RU2421214C2 - Терапевтическое средство для лечения гепатита и способ лечения гепатита - Google Patents

Терапевтическое средство для лечения гепатита и способ лечения гепатита Download PDF

Info

Publication number
RU2421214C2
RU2421214C2 RU2008115613/15A RU2008115613A RU2421214C2 RU 2421214 C2 RU2421214 C2 RU 2421214C2 RU 2008115613/15 A RU2008115613/15 A RU 2008115613/15A RU 2008115613 A RU2008115613 A RU 2008115613A RU 2421214 C2 RU2421214 C2 RU 2421214C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hepatitis
therapeutic agent
liver
amino
benzyloxyphenylthio
Prior art date
Application number
RU2008115613/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008115613A (ru
Inventor
Такаши КАНЕКО (JP)
Такаши КАНЕКО
Ейджи КОБАЯШИ (JP)
Ейджи КОБАЯШИ
Токутароу ЯСУЕ (JP)
Токутароу ЯСУЕ
Original Assignee
Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2008115613A publication Critical patent/RU2008115613A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2421214C2 publication Critical patent/RU2421214C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается терапевтического средства для лечения гепатита, содержащего в качестве активного ингредиента 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат. Также раскрыт способ лечения гепатита путем введения пациенту эффективного количества терапевтического средства, содержащего в качестве активного ингредиента 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат. Предложенное терапевтическое средство обладает более сильным эффектом при лечении гепатита по сравнению с другими аналогами. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл.

Description

Область технического применения
Настоящее изобретение касается нового терапевтического средства для лечения заболеваний печени, содержащего в качестве активного ингредиента 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат и действующее как агонист рецептора сфингозин-1-фосфата, находящего применение для лечения гепатита.
Предпосылки настоящего изобретения
Одно из нарушений функции печени - гепатит может быть вызван вирусами, алкоголем, а также лекарственными средствами. Среди гепатитов различной этиологии наиболее обычным является вирусный гепатит. Вирусный гепатит вызывают вирусы, инфицирующие печень. В частности, известно, что гепатит В и гепатит С приводят не только к острой печеночной недостаточности, но со значительно более высокими скоростями - к циррозу и раку печени (непатентные документы 1 и 2).
В Японии более чем 40000 смертей ежегодно являются результатом рака печени и гепатита печени, причем приблизительно 70% инфицировано вирусом гепатита С и приблизительно 20% - вирусом гепатита В (непатентный документ 3).
В последние годы интенсивно разрабатывались терапевтические средства для лечения гепатита В и С. Однако даже ламивудин, одно из наиболее многообещающих терапевтических средств для гепатита В, не является эффективным до такой степени, при которой вирус гепатита В (HVB) уничтожается у всех пациентов (непатентный документ 4). Несмотря на то, что введение интерферона (IFN) вызвало недавние успехи в лечении гепатита С, комбинированная терапия препаратами интерферона и рибавирина не была достаточно эффективной (непатентный документ 5). Вопреки развитию стандартных терапевтических средств многие люди, инфицированные этими вирусами продолжительное время, все еще нуждаются в лечении, поскольку стойкий гепатит может привести к циррозу печени и в конечном этапе - карциноме клеток печени.
В последнее время вирусный гепатит рассматривают как неполное иммунологическое взаимодействие хозяина с вирусом без уничтожения вируса (непатентный документ 6). В настоящее время предполагается, что указанные вирусы наносят вред клеткам печени не только путем непосредственного их повреждения, но также в результате иммунных ответов, при которых иммунные клетки хозяина (типа цитотоксических клеток Т) уничтожают и разрушают инфицированные клетки печени. Идеальным лечением вирусного гепатита, безусловно, является устранение вируса. При гепатите В (также как и при гепатите С) вирусная нагрузка необязательно является функцией серьезности воспалительного процесса.
Носители бессимптомного вирусного гепатита В, несмотря на высокую вирусную нагрузку, не имеют воспалительного процесса в печени. Если уничтожение вируса невозможно, то выбирают другой вариант, при котором у пациента, являющегося носителем бессимптомного вирусного гепатита В, вирус сохраняется, но не вызывает воспаления. Настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые, благодаря подавлению активации Т-клеток, предотвращают развитие воспалительного процесса в печени.
Приведенные в настоящем описании производные 2-амино-1,3-пропандиола представляют собой уже описанные соединения (патентные документы 1 и 2) и известные в качестве иммунодепрессантов. Тем не менее отсутствуют исследования или сообщения, демонстрирующие использование этих соединений при заболеваниях печени или предполагающие их эффективность в подавлении воспалительного процесса в печени.
Непатентный документ 1 - Annu. Rev. Biochem. 56:651 (1987).
Непатентный документ 2 - Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:6547(1990).
Непатентный документ 3 - Sogo Rinsyo, 54:449 (2005).
Непатентный документ 4 - N. Engl. J.Med., 348:848 (2003).
Непатентный документ 5 - N. Engl. J.Med., 347:975 (2002).
Непатентный документ 6 - J. Clin. Invest., 99:1472(1997).
Патентный документ 1 - WO 2003/029184, проспект.
Патентный документ 2 - WO 2003/029205, проспект.
Раскрытие настоящего изобретения
Задачи, которые должно решить настоящее изобретение
Целью настоящего изобретения является создание терапевтического средства для лечения заболеваний печени, в частности гепатита. Указанное терапевтическое средство в качестве активного ингредиента содержит агонист рецептора сфингозин-1-фосфата, в частности 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
Средства решения указанных задач
Заявители разработали настоящее изобретение на основе полученных ими данных о том, что 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат, действующее в качестве агониста рецептора сфингозин-1-фосфата, можно использовать как эффективные терапевтические средства для лечения заболеваний печени, в частности гепатита.
Согласно настоящему изобретению цели достигнуты тем, что обеспечивается терапевтическое средство для лечения гепатита, содержащее в качестве активного ингредиента 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
Терапевтическое средство для лечения гепатита предпочтительно в качестве активного ингредиента содержит гидрохлорид 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола или его гидрат.
Изобретением также является способ лечения гепатита, который согласно изобретению заключается в том, что пациенту вводят эффективное количество терапевтического средства, содержащего в качестве активного ингредиента 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
Наиболее предпочтительным является использование в качестве активного ингредиента гидрохлорид 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола.
Краткое описание чертежей
Фиг.1. График, показывающий эффект подавления гидрохлоридом 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола (KRP-203) индуцируемого конканавалином A (Con А) подъема уровня аланинтрансферазы (ALT) (p: PLSD тест Фишера).
Фиг.2. Микрофотография, показывающая эффект подавления KRP-203 индуцируемой конканавалином A (Con А) инфильтрации клеток воспалительного очага в печени, а также индуцируемого конканавалином А (Con А) некроза гепатоцитов (окрашивание гематоксилином-эозином, х100) (А: контроль; В: KRP-203, введенный в дозе 1 мг/кг).
3. Микрофотография, показывающая эффект подавления KRP-203 индуцируемой конканавалином A (Con А) инфильтрации Т-клеток CD4+ в печени, а также индуцируемого конканавалином A (Con А) некроза гепатоцитов (окрашивание с использованием в качестве иммунной метки антитела в отношении CD4, х200) (А: контроль; В: KRP-203, введенный в дозе 1 мг/кг).
Лучший вариант осуществления настоящего изобретения
Заявляемое терапевтическое средство в качестве активного ингредиента содержит 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат, представляющие собой новые агонисты рецептора сфингозин-1-фосфата.
Соединения по настоящему изобретению раскрываются, например, в проспектах заявок WO 2003/029184 и WO 2003/029205, и эти соединения можно получить согласно способам, описанным в этих публикациях.
Соединения по настоящему изобретению, а также их фармацевтически приемлемые соли и гидраты эффективны при лечении печени, в частности гепатита. Терапевтические средства по настоящему изобретению могут быть введены или системно, или местно, а также или орально, или парентерально. В то время как дозировочная форма соединений может меняться в зависимости от природы соединений, обычно эти соединения используют в рецептуре оральной или парентеральной дозировочных форм. В частности, для того, чтобы приготовить гранулы, порошки, таблетки, капсулы, сиропы, суппозитории, суспензии или растворы, активные ингредиенты могут быть смешаны с фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями, связующими или разбавителями.
В то время как клиническая доза соединений по настоящему изобретению может меняться в зависимости от назначения или в зависимости от массы тела, возраста и состояния пациентов, получающих лечение, обычно указанные соединения вводят в единичной дозе, которая составляет от 0,01 до 100 мг/пациента (более предпочтительна единичная доза, составляющая от 0,1 до 5 мг/пациента), кратность суточного введения составляет от 1 до 3 раз.
Примеры
Далее настоящее изобретение будет подробно рассмотрено со ссылкой на примеры. Несмотря на то, что в следующих примерах будет описано соединение, являющееся гидрохлоридом 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола (который здесь и далее будет называться KRP-203), однако приведенные примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Пример 1. Эффект подавления воспаления, вызванного конканвалином А.
Мужские особи мышей BALB/C в возрасте 8-12 недель были получены от Charles River, Japan. В фосфатно-солевом буфере (ФСБ) растворили конканавалин A (Con A). 0,2 мл полученного раствора вводили внутривенно животным для получения Con А в количестве 40 мг/кг. Суспендированный в дистиллированной воде KRP-203 вводили орально в дозе, составляющей 0,1 мг/ 10 г массы тела, процесс проводили за 24 ч до введения животным Con А. Спустя 24 ч после введения Con А животных умертвили и измерили активность сыворотки трансаминазы. Для сбора печеночного инфильтрата была также проведена перфузия печени, при этом использовалось 30 мл 0,1% раствора, содержащего ЭДТК-ФСБ (Eur. J. Immunol., 17:37, 1987). Первые 2,5 мл собранного раствора отбросили в целях устранения загрязнения лимфоцитами периферической крови. Провели окрашивание собранных клеток, используя в качестве метки антитело в отношении CD4, антитело в отношении CD8, антитело в отношении CD45/B220, антитело в отношении CD11b, антитело в отношении Ly-49C, подсчет клеток проводили с помощью возбужденной флуоресценции.
Образцы для гистологического анализа готовили следующим образом. Печень зафиксировали в 10% формалине, внедрили в парафин и приготовили срезы. Полученные срезы были окрашены с помощью гематоксилина-эозина, после этого следили за инфильтрацией клеток. Ткань была заморожена в жидком азоте (для этого использовали Tissue Tak), в криостате приготовили срезы и зафиксировали их в ацетоне. Окраску приготовленных срезов провели с использованием иммунной метки, для этого применяли антитело мыши в отношении CD4, обработанное биотином антитело IgG крысы и стрептавидин-алекса 488, а затем следили за инфильтрацией Т-клеток CD4+.
Результаты
Проводили измерение активности аланинтрансферазы в модели гепатита, индуцированного конканавалином А. Полученные результаты приведены в таблице. На фиг.1 показаны концентрации сыворотки аланинтрансферазы, измеренные спустя 24 ч после введения конканавалина А. За 24 ч до введения конканавалина А животным орально вводили гидрохлорид 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола (KRP-203). В случае, если воспаление в печени было индуцировано конканавалином А, уровень аланинтрансферазы повышался, что указывало на повреждение печени. Предварительное введение KRP-203 в дозах 0,1 мг/кг и 1 мг/кг значительно уменьшает повышение уровня аланинтрансферазы. Тенденция снижения указанного уровня наблюдалась также в группе животных, которым вводили низкую дозу KRP-203, составляющую 0,01 мг/кг.
В таблице приведены типы и количество клеток, отфильтрованных печенью. Общее количество этих клеток снижалось приблизительно на 50% в группе животных, получавших KRP-203. В этой группе, в частности, подавление инфильтрации Т-клеток CD3+ и CD4+ и В-клеток B220+ было существенным, подавление инфильтрации Т-клеток CD8+и NK-T клеток было незначительным. На инфильтрацию NK-клеток и моноцитов влияние было слабым.
Типы и количество клеток, отфильтрованных печенью
Количество клеток (× 105) Контроль KRP-203 1 мг/кг
Общее количество клеток 31,8±8,4 16,3±3,5*
CD4+ 2,97±0,99 0,93±0,33*
CD8+ 3,92±0,96 2,53±0,64
CD3+ NK- 8,24±2,30 2,29±0,53*
NK+ CD3- 0,51±0,24 0,40±0,24
B220+ 6,24±2,06 2,06±0,21*
CD11b+ 10,72±4,36 8,47±2,75
На фиг.2 и 3 показаны гистологические данные печени. В печени животных, не прошедших обработку, наряду с кластерами областей некроза наблюдалась инфильтрация моноцитов и полиморфно-ядерных лейкоцитов, вызванная конканавалином А. В этой группе наблюдалось также образование вакуолей гепатоцитов (фиг.2А). В группе мышей, получавших KRP-203, никакой существенной инфильтрации моноцитов или некротических изменений не наблюдалось (фиг.2В). В контрольной группе окраска с использованием иммунной метки показала существенную инфильтрацию Т-клеток CD4+ (фиг.3А), однако в группе, получавшей KRP-203, никакой инфильтрации не отмечено (фиг.3В).
Эти наблюдения показывают, что KRP-203, подавляя инфильтрации Т-клеток в печени, предотвращает начало и распространение воспалительного процесса; следовательно, это соединение можно использовать для предотвращения гепатита, а также для его лечения.
Пример 2. Пример рецептуры. Состав капсулы (одна капсула):
Соединение (KRP-203) 0,1 мг
D-Маннит 247,5 мг
Стеарат магния 2,5 мг
В частности, KRP-203 смешивают с D-маннитом. Затем в полученную смесь подмешивают стеарат магния в целях получения смешанного порошка. После этого приготовленный порошок помещают в капсулу.
Промышленная применимость
Как указывалось выше, показано, что в модели гепатита, вызванного конканавалином А, соединение по настоящему изобретению (KRP-203) предотвращает начало и распространение воспалительного процесса, это осуществляется подавлением инфильтрации и накопления Т-клеток в печени. Таким образом, заявляемые по настоящему изобретению вещества полезны в качестве терапевтических средств для лечения гепатита.

Claims (4)

1. Терапевтическое средство для лечения гепатита, содержащее в качестве активного ингредиента 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
2. Терапевтическое средство для лечения гепатита по п.1, отличающееся тем, что в качестве активного ингредиента содержит гидрохлорид 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола или его гидрат.
3. Способ лечения гепатита путем введения пациенту эффективного количества терапевтического средства, содержащего в качестве активного ингредиента 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют гидрохлорид 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола.
RU2008115613/15A 2005-10-07 2006-10-05 Терапевтическое средство для лечения гепатита и способ лечения гепатита RU2421214C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005295478 2005-10-07
JP2005-295478 2005-10-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008115613A RU2008115613A (ru) 2009-11-20
RU2421214C2 true RU2421214C2 (ru) 2011-06-20

Family

ID=37942676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008115613/15A RU2421214C2 (ru) 2005-10-07 2006-10-05 Терапевтическое средство для лечения гепатита и способ лечения гепатита

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8048928B2 (ru)
EP (1) EP1932522B1 (ru)
JP (1) JP5116476B2 (ru)
KR (1) KR101297302B1 (ru)
CN (1) CN101277687B (ru)
AU (1) AU2006300485B2 (ru)
BR (1) BRPI0617077A2 (ru)
CA (1) CA2624909C (ru)
CY (1) CY1112911T1 (ru)
DK (1) DK1932522T3 (ru)
ES (1) ES2385580T3 (ru)
PL (1) PL1932522T3 (ru)
PT (1) PT1932522E (ru)
RU (1) RU2421214C2 (ru)
SI (1) SI1932522T1 (ru)
WO (1) WO2007043433A1 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4917433B2 (ja) 2004-07-16 2012-04-18 杏林製薬株式会社 効果的な医薬の使用法及び副作用発現の防御に関する方法
WO2006041019A1 (ja) 2004-10-12 2006-04-20 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 2-アミノ-2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-1,3-プロパンジオール塩酸塩又はその水和物の製造方法及びその製造中間体
BRPI0617077A2 (pt) 2005-10-07 2015-01-06 Kyorin Seiyaku Kk Agente terapêutico para tratamento de doenças do fígado contendo 2-amina-1, 3-propanediol derivativo como ingrediente ativo, e método para tratamento de doenças do fígado
TWI389683B (zh) 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
RS53080B (en) 2006-08-08 2014-06-30 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. AMINOPHOSPHORIC ACID ETHAR DERIVATIVE AND S1P RECEPTOR MODULATOR CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT
CA2659599C (en) 2006-08-08 2014-06-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Amino alcohol derivative and immunosuppressive agent having same as an active ingredient
WO2008099781A1 (ja) * 2007-02-13 2008-08-21 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアルコール誘導体を有効成分とする脱髄性疾患の治療剤又は予防剤
WO2009099174A1 (ja) 2008-02-07 2009-08-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアルコール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤
CN102046594A (zh) 2008-03-24 2011-05-04 杏林制药株式会社 2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的结晶化方法
BRPI0908638A2 (pt) * 2008-05-20 2015-10-06 Kyorin Seiyaku Kk agente para indução/manuntenção de remissão; método para manutenção da remissão induzida e uso de um agonista
EP4148045A1 (en) 2010-01-27 2023-03-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b] indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US8526213B2 (en) 2010-11-01 2013-09-03 Micron Technology, Inc. Memory cells, methods of programming memory cells, and methods of forming memory cells
HUE060476T2 (hu) 2015-06-22 2023-03-28 Arena Pharm Inc (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluormetil)benziloxi)-1,2,3,4- tetrahidrociklopenta[B]indol-3-il)ecetsav kristályos L-arginin-sója S1P1 receptorral kapcsolatos rendellenességek esetén való alkalmazásra
US11478448B2 (en) 2017-02-16 2022-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
EP3582772A1 (en) * 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
US20210283073A1 (en) 2018-07-27 2021-09-16 Priothera Limited Agent for inhibiting recurrence of hematological malignancy in patients who have undergone hematopoietic stem cell transplantation

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5604229A (en) 1992-10-21 1997-02-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-amino-1,3-propanediol compound and immunosuppressant
US5948820A (en) 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
US5447922A (en) 1994-08-24 1995-09-05 Bristol-Myers Squibb Company α-phosphonosulfinic squalene synthetase inhibitors
DE69830756T2 (de) 1997-04-04 2006-05-04 Mitsubishi Pharma Corp. 2-Aminopropan-1,3-diol-Verbindungen, ihre medizinische Anwendung und Zwischenprodukte zu ihrer Synthese
JPH1180026A (ja) 1997-09-02 1999-03-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法
CA2336412C (en) 1998-07-02 2007-11-27 Junichi Shimada Medicament for treatment of diabetes
AU767241B2 (en) 1998-09-14 2003-11-06 Qiang Xu Immunosuppressive agents
JP2000154151A (ja) * 1998-09-14 2000-06-06 Kyo Jo 免疫抑制剤
US20020143034A1 (en) 1998-12-30 2002-10-03 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Aminoalcohol derivatives and their use as beta 3 adrenergic agonists
WO2001098301A1 (fr) 2000-06-20 2001-12-27 Japan Tobacco Inc. Composes de pyrazolopyridine et utilisation de ces derniers en tant que medicaments
DE60127961D1 (de) 2000-07-13 2007-05-31 Sankyo Co Aminoalkoholderivate
JP2002053575A (ja) 2000-08-09 2002-02-19 Sankyo Co Ltd アミノアルコ−ル類
EP1315735A4 (en) 2000-08-31 2005-04-06 Merck & Co Inc Phosphate derivatives as immunoregulatory compounds
DE60234092D1 (de) 2001-01-30 2009-12-03 Univ Virginia Agonisten und antagonisten von sphingosin-1-phosphatrezeptoren
WO2002062389A1 (fr) 2001-02-08 2002-08-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes pour des maladies urinaires contenant des agents de regulation du recepteur de lpa
WO2002067915A1 (en) 2001-02-22 2002-09-06 Novartis Ag Use of accelerated lymphocyte homing agents for the manufacture of a medicament for the treatment of delayed graft function
EP1377593B1 (en) 2001-03-26 2005-12-28 Novartis AG 2-amino-propanol derivatives
JP2002316985A (ja) 2001-04-20 2002-10-31 Sankyo Co Ltd ベンゾチオフェン誘導体
KR20030096354A (ko) 2001-05-10 2003-12-24 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 카르복실산 유도체 화합물 및 이를 유효 성분으로 하는 약제
US20040138462A1 (en) 2001-05-24 2004-07-15 Minoru Sakurai Aminoalcohol derivatives
US20040235794A1 (en) 2001-09-04 2004-11-25 Shinji Nakade Remedies for respiratory diseases comprising sphingosine-1-phosphate receptor controller
ATE463478T1 (de) 2001-09-27 2010-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Diaryletherderivat, dessen additionssalz und immunosuppressivum
KR100913269B1 (ko) 2001-09-27 2009-08-21 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 디아릴 황화물 유도체, 그의 염 및 이를 이용한 면역억제제
JP4035759B2 (ja) 2001-11-06 2008-01-23 独立行政法人産業技術総合研究所 アミノアルコールリン酸化合物、製造方法、及びその利用方法
JP2003267936A (ja) 2002-01-11 2003-09-25 Sankyo Co Ltd ベンゼン環化合物
SI1471054T1 (sl) 2002-01-11 2009-12-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Amino alkoholni derivati ali derivati fosfoniäśne kisline in medicinski sestavki, ki vsebujejo le-te
EP1575964B1 (en) 2002-01-18 2009-11-11 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkyl carboxylate, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as edg receptor agonists
US20040058894A1 (en) 2002-01-18 2004-03-25 Doherty George A. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
ATE441654T1 (de) 2002-01-18 2009-09-15 Merck & Co Inc Edg-rezeptoragonisten
CA2477449A1 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Merck & Co., Inc. Aminoalkylphosphonates and related compounds as edg receptor agonists
EP1482895A4 (en) 2002-03-01 2005-04-27 Merck & Co Inc AMINO ALKYL PHOSPHONATES AND RELATED COMPOUNDS AS EDG RECEPTOR AGONISTS
US7199142B2 (en) 2002-06-17 2007-04-03 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl) pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
DK1522314T3 (da) 2002-06-26 2014-05-26 Ono Pharmaceutical Co Midler for sygdomme forårsaget af vaskulær sammentrækning eller udvidelse
US7241790B2 (en) 2002-07-30 2007-07-10 University Of Virginia Patent Foundation Compounds active in spinigosine 1-phosphate signaling
US7612238B2 (en) 2002-09-13 2009-11-03 Novartis Ag Amino-propanol derivatives
KR101003877B1 (ko) 2002-09-19 2010-12-30 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 아미노알코올 유도체와 그 부가염 및 면역 억제제
US20060046979A1 (en) 2002-09-24 2006-03-02 Foster Carolyn A Organic compounds
EP1553075B1 (en) 2002-10-03 2013-08-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Lpa receptor antagonists
JP4140698B2 (ja) 2002-10-18 2008-08-27 第一三共株式会社 リン酸又はホスホン酸誘導体
US7220734B2 (en) 2002-12-20 2007-05-22 Merck & Co., Inc. 1-(amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles as Edg receptor agonists
JP4505449B2 (ja) 2003-02-11 2010-07-21 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 新規二環式化合物および組成物
CN100344638C (zh) 2003-02-18 2007-10-24 杏林制药株式会社 氨基膦酸衍生物、其加成盐以及s1p受体调节剂
JP2004307442A (ja) 2003-04-10 2004-11-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ヘテロ環誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
JP2004307441A (ja) 2003-04-10 2004-11-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
JP2004307440A (ja) 2003-04-10 2004-11-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−アミノ‐１，３‐プロパンジオール誘導体とその付加塩
JP2004307439A (ja) 2003-04-10 2004-11-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd アミノジオール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
US7625950B2 (en) 2003-04-30 2009-12-01 Novartis Ag Amino-propanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulator
CA2523677A1 (en) 2003-04-30 2004-11-11 Novartis Ag Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators
JP2006528980A (ja) 2003-05-15 2006-12-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｓ１ｐ受容体作働薬としての３−（２−アミノ−１−アザシクロ）−５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール類
AU2004240649A1 (en) 2003-05-19 2004-12-02 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
GB0313612D0 (en) 2003-06-12 2003-07-16 Novartis Ag Organic compounds
JP2005047899A (ja) 2003-07-11 2005-02-24 Sankyo Co Ltd アミノアルコール化合物
TW200510437A (en) 2003-08-12 2005-03-16 Mitsubishi Pharma Corp Phosphinane compound with immunomodulating activity
WO2005014525A2 (en) 2003-08-12 2005-02-17 Mitsubishi Pharma Corporation Bi-aryl compound having immunosuppressive activity
WO2005021503A1 (en) 2003-08-28 2005-03-10 Novartis Ag Aminopropanol derivatives
US7825109B2 (en) 2003-08-29 2010-11-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof
WO2005032465A2 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Merck & Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
GB0324210D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Novartis Ag Organic compounds
WO2005041899A2 (en) 2003-11-03 2005-05-12 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
CN1894225A (zh) 2003-12-17 2007-01-10 默克公司 作为鞘氨醇1－磷酸(内皮分化基因)受体激动剂的(3,4－二取代)丙酸酯
TW200526548A (en) 2003-12-25 2005-08-16 Sankyo Co Ether derivatives
GB0401332D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0507944A (pt) 2004-02-24 2007-07-24 Sankyo Co composição farmacêutica
WO2005082841A1 (en) 2004-02-24 2005-09-09 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
TW200538433A (en) 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
JP2005247691A (ja) 2004-03-01 2005-09-15 Toa Eiyo Ltd Ｓ１ｐ３受容体拮抗薬
GB0405289D0 (en) 2004-03-09 2004-04-21 Novartis Ag Organic compounds
GB0411929D0 (en) 2004-05-27 2004-06-30 Novartis Ag Organic compounds
JP5315611B2 (ja) 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
JP4917433B2 (ja) 2004-07-16 2012-04-18 杏林製薬株式会社 効果的な医薬の使用法及び副作用発現の防御に関する方法
TW200611687A (en) 2004-07-29 2006-04-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant
JP2008509931A (ja) 2004-08-13 2008-04-03 プレーシス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド スフィンゴシン−１−ホスフェート（ｓ１ｐ）レセプター活性を調節するための方法および組成物
WO2006041019A1 (ja) 2004-10-12 2006-04-20 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 2-アミノ-2-[2-[4-(3-ベンジルオキシフェニルチオ)-2-クロロフェニル]エチル]-1,3-プロパンジオール塩酸塩又はその水和物の製造方法及びその製造中間体
WO2006041015A1 (ja) 2004-10-12 2006-04-20 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアルコール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
JP2008522977A (ja) 2004-12-06 2008-07-03 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション スフィンゴシン＝１−リン酸のアリールアミドアナログ
TW200702326A (en) 2005-05-31 2007-01-16 Mitsubishi Pharma Corp 2-aminobutanol compound and its pharmaceutical use
TWI418350B (zh) 2005-06-24 2013-12-11 Sankyo Co 含有ｐｐａｒ調節劑之醫藥組成物的用途
CA2820510A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Novartis Ag Treatment of autoimmune diseases
BRPI0617077A2 (pt) 2005-10-07 2015-01-06 Kyorin Seiyaku Kk Agente terapêutico para tratamento de doenças do fígado contendo 2-amina-1, 3-propanediol derivativo como ingrediente ativo, e método para tratamento de doenças do fígado
CN101282926B (zh) 2005-10-12 2011-07-13 东亚荣养株式会社 S1p3受体拮抗剂
TWI389683B (zh) 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
BRPI0714593A2 (pt) 2006-07-25 2013-05-07 Alcon Res Ltd antagonistas de receptores da subfamÍlia 3 (edg-3, s1p3) do gene de diferenciaÇço endotelial para a prevenÇço e tratamento de doenÇas oculares, composiÇÕes compreendendo os referidos antagonistas, e usos dos mesmos
US7877152B2 (en) 2006-07-31 2011-01-25 JusJas LLC Bipolar stimulation/recording device with widely spaced electrodes

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HENEGHAN M.A. et al. "Current and novel immunosuppressive therapy for autoimmune hepatitis" Hepatology, 2002 Jan, 35(1), 7-13. *
Shimizu H. et al. "KRP-203, a Novel Synthetic Immunosuppressant, Prolongs Graft Survival and Attenuates Chronic Rejection in Rat Skin and Heart Allografts" Circulation, 2005 Jan 18, 111(2), 222-229, [он-лайн], [найдено 31.08.2010]. Найдено из Интернет: URL:http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/111/2/222. DAVAILLE J. et al. "Sphingosine 1-phosphate triggers both apoptotic and survival signals for human hepatic myofibroblasts" Journal of Biological Chemistry, 2002 Oct 4, 277(40), 37323-37330, [он-лайн], [найдено 01.09.2010]. Найдено из Интернет: <URL: http://www.jbc.org/content/277/40/37323.long. KANEKO T. et al. "Sphingosine-1-phosphate receptor agonists suppress concanavalin A-induced hepatic injury in mice" Biochem Biophys Res Commun. 2006 Jun 23; 345(1):85-92 реферат, [Найдено 31.08.2010] Medline [он-лайн] PMID: 16674913. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2624909C (en) 2013-10-01
RU2008115613A (ru) 2009-11-20
KR20080064962A (ko) 2008-07-10
CA2624909A1 (en) 2007-04-19
AU2006300485B2 (en) 2011-08-25
DK1932522T3 (da) 2012-07-02
PT1932522E (pt) 2012-06-26
KR101297302B1 (ko) 2013-08-19
CN101277687A (zh) 2008-10-01
JP5116476B2 (ja) 2013-01-09
US20090253802A1 (en) 2009-10-08
CN101277687B (zh) 2012-07-18
BRPI0617077A2 (pt) 2015-01-06
PL1932522T3 (pl) 2012-09-28
EP1932522A1 (en) 2008-06-18
US8048928B2 (en) 2011-11-01
AU2006300485A1 (en) 2007-04-19
SI1932522T1 (sl) 2012-08-31
JPWO2007043433A1 (ja) 2009-04-16
ES2385580T3 (es) 2012-07-26
EP1932522A4 (en) 2010-07-07
WO2007043433A1 (ja) 2007-04-19
CY1112911T1 (el) 2016-04-13
EP1932522B1 (en) 2012-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2421214C2 (ru) Терапевтическое средство для лечения гепатита и способ лечения гепатита
JP5869469B2 (ja) 鉄が病因に関与する肝臓疾患の処置
US20210322407A1 (en) Use of Trimetazidine in Preparation of Drugs for Preventing and Treating Liver Diseases
JP2845622B2 (ja) インターロイキン―２とヒスタミン、その類似体又はｈ▲下２▼―受容体アゴニストを含む抗腫瘍性製剤
SK18096A3 (en) A method for sensitization of cancer cells for killer cell mediated lysis and application of triphenylethylene antiestrogens for this purpose
Teklu et al. Meptazinol diminishes the Jarisch-Herxheimer reaction of relapsing fever
JP2001521502A (ja) Ｃ型肝炎の治療へのアマンタジンの使用
JP2018532797A5 (ru)
JP7229565B2 (ja) メラノーマを治療するための方法
EP3848021A1 (en) Nimodipine injection composition and preparation method therefor
TW201343163A (zh) 含匹伐他汀（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）穩定配方的醫藥組合物
JPH03170475A (ja) 抑うつ症治療剤
JP2017533252A (ja) Ｃ型肝炎のための長時間作用型医薬組成物
JPH10167982A (ja) 劇症肝炎疾患治療剤
Nishimura et al. Acute onset of nephrotic syndrome during interferon-α retreatment for chronic active hepatitis C
KR100514009B1 (ko) 1,2,4-벤조트리아진옥사이드제제
WO2005030149A2 (en) Suppression of hiv replication for prevention and treatment of hiv
KR20080096829A (ko) 정맥내 항바이러스 치료
KR20200118851A (ko) 신규 아미노티올로 허혈-재관류에 의해 유발된 세포사멸을 감소하는 방법
JP2545279B2 (ja) 血小板減少予防及び治療剤
KR20090058423A (ko) 소디움 메타아르세나이트를 함유하는 ｃ형 바이러스성 간염치료용 조성물
JP4504465B6 (ja) 肝線維化防止剤
JP4504465B2 (ja) 肝線維化防止剤
JP2004155777A (ja) Ｃ型慢性肝炎治療剤
JP2004231557A (ja) エピネフリン含有抗腫瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20151006