JP2015024967A - ドナー特異的輸血の効果増強薬 - Google Patents
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Abstract
【課題】ドナー特異的輸血（ＤＳＴ）による免疫寛容効果を増強するための薬剤を提供すること。
【解決手段】［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を含む、ドナー特異的輸血の効果増強薬。
【選択図】なし
【解決手段】［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を含む、ドナー特異的輸血の効果増強薬。
【選択図】なし
Description
本発明は、ドナー特異的輸血（Ｄｏｎｏｒ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ；以下、ＤＳＴとも略記する）の効果増強薬に関する。より詳細には、本発明は、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩、特には（Ｓ）−（＋）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア（ＮＫ０２６６８０）又はその医薬上許容される塩を含む、ＤＳＴの効果増強薬に関する。
臓器移植においては、臓器被提供者（レシピエント）のアロ免疫応答によって、移植臓器に対する拒絶反応が避けられない。この拒絶反応を制御するため、従来、免疫抑制剤やステロイド剤が用いられ、非抗原特異的な免疫抑制状態を誘導することによって、急性拒絶反応に対する抑制効果を上げてきた。しかしながら、非抗原特異的な免疫抑制状態の結果、感染症に罹りやすくなる、悪性腫瘍が発生するなどの、副次的な作用も発生してしまっている。また、これらの薬剤では慢性拒絶反応による遅発性の移植臓器不全を防ぐことは困難であり、またこれらの薬剤の副作用である耐糖能異常や高血圧が慢性拒絶反応の一因とされている。慢性拒絶反応により再移植を必要とする場合もあるが、臓器提供者数は限られており、特に、心臓・肺といった臓器の移植は更に限られている。移植臓器の生着を維持したまま、免疫抑制剤やステロイド剤を離脱し、また慢性拒絶反応を回避することは急務である。
そこで、ドナー抗原に対する特異的免疫抑制を獲得させ、移植臓器に対する免疫寛容を導入する試みが行われている。その一つがＤＳＴである。ＤＳＴは移植を行う前に臓器提供者（ドナー）の血液をレシピエントに輸血するもので、これにより移植臓器の生着率が向上するとともに、免疫寛容が誘導されることが報告されている。しかし、複数回の輸血により、ドナーの白血球に対するレシピエントの抗体が産生されるようになり、結果として拒絶反応が起きてしまうことがある。
特許文献１には接着分子に対する抗体及び免疫抑制剤タクロリムスをＤＳＴと併用することが記載されている。非特許文献１には共刺激分子ＣＤ１５４に対する抗体及び免疫抑制剤シロリムスをＤＳＴと併用することが記載されている。非特許文献２にはＮＦ−κＢ阻害物質をＤＳＴと併用することが記載されている。
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体（特許文献２及び３）は樹状細胞の機能を阻害する物質であり、マウス遅延型過敏反応に対して抑制作用を示した（特許文献３）。特に、その誘導体の一つである（Ｓ）−（＋）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア（以下「ＮＫ０２６６８０」とも称する）の存在下、樹状細胞を培養すると共刺激分子の発現が低下し、またＮＫ０２６６８０は、臓器移植モデル、移植片対宿主病モデル及び自己免疫性の血管炎モデルに対して効果を示した（特許文献４及び非特許文献３〜６）。
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本発明は、ドナー特異的輸血（ＤＳＴ）による免疫寛容効果を増強するための薬剤を提供することを解決すべき課題とした。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、心臓移植モデルにおいて［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の投与とＤＳＴとを併用することにより、移植心生着期間を顕著に延長できることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、以下の発明が提供される。
［１］ ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を含む、ドナー特異的輸血の効果増強薬。
［２］ ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が、下記一般式（１）で表される化合物である、［１］に記載のドナー特異的輸血の効果増強薬。
［式中、Ａｒは置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素基又は１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3又はＮ−ＣＮを示し、Ｙは置換基を有していてもよいフェニル基又はＲＮＨ基を示し、Ｒは水素原子、シアノ基、置換基を有していてもよい直鎖又は分岐鎖又は環状のアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、若しくは置換基を有していてもよいＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環基を示す。］
［３］ ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が、（Ｓ）−（＋）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレアである、［１］又は［２］に記載のドナー特異的輸血の効果増強薬。
［４］ ［１］から［３］の何れかに記載のドナー特異的輸血の効果増強薬と、他の薬剤とを含む、ドナー特異的輸血の効果増強薬用医薬キット。
［５］ 他の薬剤が、免疫抑制剤又はステロイド剤である、［４］に記載のドナー特異的輸血の効果増強薬キット。
［１］ ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を含む、ドナー特異的輸血の効果増強薬。
［２］ ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が、下記一般式（１）で表される化合物である、［１］に記載のドナー特異的輸血の効果増強薬。
［３］ ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が、（Ｓ）−（＋）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレアである、［１］又は［２］に記載のドナー特異的輸血の効果増強薬。
［４］ ［１］から［３］の何れかに記載のドナー特異的輸血の効果増強薬と、他の薬剤とを含む、ドナー特異的輸血の効果増強薬用医薬キット。
［５］ 他の薬剤が、免疫抑制剤又はステロイド剤である、［４］に記載のドナー特異的輸血の効果増強薬キット。
［６］ ドナー特異的輸血の効果増強において使用するための、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
［７］ ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が、下記一般式（１）で表される化合物である、［６］に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
［式中、Ａｒは置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素基又は１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3又はＮ−ＣＮを示し、Ｙは置換基を有していてもよいフェニル基又はＲＮＨ基を示し、Ｒは水素原子、シアノ基、置換基を有していてもよい直鎖又は分岐鎖又は環状のアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、若しくは置換基を有していてもよいＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環基を示す。］
［８］ ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が、（Ｓ）−（＋）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレアである、［６］又は［７］に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
［９］ 他の薬剤と組み合わせて使用される、［６］から［８］の何れかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
［１０］ 他の薬剤が、免疫抑制剤又はステロイド剤である、［９］に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
［７］ ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が、下記一般式（１）で表される化合物である、［６］に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
［８］ ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が、（Ｓ）−（＋）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレアである、［６］又は［７］に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
［９］ 他の薬剤と組み合わせて使用される、［６］から［８］の何れかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
［１０］ 他の薬剤が、免疫抑制剤又はステロイド剤である、［９］に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
［１１］ ドナー特異的輸血の効果増強薬の製造のための、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩の使用。
［１２］ ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が、下記一般式（１）で表される化合物である、［１１］に記載の使用。
［式中、Ａｒは置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素基又は１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3又はＮ−ＣＮを示し、Ｙは置換基を有していてもよいフェニル基又はＲＮＨ基を示し、Ｒは水素原子、シアノ基、置換基を有していてもよい直鎖又は分岐鎖又は環状のアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、若しくは置換基を有していてもよいＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環基を示す。］
［１３］ ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が、（Ｓ）−（＋）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレアである、［１１］又は［１２］に記載の使用。
［１４］ ドナー特異的輸血の効果増強薬用医薬キットの製造のための、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩と、他の薬剤との使用。
［１５］ 他の薬剤が、免疫抑制剤又はステロイド剤である、［１４］に記載の使用。
［１２］ ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が、下記一般式（１）で表される化合物である、［１１］に記載の使用。
［１３］ ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が、（Ｓ）−（＋）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレアである、［１１］又は［１２］に記載の使用。
［１４］ ドナー特異的輸血の効果増強薬用医薬キットの製造のための、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩と、他の薬剤との使用。
［１５］ 他の薬剤が、免疫抑制剤又はステロイド剤である、［１４］に記載の使用。
［１６］ ドナー特異的輸血を受ける患者に、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を投与することを含む、ドナー特異的輸血の効果を増強する方法。
［１７］ ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が、下記一般式（１）で表される化合物である、［１６］に記載の方法。
［式中、Ａｒは置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素基又は１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3又はＮ−ＣＮを示し、Ｙは置換基を有していてもよいフェニル基又はＲＮＨ基を示し、Ｒは水素原子、シアノ基、置換基を有していてもよい直鎖又は分岐鎖又は環状のアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、若しくは置換基を有していてもよいＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環基を示す。］
［１８］ ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が、（Ｓ）−（＋）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレアである、［１６］又は［１７］に記載の方法。
［１９］ 他の薬剤を投与することをさらに含む、［１６］から［１８］の何れかに記載の方法。
［２０］ 他の薬剤が、免疫抑制剤又はステロイド剤である、［１９］に記載の方法。
［１７］ ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が、下記一般式（１）で表される化合物である、［１６］に記載の方法。
［１８］ ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が、（Ｓ）−（＋）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレアである、［１６］又は［１７］に記載の方法。
［１９］ 他の薬剤を投与することをさらに含む、［１６］から［１８］の何れかに記載の方法。
［２０］ 他の薬剤が、免疫抑制剤又はステロイド剤である、［１９］に記載の方法。
本発明によれば、ドナー特異的輸血（ＤＳＴ）による免疫寛容効果を増強するための新規な薬剤が提供される。本発明で用いる［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体は経口投与によりＤＳＴの効果を増強することができる。また、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体は、製造コストが低く大量生産と安全性を確保できる低分子化合物である。［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体をＤＳＴの効果増強に用いることにより、臓器移植の効果を簡易に向上させることができる。本発明では、過量の免疫抑制剤や人体への副作用の強い放射線照射を用いることなくＤＳＴの効果を増強することができる。
以下、本発明について更に詳細に説明する。
本発明においては、臓器移植の際に行われるＤＳＴに際し、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩、並びに必要により免疫抑制剤及びステロイド剤から選ばれる１以上の剤を用いることによって、ＤＳＴの効果を増強することができる。具体的には、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩をレシピエントに投与する。
本発明においては、臓器移植の際に行われるＤＳＴに際し、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩、並びに必要により免疫抑制剤及びステロイド剤から選ばれる１以上の剤を用いることによって、ＤＳＴの効果を増強することができる。具体的には、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩をレシピエントに投与する。
本発明で用いる［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体は、具体的には、特開２００５−１５４３３５号公報、及び国際公開２００４／１０８７２９号公報に記載されている化合物である。即ち、本発明で用いる［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体は、好ましくは、下記一般式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
具体的には例えば、Ａｒは、置換基を有していてもよいフェニル基、若しくは置換基を有していてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環基であり、該フェニル基若しくは該芳香族複素環基はハロゲノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基及びアルキレンジオキシ基からなる置換基群より選ばれる同一又は異なった１又は２個の基で置換されていてもよく、ＸはＯであり、Ｒはハロゲノ基、水酸基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基、（Ｃ１〜Ｃ７）アシルオキシ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基からなる置換基群より選ばれる同一又は異なった１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基又は一般式（２）
である［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明で用いる［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の具体例としては、以下の化合物を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
（Ｓ）−１−（３−エトキシ−１−メチルプロピル）−３−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア、
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−１−メチルブチル）−３−［７−（４−メトキシフェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア、
（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア、
（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア、
（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−｛７−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝ウレア、
（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−（７−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ウレア、
（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア、
（Ｓ）−１−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］ウレア、
（Ｓ）−１−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−［１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］ウレア、
（Ｓ）−１−（７−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−［１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］ウレア、
（Ｓ）−１−［１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル］−３−｛７−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝ウレア、
（Ｓ）−１−（１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア、
（Ｓ）−１−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−（１−フェニルエチル）ウレア、
４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（７−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−１−（１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア、
１−（２−メトキシフェニル）−３−（７−チオフェン−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ウレア、
１−イソプロピル−３−（７−チオフェン−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ウレア、
（Ｒ）−１−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−（１−フェニルエチル）ウレア又は
（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア。
（Ｓ）−１−（３−エトキシ−１−メチルプロピル）−３−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア、
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−１−メチルブチル）−３−［７−（４−メトキシフェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア、
（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア、
（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア、
（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−｛７−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝ウレア、
（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−（７−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ウレア、
（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア、
（Ｓ）−１−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］ウレア、
（Ｓ）−１−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−［１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］ウレア、
（Ｓ）−１−（７−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−［１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］ウレア、
（Ｓ）−１−［１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル］−３−｛７−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝ウレア、
（Ｓ）−１−（１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア、
（Ｓ）−１−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−（１−フェニルエチル）ウレア、
４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（７−チオフェン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−１−（１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア、
１−（２−メトキシフェニル）−３−（７−チオフェン−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ウレア、
１−イソプロピル−３−（７−チオフェン−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ウレア、
（Ｒ）−１−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−（１−フェニルエチル）ウレア又は
（Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア。
本発明で用いる［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の最も好ましい具体例は、（Ｓ）−（＋）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレアである。
本発明における医薬上許容される塩とは，通常取り得る塩であれば特に限定されないが，例えば，アルカリ金属との塩，即ち，ナトリウム塩，カリウム塩等，又は酸との塩，即ち，塩酸塩，硫酸塩，燐酸塩等が好ましい。
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩は、プロドラッグとして使用することもできる。［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩に変換する化合物，即ち酵素的に酸化，還元，加水分解等を起こして、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩に変化する化合物，胃酸等により加水分解等を起こして［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩に変化する化合物や，「医薬品の開発」第７巻 分子設計（広川書店，１９９０年）ｐ．１６３−１９８に記載されているような，生理的条件で［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩に変化する化合物であってもよい。これらのプロドラッグの本発明の医薬としての使用も本発明に含まれる。
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体に異性体が存在する場合，それらの異性体及びその混合物も全て、本発明の範囲に含まれる。
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩は、そのまま投与してもよいし、あるいは、医薬上許容できる物質と混合した医薬組成物として投与することもできる。医薬組成物としては、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を含むものであれば特に限定されず、例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を、その機能を損なわない媒体に懸濁させたものなどが挙げられる。医薬組成物としては、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩の状態を維持する医薬上許容し得る添加物や、その他の治療上価値ある他の薬剤を添加したものも含まれる。
例えば、本発明のドナー特異的輸血の効果増強薬は、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を、単独又は賦形剤あるいは担体と混合して、懸濁液、乳剤、注射剤、吸入剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、経口用液剤、座剤、経皮用液剤、経皮用貼付剤、軟膏剤、経粘膜液剤、経粘膜添付剤等の医薬組成物とすることができる、賦形剤又は担体等の添加剤としては、医薬上許容されるものが選ばれ、その種類及び組成は投与経路や投与方法による。例えば注射剤の場合、一般に食塩、グルコースやマンニトール等の糖類が望ましい。経口剤の場合、でんぷん、乳糖、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム等が望ましい。所望に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤、又は乳化剤、緩衝液及びその他の通常使用される添加剤を含んでいてもよい。
医薬組成物中の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩の割合は、通常１〜９９質量％であり、好ましくは１〜８０質量％程度である。
本発明のドナー特異的輸血の効果増強薬の投与方法としては、経口、注射、直腸内投与、門脈内投与、臓器の灌流、又は臓器への局所投与等いずれの投与方法でも可能である。投与量は、投与方法、患者の状態、年齢、体重等により異なるが、通常の投与量は、有効成分である［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩の投与量として、０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０５ｍｇ〜５０ｍｇ／ｋｇを１日１回又は数回に分けて投与することができる。また、ＤＳＴの実施、及び［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の投与の順番は特に限定されず、ＤＳＴの実施前、実施中又は実施後の何れか１以上の時期に、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体を投与することができる。即ち、ＤＳＴと併用する際の投与開始時期は、限定されず、ＤＳＴの実施前、実施中又は実施後のいずれでもよい。また、この投与は１日若しくは連日行なうこともできるが、数日から数ヶ月の間をおいて反復投与を行なっても良い。必要に応じて上記以外の投与方法、投与量、投与スケジュールを用いることができる。一例としては、ＤＳＴ実施前１週間から実施後１週間までの間［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体を投与することによりＤＳＴの効果を増強し、移植臓器の生着期間を延長することができる。
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体を投与する際には、免疫抑制剤及びステロイド剤から選ばれる１以上の薬剤を併用してもよい。
本発明において併用されうる免疫抑制剤及びステロイド剤の種類は特に限定されない。免疫抑制剤としては、例えば、タクロリムス、ミゾリビン、シクロフォスファミド、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、フィンゴリモド、デオキシスパガリン等が挙げられ、また公知の免疫の異常に起因する免疫疾患等の治療薬及び予防薬を用いてもよい。免疫疾患等の治療薬及び予防薬には限定はなく、例えば、サラゾスルファピリジン、ブシラミン、金チオりんご酸ナトリウム、Ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、アクタリット、ロベンザリッド等の免疫調節薬、メトトレキサレート、レフルノミド等のＤＭＡＲＤｓ、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、トシリズマブ、リツキシマブ、ゴリムマブ、アバタセプト、セルトリズマブペゴル等の生物製剤、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、ナブメトン、エトドラク、ロキソプロフェンナトリウム、メロキシカム等のＮＳＡＩＤｓ、ジドブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン等のＮＲＴＩ、テノホビル等のヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬、エフェビレンツ等のＮＮＲＴＩ、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ロビナビル、リトナビル、ダルナビル等のプロテアーゼ阻害薬、ラルテグラビル等のインテグラーゼ阻害薬等が挙げられる。ステロイド剤としては、例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、デキサメタゾン、ベタメサゾン、ヒドロコルチゾン等が挙げられる。
本発明によれば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩と、他の薬剤とを組み合わせて含む、ドナー特異的輸血の効果増強薬キットを提供することができる。ドナー特異的輸血の効果増強薬キットに含めることができる他の薬剤の具体例としては、本明細書中上記した免疫抑制剤又はステロイド剤を挙げることができる。なお、本発明のドナー特異的輸血の効果増強薬キットを用いる場合、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩と、他の薬剤の投与順序は限定されない。
上記の通り、本発明によれば、ドナー特異的輸血の効果増強薬の製造のために、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を使用することができる。
また、上記の通り、本発明によれば、ドナー特異的輸血（ＤＳＴ）を受ける患者に、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を投与することを含む、ドナー特異的輸血の効果を増強する方法が提供される。
ＤＳＴの実施方法は特に限定されないが、例えば、臓器移植を行う前に、ドナーの全血１０ｍＬ〜２０００ｍＬを単回もしくは２週間の間隔で複数回、レシピエントに新鮮血として静注することができる。移植前３カ月以内に最終輸血が行われることが望ましい。しかし、輸血量、輸血回数及び輸血時期は特に限定されない。輸血はドナーの全血のみならず、ドナーの特定成分の輸血（成分輸血）、赤血球、白血球、血小板などのドナーの血球成分を移入してもよいし、あるいは精製した特定のポピュレーションの血球細胞を移入することも可能である。また、ドナーの骨髄細胞や骨髄細胞の特定のポピュレーションを移入してもよい。
移植拒絶反応としては，移植における急性拒絶反応、移植片対宿主病、慢性拒絶反応等が挙げられる。本発明によるＤＳＴと［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の併用は移植拒絶反応に対する治療及び予防の他、免疫寛容の誘導等に使用できる。移植臓器は、骨髄、腎臓、肝臓、心臓、膵臓等いずれの臓器でも可能である。また、ＥＳ細胞、ｉＰＳ細胞等の多能性幹細胞から作製した臓器，並びに組織幹細胞から作製した臓器でも可能である。供与者宿主間の関係は、異種間移植、異系統間移植、血液不適合間移植等、いずれの場合でも可能である。また本発明によるＤＳＴと［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の併用は、癌治療、自己免疫疾患治療、遺伝子治療、再生医療等で用いられる骨髄移植、末梢血幹細胞移植、臍帯血幹細胞移植等の臓器移植に対して、免疫抑制、移植臓器の長期生着等を目的として使用することもできる。
以下の実施例において、本発明によるＤＳＴの効果増強について、実施形態を例示して説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
心臓移植モデルに対するＮＫ０２６６８０とＤＳＴの併用効果
ＢＡＬＢ／ｃマウス（ＳＬＣ、雄、１０〜１２週齢）の心臓を移植したＣ５７ＢＬ／６マウス（ＳＬＣ、雄、１０〜１２週齢）に対して、下記処置を行った４群の移植心生着期間を比較した。
ＢＡＬＢ／ｃマウス（ＳＬＣ、雄、１０〜１２週齢）の心臓を移植したＣ５７ＢＬ／６マウス（ＳＬＣ、雄、１０〜１２週齢）に対して、下記処置を行った４群の移植心生着期間を比較した。
対照群：無処置（ＮＫ０２６６８０のビヒクル投与）
ＤＳＴ単独群：移植前７日に２×１０7個のＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓細胞をＣ５７ＢＬ／６マウスに移入した。
ＮＫ０２６６８０群：４０ｍｇ／ｋｇ／日のＮＫ０２６６８０を移植前７日から移植後７日まで連日経口投与した。
ＤＳＴ＋ＮＫ０２６６８０群：移植前７日に２×１０7個のＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓細胞をＣ５７ＢＬ／６マウスに移入し、かつ４０ｍｇ／ｋｇ／日のＮＫ０２６６８０を移植前７日から移植後７日まで連日経口投与した。
ＤＳＴ単独群：移植前７日に２×１０7個のＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓細胞をＣ５７ＢＬ／６マウスに移入した。
ＮＫ０２６６８０群：４０ｍｇ／ｋｇ／日のＮＫ０２６６８０を移植前７日から移植後７日まで連日経口投与した。
ＤＳＴ＋ＮＫ０２６６８０群：移植前７日に２×１０7個のＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓細胞をＣ５７ＢＬ／６マウスに移入し、かつ４０ｍｇ／ｋｇ／日のＮＫ０２６６８０を移植前７日から移植後７日まで連日経口投与した。
上記した各群における移植心生着期間を測定した結果を表１に示す。対照群の移植心生着期間の中央値は６．５日で、ＤＳＴ単独群とＮＫ０２６６８０群の移植心生着期間の中央値はそれぞれ２４．５日と２５．０日であり、生存期間の延長が認められた。ＤＳＴ＋ＮＫ０２６６８０群の移植心生着期間の中央値は７５．５日であり、移植心生着期間の著明な延長が認められ、対照群、ＤＳＴ単独群及びＮＫ０２６６８０群の移植心生着期間に対して有意であった（ｐ＜０．０５、カプランマイヤー法及びログランク検定）。
Claims (5)
- ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩を含む、ドナー特異的輸血の効果増強薬。
- ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が、下記一般式（１）で表される化合物である、請求項１に記載のドナー特異的輸血の効果増強薬。
- ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が、（Ｓ）−（＋）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレアである、請求項１又は２に記載のドナー特異的輸血の効果増強薬。
- 請求項１から３の何れかに記載のドナー特異的輸血の効果増強薬と、他の薬剤とを含む、ドナー特異的輸血の効果増強薬キット。
- 他の薬剤が、免疫抑制剤又はステロイド剤である、請求項４に記載の医薬キット。
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