RU2379281C2 - Производные аминокислот, способ их получения, их применение и фармацевтическая композиция - Google Patents
Производные аминокислот, способ их получения, их применение и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2379281C2 RU2379281C2 RU2006135541/04A RU2006135541A RU2379281C2 RU 2379281 C2 RU2379281 C2 RU 2379281C2 RU 2006135541/04 A RU2006135541/04 A RU 2006135541/04A RU 2006135541 A RU2006135541 A RU 2006135541A RU 2379281 C2 RU2379281 C2 RU 2379281C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutically acceptable
- compound
- acceptable salt
- heptyloxyphenyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 9-fluorenylmethoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 claims description 3
- HBEUHDJEXSWDPB-GOSISDBHSA-N (2r)-2-amino-4-(4-heptoxyphenyl)-2-methylbutanoic acid Chemical compound CCCCCCCOC1=CC=C(CC[C@@](C)(N)C(O)=O)C=C1 HBEUHDJEXSWDPB-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 2
- VBYQVUKISPYLQE-LJQANCHMSA-N (3r)-3-amino-5-(4-heptoxyphenyl)-3-methylpentanoic acid Chemical compound CCCCCCCOC1=CC=C(CC[C@@](C)(N)CC(O)=O)C=C1 VBYQVUKISPYLQE-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- DGAGMTJLEUOLJC-HXUWFJFHSA-N (4r)-4-amino-6-(4-heptoxyphenyl)-4-methylhexanoic acid Chemical compound CCCCCCCOC1=CC=C(CC[C@@](C)(N)CCC(O)=O)C=C1 DGAGMTJLEUOLJC-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 6
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 6
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 6
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 5
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- IKJMLQGRJVBUHN-QQDPUAARSA-N (e,4r)-6-(4-heptoxyphenyl)-4-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hex-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCOC1=CC=C(CC[C@@](C)(NC(=O)OC(C)(C)C)\C=C\C(O)=O)C=C1 IKJMLQGRJVBUHN-QQDPUAARSA-N 0.000 description 3
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 3
- 101100236683 Homo sapiens MBTPS1 gene Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- SLSBCIOYPJDNRK-HSZRJFAPSA-N tert-butyl n-[(2r)-4-(4-heptoxyphenyl)-2-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound CCCCCCCOC1=CC=C(CC[C@@](C)(NC(=O)OC(C)(C)C)C=O)C=C1 SLSBCIOYPJDNRK-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVLUIKCANZIHLT-HSZRJFAPSA-N (2r)-4-(4-heptoxyphenyl)-2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CCCCCCCOC1=CC=C(CC[C@@](C)(NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 QVLUIKCANZIHLT-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- SSMDPOWUULZYLM-RUZDIDTESA-N (4r)-6-(4-heptoxyphenyl)-4-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CCCCCCCOC1=CC=C(CC[C@](C)(CCC(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 SSMDPOWUULZYLM-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 229940122739 Calcineurin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101710192106 Calcineurin-binding protein cabin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100024123 Calcineurin-binding protein cabin-1 Human genes 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- QZBHVSNPCYNHRY-JSTCWRMYSA-N tert-butyl (2r)-4-[2-(4-heptoxyphenyl)ethyl]-4-methyl-2-oxooxathiazolidine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OCCCCCCC)=CC=C1CCC1(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)[S@](=O)OC1 QZBHVSNPCYNHRY-JSTCWRMYSA-N 0.000 description 2
- APTIVXKOEZUNAF-HSZRJFAPSA-N tert-butyl (4r)-4-[2-(4-heptoxyphenyl)ethyl]-4-methyl-2,2-dioxooxathiazolidine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OCCCCCCC)=CC=C1CC[C@@]1(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)OC1 APTIVXKOEZUNAF-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- KEPOULQAAPIWEU-XMMPIXPASA-N tert-butyl n-[(2r)-1-cyano-4-(4-heptoxyphenyl)-2-methylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound CCCCCCCOC1=CC=C(CC[C@](C)(CC#N)NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 KEPOULQAAPIWEU-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYSFXUWWPNHNAZ-PKJQJFMNSA-N umirolimus Chemical compound C1[C@@H](OC)[C@H](OCCOCC)CC[C@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 YYSFXUWWPNHNAZ-PKJQJFMNSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVOYROSONSLQQK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-cyclopentyl-6-(4-dimethylphosphorylanilino)purin-9-yl]ethyl]phenol Chemical compound C1=CC(P(C)(=O)C)=CC=C1NC1=NC(C2CCCC2)=NC2=C1N=CN2CCC1=CC=CC(O)=C1 VVOYROSONSLQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUEQRUCSQKGUNO-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(=O)(OCC)CC(=O)O.C(C)OCC Chemical compound C(C)OP(=O)(OCC)CC(=O)O.C(C)OCC IUEQRUCSQKGUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SXGDJGTVHUGLQO-QGZVFWFLSA-N CCCCCCCOc1ccc(CC[C@H](CCC(O)=O)N)cc1 Chemical compound CCCCCCCOc1ccc(CC[C@H](CCC(O)=O)N)cc1 SXGDJGTVHUGLQO-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000003084 Graves Ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000693265 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000693269 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000653759 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101000686985 Mouse mammary tumor virus (strain C3H) Protein PR73 Proteins 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 Chemical compound N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025747 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029802 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYAHRFAGGMGYAT-GFCCVEGCSA-N [(2r)-1-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-2-methylbutan-2-yl]carbamic acid Chemical compound OC(=O)N[C@](CO)(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 YYAHRFAGGMGYAT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- VLNUELMOWAZEOJ-RQXPBAAHSA-N ethyl (e,4r)-6-(4-heptoxyphenyl)-4-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hex-2-enoate Chemical compound CCCCCCCOC1=CC=C(CC[C@@](C)(NC(=O)OC(C)(C)C)\C=C\C(=O)OCC)C=C1 VLNUELMOWAZEOJ-RQXPBAAHSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- XJCZFJHIRJHVSY-UHFFFAOYSA-N heptyl methanesulfonate Chemical compound CCCCCCCOS(C)(=O)=O XJCZFJHIRJHVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000617 superantigen Toxicity 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- XKDANMLSJTYUPV-MRXNPFEDSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-2-methylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@](C)(CO)CCC1=CC=C(O)C=C1 XKDANMLSJTYUPV-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- NIXRTURDUYSHSR-HSZRJFAPSA-N tert-butyl n-[(2r)-4-(4-heptoxyphenyl)-1-hydroxy-2-methylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound CCCCCCCOC1=CC=C(CC[C@](C)(CO)NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 NIXRTURDUYSHSR-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Virology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Abstract
В заявке описано соединение формулы I, где R1 означает С1-С6алкил; R2 означает радикал формулы а, где R6 означает С1-С12алкил, R7 означает Н, Х означает О, R3 означает -А-В-СООН, где А и В каждый независимо означает химическую связь, или CDE, где D и Е каждый независимо означает Н, а каждый R4 и R5 независимо означает Н, при условии, если R4 означает Н, R5 означает Н, R3 означает СООН, R2 означает радикал формулы а, а R7 означает Н, R1 означает СН3, a XR6 означает незамещенный радикал ОС1-С12алкил, то XR6 не находится в мета-положении к (СН2)2-CR1R3(CN4R5), в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, а также способ его получения, применение, прежде всего при трансплантации, и содержащие их фармацевтические композиции. 5 н. и 2 з.п. ф-лы.
Description
В настоящем изобретении предлагаются производные аминокислот, способы их получения и применения и содержащие их фармацевтические композиции.
Более конкретно описано соединение формулы I
где
R1 означает С1-С6алкил, необязательно замещенный ОН, С1-С2алкокси или 1-6 атомами фтора; С2-С6алкенил или С2-С6алкинил,
R2 означает радикал формулы a, b или с
где
R6 означает С1-С12алкил, необязательно замещенный группами галоген, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил, причем С1-С12алкил необязательно прерывается одним или более О или С=O, а фенил, гетероарил, циклоалкил и/или гетероциклический остаток необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, галоген, С1-С4алкил, C1-С4алкил, замещенный 1-5 атомами фтора; С1-С4алкокси, С1-С4алкокси, замещенный 1-5 атомами фтора; циано, фенил и фенил, замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкил, замещенный 1-5 атомами фтора; С1-С4алкокси, С1-С4алкокси, замещенный 1-5 атомами фтора, и циано,
R7 означает Н, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил, причем фенил и/или гетероарил независимо замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкил, замещенный 1-5 атомами фтора; С1-С4алкокси, С1-С4алкокси, замещенный 1-5 атомами фтора, и циано,
Х означает О, С=O, S или химическую связь,
Z означает N или СН,
R3 означает -А-В-СООН, где А и В каждый независимо означает химическую связь, С=O или CDE, где D и Е каждый независимо означает Н, галоген, C1-С3алкил, ОН, при условии, если А и В оба не означают С=O, а
каждый R4 и R5 независимо означает Н, С1-С4алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, или ацил,
в свободной форме или в форме соли.
Алкил или алкильный остаток может содержать прямую или разветвленную цепь, например метил, этил, пропил, изопропил или бутил. Алкенил означает, например, винил. Алкинил означает, например, пропин-2-ил. Циклоалкил означает, например, С3-С6циклоалкил.
Ацил означает остаток W-CO, где W означает С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, фенил или фенил(С1-С4)алкил.
Галоген означает F, Сl или Вr, предпочтительно F или Сl.
Гетероарил означает 5-8-членный ароматический цикл, включающий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, например пиридил, пиримидинил, пиразинил, фурил, оксазолил, изоксазолил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, пирролил, имидазолил или пиразолил.
Гетероциклический остаток означает 3-8-членный, предпочтительно 5-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклический цикл, включающий, например, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, азиридинил, пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил.
Соединения формулы I могут существовать в свободной форме или в форме соли, например кислотно-аддитивной соли, например, неорганических кислот, такой, как гидрохлорид, гидробромид или сульфат, и солей органических кислот, таких как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат или бензолсульфонат; карбоксильная группа может также присутствовать в солевой форме, например аммонийной соли или солей металлов, таких как натрий, калий, кальций, цинк или магний, или их смеси. Соединения формулы I и их соли в форме гидрата или сольвата также являются частью изобретения.
Если в соединениях формулы I содержатся асимметрические центры, то такие соединения могут существовать в виде оптических изомеров. Настоящее изобретение включает также энантиомеры, рацематы, диастереоизомеры и их смеси. Например, центральный атом углерода, содержащий заместители R1, R3 и NR4R5 может находиться в R или S конфигурацию. В общем случае предпочтительны соединения, которые имеют следующую трехмерную конфигурацию:
Кроме того, если соединения формулы I могут образовывать геометрические изомеры, то настоящее изобретение включает цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси. То же самое относится к исходным материалам, содержащим асимметрические атомы углерода или ненасыщенные связи, указанные выше, например, к соединеням формул II, III или IV, указанным ниже.
В соединениях формулы I предпочтительны следующие значения групп, используемые индивидуально или в любой комбинации:
1. R1 означает СН3 или СН2-ОН,
2. R3 означает СН2-СООН,
3. каждый R4 и R5 означает водород,
4. R7 означает водород, фенил или тиофенил,
5. Х означает О или химическую связь, и
6. если R2 означает радикал формулы а, то XR6 находится в пара-положении к группе -(CH2)2-CR1R3(NR4R5).
Настоящее изобретение включает также способ получения соединения формулы I, включающий удаление защитной группы, присутствующей в соединении формулы II
где R1, R2 и R5 имеют значения, указанные выше, R3' означает -A-B-COOR8, где А и В имеют значения, указанные выше, R8 означает гидролизуемую или гидрируемую группу, а R4' означает аминозащитную группу, и при необходимости превращение соединений формулы I, полученных в свободной форме, в требуемую соль, или наоборот.
Удаление защитной группы проводят известными способами. Удаление аминозащитной группы обычно также проводят известными способами, например гидролизом, например, в кислотной среде, например соляной кислотой. Примеры аминозащитных групп приводятся, например, в монографии "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W.Greene, J.Wiley & Sons NY, 2nd ed., гл.7 (1991), и включают, например, бензил, пара-метоксибензил, метоксиметил, тетрагидропиранил, триалкилсилил, ацил, третбутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, трифторацетил и т.п.
Настоящее изобретение включает также получение соединения формулы II, где Х означает О, причем указанный способ включает алкилирование соединения формулы III
где R1, R3', R4' и R5 имеют значения, указанные выше, a R2' означает радикал формулы а' или b'
для введения требуемого остатка R6.
Алкилирование соединений формулы III проводят известными методами, например нуклеофильным замещением, например, по реакции с алкилирующим агентом R6-Х3, где Х3 означает мезилат, тозилат, трифлат, нозилат или галоген, например, хлорид, бромид или иодид. Алклирование можно также проводить по методике Мицунобу (например, как описано в статьях Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 28, 127-64, (1996) или D.L.Hughes, Org. React., 42, 335 (1992)) в растворе или твердофазным синтезом, например, при присоединении соединения формулы III к смоле. В другом варианте можно использовать трифенилфосфин, или, например, диэтилазокарбоксилат, иммобилизованный на смоле, например на полистироле.
Настоящее изобретение включает также получение соединения формулы I, причем указанный способ включает гидролиз цианогруппы, присутствующей в соединении формулы IV
где R1, R2 и R5 имеют значения, указанные выше, R3' означает -A-B-CN, a R4' означает аминозащитную группу, и при необходимости превращение соединений формулы I, полученных в свободной форме, в требуемую солевую форму или наоборот.
Получение исходных материалов конкретно не описано, поскольку они являются известными соединенями или их можно получить анлогично известным методам или как описано в примерах.
Изобретение иллюстрирутся следующими примерами. Температура плавления приводится без поправки.
КТ комнатная температура
ДМФА диметилформамид
ЖХВР жидкостная хроматография высокого разрешения
ДМСО диметилсульфоксид
ТГФ тетрагидрофуран
AcOEt этилацетат
Пример 1
(R)-3-Амино-5-(4-гептилоксифенил)-3-метилпентановая кислота
В раствор третбутилового эфира ([(R)-1-цианометил-3-(4-гептилоксифенил)-1-метилпропил]карбаминовой кислоты (136 мг, 0,34 ммоля) в диоксане (2 мл) в сосуде для микроволнового реактора при перемешивании добавляли НСl (37% водный раствор, 1 мл) и реакционную смесь нагревали при 160°С в течение 1,3 ч. Затем смесь охлаждали до КТ и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали методом препаративной ЖХВР (элюент: ацетонитрил/вода + 0,1% трифторуксусная кислота, от 5% до 95%), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде аморфного порошка белого цвета. МС (ESI+): m/z 322,1 [M+H]+.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,95 (ушир. s, 1H), 7,06 (d, J 9 Гц, 2Н), 6,83 (d, J 9 Гц, 2Н), 3,89 (t, J 7 Гц, 2Н), 3,40-3,20 (m, 2Н), 2,53-2,45 (m, 2Н), 1,86-1,75 (m, 2Н), 1,66 (q, J 8 Гц, 2Н), 1,41-1,20 (m, 11H), 0,85 (t, J 7 Гц, 3Н).
Получение третбутилового эфира [(R)-1-цианометил-3-(4-гептилоксифенил)-1-метилпропил]карбаминовой кислоты
В раствор третбутилового эфира (R)-4-[2-(4-гептилоксифенил)этил]-4-метил-2,2-диоксо-2λ*6*-[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты (174 мг, 0,40 ммолей) в ДМФА (5 мл) при перемешивании добавляли цианид натрия (94 мг, 1,91 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 25 ч. Затем добавляли вторую порцию цианида натрия (37 мг, 0,76 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в двухфазную смесь AcOEt/насыщенный раствор NaHCO3, водную фазу дважды экстрагировали AcOEt, объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали хроматографией на колонке (элюент: 5% AcOEt/толуол), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. МС (ESI+): m/z 468,3 [M+CH3CN+Na]+, 827,6 [2M+Na]+.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,09-7,04 (m, 2H), 6,83-6,78 (m, 2H), 4,59 (ушир. s, 1H), 3,91 (t, J 7 Гц, 2H), 3,08 (ушир. d, J 7 Гц, 1H), 2,78 (d, J 7 Гц, 1H), 2,59-2,50 (m, 2H), 2,32-2,20 (m, 1H), 1,82-1,70 (m, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,48-1,18 (m, 11H), 0,90 (t, J 7 Гц, 3Н).
Получение третбутилового эфира (R)-4-[2-(4-гептилоксифенил)этил]-4-метил-2,2-диоксо-2λ*6*-[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты
В раствор третбутилового эфира (R)-4-[2-(4-гептилоксифенил)этил]-4-метил-2-оксо-[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты (275 мг, 0,63 ммоля) в ацетонитриле/Н2О (9:1, 10 мл) при перемешивании добавляли периодат натрия (401 мг, 1,88 ммоля) и хлорид рутения (III) (13 мг, 0,06 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Затем добавляли вторую порцию хлорида рутения (III) (65 мг, 0,30 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 65 ч. Реакционую смесь фильтровали через слой целита, фильтрат выливали в двухфазную смесь AcOEt/насыщенный раствор Na2S2O3, водную фазу трижды экстрагировали AcOEt, объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали хроматографией на колонке (элюент: AcOEt/гептан, от 5% до 15%), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. МС (ESI+): m/z 478,2 [M+Na]+, 933,4 [2M+Na]+.
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,07 (d, J 8 Гц, 2Н), 6,81 (d, J 8 Гц, 2H), 4,42 (d, J 9 Гц, 1Н), 4,16 (d, J 9 Гц, 1Н), 3,92 (t, J 6 Гц, 2H), 2,67-2,50 (m, 2H), 2,43-2,32 (m, 1Н), 2,09-1,95 (m, 1Н), 1,75 (qt, J 7 Гц, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,53 (s, 9H), 1,50-1,22 (m, 8H), 0,90 (t, J 7 Гц, 3H).
Получение третбутилового эфира (R)-4-[2-(4-гептилоксифенил)этил]-4-метил-2-оксо-[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты
Раствор тионилхлорида (0,14 мл, 1,91 ммоля) в ацетонитриле (10 мл) охлаждали до -40°С, при перемешивании при указанной температуре последовательно добавляли раствор третбутилового эфира [(R)-3-(4-гептилоксифенил)-1-гидроксиметил-1-метилпропил]карбаминовой кислоты (300 мг, 0,76 ммоля) в ацетонитриле (5 мл) и пиридин (0,31 мл, 3,81 ммоля) и смесь нагревали до -10°С в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь выливали в двухфазную смесь AcOEt/1M HCl, водную фазу дважды экстрагировали AcOEt, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NаНСО3, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали хроматографией на колонке (элюент: AcOEt/гептан, от 5% до 15%), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (2 диастереомера, 1:1).
Диастереомер 1: МС (ESI+): m/z 462,3 [M+Na]+, 901,6 [2M+Na]+.
1Н-ЯМР (СDСl3): δ 7,07 (d, J 9 Гц, 2H), 6,81 (d, J 9 Гц, 2H), 4,95 (ушир. d, J 9 Гц, 1Н), 4,28 (d, J 9 Гц, 1Н), 3,92 (t, J 6 Гц, 2H), 2,62 (dt, J 5 Гц, 8 Гц, 1Н), 2,50 (dt, J 5 Гц, 8 Гц, 1Н), 2,40-2,28 (m, 1Н), 2,10-1,99 (m, 1Н), 1,76 (qt, J 7 Гц, 2H), 1,66-1,23 (m, 20H), 0,90 (t, J 7 Гц, 3Н).
Диастереомер 2: МС (ESI+): m/z=462,3 [M+Na]+, 901,6 [2M+Na]+.
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,04 (d, J 8 Гц, 2H), 6,80 (d, J 8 Гц, 2H), 4,82 (ушир. d, J 9 Гц, 1Н), 4,59 (d, J 9 Гц, 1Н), 3,91 (t, J 7 Гц, 2H), 2,59 (dt, J 5 Гц, 8 Гц, 1Н), 2,39 (dt, J 5 Гц, 7 Гц, 1Н), 2,28-2,16 (m, 1Н), 1,93-1,82 (m, 1Н), 1,80-1,22 (m, 22H), 0,90 (t, J 7 Гц, 3Н).
Получение третбутилового эфира [(R)-3-(4-гептилоксифенил)-1-гидроксиметил-1-метилпропил]карбаминовой кислоты
В раствор третбутилового эфира [(R)-1-гидроксиметил-3-(4-гидроксифенил)-1-метилпропил]карбаминовой (2,06 г, 6,98 ммоля) в этаноле (100 мл) при перемешивании добавляли карбонат калия (2,90 г, 20,8 ммоля) и гептиловый эфир метансульфоновой кислоты (2,04 г, 10,5 ммоля), и смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч. Затем смесь охлаждали до КТ и перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь выливали в двухфазную смесь AcOEt/1M HCl, водную фазу дважды экстрагировали AcOEt, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NаНСО3, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали хроматографией на колонке (элюент: 8% AcOEt/толуол), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. МС (ESI+): m/z 416,1 [M+Na]+.
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,10-7,05 (m, 2H), 6,81-6,76 (m, 2H), 4,60 (ушир. s, 1Н), 4,07 (ушир. s, 1Н), 3,92 (t, J 6 Гц, 2H), 3,70 (d, J 12 Гц, 1Н), 3,62 (d, J 12 Гц, 1Н), 2,65-2,43 (m, 2H), 2,07-1,94 (m, 1H), 1,88-1,69 (m, 1H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,50-1,25 (m, 8H), 1,22 (s, 3H), 0,88 (t, J 7 Гц, 3Н).
Пример 2
(R)-2-Амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилмасляная кислота
В раствор (R)-2-третбутоксикарбониламино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилмасляной кислоты (43 мг, 0,11 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при перемешивании добавляли трифторуксусную кислоту (0,1 мл) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, продукт очищали хроматографией на колонке (элюент: MeOH/CH2Cl2, от 5% до 25%), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. МС (ESI-): m/z 306,3 [М-Н]+.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,32 (ушир. s, 3Н), 7,02 (d, J 8 Гц, 2H), 6,81 (d, J 8 Гц, 2H), 3,88 (t, J 7 Гц, 2H), 2,70-2,58 (m, 1H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,04-1,83 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,45 (s, 3Н), 1,44-1,21 (m, 8H), 0,72 (t, J 7 Гц, 3Н).
Получение (R)-2-третбутоксикарбониламино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилмасляной кислоты
В раствор третбутилового эфира [(R)-1-формил-3-(4-гептилоксифенил)-1-метилпропил]карбаминовой кислоты (103 мг, 0,26 ммоля) в третбутаноле (1 мл) и 10% растворе КН2РО4 (1 мл) при перемешивании добавляли 2-метил-2-бутен (0,66 мл, 5,27 ммоля) и хлорит натрия (59 мг, 0,52 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливали в двухфазную смесь AcOEt/1M HCl, водную фазу дважды экстрагировали AcOEt, объединенные органические слои промывали небольшим количеством насыщенного раствора NаНСО3, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении.
Продукт очищали хроматографией на колонке (элюент: 5% МеОН/СН2Сl2), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. МС (ESI+): m/z 430,2 [M+Na]+.
Получение третбутилового эфира [(R)-1-формил-3-(4-гептилоксифенил)-1-метилпропил]карбаминовой кислоты
В раствор третбутилового эфира [(R)-1-гидроксиметил-3-(4-гидроксифенил)-1-метилпропил]карбаминовой кислоты (1,98 г, 5,03 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл) при перемешивании добавляли N-морфолин-N-оксид (884 мг, 7,54 ммоля) и перрутенат тетра-н-пропиламмония (177 мг, 0,50 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем смесь фильтровали через тонкий слой SiO2 при элюировании диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, при этом получали указанное в заголовке соединение. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ESI+): m/z 414,2 [M+Na]+.
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 9,33 (s, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,82-6,76 (m, 2H), 5,18 (ушир. s, 1H), 3,92 (t, 2H), 2,60-2,49 (m, 1H), 2,44-2,19 (m, 2H), 2,01-1,93 (m, 1H), 1,80-1,71 (m, 2H), 1,55 (s, 3Н), 1,48-1,25 (m, 17H), 0,89 (t, J 7 Гц, 3Н).
Пример 3
(R)-4-Амино-6-(4-гептилоксифенил)-4-метилгексановая кислота
В раствор (R)-4-третбутоксикарбониламино-6-(4-гептилоксифенил)-4-метилгексановой кислоты (24 мг, 0,06 ммоля) в СН2Сl2 (2 мл) при перемешивании добавляли трифторуксусную кислоту (0,1 мл) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 6,5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде аморфного порошка белого цвета. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ESI+): m/z 336,2 [М+Н]+.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,81 (ушир. s, 3Н), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,85-6,81 (m, 2H), 3,90 (t, J 7 Гц, 2H), 2,52-2,29 (m, 4H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,77-1,62 (m, 4H), 1,40-1,21 (m, 11H), 0,85 (t, J 7 Гц, 3Н).
Получение (R)-4-третбутоксикарбониламино-6-(4-гептилоксифенил)-4-метилгексановой кислоты
В раствор (Е)-(R)-4-третбутоксикарбониламино-6-(4-гептилоксифенил)-4-метилгекс-2-еновой кислоты (53 мг, 0,12 ммоля) в AcOEt (10 мл) при перемешивании добавляли палладий на активированном угле (10 мг, 10%) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 при КТ в течение 17 ч. Затем смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлениия, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ESI-): m/z 434,4 [М-Н]+.
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,06 (d, J 9 Гц, 2H), 6,80 (d, J 9 Гц, 2H), 4,42 (ушир. s, 1H), 3,92 (t, J 6 Гц, 2H), 2,51 (t, J 8 Гц, 2H), 2,38 (t, J 8 Гц, 2H), 2,28-2,17 (m, 1H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,97-1,70 (m, 4H), 1,50-1,22 (m, 20H), 0,90 (t, J 7 Гц, 3Н).
Получение (Е)-(R)-4-третбутоксикарбониламино-6-(4-гептилоксифенил)-4-метилгекс-2-еновой кислоты
В раствор этилового эфира (Е)-(R)4-третбутоксикарбониламино-6-(4-гептилоксифенил)-4-метилгекс-2-еновой кислоты (56 мг, 0,12 ммоля) в метаноле (0,5 мл), ТГФ (0,5 мл) и воды (0,5 мл) при перемешивании добавляли гидроксид лития (14 мг, 0,61 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 3,5 ч. Затем реакционную смесь выливали в двухфазную смесь AcOEt/1M HCl, водную фазу дважды экстрагировали AcOEt, объединенные органические слои промывали небольшим количеством насыщенного
раствора NaHCO3, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении, при этом получали указанное в заголовке соединение. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ESI+): m/z 456,3 [M+Na]+.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,3 (ушир. s, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 6,91 (ушир. s, 1H), 6,83 (d, J 16 Гц, 1H), 6,79-6,75 (m, 2H), 5,67 (d, J 16 Гц, 1H), 3,88 (t, J 7 Гц, 2H), 2,50-2,31 (m, 1H), 2,00-1,89 (m, 1H), 1,79-1,60 (m, 4H), 1,40-1,19 (m, 20H), 0,83 (t, J 7 Гц, 3Н).
Получение этилового эфира (Е)-(R)-4-третбутоксикарбониламино-6-(4-гептилоксифенил)-4-метилгекс-2-еновой кислоты
В раствор этилового эфира (диэтоксифосфорил)уксусной кислоты (429 мг, 1,92 ммоля) в сухом ТГФ (7 мл) при перемешивании при -78°С добавляли н-бутиллитий (0,66 мл, 2,5 М раствор в гексане, 1,66 ммоля) и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем добавляли раствор третбутилового эфира [(R)-1-формил-3-(4-гептилоксифенил)-1-метилпропил]карбаминовой кислоты (500 мг, 1,28 ммоля) в ТГФ (4 мл) и смесь перемешивал при -78°С в течение 1,5 ч. Смесь нагревали до КТ, а затем перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в двухфазную смесь АсОЕt/NаНСО3 (насыщенный раствор) и водную фазу дважды экстрагировали AcOEt. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали хроматографией на колонке (элюент: 4% AcOEt/толуол), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,10-7,01 (m, 2H), 7,00 (d, J 16 Гц, 1Н), 6,83-6,78 (m, 2H), 5,86 (d, J 16 Гц, 1Н), 4,60 (ушир. s, 1Н), 4,20 (q, J 7 Гц, 2H), 3,92 (t, J 7 Гц, 2H), 2,55-2,48 (m, 2H), 2,11-2,01 (m, 1Н), 1,99-1,86 (m, 1Н), 1,80-1,71 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,48-1,22 (m, 20 H), 0,89 (t, J 7 Гц, 3Н).
Соединения формулы I в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли проявляют ценные фармакологические свойства, например свойства, модулирующие рециркуляцию лимфоцитов, например, как показано при испытаниях in vitro и in vivo, и, следовательно, могут применяться для лечения.
А. Испытания in vitro
Результаты испытаний по следующей методике свидетельствуют о том, что соединения формулы I связываются с индивидуальными рецепторами S1P человека.
Анализ свзывания с рядом рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P)
Агонистическую активность соединений определяли по действию на рецепторы S1P человека: EDG-1 (SIP1), EDG-3 (SIP3), EDG-5 (S1P2), EDG-6 (S1P4) и EDG-8 (S1P5). Функциональную активацию рецептора оценивали по количеству соединения, которое индуцирует связывание ГТФ [γ-35S] с мембранным белком, полученным из трансфектированных клеток СНО или RH7777, стабильно экспрессирующих соответствующий рецептор S1P человека. Для анализа использовали SPA-метод (анализ, основанный на использовании сцинтилляционных гранул). Соединения растворяли в ДМСО, готовили ряд серийных разведении и добавляли к иммобилизованному на SPA-гранулах (фирма Amersham-Pharmacia) мембранному белку, экспрессирующему рецептор S1P, (10-20 мкг в лунку) в присутствии 50 мМ Hepes, 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2 10 мкМ ГДФ, 0,1% делипидизованного БСА и 0,2 нМ ГТФ [γ-35S] (1200 Ки/ммоль). После инкубации в 96-луночных микротитрационных планшетах при КТ в течение 120 мин несвязанный ГТФ [γ-35S] отделяли центрифугированием. Люминесценцию SPA-гранул, инициируемую связанным с мембраной ГТФ [γ-35S], измеряли на планшет-ридере (фирма Packard). Величины ЕС50 рассчитывали с использованием стандартной кривой по соответствующей программе. Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединения формулы I проявляли сродство к рецептору SIP1 на уровне <50 нМ.
Пример | S1P1
ЕС50 [нМ] |
S1Р3
ЕС50 [нМ] |
S1P4
ЕС50 [нМ] |
S1P5
ЕС50 [нМ] |
1 | 11 Агон. |
209 Агон. |
117 Агон. |
203 Агон. |
Агон. означает агонист |
Б. Испытания in vivo: истощение (снижение уровня) лимфоцитов крови
Соединение формулы I или носитель вводили крысам пероральным способом через желудочный зонд. Кровь из основания хвоста для гематологического текущего контроля отбирали в день -1 (для получения индивидуальной базовой линии) и через 2, 6, 24, 48 и 72 ч после введения препаратов. Полученные результаты свидетельствуют о том, что после введения соединений формулы I в дозе от 0,03 до 3 мг/кг наблюдается истощение лимфоцитов в периферической крови. Например, получены следующие результаты: истощение (снижение уровня) лимфоцитов в периферической крови составляло более 50%. Пример 1: 3,2 мг/кг перорально через 6 ч.
Следовательно, соединения формулы I можно использовать для лечения и/или профилактики заболеваний или нарушений, опосредованных взаимодействиями лимфоцитов, например, при транплантации, таких как острое или хроническое отторжение клеток, ткани или органа в виде алло- или ксенотрансплантата, или замедленная функция трансплантата, реакция трансплантат против хозяина, при аутоиммунных заболеваниях, например при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, тироидите Хашимото, рассеянном склерозе, тяжелой миастении, диабете I или II типа и ассоциированными с ним нарушениями, васкулите, пернициозной анемии, синдроме Шегрена, увейте, псориазе, офтальмопатии Грейвса, гнездной алопеции и др., при аллегических заболеваниях, например при аллергической астме, атопическом дерматите, аллергическом рините/конъюнктивите, аллергическом контактном дерматите, при воспалительных заболеваниях необязательно за счет аномальных реакций, например при воспалительном заболевании кишечника, болезни Крона или язвенном колите, врожденной астме, воспалении легких, воспалении печени, гломерулярном воспалении, атеросклерозе, остеоартрите, вызывающим разражение контактном дерматите, и других экзематозных дерматитах, себоррейном дерматите, имунологически опосредованных кожных проявлениях, глазных воспалительных заболеваниях, кератоконъюнктивите, миокардите или гепатите, при повреждении за счет ишемии/реперфузии, например при инфаркте миокарда, инсульте, кишечной ишемии, почечной недостаточности или геморрагическом шоке, травматическом шоке, ангиогенезе, болезни Альцгеймера, при раке, например раке молочной железы, Т-клеточной лимфоме или Т-клеточном лейкозе, при инфекционных заболеваниях, например токсическом шоке (например, индуцированном суперантигеном), септическом шоке, респираторном дистресс-синдроме у взрослых, или при вирусных инфекциях, например при СПИД, вирусном гепатите, хронической бактериальной инфекции, или при старческой деменции. Примеры трансплантатов клеток, тканей или органов включают, например, островки Лангерганса поджелудочной железы, стволовые клетки, костный мозг, роговичную ткань, нейронную ткань, сердце, легкие, комбинированный трансплантат сердце/легкие, почки, печень, кишечник, поджелудочную железу, трахею или пищевод. При вышеуказанном применении требуемые дозы варьируют в зависимости от способа введения, конкретного состояния, подлежащего лечению, и требуемого результата.
В общем случае удовлетворительные результаты обычно достигаются при введении суточной дозы от приблизительно 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. Рекомендуемая суточная доза для крупного млекопитающего, например человека, составляет от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 100 мг, которую обычно вводят, например, раздельными дозами до четырех раз в сутки или в виде пролонгированной формы. Пригодные стандартные лекарственные формы для перорального введения включают приблизительно от 0,1 до 50 мг активного ингредиента.
Соединения формулы I можно вводить любым обычным способом, прежде всего энтеральным способом, например пероральным способом, например в форме таблеток или капсул, или парентеральным способом, например в форме инъекционных растворов или суспензий, местным способом, например в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или интраназальным способом или в форме суппозитория. Фармацевтические композиции, включающие соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, получают обычным смешиванием с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Соединения формулы I можно вводить в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, как указано выше. Такие соли получают обычным способом, и обычно они обладают активностью того же порядка, что и свободное соединение.
В соответствии с вышеизложенным в настоящем изобретении также предлагается:
1.1. Способ профилактики или лечения нарушений или заболеваний, опосредованных лимфоцитами, например, таких как указанные выше, у субъекта, который нуждается в таком лечении, причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли,
1.2. Способ профилактики или лечения острого или хронического отторжения трансплантата или воспаления, опосредованного Т-клетками, или аутоиммунных заболеваний, например указанных выше, у субъекта, который нуждается в таком лечении, причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства, например, в любом из способов, указанных выше в пунктах 1.1 или 1.2.
3. Фармацевтическая композиция, например, для применения в любом из способов, указанных выше в пунктах 1.1 или 1.2, включающая соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
4. Соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения при получении фармацевтической композиции, предназначенной для применения в любом из способов, указанных выше в пунктах 1.1 или 1.2.
Соединение формулы I можно вводить в виде единственного активного ингредиента или в сочетании, например, с адъювантом, другими лекарственными средствами, например иммунодепрессантами или иммуномодуляторами, или другими противовоспалительными агентами, например, для лечения или профилактики острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантата, или воспалительных, или аутоиммунных нарушений, или в сочетании с химиотерапевтическим агентом, например антипролиферативным агентом злокачественных клеток. Например, соединения формулы I можно использовать в комбинации с ингибитором кальцинейрина, например циклоспорином A, FK 506 или ISAТХ247; ингибитором mTOR, например рапамицином, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицином, CCI779, АВТ578, АР23573, АР23464, АР23675, АР23841, ТАFА-93, биолимусом 7 или биолимусом 9; аскомицином, обладающим свойствами иммунодепрессанта, например АВТ-281, ASM981 и т.п.; кортикостероидами; циклофосфамидом, азатиопреном, метотрексатом, лефлуномидом, мизорибином, микофеноловой кислотой, микофенолятом мофетила, 15-дезоксипергуалином или его иммунодепрессантным гомологом, аналогом или производным; иммунодепрессантными моноклональными антителами, например моноклональными антителами против рецепторов лейкоцитов, например МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25. CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86 или их лигандами; другими соединениями-иммуномодуляторами, например рекомбинантными связывающими соединениями, содержащими по меньшей мере часть внеклеточного домена CTLA4 или его мутант, например по меньшей мере внеклеточный фрагмент CTLA4 или его мутант, конденсированный с не-CTLA4 последовательностью, например CTLA4Ig (ATCC 68629) или его мутант, например LEA29Y; ингибиторами адгезии, например антагонистами LFA-1, антагонистами ICAM-1 или -3, антагонистами VCAM-4 или VLA-4; или химиотерапевтическим агентом, например паклитакселем, гемцитабином, цисплатином, доксорубицином или 5-фторурацилом, или противоинфекционным агентом.
Если соединения формулы I вводятся совместно с другим иммунодепресантом/иммуномодулятором, противовоспалительным, химиотерапевтическим или противоинфекционным агентом, то дозы совместно вводимого иммунодепрессанта, иммуномодулятора, противовоспалительного, химиотерапевтического или противоинфекционного соединения варьируют в зависимости от типа совместно используемого лекарственного средства, например, это может быть стероид или ингибитор кальцинейрина, от конкретного лекарственного средства, от состояния, подлежащего лечению и т.п. В соответствии с вышеизложенным объектами настоящего изобретения являются также:
5. Способ, указанный выше, включающий совместное введение, например, одновременно или последовательно, терапевтически эффективного нетоксичного количества соединения формулы I и по меньшей мере второго лекарственного средства, например иммунодепрессанта, иммуномодулятора, противовоспалительного или химиотерапевтического средства, например, как указано выше.
6. Фармацевтическая комбинация, например набор, включающий а) первый агент, который означает соединение формулы I, описанное в тексте заявки, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и б) по меньшей мере один дополнительный агент, например иммунодепрессант, иммуномодулятор, противовоспалительный, химиотерапевтический или противоинфекционный агент. Набор может включать инструкции по способу введения.
Термины "совместное введение" или "комбинированное введение" или т.п., используемые в тексте заявки, означают введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту и включают схемы введения, согласно которым агенты необязательно вводятся одинаковым способом введения или необязательно вводятся одновременно.
Термин "фармацевтическая комбинация", используемый в описании заявки, означает продукт, который образуется при смешивании или перемешивании более одного активного ингредиента, и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы I и дополнительный агент, оба вводятся пациенту одновременно в одной форме или дозе. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы I и дополнительный агент, оба вводятся пациенту в раздельных формах совместно, одновременно или последовательно без конкретного ограничения по времени, причем такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также относится к лечению с использованием более сложных комбинаций, например к введению трех или более активных ингредиентов.
Claims (7)
1. Соединение формулы I
где R1 означает С1-С6алкил;
R2 означает радикал формулы а,
где R6 означает С1-С12алкил,
R7 означает Н,
Х означает О,
R3 означает -А-В-СООН, где А и В каждый независимо означает химическую связь, или CDE, где D и Е каждый независимо означает Н,
а каждый R4 и R5 независимо означает Н,
при условии, если R4 означает Н, R5 означает Н, R3 означает СООН, R2 означает радикал формулы a, a R7 означает Н, R1 означает СН3, a XR6 означает незамещенный радикал ОС1-С12алкил, то XR6 не находится в метаположении к (CH2)2-CR1R3(NR4R5),
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
где R1 означает С1-С6алкил;
R2 означает радикал формулы а,
где R6 означает С1-С12алкил,
R7 означает Н,
Х означает О,
R3 означает -А-В-СООН, где А и В каждый независимо означает химическую связь, или CDE, где D и Е каждый независимо означает Н,
а каждый R4 и R5 независимо означает Н,
при условии, если R4 означает Н, R5 означает Н, R3 означает СООН, R2 означает радикал формулы a, a R7 означает Н, R1 означает СН3, a XR6 означает незамещенный радикал ОС1-С12алкил, то XR6 не находится в метаположении к (CH2)2-CR1R3(NR4R5),
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
3. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, включающей (R)-3-амино-5-(4-гептилоксифенил)-3-метилпентановую кислоту, (R)-4-амино-6-(4-гептилоксифенил)-4-метилгексановую кислоту и (R)-2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилмасляную кислоту или их фармацевтически приемлемую соль.
4. Соединение по одному из пп.1 или 3 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства, обладающего агонистической активностью в отношении рецептора S1P.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении рецептора S1P, содержащая эффективное количество соединения по одному из пп.1 или 3 в качестве активного компонента в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемых разбавителей или носителей.
6. Применение соединения по любому из пп.1-3 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п.5 для получения лекарственного средства, обладающего агонистической активностью в отношении рецептора S1P и предназначенного для лечения или профилактики отторжения аллотрансплантата, аутоиммунного заболевания, реакции трансплантат против хозяина, воспалительных заболеваний или повреждения при ишемии/реперфузии.
7. Способ получения соединения по п.1, включающий удаление защитной группы, присутствующей в соединении формулы II
где R1, R2 и R5 имеют значения, указанные в п.1, R3' означает -A-B-COOR8, где А и В имеют значения, указанные в п.1, R8 означает гидролизуемую или отщеплямую гидрированием группу, а R4' означает аминозащитную группу, и при необходимости превращение соединений формулы I, полученных в свободной форме, в требуемую солевую форму, или наоборот.
где R1, R2 и R5 имеют значения, указанные в п.1, R3' означает -A-B-COOR8, где А и В имеют значения, указанные в п.1, R8 означает гидролизуемую или отщеплямую гидрированием группу, а R4' означает аминозащитную группу, и при необходимости превращение соединений формулы I, полученных в свободной форме, в требуемую солевую форму, или наоборот.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0405289.0 | 2004-03-09 | ||
GBGB0405289.0A GB0405289D0 (en) | 2004-03-09 | 2004-03-09 | Organic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2006135541A RU2006135541A (ru) | 2008-04-20 |
RU2379281C2 true RU2379281C2 (ru) | 2010-01-20 |
Family
ID=32117333
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006135541/04A RU2379281C2 (ru) | 2004-03-09 | 2005-03-08 | Производные аминокислот, способ их получения, их применение и фармацевтическая композиция |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7728020B2 (ru) |
EP (1) | EP1725519A1 (ru) |
JP (1) | JP4441677B2 (ru) |
CN (1) | CN1934069A (ru) |
AU (1) | AU2005219562B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0508610A (ru) |
CA (1) | CA2558167A1 (ru) |
GB (1) | GB0405289D0 (ru) |
RU (1) | RU2379281C2 (ru) |
WO (1) | WO2005085179A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2505527C2 (ru) * | 2008-08-12 | 2014-01-27 | Аллерган, Инк. | Антагонисты рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и способы их применения |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1622866B1 (en) * | 2003-04-30 | 2012-07-25 | Novartis AG | Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators |
WO2006009092A1 (ja) * | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 効果的な医薬の使用法及び副作用発現の防御に関する方法 |
CA2576388A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor activity |
EP1806338B1 (en) | 2004-10-12 | 2016-01-20 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing 2-amino-2-[2-[4-(3-benzyloxy-phenylthio)-2-chlorophenyl[ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride and hydrates thereof. and intermediates the production thereof |
MX2007004262A (es) * | 2004-10-12 | 2008-03-04 | Forbes Medi Tech Res Inc | Compuestos y metodos para tratar resistencia a la insulina y cardiomiopatia. |
BRPI0609879A2 (pt) | 2005-04-28 | 2010-05-11 | Pfizer Ltd | derivados de aminoácidos |
CN101277687B (zh) * | 2005-10-07 | 2012-07-18 | 杏林制药株式会社 | 以2-氨基-1,3-丙二醇衍生物作为有效成分的肝脏疾病治疗剂及肝脏疾病治疗方法 |
TWI389683B (zh) * | 2006-02-06 | 2013-03-21 | Kyorin Seiyaku Kk | A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient |
SG174028A1 (en) | 2006-08-08 | 2011-09-29 | Kyorin Seiyaku Kk | Aminophosphoric acid ester derivative and s1p receptor modulator containing the same as active ingredient |
MX2009001457A (es) * | 2006-08-08 | 2009-02-19 | Kyorin Seiyaku Kk | Derivados de aminoalcohol e inmunosupresores que contienen lo mismo como ingrediente activo. |
JP2009269819A (ja) * | 2006-08-25 | 2009-11-19 | Asahi Kasei Pharma Kk | アミン化合物 |
TW200946105A (en) | 2008-02-07 | 2009-11-16 | Kyorin Seiyaku Kk | Therapeutic agent or preventive agent for inflammatory bowel disease containing amino alcohol derivative as active ingredient |
MX354134B (es) | 2008-07-23 | 2018-02-14 | Arena Pharm Inc | Derivados de acido 1,2,3,4-tetrahidrociclopenta [b] indol-3-il) acetico sustituidos utiles en el tratamiento de enfermedades autoinmune e inflamatorias. |
CA2733671C (en) | 2008-08-27 | 2018-01-02 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tricyclic acid derivatives as s1p1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
EP4148045A1 (en) | 2010-01-27 | 2023-03-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate compounds for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b] indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
SG10201501575VA (en) | 2010-03-03 | 2015-04-29 | Arena Pharm Inc | Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof |
AU2016205361C1 (en) | 2015-01-06 | 2021-04-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
IL285890B (en) | 2015-06-22 | 2022-07-01 | Arena Pharm Inc | Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid |
US11534424B2 (en) | 2017-02-16 | 2022-12-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis |
US11478448B2 (en) | 2017-02-16 | 2022-10-25 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations |
US11555015B2 (en) | 2018-09-06 | 2023-01-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL367348A1 (en) | 2001-03-26 | 2005-02-21 | Novartis Ag | 2-amino-propanol derivatives |
NZ536558A (en) | 2002-05-27 | 2006-07-28 | Novartis Ag | Bis-aromatic alkanols |
-
2004
- 2004-03-09 GB GBGB0405289.0A patent/GB0405289D0/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-03-08 BR BRPI0508610-8A patent/BRPI0508610A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-03-08 WO PCT/EP2005/002447 patent/WO2005085179A1/en active Application Filing
- 2005-03-08 RU RU2006135541/04A patent/RU2379281C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-03-08 US US10/591,774 patent/US7728020B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-08 EP EP05715843A patent/EP1725519A1/en not_active Withdrawn
- 2005-03-08 JP JP2007502279A patent/JP4441677B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-08 CA CA002558167A patent/CA2558167A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-08 AU AU2005219562A patent/AU2005219562B2/en not_active Ceased
- 2005-03-08 CN CNA2005800095759A patent/CN1934069A/zh active Pending
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
J.W.LANE et al. A new method for the stereoselective Synthesis of a-Substituted Serine Amino Acid Analogues. ORGANIC LETTERS. 2003, vol.5, no.22, p.4017-4020. * |
M.WINN et al. Homologs of Dopa, α-Methyldopa, and Dopamine as Potential Cardiovascular Drags. Journal of medicinal chemistry. 1975, vol.18, no.4, p.434-437. M.KIUCHI et al. Synthesis and Immunosuppresive Activity of 2-Substituted 2-Aminopropane-l,3-diols and 2-Aminoethanols. J. med. chem. 2000, 43, p.2946-2961. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2505527C2 (ru) * | 2008-08-12 | 2014-01-27 | Аллерган, Инк. | Антагонисты рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и способы их применения |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2007535499A (ja) | 2007-12-06 |
CA2558167A1 (en) | 2005-09-15 |
BRPI0508610A (pt) | 2007-07-31 |
US20070135501A1 (en) | 2007-06-14 |
US7728020B2 (en) | 2010-06-01 |
AU2005219562A1 (en) | 2005-09-15 |
EP1725519A1 (en) | 2006-11-29 |
AU2005219562B2 (en) | 2008-10-16 |
GB0405289D0 (en) | 2004-04-21 |
WO2005085179A1 (en) | 2005-09-15 |
CN1934069A (zh) | 2007-03-21 |
RU2006135541A (ru) | 2008-04-20 |
JP4441677B2 (ja) | 2010-03-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2379281C2 (ru) | Производные аминокислот, способ их получения, их применение и фармацевтическая композиция | |
EP1753712B1 (en) | Amino-propanol derivatives | |
ES2383298T3 (es) | Derivados del amino-propanol como moduladores del receptor esfingosina-1-fosfato | |
JP4166218B2 (ja) | アミノ−プロパノール誘導体 | |
EP1377593B1 (en) | 2-amino-propanol derivatives | |
EP1622866B1 (en) | Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators | |
ES2384324T3 (es) | Derivados de aminopropanol como moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato | |
MXPA06010284A (en) | Amino acid derivatives | |
KR100879831B1 (ko) | 아미노산 유도체 | |
AU2002257719A1 (en) | 2-amino-propanol derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100309 |