DE69830756T2

DE69830756T2 - 2-Aminopropan-1,3-diol-Verbindungen, ihre medizinische Anwendung und Zwischenprodukte zu ihrer Synthese

Info

Publication number: DE69830756T2
Application number: DE69830756T
Authority: DE
Inventors: Kunitomo Chuo-ku Adachi; Yoshiyuki Chuo-ku Aoki; Tokushi Chuo-ku Hanano; Koji Chuo-ku Teshima; Yukio Chuo-ku Hoshino; Tetsuro Fujita
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Priority date: 1997-04-04
Filing date: 1998-04-03
Publication date: 2006-05-04
Anticipated expiration: 2018-04-04
Also published as: ATE298740T1; EP1319651A2; PT1319651E; KR20010006004A; EP1002792B1; KR100551931B1; EP1002792A4; CN1480450A; DK1002792T3; AU6523098A; SI1319651T1; IL155066A; EP1002792A1; AU735853B2; EP1319651A3; RU2198162C2; CA2286315A1; CA2286315C; DK1319651T3; NZ500713A

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine 2-Aminopropan-1,3-diolverbindung, die als Pharmazeutika, insbesondere Immunsuppressiva brauchbar ist, deren pharmazeutische Verwendung und ein Synthesezwischenprodukt dafür.
Hintergrund der Erfindung
Die WO94/08943 offenbart 2-Aminopropan-1,3-diolverbindungen einschließlich 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol-hydrochlorid, die als Suppressivum einer Abstoßung bei einer Organ- oder Knochenmarktransplantation oder als Therapeutikum verschiedener Autoimmunerkrankungen wie etwa Psoriasis, Behçet-Krankheit und dergleichen und rheumatischer Erkrankungen brauchbar sind. Die WO96/06068 offenbart eine Benzolverbindung die als Suppressivum einer Abstoßung bei einer Organ- oder Knochenmarktransplantation oder als Therapeutikum verschiedener Autoimmunerkrankungen wie etwa Psoriasis, Behçet-Krankheit und dergleichen und rheumatischer Erkrankungen brauchbar ist.
J. Org. Chen., Bd. 25, S. 2057–2059 (1960) lehrt 2-Methylamino-2-(phenylmethyl oder durch 2-Methyl, 3-Methyl, 4-Methyl, 4-Methoxy oder 4-Hydroxy substituiertes phenylmethyl)propan-1,3-diol. Im US-Patent Nr. 3 660 488 wird 2-Amino-2-(p-chlorbenzyl)propan-1,3-diol als Antistrahlungswirkstoff offenbart.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen einer wirkungsvolleren und hochsicheren Verbindung als Suppressivum einer Abstoßung bei einer Organ- oder Knochenmarktransplantation oder als Therapeutikum verschiedener Autoimmunerkrankungen wie etwa atopische Dermatitis, Psoriasis, Gelenkrheumatismus und Behçet-Krankheit, eines die Verbindung umfassenden Pharmazeutikums und einer Syntheseschlüsselverbindung für die Verbindung.
Die Erfinder haben eingehende Untersuchungen zum Erreichen des vorstehend angeführten Gegenstandes unternommen und fanden, daß von den durch die in der WO94/08943 offenbarten allgemeinen Formel dargestellten Verbindungen
eine Verbindung, bei der als Substituent R dieser Verbindung eine p-Phenylengruppe in der Kohlenstoffkette und eine Phenylgruppe am Ende der Kohlenstoffkette substituiert sind und in der Kohlenstoffkette zwischen der p-Phenylengruppe und der Phenylgruppe der Kohlenstoff in der α-Stellung der p-Phenylengruppe durch eine Carbonylgruppe substituiert ist (diese Verbindungen werden in dem besagten Amtsblatt nicht konkret offenbart), eine geringere Toxizität, hohe Sicherheit und überlegene immunsuppressive Wirkung besitzt, was zum Abschluß der vorliegenden Erfindung führte.
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf folgendes.

(1) Eine 2-Aminopropan-1,3-diolverbindung der allgemeinen Formel
worin m 0 bis 9 ist und R^1a, R^2a, R^3a und R^4a gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Acyl sind, mit der Maßgabe, daß m nicht 4 ist und wobei die Acylgruppe aus gerad- oder verzweigtkettigem Alkanoyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, gerad- oder verzweigtkettigem Alkanoyl mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, das durch Phenyl substituiert ist, Aroyl, gerad- oder verzweigtkettigem Alkoxycarbonyl, worin die Alkoxystruktureinheit 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist und Aralkyloxycarbonyl ausgewählt ist, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon,
(2) die Verbindung gemäß (1), wobei R^1a, R^2a, R^3a und R^4a jeweils Wasserstoff sind, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon,
(3) die Verbindung gemäß einem von (1) bis (2), wobei m 5 oder 6 ist, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon,
(4) die Verbindung gemäß (3), die 2-Amino-2-(2-(4-(1-oxo-6-phenylhexyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon ist,
(5) die Verbindung gemäß (3), die 2-Amino-2-(2-(4-(1-oxo-7-phenylheptyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon ist,
(6) Immunsuppressivum umfassend als aktiven Bestandteil die 2-Aminopropan-1,3-diolverbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon,
(7) eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die 2-Aminopropan-1,3-diolverbindung gemäß einem von (1) bis (5), ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger,
(8) eine 2-Aminopropan-1,3-diolverbindung der allgemeinen Formel
worin m 0 bis 9 ist und R^1a, R^2a, R^3a und R^4a gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Acyl sind, mit der Maßgabe, daß m nicht 4 ist und wobei die Acylgruppe aus gerad- oder verzweigtkettigem Alkanoyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, gerad- oder verzweigtkettigem Alkanoyl mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, das durch Phenyl substituiert ist, Aroyl, gerad- oder verzweigtkettigem Alkoxycarbonyl, worin die Alkoxystruktureinheit 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist und Aralkyloxycarbonyl ausgewählt ist, einpharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon,
(9) die Verbindung gemäß (8), wobei m 5 oder 6 ist, ein Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon,
(10) eine 2-Aminopropan-1,3-diolverbindung, ausgewählt aus 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-hydroxy-6-phenylhexyl)phenyl)ethyl)propan, 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-hydroxy-7-phenylheptyl)phenyl)ethyl)propan, 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-oxo-6-phenylhexyl)phenyl)ethyl)propan und 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-oxo-7-phenylheptyl)phenyl)ethyl)propan.

Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung wird durch die vorstehende Formel (I) dargestellt, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist und weist das Strukturmerkmal auf, daß in der Kohlenstoffkette in der 2-Stellung des 2-Aminopropan-1,3-diolgerüsts, eine p-Phenylengruppe in der Kohlenstoffkette und eine Phenylgruppe am Ende der Kohlenstoffkette substituiert sind und in der Kohlenstoffkette zwischen der p-Phenylengruppe und der Phenylgruppe der Kohlenstoff in der α-Stellung der p-Phenylengruppe durch eine Carbonylgruppe substituiert ist. Aufgrund dieses Strukturmerkmals besitzt die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine geringere Toxizität und hohe Sicherheit und zeigt eine überlegene immunsuppressive Wirkung.
Verbindung A der vorliegenden Erfindung wird durch die Formel
dargestellt.
Die durch die jeweiligen Symbole in der vorliegenden Beschreibung dargestellten Gruppen werden im folgenden erläutert.
Acyl als R¹, R², R³ und R⁴ wird durch gerad- oder verzweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa Formel, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl und Hexanoyl; gerad- oder verzweigtkettiges Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, das durch Phenyl substituiert ist, wie etwa Phenylacetyl und Phenylpropionyl; Aroyl wie etwa Benzoyl; Alkoxycarbonyl, bei dem die Alkoxystruktureinheit gerad- oder verzweigtkettiges Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen ist, wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Isopentyloxycarbonyl, tert-Pentyloxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl und Aralkyloxycarbonyl wie etwa Benzyloxycarbonyl veranschaulicht.
Beispiele der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der vorliegenden Verbindung (I) schließen Salze mit einer anorganischen Säure wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure oder Salze mit einer organischen Säure wie etwa Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und 10-Camphersulfonsäure ein. Die vorliegende Verbindung kann unter Erhalten von Kristallen mit Oxalsäure in deren Salze umgewandelt werden. Die Salze von Verbindung (II) und Verbindung A schließen ebenfalls die vorstehend angeführten Säureadditionssalze ein.
Beispiele des Hydrats der vorliegenden Verbindung (I) schließen ein Monohydrat, ½-Hydrat, 1/5-Hydrat, 2-Hydrat und 3/2-Hydrat ein. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Solvate.
Die Aminoschutzgruppe der Verbindung (II) und Verbindung A, die als Synthesezwischenprodukt für die Verbindung der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, wird durch aliphatisches Acyl wie etwa Formyl, Acetyl, Propionyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Methansulfonyl und Ethansulfonyl; aromatisches Acyl wie etwa Phthaloyl, Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-tert-Butylbenzoyl, p-tert-Butylbenzolsulfonyl, Benzolsulfonyl und Toluolsulfonyl; ein Carbonat wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, 2-Cyanethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, Methoxymethyloxycarbonyl, Acetylmethyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Methylsulfonylethyloxycarbonyl und 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl und eine andere Aminoschutzgruppe als Acyl wie etwa Trityl, Di- oder Trialkylsilyl, Benzyl und p-Nitrobenzyl veranschaulicht.
Die Hydroxyschutzgruppe der Verbindung (II) und der Verbindung A, die als Synthesezwischenprodukt für die Verbindung der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, wird durch Niederalkyl, das substituiert sein kann, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Methoxymethyl und Methoxyethoxymethyl; Allyl; Aralkyl, das substituiert sein kann, wie etwa Benzyl, p-Methoxybenzyl, Triphenylmethyl und Tris(p-methoxyphenyl)methyl; trisubstituiertes Silyl wie etwa Trimethylsilyl, Triethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Tri-tert-butylsilyl, Methyldiphenylsilyl, Ethyldiphenylsilyl, Propyldiphenylsilyl und tert-Butyldiphenylsilyl; Tetrahydropyranyl, Tetrahydro-2-thiopyranyl, 2-Thiolanyl; Acyl wie etwa aliphatisches Acyl, aromatisches Acyl und ein durch eine aromatische Gruppe substituiertes aliphatisches Acyl, das von Carbonsäuren und Sulfonsäuren abgeleitet ist, veranschaulicht.
Das aliphatische Acyl wird durch Niederalkanoyl wie etwa Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Pivaloyl, Carboxyacetyl, Carboxypropionyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Methoxyacetyl und Phenoxyacetyl; ein Carbonat wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl und p-Nitrophenoxycarbonyl und ein Sulfonyl wie etwa Methansulfonyl und Ethansulfonyl veranschaulicht.
Das aromatische Acyl wird durch Aroyl wie etwa Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Nitrobenzoyl und Dinitrobenzoyl; Sulfonyl wie etwa Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl, Fluorbenzolsulfonyl, Chlorbenzolsulfonyl, Brombenzolsulfonyl und Iodbenzolsulfonyl und dergleichen veranschaulicht. Das durch eine aromatische Gruppe substituierte aliphatische Acyl wird durch Arylalkanoyl wie etwa Phenylacetyl, Phenylpropionyl und Phenylbutyryl veranschaulicht.
Weiter können die beiden Hydroxygruppen in Kombination ein cyclisches Acetal wie etwa Methylenacetal, Ethylidenacetal, Isopropylidenacetal, Benzylidenacetal, Anisylidenacetal und 2,4-Dimethoxybenzylidenacetal bilden. Ein Oxazolidin und Oxazin können zusammen mit der Hydroxygruppe und der Aminogruppe gebildet werden.
Bei der vorliegenden Erfindung kann eine Aminogruppe und/oder eine Hydroxygruppe der Verbindung (I) durch diese Schutzgruppen geschützt sein und die geschützte Verbindung kann als Synthesezwischenprodukt für Verbindung (I) verwendet und gelegentlich als Pharmazeutikum selbst verwendet werden.
Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.
Verfahren A
Verbindung (I-a), bei der R¹, R², R³ und R⁴ in Verbindung (I) Wasserstoff sind, wird durch das folgende Verfahren hergestellt. Und zwar wird Verbindung A, bei der eine Aminogruppe und/oder eine Hydroxygruppe geschützt ist/sind, mit einer Verbindung der Formel (III) [hierin nachstehend als Verbindung (III) bezeichnet]
worin M ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie weitverbreitet eingesetztes Metall wie etwa Lithium, Magnesiumchlorid, Magnesiumbromid, Magnesiumiodid, Kupfer, Lithiumkupfer und Nickel ist, umgesetzt und eine Schutzgruppe wird nötigenfalls unter Ergeben der Verbindung (II)
oder einer Verbindung davon, bei der eine Aminogruppe und/oder eine Hydroxygruppe geschützt sind/ist, entfernt, gefolgt von der Oxidation der Hydroxygruppe in der α-Stellung der Phenylengruppe mit einem geeigneten Oxidationsmittel und eine Schutzgruppe wird nötigenfalls unter Ergeben der Verbindung (I-a) entfernt.
Beispiele des bei der Reaktion mit der Verbindung (III) zu verwendenden organischen Lösungsmittels schließen Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und Acetonitril ein.
Die Reaktionstemperatur der vorliegenden Reaktion ist im allgemeinen von –100 bis 80°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionszeit der vorliegenden Reaktion ist im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und ein längerer oder kürzerer Reaktionszeitraum als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reaktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann, Verbindung (II) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele des bei der Oxidationsreaktion der Verbindung (II) zu verwendenden Oxidationsmittels schließen Chromsäure-Schwefelsäure, Chrom(VI)-oxid-Schwefelsäure-Aceton (Jones-Reagenz), Chrom(VI)-oxid-Pyridin-Komplex (Collins-Reagenz), Dichromat- (z. B. Natriumdichromat, Kaliumdichromat) Schwefelsäure, Pyridiniumchlorchromat (PPC), Mangandioxid, Dimethylsulfoxid-elektrophiles, aktiviertes Reagenz (Dicyclohexylcarbodiimid, Acetanhydrid, (Di)Phosphorpentoxid, Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex, Trifluoracetanhydrid, Oxalylchlorid, Halogen), Natriumhypochlorit, Kaliumhypochlorit, Natriumbromit, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromacetamid, 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon, Tetrachlor-p-benzochinon, Tetrachlor-o-benzochinon, Salpetersäure, Distickstofftetroxid, wasserfreie Benzolseleninsäure, Rutheniumtetroxid, Rutheniumdioxid-Natriumperiodat, Bischlorbis(triphenylphosphin)ruthenium-Iodosylbenzol oder Natriumbismutat ein.
Beispiele des bei der vorliegenden Reaktion zu verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, Essigsäure, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, tert-Butylalkohol, Methylenchlorid, Chloroform, Hexan, Benzol, Toluol oder ein Gemisch davon ein.
Die Reaktionstemperatur der vorliegenden Reaktion ist im allgemeinen von 0 bis 100°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionszeit der vorliegenden Reaktion ist im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und ein längerer oder kürzerer Reaktionszeitraum als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reaktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann, Verbindung (I-a) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Verfahren B
Verbindung (I), bei der R¹, R², R³ und R⁴ Acyl sind, wird durch das folgende Verfahren hergestellt. Und zwar wird Verbindung (I-a) bei Bedarf geschützt und mit einem Acylhalogenid in Gegenwart einer Base umgesetzt, bei Bedarf gefolgt vom Entfernen der Schutzgruppe(n) unter Ergeben der Verbindung, bei der die entsprechende Aminogruppe und/oder Hydroxygruppe acyliert sind/ist. Bei dem vorliegenden Verfahren wird Verbindung (II) anstatt Verbindung (I-a) auf dieselbe Weise umgesetzt und behandelt, um die Herstellung der Verbindung (II) zu erlauben, bei der eine Aminogruppe und/oder Hydroxygruppe acyliert sind/ist. Verbindung (I), bei der R¹, R², R³ und R⁴ Acyl sind, wird zum Herstellen der Verbindung (I-a) mit einer Säure oder einer Base behandelt.
Verbindung A, die als Synthesezwischenprodukt für die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung brauchbar ist, kann durch das folgende Verfahren hergestellt werden.
Verfahren C
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) [hierin nachstehend als Verbindung (IV) bezeichnet]
worin Lv eine auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie weitverbreitet eingesetzte Abgangsgruppe wie etwa Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Iod), Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy und Trifluormethansulfonyloxy ist und eine Ver bindung der allgemeinen Formel (V) [hierin nachstehend als Verbindung (V) bezeichnet]
worin R⁵ Niederalkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und tert-Butyl oder Aralkyl wie etwa Benzyl, Nitrobenzyl, Methoxybenzyl und Methylbenzyl ist, R⁶ eine auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie weitverbreitet eingesetzte Aminoschutzgruppe wie etwa Acetyl, Benzoyl, tert-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl ist und die beiden R⁵ im Molekül in Kombination einen Ring wie etwa Dioxan bilden können und R⁵ und R⁶ im Molekül in Kombination einen Ring wie etwa Oxazolidin und Oxazin bilden können, werden in Gegenwart einer Base unter Ergeben einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) [hierin nachstehend als Verbindung (VI) bezeichnet]
worin R⁵ und R⁶ wie vorstehend definiert sind, kondensiert, die Estergruppen werden mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert und bei Bedarf wird (werden) eine Schutzgruppe(n) eingeführt oder entfernt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) [hierin nachstehend als Verbindung (VII) bezeichnet]
zu ergeben, worin R⁷ eine auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie weitverbreitet eingesetzte Hydroxyschutzgruppe wie etwa Acetyl, Benzoyl, Benzyl, Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Methoxymethyl, Methoxyethoxymethyl und Tetrahydropyranyl ist und R⁶ wie vorstehend definiert ist. Die erhaltene Verbindung wird der Reaktion mit Dichlormethyl-methylether in Gegenwart einer Lewissäure unterzogen und eine Schutzgruppe(n) kann nötigenfalls unter Ergeben der Verbindung A oder einer N- und/oder O-geschützten Verbindung davon eingeführt oder entfernt werden.
Beispiele der bei der Kondensation zu verwendenden Base schließen Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, Lithiumhexamethyldisilazan, Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ein.
Beispiele des bei der Kondensation zu verwendenden Lösungsmittels schließen Methanol, Ethanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und Acetonitril ein.
Die Reaktionstemperatur der Kondensation ist im allgemeinen von –20 bis 150°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionszeit der Kondensation ist im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und ein längerer oder kürzerer Reaktionszeitraum als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Kondensation unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n), kann Verbindung (VI) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele des bei der Reduktion des Esters zu verwendenden Reduktionsmittels schließen zum Beispiel ein Metallreduktionsreagenz wie etwa Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran ein.
Beispiele des bei der Reduktion des Esters zu verwendenden Lösungsmittels schließen zum Beispiel Wasser, Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether oder ein Gemisch davon ein.
Die Reaktionstemperatur der Esterreduktion ist im allgemeinen von –20 bis 80°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionszeit der Esterreduktion ist im allgemeinen von 30 Minuten bis 10 Stunden und ein längerer oder kürzerer Reaktionszeitraum als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reduktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n), kann die angestrebte Verbindung durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele der bei der Reaktion mit Dichlormethyl-methylether zu verwendenden Lewissäure schließen Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Antimon(V)-chlorid, Eisen(III)-chlorid, Bortrifluorid, Bismut(III)-chlorid, Zinkchlorid und Quecksilber(II)-chlorid ein.
Beispiele des bei der Reaktion mit Dichlormethyl-methylether zu verwendenden organischen Lösungsmittels schließen Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Acetonitril, Nitromethan und Schwefelkohlenstoff ein. Die Reaktion kann nötigenfalls ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur der Reaktion mit Dichlormethyl-methylether ist im allgemeinen von –20 bis 0°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionszeit der Reaktion mit Dichlormethyl-methylether ist im allgemeinen von 30 Minuten bis 24 Stunden und ein längerer oder kürzerer Reaktionszeitraum als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reaktion mit Dichlormethyl-methylether unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n), kann die angestrebte Verbindung durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Andere Verfahren zum Synthetisieren der Verbindung A aus Verbindung (VII) schließen (1) ein Verfahren, das eine Vilsmeier-Reaktion unter Verwenden von N,N-Dimethylformamid, N-Methylformanilid, N-Formylmorpholin oder N,N-Diisopropylformamid und eines Halogenierungsreagenzes wie etwa Phosphorylchlorid, Phosgen, Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Triphenylphosphin-Brom oder Hexachlortriphosphazatrien und die Hydrolyse umfaßt, (2) ein Verfahren, das die Reaktion mit Hexamethylentetramin in Gegenwart eines Säurekatalysators (z. B. Essigsäure, Triphenylessigsäure) und die Hydrolyse (Duff-Verfahren) umfaßt, (3) ein Verfahren, das die Reaktion einer Kombination von Kohlenmonoxid und Chlorwasserstoff oder einer Kombination von Ameisensäure und Chlorsulfonsäure, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid bei Bedarf unter Verwenden Kupfer(I)-chlorid als Cokatalysator (Gattermann-Koch-Verfahren) umfaßt, (4) ein Verfahren, das die Reaktion trockenen Cyanwasserstoffs und Salzsäure (Gattermann-Verfahren) umfaßt und dergleichen ein.
Verfahren D
Unter Verwenden einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) [hierin nachstehend als Verbindung (VIII) bezeichnet]
worin Hal Halogen wie etwa Chlor, Brom oder Iod ist und Lv wie vorstehend definiert ist, bei Verfahren C anstatt Verbindung (IV) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) [hierin nachstehend als Verbindung (IX) bezeichnet]
worin R⁶, R⁷ und Hal wie vorstehend definiert sind, erhalten. Die erhaltene Verbindung wird mit einem Formylierungsmittel in Gegenwart von Magnesium umgesetzt und der Hydrolyse unterworfen und nötigenfalls wird (werden) eine Schutzgruppe(n) unter Ergeben der Verbindung A oder deren N- und/oder O-geschützter Verbindung entfernt.
Beispiele des bei der vorliegenden Reaktion zu verwendenden Formylierungsmittels schließen ein Formiat wie etwa Methylorthoformiat, Ethylorthoformiat, Ethylformiat oder Lithiumformiat oder ein Formamid wie etwa N-Methylformanilid, N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-N-(2-pyridyl)formamid, 1-Formylpiperidin, 4-Formylmorpholin oder aus Ethylorthoformiat und Anilin hergestelltes Ethoxymethylenanilin, Fluorformaldehyd (FCHO), Formanhydrid (HCO)₂O) und Acetformanhydrid (HCOOCOCH₃) ein.
Beispiele des bei der vorliegenden Reaktion zu verwendenden Lösungsmittels schließen Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und Acetonitril ein.
Die Reaktionstemperatur der vorliegenden Reaktion ist im allgemeinen von –100 bis 80°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionszeit der vorliegenden Reaktion ist im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und ein längerer oder kürzerer Reaktionszeitraum als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reaktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n), kann Verbindung A durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Verfahren E
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (X) [hierin nachstehend als Verbindung (X) bezeichnet]
worin Y eine Formylgruppe oder ein geschütztes Formyläquivalent wie etwa Dimethoxymethyl, Diethoxymethyl, Ethylendioxymethyl, Propylendioxymethyl, Ethylendithiomethyl oder Propylendithiomethyl ist und Lv wie vorstehend definiert ist, wird der Kondensation in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) [hierin nachstehend als Verbindung (XI) bezeichnet]
worin R⁵, R⁶ und R⁷ wie vorstehend definiert sind, unter Ergeben einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) [hierin nachstehend als Verbindung (XII) bezeichnet]
worin R⁵, R⁶, R⁷ und Y wie vorstehend definiert sind, unterzogen. Die Estergruppe wird der Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel unterzogen und die Schutzgruppe(n) wird/werden nötigenfalls unter Ergeben der Verbindung A oder einer N- und/oder O-geschützten Verbindung davon eingeführt oder entfernt.
Beispiele der bei der Kondensation zu verwendenden Base schließen Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, Lithiumhexamethyldisilazan, Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ein.
Beispiele des bei der Kondensation zu verwendenden organischen Lösungsmittels schließen Methanol, Ethanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und Acetonitril ein.
Die Reaktionstemperatur der Kondensation ist im allgemeinen von –20 bis 150°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Der Reaktionszeitraum der Kondensation ist im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und ein längerer oder kürzerer Reaktionszeitraum als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Kondensation unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n), kann Verbindung (XII) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele des bei der Esterreduktion zu verwendenden Reduktionsmittels schließen ein Metallreduktionsreagenz wie etwa Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran ein.
Beispiele des bei der Esterreduktion zu verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether oder ein Gemisch daraus ein.
Die Reaktionstemperatur der Esterreduktion ist im allgemeinen von –20 bis 80°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Der Reaktionszeitraum der Esterreduktion ist im allgemeinen von 30 Minuten bis 10 Stunden und ein längerer oder kürzerer Reaktionszeitraum als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reduktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n), kann die angestrebte Verbindung durch ein auf dem Gebiet der organischen Syn thesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Verfahren F
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) [hierin nachstehend als Verbindung (XIII) bezeichnet]
worin R⁵ wie vorstehend definiert ist, wird der Kondensation in Gegenwart einer Base mit Verbindung (X) unter Ergeben einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) [hierin nachstehend als Verbindung (XIV) bezeichnet]
worin R⁵ und Y wie vorstehend definiert sind, unterzogen. Die Estergruppen und die Azidgruppe werden der Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel unterzogen und nötigenfalls wird/werden unter Ergeben der Verbindung A oder einer N- und/oder O-geschützten Verbindung davon eine Schutzgruppe(n) eingeführt oder entfernt.
Beispiele der bei der Kondensation zu verwendenden Base schließen Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, Lithiumhexamethyldisilazan, Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.
Beispiele des bei der Kondensation zu verwendenden organischen Lösungsmittels schließen Methanol, Ethanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und Acetonitril ein.
Die Reaktionstemperatur der Kondensation ist im allgemeinen von –20 bis 150°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Der Reaktionszeitraum der Kondensation ist im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und ein längerer oder kürzerer Reaktionszeitraum als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Kondensation unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann Verbindung (XIV) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele des bei der Esterreduktion zu verwendenden Reduktionsmittels schließen ein Metallreduktionsmittel wie etwa Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid und Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran ein.
Beispiele des bei der Esterreduktion zu verwendenden Lösungsmittels schließen, Wasser, Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether oder ein Gemisch daraus ein.
Die Reaktionstemperatur der Esterreduktion ist im allgemeinen von –20 bis 80°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Der Reaktionszeitraum der Kondensation ist im allgemeinen von 30 Minuten bis 10 Stunden und ein längerer oder kürzerer Reaktionszeitraum als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Beispiele des bei der Azidreduktion zu verwendenden Reduktionsmittels schließen ein Metallreduktionsmittel wie etwa Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid und Triphenylphosphin ein. Die katalytische Reduktion un ter Verwenden eines Übergangsmetalls wie etwa Palladiumkohle, Platinoxid, Raneynickel, Rhodium oder Ruthenium ist ebenfalls wirkungsvoll.
Beispiele des bei der Azidreduktion zu verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether, Aceton, Ethylacetat, Essigsäure, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder ein Gemisch daraus ein.
Die Reaktionstemperatur der Azidreduktion ist im allgemeinen von –20 bis 80°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Kondensation unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n), kann die angestrebte Verbindung durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Verfahren G
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV) [hierin nachstehend als Verbindung (XV) zu bezeichnen]
worin R⁷ eine auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie weitverbreitet eingesetzte Schutzgruppe einer Hydroxygruppe wie etwa Acetyl, Benzoyl, Benzyl, Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Methoxymethyl, Methoxyethoxymethyl oder Tetrahydropyranyl ist und die beiden R⁷ in Kombination einen Ring wie etwa Dioxan bilden können, wird der Kondensation in Gegenwart einer Base mit Verbindung (X) unter Ergeben einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) [hierin nachstehend als Verbindung (XVI) bezeichnet]
worin R⁷ und Y wie vorstehend definiert sind, unterzogen und die Nitrogruppe wird der Reduktion mit einem geeigneten Reaktionsmittel unterzogen und eine Schutzgruppe(n) wird/werden nötigenfalls unter Ergeben der Verbindung A oder einer N- und/oder O-geschützten Verbindung eingeführt oder entfernt.
Beispiele der bei der Kondensation zu verwendenden Base schließen Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, Lithiumhexamethyldisilazan, Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.
Beispiele des bei der Kondensation zu verwendenden organischen Lösungsmittels schließen Methanol, Ethanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und Acetonitril ein.
Die Reaktionstemperatur der Kondensation ist im allgemeinen von –20 bis 150°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Der Reaktionszeitraum der Kondensation ist im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und ein längerer oder kürzerer Reaktionszeitraum als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Kondensation unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n), kann Verbindung (XVI) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele des bei der Nitroreduktion zu verwendenden Reduktionsmittels schließen ein Metallreduktionsmittel wie etwa Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, ein Übergangsmetall wie etwa Palladiumkohle, Platinoxid, Raneynickel, Rhodium oder Ruthenium zur katalytischen Reduktion und ein Metall wie etwa Eisen, Zink oder Zinn ein.
Beispiele des bei der Nitroreduktion zu verwendenden Lösungsmittels schließen, Wasser, Methanol, Ethanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Aceton, Ethylacetat, Essigsäure, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder ein Gemisch daraus ein.
Die Reaktionstemperatur der Nitroreduktion ist im allgemeinen von –20 bis 80°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Kondensation unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n), kann die angestrebte Verbindung durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Verfahren H
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) [hierin nachstehend als Verbindung (XVII) bezeichnet]
worin M und Y wie vorstehend definiert sind, wird der nukleophilen Addition mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) [hierin nachstehend als Verbindung (XVIII) zu bezeichnen]
worin R⁸ eine auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie weitverbreitet eingesetzte Iminoschutzgruppe wie etwa Acetyl, Benzoyl, tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl ist und R⁵ wie vorstehend definiert ist, unter Ergeben ei ner Verbindung der allgemeinen Formel (VI-a) [hierin nachstehend als Verbindung (VI-a) bezeichnet]
worin R⁵, R⁸ und Y wie vorstehend definiert sind, unterzogen. Die Estergruppen werden der Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel unterzogen und eine Schutzgruppe(n) wird/werden nötigenfalls unter Ergeben der Verbindung A oder einer N- und/oder O-geschützten Verbindung eingeführt oder entfernt.
Beispiele des bei der Addition zu verwendenden organischen Lösungsmittels schließen Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder Acetonitril ein.
Die Reaktionstemperatur der Addition ist im allgemeinen von –100 bis 80°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Der Reaktionszeitraum der Addition ist im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und ein längerer oder kürzerer Reaktionszeitraum als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Kondensation unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n), kann Verbindung (VI-a) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele des bei der Esterreduktion zu verwendenden Reduktionsmittels schließen ein Metallreduktionsmittel wie etwa Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran ein.
Beispiele des bei der Esterreduktion zu verwendenden Lösungsmittels schließen, Wasser, Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether oder ein Gemisch daraus ein.
Die Reaktionstemperatur der Esterreduktion ist im allgemeinen von –20 bis 80°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Der Reaktionszeitraum der Kondensation ist im allgemeinen von 30 Minuten bis 10 Stunden und ein längerer oder kürzerer Reaktionszeitraum als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reduktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n), kann die angestrebte Verbindung durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Verfahren I
Verbindung (XVI) kann auch durch das folgende Verfahren hergestellt werden.
Verbindung (X) und eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIX) [hierin nachstehend als Verbindung (XIX) bezeichnet]
worin R⁵ wie vorstehend definiert ist, werden der Kondensation in Gegenwart einer Base unter Ergeben einer Verbindung der allgemeinen Formel (XX) [hierin nachstehend als Verbindung (XX) bezeichnet]
worin R⁵ und Y wie vorstehend definiert sind, unterzogen. Die erhaltene Verbindung wird der Kondensation mit Formalin in Gegenwart einer Base und nötigen falls Schützen einer Hydroxygruppe unter Ergeben einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) [hierin nachstehend als Verbindung (XXI) bezeichnet]
worin R⁵, R⁷ und Y wie vorstehend definiert sind, unterzogen. Die Estergruppe wird der Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel und nötigenfalls Schützen der Hydroxygruppe(n) unter Ergeben der Verbindung (XVI) unterzogen.
Beispiele des bei der Kondensation zu verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, Methanol, Ethanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und Acetonitril ein.
Beispiele der bei der Kondensation zu verwendenden Base schließen Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.
Die Reaktionstemperatur der Kondensation ist im allgemeinen von –20 bis 150°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Der Reaktionszeitraum der Kondensation ist im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und ein längerer oder kürzerer Reaktionszeitraum als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Kondensation unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n), kann Verbindung (XX) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele des bei der Kondensation mit Formalin zu verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, Methanol, Ethanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder Acetonitril ein.
Beispiele der bei der Kondensation zu verwendenden Base schließen Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ein.
Die Reaktionstemperatur der Kondensation ist im allgemeinen von –20 bis 150°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Der Reaktionszeitraum der Kondensation ist im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und ein längerer oder kürzerer Reaktionszeitraum als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Kondensation unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n), kann Verbindung (XXI) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele des bei der Esterreduktion zu verwendenden Reduktionsmittels schließen ein Metallreduktionsmittel wie etwa Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran ein.
Beispiele des bei der Esterreduktion zu verwendenden Lösungsmittels schließen, Wasser, Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether oder ein Gemisch daraus ein.
Die Reaktionstemperatur der Esterreduktion ist im allgemeinen von –20 bis 80°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Der Reaktionszeitraum der Kondensation ist im allgemeinen von 30 Minuten bis 10 Stunden und ein längerer oder kürzerer Reaktionszeitraum als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reduktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n), kann die Verbindung (XVI) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Verfahren J
Die Verbindung (VI-a) kann auch durch das folgende Verfahren hergestellt werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXII) [hierin nachstehend als Verbindung (XXII) bezeichnet]
worin R⁵ wie vorstehend definiert ist, und Verbindung (X) werden der Kondensation in Gegenwart einer Base unter Ergeben einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXIII) [hierin nachstehend als Verbindung (XXIII) bezeichnet]
worin R⁵ und Y wie vorstehend definiert sind, unterzogen. Die erhaltene Verbindung wird in Gegenwart einer Base mit einem Aminierungsmittel der allgemeinen Formel (XXIV) H₂N-Le (XXIV) worin Le eine Abgangsgruppe wie etwa 2,4-Dinitrophenoxy ist, umgesetzt und nötigenfalls wird/werden eine Schutzgruppe(n) unter Ergeben der Verbindung (VI-a) eingeführt oder entfernt.
Beispiele der bei der Kondensation zu verwendenden Base schließen Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, Lithiumhexamethyldisilazan, Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ein.
Beispiele des bei der Kondensation verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, Methanol, Ethanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder Acetonitril ein.
Die Reaktionstemperatur der Kondensation ist im allgemeinen von –20 bis 150°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Der Reaktionszeitraum der Kondensation ist im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und ein längerer oder kürzerer Reaktionszeitraum als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Kondensation unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n), kann Verbindung (XXIII) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele der bei der Aminierungsreaktion zu verwendenden Base schließen Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, Lithiumhexamethyldisilazan, Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ein.
Beispiele des bei der Aminierungsreaktion zu verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, Methanol, Ethanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder Acetonitril ein.
Die Reaktionstemperatur der Kondensation ist im allgemeinen von –20 bis 150°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Der Reaktionszeitraum der Kondensation ist im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und ein längerer oder kürzerer Reaktionszeitraum als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Kondensation unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n), kann Verbindung (VI-a) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Verfahren K
Bei Verfahren E bis Verfahren J wird Verbindung (IV) oder Verbindung (VIII) anstatt Verbindung (X) unter Ergeben der Verbindung (VII) beziehungsweise Verbindung (IX) verwendet.
Verfahren L
Bei Verfahren C wird Verbindung (X) anstatt Verbindung (IV) unter Ergeben der Verbindung (VI-a) verwendet.
Die Verbindung (I-a) der vorliegenden Erfindung kann auch durch das folgende Verfahren hergestellt werden.
Verfahren M
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXV) [hierin nachstehend als Verbindung (XXV) bezeichnet]
worin L wie vorstehend definiert ist, wird mit Dichlormethyl-methylether in Gegenwart einer Lewissäure unter Ergeben einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVI) [hierin nachstehend als Verbindung (XXVI) bezeichnet]
worin Lv wie vorstehend definiert ist, umgesetzt. Die erhaltene Verbindung wird mit Verbindung (III) unter Ergeben einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII) [hierin nachstehend als Verbindung (XXVII) bezeichnet]
worin Lv wie vorstehend definiert ist, umgesetzt. Die erhaltene Verbindung wird der Oxidation mit einem geeigneten Oxidationsmittel unter Ergeben einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVIII) [hierin nachstehend als Verbindung (XXVIII) bezeichnet]
worin Lv wie vorstehend definiert ist, unterzogen. Die erhaltene Verbindung wird der Kondensation mit Verbindung (V) in Gegenwart einer Base unter Ergeben einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXIX) [hierin nachstehend als Verbindung (XXIX) bezeichnet]
worin R⁵ und R⁶ wie vorstehend definiert sind, unterzogen. Die Carbonylgruppe der Verbindung (XXIX) wird dem Schützen und der Reduktion mit einem Reduktionsmittel unter Ergeben einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-b) [hierin nachstehend als Verbindung (I-b) bezeichnet]
worin P¹ und P² eine auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie weitverbreitet eingesetzte Carbonylschutzgruppe wie etwa Niederalkoxy wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy sind oder P¹ und P² zusammen Alkylendioxy wie etwa Ethylendioxy oder eine Verbindung davon bilden, bei der die Aminogruppe und/oder Hydroxygruppe geschützt sind/ist und die erhaltene Verbindung wird dem Entschützen unter Ergeben der Verbindung (I-a) unterzogen.
Beispiele der bei der Reaktion mit Dichlormethyl-methylether zu verwendenden Lewissäure schließen Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Antimon(V)-chlorid, Eisen(III)-chlorid, Bortrifluorid, Bismut(III)-chlorid, Zinkchlorid oder Quecksilber(II)-chlorid ein.
Beispiele des bei der Reaktion mit Dichlormethyl-methylether zu verwendenden organischen Lösungsmittels schließen Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Acetonitril, Nitromethan oder Schwefelkohlenstoff ein. Die Reaktion kann bei Bedarf ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur der Kondensation ist im allgemeinen von –20 bis 0°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Der Reaktionszeitraum der Kondensation ist im allgemeinen von 30 Minuten bis 24 Stunden und ein längerer oder kürzerer Reaktionszeitraum als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reaktion mit Dichlormethyl-methylether unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n), kann die angestrebte Verbindung durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lö sungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele des bei der Reaktion mit Verbindung (III) zu verwendenden organischen Lösungsmittels schließen Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder Acetonitril ein.
Die Reaktionstemperatur der vorliegenden Reaktion ist im allgemeinen von –100 bis 80°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Der Reaktionszeitraum der vorliegenden Reaktion ist im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und ein längerer oder kürzerer Reaktionszeitraum als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reaktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n), kann die Verbindung (XXVII) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele des bei der Oxidation der Verbindung (XXVII) zu verwendenden Oxidationsmittels schließen Chromsäure-Schwefelsäure, Chrom(VI)-oxid-Schwefelsäure-Aceton (Jones-Reagenz), Chrom(VI)-oxid-Pyridin-Komplex (Collins-Reagenz), Dichromat (Natriumdichromat, Kaliumdichromat usw.)-Schwefelsäure, Pyridiniumchlorchromat (PCC), Mangandioxid, Dimethylsulfoxid-elektrophiles aktiviertes Reagenz (Dicyclohexylcarbodiimid, Acetanhydrid, Phosphorpentoxid, Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex, Trifluoracetanhydrid, Oxalylchlorid, Halogen), Natriumhypochlorit, Kaliumhypochlorit, Natriumbromit, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromacetamid, 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon, Tetrachlor-p-benzochinon, Tetrachlor-o-benzochinon, Salpetersäure, Distickstofftetroxid, wasserfreie Benzolseleninsäure, Rutheniumtetroxid, Rutheniumdioxid- Natriumperiodat, Bischlorbis(triphenylphosphin)ruthenium-Iodosylbenzol oder Natriumbismutat ein.
Beispiele des bei der vorliegenden Reaktion zu verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, Essigsäure, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, tert-Butylalkohol, Methylenchlorid, Chloroform, Hexan, Benzol, Toluol oder ein Gemisch daraus ein.
Die Reaktionstemperatur der vorliegenden Reaktion ist im allgemeinen von 0 bis 100°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Der Reaktionszeitraum der vorliegenden Reaktion ist im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und ein längerer oder kürzerer Reaktionszeitraum als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reaktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n), kann die Verbindung (XXVIII) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele der bei der Kondensation zu verwendenden Base schließen Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, Lithiumhexamethyldisilazan, Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ein.
Beispiele des bei der Kondensation zu verwendenden organischen Lösungsmittels schließen Methanol, Ethanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder Acetonitril ein.
Die Reaktionstemperatur der Kondensation ist im allgemeinen von –20 bis 150°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Der Reaktionszeitraum der Kondensation ist im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und ein längerer oder kürzerer Reaktionszeitraum als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Kondensation unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n), kann die Verbindung (XXIX) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Verbindung (XXVIII), worin Lv Halogen, insbesondere Chlor oder Brom ist, wird ferner der Iodierung unter Verwenden von Natriumiodid unterzogen, gefolgt vom Umsetzen mit Verbindung (V).
Das Schützen der Carbonylgruppe der Verbindung (XXIX) kann durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel wird Verbindung (XXIX) mit Ethylenglykol in Gegenwart eines Säurekatalysators wie etwa p-Toluolsulfonsäure oder mit einem niederen Alkohol in Gegenwart einer Säure wie etwa Salzsäure oder Schwefelsäure unter Ergeben der entsprechenden carbonylgeschützten Verbindung behandelt.
Beispiele des bei der Reduktion zu verwendenden Reduktionsmittels schließen ein Metallreduktionsmittel wie etwa Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran ein.
Beispiele des bei der Reduktion zu verwendenden Lösungsmittels schließen, Wasser, Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether oder ein Gemisch daraus ein.
Die Reaktionstemperatur der Reduktion ist im allgemeinen von –20 bis 80°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Der Reaktionszeitraum der Reduktion ist im allgemeinen von 30 Minuten bis 10 Stunden und ein längerer oder kürzerer Reaktionszeitraum als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reduktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n), kann die angestrebte Verbindung durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele des beim Entschützen zu verwendenden Reagenzes schließen eine Säure wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, eine Base wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid ein.
Beispiele des beim Entschützen zu verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, tert-Butylalkohol, Aceton, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid ein.
Die Reaktionstemperatur des Entschützens ist im allgemeinen von –20 bis 100°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Der Reaktionszeitraum der Reduktion ist im allgemeinen von 30 Minuten bis 5 Stunden und ein längerer oder kürzerer Reaktionszeitraum als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem das Entschützen unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n), kann die angestrebte Verbindung durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Verfahren N
Die Verbindung (XXVI) kann auch durch Umsetzen der Verbindung (VIII) mit einem Formylierungsmittel in Gegenwart von Magnesium, gefolgt von der Hydrolyse hergestellt werden.
Verfahren O
Die Verbindung (I-a) der vorliegenden Erfindung kann auch durch Umsetzen und Behandeln auf dieselbe Weise wie bei Verfahren E nach dem Kondensieren der Verbindung (XXVIII) mit der Verbindung (XI), auf dieselbe Weise wie bei Verfahren F nach dem Kondensieren der Verbindung (XXVIII) mit der Verbindung (XIII), auf dieselbe Weise wie bei Verfahren G nach dem Kondensieren der Verbindung (XXVIII) mit der Verbindung (XV), auf dieselbe Weise wie bei Verfahren I nach dem Kondensieren der Verbindung (XXVIII) mit der Verbindung (XIX) beziehungsweise auf dieselbe Weise wie bei Verfahren J nach dem Kondensieren der Verbindung (XXVIII) mit der Verbindung (XXII) hergestellt werden.
Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung wird nötigenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Wasser, Methanol, Ethanol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einer Säure wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder 10-Camphersulfonsäure unter Ergeben eines Säureadditionssalzes davon behandelt. Wenn die erhaltenen Kristalle einer Verbindung der vorliegenden Erfindung Anhydride sind, werden die Kristalle unter Ergeben eines Hydrats wie etwa ein Monohydrat, ½-Hydrat, 1/5-Hydrat, Dihydrat oder 3/2-Hydrat oder Solvats mit Wasser; einem wäßrigen Lösungsmittel oder anderen Lösungsmittel behandelt.
Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon kann zur Prophylaxe und Unterdrückung einer durch Transplantieren eines Organs (Leber, Herz, Niere usw.) o der Knochenmark zwischen denselben oder unterschiedlichen Säugerarten einschließlich Mensch, Hund, Katze, Rind, Pferd, Schwein, Affe, Ratte usw. verursachten Abstoßung und zur Prophylaxe und Behandlung verschiedener Autoimmunerkrankungen oder verschiedener allergischer Erkrankungen verwendet werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen solche pharmakologischen Aktivitäten wie etwa eine immunsuppressive Aktivität oder antimikrobielle Aktivität auf und sind daher zur Prophylaxe oder Behandlung einer Transplantationsresistenz oder Transplantationsabstoßung von Organen oder Gewebe (wie etwa Herz, Niere, Leber, Lunge, Knochenmark, Hornhaut, Pankreas, Dünndarm, Gliedmaßen, Muskel, Nerven, Fettmark, Duodenum, Haut oder Pankreasinselzellen usw. einschließlich einer Heterotransplantation), Transplantat-Wirt-Krankheiten durch eine Knochenmarkstransplantation, Autoimmunerkrankungen wie etwa rheumatoide Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, nephrotischem Lupussyndrom, Hashimoto-Thyreoiditis, multipler Sklerose, Myasthenia gravis, Diabetes mellitus Typ I, Erwachsenendiabetes mellitus Typ II, Uveitis, nephrotischem Syndrom, steroidabhängiger und steroidresistenter Nephrose, Palmoplantarpustulose, allergischer Enzephalomyelitis, Glomerulonephritis usw. und durch pathogene Mikroorganismen verursachter Infektionskrankheiten brauchbar.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zum Behandeln entzündlicher, proliferativer und hyperproliferativer Hautkrankheiten und dem die Haut betreffenden Erkennbarwerden immunologisch vermittelter Erkrankungen wie etwa Psoriasis, Psoriasisarthritis, atopisches Ekzem (atopische Dermatitis), Kontaktdermatitis und weitere ekzematöse Dermatitiden, Dermatitis seborrhoica, Lichen planus, Pemphigus, bullöses Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Urtikaria, Angioödem, Vaskulitis, Erythem, Hauteosinophilie, Akne, Alopezia areata, eosinophile Fasciitis und Atherosklerose brauchbar.
Genauer sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Haarrevitalisierung wie etwa bei der Behandlung des Haarausfalls des weiblichen oder männlichen Typs oder des Haarausfalls im Alter durch Bereitstellen einer Epilationsprophylaxe, Haarkeimbildung und/oder Förderung der Haarentstehung und des Haarwachstums brauchbar.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind weiter bei der Behandlung von Atmungskrankheiten, zum Beispiel Sarkoidose, Lungenfibrose, idiopathischer, interstitieller Pneumonie und reversibler Atemwegsverschlußkrankheit einschließlich Zuständen wie etwa Asthma einschließlich Bronchialasthma, Säuglingsasthma, allergischem Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma und Staubasthma, insbesondere chronischem oder verschlepptem Asthma (zum Beispiel Spätasthma und Luftwegsüberempfindlichkeit), Bronchitis und dergleichen brauchbar.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch zum Behandeln einer mit Ischämie verbundenen Hepatopathie brauchbar sein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch bei bestimmten Augenerkrankungen wie etwa Konjunktivitis, Keratokonjunktivitis, Keratitis, Frühjahrskonjunktivitis, mit Behçet-Krankheit verbundener Uveitis, Gitterkeratitis, Cornea cornica, epithelialer Hornhautdystrophie, Hornhautleukom, Augenpemphigus, Mooren-Ulkus, Skleritis, Graves-Ophthalmopathie, schwere intraokuläre Entzündung und dergleichen angezeigt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch zur Prophylaxe oder Behandlung einer Entzündung der Schleimhaut oder Blutgefäße (wie etwa Leukotrien-B₄-vermittelte Krankheiten, Magengeschwüre, durch ischämische Krankheiten und Thrombose verursachte Gefäßschädigungen, ischämische Darmerkrankung, entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn und ulzerative Kolitis), nekrotisierende Enterokolitis) oder mit thermischen Verbrennungen verbundenen Darmläsionen brauchbar.
Weiter sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch zur Behandlung oder Prophylaxe von Nierenkrankheiten einschließlich interstitieller Nephritis, Goodpasture-Syndrom, hämolytischem urämischem Syndrom und diabetischer Nephropathie; Nervenkrankheiten, die aus multipler Myositis, Guillain-Barré-Syndrom, Ménière-Krankheit und Wurzelsyndrom ausgewählt sind; endokrinen Krankheiten einschließlich Hyperthyreose und Basedow-Krankheit; Blutkrankheiten einschließlich Erythroblastopenie, aplastischer Anämie, hypoplastischer Anämie, idiopathischer, thrombozytopenischer Purpura, autoimmuner, hämolytischer Anämie, Agranulozytose und Anerythroplasie; Knochenkrankheiten einschließlich Osteoporose; Atmungskrankheiten einschließlich Sarkoidose, Lungenfibrose und idiopathischer interstitieller Pneumonie; Hautkrankheiten einschließlich Dermatomyositis, Vitiligo vulgaris, Ichthyosis vulgaris, Lichtallergieempfindlichkeit und Haut-T-Zellenlymphom; Kreislaufkrankheiten einschließlich Arteriosklerose, Aortitis, Polyarteritis nodosa und Myokardose; Kollagenkrankheiten einschließlich Sklerodermie, Wegener-Granulom und Sjögren-Syndrom; Adipositas; eosinophiler Fasziitis; parodontaler Erkrankung; nephrotischem Syndrom, hämolytischurämischem Syndrom und Muskeldystrophie brauchbar.
Weiter sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von Krankheiten einschließlich Darmentzündungen oder -allergien wie etwa Baucherkrankungen, Proktitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa und Nahrungsmittelallergien angezeigt, die eine vom Magen-Darm-Trakt entferntes Erkennbarwerden der Symptome wie etwa Migräne, Rhinitis und Ekzem aufweisen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen auch eine die Leber regeneriende Aktivität und/oder Aktivität des Förderns einer Hypertrophie und Hyperplasie der Hepatozyten auf. Sie sind daher zur Behandlung und Prophylaxe von Leberkrankheiten wie etwa immunogenen Erkrankungen (z. B. chronische Autoimmunleberkrankheiten einschließlich autoimmuner Hepatitis, primärer Gallenzirrhose und sklerosierende Cholangitis), Leberteilresektion, akuter Lebernekrose (z. B. durch Toxine, Virushepatitis, Schock oder Anoxie verursachte Nekrose), Virushepatitis Typ B, Nicht-A/Nicht-B-Hepatitis und Zirrhose brauchbar.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch zur Verwendung als antimikrobielle Mittel angezeigt und können so bei der Behandlung durch pathogene Mikroorganismen und dergleichen erzeugter Krankheiten verwendet werden.
Weiter können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Prophylaxe oder Behandlung von maligner rheumatoider Arthritis, Amyloidose, fulminanter Hepatitis, Shy-Drager-Syndrom, Psoriasis pustulosa, Behçet-Krankheit, systemischem Lupus erythematodes, endokriner Ophthalmopathie, progressiver systemischer Sklerose, Mischbindegewebserkrankung, Aortitissyndrom, Wegener- Granulomatose, aktiver chronischer Hepatitis, Evans-Syndrom, Pollinose, idiopathischem Hypoparathyroidismus, Addison-Krankheit (autoimmune Adrenalitis), autoimmuner Orchitis, autoimmuner Oophoritis, Kältehämagglutinin, paroxysmaler Kältehämoglobinurie, perniziöser Anämie, T-Zellenleukämie des Erwachsenen, autoimmuner atrophischer Gastritis, lupoider Hepatitis, tubulointerstitieller Nephritis, Nephritis membranosa, amyothropher Lateralsklerose, rheumatischem Fieber, Postmyokardinfarktsyndrom und sympathetischer Ophthalmitis verwendet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine antimykotische Wirkung auf und sind daher als Antimykotikum brauchbar.
Weiterhin können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon oder Hydrate davon in Kombination mit einem anderen Immunsuppressivum (Immunsuppressiva), Steroid(en) (Prednisolon, Methylprednisolon, Dexamethason, Hydrocortison und dergleichen) oder nichtsteroidalen Säureantiinflammatorikum verwendet werden. Als anderes Immunsuppressivum ist ein besonders aus Azathioprin, Brequinarnatrium, Deoxyspergualin, Mizoribin, 2-Morpholinoethylmycophenolat, Cyclosporin, Rapamycin, Tacrolimusmonohydrat, Leflunomid und OKT-3 ausgewähltes bevorzugt.
Wenn die auf diese Weise erhaltene Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon als Arzneimittel verwendet wird, wird Verbindung (I) mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger (z. B. Arzneistoffträger, Bindemittel, Zerfallhilfsmittel, Korrektiva, Korrigentien, Emulgatoren, Verdünnungsmittel, Löslichmacher und dergleichen) unter Ergeben einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder eines pharmazeutischen Mittels (Tabletten, Pillen, Kapseln, Granulate, Pulver, Sirupe, Emulsionen, Elixiere, Suspensionen, Lösungen, Injektionen, Transfusionen oder äußerliche Zubereitungen) vermischt, die oral oder parenteral verabreicht werden können. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann durch ein herkömmliches Verfahren zu einer pharmazeutischen Zubereitung formuliert werden. In der vorliegenden Beschreibung schließt „parenteral" eine subkutane Injektion, intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion, intraperitoneale Injektion, Transfusion und topische Verabreichung (Verabreichung durch die Haut, Au ge, Lunge, Bronchien, Nase, Rektum) ein. Die Zubereitung zur Injektion wie etwa eine sterile wäßrige oder ölige Suspension zur Injektion kann unter Verwenden eines geeigneten Dispergiermittels oder eines Feuchtemittels und eines Suspendiermittels gemäß einem auf dem betreffenden Gebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Die sterile Zubereitung zur Injektion kann eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, das die parenterale Verabreichung gestattet, wie etwa eine wäßrige Lösung sein. Beispiele des Trägers und Lösungsmittels, die verwendet werden können, schließen Wasser, Ringer-Lösung, isotone Kochsalzlösung und dergleichen ein. Außerdem kann im allgemeinen ein steriles, nichtflüchtiges Öl als Lösungsmittel oder als Lösungsmittel für eine Suspension verwendet werden. Zu diesem Zweck kann jedes nichtflüchtige Öl oder Fettsäure einschließlich eines natürlichen, synthetischen oder halbsynthetischen Öls oder Fettsäure und natürlicher, synthetischer oder halbsynthetischer Mono-, Di- oder Triglyceride verwendet werden. Die feste Dosierungsform zur oralen Verabreichung schließt die vorstehend angeführten wie etwa Pulver, Granulate, Tabletten, Pillen, Kapseln und dergleichen ein. Bei diesen Dosierungsformen wird der aktive Bestandteil mit wenigstens einem Additiv wie etwa Sucrose, Lactose, Cellulosezucker, Mannit, Maltit, Dextran, Stärken, Agar, Arginate, Chitine, Chitosane, Pektine, Tragacanthgummen, Gummiarabicum, Gelatinen, Kollagene, Casein, Albumin, synthetische oder halbsynthetische Polymeren und Glyceride vermischt. Bei diesen Dosierungsformen können routinemäßige Additive zugefügt werden, die inerte Verdünnungsmittel, Gleitmittel wie etwa Magnesiumstearat, Konservierungsmittel wie etwa Parabene und Sorbinsäure, Antioxidationsmittel wie etwa Ascorbinsäure, α-Tocopherol und Cystein, Zerfallhilfsmittel, Bindemittel, Klebrigmacher, Puffer, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Duftstoffe und dergleichen sein können. Eine magensaftresistente Beschichtung kann den Tabletten und Pillen zugefügt werden. Die flüssigen Mittel zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Sirupe, Elixiere, Suspensionen, Lösungen und dergleichen sein, die inerte Verdünnungsmittel (z. B. Wasser) enthalten können, die im allgemeinen auf dem betreffenden Gebiet verwendet werden.
Das auf die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon anwendbare äußerliche Mittel schließt eine Salbe, eine Paste, ein Liniment, eine Lotion, ein Pflaster, ein Kataplasma, Augentropfen, eine Augensalbe, ein Suppositorium, einen feuchten Umschlag, ein Inhalationsmittel, ein Spray, ein Aerosol, eine Tinktur, Nasentropfen, eine Creme, ein Band, ein Flicken und dergleichen ein.
Das äußerliche Mittel der vorliegenden Erfindung enthält die Verbindung der vorliegenden Erfindung in Form eines Gemischs mit einem organischen oder anorganischen Träger oder Arzneistoffträger und kann zum Beispiel in Form einer festen, halbfesten oder flüssigen pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel mit einem nichttoxischen und pharmazeutisch annehmbaren Träger gemischt werden, der üblicherweise zum Erhalten einer äußeren Zubereitung zur topischen Verabreichung eingesetzt wird. Ein Träger, der verwendet werden kann, schließt Wasser, Glucose, Lactose, Gummiarabicum, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat, Talk, Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliziumoxid, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere Träger ein, die zum Herstellen einer festen, halbfesten oder Lösungszubereitung geeignet sind. Weiter kann ein Hilfsstoff, ein Stabilisator, ein Verdickungsmittel, ein Farbstoff oder ein Aroma zugefügt werden.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung als aktiver Bestandteil der pharmazeutischen Zusammensetzung kann in einer zum Zeigen der gewünschten Aktivität in Abhängigkeit von den Symptomen oder der Schwere der Erkrankungen ausreichenden Menge enthalten sein. Im Fall der Behandlung der durch eine Immunstörung ausgelösten Symptome und Krankheiten kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung durch topische Verabreichung, ein Aerosol oder eine rektale Verabreichung in Form einer Dosierungseinheitzusammensetzung verabreicht werden, die einen pharmazeutisch annehmbaren und nichttoxischen Träger, Arzneimittelhilfsstoff oder Arzneistoffträger enthält. Bei der Behandlung einer reversiblen Luftwegsverschlußkrankheit wird die Verbindung der vorliegenden Erfindung vorzugsweise durch ein Aerosol insbesondere in Form eines Pulvers oder einer Lösung an die Lunge verabfolgt.
Die Menge der Verbindung der vorliegenden Verbindung, die mit einem Träger gemischt werden kann, kann in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Wirt und einer bestimmten Dosierungsform schwanken. Die bestimmte Dosis des be stimmten Patienten sollte in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren wie etwa Alter, Körpergewicht, dem Gesamtgesundheitszustand, Geschlecht, Mahlzeiten, Verabreichungszeit, Verabreichungsweg, Ausscheidungsgeschwindigkeit, Wirkstoffkombination und der Schwere der in Behandlung befindlichen, bestimmten Krankheit festgelegt werden.
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung in Form einer Salbe verwendet wird, ist sie in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew./Gew.-% in der Salbe enthalten. Die Salbengrundlage, die verwendet werden kann, schließt eine Fettgrundlage (ein natürliches Wachs wie etwa weißes Bienenwachs oder Carnaubawachs, ein Petroleumwachs wie etwa Hartparaffin oder ein mikrokristallines Wachs, ein Kohlenwasserstoffwachs wie etwa Paraffinöl, weiße Vaseline oder gelbe Vaseline, Plastibase, Zelen 50W, Silikon, ein Pflanzenöl, Schmalz, Rindertalg, eine einfache Salbe oder Bleioleatpflaster), eine Salbengrundlage des Emulsionstyps (eine Grundlage des Öl-in-Wasser-Typs (O/W-Typ) wie etwa eine hydrophile Salbe oder eine Tagescreme oder eine Grundlage des Wasser-in-Öl-Typs (W/O-Typ) wie etwa eine hydrophile Vaseline, ein gereinigtes Lanolin, Aquahol, Eucelin, Neoselin, eine absorbierende Salbe, ein wasserhaltiges Lanolin, Kühlsalbe, eine hydrophile Plastibase), eine wasserlösliche Grundlage (eine Macrogolsalbe oder Solgrundlage) oder eine Salbengrundlage des Suspensionstyps (eine Lyogelgrundlage, z. B. eine Hydrogelgrundlage wie etwa eine Salbe ohne Fett, eine Gelgrundlage oder Lotion oder eine FAPG-Grundlage (eine Suspension von Mikroteilchen eines aliphatischen Alkohols wie etwa Stearylalkohol oder Cetylalkohol in Propylenglykol) ein und diese Salbengrundlagen können allein oder in Kombination von nicht weniger als zwei Grundlagen verwendet werden.
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung weiter als Salbe verwendet wird, wird sie in einem löslichmachenden und absorptionsbeschleunigenden Mittel gelöst und der vorstehend angeführten Salbengrundlage zugefügt. Das zu verwendende löslichmachende und absorptionsbeschleunigende Mittel bedeutet ein Mittel, in dem die Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer Konzentration von mindestens nicht weniger als 0,01 Gew./Gew.-% löslich ist und das die Absorption der Verbindung der vorliegenden Erfindung durch die Haut beim Formulieren als Salbe beschleunigen kann und schließt ein niederes Alkandiol (z. B. Ethylenglykol, Propylenglykol oder Butylenglykol), ein Alkylencarbonat (z. B. Pro pylencarbonat oder Ethylencarbonat), einen Alkandicarbonsäureester (z. B. Dimethyladipat, Diethyladipat, Diisopropyladipat, Diethylpimelat, Diethylsebacat oder Dipropylsebacat), einen höheren Alkansäureglycerinester (z. B. Monolaurat, Dilaurat oder Trilaurat), einen höheren Alkensäureglycerinester (z. B. Monooleat, Dioleat oder Trioleat), einen höheren Alkansäurealkylester (z. B. Isopropylmyristat oder Ethylmyristat), einen höheren ungesättigten Alkohol (z. B. Geraniol oder Oleylalkohol) oder ein Azacycloalkan (z. B. 1-Dodecylazacycloheptan-2-on) ein. Diese löslichmachenden und absorptionsbeschleunigenden Mittel können allein oder in einem Gemisch mindestens zweier Mittel verwendet werden und können in einer zum Lösen der Verbindung der vorliegenden Erfindung ausreichenden Menge zugefügt werden. Die Menge reicht im allgemeinen von 2 Gewichtsteilen bis 200 Gewichtsteilen auf ein Gewichtsteil der Verbindung der vorliegenden Erfindung. Die obere Menge ist begrenzt, um die physikalischchemischen Eigenschaften der Salbe nicht zu verschlechtern.
Die Salbe, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, kann außer der vorstehend angeführten Salbengrundlage andere Additive wie etwa ein Emulgator (z. B. Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl, Glycerinmonostearat, Sorbitansesquioleat oder Lauromacrogol), ein Suspendiermittel (z. B. Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon oder Natriumcarboxymethylcellulose), ein Antioxidationsmittel (z. B. ein Phenol oder ein Chinon), ein Konservierungsmittel (z. B. p-Oxybenzoesäureester), ein Feuchtemittel (z. B. Glycerin, D-Sorbit oder Propylenglykol), ein Aromastoff, ein Farbmittel, ein Antiseptikum, eine höhere Alkensäure (z. B. Ölsäure) und weiterhin andere Wirkstoffe enthalten, die zur Behandlung einer Hautkrankheit brauchbar ist. Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Salbe verwendet wird, kann die Salbe durch Mischen einer die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltenden Lösung mit einer Salbengrundlage gemäß einem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Bei dem Formulierungsverfahren kann der Salbengrundlage gleichzeitig mindestens ein vorstehend angeführter Arzneimittelhilfsstoff oder Additiv zugefügt werden. Weiterhin kann die Salbe durch Lösen der Verbindung der vorliegenden Erfindung in dem löslichmachenden und absorptionsbeschleunigenden Mittel, Vermischen der erhaltenen Lösung mit der Salbengrundlage, Rühren des erhaltenen Gemischs unter Erhitzen und anschließend Abkühlen des sich daraus ergebenden Gemischs hergestellt werden.
Die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltende Salbe kann durch einmaliges bis mehrmaliges (z. B. ein bis vier Mal) tägliches Anwenden auf den betroffenen Teil der Haut verwendet werden.
Die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltende Paste oder das Einreibemittel kann durch Verwenden derselben Grundlage und gemäß demselben Verfahren wie dem für die vorstehend angeführte Salbe hergestellt werden.
Die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltende Lotion bedeutet eine Zubereitung, in der der aktive Verbindungsbestandteil homogen dispergiert ist oder in einigen Fällen teilweise in einem flüssigen Medium gelöst ist und bei Bedarf kann ein Emulgator hinzugefügt werden. In dem Fall, wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Lotion verwendet wird, kann der Gehalt auf 0,01 bis 10 Gew./Gew.-% der Lotion eingestellt werden.
Das in der die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltenden Lösung zu verwendende flüssige Medium schließt Wasser, einen niederen Alkohol, ein Glykol, Glycerin oder ein Gemisch daraus ein. Darunter können alle niederen Alkohole, die den aktiven Verbindungsbestandteil nicht zersetzen und gegenüber der Haut nicht reizend sind, verwendet werden und schließen Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Propanol oder Butanol ein. Das Glykol schließt Ethylenglykol, Propylenglykol, Butylenglykol oder niedere Monoether davon ein. Unter diesen flüssigen Medien ist Wasser, ein niederer Alkohol oder ein Gemisch davon am bevorzugtesten, da diese Medien die Absorption des aktiven Verbindungsbestandteils an der Haut verbessern. Die Menge dieser flüssigen Medien reicht vorzugsweise von 5 Gewichtsteilen bis 1000 Gewichteile auf ein Gewichtsteil der Verbindung der vorliegenden Erfindung.
Der die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltenden Lotion kann ein löslichmachendes und absorptionsbeschleunigendes Mittel zugefügt werden, in dem der aktive Verbindungsbestandteil in einer Konzentration von mindestens nicht weniger als 0,01 Gew./Gew.-% löslich ist und das die Absorption des aktiven Verbindungsbestandteils durch die Haut beschleunigen kann, wenn es in eine Lotion formuliert wird und schließt einen Alkandicarbonsäureester (z. B. Dimethyl adipat, Diethyladipat, Diisopropyladipat, Diethylpimelat, Diethylsebacat oder Dipropylsebacat) oder einen höheren Alkansäurealkylester (z. B. Isopropylmyristat oder Ethylmyristat) ein. Diese löslichmachenden und absorptionsbeschleunigenden Mittel können allein oder in einem Gemisch aus nicht weniger als zwei Mitteln verwendet werden und die Menge reicht im allgemeinen von 5 Gewichtsteilen bis 5000 Gewichtsteile auf ein Gewichtsteil der Verbindung der vorliegenden Erfindung. Der Gehalt des löslichmachenden und absorptionsbeschleunigenden Mittels reicht wünschenswerterweise von 1 bis 30 Gew./Gew.-%.
Der Emulgator für die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltende Lotion wird zum Zweck des feinteiligen und homogenen Dispergierens eines unlöslichen Arzneimittels in einer wäßrigen Lösung eingesetzt und sollte gegenüber Menschen nicht toxisch sein und schließt pharmazeutisch annehmbare, natürliche Emulgatoren und synthetische Emulgatoren ein. Verschiedene Emulgatoren, die aus Tieren und Pflanzen stammen, können als natürliche Emulgatoren verwendet werden und schließen Eigelblecithin, Sojabohnenlecithin oder ein hydriertes Produkt davon, Phosphatidylcholin, Sphingomyelin, Gummiarabicum oder Gelatine ein. Kationische, anionische oder nichtionische Tenside können als synthetische Emulgatoren verwendet werden und schließen vorzugsweise ein Rizinusöltensid, insbesondere ein HCO (Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl) wie etwa HCO-60, HCO-50 und HCO-40 und weiter einen Polyoxyethylensorbitanester einer aliphatischen Säure wie etwa Polysorbat 80, einen Glycerinester einer aliphatischen Säure wie etwa Glycerinmonocaprylat, einen Polyethylenester einer aliphatischen Säure wie etwa Polyoxyethylen-40-monostearat, ein Mono- (oder Di)glycerid einer mittelkettigen aliphatischen Säure (z. B. Mono- (oder Di)glyceride einer aliphatischen C6-C12-Säure wie etwa Caprylsäurediglycerid, Caprylsäuremonoglycerid oder Capronsäurediglycerid) oder ein polyoxyethyliertes Glycerid wie etwa polyoxyethyliertes Ölsäureglycerid ein.
Die vorstehend angeführten Emulgatoren können als Hauptemulgator und bei Bedarf in Kombination mit einem Hilfsemulgator verwendet werden. Der Hilfsemulgator ist ein gebräuchlicher und gegenüber Menschen nicht toxisch und schließt Cholesterin, Agar, Magnesiumhydroxid, Methylcellulose oder Pektin ein. Dieser Hauptemulgator und Hilfsemulgator können jeweils allein oder in Kombination zweier oder mehrerer davon verwendet werden.
Der Emulgator ist in der die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltenden Lotion in einer zum Emulgieren der Verbindung der vorliegenden Erfindung und anderer darin enthaltener Additive ausreichenden Menge enthalten und reicht vorzugsweise von 0,1 Gewichtsteilen bis 10 Gewichtsteile auf ein Gewichtsteil der Verbindung der vorliegenden Erfindung.
Zum Erhöhen der Viskosität kann der die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltenden Lotion ein viskositätserhöhendes Mittel zugefügt werden. Das viskositätserhöhende Mittel ist jedes herkömmliche Mittel, das üblicherweise zugesetzt wird, um einer Flüssigkeit Viskosität zu verleihen und ist gegenüber Menschen nicht toxisch und schließt Carboxypolymethylen ein. Das viskositätserhöhende Mittel wird verwendet, wenn eine Lotion mit einer hohen Viskosität gewünscht wird. Wenn ein viskositätserhöhendes Mittel verwendet wird, kann der Gehalt des viskositätserhöhenden Mittels in Abhängigkeit von der gewünschten Viskosität der zu verwendenden Lotion schwanken und reicht vorzugsweise von 0,01 bis 5 Gew./Gew.-%.
Die Lotion, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, kann weiter einen Löslichmacher enthalten, der zur Stabilisierung des aktiven Verbindungsbestandteils in einer wäßrigen Lösung verwendet wird. Nötigenfalls kann er weiter andere Additive, die zu der Lotion verwendet werden, wie etwa ein Aromastoff, ein Farbstoff, ein Antiseptikum oder eine höhere Alkensäure wie etwa Ölsäure oder andere Wirkstoff enthalten, die zur Behandlung der Hautkrankheiten brauchbar sind.
Die Lotion, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, kann durch ein auf diesem Gebiet übliches Verfahren hergestellt werden. Die Lotion, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, kann durch einmaliges bis mehrmaliges (z. B. einmal bis viermal) tägliches Aufbringen auf den betroffenen Teil der Haut verwendet werden. Wenn die Lotion eine niedrige Viskosität aufweist, kann sie durch Füllen eines Sprühgefäßes mit der Lotionzusammensetzung und direktes Sprühen der Lotion auf die Haut angewendet werden.
In dem Fall, wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung in Form von Augentropfen oder Nasentropfen verwendet wird, schließt das einzusetzende Lösungsmittel steriles destilliertes Wasser oder insbesondere destilliertes Wasser zur Injektion ein. Die Konzentration der aktiven Verbindung reicht üblicherweise von 0,01 bis 2,0 Gew./Vol.-% und kann in Abhängigkeit vom Verwendungszweck erhöht oder erniedrigt werden.
Die Augentropfen oder Nasentropfen, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten, können weiter verschiedene Additive wie etwa einen Puffer, ein Isotoniemittel, einen Löslichmacher, ein Konservierungsmittel, ein viskositätserhöhendes Mittel, ein Chelatisierungsmittel, ein pH-Einstellmittel oder einen Aromastoff enthalten.
Der Puffer schließt zum Beispiel einen Phosphatpuffer (z. B. Natriumdihydrogenphosphat-Dinatriumhydrogenphosphat oder Kaliumdihydrogenphosphat-Kaliumhydroxid), einen Boratpuffer (z. B. Borsäure-Borax), einen Citratpuffer (z. B. Natriumcitrat-Natriumhydroxid), einen Tartratpuffer (z. B. Weinsäure-Natriumtartrat), einen Acetatpuffer (z. B. Essigsäure-Natriumacetat), einen Carbonatpuffer (z. B. Natriumcarbonat-Citrat oder Natriumcarbonat-Borsäure) oder eine Aminosäure (z. B. Natriumglutamat oder ε-Aminocapronsäure) ein.
Das Isotoniemittel schließt ein Saccharid wie etwa Sorbit, Glucose oder Mannit, einen mehrwertigen Alkohol wie etwa Glycerin oder Propylenglykol, ein Salz wie etwa Natriumchlorid oder Borax oder Borsäure und dergleichen ein.
Der Löslichmacher schließt ein nichtionisches Tensid wie etwa Polyoxyethylensorbitanmonooleat (Polysorbat 80), Polyoxyethylenmonostearat, Polyethylenglykol oder Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl und dergleichen ein. Das Konservierungsmittel schließt zum Beispiel ein quaternäres Ammoniumsalz wie etwa Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid oder Cetylpyridiniumchlorid, einen p-Hydroxybenzoesäureester wie etwa Methyl-p-hydroxybenzoat, Ethyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat oder Butyl-p-hydroxybenzoat, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Sorbinsäure oder ein Salz davon, Thimerosal, Chlorbutanol oder Natriumdehydroacetat ein.
Das viskositätserhöhende Mittel schließt zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Carboxymethylcellulose oder ein Salz davon ein. Das Chelatisierungsmittel schließt Natriumedetat oder Citronensäure und dergleichen ein. Das pH-Einstellmittel schließt Salzsäure, Citronensäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat und dergleichen ein. Der Aromstoff schließt 1-Menthol, Borneol, einen Campher (z. B. dl-Campher) oder Eukalyptusöl und dergleichen ein.
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Augentropfen verwendet wird, kann sie üblicherweise auf etwa von pH 4,0 bis etwa 8,5 eingestellt werden und wenn sie als Nasentropfen verwendet wird, kann sie üblicherweise auf etwa von pH 4,0 bis etwa 8,5 eingestellt werden.
Bei der Herstellung der Augentropfen und der Nasentropfen, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten, kann in Abhängigkeit von der Art der jeweiligen Herstellung ein bei der jeweiligen Herstellung bekanntes Verfahren angewendet werden.
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Augentropfen verwendet wird, können diese einen aktiven Bestandteil in einer ausreichenden Menge enthalten, um eine Augenentzündung wirksam zu verhindern, die von den Symptomen oder der Art der Entzündung abhängig sein kann und üblicherweise von etwa 5,0 bis etwa 1000 μg für eine Verabreichung reicht. Sie können einmal bis mehrmals (z. B. einmal bis viermal) täglich verabreicht werden.
Das die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltende Aerosol bedeutet eine pharmazeutische Zubereitung, die zum Behandlungszeitpunkt durch Sprühen einer Lösung oder einer Suspension des aktiven Verbindungsbestandteils unter Anwenden von Druck aus in denselben Behälter oder einen anderen Behälter gefülltem Flüssiggas oder Druckgas angewendet werden kann. Das Aerosol kann durch Lösen der Verbindung der vorliegenden Erfindung in gereinigtem Wasser und nötigenfalls Lösen oder Suspendieren desselben, vorstehend angeführten löslichmachenden und absorptionsbeschleunigenden Mittels in der Lösung und nötigenfalls Zufügen eines Additivs wie etwa ein vorstehend angeführtes pH- Einstellmittel oder Antiseptikum und anschließend dichtes Verschließen mit einem Ventil und Verdichten des Treibmittels hergestellt werden.
Das zu verwendende Treibmittel schließt Dimethylether, Flüssigerdgas, Kohlendioxid, Stickstoffgas, ein substituiertes Flon-Gas und andere herkömmliche Treibmittel ein.
Das Aerosol, das die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, kann weiter ein Kühlmittel wie etwa I-Menthol, einen Campher, Methylsalicylat und dergleichen enthalten.
Das Inhalationsmittel oder Spray, das die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, kann gemäß denselben Verfahren wie bei dem Aerosol hergestellt werden. Ein Zerstäuber oder ein Inhalator können für das Inhalationsmittel verwendet werden und ein Sprühgefäß kann für das Spray verwendet werden.
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Suppositorium verwendet wird, kann das Suppositorium auf herkömmliche Weise unter Verwenden einer herkömmlichen Grundlage für ein Suppositorium hergestellt werden und der aktive Verbindungsbestandteil ist in dem Suppositorium in einer zum Zeigen der pharmazeutischen Wirkung ausreichenden Menge vorhanden, die in Abhängigkeit vom Alter oder Symptomen des Patienten schwanken kann und vorzugsweise von 0,1 bis 60 mg reicht.
Die Grundlage für ein Suppositorium der vorliegenden Erfindung ist eine herkömmliche Grundlage und schließt ein Öl und Fett aus einem Tier oder einer Pflanze wie etwa Olivenöl, Maisöl, Rizinusöl, Baumwollsamenöl, Weizenkeimöl, Kakaoöl, Rindertalg, Schmalz, Wollfett, Schildkrötentalg, Squalan oder ein hydriertes Öl, ein Öl und Fett aus Mineralien wie etwa Vaseline, weiße Vaseline, Hartparaffin, Paraffinöl, wasserfreies Lanolin oder Silikonöl, ein Wachs wie etwa Jojobaöl, Carnaubawachs, gelbes Bienenwachs oder Lanolin, einen teilsynthetischen oder totalsynthetischen Glycerinester einer aliphatischen Säure wie etwa Mono-, Di- und Triglyceride einer mittleren oder höheren aliphatischen Säure wie etwa eine geradkettige, gesättigte, aliphatische Säure (z. B. Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure oder Stearinsäure) oder einer geradkettigen, ungesät tigten, aliphatischen Säure (z. B. Ölsäure, Linolsäure oder Linolensäure) ein. Die im Handel erhältlichen Produkte werden durch Witepsol [hergestellt von Dynamit Nobel Co.; ein Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyceriden einer gesättigten, aliphatischen C12-C18-Säure, genauer ist die Witepsol-H-Reihe (z. B. Witepsol H5, H12, H19, H32, H35, H37, H39, H42, H175 oder H185), Witepsol-W-Reihe (z. B. Witepsol W25, W31, W35 oder W45), Witepsol-E-Reihe (z. B. Witepsol E75, E76, E79 oder E85) oder Witepsol-S-Reihe (z. B. Witepsol S52, S55 oder S58) eingeschlossen]; Pharmasol (hergestellt durch Nippon Oils and Fats Co.); Isocacao (hergestellt durch Kao Co.); SB (hergestellt durch Kanegafuchi Chemical Co. und Taiyo Yusi Co.; ein Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden einer gesättigten, aliphatischen C12-C18 Säure, genauer sind SB-H, SB-E oder SB-AM eingeschlossen); Nopata (hergestellt durch Henkel AG); Sapoyer (hergestellt durch Gattfords Co.; ein Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden einer gesättigten, aliphatischen C10-C18-Säure, genauer sind Sapoyer NA, Sapoyer OS, Sapoyer AS, Sapoyer BS, Sapoyer BM oder Sapoyer DM eingeschlossen); Masaesthalinum (hergestellt durch Dynamit Nobel Co.; ein Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden einer gesättigten, aliphatischen C10-C18-Säure, genauer sind Masaesthalinum A, AB, B, BB, BC, BCF, C, D, E oder BD und Masaesthalinum 299 eingeschlossen) oder Migriol 810 oder Migriol 812 (hergestellt durch Dynamit Nobel Co.; ein Gemisch von Triglyceriden einer gesättigten, aliphatischen C8-C12-Säure, genau können eine oder mehr davon gegebenenfalls enthalten sein, wenn der vorstehend angeführte teilsynthetische oder totalsynthetische, aliphatische Glycerinester enthalten ist) veranschaulicht. Weiter können andere synthetische Produkte wie etwa Polyethylenglykol oder Polyoxyethylenalkohol beispielhaft angeführt werden. Die Grundlagen werden in einer Menge von 25 bis 99,9 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Suppositoriums verwendet.
Dem die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltenden Suppositorium kann nötigenfalls ein Konservierungsmittel, ein Stabilisator, ein Tensid, ein Aromastoff, ein pH-Einstellmittel oder gereinigtes Wasser zugefügt werden.
Das die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltende Suppositorium kann in verschiedenen Formen wie etwa einem rektalen Suppositorium, das bei Normaltemperatur fest ist und bei Körpertemperatur schmilzt, einer Salbe oder flüssigen Klistier, das durch Lösen oder Dispergieren der Verbindung der vorliegen den Erfindung in einer flüssigen Grundlage hergestellt wurde, einer Weichkapsel zur rektalen Verabreichung oder einer Injektion zur rektalen Verabreichen vorliegen.
Die Herstellung des Suppositoriums, das die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, wird unter Anwenden eines auf diesem Gebiet bekannten Verfahrens durchgeführt.
Die Dosis für einen bestimmten Patienten wird gemäß dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, Ernährung, Verabreichungszeitpunkt, Verabreichungsweg, Ausscheidungsrate, Wirkstoffkombination, Grad des Zustands der Krankheit, für die der Patient Behandlungen erfährt und anderen Faktoren bestimmt. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon und ein Salz davon zeigen eine niedrige Toxizität und können sicher verwendet werden. Obschon die tägliche Dosis in Abhängigkeit vom Zustand und Körpergewicht des Patienten, der Art der Verbindung und Verabreichungsweg und dergleichen schwankt, ist sie zum Beispiel etwa 0,01–50 mg/Person/Tag, vorzugsweise 0,01–20 mg/Person/Tag für die parenterale Verabreichung auf subkutanem, intravenösem oder intramuskulärem Weg oder über die Haut, Auge, Lunge, Bronchien, Nase oder Rektum und etwa 0,01–150 mg/Person/Tag, vorzugsweise 0,1–100 mg/Person/Tag bei oraler Verabreichung.
Die als Synthesezwischenprodukt für Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung brauchbare Verbindung A ist auch als Synthesezwischenprodukt für eine Verbindung der allgemeinen Formel (II-a) [hierin nachstehend als Verbindung (II-a) bezeichnet], wobei Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung umfaßt wird,
worin m 0 bis 9, aber nicht 4 ist und R^1a, R^2a, R^3a und R^4a gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Acyl (gerad- oder verzweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen wie etwa Formel, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, Undecanoyl, Dodecanoyl, Tridecanoyl, Tetradecanoyl, Pentadecanoyl, Hexadecanoyl, Heptadeca noyl, Octadecanoyl, Nonadecanoyl, Icosanoyl und dergleichen, gerad- oder verzweigtkettiges Alkanoyl mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, das durch Phenyl substituiert sein kann, wie etwa Phenylacetyl, Phenylpropionyl und dergleichen, Aroyl wie etwa Benzoyl und dergleichen, gerad- oder verzweigtkettiges Alkoxycarbonyl, worin die Alkoxystruktureinheit 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist, wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Isopentyloxycarbonyl, tert-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, Heptyloxycarbonyl, Octyloxycarbonyl, Nonyloxycarbonyl, Decyloxycarbonyl, Undecyloxycarbonyl, Dodecyloxycarbonyl, Tridecyloxycarbonyl, Tetradecyloxycarbonyl, Pentadecyloxycarbonyl, Hexadecyloxycarbonyl, Heptadecyloxycarbonyl, Octadecyloxycarbonyl, Nonadecyloxycarbonyl, Icosyloxycarbonyl und dergleichen, Aralkyloxycarbonyl wie etwa Benzyloxycarbonyl und dergleichen) oder Alkyl (gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, Icosyl und dergleichen) oder R^3a und R^4a durch eine Alkylenkette verbunden sein können, die durch vorstehend angeführtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryl wie etwa Phenyl und dergleichen oder Aralkyl wie etwa Benzyl und dergleichen substituiert sein kann und Y¹ und Y² gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, vorstehend angeführtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy und dergleichen), Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Iod) oder eine Hydroxygruppe sind und als Synthesezwischenprodukt einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-c) [hierin nachstehend als Verbindung (I-c) bezeichnet] brauchbar
worin m, R^1a, R^2a, R^3a, R^4a, Y¹ und Y² wie vorstehend definiert sind, die durch Oxidieren der Verbindung (II-a) mit einem geeigneten Oxidationsmittel hergestellt wird. Die Verbindung, bei der in der Kohlenstoffkette in der 2-Stellung des 2-Amino-1,3-propandiolgerüsts die p-Phenylengruppe in der Kohlenstoffkette und die Phenylgruppe am Ende der Kohlenstoffkette substituiert sind und in der Kohlenstoffkette zwischen der p-Phenylengruppe und der Phenylgruppe das Kohlen stoffatom in der α-Stellung der p-Phenylengruppe durch eine Carbonylgruppe substituiert ist, die durch die Verbindung (I-c) dargestellt wird, zeigt eine geringere Toxizität und hohe Sicherheit und ist wie die Verbindung der vorliegenden Erfindung als überlegenes Immunsuppressivum brauchbar. Verbindung (II-a) ist als Synthesezwischenprodukt der Verbindung (I-c) brauchbar, zeigt ebenfalls eine geringere Toxizität und höhere Sicherheit und ist wie Verbindung (I-c) als überlegenes Immunsuppressivum brauchbar.
Die Verbindung (II-a) und die Verbindung (I-c) können durch Umsetzen und Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXX) [hierin nachstehend als Verbindung (XXX) bezeichnet]
worin M, m, Y¹ und Y² wie vorstehend definiert sind, anstatt der Verbindung (III) bei Verfahren A mit der amino- und/oder hydroxygeschützten Verbindung A gemäß dem Verfahren A und Verfahren B hergestellt werden. Weiter kann durch Umsetzen und Behandeln auf dieselbe Weise unter Verwenden eines Alkylhalogenids anstatt eines Acylhalogenids bei Verfahren B die entsprechende amino- und/oder hydroxyalkylierte Verbindung hergestellt werden. Weiterhin kann durch Umsetzen und Behandeln auf dieselbe Weise unter Verwenden der Verbindung (XXX) anstatt der Verbindung (III) bei Verfahren M auch Verbindung (I-c) hergestellt werden.
Die erhaltene Verbindung (II-a) und Verbindung (I-c) kann auf dieselbe Weise wie vorstehend angeführt in ein Säureadditionssalz davon, ein Hydrat davon und dergleichen umgewandelt werden.
Weiterhin wird anstatt Verbindung (XXX) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXXI) [hierin nachstehend als Verbindung (XXXI) bezeichnet] M-(CH₂)_nCH₃ (XXXI)worin n eine ganze Zahl von 0 bis 12, vorzugsweise 6 ist und M wie vorstehend definiert ist, mit der amino- und/oder hydroxygeschützten Verbindung A gemäß Verfahren A und Verfahren B [das das Verfahren des Umsetzens und Behandelns auf dieselbe Weise unter Verwenden eines Alkylhalogenids anstatt eines Acylha logenids bei Verfahren B beinhaltet] umgesetzt und behandelt oder unter Verwenden der Verbindung (XXXI) anstatt Verbindung (III) bei Verfahren M unter Herstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXII) oder (XXXIII) [hierin nachstehend als Verbindung (XXXII) und Verbindung (XXXIII) bezeichnet]
worin R^1a, R^2a, R^3a, R^4a und n wie vorstehend definiert sind, umgesetzt und behandelt. Die erhaltene Verbindung (XXXII) beziehungsweise Verbindung (XXXIII) zeigen eine geringere Toxizität und höhere Sicherheit und sind wie die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung als überlegenes Immunsuppressivum brauchbar.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine graphische Darstellung, die das Ergebnis des Versuchsbeispiels 12 darstellt, wobei ······ das Ergebnis der Vergleichsverbindung 1 darstellt, ------ das Ergebnis der Vergleichsverbindung 2 darstellt und –––––– das Ergebnis der Verbindung (I-a) der vorliegenden Erfindung darstellt.
2 ist eine graphische Darstellung, die das Ergebnis des Versuchsbeispiels 13 darstellt, wobei -O- das Ergebnis der Kontrolle darstellt, -
- das Ergebnis der Vergleichsverbindung 1 (10 mg/kg) darstellt, -
- das Ergebnis der Vergleichsverbindung 2 (10 mg/kg) darstellt und -
- das Ergebnis der Verbindung (I-a) (10 mg/kg) der vorliegenden Erfindung darstellt.
Beste Ausführungsweise der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird hierin nachstehend durch Anschauungsbeispiele, auf die die vorliegende Erfindung nicht beschränkt aufzufassen ist, genauer veranschaulicht. Von den in der Formel verwendeten Symbolen ist Ac Acetyl, ist Et Ethyl und ist TBDMS tert-Butyldimethylsilyl.
Ausführungsbeispiel 1 (Referenz): Synthese von 2-Amino-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol (1) Synthese von Diethyl-2-acetamido-2-(2-phenylethyl)malonat
Einer Suspension von Natriumhydrid (50,6 g) in Dimethylformamid (1500 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Diethylacetamidomalonat (250 g) in Dimethylformamid (200 ml) unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 2-Phenylethylbromid (156 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt und das sich daraus ergebende Gemisch wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (1500 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde unter Ergeben der Titelverbindung (102 g) als weiße Kristalle aus Toluol kristallisiert; Schmelzpunkt: 115–117°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.97 (3H, s), 2.48 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 2.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 2.71 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.19 (4H, q, J = 7.3 Hz), 6.77 (1H, s), 7.13–7.20 (3H, m), 7.20–7.30 (2H, m)
IR (KBr): 3236, 1745, 1635 cm^–1
MS (EI): 321 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₇H₂₃NO₅
Ber.: C; 63.54, H; 7.21, N; 4.36
Gef.: C; 63.44, H; 7.29, N; 4.44
(2) Synthese von 2-Acetamido-1,3-diacetoxy-2-(2-phenylethyl)propan
Einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (11,8 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1500 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Diethyl-2-acetamido-2-(2-phenylethyl)malonat (50 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (300 ml) unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Zum Zersetzen des Lithiumaluminiumhydrids wurde tropfenweise gesättigte, wäßrige Natriumsulfatlösung (150 ml) zugefügt. Der Niederschlag wurde mit Celite abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Ergeben einer blaßbraunen, öligen Substanz abdestilliert. Diese wurde in Pyridin (90 ml) gelöst, es wurde Acetanhydrid (70 ml) hinzugefügt und man ließ das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde unter Ergeben der Titelverbindung (29,3 g) als weiße Kristalle aus Toluol kristallisiert; Schmelzpunkt 116–117°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.96 (3H, s), 2.09 (6H, s), 2.20 (2H, m), 2.64 (2H, m), 4.35 (4H, s), 5.69 (1H, s), 7.10–7.20 (3H, m), 7.20–7.30 (2H, m)
IR (KBr): 3315, 1732, 1652 cm^–1
MS (EI): 321 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₇H₂₃NO₅
Ber.: C; 63.54, H; 7.21, N; 4.36
Gef.: C; 63.37, H; 7.30, N; 4.35
(3) Synthese von 2-Acetamida-1,3-diacetoxy-2-(2-(4-formylphenyl)ethyl)propan
Einer Lösung von 2-Acetamido-1,3-diacetoxy-2-(2-phenylethyl)propan (10 g) in wasserfreiem Dichlormethan (150 ml) wurde Titantetrachlorid (15,4 ml) und Dichlormethyl-methylether (5,63 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei –15°C zugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Diisopropylether:Ethylacetat = 1:1) unter Ergeben der Titelverbindung (5,1 g) als weißer Feststoff gereinigt; Schmelzpunkt 98–100°C. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.99 (3H, s), 2.10 (6H, s), 2.25 (2H, m), 2.70 (2H, m), 4.34 (4H, s), 5.82 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (2H, d, J = 7.9 Hz), 9.97 (1H, s)
IR (KBr): 3313; 3205, 3082, 1735, 1706, 1652 cm^–1
MS (EI): 349 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₈H₂₃NO₆·1/5H₂O
Ber.: C; 61.25, H; 6.68, N; 3.97
Gef.: C; 61.40, H; 6.70, N; 3.96
(4) Synthese von 2-Acetamido-2-(2-(4-formylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol
Einer Lösung von 2-Acetamido-1,3-diacetoxy-2-(2-(4-formylphenyl)ethyl)propan (3,4 g) in Ethanol (100 ml) wurde Natriumethoxid (1,46 g) zugefügt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform:Methanol = 9:1) unter Ergeben der Titelverbindung (1,7 g) als blaßgelbe, ölige Substanz gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.00 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.70 (2H, m), 3.70–3.90 (4H, m), 4.45 (2H, brs), 6.36 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.77 (2H, d, J = 7.9 Hz), 9.94 (1H, s)
MS (EI): 265 (M⁺)
(5) Synthese von 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-formylphenyl)ethyl)propan
Einer Lösung von 2-Acetamido-2-(2-(4-formylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol (9,7 g) in N,N-Dimethylformamid (150 ml) wurde Imidazol (5,36 g) und tert-Butyldimethylchlorsilan (11,9 g) zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan:Ethylacetat = 4:1) unter Ergeben der Titelverbindung (13,5 g) als blaßgelbe, ölige Substanz gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.07 (12H, s), 0.90 (18H, s), 1.95 (3H, s), 2.14 (2H, m), 2.68 (2H, m), 3.66 (2H, d, J = 9.9 Hz), 3.78 (2H, d, J = 9.9 Hz), 5.60 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.9 Hz), 9.96 (1H, s)
IR (unverd.): 3365, 3087, 2954, 1702 cm^–1
MS (EI): 493 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₆H₄₇NO₄Si₂·1/5H₂O
Ber.: C; 62.78, H; 9.60, N; 2.82
Gef.: C; 62.59, H; 9.64, N; 2.66
(6) Synthese von 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-hydroxy-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan
Einer Lösung von Magnesium (0,27 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 1-Brom-4-phenylbutan (2,35 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerührt. Dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-formylphenyl)ethyl)propan (1,2 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. 3%ige Salzsäure wurde in das Reaktionsgemisch gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan:Ethylacetat = 2:1) unter Ergeben der Titelverbindung (1,27 g) als farblos, transparente, ölige Substanz gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ; 0.06 (12H, s), 0.90 (18H, s), 1.20–1.80 (7H, m), 1.87 (3H, s), 2.05 (2H, m), 2.50–2.60 (4H, m), 3.61 (2H, d, J = 9.9 Hz), 3.72 (2H, d, J = 9.9 Hz), 4.55 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.50 (1H, s), 7.00–7.20 (9H, m)
IR (unverd.): 3296, 3086, 3062,1657 cm^–1
MS (EI): 570 ((M-AcNH)⁺)
(7) Synthese von 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan
Einer Lösung von Dimethylsulfoxid (0,73 ml) in Dichlormethan (8 ml) wurde Oxalylchlorid (0,23 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei –78°C und anschließend 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-hydroxy-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan (1,1 g) in Dichlormethan (7 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurde Triethylamin (1,2 ml) hinzugefügt und die Temperatur des Gemischs wurde auf Raumtemperatur erhöht. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan:Ethylacetat = 4:1) unter Ergeben der Titelverbindung (0,91 g) als farblose, transparente, ölige Substanz gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (12H, s), 0.90 (18H, s), 1.65–1.85 (4H, m), 1.95 (3H, s), 2.14 (2H, m), 2.60–2.70 (4H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.66 (2H, d, J = 9.3 Hz), 3.78 (2H, d, J = 9.3 Hz), 5.58 (1H, s), 7.10–7.20 (3H, m), 7.20–7.30 (4H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz)
IR (unverd.): 3313, 1741, 1684 cm^–1
MS (EI): 568 ((M-AcNH)⁺)
Elementaranalyse: C₃₆H₅₉NO₄Si₂·1/2H₂O
Ber.: C; 68.09, H; 9.52, N; 2.21
Gef.: C; 68.05, H; 9.54, N; 2.19
(8) Synthese von 2-Amino-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol
Einer Lösung von 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan (0,9 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde eine Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid (1,2 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Ergeben von 2-Acetamido-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol als Rückstand abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in Wasser (5 ml) – Methanol (5 ml) – Tetrahydrofuran (3 ml) gelöst und es wurde Lithiumhydroxid-monohydrat (0,3 g) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Ergeben ei nes weißen Feststoffs unter verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene weiße Feststoff wurde unter Ergeben der Titelverbindung (220 mg) als weiße Kristalle aus Ethanol-Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt 126–127°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.60–1.80 (6H, m), 2.00 (4H, brs), 2.60–2.75 (4H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.50–3.65 (4H, m), 7.10–7.15 (3H, m), 7.20–7.25 (4H, m), 7,86 (2H, d, J = 7.9 Hz)
IR (KBr): 3349, 3290, 3025, 1678 cm^–1
MS (EI): 355 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₂H₂₉NO₃
Ber.: C; 74.33, H; 8.22, N; 3.94
Gef.: C; 74.17, H; 8.29, N; 3.87
Ausführungsbeispiel 2 (Referenz): Synthese von 2-Amino-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol (anderes Verfahren) (1) Synthese von 4-(2-Bromethyl)benzaldehyd
Einer Lösung von Dichlormethyl-methylether (62 ml) in Methylenchlorid (400 ml) wurde Titantetrachlorid (75 ml) während 10 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre bei 4–5°C zugefügt. Anschließend wurde eine Lösung von Phenethylbromid (85 ml) in Methylenchlorid (50 ml) während 50 Minuten bei 5–7°C zugefügt und das Gemisch wurde 5 Stunden unter allmählichem Erhöhen der Temperatur des Gemischs auf Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde während 1 Stunde Wasser (200 ml) zugefügt und das Gemisch wurde mit Chloroform (200 ml) extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Ergeben einer braunen, öligen Substanz (167 g) unter verringertem Druck abdestilliert. Die erhaltene braune, ölige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan: Ethylacetat = 20:1) unter Ergeben von 4-(2-Bromethyl)benzaldehyd (32,3 g) als gelber Feststoff gereinigt; Schmelzpunkt 50–52°C.
¹H-NMR (270 MHz/CDCl₃) δ: 3.25 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.61 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.84 (2H, d, J = 7.9 Hz), 9.99 (1H, s)
MS (EI) m/z 213 (M⁺)
(2) Synthese von 1-[4-(2-Bromethyl)phenyl]-5-phenylpentan-1-ol
Einer Lösung von Magnesium (4,4 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Dibromethan (1,6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt und das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 1-Brom-4-phenylbutan (38,8 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) während 30 Minuten zugefügt und das Gemisch wurde 40 Minuten gerührt. Das erhaltene Grignard-Reagenz wurde tropfenweise einer Lösung von 4-(2-Bromethyl)benzaldehyd (32,3 g) in Tetrahydrofuran (250 ml) unter Eiskühlung während 30 Minuten zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (200 ml) unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Ergeben einer braunen, öligen Substanz (70,5 g) unter verringertem Druck abdestilliert. Die erhaltene braune, ölige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan:Ethylacetat = 10:1) unter Ergeben von 1-[4-(2-Bromethyl)phenyl]-5-phenylpentan-1-ol (32 g) als gelber, öliger Substanz gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz/CDCl₃) δ: 1.30–1.90 (7H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.15 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.55 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.65 (1H, dt, J = 2.0, 5.3 Hz), 7.10–7.20 (5H, m), 7.20–7.35 (4H, m)
MS (EI) m/z 330 ((M-17)⁺)
(3) Synthese von 1-[4-(2-Bromethyl)phenyl]-5-phenylpentan-1-on
Einer Lösung von Dimethylsulfoxid (12,7 ml) in Methylenchlorid (320 ml) wurde eine Lösung von Oxalylchlorid (7,7 ml) in Methylenchlorid (320 ml) während 10 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre bei –68 bis –65°C zugefügt und das Gemisch wurde 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 1-[4-(2-Bromethyl)phenyl]-5-phenylpentan-1-ol (20,7 g) in Methylenchlorid (80 ml) während 20 Minuten bei –68 bis –65°C hinzugefügt und das Gemisch wurde eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Weiter wurde Triethylamin (41,6 ml) bei dieser Temperatur während 10 Minuten hinzugefügt und das Gemisch wurde 2,5 Stunden gerührt, während die Temperatur des Gemischs allmählich auf 0°C erhöht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Ergeben einer braunen, öligen Substanz unter verringertem Druck abdestilliert. Die erhaltene braune, ölige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan:Ethylacetat = 20:1) unter Ergeben von 1-[4-(2-Bromethyl)phenyl]-5-phenylpentan-1-on (18,2 g) als gelbe, ölige Substanz gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz/CDCl₃) δ: 1.65–1.90 (4H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.22 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.59 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.15–7.20 (3H, m), 7.20–7.35 (4H, m), 7.90 (2H, d, J = 7.9 Hz)
MS (EI) m/z 345 (M⁺)
(4) Synthese von 1-[4-(2-Iodethyl)phenyl]-5-phenylpentan-1-on
Eine Lösung von 1-[4-(2-Bromethyl)phenyl]-5-phenylpentan-1-on (18,2 g) und Natriumiodid (9,5 g) in 2-Butanon (180 ml) wurde 3,5 Stunden bei 60°C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Ergeben einer braunen, öligen Substanz (19,2 g) abdestilliert. Die erhaltene braune, ölige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan:Ethylacetat = 20:1) unter Ergeben von 1-[4-(2-Iodethyl)phenyl]-5-phenylpentan-1-on (17,2 g) als gelbe, ölige Substanz gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz/CDCl₃) δ: 1.65–1.85 (4H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.23 (2H, m), 3.36 (2H, m), 7.10–7.20 (3H, m), 7.20–7.35 (4H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz)
MS (EI) m/z 392 (M⁺)
IR (unverd.) cm^–1: 3025, 2935, 2858,1684, 1571
(5) Synthese von Diethyl-2-acetamido-2-{2-[4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl]ethyl}malonat
Eine Lösung von Diethyl-2-acetamidomalonat (30,6 g), Natriumethoxid (7,6 g) und Molekularsieb 3A (5,5 g) in Ethanol (80 ml) wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 1-[4-(2-Iodethyl)phenyl]-5-phenylpentan-1-on (18,4 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde während 10 Minuten hinzugefügt und das Gemisch wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Ergeben einer braunen, öligen Substanz (40 g) abdestilliert. Die erhaltene braune, ölige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan:Ethylacetat = 2:1) unter Ergeben von Diethyl-2-acetamido-2-{2-[4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl]ethyl}malonat (13,8 g) als blaßgelbe, ölige Substanz gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz/CDCl₃) δ: 1.25 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.65–1.85 (4H, m), 1.98 (3H, s), 2.50–2.60 (2H, m), 2.65–2.80 (4H, m), 2.90–3.00 (2H, m), 4.15–4.30 (4H, m), 6.78 (1H, s), 7.15–7.30 (7H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz)
MS (EI) m/z 482 (M + 1)⁺
IR (unverd.) cm^–1: 3381, 2981, 2937, 1739, 1681, 1606
(6) Synthese von Diethyl-2-acetamido-2-{2-[4-(1,1-ethylendioxy-5-phenylpentyl)phenyl]ethyl}malonat
Eine Lösung von Diethyl-2-acetamido-2-{2-[4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl]ethyl}malonat (13,5 g), Ethylenglykol (3,1 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,53 g) in Benzol (135 ml) wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, während mit einer Dean-Stark-Falle entwässert wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Triethylamin (2,4 ml) behandelt und es wurde Ethylacetat (200 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Ergeben einer blaßgelben, öligen Substanz (15,9 g) unter verringertem Druck abdestilliert. Die erhaltene blaßgelbe, ölige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan:Ethylacetat = 1:1) unter Ergeben von Diethyl-2-acetamido-2-{2-[4-(1,1-ethylendioxy-5-phenylpentyl)phenyl]ethyl}malonat (14,1 g) als farblose, transparente, ölige Substanz gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz/CDCl₃) δ: 1.25 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.30–1.45 (2H, m), 1.50–1.60 (2H, m), 1.85–1.95 (2H, m), 1.98 (3H, s), 2.45–2.60 (4H, m), 2.65–2.65 (2H, m), 3.70–3.75 (2H, m), 3.95–4.00 (2H, m), 4.15–4.30 (4H, m), 6.77 (1H, s), 7.05–7.25 (7H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz)
MS (EI) m/z 525 (M⁺)
IR (unverd.) cm^–1: 3410, 2942, 1739, 1683, 1496
(7) Synthese von 2-Acetamido-2-{2-[4-(1,1-ethylendioxy-5-phenylpentyl)phenyl]ethyl}propan-1,3-diol
Einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (2,0 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Diethyl-2-acetamido-2-{2-[4-(1,1-ethylendioxy-5-phenylpentyl)phenyl]ethyl}malonat (14,0 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) während 30 Minuten bei 3–13°C zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde tropfenweise gesättigte wäßrige Natriumsulfatlösung (27 ml) zugefügt und das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde unter Ergeben einer farblosen, transparenten, öligen Substanz (11,7 g) unter verringertem Druck eingeengt. Die erhaltene farblose, transparente, ölige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform:Methanol = 20:1) unter Ergeben von 2-Acetamido-2-{2-[4-(1,1-ethylendioxy-5-phenylpentyl)phenyl]ethyl}propan-1,3-diol als farblose, transparente, ölige Substanz gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz/CDCl₃) δ: 1.30–1.45 (2H, m), 1.50–1.65 (2H, m), 1.80–2.00 (4H, m), 1.96 (3H, s), 2.54 (2H, m), 2.64 (2H, m); 3.55–3.65 (2H, m), 3.70–3.80 (2H, m), 3.80–3.90 (2H, m), 3.95–4.05 (2H, m), 5.98 (1H, s), 7.05–7.25 (4H, m), 7.10–7.15 (3H, m), 7.20–7.25 (7H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz)
Ms (EI) m/z 441 (M⁺)
IR (unverd.) cm^–1: 3323, 2945, 1652
(8) Synthese von 2-Amino-2-{2-[4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl]ethyl}propan-1,3-diol
Eine Lösung von 2-Acetamido-2-{2-[4-(1,1-ethylendioxy-5-phenylpentyl)phenyl]ethyl}propan-1,3-diol (5,5 g), konzentrierter Salzsäure (7 ml) und Wasser (20 ml) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit 1 N Natriumhydroxid auf pH 12 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Ergeben eines gelben Feststoffs (4,7 g) unter verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene gelbe Feststoff wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform:Methanol = 9:1) unter Ergeben eines weißen Feststoffs (3,76 g) gereinigt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde aus Ethylacetat kristallisiert und die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 2-Amino-2-(2-[4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl]ethyl)propan-1,3-diol (2,34 g) als weiße Kristalle aus Ethylacetat-Ethanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 126–127°C.
¹H-NMR (270 MHz/CDCl₃) δ: 1.60–1.80 (6H, m), 2.00 (4H, brs); 2.60–2.75 (4H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.50–3.65 (4H, m), 7.10–7.15 (3H, m), 7.20–7.25 (4H, m), 7.86 (2H, d, J = 7.9 Hz)
MS (EI) m/z 355 (M⁺)
IR (unverd.) cm^–1: 3349, 3290, 3025, 1678
Elementaranalyse: C₂₂H₂₉NO₃
Ber.: C, 74.33; H, 8.22; N, 3.94
Gef.: C, 74.35; H, 8.38; N, 3.86
Ausführungsbeispiel 3 (Referenz): Synthese von 2-Acetamido-1,3-diacetoxy-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan
2-Acetamido-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol wird in Pyridin gelöst, es wird Acetanhydrid unter Eiskühlung hinzugefügt und man läßt das Gemisch bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird in wäßrige Salzsäurelösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit wäßriger Kaliumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von 2-Acetamido-1,3-diacetoxy-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan gereinigt.
Herstellungsbeispiel 1: Synthese von 2-Amino-2-(2-(4-(1-oxo-6-phenylhexyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol (1) Synthese von 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-hydroxy-6-phenylhexyl)phenyl)ethyl)propan
2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-formylphenyl)ethyl)propan (3,0 g) und 1-Brom-5-phenylpentan (4,1 g) wurden auf dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 1(6) unter Ergeben der Titelverbindung (2,7 g) als blaßgelbe, ölige Substanz umgesetzt und behandelt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (12H, s), 0.84 (18H, s), 1.20–1.80 (9H, m), 1.87 (3H, s), 2.04 (2H, m), 2.49–2.56 (4H, m), 3.61 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.72 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.54 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.50 (1H, s), 7.07–7.11 (5H, m), 7.15–7.23 (4H, m)
MS (EI): 584 ((M-AcNH)⁺)
(2) Synthese von 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-oxo-6-phenylhexyl)phenyl)ethyl)propan
2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-hydroxy-6-phenylhexyl)phenyl)ethyl)propan (2,2 g) wurde auf dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 1(7) unter Ergeben der Titelverbindung (2,1 g) als blaßgelbe, ölige Substanz umgesetzt und behandelt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (12H, s), 0.83 (18H, s), 1.35 (2H, m), 1.54–1.75 (4H, m), 1.89 (3H, s), 2.06 (2H, m), 2.53–2.62 (4H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.60 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.71 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.52 (1H, s), 7.07–7.11 (3H, m), 7.12–7.23 (4H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.6 Hz)
IR (unverd.): 3311, 2952, 2929, 1683, 1657 cm^–1
MS (EI): 582 ((M-AcNH)⁺)
Elementaranalyse: C₃₇H₆₁NO₄Si₂·1/5H₂O
Ber.: C; 68.96, H; 9.60, N; 2.17
Gef.: C; 68.99, H; 9.72, N; 2.20
(3) Synthese von 2-Amino-2-(2-(4-(1-oxo-6-phenylhexyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol
2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-oxo-6-phenylhexyl)phenyl)ethyl)propan (2,0 g) wurde auf dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 1(8) unter Ergeben der Titelverbindung (310 mg) als weiße, kristalline Substanz umgesetzt und behandelt; Schmelzpunkt 118–120°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.42 (2H, m), 1.61–1.81 (6H, m), 2.00–2.30 (4H, brs), 2.62 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.70 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.52 (2H, d, J = 10.6 Hz), 3.61 (2H, d, J = 10.6 Hz), 7.14–7.18 (3H, m), 7.19–7.29 (4H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz)
IR (KBr): 3352, 2933, 1676 cm^–1
MS (EI): 369 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₃H₃₁O₃·H₂O
Ber.: C; 71.29, H; 8.58, N; 3.61
Gef.: C; 71.50, H; 8.32, N; 3.58
Herstellungsbeispiel 2: Synthese von 2-Amino-2-(4-(1-oxo-7-phenylheptyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol (1) Synthese von 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-hydroxy-7-phenylheptyl)phenyl)ethyl)propan
2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-formylphenyl)ethyl)propan (3,0 g) und 1-Brom-6-phenylhexan (3,1 g) wurden auf dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 1(6) unter Ergeben der Titelverbindung (2,6 g) als blaßgelbe, ölige Substanz umgesetzt und behandelt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (12H, s), 0.84 (18H, s), 1.20–2.10 (16H, m), 2.45–2.55 (4H, m), 3.64 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.72 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.50 (1H, s), 7.05–7.20 (9H, m)
IR (unverd.): 3304, 3086, 3026, 2929, 1741 cm^–1
MS (EI): 656 (M⁺)
(2) Synthese von 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-oxo-7-phenylheptyl)phenyl)ethyl)propan
2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-hydroxy-7-phenylheptyl)phenyl)ethyl)propan (2,2 g) wurde auf dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 1(7) unter Ergeben der Titelverbindung (1,8 g) als farblose, transparente, ölige Substanz umgesetzt und behandelt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.06 (12H, s), 0.84 (18H, s) 1.25–1.35 (4H, m), 1.50–1.75 (4H, m), 1.89 (3H, s), 2.07 (2H, m), 2.50–2.65 (4H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.60 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.71 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.52 (1H, s), 7.05–7.15 (3H, m), 7.18–7.24 (4H, m), 7.79 (2H, d, J = 7.9 Hz)
IR (unverd.): 3313, 2929, 2856, 1684, 1606 cm^–1
MS (EI): 596 ((M-AcNH)⁺)
Elementaranalyse: C₃₈H₆₃NO₄Si₂·1/5H₂O
Ber.: C; 69.40, H; 9.72, N; 2.13
Gef.: C; 69.12, H; 9.65, N; 2.02
(3) Synthese von 2-Amino-2-(2-(4-(1-oxo-7-phenylheptyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol
2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-oxo-7-phenylheptyl)phenyl)ethyl)propan (1,8 g) wurde auf dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 1(8) unter Ergeben der Titelverbindung (390 mg) als weiße, kristalline Substanz umgesetzt und behandelt; Schmelzpunkt 121–122°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30–1.45 (4H, m), 1.55–1.75 (6H, m), 2.00–2.20 (4H, brs), 2.60 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.71 (2H, m), 3.52 (2H, d, J = 10.6 Hz), 3.61 (2H, d, J = 10.6 Hz), 7.13–7.20 (3H, m), 7.20–7.30 (4H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz)
IR (KBr): 3288, 2929, 2854, 1676 cm^–1
MS (EI): 383 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₄H₃₃NO₃·1/5H₂O
Ber.: C; 74.46, H; 8.70, N; 3.62
Gef.: C; 74.54, H; 8.77, N; 3.68
Formulierungsbeispiel
(1) Tabletten
Es wird eine eine Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltende Tablette mit der folgenden Formulierung hergestellt.

Verbindung (I) 1 mg

Lactose 90 mg

kristalline Cellulose 25 mg

Magnesiumstearat 4 mg

(2) Weichkapseln (je Kapsel)

Verbindung (I) 30 mg

Polyethylenglykol-300 300 mg

Polysorbat 80 20 mg
Herstellungsverfahren
Polyethylenglykol-300 und Polysorbat 80 werden einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zugefügt und das Gemisch wird in eine Weichkapsel abgepackt (3) Injektionen (je 10 ml in einer Ampulle)

Verbindung (I) 0,3%

Polyethylenglykol-300 20%

Ethanol 60%

injizierbares destilliertes Wasser Menge zum Auffüllen auf 10 ml
Herstellungsverfahren
Ethanol und Polyethylenglykol-300 werden einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zugefügt und injizierbares destilliertes Wasser wird zum Erreichen des Gesamtvolumens zugefügt.
30 mg Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer Ampulle (10 ml) enthaltende Injektionen werden auf diese Weise erhalten. (4) 5%ige Salbe

Verbindung der vorliegenden Erfindung 1 g

hydrophile Vaseline 19 g
Herstellungsverfahren
Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung (1 g) wird in 19 g hydrophiler Vaseline unter Erhitzen auf 60°C gelöst und das Gemisch wird unter Rühren unter Herstellen einer 5% Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltenden Salbe abgekühlt. (5) 5%ige Salbe

Verbindung der vorliegenden Erfindung 1 g

Plastibase 19 g
Herstellungsverfahren
Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung (1 g) wird mit 19 g Plastibase (Kohlenwasserstoffgel) in einem Mörser 30 Minuten unter Herstellen einer 5% Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltenden Salbe gründlich vermischt. (6) Suppositorium

Verbindung der vorliegenden Erfindung 30 mg

Witepsol H15 72,47 g
Herstellungsverfahren

Witepsol H15 (72,47 g) wird bei 40°C geschmolzen und eine Verbindung der vorliegenden Erfindung (30 mg) wird zugefügt. Das Gemisch wird zum Dispergieren der Verbindung gerührt. Das homogene Gemisch wird in einem Gewicht von jeweils 725 mg in einen Behälter gefüllt, um ein Suppositorium herzustellen, das 0,3 mg der Verbindung der vorliegenden Erfindung in 725 mg Suppositorium enthält. (7) Augentropfen

Verbindung der vorliegenden Erfindung	0,2 g
Polyvinylalkohol	0,2 g
Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl 60	0,1 g
Dinatriumhydrogenphosphat	0,5 g
Natriumdihydrogenphosphat	0,1 g
Natriumchlorid	0,8 g
Benzethoniumchlorid	0,007 g
steriles gereinigtes Wasser	Menge zum Auffüllen auf insgesamt 100 ml

Herstellungsverfahren

70 ml sterilem gereinigtem Wasser werden 0,2 g Polyvinylalkohol zugefügt und das Gemisch wird durch Erhitzen auf 70°C unter Rühren gelöst. In der Lösung werden 0,1 g Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl 60 homogen dispergiert und anschließend wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. In dieser Lösung werden 0,2 g einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, 0,5 g Dinatriumhydrogenphosphat, 0,1 g Natriumdihydrogenphosphat, 0,8 g Natriumchlorid und 0,007 g Benzethoniumchlorid gelöst. Der Lösung wird steriles gereinigtes Wasser zum Bringen des Gesamtvolumens auf 100 ml zugefügt, um die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltende Augentropfen herzustellen. (8) Nasentropfen

Verbindung der vorliegenden Erfindung	0,4 g
Natriumcitrat	0,2 g
Polysorbat 80	0,1 g
Glycerin	2,6 g
Benzethoniumchlorid	0,007 g
steriles gereinigtes Wasser	Menge zum Auffüllen auf insgesamt 100 ml

Herstellungsverfahren
In 70 ml sterilem gereinigtem Wasser werden 0,4 g einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, 0,2 g Natriumcitrat, 0,1 g Polysorbat 80, 2,6 g Glycerin und 0,007 g Benzethoniumchlorid gelöst. Der erhaltenen Lösung wird steriles gereinigtes Wasser unter Bringen des Gesamtvolumens auf 100 ml zugefügt, um die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltende Nasentropfen herzustellen. (9) 2%ige Lotion

Verbindung der vorliegenden Erfindung 100 mg

Isopropylmyristat 1 ml

Ethanol 4 ml
Herstellungsverfahren
100 mg einer Verbindung der vorliegenden Erfindung werden 1 ml Isopropylmyristat und 4 ml Ethanol unter Lösen der Verbindung bei Raumtemperatur zugefügt, um eine 2% der Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltende Lotion herzustellen.
Die Aktivität und Wirkung der vorliegenden Erfindung werden durch die veranschaulichenden Versuchsbeispiele im folgenden genau erläutert.
Zum Bestimmen der Immunsuppressionsaktivität können unter Verwenden von Lymphozyten der Maus, Ratte oder des Menschen verschiedene Immunreaktionen gemessen werden. Die Immunsuppressionsaktivität kann mit hoher Empfindlichkeit zum Beispiel durch eine allogene gemischte Lymphozytenreaktion (allogene MLR) der Maus, Ratte oder des Menschen bestimmt werden.
Die allogene MLR ist eine Blastogenese von Lymphozyten, die durch eine gemischte Lymphozytenkultur wie etwa Milzzellen, Lymphknotenzellen und periphere Blutlymphozyten ausgelöst wird, die aus zwei Individuen stammt, die allogen sind und unterschiedliche Haupthistokompatibilitätsantigene aufweisen. Die allogene MLR ist ein Phänomen, das durch den Unterschied bei den Haupthistokompatibilitätsantigenen der Lymphozytenspender ausgelöst wird und diesen widerspiegelt und ein Blastogenesephänomen der Lymphozyten wird nicht durch eine gemischte Lymphozytenkultur aus eineiigen Zwillingen entwickelt. Dementsprechend wird die allogene MLR weitverbreitet zur Spender-Empfänger-Auswahl bei Organtransplantationen verwendet.
Wenn eine allogene MLR gewünscht wird, kann eine einseitige MLR durchgeführt werden, bei der die Lymphozyten eines davon als Stimulatorzellen nach der Röntgenbestrahlung oder Behandlung mit Mitomycin C zur Vermehrungshemmung verwendet werden und die Blastogenese der Lymphozyten des anderen (Responderzellen) bestimmt wird.
Weiter kann die Immunsuppressionsaktivität als Aktivität des Hemmens einer Induktion zytotoxischer T-Zellen mit einer restriktiven Eigenschaft des Haupthistokompatibilitätsgens während der allogenen MLR bestimmt werden.
Ferner kann die Immunsuppressionsaktivität neben der allogenen MLR als Aktivität der Hemmung der Lymphozytenblastogenese, die durch die Stimulation verschiedener Mitogene wie etwa Concanavalin A, Phytohämagglutinin und Kermesbeerenmitogen ausgelöst wurde oder als Aktivität der Hemmung der Vermehrung der Lymphozyten, die durch ein Zytokin (z. B. Interleukin 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) mit einer Aktivität des Verstärkens der Vermehrung oder Förderns der Differenzierung der Lymphozyten wie etwa T-Zellen oder B-Zellen ausgelöst wurde oder der Manifestation einer derartigen Funktion bestimmt werden. Außerdem ist es möglich, die Immunsuppressionsaktivität entsprechend der Hemmung der Produktion dieser Zytokine aus T-Zellen oder Makrophagen zu ermitteln.
Wahlweise kann die Aktivität als Aktivität des Hemmens der Induktion allogener, zellspezifischer, zytotoxischer T-Zellen, die in Mausmilzzellen zuvor mit zum Beispiel allogenen Zellen durch intraperitoneales, orales, intravenöses, intradermales, subkutanes oder intramuskuläres Verabreichen einer Verbindung an Mäuse immunisierter Mäuse induziert wurden und als Aktivität des Hemmens der Produktion eines allogenen, zellspezifischen Antikörpers, der im Blutserum einer mit allogenen Zellen oder dergleichen immunisierten Maus produziert wurde, ermittelt werden. Die Aktivität kann auch als Aktivität des Hemmens der Abstoßung bei einer Organtransplantation von allogener Haut, Herz, Leber, Niere und so weiter oder Transplantat-Wirt-Reaktion (GvHR) oder Wirt-Transplantat-Reaktion (HvGR) durch Verabreichen einer Verbindung an eine Ratte, Hund oder dergleichen ermittelt werden. Weiterhin kann die Aktivität als Aktivität des Hemmens einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion, adjuvanten Arthritis, experimenteller allergischer Enzephalomyelitis, experimenteller autoimmuner Uveitis oder dergleichen durch Verabreichen einer Verbindung an eine Maus, Ratte oder dergleichen ermittelt werden.
Weiterhin kann die Immunsuppressionsaktivität als Aktivität des Hemmens zum Beispiel der Produktion von Anti-DNA-Antikörpern, der Produktion rheumatoider Faktoren, Nephritis, abnormalen Vermehrung von Lymphozyten oder Harneiweiß oder makrobiotische Wirkung durch die Verabreichung der Verbindung an MRL/1pr-Mäuse, NZB/WF₁-Mäuse, BXSB-Mäuse, NOD-Mäuse und dergleichen, die Spontanmodelltiere mit Autoimmunkrankheiten sind, ermittelt werden.
Versuchsbeispiel 1 (Hemmung der allogenen gemischten Lymphozytenreaktion bei der Ratte)
Die allogene gemischte Ratten-Lymphozytenreaktion (hierin nachstehend als allogene Ratten-MLR bezeichnet) wird durch eine gemischte Kultur an Nylonwolle nicht haftender Milzzellen aus einer F344-Ratte als Responderzellen und mit Mitomycin C behandelter Milzzellen aus einer WKAH-Ratte als Stimulatorzellen, die im selben Verhältnis verwendet werden, durchgeführt.
Die Responderzellen werden wie folgt hergestellt. Die Milz wird einer 4 bis 10 Wochen alten F344-Ratte entnommen und eine Einzelzellensuspension von Milzzellen wird durch die Verwendung von (60 μg/ml Kanamycinsulfat, 100 Einheiten/ml Penicillin-G-kalium, 10 mM N-2-Hydroxyethyl-piperazin-N'-2-ethansulfonat, 0,1% Natriumhydrogencarbonat und 2 mM L-Glutamin enthaltendem) RPMI1640-Medium, das mit 5% hitzeinaktiviertem fetalem Kälberserum (hierin nachstehend als FCS bezeichnet) ergänzt ist, erhalten. Nach der Hämolysebehandlung werden die Milzzellen durch eine Nylonwollesäule geführt und nicht haftende Zellen werden gesammelt. Die an Nylon nicht haftenden Zellen werden durch die Verwendung 10^–4 M 2-Mercaptoethanol und 10% FCS enthaltenden RPMI1640-Mediums auf eine Konzentration von 10⁷ Zellen/ml eingestellt und als Responderzellensuspension verwendet.
Die Stimulatorzellen werden wie folgt hergestellt. Einer 4 bis 10 Wochen alten WKAH-Ratte wird die Milz entnommen und eine Einzelzellensuspension von Milzzellen wird durch Verwendung von RPMI1640-Medium erhalten. Nach der Hämolysebehandlung wird die Suspension 60 Minuten bei 37°C mit 40 μg/ml Mitomy cin C behandelt. Nach drei Mal waschen wird die Suspension durch Verwendung 10^–4 M 2-Mercaptoethanol und 10% FCS enthaltenden RPMI1640-Mediums auf eine Konzentration von 10⁷ Zellen/ml eingestellt und als Stimulatorzellensuspension verwendet.
Die durch das vorstehend beschriebene Verfahren hergestellte Responderzellensuspension (50 μl), die durch das vorstehend beschriebene Verfahren hergestellte Stimulatorzeilensuspension (50 μl) und eine durch Verwendung 10% FCS enthaltenden RPMI1640-Mediums hergestellte Testprobe (100 μl) werden auf eine 96-Näpfchen-Flachboden-Mikrotestplatte aufgebracht und 4 Tage bei 37°C unter 5% CO₂-95% Luft kultiviert.
Die Blastogenesereaktion von Lymphozyten bei der allogenen Ratten-MLR wird durch ein Verfahren unter Verwenden der ³H-Thymidinaufnahme als Index bestimmt. Nach der Kultur werden 18,5 KBq/Näpfchen ³H-Thymidin zugefügt und die Zellen werden 4 Stunden kultiviert. Die Zellen werden durch einen Zellernter gesammelt und die in die Zellen aufgenommene Radioaktivität wird durch einen Flüssigszintillationszähler bestimmt und als Index für die Lymphozytenblastogenese bei der allogenen Ratten-MLR verwendet. Die Hemmung der allogenen Ratten-MLR wird durch die nachstehende Formel berechnet und entsprechend bewertet.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen einen IC₅₀-Wert (die Konzentration zum Hemmen um 50%) von etwa 1 nM bis etwa 50 nM bei der allogenen gemischten Ratten-Lymphozytenreaktion.
Versuchsbeispiel 2 (Hemmung der durch IL-2 induzierten Vermehrung der Interleukin-2-abhängigen (IL-2) Maus-T-Zellinie CTLL-2)
Die IL-2-abhängige Maus-T-Zellinie CTLL-2 wird in einer Konzentration von 2 × 10⁵ Zellen/ml in 10% FCS enthaltendem RPM11640-Medium hergestellt. Eine Zellsuspension davon (50 μl), 40 E/ml rekombinantes humanes IL-2 (rh-IL-2) (50 μl) und eine Testprobe (100 μl), die durch Verwendung 10% FCS enthaltenden RPMI1640-Mediums hergestellt wurde, werden auf eine 96-Näpfchen-Flachboden-Mikrotestplatte aufgebracht und 68 Stunden bei 37°C unter 5% CO₂-95% Luft kultiviert. Nach der Kultur werden 100 μl Überstand jedes Näpfchens entnommen und 20 μl einer Lösung von 5 mg/ml MTT [3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid] werden jedem Näpfchen zugefügt und die Zellen werden 4 Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend wird 10% Natriumdodecylsulfat enthaltende 0,01 N Salzsäurelösung (100 μl) zugefügt und die Zellen werden über Nacht bei 37°C inkubiert. Die erzeugten purpurfarbenen Formazankristalle werden gelöst und die Absorption bei 570 nm wird unter Verwenden eines Mikroplattenabsorptionsphotometers gemessen und als Index der Vermehrung der IL-2-abhängigen CTLL-2-Zellen verwendet. Die Hemmung (%) der IL-2-abhängigen Vermehrung wird durch die folgende Formel berechnet.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen einen IC₅₀-Wert (die Konzentration zum Hemmen um 50%) von etwa 1 nM bis etwa 50 nM bei der IL-2-abhängigen Vermehrung der Maus-T-Zellinie CTLL-2.
Versuchsbeispiel 3 (Hemmwirkung auf eine Überempfindlichkeitsreaktion des verzögerten Typs bei Mäusen)
5 Wochen alte BALB/c-Mäuse werden durch subkutane Injektion von 0,1 ml 0,25%iger Lösung von methyliertem Humanserumalbumin (MeHSA) in den Rücken sensibilisiert. Vier Tage nach der Sensibilisierung wird das Volumen des rechten Hinterfußes mittels einer Fußvolumenmeßapparatur (TK-102; Neuroscience Co., Ltd.) gemessen und danach werden 25 μl 0,25%ige MeHSA-Lösung in die rechte Hinterfußpfote injiziert, um eine verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion (DTH-Reaktion) auszulösen. 24 Stunden nach der Injektion, und 5 Tage nach der Sensibilisierung wird das Volumen der rechten Hinterpfote erneut gemessen. Die Testverbindungen werden auf die Unterschiede bei den Fußvolumina zwischen Tag 5 und Tag 4, und zwar auf das Anschwellen bei dem Volumen der rechten Hinterpfote als Indikator der DTH-Reaktion untersucht. Zu diesem Zeitpunkt werden auch das Körpergewicht, Thymus- und Milznaßgewicht und die Anzahl der peripheren weißen Blutzellen. Testverbindungen werden oral 5 aufeinanderfolgende Tage ab dem Tag der Sensibilisierung verabreicht.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine statistisch signifikante Hemmwirkung auf die DTH-Reaktion durch Verabreichung von 0,1 bis 10 mg/kg.
Versuchsbeispiel 4 (Hemmwirkung auf die Wirt-Transplantat-Reaktion bei Ratten)
Die Milz wird einer 4 bis 5 Wochen alten männlichen WKAH-Ratte entnommen und zum Erhalten einer Einzelzellensuspension aus Milzzellen unter Verwenden von (60 μg/ml Kanamycin, 100 Einheiten/ml Penicillin-G-kalium, 10 mM N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfat, 0,1% Natriumbicarbonat und 2 mM L-Glutamat enthaltendem) RPMI1640-Medium verwendet. Nach der Hämolysebehandlung werden die Zellen dreimal mit RPMI1640-Medium gewaschen und werden mit physiologischer Kochsalzlösung zur Injektion auf 5 × 10⁷ Zellen/ml eingestellt. Durch Injektion von 100 μl der Milzzellensuspension in die rechte Hinterpfote 4–5 Wochen alter LEW-Ratten wird die Wirt-Transplantat-Reaktion (HvG-Reaktion) ausgelöst. 4 Tage nach der Injektion der Zellen wird sowohl der rechte als auch linke Kniekehlen-Lymphknoten entfernt und deren Gewicht wird gemessen. Die Testverbindungen werden auf den Unterschied zwischen dem Gewicht des rechten Kniekehlen-Lymphknotens und des linken Kniekehlen-Lymphknotens als Indikator der HvG-Reaktion untersucht. Außerdem wird 4 Tage nach der Injektion der Zellen Blut aus der Schwanzvene der Ratten erhalten und die Anzahl der peripheren weißen Blutzellen wird mittels eines automatischen Hämozytometers für Tiere (MEK-5158, Nihonkouden Co., Ltd.) gemessen. Testverbindungen werden intravenös oder oral 4 Tage nach der Injektion der Zellen verabfolgt.
Versuchsbeispiel 5 (Hemmwirkung auf die Transplantat-Wirt-Reaktion bei Ratten)
Es gibt zwei Typen Transplantat-Wirt-Reaktionen (GvH-Reaktion), die systemische und lokale GvH-Reaktionen sind. Eine systemische GvH-Reaktion wird durch intravenöse Verabfolgung von 150 ml/kg Cyclophosphamid an 5 Wochen alte weibliche (LEWxBN)F₁-Ratten und durch intravenöse Injektion von 5 × 10⁷ Milzzellen aus 5 Wochen alten weiblichen LEW-Ratten an sie am nächsten Tag ausgelöst. Testverbindungen werden durch Bestimmen der Überlebenszeit nach dem Auslösen einer systemischen GvH-Reaktion untersucht. Eine lokale GvH-Reaktion wird durch subkutane Injektion von 2 × 10⁷ Milzzellen aus 5 Wochen alten, männlichen LEW-Ratten in die rechte Hinterfußpfote 5 Wochen alter weiblicher (LEWxBN)F₁-Ratten ausgelöst und nach 7 Tagen werden die Kniekehlen-Lymphknoten entfernt und ihr Gewicht wird gemessen. Testverbindungen werden 30 Tage lang 7 Tage nach dem Tag der Zellinjektion im Fall der systemischen Reaktion beziehungsweise lokalen GvH-Reaktion oral verabfolgt.
Versuchsbeispiel 6 (Hemmwirkung auf die Antikörperproduktion gegen rote Blutzellen des Schafs bei Ratten)
Vier bis sechs Wochen alte, männliche F344-Ratten werden durch intravenöse Injektion von 1 × 10⁸ roten Blutzellen des Schafs immunisiert. 4 Tage nach der Immunisierung wird die Milz entnommen und die Anzahl der einen Anti-Schafrote-Blutzellen-Antikörper produzierenden Zellen wird durch einen direkten hämolytischen Plaquebildungstest unter Verwenden roter Blutzellen des Schafs und Meerschweinchenkomplement gezählt. In diesem Fall werden auch das Körpergewicht, das Thymus- und Milznaßgewicht und die Anzahl der Milzzellen gemessen. Testverbindungen werden 4 Tage lang nach dem Tag der Immunisierung täglich oral verabfolgt.
Versuchsbeispiel 7 (Hemmwirkung auf Adjuvans-Arthritis bei der Ratte)
Totes Tuberkulosebakterium (Stamm R35H5v-1, 0,5 mg) wird in 0,1 ml Paraffinöl als Adjuvans suspendiert und in die Schwanzwurzel einer 8 Wochen alten, männlichen LEW-Ratte eingeimpft. Nach der Einimpfung des Adjuvans wird bis zu Tag 21 das Vorhandensein oder Abwesenheit oder der Beginn einer Arthritis beobachtet und der Tag des Beginns einer Arthritis und das Verhältnis der Fälle eines Beginns werden bestimmt. Das Anschwellen der rechten Hinterfußpfote der Ratte wird mittels einer Fußvolumenmeßapparatur (TK-102; Neuroscience Co., Ltd.) periodisch gemessen. An Tag 21 wird das Röntgenogramm des Hinterfußes der Ratten aufgenommen, auf dessen Grundlage die Gelenkzerstörung ermittelt wird. Testverbindungen werden 21 Tage lang nach dem Tag des Einimpfens des Adjuvans oral oder intravenös verabfolgt.
Wenn keine Testverbindung verabfolgt wird, findet sich Arthritis bei allen 7 Ratten, die mit dem Adjuvans beimpft worden waren, an Tag 9,6 ± 0,5 zusammen mit einem Anschwellen der hinteren Gliedmaßen und einer Gelenkzerstörung.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verzögerten den Beginn und verringerten das Verhältnis der Fälle eines Beginns der Adjuvans-Arthritis um ein statistisch bedeutsames Ausmaß und unter unterdrückten das Anschwellen der hinteren Gliedmaßen und die Gelenkzerstörung durch die Verabreichung von 0,1–10 mg/kg davon signifikant.
Versuchsbeispiel 8 (Hemmwirkung auf kollageninduzierte Arthritis bei Ratten)
Sieben bis acht Wochen alten, männlichen Sprague-Dawley-Ratten wird intrakutan 1 ml einer Emulsion auf 5 Teile aufgeteilt injiziert, die durch Mischen von 0,1 N Essigsäurelösung, die 2 mg/ml Rinder-Typ-II-Kollagen enthielt, mit Freundschem inkomplettem Adjuvans im Volumenverhältnis 1:1 hergestellt wird. Nach 7 Tagen wird eine Wiederimmunisierung durch intrakutane Injektion in die Schwanzwurzel einer Kollagenlösung ausgeführt, die durch dasselbe Verfahren hergestellt wurde. Das Anschwellen der rechten Hinterfußpfote der Ratte wird periodisch mittels einer Fußvolumenmessapparatur (TK-102; Neuroscience Co., Ltd.) gemessen.
Außerdem wird nach 10 und 21 Tagen seit der primären Immunisierung mit Kollagen Blut abgenommen und der Anti-Typ-II-Kollagen-Antikörpertiter des Serums durch das ELISA-Verfahren gemessen. Testverbindungen werden 21 Tage lang nach dem Tag der primären Immunisierung oral oder intravenös verabfolgt.
Versuchsbeispiel 9 (Hemmwirkung auf experimentelle allergische Enzephalomyelitis bei Ratten)
Acht Wochen alte, weibliche LEW-Ratten werden durch intrakutane Injektion von 0,1 ml einer Emulsion von Freundschem komplettem Adjuvans, das 100 μg aus dem Rückenmark von Meerschweinchen gereinigtes basisches Myelinprotein (MBP) und 100 μg totes Mycobacterium tuberculosis H37 RA enthielt, immunisiert. Danach wurden die somatischen Symptome nach der Immunisierung gemäß einem Standard von 6 Stufen beurteilt.

Note 0:: keine Symptome
Note 1:: Schwäche des Schwanzes
Note 2:: Schwäche der hinteren Gliedmaßen
Note 3:: Lähmung nur eines hinteren Körperglieds
Note 4:: Lähmung beider hinterer Gliedmaßen
Note 5:: Urininkontinenz oder Tod

Außerdem wurde 20 Tage nach der Immunisierung mit MBP den Ratten das Rückenmark entnommen, um Gewebeschnitte herzustellen und deren Histologie wurde nach dem Anfärben durch das Hämatoxylin-Eosin-Verfahren untersucht. Testverbindungen werden 20 Tage lang nach dem Tag der Immunisierung täglich oral verabfolgt.
Versuchsbeispiel 10 (Hemmwirkung auf experimentelle autoimmune Uveitis)
Acht Wochen alte, weibliche LEW-Ratten werden durch intrakutane Injektion von 0,1 ml einer Emulsion von Freundschem komplettem Adjuvans, das 30 μg aus Rindernetzhaut gereinigtes lösliches Antigen (s-Antigen) und 100 μg totes Mycobacterium tuberculosis H37 RA enthielt, immunisiert. Der Beginn und die Schwere der Uveitis werden nach der Immunisierung periodisch kontrolliert. Die Schwere der Uveitis wird gemäß den folgenden Standards beurteilt.

Note 0:: keine Entzündung
Note 1:: schwach oder leicht (Hyperämie der Iris und Auftreten eines Exu dats in der Vorderkammer)
Note 2:: mittel (kleines Hypopyon)
Note 3:: stark (merkliches Hypopyon und Exophthalmie)

Außerdem wurden Ratten 15 Tage nach der Immunisierung mit s-Antigen die Augäpfel zum Herstellen eines Gewebeschnitts entfernt und deren Histologie wird nach dem Anfärben durch das Hämatoxylin-Eosin-Verfahren untersucht.

Note 0:: keine Infiltration mit einer Entzündung verbundener Zellen
Note 1:: leichte Infiltration
Note 2:: schwache oder leichte Infiltration
Note 3:: mittlere Infiltration und teilweise Zerstörung der Sehzellenschicht
Note 4:: erhebliche Infiltration und vollständige Zerstörung der Sehzellenschicht

Testverbindungen werden 15 Tage lang nach dem Tag der Immunisierung täglich oral verabfolgt.
Versuchsbeispiel 11 (Wirkung auf das Überleben von MRL/Ipr-Mäusen als Modell eines spontanen systemischen Lupus erythematodes)
Testverbindungen werden männlichen MRL/Ipr-Mäusen oral verabfolgt. Zur Abschätzung einer prophylaktischen Wirkung wird die tägliche Verabfolgung bis zu einem Alter von 8 bis 45 Wochen und zur Abschätzung einer therapeutischen Wirkung bis zu einem Alter von 16 bis 20 Wochen fortgesetzt. Die Sterblichkeit während des Verabreichungszeitraums wird erfaßt und von den Tieren periodisch erhaltenes Blut und Urin werden auf den Titer antinukleärer Antikörper und des rheumatoiden Faktors im Serum und Eiweiß im Urin gemessen.
Versuchsbeispiel 12 (Verlängernde Wirkung eines Hauttransplantats auf ein allogenes Hauttransplantat bei Ratten)
Ein Hauttransplantat voller Dicke (1,5 × 1,5 cm) einer 4 Wochen alten, männlichen WKAH-Ratte oder LEW-Ratte wird auf ein Transplantationsbett einer 4 Wochen alten männlichen F344-Ratte durch Nähen transplantiert. Das Transplantat wird mit steriler Gaze abgedeckt und verbunden. Der Verband wird 5 Tage nach der Transplantation entfernt und das Hauttransplantat wird täglich beobachtet, bis es abgestoßen ist. Das Hauttransplantat wird als abgestoßen angesehen, wenn 90% oder mehr des Epithels des Hauttransplantats eine Nekrose zeigten und braun wurden. Die Anzahl der Tage vom Transplantieren bis zur Abstoßung wird als Transplantatüberlebenstage angenommen. Testverbindungen werden 14 Tage lang einmal täglich wiederholt intraperitoneal, intravenös oder oral verabfolgt.
Bei der Kontrollgruppe, der nur Träger verabfolgt worden war, war die mittlere Überlebenszeit für das Transplantieren der Haut einer WKAH-Ratte auf eine F344-Ratte 7,0 ± 0,0 Tage. Die durch die orale Verabreichung der Verbindung (I-a) der vorliegenden Erfindung in einer Dosis von 1 mg/kg oder 10 mg/kg erhal tenen Ergebnisse werden in 1 dargestellt. Die Vergleichsverbindung 1 war in der WO94/08943 offenbartes 2-Amino-2-(2-(4-(4-phenylbutyloxy)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol, Vergleichsverbindung 2 war in der WO96/06068 offenbartes 2-Amino-2-methyl-2-(2-(4-(4-phenylbutyloxy)phenyl)ethyl)butanol.
Wie in 1 dargestellt war die mittlere Überlebenszeit der Gruppe, der die Verbindung der vorliegenden Erfindung verabfolgt worden war, nach dem Transplantieren der Haut einer WKAH-Ratte auf eine F344-Ratte 16,6 ± 1,2 Tage und die mittlere Überlebenszeit der Gruppe, der die Vergleichsverbindung 1 und Vergleichsverbindung 2 verabfolgt worden war, 11,9 ± 0,7 Tage beziehungsweise 15,6 ± 1,4 Tage. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung verlängerte die Transplantatüberlebenstage verglichen mit der Kontrollgruppe und Vergleichsverbindung-1-Gruppe statistisch signifikant. Sie zeigte eine gleichwertige Verlängerungswirkung mit der Vergleichsverbindung 2.
Die mittlere Überlebenszeit nach dem Transplantieren der Haut einer LEW-Ratte auf eine F344-Ratte war 8,2 ± 0,4 Tage, wogegen die nach der Verabfolgung der Verbindung (I-a) der vorliegenden Erfindung 20 Tage oder mehr war und dadurch verglichen mit der Kontrollgruppe, der nur ein Träger allein verabfolgt worden war, eine statistisch signifikante Verlängerungswirkung zeigt.
Versuchsbeispiel 13 (Körpergewichtsänderung bei einem allogenen Hauttransplantat bei Ratten)
Die Änderungen beim Körpergewicht bei den Ratten des Versuchsbeispiels 12 beim Testen des allogenen Hauttransplantats bei Ratten nach 13 Tagen fortlaufender, oraler Verabfolgung von 10 mg/kg der Testverbindungen werden in 2 dargestellt.
Wie in 2 dargestellt zeigte die Gruppe, der die Verbindung der vorliegenden Erfindung verabfolgt worden war, eine natürliche Zunahme des Körpergewichts wie bei der Kontrollgruppe, wogegen die Gruppe, der Vergleichsverbindung 1 verabfolgt worden war und die Gruppe, der Vergleichsverbindung 2 verabfolgt worden war, eine unterdrückende Wirkung auf die Körpergewichtszunahme zeigte, die Störungen des Magen-Darm-Organs und einer damit verbundenen Abnahme der Nahrungsaufnahme zuzuschreiben sind. Als Ergebnis besteht das Ri siko ernster Nebenwirkungen wie etwa einer Störung der Nahrungsaufnahme aufgrund einer Dosissteigerung und einer fortlaufenden Langzeitverabfolgung und weiter tödlicher Folgen. Im Gegensatz dazu zeigte die Gruppe, der die Verbindung der vorliegenden Erfindung verabreicht worden war, eine ähnliche Zunahme des Körpergewichts wie die Kontrollgruppe, was anzeigt, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung ein hochsicheres Immunsuppressivum mit geringerer Toxizität ist, das frei von den vorstehend angeführten Nebenwirkungen ist.
Versuchsbeispiel 14 (Verlängernde Wirkung auf das Transplantatüberleben eines Herztransplantats auf ein allogenes Herztransplantat bei Ratten)
Die Herzen 10 bis 14 Wochen alter, männlicher WKAH-Ratten werden mittels Gefäßanastomose heterotop auf subkutane Stellen am Hals 10 bis 14 Wochen alter, männlicher ACI/N-Ratten transplantiert. Die transplantierten Herzen werden in dem Fall des Aufhörens des Herzschlags als abgestoßen beurteilt, anschließend wurde die Überlebenszeit berechnet. Testverbindungen werden 15 Tage lang ab dem Tag der Transplantation wiederholt oral verabfolgt.
Versuchsbeispiel 15 (Verlängernde Wirkung auf das Transplantatüberleben eines Nierentransplantats auf ein allogenes Nierentransplantat bei Ratten)
Mischlings- und Beaglehunde wurden als Spender beziehungsweise Empfänger verwendet und anschließend wird die verlängernde Wirkung auf das Überleben einer transplantierten Niere durch Ausführen einer Nierentransplantationsoperation untersucht. Nach der Transplantation wurde den transplantierten Tieren periodisch Blut entnommen, um den Serumkreatinin- und Blutharnstoffstickspiegel (BUN) zu messen.
Versuchsbeispiel 16 (Hemmung der Blastogenesereaktion von Rattenmilzzellen, die durch Stimulation mit Concanavalin A ausgelöst wurde)
Die Hemmwirkungen der durch Stimulation mit Concanavalin A ausgelösten Blastogenesereaktion von Rattenmilzzellen werden auf die folgende Weise untersucht.
4 bis 10 Wochen alten, männlichen F344-Ratten wird die Milz entfernt. Die entfernte Milz wird mit einer Schere geöffnet und mittels eines Edelstahlnetzes durch mit 10% FCS ergänztes RPMI1640-Medium filtriert, um eine Einzelzellensuspension von Milzzellen zu ergeben. Nach der Hämolysebehandlung werden die Milzzellen durch eine Nylonwollesäule geführt und nicht haftende Zellen werden gesammelt. Die gesammelten, an Nylon nicht haftenden Zellen (5 × 10⁶ Zellen/ml) werden in 5 μg/ml Concanavalin A, 5 × 10^–5 M 2-Mercaptoethanol und 10% FCS enthaltendem RPMI1640-Medium 72 Stunden bei 37°C unter 5% CO₂-95% Luft kultiviert. Es werden 18,5 KBq/Näpfchen ³H-Thymidin zugefügt und die Zellen werden 4 Stunden kultiviert. Die Zellen werden durch einen Zellernter gesammelt und die in die Zellen eingebaute Radioaktivität wird durch einen Flüssigszintillationszähler bestimmt und als Index für die Blastogenese der Rattenmilzzellen verwendet.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen einen IC₅₀-Wert (die Konzentration zum Hemmen um 50%) von etwa 1 nM bis etwa 50 nM bei der Blastogenesereaktion von Rattenmilzzellen, die durch Stimulation mit Concanavalin ausgelöst wurde.
Industrielle Anwendbarkeit
Aus verschiedenen pharmakologischen Tests einschließlich der vorstehend angeführten Versuchsbeispiele und Toxizitätstests ist offensichtlich, daß die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon und ein Hydrat davon eine überlegene immunsuppressive Wirkung ohne eine Hemmwirkung auf die Körpergewichtszunahme, die mit ernsten Nebenwirkungen verbunden ist, zeigen und als überlegene Immunsuppressiva mit geringerer Toxizität und höherer Sicherheit brauchbar sind. Weiterhin sind die Verbindung (II) und Verbindung A der vorliegenden Erfindung als Synthesezwischenprodukte für Verbindung (I), die als Immunsuppressivum brauchbar ist, verwendbar.

Claims

2-Aminopropan-1,3-diolverbindung der allgemeinen Formel
worin m 0 bis 9 ist und R^1a, R^2a, R^3a und R^4a gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Acyl sind, mit der Maßgabe, daß m nicht 4 ist und wobei die Acylgruppe aus gerad- oder verzweigtkettigem Alkanoyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, gerad- oder verzweigtkettigem Alkanoyl mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, das durch Phenyl substituiert ist, Aroyl, gerad- oder verzweigtkettigem Alkoxycarbonyl, worin die Alkoxystruktureinheit 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist und Aralkyloxycarbonyl ausgewählt ist, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R^1a, R^2a, R^3a und R^4a jeweils Wasserstoff sind, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei m 5 oder 6 ist, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon.
Verbindung gemäß Anspruch 3, die 2-Amino-2-(2-(4-(1-oxo-6-phenylhexyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon ist.
Verbindung gemäß Anspruch 3, die 2-Amino-2-(2-(4-(1-oxo-7-phenylheptyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon ist.
Immunsuppresivum umfassend als aktiven Bestandteil die 2-Aminopropan-1,3-diolverbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die 2-Aminopropan-1,3-diolverbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
2-Aminopropan-1,3-diolverbindung der allgemeinen Formel
worin m 0 bis 9 ist und R^1a, R^2a, R^3a und R^4a gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Acyl sind, mit der Maßgabe, daß m nicht 4 ist und wobei die Acylgruppe aus gerad- oder verzweigtkettigem Alkanoyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, gerad- oder verzweigtkettigem Alkanyol mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, das durch Phenyl substituiert ist, Aroyl, gerad- oder verzweigtkettigem Alkoxycarbonyl, worin die Alkoxystruktureinheit 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist und Aralkyloxycarbonyl ausgewählt ist, ein Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon.
Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei m 5 oder 6 ist, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon.
2-Aminopropan-1,3-diolverbindung ausgewählt aus 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-hydroxy-6-phenylhexyl)phenyl)ethyl)propan, 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-hydroxy-7-phenylheptyl)phenyl)ethyl)propan, 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-oxo-6-phenylhexyl)phenyl)ethyl)propan und 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-oxo-7-phenylheptyl)phenyl)ethyl)propan.