JP4638410B2 - スフィンゴシン−1−ホスフェートレセプターモジュレーターとしての、アミノプロパノール誘導体 - Google Patents
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Description
R1はC1−6アルキル;ヒドロキシ、C1−2アルコキシ、または1から6フッ素原子で置換されているC1−6アルキル;C2−6アルケニル;またはC2−6アルキニルであり;
XはO、CH2、C=Oまたは直接結合であり;
R2は所望により置換されているC1−7アルキル、所望により置換されているC1−7アルケニル、所望により置換されているC1−7アルキニル、所望により置換されているC3−6シクロアルキル、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリールであり、
ここで、該置換されているC1−7アルキル、C1−7アルケニル、C1−7アルキニルまたはC3−6シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、1から5ハロゲン原子で置換されているC1−4アルコキシ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロ−アルコキシ、C3−6シクロ−アルキルC1−5アルキル、C3−6シクロアルコキシC1−5アルキル、シアノ、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているフェニル−オキシ、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアリールオキシ、所望により置換されている所望により酸素を介して結合しているヘテロ環式残基からなる群から選択される1から5置換基を有し;
そして、ここで、フェニル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、所望により酸素を介して結合しているヘテロ環式残基の各々は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−4アルキル、1から5フッ素原子で置換されているC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、1から5フッ素原子で置換されているC1−4アルコキシ、シアノ、フェニル、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、C1−4アルキル、1から5フッ素原子で置換されているC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、1から5フッ素原子で置換されているC1−4アルコキシおよびシアノからなる群から選択される1から5置換基で置換されているフェニルからなる群から選択される1から5置換基で置換されているか;またはフェニル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、所望により酸素を介して結合しているヘテロ環式残基の各々は、ヘテロ環式残基に縮合しており;
R3はZ−X2であり、ここで、ZはCH2、CHFまたはCF2であり、そしてX2はOHまたは式(a)
の残基であり;そして
R4およびR5の各々は、独立して、H、所望により1、2または3ハロゲン原子で置換されているC1−4アルキル、またはアシルであり;
縮環した(anellated)環aおよびbの各々は独立してC5−6シクロアルキル、アリール、ヘテロ環式残基、またはヘテロアリールである。〕
の化合物を提供する。
ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1から4ヘテロ原子を含む、5から8員芳香環、例えばピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり得る。
1. XがOまたは直接結合である;
2. R1がCH3またはCH2−OHである;
3. R2がC1−7アルキル、置換C1−7アルキル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ビフェニル、置換ビフェニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、例えばC3−7アルキルまたは1から5フッ素原子で置換されているC3−7アルキルである;
例えばフェニルまたは置換フェニル、例えばヒドロキシ、置換C1−4アルキル、例えばトリフルオロメチル、C1−4アルコキシ、ハロゲンまたはシアノで置換されているフェニルである;
例えばビフェニルまたは置換ビフェニル、例えばC1−4アルキル、置換C1−4アルキル、例えばトリフルオロメチル、C1−4アルコキシ、ハロゲンまたはシアノで置換されているビフェニルである;
例えば置換C1−4アルキル、例えばトリフルオロメチル、シアノ、またはフェニルで置換されているヘテロアリール、例えばフェニルで置換されているチエニルまたはフェニルで置換されているフリルである;
4. R3がCH2−OHまたはCH2OPO3H2である;
5. R4およびR5の各々が水素である;
6. aおよびbが独立してアリールまたはヘテロアリールであり、好ましくはaとbが一体となって2,6−または2,7−ジ置換ナフチル、2,5−または2,6−ジ置換ベンゾオキサゾリル、2,5−または2,6−ジ置換ベンゾチエニル、2,5−または2,6−ジ置換ベンゾフリル、1,4−または1,5−ジ置換インドリル、3,6−インダゾリル、または3,6−N−置換−インダゾリル、例えば3,6−N−メチル−インダゾリルを形成する。
a)R3がZ−X2であり、X2がOHまたは式(a)の残基である式Iの化合物の製造のために、式II
の化合物に存在する保護基を除去するか、または
b)R3がZ−X2であり、ここで、X2が式(a)の残基であり、R6およびR7がHである式Iの化合物の製造のために、式III
の残基である〕
の化合物に存在する保護基を除去し、
そして、必要であれば、遊離形で得た式Iの化合物を所望の塩形に変換するか、または逆を行う
ことを含む、方法も含む。
の化合物をアルキル化し、所望の残基−R2をアルキル化により挿入することを含む、方法を含む。式IVの化合物のアルキル化は当分野で既知の方法にしたがい、例えば求核置換により、例えばアルキル化剤R2−X3(式中、X3はメシレート、トシレート、トリフレート、ノシレートまたはハロゲン、例えばクロライド、ブロミドまたはアイオダイドである)との反応により、行い得る。アルキル化は、光延プロトコールにしたがい、R2−OH(例えばHughes, Organic Preparations and Procedures International 28, 127-64, 1996またはD.L. Hughes, Org. React. 42, 335, 1992に記載の通り)を、溶液中または固相支持合成において、例えば式IVの化合物を樹脂に結合させて、行い得る。あるいは、トリフェニルホスフィンまたは、樹脂、例えばポリスチレンに結合した、例えば、ジエチルアゾカルボキシレートを使用できる。
N−Boc保護(R)−2−アミノ−2−メチル−4−(6−ヒドロキシナフタレン−2−イル)ブタン−1−オール(485mg、1.17mmol)、炭酸カリウム(300mg、2.17mmol)、1−ヨードペンタン(184μl、1.2mmol)、アセトン(6ml)の混合物を一晩還流温度で加熱する。溶媒を留去し、残渣を水とAcOEtに分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt=2/1)により、標題化合物を無色油状物として得る。NMR(CDCl3) δ 7.65(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.29(dd, J = 1.6 + 8.3 Hz, 1H), 7.12(dd, J = 2.5 + 8.8 Hz, 1H), 7.09(d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.65(s, 1H), 4.06(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.74(d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.67(d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.67-2.86(m, 2H), 2.08-2.18(m, 1H), 1.9-2.01(m, 1H), 1.8 - 1.89(m, 2H), 1.36-1.55(m, 4H), 1.43(s, 9H), 1.26(s, 3H), 0.95(t, J = 7.2 Hz, 3H). 1H NMR(CDCl3/d6DMSO = 2/1): 7.65(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.32(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07-7.17(m, 2H), 4.06(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.71(s, 2H), 2.78-2.88(m, 2H), 2.0-2.1(m, 2H), 1.8-1,9(m, 2H), 1.38-1.53(m, 4H), 1.41(s, 3H), 0.95(t, J = 7 Hz, 3H)。
N−アセチル−2,2−ジ(アセトキシメチル)−3−(6−ペンチルオキシナフタレン−2−イル)−プロパルギルアミン(33mg、0.07mmol)をメタノールに溶解し、過剰の1N NaOHで処理した。混合物を5時間加熱還流し、次いで1N HClで酸性化した。沈殿した塩酸塩を濾過により回収し、水で洗浄した後に純粋形で得た。遊離塩基を、塩基での処理およびAcOEtでの抽出により得た。Mp(HCl) 199℃、分解;mp(遊離塩基) 144−147℃。
2−ブロモ−6−ペンチルオキシナフタレン(84mg、0.3mmol)、N−アセチル−2,2−ジ(アセトキシメチル)−プロパルギル−アミン(69mg、0.3mmol)、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム(17mg、0.01mmol)、ヨウ化銅(5mg、0.03mmol)、およびトリエチルアミン(0.12μl)を乾燥DMF(1ml)中で混合し、100℃で一晩、アルゴン雰囲気下混合した。冷却後混合物を水とAcOEtに分配し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt=2/3)による精製により、標題化合物を得た、mp 106−109℃。
[(R)−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−3−(2−ペンチル−ベンズオキサゾール−5−イル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(31mg、0.079mmol)のジエチルエーテル(2ml)溶液を2M HClのジエチルエーテル溶液で処理し、RTで2時間攪拌する。反応を、28%水性水酸化アンモニウム(2ml)、メタノール(2ml)およびDCM(1ml)の添加によりクエンチした。溶媒を真空で蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/MeOH/28%NH4OH:9/1/0.1)で精製した。n−ペンタンからの結晶化により、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.52(d, J = 7.9 Hz; 1H), 7.45(s; 1H), 7.15(d, J = 7.9 Hz; 1H), 3.30(bs; 2H), 2.88(bs; 2H), 2.77-2.55(m; 2H), 1.78(bs; 2H), 1.63(bs; 2H), 1.32(bs; 4H), 1.03(s; 3H), 0.85(bs; 3H)。
[(R)−3−(3−アミノ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(500mg、1.61mmol)およびヘキサンイミド酸(hexaneimidic acid)エチルエステルヒドロクロライド(318mg、1.77mmol)のDCM(6ml)溶液を、16時間、RTで攪拌した。真空で溶媒を蒸発させ、続いてシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/メタノール40/1)した。生成物含有フラクションを集め、真空で蒸発させた。ペンタンからの結晶化により、表題化合物を無色固体として得た。mp:92.7/92.6
アルゴンをパージした、[(R)−1−ヒドロキシメチル−3−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−フェニル)−1−メチル−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.02g、8.87mmol)のエタノール(40ml)溶液を、10%Pd/活性炭素(0.5g)で処理した。アルゴンを水素で置換し、反応を、大気圧下、2時間進行させた。反応懸濁液を濾過し、濾液を真空で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/メタノール20/1から10/1)、続くジエチルエーテルからの結晶化により、表題化合物を無色結晶として得た。mp 122.1/123.0℃
[(R)−1−ヒドロキシメチル−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1−メチル−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5,298g、17.936mmol)の乾燥エタノール(27ml)溶液を、Fe(NO3)3.9H2O(5.797g、14.348mmol)で処理し、2時間、40℃で攪拌し、その間に色が濃青色から赤みがかった褐色に変わった。RTに冷却後、反応混合物を1N HCl(200ml)とDCM(200ml)に分配した。水性層を2回DCMで洗浄し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/メタノール40/1)により、表題化合物を黄色がかった無定形固体として得た。1H-NMR(CDCl3) δ: 10.45(s; 1H), 7.92(d, J = 2.2 Hz; 1H), 7.45(dd, J = 2.2, 8.6 Hz; 1H), 7.09(d, J = 8.6 Hz; 1H), 3.68(m; 2H), 2.73-2.52(m; 2H), 2.10-1.8(m; 2H), 1.45(s; 9H), 1.23(s; 3H)。
水素化ホウ素ナトリウム(262mg、6.925mmol)を乾燥エタノール(7ml)に懸濁し、−10℃に冷却し、CaCl2(284mg、3.4625mmol)で処理し、45分間撹拌し、その間0℃に温めた。(R)−2−アミノ−2−メチル−4−(2−ペンチル−ベンズオキサゾール−5−イル)−酪酸メチルエステル(147mg、0.462)の乾燥エタノール(2ml)溶液を反応スラリーに添加し、2時間、8−10℃で攪拌した。沈殿を焼結漏斗に集め、エタノールで洗浄した。濾液およびエタノール洗液を合わせ、真空で濃縮した。残渣を1N 水性NaOHとクロロホルムに分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/MeOH/28%NH4OH:9/1/0.1)により、表題化合物を無定形無色固体として得た。
(R)−2−アミノ−4−(3−ヘキサノイルアミノ−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−酪酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩(460mg、1.02mmol)の乾燥トルエン中の懸濁液を、加圧下(マイクロ波Emrysオプティマイザー)で200℃で10分加熱した。RTに冷却後、反応混合物をAcOEtと飽和水性NaHCO3溶液に分配した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/MeOH 10/1)により、表題化合物を無定形無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6): 7.51(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.42(d, J = 1.2 Hz; 1H), 7.12(dd, J = 8.3, 1.2 Hz; 1H), 3.60(s; 3H), 2.88(t, J = 7.4 Hz; 2H), 2.71-2.63/ 2.58-2.50(m; 2H), 1.92(bs; 2H), 1.90-1.82/ 1.80-1.73(m; 2H), 1.43-1.28(m; 4H), 1.22(s; 3H), 0.85(m; 3H)。
アルゴン雰囲気下、−70℃の(S)−2−イソプロピル−3,6−ジメトキシ−5−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラジン(652.5μl、3.291mmol)の乾燥THF(7ml)溶液を、n−ブチルリチウムのn−ヘキサン(2.1mlの1.6M溶液、3.29mmol)溶液で処理した。10分攪拌後、5−(2−ヨード−エチル)−2−ペンチル−ベンゾオキサゾール(753mg、2.19mmol)の乾燥THF(5ml)溶液を添加し、反応混合物を90分、−65℃で、続いて2時間、0−5℃で攪拌した。反応物をAcOEtと飽和水性塩化アンモニウムに分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ペンタン/ジエチルエーテル4/1)により、粗5−[2−((2R,5S)−5−イソプロピル−3,6−ジメトキシ−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラジン−2−イル)−エチル]−2−ペンチル−ベンゾオキサゾールを得た。粗生成物をアセトニトリル(21ml)に溶解し、水(21ml)およびトリフルオロ酢酸(450μl)で処理し、3日間、RTで攪拌した。溶媒を真空で除去し、表題化合物を、逆相クロマトグラフィー(Waters、C−18、溶離剤:0.1%トリフルオロ酢酸含有水/アセトニトリルの勾配)の後、無定形固体として得た。1H-NMR(CDCl3) δ: 8.50(s; 1H), 6.98(s; 1H); 8.86/ 6.83(2 broad singlets; 2H), 3.71(s; 3H), 2.75-2.35(m; 4H), 2.20(broad s; 2H), 1.70(broad s; 2H), 1.61(s; 3H), 1.40-1.20(m; 4H), 0.90(m; 3H)。
アルゴン雰囲気下、0℃の2−(2−ペンチル−ベンズオキサゾール−5−イル)−エタノール(1.63g、6.99mmol)の乾燥THF(49ml)溶液を、トリフェニルホスフィン(2.018g、7.693mmol)およびイミダゾール(1.05g、15.38mmol)で処理した。完全に溶解後、アイオダイド(1.95g、7.69mmol)を、反応温度が4℃を超えないように少しずつ添加した。3時間、0℃で攪拌後、反応混合物をジエチルエーテルと飽和水性塩酸アンモニウムに分配した。有機層を真空で蒸発させ、ジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:ペンタン/ジエチルエーテル4/1)、続く、ペンタンからの結晶化により、表題化合物を無色結晶として得た。mp:47.7/48.7℃
(2−ペンチル−ベンズオキサゾール−5−イル)−酢酸(2.11g、8.53mmol)のトリエチルオルトアセテート(4.67ml、25.6mmol)溶液を、加圧下(3つに分け、マイクロ波Emrysオプティマイザー中)に180℃で8分加熱した。RTに冷却後、反応混合物をAcOEtと飽和水性炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層を2回水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。1.88gの粗(2−ペンチル−ベンズオキサゾール−5−イル)−酢酸エチルエステル(2.31g、99%)を乾燥エタノール(43ml)に溶解し、Ca(BH4)2(水素化ホウ素ナトリウム(3.87g、102.4mmol)から、乾燥エタノール(130ml)に懸濁し、−10℃に冷却し、CaCl2(5.68g、51.2mmol)で処理し、45分攪拌し、その間0℃に温めることにより調製)の溶液に添加した。2時間、8℃で攪拌後、反応混合物を濾過し、沈殿をエタノールで洗浄した。濾液を洗液と合わせ、真空で濃縮し、MeOHで処理し、再び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/メタノール10/1)により、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.51(d, J = 8.1Hz; 1H), 7.49(s; 1H), 7.16(dd, J = 8.3, 1.6 Hz; 1H), 4.60(t, J = 5.2 Hz; 1H), 3.61(m; 2H), 2.88(t, J = 7.4 Hz; 2H), 2.80(t, J = 7.0 Hz; 2H), 1.76(m; 2H), 1.30(m; 4H), 0.85(m; 3H)。
(3−アミノ−4−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸(4.65g、27.8mmol)のメタノール(79ml)溶液を、ヘキサンイミド酸(hexaneimidic acid)エチルエステルヒドロクロライド(5.00g、27.8mmol)で処理し、14時間、RTで攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/メタノール10/1)で精製した。シクロヘキサン/n−ペンタンからの結晶化により、表題化合物を無色結晶として得た。mp:58.2/57.1℃
表題化合物を、実施例15の通りに、ベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。mp:205.8/204.7℃
表題化合物を、実施例15の通りに、4−ヒドロキシ−ベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。mp 136.5/133.2℃
表題化合物を、実施例15の通りに、3−クロロ−4−メチル−ベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.13(d, J = 1.7 Hz; 1H), 8.02(dd, J = 1.7, 7.9 Hz; 1H), 7.65(d, J = 8.4 Hz; 1H), 7.59(d, J = 8.2 Hz; 1H), 7.59(d, J = 8.2 Hz; 1H), 7.56(s; 1H), 7.24(dd, J = 1.7, 8.4 Hz; 1H), 6.25(s; 1H), 4.71(m; 1H), 3.40(m; 2H), 2.62(m; 2H), 2.42(s; 3H), 1.95(m; 1H), 1.82(m; 1H), 1.39(s; 9H), 1.18(s; 3H)。
表題化合物を、実施例15の通りに、4−ブトキシ−ベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。mp 152.1/152.5℃
表題化合物を、実施例15の通りに、(E)−ペンタ−3−エンイミド酸エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.52(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.42(s; 1H), 7.14(d, J = 8.3 Hz; 1H), 6.23(s; 1H), 5.16(m; 2H), 4.69(s; 1H), 3.62(m; 2H), 3.38(m; 2H), 2.58(m; 2H), 1.92/ 1.78(m; 2H), 1.66(s; 3H), 1.66(m; 2H), 1.38(s; 9H), 1.15(s; 3H)。
表題化合物を、実施例15の通りに、ヘキサ−5−インイミド酸エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.52(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.43(s; 1H), 7.14(d, J = 8.3 Hz; 1H), 6.23(s; 1H), 4.69(s; 1H), 3.38(s; 2H), 2.98(t, J = 7.3 Hz; 2H), 2.80(s; 1H), 2.58(m; 2H), 2.30(m; 2H), 1.95(m; 2H), 1.92/ 1.78(m; 2H), 1.37(s; 9H), 1.16(s; 3H)。
表題化合物を、実施例15の通りに、2−シクロプロピル−アセトイミド酸エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.52(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.43(s; 1H), 7.13(d, J = 8.3 Hz; 1H), 6.23(s; 1H), 4.70(s; 1H), 3.38(s; 2H), 2.82(d, J = 7.0 Hz; 2H), 2.58(m; 2H), 1.93/ 1.80(m; 2H), 1.38(s; 9H), 1.16(m; 4H); 0.52(s; 3H), 0.27(m; 2H)。
表題化合物を、実施例15の通りに、4−トリフルオロメチルベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.37(d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.96(d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.71(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.62(s; 3H), 7.29(d, J = 8.3 Hz; 1H), 6.26(s; 1H), 4.72(s; 1H), 3.40(s; 2H), 2.63(m; 2H), 1.95/ 1.83(m; 2H); 1.39(s; 9H), 1.18(s; 3H)。
表題化合物を、実施例15の通りに、ビフェニル−4−カルボキシイミド酸エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.25(d, J = 8.3 Hz; 2H), 7.92(d, J = 8.3 Hz; 2H), 7.77(d, J = 7.4 Hz; 2H), 7.68(d, J = 8.0 Hz; 1H), 7.58(s; 1H), 7.51(m; 1H), 7.43(m; 1H), 7.23(d; J = 8.4 Hz; 1H), 6.25(s; 1H), 4.72(s; 1H), 3.40(m; 2H), 2.64(m; 2H), 1.96/ 1.83(m; 2H), 1.89(s; 9H), 1.18(s; 3H)。
表題化合物を、実施例15の通りに、2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボキシイミド酸エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.73(dd, J = 8.2, 1.7 Hz; 1H), 7.61(s; 1H), 7.59(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.50(s; 1H), 7.18(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.12(d, J = 8.2Hz; 1H), 6.24(s; 1H), 6.15(s; 2H), 4.71(s; 1H), 3.39(m; 2H), 2.62(m; 2H), 1.95/ 1.81(2m; 2H), 1.40(s; 9H), 1.18(s; 3H)。
表題化合物を、実施例15の通りに、3−エトキシ−ベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.74(d, J 7.8 Hz; 1H), 7.65(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.64/ 7.55(2s; 2H), 7.49(t, J = 8.0 Hz; 1H), 7.23(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.16(m; 1H), 6.24(s; 1H), 4.72(m; 1H), 4.13(q, J = 7.0 Hz; 2H), 3.40(m; 2H), 2.63(m; 2H), 1.96/ 1.82(m; 2H), 1.40(s; 9H), 1.36(t, J = 7.0 Hz; 3H), 1.18(s; 3H)。
表題化合物を、実施例15の通りに、4−フェノキシ−ベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.17(d, J = 8.6 Hz; 2H), 7.63(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.535(s; 1H), 7.46(m; 2H), 7.25(m; 1H), 7.20(m; 1H), 7.14(m; 4H), 6.24(s; 1H), 4.71(s; 1H), 3.39(m; 2H), 2.62(m; 2H), 1.95/ 1.82(2m; 2H), 1.39(s; 9H), 1.17(s; 3H)。
表題化合物を、実施例15の通りに、3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.68(s; 2H), 8.40(s; 1H), 7.73(d; J = 8.3Hz; 1H), 7.64(s; 1H), 7.32(s, J = 8.3 Hz; 1H), 6.27(s; 1H), 4.72(s; 1H), 3.40(m; 2H), 2.64(m; 2H), 1.96/ 1.83(2m; 2H), 1.40(s; 9H), 1.18(s; 3H)。
表題化合物を、実施例15の通りに、フラン−2−カルボキシイミド酸エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.60(s; 1H), 7.92(s; 1H), 7.60(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.50(s; 1H), 7.20(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.05(s; 1H), 6.23(s; 1H), 4.70(s; 1H), 3.40(s; 2H), 2.61(m; 2H), 1.94/ 1.82(2m; 2H), 1.40(s; 9H), 1.18(s; 3H)。
表題化合物を、実施例15の通りに、(E)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アクリルイミド酸エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。特徴的1H-NMRシグナル(CDCl3) δ: 3.94/ 3.96(2s; 6H), 1.44(s; 9H), 1.25(s; 3H)。
表題化合物を、実施例15の通りに、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソールe−5−カルボキシイミド酸エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。特徴的1H-NMRシグナル(CDCl3) δ: 8.15(d; 1H), 8.06(dd, 1H), 7.65/ 7.63(2d; 2H), 7.56(d; 1H), 7.24(dd; 1H), 1.40(s; 9H), 1.18(s; 3H)。
表題化合物を、実施例15の通りに、3−フェノキシ−ベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。特徴的1H-NMRシグナル(CDCl3) δ: 3.23/ 3.17(AB-システム; 2H), 1.44(s; 9H), 1.25(s; 3H)。
表題化合物を、実施例15の通りに、4−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ−ベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。特徴的1H-NMRシグナル(DMSO-d6) δ: 3.83(s; 3H), 1.39(s; 9H), 1.18(s; 3H)。
表題化合物を、実施例15の通りに、2,3−ジメトキシ−ベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。特徴的1H-NMRシグナル(DMSO-d6) δ: 3.85/3.87(2s; 6H), 1.39(s; 9H), 1.19(s; 3H)。
表題化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例15(方法A)の通りに、無色固体として製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.64(d; 1H), 7.57(s; 1H), 7.27(d; 2H), 7.24(dd; 1H), 6.63(t; 1H), 4.60(bs; 1H), 3.34(s; 6H), 3.17(s; 2H), 2.70(m; 2H), 1.58(m; 2H), 0.95(s; 3H)。
表題化合物を、実施例15の通りに、2,5−ジメトキシ−ベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。特徴的1H-NMRシグナル(CDCl3) δ: 3.90(s; 6H), 1.44(s; 9H), 1.26(s; 3H)。
2−(2−フェニル−ベンゾフラン−5−イル)−エタノール(11.18g;46.9mmol)をDCM(170ml)に溶解し、N−ヨウ素スクシンイミド(NIS;11.31g;50.27mmol)およびトリフェニルホスフィン(15.39g;52.67mmol)を攪拌下に添加した。反応混合物をRTに一晩維持した後、反応物を2回6%水性NaHCO3溶液で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、純粋表題化合物が、メタノール/DCM/シクロ−ヘキサンからの結晶化後に得られた。母液を回収し、シリカゲル(移動相としてシクロヘキサン/酢酸エチル95/5)で精製した。
2−フェニル−ベンゾフラン−5−イル)−酢酸エチルエステル(Ota et al;Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1:Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)(1988), (11), 3029-35;13.14g;46.87mmol)を乾燥THFに溶解した。LiAlH4(2.85g;74.99mmol)の添加後、反応物を80℃に1時間維持した。RTに冷却後、反応物をゆっくり飽和水性Na2SO4溶液(150ml)に注ぎ、Hyfloで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をAcOEtに溶解し、2回水で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させた。純粋表題化合物を溶媒除去後に得た。
アルゴンの雰囲気下、10%Pd/炭(50mg)溶液を、[(R)−1−メチル−1−(3−オキソ−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[e][1,3,2]ジオキサホスフェピン−3−イルオキシメチル)−3−(2−ペンチル−ベンズオキサゾール−5−イル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(168.5mg、0.2942mmol)のエタノール(20ml)溶液に添加した。アルゴンを水素で置換し、反応を8時間進行させた。28%水性水酸化アンモニウムを塩基性となるまで添加し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣を分取逆相クロマトグラフィー(X−Terra、C−18、溶離剤:10mM NH4HCO3の水溶液/アセトニトリルの勾配)で精製した。表題化合物を無定形固体として得た。MS(MH-) 469.3。
アルゴン雰囲気下、[(R)−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−3−(2−ペンチル−ベンズオキサゾール−5−イル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(151mg、0.387mmol)およびテトラゾール(85mg、1.21mmol)の乾燥THF(3ml)溶液を、N,N−ジエチル−1,5−ジヒドロ−2,4,3−ベンゾ−ジオキサホスフェピン−3−アミン(185mg、0.77mmol)で処理し、1時間、RTで攪拌した。反応混合物を0℃に冷却後、水性過酸化水素(0.4mlの30w/w%溶液)を添加し、反応物をさらに1時間、RTで攪拌した。反応混合物を10%水性Na2S2O3溶液とAcOEtに分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲル(溶離剤(DCM/メタノール30/1)で精製した。表題化合物を無色無定形固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7,52(d,J = 8.3 Hz; 1H), 7.50-7.40(m; 5H), 7.15(dd, J = 8.3, 1.5 Hz; 1H), 6.8(bs; 1H), 5.32-5.26/ 5.16-5.04(m; 4H), 4.17/ 4.06(AB-システム, J = 9.5, 4.5 Hz; 2H), 2.88(t, J = 7.5 Hz; 2H), 2.71-2.58(m; 2H), 2.14-2.08(m; 1H), 1.81-1.68(m; 3H), 1.38(s; 9H); 1.28(s; 3H), 1.38-1.28(m; 4H), 0.85(m; 3H)。
アルゴンの雰囲気下、[(R)−3−(4−ベンジルオキシ−3−ニトロ−フェニル)−1−(ジ−tert−ブトキシ−ホスホリルオキシメチル)−1−メチル−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.36g、8.6mmol)のエタノール(250mL)溶液を、10%パラジウム/炭素(1.22g)で処理した。アルゴンを水素で置換し、反応物を16時間、RTで攪拌した。濾過および溶媒の真空での除去の後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール10/1)で精製し、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(CD3OD): δ = 6.61 - 6.57(m; 2H), 6.41(dd; 1H), 6.22(s; 1H), 4.55(s; 1H), 4.41/ 3.93(2m; 2H), 2.43(m; 1H), 2.05(m; 1H), 1.70(m; 1H), 1.48(s; 18H), 1.44(s; 9H), 1.28(s; 3H); MS (ESI+): 503.4 [M+H]+
アルゴンの雰囲気下、[(R)−3−(4−ベンジルオキシ−3−ニトロ−フェニル)−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.71g、8.62mmol)のテトラヒドロフラン(71mL)溶液を、テトラゾール(1.89g、27.0mmol)およびジ−tert−ブチルジエチルホスホロアミデイト(4.8mL、17.24mmol)で処理した。100分、室温で攪拌後、過酸化水素(9mLの30%水溶液)を注意深く添加した(発熱)。さらに60分、室温で攪拌後、反応混合物をNa2S2O3(水中10%)溶液とAcOEtに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた(無色油状物)。MS(ESI+): 623.4 [M+H]+
[(R)−3−(3−アミノ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1−ヒドロキシメチル−1−メチル−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.27g、9.60mmol)のジメチルホルムアミド(64mL)溶液を、炭酸カリウム(2.65g、19.2mmol)およびベンジルブロミド(1.15mL、9.6mmol)で処理し、20時間、80℃で攪拌した。濾過後、濾液を真空で蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解し、1N 水性HCl、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した後、表題化合物をペンタンから結晶化させ、表題化合物を薄黄色結晶として得た。1H-NMR(DMSO-d6): δ 7.70(d; 1H), 7.55-7.29(m; 7H), 6.27(bs; 1H), 5.75(s; 2H), 4.69(t; 1H), 3.37(m; 2H), 2.51(m; 2H), 1.87(m; 1H), 1.72(m; 1H), 1.36(s; 9H), 1.15(s; 3H); MS (ESI+): 431.3 [M+H]+
式Iの化合物は、下記のアッセイで決定される通り、個々のヒトS1Pレセプターに結合親和性を有する:
化合物のアゴニスト活性を、ヒトS1PレセプターEDG−1(S1P1)、EDG−3(S1P3)、EDG−5(S1P2)、EDG−6(S1P4)およびEDG−8(S1P5)に対して試験する。機能的レセプター活性化を、適当なヒトS1Pレセプターを安定に発現する、トランスフェクトしたCHOまたはRH7777細胞から調製した膜タンパク質への化合物誘発GTP[γ−35S]結合を定量することにより評価する。使用したアッセイ法は、SPA(シンチレーションプロキシミティアッセイ法)であった。簡単に言うと、DMSOに溶解した化合物を連続的に希釈し、SPA−ビーズ(Amersham-Pharmacia)固定化S1Pレセプター発現膜タンパク質(10−20μg/ウェル)に、50mM Hepes、100mM NaCl、10mM MgCl2、10μM GDP、0.1%無脂肪BSAおよび0.2nM GTP[γ−35S](1200Ci/mmol)の存在下で添加する。96ウェルマイクロタイタープレートで、RTで120分インキュベーション後、非結合GTP[γ−35S]を遠心分離工程により分離する。SPAビーズの膜結合GTP[γ−35S]により誘発された発光を、TOPcountプレートリーダー(Packard)で定量する。EC50を、標準曲線適合ソフトウェアを使用して計算する。本アッセイにおいて、式Iの化合物は、S1P1レセプターに<50nMの結合親和性を有する。
式Iの化合物または媒体を、ラットに胃管栄養法により経口で投与する。血液学的モニタリングのための尾血液を、−1日目に個々の基底値を得るために、そして投与後2、6、24、48および72時間後に得る。本アッセイにおいて、式Iの化合物は、0.03から3mg/kg投与したとき、末梢血リンパ球を枯渇させる。例えば、下記結果が得られる:50%を超える末梢血リンパ球の枯渇。
1.1 処置を必要とする対象における、例えば上記の、リンパ球が介在する障害または疾患を予防または処置する方法であり、該対象に有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法;
1.2 処置を必要とする対象における、例えば上記の、急性もしくは慢性移植拒絶反応またはT細胞介在炎症性もしくは自己免疫性疾患を予防または処置する方法であり、該対象に有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法;
2. 医薬として、例えば、上記1.1または1.2に記載の方法のいずれかにおいて使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Iの化合物;
3. 遊離形または薬学的に許容される塩形の式Iの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば、上記1.1または1.2に記載のいずれかの方法において使用するための、医薬組成物;
4. 上記1.1または1.2に記載のいずれかの方法において使用するための医薬組成物の製造に使用するための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
5. 治療的有効非毒性量の式Iの化合物および少なくとも1個の第二医薬物質、例えば、上記の、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤を、例えば、同時にまたは連続して併用投与することを含む、上記で定義の方法;
6. a)本明細書に記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式Iの化合物である第一剤、b)少なくとも1個の併用剤、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤または抗感染剤を含む、医薬的組み合わせ剤、例えばキット。該キットは、その投与のための説明書を含み得る。
Claims (5)
- 遊離形または薬学的に許容される塩形の、式I
R1は、C1−6アルキル、またはヒドロキシで置換されているC1−6アルキルであり;
Xは、Oまたは直接結合であり;
R2は、非置換もしくは置換C1−7アルキル、非置換もしくは置換C2−7アルケニル、非置換もしくは置換C2−7アルキニル、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換フリル、または非置換もしくは置換チエニルであり、
ここで、置換フェニル、置換フリル、および置換チエニルの各々は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、C 1−4 アルキル、1から5個のフッ素原子で置換されているC 1−4 アルキル、C 1−4 アルコキシ、1から5個のフッ素原子で置換されているC 1−4 アルコキシ、シアノ、およびフェニルからなる群から選択される1から5個の置換基で置換されており;
そして、置換C1−7アルキル、置換C2−7アルケニル、および置換C2−7アルキニルにおける置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、C3−6シクロアルキル、シアノ、および非置換もしくは置換フェニルからなる群から選択される1から5個の置換基であり;
ここで、置換フェニルは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−4アルキル、1から5個のフッ素原子で置換されているC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、1から5個のフッ素原子で置換されているC1−4アルコキシ、シアノ、およびフェニルからなる群から選択される1から5個の置換基で置換されており;
R3はZ−X2であり、ここで、ZはCH2であり、そしてX2はOHまたは式(a)
の残基であり;そして
R4およびR5の各々は、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
そして、環aおよびbは一体となって、2,5−もしくは2,6−ジ置換ベンゾチエニル、2,6−もしくは2,7−ジ置換ナフチル、2,5−もしくは2,6−ジ置換ベンゾオキサゾリル、2,5−もしくは2,6−ジ置換ベンゾフリル、1,4−もしくは1,5−ジ置換インドリル、3,5−ジ置換インダゾリル、または3,5−ジ置換−N−メチル置換−インダゾリルを形成し、
そして、ここで、ジ置換は、式I中の2つの部分−X−R2および−(CH2)2−C(R1)(R3)−NR4R5による置換を意味する。〕
の化合物、並びに
2−アミノ−2−[2−(4−ヘプチルオキシ−ナフタレン−1−イル)−エチル]−プロパン−1,3−ジオール、
(R)−2−アミノ−4−(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ベンズオキサゾール−5−イル)−2−メチル−ブタン−1−オール、
(R)−2−アミノ−2−メチル−4−[2−(4−フェノキシ−フェニル)−ベンズオキサゾール−5−イル]−ブタン−1−オール、
(R)−2−アミノ−4−[2−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−2−メチル−ブタン−1−オール、
(R)−2−アミノ−2−メチル−4−[2−(3−フェノキシ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−ブタン−1−オール、
(R)−2−アミノ−4−[2−(4−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−5−イル]−2−メチル−ブタン−1−オール、
リン酸モノ−{(R)−2−アミノ−4−(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−ベンズオキサゾール−5−イル)−2−メチル−ブチル}エステル、および
リン酸モノ−{(R)−2−アミノ−2−メチル−4−[2−(4−フェノキシ−フェニル)−ベンズオキサゾール−5−イル]−ブチル}エステル
から選択される化合物。 - R1が、CH3またはCH2−OHである、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項1記載の化合物。
- R2が、C3−7アルキル、または1から5個のフッ素原子で置換されているC3−7アルキルである、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項1または2に記載の化合物。
- R4およびR5が水素である、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- 医薬として使用するための、または、医薬の製造において使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
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