CN101277687B - 以2-氨基-1,3-丙二醇衍生物作为有效成分的肝脏疾病治疗剂及肝脏疾病治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新型的脏器疾病治疗剂，特别是肝脏疾病治疗剂。发现通式(1)表示的作为鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂的具有2-氨基-1，3-丙二醇结构的二芳基硫醚或者二芳基醚衍生物及其可药用的盐以及水合物作为脏器疾病治疗剂，特别是作为肝脏疾病治疗剂是有用的。化学式1
Figure B2006800367758A00011

Description

以2-氨基-1,3-丙二醇衍生物作为有效成分的肝脏疾病治疗剂及肝脏疾病治疗方法
技术领域
本发明涉及新型肝脏疾病治疗剂，其有效成分为，作为鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂的具有2-氨基-1，3-丙二醇结构的二芳基硫醚或者二芳基醚衍生物或者其可药用的盐以及水合物。
背景技术
作为肝障碍之一的肝炎主要由病毒、酒精和药物引起，但是其中最多的是以病毒为原因的病毒性肝炎。已知该病毒性肝炎由在肝脏中入侵肝炎病毒引起，特别是B型肝炎和C型肝炎，不仅向急性肝障碍而且向肝硬化或肝癌的转移率也极高(非专利文献1和2)。日本的肝癌以及肝硬化所引起的死亡为每年超过4万人，其中确认约7成为C型肝炎病毒，约2成为B型肝炎病毒感染(非专利文献3)。
近年，B型C型肝炎病毒的治疗药开发一直在进展。但是，即使是作为最受期待的B型肝炎治疗药之一的拉米夫定(ラミブジン)，也不能为所有的患者去除HVB(非专利文献4)。对于HVC的最近治疗进展是通过导入干扰素(IFN)所带来的，合用IFN制剂和利巴韦林(リハビリン)等产生的效果也不是十分满意(非专利文献5)。尽管有以往治疗药的进展，病毒持续感染的大批人的治疗仍是必要的。其原因在于，持续的肝炎是与肝硬化到最终发现肝细胞癌相关联的。
近年来，认识到病毒性肝炎是不伴随病毒消失的宿主与病毒的不完全免疫学相互作用(非专利文献6)。由于病毒产生的肝细胞障碍，与其说是病毒自身直接损害肝细胞，不如说是患者自身的细胞障碍性T细胞等免疫细胞为了排除病毒感染肝细胞而破坏肝细胞，产生免疫应答的结果。当然，对于病毒肝炎所期望的理想治疗为病毒的排除。与C型肝炎同样地在B型肝炎中病毒量与其炎症的程度之间不必然地相关。
无症状的HVB携带者尽管携带高的病毒量但并未发现肝炎。在不能排除肝炎病毒的情况下，作为对于带有肝炎病毒的患者的其他可选的状态，有无症状的HVB携带者的状态。这是不伴随炎症的与病毒的共存。本发明作为抑制肝炎诱发的具体方法提供抑制T细胞活化的化合物。
已知本申请中所述的2-氨基-1，3-丙二醇衍生物，是已经公开的化合物(专利文献1和2)并且作为免疫抑制剂是有用的。但是对作为具体疾病的肝脏疾病没有做任何记述，另外也没有提示对肝炎等是有效的。
非专利文献1：Annu.Rev.Biochem，56：651(1987)
非专利文献2：Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87：6547(1990)
非专利文献3：综合临床，54：449(2005).
非专利文献4：N.Engl.J.Med.，348：848(2003)
非专利文献5：N.Engl.J.Med.，347：975(2002)
非专利文献6：J.Clin.Invest.，99：1472(1997)
专利文献1：WO2003/029184小册子
专利文献2：WO2003/029205小册子
发明内容
本发明的目的在于，提供以下述成分作为有效成分的脏器疾病治疗药，特别是肝脏疾病治疗剂，所述成分是作为鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂的具有2-氨基-1，3-丙二醇结构的二芳基硫醚或者二芳基醚衍生物及其可药用的盐以及水合物。
本发明人发现，作为鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂的具有2-氨基-1，3-丙二醇结构的二芳基硫醚或者二芳基醚衍生物及其可药用的盐以及水合物是优异的脏器疾病治疗药，特别是肝脏疾病治疗剂，从而完成本发明。
即，本发明涉及
1).肝脏疾病治疗剂，其以通式(1)表示的具有2-氨基-1，3-丙二醇结构的二芳基硫醚或者二芳基醚衍生物及其可药用的盐以及水合物作为有效成分，
[化学式1]
Figure S2006800367758D00031
[式中，R1表示卤原子、三卤代甲基、羟基、碳原子数1～7的低级烷基、可以具有取代基的苯基、芳烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基、三氟甲基氧基、苯氧基、环己基甲基氧基、可以具有取代基的芳烷基氧基、吡啶基甲基氧基、肉桂基氧基、萘基甲基氧基、苯氧基甲基、羟甲基、羟乙基、碳原子数1～4的低级烷硫基、碳原子数1～4的低级烷基亚硫酰基、碳原子数1～4的低级烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或者氰基，R2表示氢原子、卤原子、三卤代甲基、碳原子数1～4的低级烷氧基、碳原子数1～7的低级烷基、苯乙基或者苄氧基，R3表示氢原子、卤原子、三氟甲基、碳原子数1～4的低级烷氧基、羟基、苄氧基、碳原子数1～7的低级烷基、苯基、碳原子数1～4的低级烷氧基甲基或者碳原子数1～4的低级烷硫基，X表示O、S、SO或者SO2，n表示1～4的整数]，
2).1)所述的肝脏疾病治疗剂，其特征在于，以上述通式(1)表示的衍生物2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇及其可药用的盐以及水合物作为有效成分，
3).1)所述的肝脏疾病治疗剂，其特征在于，以上述通式(1)表示的化合物2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇盐酸盐以及其水和物作为有效成分，
4).上述1)～3)所述的肝脏疾病治疗剂，其中肝脏疾病是肝炎、脂肪肝、中毒性肝障碍、肝硬化或者糖尿病由来的肝脏疾病，
5).肝脏疾病的治疗方法，其特征在于，使用以通式(1)表示的具有2-氨基-1，3-丙二醇结构的二芳基硫醚或者二芳基醚衍生物及其可药用的盐以及水合物作为有效成分，
[化学式2]
Figure S2006800367758D00041
[式中，R1表示卤原子、三卤代甲基、羟基、碳原子数1～7的低级烷基、可以具有取代基的苯基、芳烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基、三氟甲基氧基、苯氧基、环己基甲基氧基、可以具有取代基的芳烷基氧基、吡啶基甲基氧基、肉桂基氧基、萘基甲基氧基、苯氧基甲基、羟甲基、羟乙基、碳原子数1～4的低级烷硫基、碳原子数1～4的低级烷基亚磺酰基、碳原子数1～4的低级烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或者氰基，R2表示氢原子、卤原子、三卤代甲基、碳原子数1～4的低级烷氧基、碳原子数1～7的低级烷基、苯乙基或者苄基氧基，R3表示氢原子、卤原子、三氟甲基、碳原子数1～4的低级烷氧基、羟基、苄氧基、碳原子数1～7的低级烷基、苯基、碳原子数1～4的低级烷氧基甲基或者碳原子数1～4的低级烷硫基，X表示O、S、SO或者SO2，n表示1～4的整数]。
6).5)所述的肝脏疾病的治疗方法，其中，肝脏疾病是肝炎、脂肪肝、中毒性肝障碍、肝硬化或者糖尿痛由来的肝脏疾病。
本发明提供以下述成分作为有效成分的脏器疾病治疗药，特别是肝脏疾病治疗剂，所述成分是作为鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂的具有2-氨基-1，3-丙二醇结构的二芳基硫醚或者二芳基醚衍生物及其可药用的盐以及水合物。通过本发明提供肝炎、脂肪肝、中毒性肝障碍、肝硬化或者糖尿病由来的肝脏疾病等的有效的治疗方法。
附图说明
[图1]表示针对由Con A引起的ALT上升的KRP-203抑制效果(p：Fisher’s PLSD检测值)。
[图2]表示针对由Con A诱发的对肝脏的炎症细胞浸润和肝细胞坏死的KRP-203抑制作用(苏木精-曙红染色，100倍)的显微镜照片。图中，A表示对照，B表示1mg/kg给药KRP-203。
[图3]表示针对由Con A诱发的对肝脏的CD4+T细胞浸润的KRP-203抑制作用(抗CD4抗体的免疫染色，200倍)的显微镜照片。图中，A：表示对照，B：表示1mg/kg给药KRP-203。
具体实施方式
本发明的新型的作为鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂的具有2-氨基-1，3-丙二醇结构的二芳基硫醚或者二芳基醚衍生物为下述通式(1)表示的化合物或者可药用的盐以及水合物，
[化学式3]
Figure S2006800367758D00051
[式中，R1表示卤原子、三卤代甲基、羟基、碳原子数1～7的低级烷基、可以具有取代基的苯基、芳烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基、三氟甲基氧基、苯氧基、环己基甲基氧基、可以具有取代基的芳烷基氧基、吡啶基甲基氧基、肉桂基氧基、萘基甲基氧基、苯氧基甲基、羟甲基、羟乙基、碳原子数1～4的低级烷硫基、碳原子数1～4的低级烷基亚磺酰基、碳原子数1～4的低级烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或者氰基，R2表示氢原子、卤原子、三卤代甲基、碳原子数1～4的低级烷氧基、碳原子数1～7的低级烷基、苯乙基或者苄氧基，R3表示氢原子、卤原子、三氟甲基、碳原子数1～4的低级烷氧基、羟基、苄氧基、碳原子数1～7的低级烷基、苯基、碳原子数1～4的低级烷氧基甲基或者碳原子数1～4的低级烷硫基，X表示O、S、SO或者SO2，n表示1～4的整数]。
本发明的通式(1)中，“卤原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，“三卤代甲基”表示三氟甲基、三氯甲基，作为“碳原子数1～7的低级烷基”可以举出，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等直链或者支链的碳原子数1～7的烃。
作为“可以具有取代基的苯氧基”，可以举出苯环上的任意位置上具有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子；三氟甲基；碳原子数1～4的低级烷基；碳原子数1～4的低级烷氧基的基团。作为“芳烷基”、“芳烷基氧基”的“芳烷基”可以举出苄基、二苯甲基、苯乙基、苯丙基。另外作为“碳原子数1～4的低级烷氧基”、“碳原子数1～4的低级烷硫基”、“碳原子数1～4的低级烷基亚硫酰基”、“碳原子数1～4的低级烷基磺酰基”等的“低级烷基”，表示例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等直链或者支链的碳原子数1～4的烃，作为“可以具有取代基的芳烷基”，可以举出苯环的任意位置上具有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子；三氟甲基；碳原子数1～4的低级烷基；碳原子数1～4的低级烷氧基的基团。
本发明中通式(1)表示的化合物的药理学上可用的盐中，可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸、酒石酸盐这样的酸加成盐。
更具体地可以举出2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇或者其盐酸盐。
通式(1)表示的本发明化合物在例如WO03/029184小册子和WO03/029295小册子等中被公开，能够通过这些公报的方法制备。
如此得到的本发明的化合物及其可药用的盐以及水合物，作为脏器疾病治疗药，特别是肝脏疾病治疗剂是有用的。
本发明的治疗剂通过口服或者非口服方式全身或者局部给药。化合物的剂型可以依据化合物的性状变更，可以调制为口服制剂或者非口服制剂。即可以将有效成分与生理学可用的载体、赋型剂、结合剂、稀释剂等混合，制备颗粒剂、粉剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、栓剂、悬浮剂、溶液剂等。
作为临床的给药量，依据使用用途、体重、年龄、接受治疗的状态而变化，作为通常1次量为每人0.01～100mg，优选0.1～5mg，每日1～3回是合适的。
实施例
以下举出实施例具体地说明本发明。本实施例中特别是通式的化合物中，对2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇盐酸盐(以下，简称“KRP-203”)进行说明，本发明不受这些实施例任何限定。
实施例1
由刀豆素A诱发的肝炎的抑制作用
使用购入自日本Charles River的雄性BALB/c 8～12周龄小鼠。将刀豆素A(以下称Con A)溶解于磷酸缓冲液(PBS)中，给药0.2mL以使小鼠的静脉内为40mg/kg。将KRP-203悬浮于蒸馏水中，在Con A给药24小时前每10g体重0.1mg口服给药以使其达到必要用量。在ConA给药24小时后处死小鼠，测定血清中的转氨酶活性。另外，用30mL的0.1％EDTA-PBS环流肝脏，回收肝浸润物(文献，Eur.J.Immunol.，17：37，1987)。为了避免末梢血中的淋巴细胞的混入，废弃回收初始的2.5mL 0.1％EDTA-PBS。收集的细胞用抗CD4抗体、抗CD8抗体、抗CD3抗体、抗CD45/B220抗体、抗CDllb抗体、抗Ly-49C抗体染色通过FACS Calibur计数。
进而，为了加入组织学研究，制作如下标本。用10％福尔马林固定肝脏，石蜡包埋，制作切片。将其用苏木精-曙红染色并观察细胞浸润的情况。另外，用液氮冻结于Tissue Tek中，在恒冷切片机中冻结切片，用丙酮固定。将该切片用抗小鼠CD4抗体、生物素化抗大鼠IgG抗体、抗生蛋白链菌素-alexa 488免疫染色，观察CD4+T细胞的浸润。
(结果)
测定Con A诱发肝炎模型中的ALT活性值的结果示于图1。在ConA给药24小时前口服给药KRP-203，Con A给药24小时后的血清中ATL活性值示于图1。如果由ConA诱发肝炎则作为肝障碍指标的ATL上升，但是通过KRP-203的0.1mg/kg和1mg/kg预先给药，ATL的上升被显著地抑制。进而，即使0.01mg/kg的低给药量组也观察到了抑制的倾向。
肝脏中浸润的细胞种类和数目示于表1。KRP-203给药组中浸润细胞的总数减少约50％。特别是CD3+，CD4+的T细胞或B220+的B细胞的浸润被显著地抑制。CD8+的T细胞和NK-T细胞的浸润抑制为轻度，几乎没有发现对NK细胞或单核细胞的浸润的影响。
表1肝脏中浸润的细胞种类和细胞数
Figure S2006800367758D00081
组织学观察示于图2和图3。无处置组的肝脏中观察到由Con A引起的单核细胞或多形核白细胞的浸润和块状坏死性区域。另外，还观察到空胞化的肝细胞(图2A)。KRP-203处置的小鼠的肝脏中几乎观察不到单核细胞的浸润或坏死性变化(图2B)。另外，通过免疫染色观察CD4+T细胞则对照组(图3A)中确认了CD4+T细胞的浸润，但是在KRP-203处置组(图3B)中没有确认。
由上所述，可知KRP-203抑制对肝脏的T细胞浸润，因此抑制炎症的发病和发展，能够用于肝炎的发病的予防和治疗。
实施例2
处方例：胶囊剂(1粒胶囊中)
组成
化合物(KRP-203)        0.1mg
D-甘露糖醇             247.5mg
硬脂酸镁               2.5mg
即，混合化合物和D-甘露糖醇，进而混合硬脂酸镁调制混合粉末。将该混合粉末充填于胶囊中制备胶囊剂。
产业实用性
如上所述，已知本发明化合物在Con A诱发肝炎模型中，通过抑制对肝脏的T细胞的浸润、聚集来显示抑制肝炎的发病、发展的效果。因此，具有2-氨基-1，3-丙二醇结构的二芳基硫醚或者二芳基醚衍生物及其可药用的盐以及水合物作为肝脏疾病治疗剂是有用的。
进而，除了肝脏疾病之外，本发明的化合物对于活化的淋巴细胞主要参与病态形成的脏器疾病也是有用的。作为这样的脏器疾病可以为，肾小球肾炎·肾小管间质障碍等肾疾病、动脉硬化等血管障碍、其他自身免疫性脏器障碍(自身免疫性肝炎·原发性胆汁性肝硬化等肝炎、胰岛素依赖型糖尿病等胰腺炎、巴塞多病·桥本病等甲状腺炎、肾炎、多发性硬化症、重症肌无力症等)、伴随脏器缺血再灌注障碍的肾脏·心脏病等脏器障碍。进而可以考虑由于感染症使淋巴细胞活化引起的疾病。具体地对于以下疾病的治疗是有用的，所述疾病为病毒性心肌炎、与葡萄球菌相关而引发的肾炎·中毒性休克综合征等、与链球菌等相关而引发的肾炎·中毒性休克样综合征·牛皮癣等、耶尔森菌感染症、川崎病等。
因此，本发明的具有2-氨基-1，3-丙二醇结构的二芳基硫醚或者二芳基醚衍生物及其可药用的盐以及水合物作为脏器疾病治疗药，特别是肝脏疾病治疗药是有用的。

Claims (1)

1.2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇盐酸盐在制备肝炎治疗剂中的应用。
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