；1H)，7.64(s；1H)，7.32(s，J＝8.3Hz；1H)，6.27(s；1H)，4.72(s；1H)，3.40(m；2H)，2.64(m；2H)，1.96/1.83(2m；2H)，1.40(s；9H)，1.18(s；3H)。
实施例29：(R)-2-氨基-4-(2-呋喃-2-基-苯并噁唑-5-基)-2-甲基-丁-1-醇
Figure G2004800171527D00241
按照实施例15所述的方法(方法A)利用适当的起始原料制得无色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.59(s；1H)，7.92(s；1H)，7.58(d，J＝8.3Hz；1H)，7.51(s；1H)，7.31(d，J＝8.3Hz；1H)，7.05(s；1H)，4.58(s；1H)，3.16(s；2H)，2.70(m；2H)，1.58(m；2H)，0.95(s；3H)。
[(R)-3-(2-呋喃-2-基-苯并噁唑-5-基)-1-羟基甲基-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的制备：
标题化合物按照实施例15所述的方法利用呋喃-2-甲亚胺酸乙酯盐酸盐制得。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.60(s；1H)，7.92(s；1H)，7.60(d，J＝8.3Hz；1H)，7.50(s；1H)，7.20(d，J＝8.3Hz；1H)，7.05(s；1H)，6.23(s；1H)，4.70(s；1H)，3.40(s；2H)，2.61(m；2H)，1.94/1.82(2m；2H)，1.40(s；9H)，1.18(s；3H)。
实施例30：(R)-2-氨基-4-{2-[(E)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯并噁唑-5-基}-2-甲基-丁-1-醇
Figure G2004800171527D00242
按照实施例15所述的方法(方法A)利用适当的起始原料制得无色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.70(d；1H)，7.54(d；1H)，7.49(d；1H)，7.44(d；1H)，7.29(dd；1H)，7.21(d；1H)，7.19(d；1H)，7.00(d；1H)，3.83(s；3H)，3.80(s；3H)，3.15(bs；2H)，2.69(m；2H)，1.56(m；2H)，1.40(bs；2H)，0.95(s；3H)。
((R)-3-{2-[(E)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯并噁唑-5-基}-1-羟基-甲基-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯：
标题化合物按照实施例15所述的方法利用(E)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯酰基亚胺酸乙酯盐酸盐制得。特征性的1H-NMR信号(CDCl3)δ：3.94/3.96(2s；6H)，1.44(s；9H)，1.25(s；3H)。
实施例31：(R)-2-氨基-4-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯并噁唑-5-基]-2-甲基-丁-1-醇
按照实施例15所述的方法(方法A)利用适当的起始原料制得无色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.14(s；1H)，8.04(dd；1H)，7.64(t；2H)；7.59(s；1H)，7.26(d；1H)，4.72(bs；1H)，3.22(m；2H)，2.73(m；2H)，1.62(m；2H)，1.00(s；3H)。
((R)-3-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-苯并噁唑-5-基]-1-羟基-甲基-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：
标题化合物按照实施例15所述的方法利用2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲亚胺酸乙酯盐酸盐制得。特征性的1H-NMR信号(CDCl3)δ：8.15(d；1H)，8.06(dd，1H)，7.65/7.63(2d；2H)，7.56(d；1H)，7.24(dd；1H)，1.40(s；9H)，1.18(s；3H)。
实施例32：(R)-2-氨基-2-甲基-4-[2-(3-苯氧基-苯基)-苯并噁唑-5-基]-丁-1-醇
按照实施例15所述的方法(方法A)利用适当的起始原料制得无色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.90(d；1H)，7.68-7.52(m；4H)，7.45(m；2H)，7.25(m；3H)，7.12(d；2H)，4.63(bs；1H)，3.18(s；2H)，2.70(m；2H)，1.57(m；2H)，0.97(s；3H)。
{(R)-1-羟基甲基-1-甲基-3-[2-(3-苯氧基-苯基)-苯并噁唑-5-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：
标题化合物按照实施例15所述的方法利用3-苯氧基-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐制得。特征性的1H-NMR信号(CDCl3)δ：3.23/3.17(AB-体系；2H)，1.44(s；9H)，1.25(s；3H)。
实施例33：(R)-2-氨基-4-[2-(4-环戊氧基-3-甲氧基-苯基)-苯并噁唑-5-基]-2-甲基-丁-1-醇
Figure G2004800171527D00262
按照实施例15所述的方法(方法A)利用适当的起始原料制得无色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.73(dd；1H)，7.62(d；1H)，7.60(d；1H)，7.53(s；1H)，7.19(d；1H)，7.14(d；1H)，4.90(bs；1H)，4.60(bs；1H)，3.83(s；3H)，3.18(s；2H)，3.70(m；2H)，1.92(m；2H)，1.74(m；2H)，1.60(m；2H)，0.96(s；3H)。
{(R)-3-[2-(4-环戊氧基-3-甲氧基-苯基)-苯并噁唑-5-基]-1-羟基-甲基-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：
标题化合物按照实施例15所述的方法利用4-环戊氧基-3-甲氧基-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐制得。特征性的1H-NMR信号(DMSO-d6)δ：3.83(s；3H)，1.39(s；9H)，1.18(s；3H)。
实施例34：(R)-2-氨基-4-[2-(2，3-二甲氧基-苯基)-苯并噁唑-5-基]-2-甲基-丁-1-醇
按照实施例15所述的方法(方法A)利用适当的起始原料制得无色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.60(bs；3H)，7.28(bs；3H)，3.90(bs；6H)，3.20(bs；2H)，2.75(bs；2H)，1.60(bs；1H)，0.98(bs；3H)。
{(R)-3-[2-(2，3-二甲氧基-苯基)-苯并噁唑-5-基]-1-羟基甲基-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：
标题化合物按照实施例15所述的方法利用2，3-二甲氧基-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐制得。特征性的1H-NMR信号(DMSO-d6)δ：3.85/3.87(2s；6H)，1.39(s；9H)，1.19(s；3H)。
实施例35：(R)-2-氨基-4-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-苯并噁唑-5-基]-2-甲基-丁-1-醇
Figure G2004800171527D00272
按照实施例15所述的方法(方法A)利用适当的起始原料制得无色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.64(d；1H)，7.57(s；1H)，7.27(d；2H)，7.24(dd；1H)，6.63(t；1H)，4.60(bs；1H)，3.34(s；6H)，3.17(s；2H)，2.70(m；2H)，1.58(m；2H)，0.95(s；3H)。
{(R)-3-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-苯并噁唑-5-基]-1-羟基甲基-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：
标题化合物按照实施例15所述的方法利用2，5-二甲氧基-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐制得。特征性的1H-NMR信号(CDCl3)δ：3.90(s；6H)，1.44(s；9H)，1.26(s；3H)。
实施例36：(R)-2-氨基-2-甲基-4-[2-(4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-基)-苯并噁唑-5-基]-丁-1-醇
按照实施例15所述的方法(方法A)利用适当的起始原料制得无色固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.03(s；1H)，7.67(d；1H)，7.61(s；1H)，7.56-7.45(m；5H)，7.30(dd；1H)，4.59(bs；1H)，3.17(s；2H)，2.73(m；2H)，1.58(m；2H)，0.97(s；3H)。
实施例37：(R)-2-氨基-2-甲基-4-(2-苯基-苯并呋喃-5-基)-丁-1-醇
Figure G2004800171527D00282
标题化合物按照Synthesis(2003)，(11)，1667-1670中所述的方法合成。1H-NMR(DMSO-d6)：7.88(d，J＝7.39Hz，2H)，7.48(t，J＝6.12Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.40(m，2H)，7.34(s，1H)，7.12(d，J＝7.68Hz，1H)，4.57(br，s，1H，OH)，3.17(s，2H)，2,68(m，J＝8.65Hz，2H)，1.58(t，J＝8.8Hz，2H)，1.45(br，s，2H；-NH2)，0.98(s，3H)。MS(ESI+)：296.3[M+H]+。
5-(2-碘-乙基)-2-苯基-苯并呋喃的制备
将2-(2-苯基-苯并呋喃-5-基)-乙醇(11.18g；46.9mmol)溶于DCM(170ml)，然后在搅拌下加入N-碘琥珀酰亚胺(NIS；11.31g；50.27mmol)和三苯基膦(15.39g；52.67mmol)。将反应混合物在室温下放置过夜，然后将反应液用6％NaHCO3水溶液萃取两次，将有机层用Na2SO4干燥。过滤并除去溶剂，用甲醇/DCM/环己烷结晶后得到纯的标题化合物。收集母液并用硅胶纯化(环己烷/乙酸乙酯95/5作为流动相)。
2-(2-苯基-苯并呋喃-5-基)-乙醇的制备
将2-苯基-苯并呋喃-5-基)-乙酸乙酯(Ota等；Journal of the ChemicalSociety，Perkin Transactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)(1988)，(11)，3029-35；13.14g；46.87mmol)溶于干燥THF。加入LiAIH4(2.85g；74.99mmol)后，将反应液在80℃下放置1小时。冷却至室温后，将反应液缓慢倒入饱和Na2SO4水溶液(150ml)中，然后通过Hyflo过滤。减压除去溶剂，将残余物溶于AcOEt并用水萃取两次。将有机层用Na2SO4干燥。除去溶剂后得到纯的标题化合物。
实施例38：(R)-2-氨基-4-[2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-1-醇
标题化合物按照实施例30所述的方法合成，并且利用4-氟-苯甲酰甲基氯作为合成[2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-5-基]-乙酸乙酯的原料。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.94(d，J＝8.78Hz，1H)，7.92(d，J＝8.72Hz，1H)，7.48(d，J＝8.33Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.35-7.29(m，3H)，7.12(d，J＝8.34Hz，1H)，4.58(br，s，1H；-OH)，3.17(s，2H)，2，68(m，J＝8.65Hz，2H)，1.58(t，J＝8.33Hz，2H)，1.23(br，s，2H；-NH2)，0.98(s，3H)。MS(ESI+)：[M+H]+。
实施例39：2-氨基-2-[2-(2-苯基-苯并呋喃-5-基)-乙基]-丙烷-1，3-二醇
Figure G2004800171527D00301
标题化合物按照Journal of Medicinal Chemistry(2000 Jul 27)，43(15)，2946-61)所述的方法合成，利用5-(2-碘-乙基)-2-苯基-苯并呋喃作为方案6(步骤g)中的烷基化剂。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.88(d，J＝7.58Hz，2H)，7.55-7.30(m，6H)，7.12(d，J＝8.34Hz，1H)，4.43(br，s，2H；-OH)，3.26(m，4H)，2，68(m，2H)，1.56(m，2H)，1.28(s，2H；-NH2)。MS(ESI+)：312.4[M+H]+。
实施例40：2-氨基-2-[2-(3-乙基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-丙烷-1，3-二醇
标题化合物按照Tetrahedron Letters(2002)，43(45)，8095-8097中所述的方法合成，利用5-(2-碘-乙基)-2-苯基-苯并呋喃作为Schollkopf反应中的烷基化剂。1H-NMR(DMSO-d6)：7.57(d，J＝8.21Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.92(d，J＝8.27Hz，1H)，4.45(br，s，2H；-OH)，3.90(s，3H；-NCH3)，3.25(q，J＝8.08Hz，4H)，2.85(q，J＝7.58Hz，2H)，2.72(m，2H)，1.57(m，2H)，1.28(t，J＝7.52Hz，3H)。MS(ESI+)：312.4[M+H]+。
实施例41：2-氨基-2-[2-(3-庚基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-丙烷-1，3-二醇
Figure G2004800171527D00311
标题化合物按照Tetrahedron Letters(2002)，43(45)，8095-8097中所述的方法合成；利用5-(2-碘-庚基)-2-苯基-苯并呋喃(按照类似于制备5-(2-碘-乙基)-2-苯基-苯并呋喃的方法制得)作为Schollkopf反应中的烷基化剂。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.55(d，J＝8.22Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.91(d，J＝8.27Hz，1H)，4.99(br，s，3H；-NH2；-OH)，3.90(s，3H；-NCH3)，3.25(m，4H)，2.82(t，J＝7.51Hz，2H)，2.71(m，2H)，1.69(m，2H)，1.61(m，2H)，1.35-1.15(m，8H)，0.85(t，J＝6.37Hz，3H)。MS(ESI+)：348.5[M+H]+
实施例42：磷酸单-[(R)-2-氨基-2-甲基-4-(2-戊基-苯并噁唑-5-基)-丁基]酯
Figure G2004800171527D00312
将[(R)-1-甲基-3-(2-戊基-苯并噁唑-5-基)-1-膦酰基氧基甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯铵盐(18mg，0.0369mmol)的二乙醚(2ml)溶液用2M HCl的二乙醚溶液处理并在室温下搅拌2小时。通过加入28％氢氧化铵水溶液(2ml)、甲醇(2ml)和DCM(1ml)来终止反应。真空蒸发溶剂后，将残余物利用制备型反相色谱(X-Terra，C-18，洗脱剂：10mM NH4HCO3的水/乙腈溶液梯度)纯化。得到无定形固体状标题化合物。MS(MH-)269.3。
[(R)-1-甲基-3-(2-戊基-苯并噁唑-5-基)-1-膦酰基氧基甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯铵盐的制备
在氩气氛下，将10％钯碳(50mg)加入到[(R)-1-甲基-(3-氧代-1，5-二氢-苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂-3-基氧基甲基)-3-(2-戊基-苯并噁唑-5-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(168.5mg，0.2942mmol)的乙醇(20ml)溶液中。用氢气代替氩气，使反应进行8小时。加入28％氢氧化铵水溶液至碱性，然后真空蒸发溶剂。将残余物通过制备型反相色谱纯化(X-Terra，C-18，洗脱剂：10mM NH4HCO3的水/乙腈溶液的梯度)。得到无定形固体状标题化合物。MS(MH-)469.3。
[(R)-1-甲基-1-(3-氧代-1，5-二氢-苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂
Figure G2004800171527D00321
-3-基氧基甲基)-3-(2-戊基-苯并噁唑-5-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
在氩气氛下，将[(R)-1-羟基甲基-1-甲基-3-(2-戊基-苯并噁唑-5-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(151mg，0.387mmol)和四唑(85mg，1.21mmol)的干燥THF(3ml)溶液用N，N-二乙基-1，5-二氢-2，4，3-苯并-二氧杂磷杂-3-胺(185mg，0.77mmol)处理，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃后，加入过氧化氢水溶液(0.4ml 30w/w％的溶液)并将反应液在室温下搅拌1小时。将反应混合物在10％Na2S2O3水溶液和AcOEt之间进行分配。将有机层用MgSO4干燥，真空浓缩并用硅胶纯化(洗脱剂：DCM/甲醇30/1)。得到无色无定形固体状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.52(d，J＝8.3Hz；1H)，7.50-7.40(m；5H)，7.15(dd，J＝8.3，1.5Hz；1H)，6.8(bs；1H)，5.32-5.26/5.16-5.04(m；4H)，4.17/4.06(AB-体系，J＝9.5，4.5Hz；2H)，2.88(t，J＝7.5Hz；2H)，2.71-2.58(m；2H)，2.14-2.08(m；1H)，1.81-1.68(m；3H)，1.38(s；9H)；1.28(s；3H)，1.38-1.28(m；4H)，0.85(m；3H)。
实施例43：磷酸单-{(R)-2-氨基-4-[2-(3-乙氧基-苯基)-苯并噁唑-5-基]-2-甲基-丁基}酯盐酸盐
Figure G2004800171527D00323
将[(R)-3-(3-氨基-4-羟基-苯基)-1-(二叔丁氧基-磷酰氧基甲基)-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(157.5mg，0.313mmol)和3-乙氧基-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐的干燥甲醇(2ml)溶液于120℃下在封闭的小瓶中(微波反应器)搅拌20分钟。冷却至室温后，滤出沉淀物，用MeOH洗涤两次，用水洗涤三次，用二乙醚洗涤三次。真空干燥后，将沉淀物溶于二乙醚/HCl(4ml，2M)和甲醇(1ml)的混合物。蒸发溶剂后得到无色结晶状标题化合物。1H-NMR(CD3OD)：δ＝7.76(d；1H)，7.71(s；1H)，7.61(bs；2H)，7.47(m；1H)，7.37(m；1H)，7.14(d；1H)，4.24-4.00(m；4H)，2.89(m；2H)，2.10(m；2H)，1.47(s；6H)；MS(ESI+)：421.4[M+H]+。
[(R)-3-(3-氨基-4-羟基-苯基)-1-(二叔丁氧基-磷酰氧基甲基)-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的制备：
在氩气氛下，将[(R)-3-(4-苄氧基-3-硝基-苯基)-1-(二叔丁氧基-磷酰氧基甲基)-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(5.36g，8.6mmol)的乙醇(250ml)溶液用10％钯碳(1.22g)处理。用氢气代替氩气，将反应液在室温下搅拌16小时。过滤并真空除去溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇10/1)得到无色固体状标题化合物。1H-NMR(CD3OD)：δ＝6.61-6.57(m；2H)，6.41(dd；1H)，6.22(s；1H)，4.55(s；1H)，4.41/3.93(2m；2H)，2.43(m；1H)，2.05(m；1H)，1.70(m；1H)，1.48(s；18H)，1.44(s；9H)，1.28(s；3H)；MS(ESI+)：503.4[M+H]+。
[(R)-3-(4-苄氧基-3-硝基-苯基)-1-(二叔丁氧基-磷酰氧基甲基)-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
在氩气氛下，将[(R)-3-(4-苄氧基-3-硝基-苯基)-1-羟基甲基-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(3.71g，8.62mmol)的四氢呋喃(71ml)溶液用四唑(1.89g，27.0mmol)和二叔丁基二乙基氨基亚磷酸酯(phosphoramidite)(4.8ml，17.24mmol)处理。在室温下搅拌100分钟后，小心地加入过氧化氢(9ml 30％的水溶液)(放热)。在室温下继续搅拌60分钟后，将反应混合物在Na2S2O3溶液(10％的水溶液)和AcOEt之间进行分配。将有机层用硫酸镁干燥并真空蒸发(无色油)。MS(ESI+)：623.4[M+H]+。
[(R)-3-(4-苄氧基-3-硝基-苯基)-1-羟基甲基-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的制备：
将[(R)-3-(3-氨基-4-羟基-苯基)-1-羟基甲基-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(3.27g，9.60mmol)的二甲基甲酰胺(64ml)溶液用碳酸钾(2.65g，19.2mmol)和苄基溴(1.15ml，9.6mmol)处理，然后在80℃下搅拌20小时。过滤后，将滤液真空蒸发，重新溶于二氯甲烷并用1N HCl水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。将有机相用硫酸镁干燥并真空除去溶剂，然后将标题化合物用戊烷结晶得到浅黄色结晶状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.70(d；1H)，7.55-7.29(m；7H)，6.27(bs；1H)，5.75(s；2H)，4.69(t；1H)，3.37(m；2H)，2.51(m；2H)，1.87(m；1H)，1.72(m；1H)，1.36(s；9H)，1.15(s；3H)；MS(ESI+)：431.3[M+H]+。
实施例44至48：表3中所示的实施例按照实施例43所述的方法制得。
表3：
Figure G2004800171527D00341
实施例49：磷酸单-[(R)-2-氨基-2-甲基-4-(2-苯基-苯并呋喃-5-基)-丁基]酯
标题化合物按照Synthesis(2003)，(11)，1667-1670中所述的方法合成。1H-NMR(MeOD+DCl)δ：7.86(d，J＝7.96，2H)，7.50-7.30(m，5H)，7.19(d，J＝8.44Hz，1H)，7.13(s，1H)，4.09(m，2H)，2.82(m，2H)，2.09(m，2H)，1.47(s，3H)。MS(ESI+)：376.4[M+H]+。
实施例50：磷酸单-{(R)-2-氨基-4-[2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁基}酯
标题化合物按照Synthesis(2003)，(11)，1667-1670中所述的方法合成。1H-NMR(MeOD+DCl)δ：7.91(d，J＝8.65，2H)，7.90(d，J＝8.65，2H)，7.49(s，1H)，7.44(d，J＝8.21，1H)，7.20(m，2H)，7.09(s，1H)，4.09(m，2H)，2.82(m，2H)，2.08(m，2H)，1.46(s，3H)。31P-NMR(MeOD+DCl)δ：-0.45；MS(ESI-)：392[M-H]-。
游离形式或可药用盐形式的式I化合物显示出有价值的药理学性质，例如调节淋巴细胞再循环的性质，例如在体外和体内试验中所证明的那样，因此适用于治疗。
A.体外
如以下测定法中所测定的那样，式I化合物对人S1P受体具有结合亲和力：
鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体性能测试
用人S1P受体EDG-1(S1P1)、EDG-3(S1P3)、EDG-5(S1P2)、EDG-6(S1P4)和EDG-8(S1P5)试验了化合物的激活剂活性。通过对化合物诱导的GTP[γ-35S]与膜蛋白的结合能力进行定量来评估功能性受体活化，所述膜蛋白由稳定表达适当人S1P受体的转染CHO或RH7777细胞制备得到。所用的测定技术是SPA(基于闪烁亲近的测定法)。简言之，将用DMSO溶解的化合物连续稀释并在50mM Hepes、100mM NaCl、10mM MgCl2、10μM GDP、0.1％无脂肪BSA和0.2nM GTP[γ-35S](1200Ci/mmol)存在下加至SPA-珠粒(Amersham-Pharmacia)固定的表达膜蛋白的S1P受体中(10-20μg/孔)。于RT下在96孔微量滴定板中温育120分钟后，通过离心步聚分离出未结合的GTP[γ-35S]。用TOPcount读板仪(Packard)对膜结合的GTP[γ-35S]引发的SPA珠粒的发光进行定量。使用标准曲线拟合软件计算EC50。在本测定法中，式I化合物对S1P1受体具有＜50nM的结合亲和力。
  实施例的化合物   S1P<sub>1</sub>EC<sub>50</sub>[nM]   S1P<sub>3</sub>EC<sub>50</sub>[nM]   S1P<sub>4</sub>EC<sub>50</sub>[nM]   S1P<sub>5</sub>EC<sub>50</sub>[nM]
  12   0.3激动剂   8.4激动剂   0.4激动剂   0.1激动剂
  13   0.06激动剂   5.7激动剂   1.2激动剂   0.4激动剂
  14   2.8激动剂   47反激动剂   1.0激动剂   0.8激动剂
  42   17激动剂   ＞1000激动剂   9激动剂   5激动剂
  49   1.6激动剂   1180激动剂   0.7激动剂   0.4激动剂
B.体内：血液淋巴细胞减少
通过管饲法向大鼠口服施用式I的化合物或赋形剂。在第1天和施用后2、6、24、48和72小时于大鼠尾部采血进行血液学分析，由第1天的血样得到个体的基线值。在本测定法中，当以0.03至3mg/kg的剂量施用时，式I化合物使外周血液淋巴细胞减少。例如，得到以下结果：外周血液淋巴细胞减少50％以上
实施例1：0.02mg/kg口服6小时后，0.3mg/kg口服24小时后，＞1mg/kg口服48小时后。
实施例6：0.07mg/kg口服6小时后。
实施例25：0.06mg/kg口服6小时后，0.3mg/kg口服48小时后。
实施例26：0.03mg/kg口服6小时后，0.2mg/kg口服48小时后。
实施例37：0.40mg/kg口服6小时后。
因此，式I化合物可用于治疗和/或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或病症，例如在移植中，如急性或慢性细胞、组织或器官同种异体移植物或异种移植物排斥反应或移植物功能恢复延迟(delayed graft function)、移植物抗宿主病、自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型或II型糖尿病以及与之有关的病症、脉管炎、恶性贫血、干燥综合征、葡萄膜炎、银屑病、格雷夫斯眼病(Graves ophthalmopathy)、局限性脱发等、过敏性疾病例如过敏性哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎/结膜炎、过敏性接触性皮炎、任选地伴有异常反应的炎性疾病例如炎性肠病、局限性回肠炎或溃疡性结肠炎、内源性哮喘、炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、动脉粥样硬化、骨关节炎、刺激性接触性皮炎以及其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介导的病症的皮肤症状、炎性眼病、角膜结膜炎、心肌炎或肝炎、局部缺血/再灌注损伤例如心肌梗塞、中风、消化道缺血、肾衰竭或出血性休克、外伤性休克、血管生成、阿尔茨海默病、癌症例如乳腺癌、T细胞淋巴瘤或T细胞白血病、感染性疾病例如中毒性休克(例如超抗原诱发的)、败血症性休克、成人呼吸窘迫综合征或病毒感染例如AIDS、病毒性肝炎、慢性细菌感染或老年性痴呆。细胞、组织或实体器官移植物的实例包括例如胰岛、干细胞、骨髓、角膜组织、神经元组织、心脏、肺、联合心肺、肾脏、肝脏、肠、胰腺、气管或食管。对于以上用途，所需剂量当然将随着施用方式、所治疗的具体病症以及所需效果的不同而变化。
一般而言，以约0.03至2.5mg/kg体重的日剂量全身给药可获得令人满意的结果。在较大的哺乳动物例如人中，适用的日剂量是约0.5mg至约100mg，该日剂量可以方便地例如以每天不超过4次的分剂量或以缓释形式被施用。用于口服施用的合适的单位剂量形式包含约0.1至50mg活性成分。
式I化合物可以以任何常规途径施用，特别是经肠、例如口服施用，例如以片剂或胶囊剂的形式经肠施用，或者经胃肠外施用，例如以注射用溶液或混悬液的形式经胃肠外施用，经局部施用，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂的形式或以鼻用或栓剂形式经局部施用。包含游离形式或可药用盐形式的式I化合物以及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可按照常规方法通过与可药用载体或稀释剂混合来制备。
式I化合物可以以游离形式或可药用盐形式施用，例如如上所述的可药用盐形式。这类盐可通过常规方法制备并具有与游离化合物同样数量级的活性。
根据上述内容，本发明还提供了：
1.1在需要这种治疗的个体中预防或治疗由淋巴细胞介导的病症或疾病例如以上所述的那些病症或疾病的方法，该方法包括向所述个体施用有效量的式I化合物或其可药用盐；
1.2在需要这种治疗的个体中预防或治疗急性或慢性移植物排斥反应或T细胞介导的炎性或自身免疫性疾病例如以上所述的那些的方法，该方法包括向所述个体施用有效量的式I化合物或其可药用盐；
2.用作药物的游离形式或可药用盐形式的式I化合物，其例如在以上1.1或1.2项下所述的任一方法中用作药物。
3.一种药物组合物，其包含游离形式或可药用盐形式的式I化合物以及合适的可药用的稀释剂或载体，其例如用于以上1.1或1.2项下所述的任一方法中。
4.用于制备用于以上1.1或1.2项下所述的任一方法中的药物组合物的式I化合物或其可药用盐，。
式I化合物可以作为单独的活性成分施用或例如作为辅剂与其它药物联合施用，所述的其它药物为例如免疫抑制剂或免疫调节剂或其它抗炎剂，例如用于治疗或预防同种异体移植物或异种移植物急性或慢性排斥反应或炎性或自身免疫性病症的上述药物，或化学治疗剂例如恶性细胞抗增殖剂。例如，式I化合物可以与以下物质组合使用：钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素A、FK 506或ISATX247；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA-93、比利莫司(biolimus)7或比利莫司9；具有免疫抑制性质的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；S1P受体激动剂，例如FTY720或其类似物；皮质类固醇；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；来氟洛米；咪唑立宾；霉酚酸；霉酚酸酯；15-去氧斯潘格宁或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；免疫抑制单克隆抗体，例如抗白细胞受体例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86或它们的配体的单克隆抗体；其它免疫调节化合物，例如具有至少一部分CTLA4或其突变体的胞外结构域、例如具有至少与非-CTLA4蛋白序列结合的CTLA4或其突变体、例如CTLA4Ig(例如称为ATCC 68629)或其突变体、例如LEA29Y的胞外部分的重组结合分子；粘附分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或化学治疗剂，例如紫杉醇、吉西他滨、顺铂、阿霉素或5-氟脲嘧啶；或抗感染剂。
当式I化合物与其它免疫抑制/免疫调节、抗炎、化学治疗或抗感染疗法联合施用时，共同施用的免疫抑制、免疫调节、抗炎、化学治疗或抗感染化合物的剂量当然将随所共同使用的药物的类型、例如它否是甾类化合物或钙调磷酸酶抑制剂、所用的具体药物、所治疗的病症等的不同而变化。根据上述内容，另一方面，本发明提供了：
5.如上所述的方法，该方法包括共同施用例如并行或相继施用治疗有效且无毒量的式I化合物和至少一种第二种药物物质，例如免疫抑制、免疫调节、抗炎或化学治疗药物，例如以上所述的那些。
6.药物组合，例如药物包，其包含a)第一种活性剂，其是本文所公开的游离形式或可药用盐形式的式I化合物，和b)至少一种联用活性剂，例如免疫抑制、免疫调节、抗炎、化学治疗或抗感染药物。该药物包可以包括关于其施用的说明书。
本文所用的术语“共同施用”或“联合施用”等意指包括向单个患者施用所选择的治疗剂，并旨在包括活性剂不必须通过相同施用途径或同时被施用的治疗方案。
本文所用的术语“药物组合”是指通过将一种以上的活性成分相混合或组合而得到的产物，它包括活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分例如式I的化合物与联用活性剂以单一实体或剂量形式被同时施用于患者。术语“非固定组合”是指活性成分例如式I化合物与联用活性剂作为分开的实体被同时、并行或无特定时间限制地相继施用于患者，其中所述施用在患者体内提供治疗有效水平的2种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或更多种活性成分。

Claims (8)

1.游离形式或盐形式的式I化合物：
其中：
R1是C1-6烷基；被羟基、C1-2烷氧基或1至6个氟原子取代的C1-6烷基；C2-6链烯基；或C2-6炔基；
X  是O、CH2、C＝O或直连键；
R2是任选取代的C1-7烷基、任选取代的C2-7链烯基、任选取代的C1-7炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基，其中取代的C1-7烷基、C2-7链烯基、C1-7炔基或C3-6环烷基具有1至5个选自下列的取代基：羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被1至5个卤素原子取代的C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基C1-5烷基、C3-6环烷氧基C1-5烷基、氰基、任选取代的苯基、任选取代的苯基氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基氧基、任选地通过氧连接的任选取代的杂环基；
并且其中的苯基、苯基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、任选地通过氧连接的杂环基可以彼此独立地被1至5个选自下列的取代基所取代：羟基、卤素、C1-4烷基、被1至5个氟原子取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、被1至5个氟原子取代的C1-4烷氧基、氰基、苯基和被1至5个选自下列的取代基取代的苯基：羟基、卤素、C1-4烷基、被1至5个氟原子取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、被1至5个氟原子取代的C1-4烷氧基和氰基；或者苯基、苯基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、任选地通过氧连接的杂环基可以彼此独立地与一个杂环基稠合；
R3是Z-X2，其中Z是CH2、CHF或CF2且X2是OH或式(a)的基团
其中Z1是直连键、CH2、CHF、CF2或O，并且R6和R7彼此独立地是H、任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基或苄基；
并且R4和R5彼此独立地是H、任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基或酰基；
其中a和b一起形成2，6-或2，7-二取代的萘基、2，5-或2，6-二取代的苯并噁唑基、2，5-或2，6-二取代的苯并呋喃基、1，4-或1，5-二取代的吲哚基、3，6-吲唑基或3，6-N-甲基-吲唑基。
2.权利要求1的游离形式或盐形式的化合物，其中X是O或直连键。
3.权利要求1的游离形式或盐形式的化合物，其中R1是CH3或CH2-OH。
4.权利要求1的游离形式或盐形式的化合物，其中R2是C1-7烷基、取代的C1-7烷基、取代的苯基、苯基C1-7烷基或取代的苯基C1-7烷基。
5.权利要求1的游离形式或盐形式的化合物，其中R2是C3-7烷基或被1至5个氟原子取代的C3-7烷基。
6.权利要求1的游离形式或盐形式的化合物，其中R4和R5是氢。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1至6中任意一项的化合物或其可药用盐以及可药用的稀释剂或载体。
8.权利要求1至6中任意一项的化合物或其可药用盐在制备用于预防或治疗淋巴细胞介导的病症或疾病、预防或治疗急性或慢性移植物排斥反应或T细胞介导的炎性或自身免疫性疾病的药物中的用途。
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