KR100837897B1 - 아미노-프로판올 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 제조 방법, 이의 용도, 특히 이식에서의 용도 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112006086406633-pct00058
상기 화학식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.
아미노-프로판올 유도체, T-세포 매개 질환.

Description

아미노-프로판올 유도체{AMINO-PROPANOL DERIVATIVES}
본 발명은 아미노-프로판올 유도체, 이의 제조 방법, 이의 용도 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태인 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006086406633-pct00001
상기 화학식에서,
R1은 OH, C1-C2 알콕시 또는 1 내지 6 개의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; 또는 C2-C6 알키닐이며;
R2는 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 b의 라디칼이고,
Figure 112006086406633-pct00002
Figure 112006086406633-pct00003
삭제
여기서
R6은 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 복소환 잔기로 임의로 치환된 C1-C12 알킬이고, 여기서 C1-C12 알킬은 임의로 1 이상의 0 또는 C=O가 개재되며; 여기서 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬 및/또는 복소환 잔기는 히드록시; 할로겐; C1-C4 알킬; C1-C4 알콕시; 시아노; 페닐; 및 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 시아노로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환된 페닐로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환될 수 있으며;
R7은 H, 페닐 또는 헤테로아릴이며, 여기서 페닐 및/또는 헤테로아릴은 독립적으로 히드록시; 할로겐; C1-C4 알킬; 1 내지 5 개의 불소 원자로 치환된 C1-C4 알킬; C1-C4 알콕시; 1 내지 5 개의 불소 원자로 치환된 C1-C4 알콕시; 및 시아노로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환될 수 있으며;
X는 0, C=O, S 또는 결합이고;
삭제
R3은 하기 화학식 d 또는 하기 화학식 e의 잔기이며,
Figure 112006086406633-pct00005
Figure 112006086406633-pct00006
여기서
Y는 CH 또는 CF이고; R8은 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; 페닐이고;
Z1은 직접 결합, CH2, CHF, CF2 또는 0이고;
각각의 R9 및 R10은 독립적으로 H 또는, 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이며;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H, 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C4 알킬 또는 아실이다.
알킬 또는 알킬 부분은 직쇄 또는 분지쇄, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸일 수 있다. 알케닐은 예를 들면 비닐일 수 있다. 시클로알킬은 예를 들면 C3-C6 시클로알킬일 수 있다.
아실은 잔기 W-CO가 될 수 있으며, 여기서 W는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 페닐 또는 페닐C1-C4 알킬이다.
할로겐은 F, Cl 또는 Br, 바람직하게는 F 또는 Cl일 수 있다.
헤테로아릴은 N, 0 및 S로부터 선택된 1 내지 4 개의 이종 원자를 포함하는 5 내지 8원 방향족 고리, 예를 들면 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 티오페닐, 이소티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴이 될 수 있다.
복소환 잔기라는 것은 3 내지 8원, 바람직하게는 5 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환 고리, 예를 들면 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 아지리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐이 될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태, 예를 들면 무기산과의 부가 염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염 또는 황산염, 유기산과의 염, 예컨대 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 벤조산염, 구연산염, 말산염, 메탄설포네이트 또는 벤젠설폰산염으로서 존재할 수 있다. 수화물 또는 용매화물 형태인 화학식 I의 화합물 및 이의 염이 또한 본 발명의 일부를 이룬다.
화학식 I의 화합물이 분자중에 비대칭 중심을 가질 경우, 각종 광학 이성체를 얻는다. 또한, 본 발명은 거울상 이성체, 라세메이트, 부분입체 이성체 및 이 의 혼합물을 포함한다. 예를 들면 R1, R3 및 NR4R5를 갖는 중심 탄소 원자는 R 또는 S 구조를 지닐 수 있다. 하기의 3차원 구조를 갖는 화합물이 일반적으로 바람직하다:
Figure 112006086406633-pct00007
또한, 화학식 I의 화합물이 기하 이성체를 포함할 경우, 본 발명은 시스-화합물, 트랜스-화합물 및 이의 혼합물을 포함한다. 이는 상기에서 언급한 바와 같은 비대칭 탄소 원자 또는 불포화 결합을 갖는 출발 물질, 예를 들면 하기에 제시한 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물과 관련하여 유사하게 적용된다.
화학식 I의 화합물에서, 하기의 의미는 개별적으로 또는 임의의 조합인 것이 바람직하다.
1. R1은 CH3 또는 CH2-OH이고;
2. R3은 화학식 -CH(R8)(OH) 또는 화학식 -CH(R8)(OPO(OR9)(OR10))의 잔기이고;
3. 각각의 R4 및 R5는 수소이고;
4. X는 0 또는 결합이고;
5. 화학식 a에서의 XR6은 화학식 I에 파라 위치로 결합되며;
6. 화학식 b의 나프틸 라디칼에서, XR6은 5번 위치에 존재하며;
7. R7은 수소, 페닐 또는 티오페닐이고;
8. R8은 메틸, 에틸, 에티닐 또는 페닐이며;
9. R9는 H이고;
10. R10은 H이다.
또한, 본 발명은
a) 하기 화학식 II의 화합물에 존재하는 보호기를 제거하는 단계,
b) 하기 화학식 III의 화합물에 존재하는 보호기를 제거하는 단계 및
필요할 경우, 유리 형태로 얻은 화학식 I의 화합물을 소정의 염 형태로 또는 경우에 따라 그 반대로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 포함한다:
Figure 112006086406633-pct00008
상기 화학식에서, R1, R2 및 R5는 상기에서 정의된 바와 같으며, R'3은 -Y(R8)(OH)이고, 여기서 Y 및 R8은 상기에서 정의된 바와 같으며, R'4는 아미노 보호기이고,
Figure 112006086406633-pct00009
상기 화학식에서, R1, R2, R'4 및 R5는 상기에서 정의된 바와 같으며, R"3은 하기 화학식 e'의 잔기이고,
<화학식 e'>
Figure 112007083152752-pct00010
여기서 Y, Z1 및 R8은 상기에서 정의된 바와 같으며, 각각의 R'9 및 R'10은 가수분해성기 또는 가수소분해성기이거나 또는 R'9 및 R'10은 함께 고리(예, 벤젠 고리)에 임의로 융합된 2가 가교 잔기를 형성한다.
보호기의 제거는 당업계에서 공지된 방법에 의하여 실시할 수 있다. 아미노 보호기의 제거는 당업계에서 공지된 방법, 예를 들면 가수분해에 의하여, 예를 들면 산성 매질내에서, 예를 들면 염산을 사용하여 실시할 수 있다. 아미노기에 대한 보호기의 예로는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, J. Wiley & Sons NY, 2nd ed., chapter 7, 1991]에 기재된 것, 예를 들면 벤질, p-메톡시벤질, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 트리알킬실릴, 아실, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐 메톡시 카르보닐, 트리플루오로아세틸 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물을 알킬화하여 소정의 잔기 R6을 도입하는 단계를 포함하는, X가 O 또는 S인 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 포함한다:
Figure 112006086406633-pct00011
상기 화학식에서, R1, R'3, R'4, R5는 상기에서 정의된 바와 같고, R'2는 하기 화학식 a', 하기 화학식 b', 하기 화학식 c' 또는 하기 화학식 d'의 라디칼이고,
<화학식 a'>
Figure 112007083152752-pct00012
<화학식 b'>
Figure 112007083152752-pct00013
<화학식 c'>
Figure 112007083152752-pct00014
<화학식 d'>
Figure 112007083152752-pct00015
여기서 R7은 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 화합물의 알킬화는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면 친핵체 치환에 의하여, 예를 들면 예를 들면 알킬화제 R6-X3(여기서 X3은 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 노실레이트 또는 할로겐, 예를 들면 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드임)과의 반응에 의하여 수행할 수 있다. 또한, 알킬화는 용액중에서 또는 고형 상 지지 합성상에서 미츠노부 프로토콜, 예를 들면 문헌[Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 28, 127-64, 1996] 또는 문헌[D. L. Hughes, Org. React. 42, 335, 1992]에 기재된 바와 같이, 예를 들면 화학식 IV의 화합물을 수지에 결합시켜 실시할 수 있다. 대안으로, 수지, 예를 들면 폴리스티렌에 결합된 트리페닐포스핀 또는 예를 들면 디에틸 아조카르복실레이트를 사용할 수 있다.
출발 물질의 제조를 상세하게 설명하지는 않았으나, 화합물은 공지되어 있거나 또는, 당업계에서 공지되거나 또는 하기의 실시예에 기재된 바와 같은 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 하기의 실시예는 본 발명을 예시한다. 융점은 보정하지 않았다.
RT = 실온
DMF = N,N-디메틸포름아미드
AcOEt = 에틸 아세테이트
THF = 테트라히드로푸란
RP-HPLC = 역상 고 성능 액체 크로마토그래피
TFA = 트리플루오로아세트산
반응식 1: 합성 개요
하기 반응식에서 방법 A, B, G 및 H는 당업계에서 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌[K. Hinterding et al., Synthesis 2003, 1667]에 기재되어 있는 바와 같이 실시할 수 있다.
M은 예를 들면 MgCl, MgBr, MgI, Li, Zn, Cu와 같이, 당업계에서 공지된 알데히드로의 부가 반응에 사용된 임의의 금속 또는 금속 염이 될 수 있다.
PG는 보호기를 의미한다.
Figure 112006086406633-pct00016
[(R)-1-포르밀-3-(4-헵틸옥시-페닐)-1-메틸-프로필]-카르밤산 t-부틸 에스테르의 제조(방법 D)
Figure 112006086406633-pct00017
CH2Cl2(20 ㎖)중의 [(R)-1-히드록시메틸-3-(4-헵틸옥시-페닐)-1-메틸-프로필]-카르밤산 t-부틸 에스테르(1.98 g, 5.03 mmol)의 교반된 용액에 N-모르폴린-N-옥시드(884 ㎎, 7.54 mmol) 및 테트라-n-프로필암모늄 과루테늄산염(177 ㎎, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 용출하는 SiO2 짧은 패드에 여과시켰다. 여과액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. 미정제 생성물은 추가로 정제하지 않아도 그 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
1H-NMR (CDCl3): 9.33 (s, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.82-6.76 (m, 2H), 5.18 (br s, 1H), 3.92 (t, 2H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.44-2.19 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.48-1.25 (m, 17H), 0.89 (t, J = 7㎐, 3H).
MS (ESI+): m/z = 414.2 [M+Na]+
{(R)-3-[4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-1-포르밀-1-메틸-프로필}-카르 밤산 t-부틸 에스테르의 제조
표제 화합물은 상기 기재된 바와 같이(방법 D) 제조하였다.
MS (ESI+): m/z = 430.2 [M+Na]+, 837.5 [2M+Na]+
Figure 112006086406633-pct00018
{(R)-3-[4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-1-히드록시메틸-1-메틸-프로필}-카르밤산 t-부틸 에스테르의 제조(방법 C)
Figure 112006086406633-pct00019
DMF(2 ㎖)중의 [(R)-1-히드록시메틸-3-(4-히드록시-페닐)-1-메틸-프로필]-카르밤산 t-부틸 에스테르(1.0 g, 3.39 mmol)의 교반된 용액에 이미다졸(1.15 g, 16.9 mmol) 및 염화t-부틸디메틸실릴(1.28 g, 8.49 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 AcOEt 및 NaHC03(포화 수용액)의 2상 혼합물에 부었다. 수성상을 AcOEt로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조(Na2S04)시키고, 감압하에서 농축시켰다. 헵탄중의 3％ AcOEt로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 무색 오일인 {(R)-1-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3- [4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-1-메틸-프로필}-카르밤산 t-부틸 에스테르를 얻었다.
MS (ESI+): m/z = 546.3 [M+Na]+, 1,069.5 [2M+Na]+
아세토니트릴(150 ㎖)중의 {(R)-1-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-[4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-1-메틸-프로필}-카르밤산 t-부틸 에스테르(8.84 g, 16.8 mmol)의 교반된 용액에 H20(1.52 ㎖, 84.3 mmol) 및 Sc(OTf)3(83 ㎎, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 및 NaHC03의 2상 혼합물(포화 수용액)에 부었다. 수성상을 AcOEt로 추출하였다(3 회). 유기상을 합하고, 이를 건조(Na2S04)시키고, 감압하에서 농축시켰다. 헵탄중의 0％→40％ AcOEt로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 무색 오일인 {(R)-3-[4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-1-히드록시메틸-1-메틸-프로필}-카르밤산 t-부틸 에스테르를 얻었다.
MS (ESI+): m/z = 473.2 [M+Na+CH3CN]+, 841.3 [2M+Na]+
{(1R,2R)-1-[2-(4-헵틸옥시-페닐)-에틸]-2-히드록시-1-메틸-프로필}-카르밤산 t-부틸 에스테르 및 {(1R,2S)-1-[2-(4-헵틸옥시-페닐)-에틸]-2-히드록시-1-메틸-프로필}-카르밤산 t-부틸 에스테르의 제조(방법 E)
Figure 112006086406633-pct00020
디에틸 에테르(3 ㎖)중의 [(R)-1-포르밀-3-(4-헵틸옥시-페닐)-1-메틸-프로필]-카르밤산 t-부틸 에스테르(380 ㎎, 0.97 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시켰다. MeMgBr(1.62 ㎖, Et20중의 3.0 M, 4.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1.25 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 AcOEt 및 NH4Cl의 2상 혼합물(포화 수용액)에 부었다. 수성상을 AcOEt로 추출하였다(3 회). 유기상을 합하고, 이를 건조(Na2S04)시키고, 감압하에서 농축시켰다. 헵탄중의 20％ AcOEt로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 표제 화합물의 혼합물(d.r.=3:1)을 얻었다. H20(+0.1％ TFA)중의 5％→95％ CH3CN으로 용출시키는 ZORBAX Extend C-18 컬럼상에서 RP-HPLC로 부분입체 이성체를 분리하였다.
(1R,2R): 1H-NMR (CDCl3): 7.10-7.02 (m, 2H), 6.82-6.77 (m, 2H), 4.58 (br s, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.86 (d, J = 7 ㎐, 1H), 3.83 (d, J = 7 ㎐, 1H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.48-1.25 (m, 20H), 1.25 (d, J = 6 ㎐, 3H), 0.89 (t, J = 7 ㎐, 3H).
[α]D 25 = -5.4 (c=0.65, CHCl3).
(1R,2S): 1H-NMR (CDCl3): 7.11-7.06 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 2H), 4.56 (br s, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.82 (d, J = 7 ㎐, 1H), 3.78 (d, J = 7 ㎐, 1H), 2.63 (dt, J = 5 ㎐, 12 ㎐, 1H), 2.48 (dt, J = 5 ㎐, 12 ㎐, 1H), 2.15 (dt, J = 5 ㎐, 12 ㎐, 1H), 1.95 (dt, J = 5 ㎐, 12 ㎐, 1H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.70-1.25 (m, 17H), 1.19 (d, J = 7 H, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.89 (t, J = 7 ㎐, 3H).
[α]D 25 = -8.0 (c=1.0, CHCl3).
{(1S,2S)-1-[2-(4-헵틸옥시-페닐)-에틸]-2-히드록시-1-메틸-프로필]-카르밤산 t-부틸 에스테르 및 {(1S,2R)-1-[2-(4-헵틸옥시-페닐)-에틸]-2-히드록시-1-메틸-프로필}-카르밤산 t-부틸 에스테르의 제조
표제 화합물은 상기 기재된 바와 같이(방법 E) 제조하였다.
(1S,2S): 1H-NMR (CDCl3): 7.10-7.02 (m, 2H), 6.82-6.77 (m, 2H), 4.58 (br s, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.86 (d, J = 7 ㎐, 1H), 3.83 (d, J = 7 ㎐, 1H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.48-1.25 (m, 20H), 1.25 (d, J = 6 ㎐, 3H), 0.89 (t, J = 7 ㎐, 3H).
[α]D 25 = +5.3 (c=0.65, CHCl3).
(1S,2R): 1H-NMR (CDCl3): 7.11-7.06 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 2H), 4.56 (br s, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.82 (d, J = 7 ㎐, 1H), 3.78 (d, J = 7 ㎐, 1H), 2.63 (dt, J = 5 ㎐, 12 ㎐, 1H), 2.48 (dt, J = 5 ㎐, 12 ㎐, 1H), 2.15 (dt, J = 5 ㎐, 12 ㎐, 1H), 1.95 (dt, J = 5 ㎐, 12 ㎐, 1H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.70-1.25 (m, 17H), 1.19 (d, J = 7 H, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.89 (t, J = 7 ㎐, 3H).
[α]D 25 = +9.5 (c=1.2, CHCl3).
{(1R,2R)-1-(2-[4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-에틸}-2-히드록시-1-메틸-프로필)-카르밤산 t-부틸 에스테르 및 ((1S,2R)-1-{2-(4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-에틸}-2-히드록시-1-메틸-프로필)-카르밤산 t-부틸 에스테르의 제조
표제 화합물은 상기 기재된 바와 같이(방법 E) 제조하였다.
MS (ESI+): m/z = 869.4 [2M+Na]+
{(1R,2R)-2-히드록시-1-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-1-메틸-프로필}-카르밤산 t-부틸 에스테르의 제조(방법 F)
Figure 112006086406633-pct00021
아세토니트릴(2 ㎖)중의 ((1R,2R)-1-{2-[4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-에틸}-2-히드록시-1-메틸-프로필)-카르밤산 t-부틸 에스테르 (19 ㎎, 0.045 mmol)의 교반된 용액에 HF (0.2 ㎖, 40％ 용액)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 및 NaHC03(포화 수용액)의 2상 혼합물에 부었다. 수성상을 AcOEt로 추출하였다(3 회). 유기상을 합하고, 이를 건조(Na2S04)시키고, 감압하에서 농축시켰다. 30％ AcOEt로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 7.03 (d, J = 9 ㎐, 2H), 6.72 (d, J = 9 ㎐, 2H), 4.58 (br s, 1H), 3.80 (q, J = 6 ㎐, 1H), 2.62 (dt, J= 5 ㎐, 13 ㎐, 1H), 2.46 (dt, J = 5 ㎐, 13 ㎐, 1H), 2.19 (dt, J = 5 ㎐, 13 ㎐, 1H), 1.95 (dt, J = 5 ㎐, 13 ㎐, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.20 (d, J = 7 ㎐, 3H), 1.15 (s, 3H).
실시예 1
(2R,3R)-3-아미노-5-(4-헵틸옥시-페닐)-3-메틸-펜탄-2-올
Figure 112006086406633-pct00022
{(1R,2R)-1-[2-(4-헵틸옥시-페닐)-에틸]-2-히드록시-1-메틸-프로필}-카르밤산 t-부틸 에스테르(30 ㎎, 0.074 mmol)를 메탄올중의 HCl의 포화 용액에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거한 후, 화합물을 Et20로 마쇄시켜 정제하고, 이의 염산염으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 8.12 (br s, 3H), 7.09 (d, J = 9 ㎐, 2H), 6.72 (d, J = 9 ㎐, 2H), 4.60 (br s, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.85 (t, J = 7 ㎐, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 2H), 1.47-1.23 (m, 11H), 1.20 (d, J = 6 ㎐, 3H), 0.85 (t, J = 7 ㎐, 3H).
MS (ESI+): m/z = 308.2 [M+H]+
실시예 2
(2S,3R)-3-아미노-5-(4-헵틸옥시-페닐)-3-메틸-펜탄-2-올
Figure 112006086406633-pct00023
표제 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. 화합물을 디옥산으로부터 동결건조시켜 백색의 무정형 분말을 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 7.79 (br s, 3H), 7.09 (d, J = 9 ㎐, 2H), 6.82 (d, J = 9 ㎐, 2H), 5.39 (d, J = 5 ㎐, 1H), 3.90 (t, J = 7 ㎐, 2H), 3.72-3.63 (m, 1H), 2.65-2.45 (m, 2H), 1.81 (dt, J = 4 ㎐, 13 ㎐, 1H), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.42-1.22 (m, 8H), 1.20 (s, 3H), 1.11 (d, J = 7 ㎐, 3H), 0.85 (t, J = 7 ㎐, 3H).
MS (ESI+): m/z = 308.2 [M+H]+
실시예 3
(2S,3S)-3-아미노-5-(4-헵틸옥시-페닐)-3-메틸-펜탄-2-올
Figure 112006086406633-pct00024
표제 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. 화합물을 Et2O로 처리하여 정제하고, 이의 염산염으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 8.12 (br s, 3H), 7.09 (d, J = 9 ㎐, 2H), 6.72 (d, J = 9 ㎐, 2H), 4.60 (br s, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.85 (t, J = 7 ㎐, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 2H), 1.47-1.23 (m, 11H), 1.20 (d, J = 6 ㎐, 3H), 0.85 (t, J = 7 ㎐, 3H).
MS (ESI+): m/z = 308.2 [M+H]+
실시예 4
(2R,3S)-3-아미노-5-(4-헵틸옥시-페닐)-3-메틸-펜탄-2-올
Figure 112006086406633-pct00025
표제 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. 화합물을 디옥산으로부터 동결건조시켜 백색의 무정형 분말을 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 7.79 (br s, 3H), 7.09 (d, J = 9 ㎐, 2H), 6.82 (d, J = 9 ㎐, 2H), 5.39 (d, J = 5 ㎐, 1H), 3.90 (t, J = 7 ㎐, 2H), 3.72-3.63 (m, 1H), 2.65-2.45 (m, 2H), 1.81 (dt, J = 4 ㎐, 13 ㎐, 1H), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.42-1.22 (m, 8H), 1.20 (s, 3H), 1.11 (d, J = 7 ㎐, 3H), 0.85 (t, J = 7 ㎐, 3H).
MS (ESI+): m/z = 308.2 [M+H]+
실시예 5
(3R,4R)-4-아미노-6-(4-헵틸옥시-페닐)-4-메틸-헥산-3-올
Figure 112006086406633-pct00026
CH2Cl2(3 ㎖)중의 {(1R,2R)-1-[2-(4-헵틸옥시-페닐)-에틸]-2-히드록시-1-메틸-부틸}-카르밤산 t-부틸 에스테르(25 ㎎, 0.06 mmol)의 교반된 용액에 TFA(0.3 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거한 후, 잔류물을 디옥산으로부터 동결건조시켜 백색의 무정형 분말인 트리플루오로아세테이트 염인 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 7.69 (br s, 3H), 7.08 (d, J = 9 ㎐, 2H), 6.83 (d, J = 9 ㎐, 2H), 5.41 (d, J = 6 ㎐, 1H), 3.90 (t, J = 7 ㎐, 2H), 3.35-3.22 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 2H), 1.81 (dt, J = 4 ㎐, 13 ㎐, 1H), 1.70-1.44 (m, 5H), 1.40-1.25 (m, 11H), 0.92 (t, J = 7 ㎐, 3H), 0.85 (t, J = 7 ㎐, 3H).
MS (ESI+): m/z = 322.2 [M+H]+
실시예 6
(3S,4R)-4-아미노-6-(4-헵틸옥시-페닐)-4-메틸-헥산-3-올
Figure 112006086406633-pct00027
표제 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 5에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. 화합물을 디옥산으로부터 동결건조시켜 백색의 무정형 분말을 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 7.66 (br s, 3H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 2H), 5.45 (br s, 1H), 3.89 (t, J = 7 ㎐, 2H), 3.40-3.25 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.80 (dt, J = 4 ㎐, 13 ㎐, 1H), 1.70-1.61 (m, 4H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.40-1.19 (m, 8H), 1.12 (s, 3H), 0.92 (t, J = 7 ㎐, 3H), 0.85 (t, J = 7 ㎐, 3H).
MS (ESI+): m/z = 322.2 [M+H]+
실시예 7
(1R,2R)-2-아미노-4-(4-헵틸옥시-페닐)-2-메틸-1-페닐-부탄-1-올
Figure 112006086406633-pct00028
표제 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사하게 하여 제조 하였다. 생성물은 H20(+0.1％ TFA)중의 5％→95％ CH3CN로 용출시키는 RP-HPLC (ZORBAX Extend C-18)로 정제하였다. 화합물을 디옥산으로부터 동결건조시켜 백색의 무정형 분말을 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 7.70 (br s, 3H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.82-6.78 (m, 2H), 6.40 (br s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.88 (t, J = 7 ㎐, 2H), 2.67-2.41 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 4H), 1.40-1.20 (m, 8H), 1.11 (s, 3H), 0.85 (t, J = 7 ㎐, 3H).
MS (ESI+): m/z = 370.2 [M+H]+
실시예 8
(1S,2R)-2-아미노-4-(4-헵틸옥시-페닐)-2-메틸-1-페닐-부탄-1-올
Figure 112006086406633-pct00029
표제 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. 화합물을 디옥산으로부터 동결건조시켜 백색의 무정형 분말을 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 7.90 (br s, 3H), 7.40-7.28 (m, 5H), 7.00 (d, J = 9 ㎐, 2H), 6.79 (d, J = 9 ㎐, 2H), 6.40-6.36 (m, 1H), 4.70-4.65 (m, 1H), 3.88 (t, J = 7 ㎐, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.45-1.20 (m, 11H), 0.85 (t, J = 7 ㎐, 3H).
MS (ESI+): m/z = 370.2 [M+H]+
실시예 9
(R)-4-아미노-6-(4-헵틸옥시-페닐)-4-메틸-헥스-1-인-3-올
Figure 112006086406633-pct00030
THF(18 ㎖)중의 트리메틸실릴아세틸렌(0.18 ㎖, 1.27 mmol)의 교반된 현탁액에 -78℃에서 n-부틸리튬(0.49 ㎖, 시클로헥산중의 2.5 M)을 첨가하였다. 5 분후, THF(2 ㎖)중의 [(R)-1-포르밀-3-(4-헵틸옥시-페닐)-1-메틸-프로필]-카르밤산 t-부틸 에스테르(200 ㎎, 0.51 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 그후, 냉각을 제거하고, 반응물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 및 NaHC03(포화 수용액)의 2상 혼합물에 부었다. 수성상을 AcOEt로 추출하였다(3 회). 유기상을 합하고, 이를 건조(Na2S04)시키고, 감압하에서 농축시켰다. 헵탄중의 8％→45％ AcOEt로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 (R)-5-에티닐-4-[2-(4-헵틸옥시-페닐)-에틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온 및 이의 C5 에피머를 얻었다.
에탄올(1 ㎖)중의 (R)-5-에티닐-4-[2-(4-헵틸옥시-페닐)-에틸]-4-메틸-옥사졸리딘-2-온의 교반된 용액에 NaOH(1 ㎖, 1 M 수용액)를 첨가하였다. 혼합물을 환 류 온도에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 및 NaHC03(포화 수용액)의 2상 혼합물에 부었다. 수성상을 AcOEt로 추출하였다(3 회). 유기상을 합하고, 이를 건조(Na2S04)시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 H20(+0.1％ TFA)중의 5％→95％ CH3CN으로 용출시키는 RP-HPLC (ZORBAX Extend C-18)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 7.70 (br s, 3H), 7.03 (d, J = 9 ㎐, 2H), 6.78 (d, J = 9 ㎐, 2H), 4.53 (br s, 1H), 3.89 (t, J = 7 ㎐, 2H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.11-1.92 (m, 2H), 1.73 (qt, J = 7 ㎐, 2H), 1.50-1.21 (m, 11H), 0.85 (t, J = 7 ㎐, 3H).
MS (ESI+): m/z = 318.2 [M+H]+
실시예 10
(R)-4-아미노-6-(4-헵틸옥시-페닐)-4-메틸-헥스-1-인-3-올(실시예 9의 C3 에피머)
표제 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 9에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. 생성물을 H20(+0.1％ TFA)중의 5％→95％ CH3CN로 용출시키는 RP-HPLC (ZORBAX Extend C-18)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 7.85 (br s, 3H), 7.09 (d, J = 9 ㎐, 2H), 6.79 (d, J = 9 ㎐, 2H), 4.52 (br s, 1H), 3.90 (t, J = 7 ㎐, 2H), 2.75-2.50 (m, 3H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.75 (qt, J = 7 ㎐, 2H), 1.50-1.23 (m, 11H), 0.85 (t, J = 7 ㎐, 3H).
MS (ESI+): m/z = 318.2 [M+H]+
실시예 11
(2S,3R)-3-아미노-5-(6-펜틸옥시-나프탈렌-2-일)-3-메틸-펜탄-2-올
Figure 112006086406633-pct00031
표제 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. 화합물을 디옥산으로부터 동결건조시켜 백색의 무정형 분말을 얻었다.
1H-NMR (MeOD) : 7.82 (t, J = 8 ㎐, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 1 ㎐, 8 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 2 ㎐, 1H), 7.22 (dd, J = 2 ㎐, 8 ㎐, 1H), 4.69 (s, 3H), 4.20 (t, J = 7 ㎐, 2H), 3.95 (q, J = 7 ㎐, 1H), 2.95 (t, J = 9 ㎐, 2H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 3H), 1.68-1.50 (m, 7H), 1.38 (d, J = 8 ㎐, 3H), 1.10 (t, J = 7 ㎐, 3H).
MS (ESI+): m/z = 330.2 [M+H]+
실시예 12
(2R,3R)-3-아미노-5-(6-펜틸옥시-나프탈렌-2-일)-3-메틸-펜탄-2-올
Figure 112006086406633-pct00032
표제 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. 화합물을 디옥산으로부터 동결건조시켜 백색의 무정형 분말을 얻었다.
1H-NMR (MeOD) : 7.68 (t, J = 8 ㎐, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 1 ㎐, 8 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 2 ㎐, 1H), 7.08 (dd, J = 2 ㎐, 8 ㎐, 1H), 4.55 (s, 3H), 4.08 (t, J = 7 ㎐, 2H), 3.88 (q, J = 7 ㎐, 1H), 2.90-2.71 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 3H), 1.55-1.39 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.25 (d, J = 8 ㎐, 3H), 0.95 (t, J = 7 ㎐, 3H).
MS (ESI+): m/z = 330.2 [M+H]+
실시예 13
(2S,3R)-3-아미노-3-메틸-5-[4-(5-페닐-펜틸옥시)-페닐]-펜탄-2-올
Figure 112006086406633-pct00033
표제 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. 화합물을 디옥산으로부터 동결건조시켜 백색의 무정형 분말을 얻었다.
1H-NMR (MeOD) : 7.28-7.10 (m, 7H), 6.88-6.80 (m, 2H), 4.60 (br s, 3H), 3.95 (t, J = 7 ㎐, 2H), 3.70 (q, J = 7 ㎐, 1H), 2.70-2.59 (m, 4H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.85-1.66 (m, 5H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7 ㎐, 3H).
MS (ESI+): m/z = 356.2 [M+H]+
실시예 14
(2R,3R)-3-아미노-3-메틸-5-[4-(4-페닐-부톡시)-페닐]-펜탄-2-올
Figure 112006086406633-pct00034
표제 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. 화합물을 디옥산으로부터 동결건조시켜 백색의 무정형 분말을 얻었다.
1H-NMR (MeOD) : 7.28-7.08 (m, 7H), 6.86-6.80 (m, 2H), 4.57 (br s, 3H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.82 (q, J = 7 ㎐, 1H), 2.70-2.53 (m, 4H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 5H), 1.26 (s, 3H), 1.21 (d, J = 7 ㎐, 3H).
MS (ESI+): m/z = 342.3 [M+H]+
실시예 15
(2S,3R)-3-아미노-3-메틸-5-[4-(4-페닐-부톡시)-페닐]-펜탄-2-올
Figure 112006086406633-pct00035
표제 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. 화합물을 디옥산으로부터 동결건조시켜 백색의 무정형 분말을 얻었다.
1H-NMR (MeOD) : 7.27-7.08 (m, 7H), 6.84-6.80 (m, 2H), 4.58 (br s, 3H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.72 (q, J = 7 ㎐, 1H), 2.70-2.54 (m, 4H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.20 (d, J = 7 ㎐, 3H).
MS (ESI+): m/z = 342.2 [M+H]+
실시예 16
(2S,3R)-3-아미노-5-[4-(2-비페닐-4-일-에톡시)-페닐]-3-메틸-펜탄-2-올
Figure 112006086406633-pct00036
표제 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. 화합물을 디옥산으로부터 동결건조시켜 백색의 무정형 분말을 얻었다.
1H-NMR (MeOD): 7.64-7.55 (m, 4H), 7.47-7.38 (m, 4H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 2H), 4.60 (br s, 3H), 4.22 (t, J = 7 ㎐, 2H), 3.73 (q, J = 7 ㎐, 1H), 3.11 (t, J = 7 ㎐, 2H), 2.68-2.58 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.22 (d, J = 7 ㎐, 3H).
MS (ESI+): m/z = 390.2 [M+H]+
실시예 17
(2R,3R)-3-아미노-5-[4-(2-비페닐-4-일-에톡시)-페닐]-3-메틸-펜탄-2-올
Figure 112006086406633-pct00037
표제 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. 화합물을 디옥산으로부터 동결건조시켜 백색의 무정형 분말을 얻었다.
1H-NMR (MeOD) : 7.67-7.58 (m, 4H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.17 (d, J = 9 ㎐, 2H), 6.90 (d, J = 9 ㎐, 2H), 4.60 (br s, 3H), 4.23 (t, J = 7 ㎐, 2H), 3.82 (q, J = 7 ㎐, 1H), 3.16 (t, J = 7 ㎐, 2H), 2.72-2.56 (m, 2H), 1.93 (dt, J = 5 ㎐, 14 ㎐, 1H), 1.77 (dt, J = 5 ㎐, 14 ㎐, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7 ㎐, 3H).
MS (ESI+): m/z = 390.3 [M+H]+
실시예 18
인산 모노-[(1R,2R)-2-아미노-4-(4-헵틸옥시-페닐)-1,2-디메틸-부틸] 에스테르
Figure 112006086406633-pct00038
{(1R,2R)-2-(디-t-부톡시-포스포릴옥시)-1-[2-(4-헵틸옥시-페닐)-에틸]-1-메틸-프로필}-카르밤산 t-부틸 에스테르(40 ㎎, 0.067 mmol)를 메탄올(5 ㎖)중의 HCl의 포화 용액에 용해시키고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 디옥산/H20(3:1)으로부터 동결건조시켜 백색의 무정형 분말인 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (MeOD) : 7.14 (d, J = 8 ㎐, 2H), 6.82 (d, J = 8 ㎐, 2H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.92 (t, J = 7 ㎐, 2H), 2.73 (dt, J = 5 ㎐, 14 ㎐, 1H), 2.57 (dt, J = 5 ㎐, 14 ㎐, 1H), 2.00 (dt, J = 4 ㎐, 14 ㎐, 1H), 1.82 (dt, J = 4 ㎐, 14 ㎐, 1H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.50-1.27 (m, 14H), 0.90 (t, J = 7 ㎐, 3H).
MS (ESI+): m/z = 388.2 [M+H]+, 776.4 [2M+H]+
실시예 19
인산 모노-((1S,2R)-2-아미노-4-(4-헵틸옥시-페닐)-1,2-디메틸-부틸] 에스테르
Figure 112006086406633-pct00039
표제 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 18에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. 화합물을 디옥산으로부터 동결건조시켜 백색의 무정형 분말을 얻었다.
1H-NMR (MeOD): 7.13 (d, J = 8 ㎐, 2H), 6.83 (d, J = 8 ㎐, 2H), 4.38-4.31 (m, 1H), 3.93 (t, J = 7 ㎐, 2H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.02-1.94 (m,1H), 1.88-1.79 (m,1H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.48-1.27 (m, 14H), 0.90 (t, J = 7 ㎐, 3H).
MS (ESI+): m/z = 388.2 [M+H]+, 776.4 [2M+H]+
실시예 20
인산 모노-[(1R,2R)-2-아미노-1,2-디메틸-4-(6-펜틸옥시-나프탈렌-2-일)-부틸]에스테르
Figure 112006086406633-pct00040
표제 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 18에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. 화합물을 디옥산으로부터 동결건조시켜 백색의 무정형 분말을 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 7.71-7.63 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9 ㎐, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 4.33-4.21 (m, 1H), 4.03 (t, J = 7 ㎐, 2H), 2.88-2.60 (m, 2H), 1.84-1.67 (m, 4H), 1.47-1.30 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.18 (d, J = 7 ㎐, 3H), 0.88 (t, J = 7 ㎐, 3H).
MS (ESI+): m/z = 432.1 [M+Na]+
유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태인 화학식 I의 화합물은 중요한 약리학적 성질, 예를 들면 시험관내 및 생체내 테스트에서 나타난 바와 같은 재순환 조절 성질을 가지며, 그리하여 치료에 사용된다.
A. 시험관내
화학식 I의 화합물은 하기와 같은 분석에서 측정한 바와 같은 각각의 사람 S1P 수용체에 대한 결합 친화도를 갖는다.
스핑고신-1-포스페이트(S1P) 수용체 프로파일
화합물의 작용물질 활성을 사람 S1P 수용체 EDG-1(S1P1), EDG-3(S1P3), EDG-5(S1P2), EDG-6(S1P4) 및 EDG-8(S1P5)에 대하여 테스트하였다. 작용성 수용체 활성화는 적절한 사람 S1P 수용체를 안정적으로 발현시키는 감염된 CHO 또는 RH7777 세포로부터 생성된 막 단백질에 결합하는 화합물 유도된 GTP[γ-35S]를 정량화하여 분석하였다. 사용한 분석 기법은 SPA(신틸레이션 근접에 기초한 분석)이다. 간략히, 화합물을 용해시킨 DMSO를 연속하여 희석시키고, 50 mM Hepes, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 10 M GDP, 0.1％ 무지방 BSA 및 0.2 nM GTP [γ]-35S(1,200 Ci/mmol)의 존재하에서 막 단백질(10-20 ㎍/웰)을 발현시키는 SPA-비이드(애머샴-파마시아) 부동화된 S1P 수용체에 첨가하였다. 96 웰 미량 역가판에서 실온에서 120 분간 배양한 후, 미결합 GTP[γ-35S]를 원심분리 단계로 분리하였다. 막 결합된 GTP[γ-35S]에 의하여 개시되는 SPA 비이드의 발광을 TOP 계수 평판 판독기(팩커드)로 정량화하였다. 표준 곡선 피팅 소프트웨어를 사용하여 EC50을 계산하였다. 이러한 분석에서, 화학식 I의 화합물은 <50 nM의 S1P1 수용체에 대한 결합 친화도를 갖는다.
실시예 S1P1 EC50[nM] S1P3 EC50[nM] S1P4 EC50[nM] S1P5 EC50[nM]
18 0.51 Agon 4.6 Agon 0.70 Agon 0.74 Agon
19 0.07 Agon 1.4 Agon 0.40 Agon 0.15 Agon
20 0.13 Agon 8.5 Agon 0.67 Agon 0.29 Agon
Agon = 작용물질
B. 생체내: 혈액 림프구 결핍
화학식 I의 화합물 또는 비이클을 래트에게 경구 섭식으로 투여하였다. 혈액학적 모니터를 위하여 꼬리 혈액을 -1일에서 채혈하여 각각의 기준 값을 얻고, 투여후 2, 6, 24, 48 및 72 시간에서 채혈하였다. 이러한 분석에서, 화학식 I의 화합물은 0.03 내지 3 ㎎/㎏의 투여량으로 투여시 말초 혈액 림프구를 소모시켰다. 예를 들면, 50％ 초과의 말초 혈액 림프구 결핍의 결과를 얻었다.
실시예 1: 0.07 ㎎/㎏ 경구 6 시간후
실시예 12: 0.4 ㎎/㎏ 경구 6 시간후
실시예 13: 0.5 ㎎/㎏ 경구 6 시간후
실시예 14: 0.1 ㎎/㎏ 경구 6 시간후
실시예 15: 0.6 ㎎/㎏ 경구 6 시간후
실시예 17: 0.2 ㎎/㎏ 경구 6 시간후
그러므로, 화학식 I의 화합물은 림프구 상호작용에 의하여 매개되는 질환 또는 질병, 예를 들면 이식, 예컨대 세포, 조직 또는 기관 동종이식 또는 이종이식 또는 지연된 이식 작용의 급성 또는 만성 거부, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 예를 들면 류마티스성 관절염, 전신성 홍반 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근육무력증, I형 또는 II형 당뇨병 및 이와 관련된 질병, 혈관염, 악성 빈혈, 쇼그렌 증후군, 포도막염, 건선, 그레이브스 안병증, 원형 탈모증 및 기타, 알러지 질환, 예를 들면 알러지 천식, 아토피 피부염, 알러지 비염/결막염, 알러지 접촉성 피부염, 임의로 기초 이상 반응과 관련된 염증성 질환, 예를 들면 염증성 장 질환, 크론 질환 또는 궤양 대장염, 내인성 천식, 염증성 폐 손상, 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 죽상동맥경화증, 골관절염, 자극성 접촉성 피부염 및 추가로 습진성 피부염, 지루성 피부염, 면역 매개 질병의 피부 소견, 염증성 안 질환, 각막결막염, 심근염 또는 간염, 허혈/재관류 손상, 예를 들면 심근 경색, 뇌졸중, 창자 허혈, 신부전증 또는 출혈성 쇼크, 외상 쇼크, 혈관형성, 알츠하이머 질환, 암, 예를 들면 유방암, T 세포 림프종 또는 T 세포 백혈병, 감염 질환, 예를 들면 독성 쇼크 (예를 들면 초항원에 의해 유도됨), 패혈 쇼크, 성인성 호흡 곤란 증후군 또는 바이러스성 감염, 예를 들면 AIDS, 바이러스성 간염, 만성 세균성 감염 또는 노인성 치매의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 세포, 조직 또는 고형 기관 이식의 예로는 췌장도, 줄기 세포, 골수, 각막 조직, 신경세포 조직, 심장, 폐, 조합한 심장-폐, 신장, 간, 장, 췌장, 기관 또는 식도 등이 있다. 상기의 용도를 위하여, 필요한 투여량은 물론 투여 방법, 치료하고자 하는 특정의 상태 및 요구되는 효능에 따라 달라질 수 있다.
일반적으로, 만족스러운 결과는 1일 약 0.03 내지 2.5 ㎎/㎏ 체중의 전신 투여량으로 얻는 것으로 나타났다. 몸집이 더 큰 포유동물, 예를 들면 사람에서 지시된 1일 투여량은 약 0.5 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 범위내로, 간편하게는 예를 들면 1일 4회 이하의 분할 투여로 또는 지연된 형태로 투여한다. 경구 투여에 적합한 단위 투여량은 약 0.1 내지 50 ㎎의 활성 성분을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 임의의 통상의 경로, 특히 장관, 예를 들면 경구, 예를 들면 정제 또는 캡슐의 형태로 또는 비경구, 예를 들면 주사 가능 액제 또는 현탁액으로, 국소, 예를 들면 로션, 겔, 연고 또는 크림으로, 또는 비강 또는 좌제 형태로 투여할 수 있다. 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태인 화학식 I의 화합물과 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물은 통상의 방법에 의하여 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하여 제조될 수 있다.
R3이 화학식 d의 라디칼인 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 I.1의 화합물 은 경구 투여하는 것이 바람직하며, 이는 하기 도 1에 도시한 바와 같은 R,R 구조를 갖는 것이 바람직하다. R3이 화학식 e의 라디칼인 화학식 I의 화합물, 즉, 하기 화학식 I.2의 화합물은 비경구 투여하는 것이 바람직하며, 하기 도 1에 도시한 바와 같은 S,R 구조를 갖는 것이 바람직하다.
도 1. 화학식 I.1 및 화학식 I.2의 화합물의 바람직한 구조
<화학식 I.1> <화학식 I.2>
Figure 112006086406633-pct00041
Figure 112006086406633-pct00042
화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태, 예를 들면 상기에서 제시한 바와 같이 투여할 수 있다. 이러한 염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 이는 유리 화합물과 동일한 활성 등급을 갖는다.
추가로, 본 발명은 하기를 제공한다.
1.1 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에게서의 림프구 매개 질병 또는 질환, 예를 들면 상기에 제시된 것을 예방 또는 치료 하는 방법.
1.2 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에게서의 급성 또는 만성 이식 거부 또는 T-세포 매개 염증성 또는 자가면역 질환, 예를 들면 상기에 제시된 것을 예방 또는 치료 하는 방법.
2. 예를 들면 상기 1.1 또는 1.2에 제시한 바와 같은 임의의 방법으로, 약제로서 사용하기 위한 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태인 화학식 I의 화합물.
3. 예를 들면 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물 및 이를 위한 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 상기 1.1 또는 1.2에 제시한 방법 중 임의의 것에 사용하기 위한 약학적 조성물.
4. 상기 1.1 또는 1.2에 제시한 방법 중 임의의 것에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제조하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 I의 화합물은 단독의 활성 성분으로서 투여할 수 있거나, 또는 기타의 약물에 대한 아주번트로서, 예를 들면 동종이식 또는 이종이식 급성 또는 만성 거부 또는 염증성 또는 자가면역 질병의 치료 또는 예방을 위한, 예를 들어 면역억제제 또는 면역조절제 또는 기타의 항염증제, 또는 화학요법제, 예를 들면 악성 세포 항증식제와 함께 투여할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 칼시뉴린 억제제, 예를 들면 시클로스포린 A, FK 506 또는 ISATX247; mTOR 억제제, 예를 들면 라파마이신, 40-0-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CC1779, ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, 비올리무스 7 또는 비올리무스 9; 면역억제제 효능을 갖는 아스코마이신, 예를 들면 ABT-281, ASM981 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노마이드; 미조리빈; 미코페놀산 또는 이의 염, 예를 들면 나트륨염; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 면역억제제 동족체, 이의 유사체 또는 유도체; 면역억제 모노클로날 항체, 예를 들면 백혈구 수용체, 예를 들면 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86 또는 이의 리간드에 대한 모노클로날 항체; 기타의 면역조절 화합물, 예를 들면 CTLA4의 세포외 영역 또는 이의 돌연변이의 적어도 일부를 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들면 CTLA4의 적어도 세포외 부분 또는 비-CTLA4 단백질 서열에 결합된 이의 돌연변이, 예를 들면 CTLA4Ig (예, ATCC 68629로 표시함) 또는 이의 돌연변이, 예를 들면 LEA29Y; 유착 분자 억제제, 예를 들면 LFA-1 길항물질, ICAM-1 또는 -3 길항물질, VCAM-4 길항물질 또는 VLA-4 길항물질; 또는 화학요법제, 예를 들면 파클리탁셀, 겜시타빈, 시스플라티늄, 독소루비신 또는 5-플루오로우라실; 또는 항감염제와 조합하여 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 기타의 면역억제제/면역조절제, 항염증제, 화학요법제 또는 항감염 치료제와 함께 투여할 경우, 공동투여된 면역억제제, 면역조절제, 항염증제, 화학요법제 또는 항감염 화합물의 투여량은 물론 예를 들면 스테로이드 또는 칼시뉴린 억제제이건 간에 사용된 공동약물의 유형에 따라, 사용한 특정의 약물에 따라, 치료하고자 하는 상태 등에 따라 달라진다. 상기에 의하면, 본 발명은 추가의 구체예를 제공한다.
5. 치료적 유효 비독성량의 화학식 I의 화합물 및 적어도 제2의 약물 물질, 예를 들면 면역억제제, 면역조절제, 항염증제, 화학요법제 또는 항감염 약물, 예를 들면 상기에 제시한 바와 같은 약물을 공동투여, 예를 들면 동시에 또는 순차 적 투여를 포함하는, 상기에서 정의한 바와 같은 방법.
6. 약학적 조합물, 예를 들면
a) 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태인 본 명세서에서 개시된 화학식 I의 화합물인 제1 제제 및
b) 1 이상의 공동제제, 예를 들면 면역억제제, 면역조절제, 항염증제, 화학요법제 또는 항감염제를 포함하는 키트. 이러한 키트는 이의 투여를 위한 지시사항을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "공동투여" 또는 "조합된 투여" 등은 단일의 환자에게 선택된 치료 제제의 투여를 포함하며, 제제는 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여할 필요는 없는 치료 섭생도 포함시키고자 한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "약학적 조합"은 1 초과의 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 생성된 생성물을 의미하며, 이는 활성 성분의 고정 조합 또는 고정되지 않은 조합을 포함한다. 용어 "고정 조합"이라는 것은 활성 성분, 예를 들면 화학식 I의 화합물 및 공동 제제를 모두 단일한 것 또는 투여의 형태로 동시에 환자에게 투여하는 것을 의미한다. 용어 "고정되지 않은 조합"이라는 것은 활성 성분, 예를 들면 화학식 I의 화합물 및 공동 제제를 모두 특정한 시간 제한 없이 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 별개의 것으로서 환자에게 투여하는 것을 의미하며, 여기서 상기 투여는 환자의 체내에서 2 가지 화합물의 치료적 유효 수준을 제공하게 된다. 후자의 방법은 칵테일 치료법, 예를 들면 3 가지 이상의 활성 성분의 투여에 응용한다.

Claims (12)

  1. 유리 형태 또는 염 형태인 하기 화학식 I의 화합물:
    <화학식 I>
    Figure 112007083152752-pct00043
    상기 화학식에서,
    R1은 OH, C1-C2 알콕시 또는 1 내지 6 개의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; 또는 C2-C6 알키닐이며;
    R2는 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 b의 라디칼이고,
    <화학식 a>
    Figure 112007083152752-pct00044
    <화학식 b>
    Figure 112007083152752-pct00045
    여기서
    R6은 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 복소환 잔기로 임의로 치환된 C1-C12 알킬이고, 여기서 C1-C12 알킬은 임의로 1 이상의 0 또는 C=O가 개재되며; 여기서 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬 및/또는 복소환 잔기는 히드록시; 할로겐; C1-C4 알킬; C1-C4 알콕시; 시아노; 페닐; 및 히드록시, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 시아노로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환된 페닐로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환될 수 있으며;
    R7은 H, 페닐 또는 헤테로아릴이며, 여기서 페닐 및/또는 헤테로아릴은 독립적으로 히드록시; 할로겐; C1-C4 알킬; 1 내지 5 개의 불소 원자로 치환된 C1-C4 알킬; C1-C4 알콕시; 1 내지 5 개의 불소 원자로 치환된 C1-C4 알콕시; 및 시아노로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환될 수 있으며;
    X는 0, C=O, S 또는 결합이고;
    R3은 하기 화학식 d 또는 하기 화학식 e의 잔기이며,
    <화학식 d>
    Figure 112007083152752-pct00047
    <화학식 e>
    Figure 112007083152752-pct00048
    여기서
    Y는 CH 또는 CF이고; R8은 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; 페닐이고;
    Z1은 직접 결합, CH2, CHF, CF2 또는 0이고;
    각각의 R9 및 R10은 독립적으로 H 또는, 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이며;
    각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H, 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C4 알킬 또는 아실이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 CH3 또는 CH2-OH이고; R3은 화학식 -CH(R8)(OH) 또는 화학식 -CH(R8)(OPO(OR9)(OR10))의 잔기이고; 각각의 R4 및 R5는 수소이고; X는 0 또는 결합이며; 화학식 a에서의 XR6은 화학식 I에서 파라 위치에 결합되며; 화학식 b의 나프틸 라디칼에서 XR6은 5번 위치에 있으며; R7은 수소, 페닐 또는 티오페닐이고; R8은 메틸, 에틸, 에티닐 또는 페닐이며; R9는 H이고; R10은 H인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (2R,3R)-3-아미노-5-(4-헵틸옥시-페닐)-3-메틸-펜탄-2-올;
    (2S,3R)-3-아미노-5-(4-헵틸옥시-페닐)-3-메틸-펜탄-2-올;
    (2S,3S)-3-아미노-5-(4-헵틸옥시-페닐)-3-메틸-펜탄-2-올;
    (2R,3S)-3-아미노-5-(4-헵틸옥시-페닐)-3-메틸-펜탄-2-올;
    (3R,4R)-4-아미노-6-(4-헵틸옥시-페닐)-4-메틸-헥산-3-올;
    (3S,4R)-4-아미노-6-(4-헵틸옥시-페닐)-4-메틸-헥산-3-올;
    (1R,2R)-2-아미노-4-(4-헵틸옥시-페닐)-2-메틸-1-페닐-부탄-1-올;
    (1S,2R)-2-아미노-4-(4-헵틸옥시-페닐)-2-메틸-1-페닐-부탄-1-올;
    (R)-4-아미노-6-(4-헵틸옥시-페닐)-4-메틸-헥스-1-인-3-올;
    (R)-4-아미노-6-(4-헵틸옥시-페닐)-4-메틸-헥스-1-인-3-올;
    (2S,3R)-3-아미노-5-(6-펜틸옥시-나프탈렌-2-일)-3-메틸-펜탄-2-올;
    (2R,3R)-3-아미노-5-(6-펜틸옥시-나프탈렌-2-일)-3-메틸-펜탄-2-올;
    (2S,3R)-3-아미노-3-메틸-5-[4-(5-페닐-펜틸옥시)-페닐]-펜탄-2-올;
    (2R,3R)-3-아미노-3-메틸-5-[4-(4-페닐-부톡시)-페닐]-펜탄-2-올;
    (2S,3R)-3-아미노-3-메틸-5-[4-(4-페닐-부톡시)-페닐]-펜탄-2-올;
    (2S,3R)-3-아미노-5-[4-(2-비페닐-4-일-에톡시)-페닐]-3-메틸-펜탄-2-올;
    (2R,3R)-3-아미노-5-[4-(2-비페닐-4-일-에톡시)페닐]-3-메틸-펜탄-2-올;
    인산 모노-[(1R,2R)-2-아미노-4-(4-헵틸옥시-페닐)-1,2-디메틸-부틸]에스테르;
    인산 모노-[(1S,2R)-2-아미노-4-(4-헵틸옥시-페닐)-1,2-디메틸-부틸]에스테르;
    인산 모노-[(1R,2R)-2-아미노-1,2-디메틸-4-(6-펜틸옥시나프탈렌-2-일)-부틸]에스테르로부터 선택되는 화합물.
  4. 삭제
  5. 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태인 제1항 또는 제2항에 따른 화합물과 이에 대한 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, T-세포 매개 급성 또는 만성 염증성 질환 또는 질병, 자가면역 질환, 급성 또는 만성 이식 거부, 암 또는 감염 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태인 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 및, 면역억제제, 면역조절제, 항염증제, 화학요법제, 항증식제 및 항감염제로부터 선택된 추가의 제제를 포함하는, 동종이식 또는 이종이식 급성 또는 만성 거부, 염증 또는 자가면역 질병, 악성 세포 증식 또는 감염의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조합물.
  9. a) 하기 화학식 II의 화합물에 존재하는 보호기를 제거하는 단계, 및
    b) 하기 화학식 III의 화합물에 존재하는 보호기를 제거하는 단계
    를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 II>
    Figure 112007083152752-pct00049
    상기 화학식에서, R1, R2 및 R5는 제1항 및 제2항에서 정의된 바와 같으며, R'3은 -Y(R8)(OH)이고, 여기서 Y 및 R8은 제1항 및 제2항에서 정의된 바와 같으며, R'4는 아미노 보호기이고,
    <화학식 III>
    Figure 112007083152752-pct00050
    상기 화학식에서, R1, R2 및 R5는 제1항 및 제2항에서 정의된 바와 같으며, R'4는 H 또는 아미노 보호기이고, R"3은 하기 화학식 e'의 잔기이고,
    <화학식 e'>
    Figure 112007083152752-pct00051
    여기서 Y, Z1 및 R8은 제1항 및 제2항에서 정의된 바와 같으며, 각각의 R'9 및 R'10은 가수분해성기 또는 가수소분해성기이거나 또는 R'9 및 R'10은 함께 고리에 임의로 융합된 2가 가교 잔기를 형성한다.
  10. 삭제
  11. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염:
    <화학식 II>
    Figure 112006086406633-pct00052
    상기 화학식에서, R1, R2 및 R5는 제1항 및 제2항에서 정의된 바와 같으며, R'3 및 R'4는 제9항에서 정의된 바와 같다.
  12. 하기 화학식 IV의 화합물을 알킬화하는 단계를 포함하는, X가 O 또는 S인 제11항에 따른 화학식 II의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 IV>
    Figure 112006086406633-pct00053
    상기 화학식에서, R1, R'3, R'4, R5는 제1항, 제2항 및 제9항에서 정의된 바와 같고, R'2는 하기 화학식 a', 하기 화학식 b', 하기 화학식 c' 또는 하기 화학식 d'의 라디칼이고,
    <화학식 a'>
    Figure 112006086406633-pct00054
    <화학식 b'>
    Figure 112006086406633-pct00055
    <화학식 c'>
    Figure 112006086406633-pct00056
    <화학식 d'>
    Figure 112006086406633-pct00057
    여기서 R7은 제1항 및 제2항에서 정의된 바와 같다.
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