DE60307313T2

DE60307313T2 - Heterozyklische siliziumverbindungen und deren verwendung zur behandlung von krankheiten oder zuständen, die mit gnrh (gonadotropinfreisetzendem hormon) assoziiert sind

Info

Publication number: DE60307313T2
Application number: DE60307313T
Authority: DE
Inventors: Paradigm Therapeutics Ltd. John Gary MONTANA; University Chemical Laboratory Ian FLEMING; Reinhold Tacke; Jurgen Daiss
Original assignee: Paradigm Therapeutics Ltd
Current assignee: Paradigm Therapeutics Ltd
Priority date: 2002-11-20
Filing date: 2003-11-19
Publication date: 2006-12-14
Anticipated expiration: 2023-11-20
Also published as: ATE334687T1; ES2270129T3; AU2003283607A1; DK1562611T3; US20060052344A1; WO2004045625A1; EP1562611A1; EP1562611B1; CA2507532A1; JP2006510725A; DE60307313D1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft Siliziumverbindungen und ihre Verwendung in der Therapie.
Hintergrund der Erfindung
Gonadotropin-freisetzendes Hormon (engt.: gonandotropin-releasing hormon (GnRH)) spielt eine Schlüsselrolle in der Fortpflanzungsbiologie. GnRH ist auch als luteinisierendes Hormon-freisetzendes Hormon (LH-RH) bekannt.
Das GnRH Decapeptid (pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Art-Pro-Gly-NH₂ oder p-EHWSYGLRPG-NH₂) wird in Neuronen des medizinischen basalen Hypothalamus aus einem größeren Vorläufer über enzymatische Verarbeitung gebildet. Das Peptid wird in einer rhythmischen Weise in das hypophysiale portale Kreislaufsystem freigesetzt, wo es mit Hochaffinitätsrezpetoren (7-Transmembran G-Protein gekoppelte Rezeptoren) in der Hypophysen-Vorderlappendrüse interagiert, die an der Basis des Gehirns angeordnet ist. Hier löst GnRH die Freisetzung von luteinisierendem Hormon (LH) und Follikel stimulierendem Hormon (FSH) aus, von denen beide gonadotrope Hormone sind. LH stimuliert die Produktion von Testosteron und Estradiol jeweils in den Hoden und Eierstöcken, während FH das Follikelwachstum in Frauen und die Spermienbildung in Männern stimuliert. Wenn es korrekt funktioniert, sind die rhythmische Freisetzung und die Konzentrationsmengen von GnRH kritisch für die Aufrechterhaltung der gonaden Steroidogenese und den normalen Fortpflanzungsfunktionen, die mit dem Wachstum und der sexuellen Entwicklung in Verbindung stehen.
Die Hypophysenantwort auf GnRH variiert stark während des Lebens. GnRH und die Gonadotropine treten zunächst im Fötus nach ungefähr zehn Wochen der Schwangerschaft auf. Die Sensitivität gegenüber GnRH verringert sich bis zum Beginn der Pupertät aber es gibt jedoch einen kurzen Anstieg während der ersten drei Monate nach der Geburt. Vor der Pupertät ist die FSH Antwort auf GnRH größer als jene von LH. Sobald die Pupertät beginnt, steigt die Sensitivität gegenüber GnRH, und die rhythmische LH Sekretion folgt. Später in der Pupertät und während der fortpflanzungsfähigen Jahre tritt die rhythmische Freisetzung von GnRH über den Tag verteilt auf, wobei die Empfindlichkeit bzw. Ansprechbarkeit gegenüber LH größer ist als gegenüber FSH. Die rhythmische GnRH Freisetzung führt zu rhythmischer LH und FSH Freisetzung und wiederum zu rhythmischer Testosteron und Estradiol Freisetzung aus den Geschlechtsorganen. Nach der Menopause steigt die Konzentration von FSH und LH an, und die Mengen an FSH nach der Menopause sind höher als jene an LH.
Die chronische Verabreichung von GnRH Agonisten und Antagonisten führt zu verringerten zirkulierenden Mengen an sowohl LH aus FSH.
GnRH Agonisten sind Verbindungen, die endogenes GnRH nachahmen, um Rezeptoren auf der Hypophysendrüse nachzuahmen, was zur Freisetzung von LH und FSH führt. Nach einem transienten Anstieg in der Gonaden Hormonherstellung (eine „aufflackernde" Antwort) führt die chronische Verabreichung von GnRH Agonisten zu einer Herunterregulation der GnRH Rezeptoren. Diese Herunterregulation und Desensibilisierung führt zu einer Verringerung in den zirkulierenden Mengen von LH und FSH. Trotz des auftretenden Symptom erschwerenden hormonellen Aufflackerns sind GnRH Agonisten die bevorzugte Behandlung für Sexualsteroid abhängige Pathophysiologien. GnRH Agonisten wurden verwendet, um die Testosteron Herstellung zu verringern, wodurch das Prostatavolumen in gutartiger Prostatahyperplasie (engl.: benign prostatic hyperplasia (BPH)) verringert wurde und das Tumorwachstum in Prostatakrebs verlangsamt wurde. Solche Verbindungen wurden auch in der Behandlung von Krebs, zum Beispiel Brust- und Eierstockkrebs, verwendet.
Seit den vergangenen Jahren stehen GnRH Antagonisten für die klinische Bewertung zur Verfügung, und es wurde gezeigt, dass sie eine unverzügliche Wirkung auf die Hypophyse aufweisen, aber ohne das beobachtete Aufflackern, das mit den Agonisten assoziiert ist. Die Verwendung von GnRH Antagonisten wurde für die Behandlung von Eierstock-, Brust- und Prostatakrebs berichtet. Andere Verwendungen von Antagonisten schließen die Behandlung von Endometriose (einschließlich schmerzhafter Endometriose), Gebärmuttermyomen, Eierstock und mammazystische Erkrankungen (einschließlich polyzystischer Eierstockerkrankung), Prostatahypertrophie, Amenorrhea (z.B. sekundäre Amenorrhea), vorzeitiger Pupertät und in der symptomatischen Verbesserung des prämenstruellen Syndroms (PMS), ein. Antagonisten können auch verwendet werden, um die Sekretion von Gonadotropinen in männlichen Säugetieren zu regulieren, um die Spermatogenese (z.B. als männliche Verhütungsmittel) zu arretieren, und für die Behandlung von männlichen Sexualstraftätern. Von GnRH Antagonisten und Agonisten wurde gezeigt, dass sie in Behandlungen verwendet werden können, in denen eine reversible Suppression der Hypophysen-Gonadenachse gewünscht ist.
Herkömmlich war Androgenentzug die wirksamste systematische Therapie für die Behandlung von metastasierenden Karzinomen der Prostata. Die Prostatadrüse benötigt Androgene für normales Wachstum, Aufrechterhaltung und Funktion. Prostatakrebs und gutartige Prostatahyperplasie sind jedoch in Männern häufig und entwickeln sich in einer Umgebung des ständigen Aussatzes gegenüber Androgen. Die Verwendung eines GnRH Antagonisten zur Unterbrechung der Hypophysen-Gonadenachse reduziert die Androgen Herstellung und führt zur Tumor Wachstumsmodulation.
GnRH Antagonisten können eine direkte Wirkung auf Tumorwachstum haben, indem sie Rezeptoren auf den Tumorzellen blockieren. Für diese Krebsarten, die sowohl auf Sexualhormone als auch auf GnRH direkt ansprechen, sollten GnRH Antagonisten wirksam in der Verlangsamung des Tumorwachstums durch zwei Mechanismen sein. Weil GnRH Rezeptoren auf vielen Prostata- und Brustkrebszellen anwesend sind, wurde kürzlich vorgeschlagen, dass GnRH Antagonisten auch wirksam in der Behandlung von nicht Hormon abhängigen Tumoren sein können. Kürzliche Literaturbeispiele zeigen, dass GnRH Rezeptoren auf einer Vielzahl von Krebszelllinien, insbesondere Prostata-, Eierstock- und Brustkrebs, anwesend sind (siehe zum Beispiel Montagnani et al., Arch. Ital., Urol. Androl. 1997, 69(4), 257–263, Jungwirth et al., Prostate 1997, 32(3), 164–172; Srkalovic et al., Int. J. Oncol. 1988, 12(3), 489–498 und Kottler et al., Int. J. Cancer 1997, 71(4), 595–599.
Bis heute waren GnRH Antagonisten primär Peptidanaloga von GnRH (siehe zum Beispiel WO 93/03058). Solche Antagonisten von Peptidhormonen besitzen einige Wirksamkeit, aber sie sind häufig mit Problemen assoziiert, weil die Peptide durch physiologische Enzyme degradiert werden und oft schlecht innerhalb des zu behandelnden Organismus verteilt sind. So weisen sie eine beschränkte Wirksamkeit als Arzneimittel auf.
Die WO 00/20358 offenbart Nicht-Peptidanaloga von GnRH.
Die Silasubstitution (C/Si-Austausch) von Arzneimitteln ist ein relativ neuer Ansatz für die Suche nach Organosiliziumverbindungen, die vorteilhafte biologische Eigenschaften aufweisen. Dieser Ansatz schließt den Austausch von spezifischen Kohlenstoffatomen in Verbindungen gegen Silizium und das Überwachen, wie die biologischen Eigenschaften der Verbindungen sich geändert haben, ein. Eine Übersicht über diesen Ansatz wird in Tacke und Zilch, Endeavour, New Series, 10, 191–197 (1986) bereitgestellt.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft kleine Molekül nicht peptidische GnRH Antagonisten die beide der oben beschriebenen Wirkmechanismen ausnutzen können. Solche nicht peptidische Mittel können vorteilhafte physikalische, chemische und biologische Eigenschaften im Vergleich zu Peptiden aufweisen, und sie können als Medikamente für Behandlungen, wie jene, die über die Hypophysen-Gonadenachse gesteuert werden und durch das direkte Abzielen auf die Rezeptoren auf Tumorzellen, verwendet werden.
Folglich weist in einem ersten Aspekt der Erfindung eine Verbindung die Formel (I) auf
wobei
eines von X und Y Silizium und das andere Kohlenstoff oder Silizium ist;
Z Sauerstoff, Schwefel oder -N(R)- ist, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist;
R¹ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy oder Cycloalkyl ist; und
R² Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, -Alkyl-cycloalkyl, -Alkyl-heterocycloalkyl, -Alkyl-aryl oder -Alkyl-heteroaryl ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Ein anderer Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung der Formel (I) und ein pharmazeutisch verträgliches/er Verdünnungsmittel oder Träger.
Erfindungsgemäße Verbindungen können als GnRH Antagonisten wirken. Folglich ist ein anderer Aspekt der Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder eines Zustandes, die/der mit GnRH assoziiert ist. Die Verbindungen können in der Behandlung oder Prävention einer Fruchtbarkeitsstörung, Alzheimer'scher Erkrankung, HIV Infektion, AIDS, Fibrose, Endometriose, Gebärmutterfibromen, Gebärmutterleiomyom oder Krebs (z.B. Leukämie) verwendet werden.
Die Verbindungen können eine bessere Bioverteilung und Toleranz gegenüber der Degradation durch physiologische Enzyme aufweisen und können somit pharmazeutisch vorteilhaft gegenüber Peptidverbindungen sein.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Bestimmte Verbindungen und Kombinationen von Substituenten sind bevorzugt, siehe insbesondere die Unteransprüche.
Bezüglich der Formel (I) sind X und Y vorzugsweise jeweils Silizium. Z ist vorzugsweise Sauerstoff. R¹ ist vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl. R² ist vorzugsweise Aryl, -CH₂-cycloalkyl, -CH₂-aryl, -CH₂-heterocycloalkyl oder -CH₂-heteroaryl. Weiter bevorzugt ist R² Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist, zum Beispiel mit einer, zwei oder drei Alkoxygruppen.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist 5-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,8-disila-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyi)methyl]-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)furan-2-carboxamid.
Der Begriff „Alkyl", so wie hier verwendet, betrifft einen gegebenenfalls substituierten unverzweigten oder verzweigten Kettenalkylrest mit von einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Der Begriff schließt zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl ein. Die Gruppe kann gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein, wobei die Substituenten bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Hydroxy, Halogen und ähnlichem. „C_1-6Alkyl" weist dieselbe Bedeutung auf.
Der Begriff „Alkenyl", so wie hier verwendet, betrifft einen gegebenenfalls substituierten unverzweigten oder verzweigten Kettenalkylrest mit von zwei bis sechs Kohlenstoffatomen und zusätzlich mit mindestens einer Doppelbindung, mit E oder Z Stereochemie, wo anwendbar. Dieser Begriff schließt zum Beispiel Vinyl, 1-Propenyl, 1- und 2-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl etc. ein. Die Gruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, wobei die Substituenten bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Hydroxy und ähnlichem. „C_2-6 Alkenyl" weist dieselbe Bedeutung auf.
Der Begriff „Alkinyl", so wie hier verwendet, betrifft einen gegebenenfalls substituierten unverzweigten oder verzweigten Kettenalkylrest mit von zwei bis sechs Kohlenstoffatomen und mit zusätzlich mindestens einer Dreifachbindung. Die Gruppe kann gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein, wobei die Substituenten bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Hydroxy und ähnlichem. „C₂_₆ Alkinyl" weist dieselbe Bedeutung auf.
Der Begriff „Alkoxy", so wie hier verwendet, betrifft eine gegebenenfalls substituierte unverzweigte Kette oder verzweigte Kette einer Alkoxygruppe, die zwischen einem und sechs Kohlenstoffatomen aufweist, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy und ähnlichem. Die Gruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, wobei die Substituenten bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogen und ähnlichem. „C_1-6 Alkoxy" weist dieselbe Bedeutung auf.
Der Begriff „Aryl", so wie hier verwendet, betrifft ein gegebenenfalls substituiertes aromatisches Ringsystem, das sechs bis zehn Ringatome aufweist oder gegebenenfalls substituierte polyzyklische Ringsysteme mit zwei oder mehr Ringen, von denen mindestens eines aromatisch ist. Dieser Begriff schließt zum Beispiel Phenyl und Naphthyl ein. Die Gruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, wobei die Substituenten bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyl, Alkoxy, Silyloxy, Amino, Nitro, Sulfhydryl, Alkylthio, Amido, Phosphoryl, Phosphonat, Phosphino, Carbonyl, Carboxyl, Carboxamido, Alkylsilyl, Thioalkyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Selenoalkyl, Keton, Ester, Heteroalkyl, Cyano, Guanidino, Amidino, Acetal, Ketal, Aminoxid, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Carbamat, Hydroxaminsäure, Imido, Sulfonamido, Thioamido, Thiocarbamat, Harnstoff und Thioharnstoff.
Der Begriff "Cycloalkyl", so wie hier verwendet, betrifft einen gegebenenfalls substituierten gesättigten alizyklischen Rest mit von drei bis sechs Kohlenstoffatomen. Der Begriff schließt zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und ähnliches ein. Die Gruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert sein, wobei die Substituenten bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus Hydroxy, Alkoxy, Amino, Amido und ähnlichem.
Der Begriff "Heterocycloalkyl", so wie hier verwendet, betrifft einen gegebenenfalls substituierten gesättigten heterozyklischen Rest mit von vier bis sieben Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen, die ausgewählt sind aus der Gruppe N, O, S, P und Si, und die zum Beispiel Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl und ähnliches einschließen. Die Gruppe kann gegebenenfalls mit irgendeinem hier beschriebenen Substituenten mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, wobei die Substituenten bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Hydroxy, Alkoxy, Amino, Amido und ähnlichem.
Der Begriff "Heteroaryl", so wie hier verwendet, betrifft ein gegebenenfalls substituiertes aromatisches Ringsystem mit fünf bis zehn Atomen, von denen mindestens eines ausgewählt ist aus O, N und S und zum Beispiel Furanyl, Thiophenyl, Pyridyl, Indolyl, Chionlyl und ähnliches einschließt. Die Gruppe kann gegebenenfalls mit irgendeinem der hier beschriebenen Substituenten mit einem oder mehr Substituenten substituiert sein, wobei die Substituenten bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyl, Alkoxy, Silyloxy, Amino, Nitro, Sulfhydryl, Alkylthio, Amido, Phosphoryl, Phosphonat, Phosphino, Carbonyl, Carboxyl, Carboxamido, Alkylsilyl, Thioalkyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Selenoalkyl, Keton, Ester, Heteroalkyl, Cyano, Guanidino, Amidino, Acetal, Ketal, Aminoxid, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Carbamat, Hydroxaminsäure, Imido, Sulfonamido, Thioamido, Thiocarbamat, Harnstoff und Thioharnstoff.
Der Begriff "Halogen", so wie hier verwendet, betrifft F, Cl, Br oder I.
Erfindungsgemäße Verbindungen können chiral sein. Sie können in der Form eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers oder eines Racemats vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden, oder sie können in einer einzelnen enantiomeren Form durch spezifische Synthese oder Trennung hergestellt werden, wie im Stand der Technik bekannt ist. Die Verbindungen können zum Beispiel in ihre Enantiomere durch Standardtechniken getrennt werden, wie die Bildung von diastereomeren Paaren durch Salzbildung mit gegebenenfalls einer aktiven Säure, gefolgt durch fraktionelle Kristallisierung und Regeneration der freien Base. Alternativ dazu können die Enantiomere der neuen Verbindungen durch HPLC unter Verwendung einer chiralen Säule getrennt werden.
Eine erfindungsgemäße Verbindung kann in der Form eines geschützten Amino, geschützten Hydroxy oder geschützten Carboxy vorliegen. Die Begriffe "geschütztes Amino", "geschütztes Hydroxy" und "geschütztes Carboxy", so wie hier verwendet, betreffen Amino-, Hydroxy- und Carboxygruppen, die in einer Weise geschützt sind, die dem Fachmann bekannt ist. Zum Beispiel kann eine Aminogruppe durch eine Benzyloxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Acetyl- oder ähnliche Gruppe oder in der Form einer Phthalimido- oder ähnlichen Gruppe geschützt werden. Eine Carboxylgruppe kann in der Form eines einfach spaltbaren Esters, wie Methyl-, Ethyl-, Benzyl- oder tert-Butylester geschützt werden. Eine Hydroxygruppe kann durch eine Alkyl- oder ähnliche Gruppe geschützt werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen können in der Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen, zum Beispiel Additionssalzen von anorganischen und organischen Säuren vorliegen. Solche anorganischen Säureadditionssalze schließen zum Beispiel Salze von Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure ein. Organische Säureadditionssalze schließen zum Beispiel Salze von Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure, 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylproprionsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, Ethansulfsonsäure, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Fumarsäure, Gluconheptansäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, 4-Hexylresorcinol, Hippursäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, 1,2-Hydroxy-2-naphtholsäure, 3-Hydroxy-2-naphtholsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, lactobionische Säure, n-Dodecylsulfonsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Methylschwefelsäure, Schleimsäure, 2-Naphthalensulfonsäure, Palmsäure, Pantothensäure, Phosphanilsäure ((4-Aminophenyl)phosphonsäure), Pikrinsäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Gerbsäure, Weinsäure, Terephthalsäure, p-Toluolsulfonsäure, 10-Undecensäure und ähnlichem, ein.
Salze können auch mit anorganischen Basen gebildet werden. Solche anorganischen Basensalze schließen zum Beispiel Salze von Aluminium, Wismut, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium, Zink und ähnlichem ein. Organische Basensalze schließen zum Beispiel Salze von N,N'-Dibenzylethylendiamin, Cholin (als ein Gegenion), Diethanolamin, Ethanolamin, Ethylendiamin, N,N'-bis(Dehydroabietyl)-ethylendiamin, N-Methylglucamin, Procain, tris(Hydroxymethyl)aminomethan ("TRIS") und ähnliches ein.
Eine erfindungsgemäße Verbindung kann durch irgendein geeignetes Verfahren des Standes der Technik und/oder durch die folgenden Verfahren hergestellt werden:
Schema 1
Schema 2
[In den obigen Schemata stellt Schema 1 die Synthese von 2,4,6-Trimethoxyanilin dar, einem Zwischenprodukt, das in Schema 2 verwendet wird.]
Es wird verstanden, dass die oben aufgeführten Verfahren nur dem Zweck der Darstellung der Erfindung dienen und nicht als einschränkend ausgelegt werden sollten. Ein Verfahren, das dieselben oder analoge Reagenzien und/oder Bedingungen verwendet, und dem Fachmann bekannt ist, kann ebenfalls verwendet werden, um eine erfindungsgemäße Verbindung zu erhalten.
Irgendwelche Gemische von Endproduktem oder Zwischenprodukten, die erhalten werden, können auf der Basis von physikalisch chemischen Unterschieden der Bestandteile in einer bekannten Weise in die reinen Endprodukte oder Zwischenprodukte getrennt werden, zum Beispiel durch Chromatographie, Destillierung, fraktionelle Kristallisierung oder durch Bildung eines Salzes, wenn es unter den Umständen angemessen oder möglich ist.
Die Aktivität und Selektivität der Verbindungen kann durch irgendeinen geeigneten Assay, der im Stand der Technik bekannt ist, bestimmt werden; siehe zum Beispiel Millar et al., Methods in Neurosciences: Receptor Molecular Biology, Band 25 (herausgegeben von Conn M. Petal), 1995, Seiten 145–162.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Behandlung oder Prävention von zahlreichen Beschwerden, Zuständen und Erkrankungen, einschließlich aber nicht beschränkt auf Krebs, Fruchtbarkeitsstörungen, HIV Infektion, AIDS, Alzheimer'sche Erkrankung, Fibrose, Endometriose, Gebärmutterfibrome, Gebärmutterleiomyome und ähnlichem verwendet werden.
Der Begriff "Krebs", so wie hier verwendet, betrifft irgendeine Erkrankung oder einen Zustand, die/der durch unkontrollieres abnormales Wachstum von Zellen gekennzeichnet ist und schließt alle bekannten Arten von Krebs ein, zum Beispiel Blasenkrebs, Brustkrebs, Colonkrebs, Gehirnkrebs, Knochenkrebs, Kopfkrebs, Blutkrebs, Augenkrebs, Nackenkrebs, Hautkrebs, Lungenkrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs und Mastdarmkrebs; Krebs, der die Verdauung, das Gastrointestinalsystem, das Endometrialsystem, das hämatologische System betrifft, AIDS bezogener Krebs, Muskelskelettkrebs, neurologischer und gynäkologischer Krebs; Lymphome, Melanome und Leukämien. Der Begriff betrifft sowohl feste als auch flüssige Tumore.
In der therapeutischen Verwendung kann die aktive Verbindung oral, intravenös, rektal, parenteral durch Inhalation (pulmonare Verabreichung), topisch, okular, nasal oder in die bukkale Höhle verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist bevorzugt. Somit können die erfindungsgemäßen therapeutischen Zusammensetzungen die Form von irgendwelchen bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen für solche Verabreichungsverfahren annehmen. Die Zusammensetzungen können in einer Weise formuliert werden, die dem Fachmann bekannt ist, um eine kontrollierte Freisetzung, zum Beispiel schnelle Freisetzung oder verzögerte Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu erreichen. Pharmazeutisch verträgliche Träger, die zur Verwendung in solchen Zusammensetzungen geeignet sind, sind ebenfalls im Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können 0,1–99 Gew.-% der aktiven Verbindung enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden im Allgemeinen in einer Einheiten Dosierungsform hergestellt. Vorzugsweise weist eine Dosierungseinheit den aktiven Bestandteil in einer Menge von 1–500 mg auf. Die Trägerstoffe, die in der Herstellung dieser Zusammensetzungen verwendet werden, sind Trägerstoffe, die im Stand der Technik bekannt sind.
Geeignete Dosierungsmengen können durch irgendein geeignetes Verfahren, das dem Fachmann bekannt ist, bestimmt werden. Es wird jedoch verstanden, dass die spezifische Dosismenge für irgendeinen bestimmten Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der verwendeten spezifischen Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, dem Zeitpunkt der Verabreichung, dem Verabreichungsweg, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Arzneimittelkombination und der Schwere der Erkrankung, die behandelt wird.
Zusammensetzungen für die orale Verabreichung sind bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen, und es gibt bekannte pharmazeutische Formen für eine solche Verabreichung, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Granulate, Sirupe und wässrige oder ölige Suspensionen. Die pharmazeutische Zusammensetzung, die den aktiven Bestandteil enthält, kann in einer Form vorliegen, die für die orale Verwendung geeignet ist, zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, Lutschtabletten, wässrige oder ölige Suspensionen, verteilbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, oder Sirupe oder Elixiere. Verbindungen für die orale Verwendung können durch irgendein im Stand der Technik bekanntes Verfahren für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können eines oder mehrere Mittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Süßmitteln, Geschmacksmitteln, Färbemitteln und Konservierungsmitteln enthalten, um pharmazeutisch elegante und angenehme Präparationen bereitzustellen. Die Tabletten enthalten den aktiven Bestandteil in einem Gemisch mit nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Trägerstoffe können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; granulierende und zersetzende Mittel, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine, Acacia, mikrokristalline Zellulose oder Polyvinylpyrrolidon; und Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein, oder sie können durch bekannte Techniken beschicht werden, um die Zersetzung und Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch eine verzögerte Wirkung über einen längeren Zeitraum bereitstellen. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat verwendet werden.
Formulierungen für die orale Verwendung können auch als harte Gelatinekapseln präsentiert werden, wobei der aktive Bestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin gemischt wird, oder als weiche Gelatinekapseln, wobei der aktive Bestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium, zum Beispiel Erdnussöl, flüssigen Paraffin oder Olivenöl gemischt wird.
Wässrige Suspensionen enthalten die aktiven Materialien in einem Gemisch mit Trägerstoffen, die für die Herstellung von wässrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Trägerstoffe sind suspendierende Mittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Natriumalginat, Propylvinylpyrrolidon, Tragacanth Gummi und Akazien Gummi; dispergierende oder benetzende Mittel können natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Lecithin oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat oder Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol oder Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid mit teilweisen Estern, die von Fettsäuren abgeleitet sind, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wässrigen Suspensionen können auch eines oder mehrere Konservierungsmittel, zum Beispiel Ethyl oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat oder eines oder mehrere Färbemittel, eines oder mehrere Geschmacksmittel, und eines oder mehrere Süßmittel, wie Sucrose oder Saccharin enthalten.
Ölige Suspensionen können formuliert werden, indem der aktive Bestandteil in ein pflanzliches Öl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl oder in einem Mineralöl, wie flüssiges Paraffin eingetaucht wird. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol enthalten. Süßmittel, wie jene, die oben angegeben sind, und Geschmacksmittel können hinzugefügt werden, um eine angenehme orale Präparation bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch das Hinzufügen eines Antioxidans, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.
Verteilbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch das Hinzufügen von Wasser geeignet sind, stellen den aktiven Bestandteil als Gemisch mit einem dispergierenden oder benetzenden Mittel, suspendierendem Mittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen bereit. Geeignete Süß-, Geschmacks- und Färbemittel können ebenfalls anwesend sein.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in der Form von Öl-in-Wasser Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein pflanzliches Öl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl oder ein Mineralöl, zum Beispiel flüssiges Paraffin oder Gemische davon sein. Geeignete emulgierende Mittel können natürlich auftretende Gummis, zum Beispiel Akazien Gummi oder Tragacanth Gummi, natürlich auftretende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohne, Lecithin und Ester oder teilweise Ester, die von Fettsäuren abgeleitet sind und Hexitol Anhydride, zum Beispiel Sorbitanmonooleat und Kondensationsprodukte der teilweisen Ester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat sein. Die Emulsionen können auch Süß- und Geschmacksmittel enthalten.
Sirupe und Elixiere können mit Süßmitteln, zum Beispiel Glycerol, Propylenglykol, Sorbitol oder Sucrose formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein linderndes Mittel, ein Konservierungsmittel und geschmacksverstärkende und Färbemittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspensionen können gemäß dem Stand der Technik unter Verwendung der geeigneten dispergierenden oder benetzenden Mittel und Suspensionsmittel, die oben erwähnt wurden, formuliert werden. Die sterile injizierbare Präparation kann auch in einer sterilen injizierbaren Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol vorliegen. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer'sche Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fixierte Öle herkömmlich als ein Verdünnungsmittel oder sus pendierendes Medium verwendet. Für diesen Zweck kann irgendein farbloses fixiertes Öl einschließlich synthetischen Mono- oder Diglyceriden eingesetzt werden. Zusätzlich werden Fettsäuren, wie Ölsäure in der Herstellung von injizierbaren Formulierungen verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in der Form von Depots für die rektale Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht reizenden Trägerstoff, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist und der deshalb im Rektum schmelzen wird, hergestellt werden. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglykole.
Zusammensetzungen für die topische Verabreichung sind ebenfalls für die erfindungsgemäße Verwendung geeignet. Die pharmazeutisch aktive Verbindung kann in einer pharmazeutisch verträglichen Creme, Salbe oder einem Gel verteilt sein. Eine geeignete Creme kann durch Einschließen der aktiven Verbindung in ein topisches Vehikel, wie leichtes flüssiges Paraffin, verteilt in einem wässrigen Medium unter Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln, hergestellt werden. Eine Salbe kann durch Mischen der aktiven Verbindung mit einem topischen Vehikel, wie einem Mineralöl oder Wachs hergestellt werden. Ein Gel kann durch Mischen der aktiven Verbindung mit einem topischen Vehikel, das ein Geliermittel umfasst, hergestellt werden. Topisch verabreichbare Zusammensetzungen können auch eine Matrix umfassen, in der die erfindungsgemäßen pharmazeutisch aktiven Verbindungen verteilt sind, so dass die Verbindung in Kontakt mit der Haut gehalten wird, um die Verbindungen transdermal zu verabreichen.
Die folgenden Beispiele stellen die Erfindung dar.
Die exemplarische Verbindung und in einigen Fällen die Zwischenprodukt Verbindungen können auf mehr als einen Weg erhalten werden.
Alle Synthesen, mit Ausnahme jener der Zwischenprodukte 1, 2, 4 und 7 wurden unter trockenem Stickstoff durchgeführt. Tetrahydrofuran, Diethylether, Dichlormethan, Toluol und m-Xylen wurden getrocknet und gemäß Standardverfahren gereinigt und unter Stickstoff gelagert. Silicagel TLC Platten (Merck 1.05554) wurden für die TLC Analysen verwendet. 2,4,6-Trimethoxybenzamid wurde gemäß F. Effenberger et al., Chem. Ber. 1968, 101, 502–511 hergestellt und nach Rekristallisierung aus Methanol bei 4°C als das Methanolsolvat isoliert, SP 187–188°C. Anal. berechnet für C₁₀H₁₃NO₄CH₄O: C, 54,31; H, 7,04; N, 5,76. Gefunden: C, 54,2; H, 6,9; N, 5,8.
Alle ¹H NMR Spektren wurden bei 400 MHz unter Verwendung von CDCl₃ gefahren. LC-MS Spektren wurden unter Verwendung der Bedingungen A1, A2 oder B gefahren:
Bedingungen A1 und A2; Massenspektrometer – Elektrosprayquelle arbeitet im positiven und negativen Ionenmodus. Das System fährt bei 1,5 ml/Min., der Nachweismodus war durch einen Hexa-Pol Massenspektrometer Detektor und einen Diodenarray Detektor für UV.
Mobile Phase: Acetonitril-Wasser (gefahren von 5–95 % Acetonitril), wobei entweder 0,05 % Ameisensäure (Bedingungen A1) oder 0,05 % Ammoniumhydroxid (Bedingungen A2) hinzugefügt wurden.
Bedingungen B: Massenspektrometer – Elektrosprayquelle arbeitet im positiven und negativen Ionenmodus. Das System fährt bei 2,0 ml/Min., 200 ml Split auf die ESI Quelle mit Inline DAD Nachweis und SEDEX ELS Nachweis.
Mobile Phase: (A) Wasser mit 0,1 % hinzugefügter Ameisensäure, (B) Acetonitril mit 0,1 % hinzugefügter Ameisensäure.
Zwischenprodukt 1: 2,4,6-Trimethoxyanilin
Verfahren A
Brom (8,16 g, 51,1 mmol) wurde tropfenweise bei –5°C innerhalb von 5 Min. zu einer gerührten Lösung aus Natriumhydroxid (9,86 g, 247 mmol) in Wasser (83 ml) hinzugefügt, gefolgt durch das Hinzufügen von 2,4,6-Trimethoxybenzamid (10,0 g, 41,1 mmol) bei 0°C in einer einzigen Portion. Das resultierende Gemisch wurde innerhalb von 2 Stunden auf 15°C erwärmt und wurde anschließend bei 20°C für 3 Tage gerührt (Änderung der Farbe von farblos nach dunkelbraun). Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, Natriumsulfit (822 mg, 6,52 mmol) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde anschließend durch das Hinzufügen von 12 M Salzsäure (auf pH 2) angesäuert, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat (150 ml). Die organische Phase wurde verworfen, der pH der wässrigen Phase wurde auf pH 14 durch Hinzufügen einer 50 % wässrigen Kaliumhydroxidlösung eingestellt, und das Gemisch wurde anschließend mit Kaliumcarbonat gesättigt. Das resultierende zähflüssige Präzipitat wurde durch Saugfiltration getrennt, der zähflüssige Filterkuchen wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) gewaschen, die organischen Waschlösungen wurden getrennt, und das wässrige Filtrat wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Waschlösungen und die organischen Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck (Drehverdampfer, 200 mbar/40°C) entfernt. Der dunkelbraune Rückstand wurde durch Destillation mit zwei Kugeln (Kugelrohr Apparat, 140–180°C/2 mbar) gereinigt, um 2,4,6-Trimethoxyanilin in 18 % Ausbeute als eine farblose Flüssigkeit (1,35 g, 7,37 mmol) zu erhalten, die bei 4°C kristalliert wurde; SP 29–31°C. Anal. berechnet für C₉H₁₃NO₃: C, 59,00; H, 7,15; N, 7,65. Gefunden: C, 58,9; H, 7,0; N, 7,8.
Verfahren B
Eine 12 M Salzsäurelösung (84,0 ml, 1,01 mol von HCl) wurde tropfenweise bei 20°C innerhalb von 40 Minuten zu Kaliumpermanganat (12,8 g, 81,0 mmol) (Temperaturanstieg) hinzugefügt, und das resultierende Chlorgas wurde durch eine gerührte Lösung aus Kaliumhydroxid (50,5 g, 900 mmol) in Wasser (300 ml) bei 0°C geleitet. Nachdem das Hinzufügen der Salzsäure abgeschlossen war, wurde das restliche Chlorgas in die wässrige Lösung durch einen Stickstoff Gasstrom für 45 Minuten eingeleitet, gefolgt durch das Hinzufügen von 2,4,6-Trimethoxybenzamid (48,7 g, 200 mmol) bei 0°C in einer einzigen Portion. Das Gemisch wurde bei 0°C für weitere 6 Stunden gerührt und anschließend bei 20°C für 12 Stunden (Änderung der Farbe von farblos nach dunkelbraun), gefolgt durch das Hinzufügen von Natriumsulfit (12,7 g, 101 mmol) bei 20°C in einer einzigen Portion. Das Gemisch wurde bei 20°C für 15 Minuten gerührt, das resultierende Präzipitat wurde durch Saugfiltration getrennt, und der Filterkuchen wurde nacheinander mit Wasser (100 ml) und Diethylether (200 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, das zweiphasige Gemisch wurde kräftig geschüttelt, die organische Schicht wurde getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Diethylether (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck (Drehverdampfer, 800 mbar/40°C) entfernt, und der dunkelbraune Rückstand wurde durch Destillation mit zwei Kugeln (Kugelrohr Apparat, 110–140°C/0,1 mbar) gereinigt, um 2,4,6-Trimethoxyanilin in 38 % Ausbeute als eine farblose Flüssigkeit (13,9 g, 75,9 mmol) zu erhalten, die bei 4°C kristallisierte; SP 29–31°C. Anal. berechnet für C₉H₁₃NO₃: C, 59,00; H, 7,15; N, 7,65. Gefunden: C, 58,9; H, 71; N, 7,5.
Zwischenprodukt 2: 2,4,6-Trimethoxyanilinhydrochlorid
Eine 2 M ätherische Lösung aus Chlorwasserstoff (15,5 ml, 31,0 mmol von HCl) wurde tropfenweise bei 20°C zu einer gerührten Lösung aus Zwischenprodukt 1 (5,34 g, 29,1 mmol) in Dichlormethan (110 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wurde kurz geschüttelt und anschließend in Ruhe bei 20°C für 1 Stunde gehalten (Bildung eines Präzipitats). Das Gemisch wurde anschließend in Ruhe bei 4°C für 16 Stunden gehalten, und das Produkt wurde durch Saugfiltration isoliert, mit Diethylether (20 ml) gewaschen, und in vacuo (0,01 mbar, 20°C, 4 Stunden) getrocknet, um die Titelverbindung in 98 % Ausbeute als einen farblosen kristallinen Feststoff (6,28 g, 28,6 mmol) zu erhalten; SP 241–242°C (dec). Anal. berechnet für C₉H₁₄ClNO₃: C, 49,21; H, 6,42; N, 6,38. Gefunden: C, 49,2; H, 6,3; N, 6,3.
Zwischenprodukt 3: 1,2-Bis(ethynyldimethylsilyl)ethan
Verfahren A
Diese Verbindung kann gemäß T. Kusumoto et al., Chem. Lett. 1988, 1149–1152 synthetisiert werden.
Verfahren B
Ein Gemisch aus 1,2-bis(Chlordimethylsilyl)ethan (121 g, 562 mmol), Natriumacetylid (300 g einer 18 % Suspension aus NaC≡CH in Xylen (Gemisch aus Isomeren), 1,12 mol von NaC≡CH) und Tetrahydrofuran (360 ml) wurde unter Rückfluss für 3 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf 20°C abgekühlt und wurde anschließend mit Wasser (2 × 450 ml) gewaschen, und die organische Schicht wurde getrennt. Die wässrigen Waschlösungen wurden mit Ethylether (2 × 300 ml) in derselben Reihenfolge extrahiert, wie sie für die Aufarbeitung verwendet wurden, und alle organischen Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das meiste des Lösungsmittels wurde unter reduziertem Druck entfernt (Drehverdampfer; 800 bis 100 mbar, 40°C), und das verbleibende Xylen wurde anschließend durch Vakuumdestillation (30–50°C/15 mbar) unter Verwendung einer Vigreux Säule (40 cm) entfernt. Die Rückstände aus vier identischen Läufen dieser Präzipitation wurden vereinigt und in vacuo destilliert (Vigreux Säule, 40 cm), um 245 g reines 1,2-bis(Ethynyldimethylsilyl)ethan (75–77°C/20 mbar) und 126 g einer niedriger siedenden Fraktion, die das Produkt und Xylen (50–75°C/20 mbar) enthält, zu erhalten. Die zuletzt genannte Fraktion wurde erneut destilliert (Vigreux Säule, 80 cm), um weitere 65 g der Titelverbindung zu ergeben (75–77°C/20 mbar). 1,2-bis(Ethynyldimethylsilyl)ethan wurde in einer Gesamtausbeute von 71 % als eine farblose Flüssigkeit erhalten (310 g, 1,59 mol). Anal. berechnet für C₁₀H₁₈Si₂: C, 61,78; H, 9,33. Gefunden: C, 61,6; H, 9,2.
Zwischenprodukt 4: Methyl-5-brom-2-furoat
Verfahren A
Ein Gemisch aus Dichlormethan (700 ml), 5-Brom-2-furoesäure (146 g, 764 mmol), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU; 122 g, 801 mmol) und Iodmethan (130 g, 916 mmol) wurde unter Rückfluss für 22 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf 20°C abgekühlt und wurde anschließend nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (300 ml), einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml) und Wasser (300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrennt, und die wässrigen Waschlösungen wurden mit Ethylacetat (2 × 200 ml) in derselben Reihenfolge extrahiert, wie sie für die Aufarbeitung verwendet wurden. Alle organischen Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt (Drehverdampfer; 800 bis 150 mbar, 40°C), und der Rückstand wurde in vacuo getrocknet (10 mbar, 20°C, 30 Minuten). n-Hexan (1,1 l) wurde zu dem Rückstand hinzugefügt, und das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluss für 5 Minuten erhitzt, gefolgt von Filtration des heißen Gemisches. Der Filterkuchen wurde mit siedendem n-Hexan (160 ml) gewaschen, das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt, und die resultierende Lösung wurde auf 20°C innerhalb 2 Stunden abgekühlt und wurde anschließend in Ruhe bei 4°C für 2 Tage belassen (Bildung eines kristallinen Präzipitats). Der Feststoff wurde durch Dekantieren getrennt und aus siedendem n-Hexan erneut kristallisiert (720 ml; Kristallisation bei 4°C über einen Zeitraum von 4 Tagen). Das Produkt wurde erneut durch Dekantieren isoliert und in vacuo getrocknet (0,01 mbar, 20°C, 4 Stunden) um 112 g eines gelblichen kristallinen Feststoffs zu ergeben. Die Ausgangslösungen der Kristallisationsschritte wurden vereinigt und auf 250 ml konzentriert (Drehverdampfer, 300 mbar/40°C), und weitere 17 g des Produkts wurden durch Kristallisation unter Verwendung desselben Verfahrens, wie oben beschrieben, erhalten. Die Titelverbindung wurde in einer Gesamtausbeute von 82°C als ein gelblicher kristalliner Feststoff erhalten (129 g, 629 mmol); SP 64–65°C. Anal. berechnet für C₆H₅BrO₃: C, 35,15; H, 2,46; Br, 38,98. Gefunden: C, 35,4; H, 2,7; Br 38,8.
Verfahren B
Zu einer Lösung aus 5-Brom-2-furoesäure (20 g, 0,105 mol) in Methylalkohol (150 ml) wurde Thionylchlorid (5 ml) hinzugefügt, und die Reaktion wurde unter einer inerten Atmosphäre gerührt. Nach 20 Stunden wurde das Gemisch unter reduziertem Druck verdampft, mit Ethylalkohol (2 × 50 ml) koverdampft und in Ethylacetat (200 ml) aufgenommen. Dies wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gewaschen, die anschließend erneut in Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat) und unter reduziertem Druck verdampft, um die Titelverbindung als einen blassweißen amorphen Feststoff zu ergeben, der ohne weitere Reinigung, wie er erhalten wurde verwendet wurde (25,8 g). ¹H NMR δ 7,11 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 6,44 (1 H, d, J = 3,5 Hz) und 3,89 (3 H, s). LC-MS (Bedingungen A1); R_t = 3,43 Minuten.
Zwischenprodukt 5: Methyl-5-(but-2-ynyl-2-furoat
Verfahren A
Eine 0,68 M Lösung aus Isopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (552 ml, 375 mmol von i-PrMgBr) wurde tropfenweise innerhalb von 110 Minuten bei –40°C hinzugefügt (± 5°C, Temperatur gemessen innerhalb der Flasche) zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 4 (70,0 g, 341 mmol) in Tetrahydrofuran (1,0 l). Das resultierende Gemisch wurde bei –40°C (± 5°C) für weitere 3 Stunden gerührt, gefolgt von sequenziellem Hinzufügen von Kupfer-(I)-cyanid (7,70 g, 86,0 mmol) in einer einzigen Portion und 1-Brom-2-butyn (64,8 g, 487 mmol) innerhalb von 5 Minuten (Temperaturanstieg auf –20°C). Das Gemisch wurde für 2 Stunden bei –35°C gerührt und in Ruhe bei –20°C für weitere 16 Stunden belassen, und das kalte (–20°C) Gemisch wurde anschließend zu einer kalten (0°C), kräftig gerührten Emulsion hinzugefügt, die aus einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (400 ml) und Ethylacetat (200 ml) bestand. Das resultierende heterogene Gemisch wurde für 30 Minuten bei 0°C gerührt, gefolgt von Filtration bei derselben Temperatur. Der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) gewaschen, und das zweiphasige Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt. Die organische Schicht wurde getrennt, die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 100 ml), und die organischen Extrakte wurden vereinigt und über wässrigem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt (Drehverdampfer; 300 bis 150 mbar, 40°C), und der Rückstand wurde durch Destillation mit zwei Kugeln gereinigt (Kugelrohr Apparat; erste Fraktion (< 100°C, 1,03 g), verworfen; zweite Fraktion (100–130°C, 51,7 g), Rohprodukt). Die zweite Fraktion (gelbliches Öl) wurde aus siedendem n-Hexan kristallisiert (265 ml, Kristallisation bei 4°C über einen Zeitraum von 4 Tagen), und der kristalline Feststoff wurde durch Dekantieren und erneutes Kristallisieren aus siedendem n-Hexan getrennt (190 ml; Kristallisation bei 4°C für 2 Tage). Das Produkt wurde erneut durch Dekantieren isoliert und in vacuo getrocknet (0,01 mbar, 20°C, 4 Stunden), um 34,2 g eines farblosen kristallinen Feststoffs zu ergeben. Die Ausgangslösungen der Kristallisationsschritte wurden vereinigt, das Lö sungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft (Drehverdampfer, 300 mbar/40° C), und weitere 3,4 g des Produkts wurden durch Kristallisation des öligen Rückstands unter Verwendung desselben Verfahrens, wie oben beschrieben, erhalten. Die Titelverbindung wurde in einer Gesamtausbeute von 62 % als ein farbloser kristalliner Feststoff erhalten (37,6 g, 211 mmol); SP 44°C. Anal. berechnet für C₁₀H₁₀O₃: C, 67,41; H, 5,66. Gefunden: C, 67,3; H, 5,7.
Verfahren B
Eine Lösung aus Zwischenprodukt 4 (1,95 g, 9,56 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (THF, 50 ml) wurde unter Stickstoff gerührt und bei –35°C abgekühlt. Hierzu wurde eine Lösung aus iso-Propylmagnesiumbromid (15,27 ml, 0,66 M) tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten hinzugefügt. Die Reaktion wurde anschließend für 1 Stunde bei –35°C gerührt, bevor Kupfer-(I)-cyanid (215 mg; 2,42 mmol) und 1-Brom-2-butyn (1,17 ml, 13,38 mmol) nacheinander hinzugefügt wurden und das Rühren für 1,5 Stunden fortgesetzt wurde. Das resultierende Gemisch wurde anschließend mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (25 ml) behandelt, wobei die Temperatur unter –30°C gehalten wurde, bevor das Gemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Das resultierende Präzipitat wurde durch Vakuumfiltration entfernt, und der Feststoff wurde mit Ethylacetat gewaschen (3 × 20 ml). Die wässrige Phase wurde getrennt und in Ethylacetat extrahiert (3 × 20 ml) bevor die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Natriumsulfat) und unter reduziertem Druck verdampft wurden. Der braun gefärbte Gummi wurde durch Chromatographie gereinigt (Silica, Ethylacetat-Petroleumether; 1:9) um die Titelverbindung als blassgelbes Öl zu erhalten (944 mg, 55 % Ausbeute). ¹H NMR δ 7,13 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 6,38 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 3,89 (3 H, s), 3,62 (2 H, m) und 1,82 (3 H, m). LC-MS (Bedingungen B); R_t = 3,65 Minuten; m/z [M + H]⁺ 179.
Zwischenprodukt 6: Methyl-5-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,8-disila-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)methyl]-2-furoat
Verfahren A
Eine Lösung aus Cyclopentadienylcobaltdicarbonyl (CpCo(CO)₂; 1,53 g, 8,50 mmol) in m-Xylen (90 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 14 Stunden zu einer siedenden Lösung aus Zwischenprodukt 3 (10,9 g, 56,1 mmol) und Zwischenprodukt 5 (10,0 g, 56,1 mmol) in m-Xylen (100 ml) hinzugefügt, gefolgt durch das Hinzufügen von Zwischenprodukt 3 (5,47 g, 28,1 mmol) in einer einzigen Portion bei 20°C und anschließend durch das tropfenweise Hinzufügen einer Lösung von CpCo(CO)₂ (1,03 g, 5,72 mmol) in m-Xylen (60 ml) innerhalb von 12 Stunden bei Rückflusstemperatur. (Um das Erhitzen der CpCo(CO)₂ Lösung vor dem Hinzufügen zu vermeiden, wurde der Scheidetrichter, der diesen Katalysator enthielt, von dem rückfließenden Reaktionsgemisch durch ein Glasgefäß getrennt (Länge 20 cm), durch welches die CpCo(CO)₂ Lösung frei in das rückfließende Gemisch tropfte.) Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt (Drehverdampfer, 20 mbar/40°C), und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Säulendurchmesser, 4,5 cm; Säulenlänge, 65 cm; Silicagel (15–40 μm, Merck 1.15111), 425 g; Elutionsmittel, Ethylacetat/n-Hexan 5:95 (v/v)). Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt (Drehverdampfer; 350 – 150 mbar, 40°C), und der Rückstand wurde in vacuo getrocknet (0,01 mbar, 20°C, 1 Stunde), um 11,1 g eines gelblichen Öls zu erhalten, das erneut in n-Hexan (95 ml) gelöst wurde. Das Produkt wurde bei –20°C über einen Zeitraum von 7 Tagen kristallisiert und anschließend durch Dekantieren isoliert, mit kaltem (–20°C) n-Hexan (70 ml) gewaschen und in vacuo getrocknet (0,001 mbar, 20°C, 2 Stunden), um 6,83 g eines farblosen kristallinen Feststoffs zu erhalten. Die Ausgangslösung wurde unter reduziertem Druck (Drehverdampfer, 300 mbar/40°C) auf ein Volumen von 25 ml konzentriert, und weitere 1,28 g des Produkts wurden durch Kristallisation unter Verwendung desselben Verfahrens, wie oben beschrieben, erhalten. Die Titelverbindung wurde in einer Gesamtausbeute von 39 % als ein farbloser kristalliner Feststoff erhalten (8,11 g, 21,8 mmol); SP 75–76°C. Anal. berechnet für C₂₀H₂₈O₃Si₂: C, 64,47; H, 7,57. Gefunden C, 64,2; H, 7,7.
Verfahren B
Ein Gemisch aus Zwischenprodukt 5 (216 mg, 1,2 mmol) und Zwischenprodukt 3 (236 mg, 1,2 mmol) in trocknem m-Xylen (25 ml) wurde mit Stickstoff (15 Minuten) beaufschlagt, bevor es unter Rückfluss unter einer inerten Atmosphäre erhitzt wurde. Zu diesem siedendem Gemisch wurde Cyclopentadienylcobaltdicarbonyl (11 mg, 0,5 Mol-%) in trockenem n-Xylen (25 ml, das Lösungsmittel wurde auch mit Stickstoff vor der Verwendung beaufschlagt) über eine Spritzenpumpe über 9 Stunden hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht erhitzt bevor eine zweite Lösung des Katalysators (0,5 Mol-%) in m-Xylen (25 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 4 Stunden hinzugefügt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend abgekühlt, unter reduziertem Druck verdampft und durch Säulenchromatographie gereinigt (Silica; Ethylacetat-Petroleumether; 1:19), um das gewünschte Material zu erhalten (112 mg, 25 % Ausbeute). ¹H NMR δ 7,30 (2 H, s), 7,12 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 5,96 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 4,40 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 2,29 (3 H, s), 0,99 (4 H, s), 0,26 (6 H, s) und 0,22 (6 H, s). LC-MS (Bedingungen B); R_t = 5,20 Minuten.
Zwischenprodukt 7: 5-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,8-disila-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)methyl]-2-furoesäure
Verfahren A
Ein Gemisch aus Wasser (48 ml), Methanol (143 ml), Kaliumhydroxid (6,90 g, 123 mmol) und Zwischenprodukt 6 (4,34, 11,6 mmol) wurde unter Rückfluss für 20 Minuten (langsame Lösung) erhitzt. Das Gemisch wurde anschließend bei 0°C für 1 Minute gerührt, gefolgt durch das Hinzufügen von Dichlormethan (50 ml) und 1 M Salzsäure, um den pH 1 einzustellen. Das resultierende zweiphasige Gemisch wurde bei 0°C für 5 Minuten und anschließend bei 20°C für weitere 15 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde getrennt, die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert, und die organischen Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsul fat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt (Drehverdampfer, 800 mbar/40°C), und der feste Rückstand wurde in vacuo getrocknet (0,01 mbar, 20°C, 1 Stunde) und anschließend in Diethylether gelöst (140 ml). Das Produkt wurde durch Dampfdiffusion von n-Pentan in diese Lösung bei 20°C über einen Zeitraum von 14 Tagen kristallisiert und wurde anschließend durch Dekantieren isoliert, mit n-Pentan gewaschen (20 ml) und in vacuo getrocknet (0,01 mbar, 20°C, 4 Stunden), um 3,42 g eines farblosen kristallinen Feststoffs zu ergeben. Das Lösungsmittel der Ausgangsflüssigkeit wurde unter reduziertem Druck entfernt (Drehverdampfer, 800 mbar/40°C), der Rückstand wurde erneut in Diethylether gelöst (30 ml) und weitere 420 mg des Produkts wurden durch Kristallisation unter Verwendung desselben Verfahrens, wie oben beschrieben, erhalten. Die Titelverbindung wurde in einer Gesamtausbeute von 92 % als ein farbloser kristalliner Feststoff erhalten (3,84 g, 10,7 mmol); SP 171°C. Anal. berechnet für C₁₉H₂₆O₃Si₂: C, 63,64; H, 7,31. Gefunden: C, 63,8; H, 7.3
Verfahren B
Zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 6 (200 mg, 0,56 mmol) in Ethylalkohol (20 ml) wurde wässrige Natriumhydroxidlösung hinzugefügt (1 M, 0,614 ml), und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt, bevor es in vacuo konzentriert wurde. Wasser (25 ml) wurde hinzugefügt bevor das resultierende Gemisch mit verdünnter Salzsäure (1 M auf pH 2) angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und unter reduziertem Druck verdampft, um einen braunen Feststoff zu erhalten, der durch Flash Säulenchromatographie gereinigt wurde (Silicaethylacetat-leichtes Petroleum; 1:9 enthaltend 1 % Essigsäure), um das gewünschte Material zu erhalten (112 mg, 56 % Ausbeute). ¹H NMR δ 7,32 (2 H, m), 7,10 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 5,98 (1 H, d, J = 3,5 Hz); 3,89 (2 H, s), 2,29 (3 H, s); 1,01 (4 H, s), 0,26 (6 H, s) und 0,22 (6 H, s). LC-MS (Bedingungen A1) R_t = 4,80 Minuten, m/z 359 [M + H]⁺.
Beispiel: 5-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,8-disila-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)methyll-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)furan-2-carboxyamid
Verfahren A
Eine 2,0 M Lösung aus Trimethylaluminium in Toluol (5,00 ml, 10,0 mmol von AlMe₃) wurde tropfenweise bei –30°C innerhalb von 8 Minuten zu einer gerührten Suspension aus Zwischenprodukt 2 (2,20 g, 10,0 mmol) in Toluol (20 ml) (Lösung von Zwischenprodukt 2, gefolgt durch die Bildung eines Präzipitats) hinzugefügt. Das gerührte Gemisch wurde auf –20°C innerhalb von 25 Minuten erwärmt und anschließend auf 20°C innerhalb einer weiteren Stunde (Lösung des Präzipitats), und die resultierende Lösung wurde anschließend tropfenweise bei 0°C innerhalb von 10 Minuten zu einer gerührten Lösung aus Zwischenprodukt 6 (1,86 g, 4,99 mmol) in Dichlormethan (20 ml) hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde bei 0°C für 1 weitere Stunde gerührt und anschließend bei 20°C für 3 Tage (quantitative Umwandlung (HPLC Kontrolle), Änderung der Farbe von farblos nach schwarz), gefolgt durch das Hinzufügen einer halb gesättigten wässrigen Ammoniumacetatlösung (100 ml) (Bildung eines Präzipitats). Das Präzipitat wurde durch Filtration entfernt und mit Ethylacetat (5 × 20 ml) gewaschen, das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, und die organische Schicht wurde getrennt und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die resultierenden wässrigen Schichten wurden mit Ethylacetat (3 × 50 ml) in derselben Reihenfolge extrahiert, in der sie für die Aufarbeitung verwendet wurden. Alle organischen Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt (Drehverdampfer; 800 bis 80 mbar, 40°C), und der Rückstand (4,0 g eines dunkelbraunen viskosen Öls) wurde durch die Säulenchromatographie gereinigt (Säulendurchmesser, 3,0 cm; Säulenlänge, 80 cm; Silicagel (32–63 μm, ICN 02826), 230 g; Elutionsmittel, Ethylacetat/n-Hexan 55:45 (v/v)). Die relevanten Fraktionen (TLC, Ethylacetat/n-Hexan 55:45 (v/v), R_f = 0,42) wurden vereinigt, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt (Drehverdampfer; 350 bis 150 mbar, 40°C), und der Rückstand wurde in vacuo getrocknet (0,001 mbar, 20°C, 1 Stunde) um 2,77 g eines braunen Öls zu ergeben. Das Produkt wurde kristallisiert und anschließend aus Diethylether erneut kristallisiert (54 ml für jede Kristallisation (eine Ultraschallbehandlung war notwendig, um die vollständige Lösung zu erhalten); Kristallisation bei 4°C über einen Zeitraum von 1 Tag und anschließend bei –20°C über einen Zeitraum von 3 Tagen). Der kristalline Feststoff wurde durch Dekantieren isoliert, mit n-Pentan (5 ml) gewaschen und in vacuo getrocknet (0,001 mbar, 20°C, 4 Stunden), um 1,58 der Titelverbindung zu ergeben. Das Lösungsmittel der vereinigten Ausgangsflüssigkeiten wurde entfernt, um 1,06 g eines braunen öligen Produkts zu erhalten, das zweifach aus Diethylether (19 ml) kristallisiert wurde, um weitere 580 mg des gewünschten Materials zu ergeben. 5-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,8-disila-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)methyl]-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)furan-2-carboxamid wurde in einer Gesamtausbeute von 83 % als ein farbloser kristalliner Feststoff erhalten (2,16 g, 4,12 mmol); SP 139°C. Anal. berechnet für C₂₈H₃₇NO₅Si₂: C, 64,21; H, 7,12; N, 2,67. Gefunden: C, 64,2; H, 7,1; N, 2,7.
Verfahren B
Lösung a. Eine Lösung aus Zwischenprodukt 7 (1,00 g, 2,79 mmol) und Thionylchlorid (6,85 g, 57,6 mmol) in Dichlormethan (9 ml) wurde unter Rückfluss für 5 Stunden erhitzt. Alle flüchtigen Bestandteile wurden in vacuo entfernt (0,001 mbar, 20°C, 1 Stunde), und der ölige Rückstand wurde in Dichlormethan (4 ml) erneut gelöst.
Lösung b. Zwischenprodukt 1 (572 mg, 3,12 mmol, frisch destilliert durch Destillation mit zwei Kugeln direkt vor der Verwendung), Pryridin (245 mg, 3,10 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (DMAP; 7,0 mg, 57 μmol) wurden in Dichlormethan (5 ml) gelöst.
Lösung a wurde tropfenweise bei 0°C innerhalb von 10 Minuten zu der gerührten Lösung b hinzugefügt (Bildung eines Präzipitats, das sich später löste; Änderung der Farbe von farblos nach orange). Das Gemisch wurde bei 0°C für weitere 10 Minuten und anschließend bei 20°C für 16 Stunden gerührt, gefolgt durch das Hinzufügen von Dich lormethan (20 ml). Die resultierende Lösung wurde mit einer 5 Vol-% wässrigen Essigsäurelösung (20 ml), einer halb gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrennt, und die wässrigen Waschlösungen wurden mit Dichlormethan (2 × 20 ml) in derselben Reihenfolge extrahiert, die für die Aufarbeitung verwendet wurde. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt (Drehverdampfer, 800 mbar/40°C), und der Rückstand wurde in vacuo getrocknet (10 mbar, 20°C, 30 Minuten) und anschließend durch Säulenchromatographie gereinigt (Säulendurchmesser, 3,5 cm; Säulenlänge, 66 cm; Silicagel (15–40 μm, Merck 1.15111), 235; Elutionsmittel, Ethylacetat/n-Hexan 55:45 (v/v)). Die relevanten Fraktionen (TLC, Ethylacetat/n-Hexan 55:45 (v/v), R_f = 0,42) wurden vereinigt, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt (Drehverdampfer; 350–150 mbar, 40°C), und der Rückstand wurde in vacuo getrocknet (0,01 mbar, 20°C, 1 Stunde), um 548 mg eines Öls zu ergeben, das in Diethylether (5 ml) gelöst wurde. Das Produkt kristallisierte aus der resultierenden Lösung bei 4°C innerhalb von 7 Tagen, und der kristalline Feststoff wurde durch Dekantieren isoliert, mit n-Pentan (2 ml) gewaschen und in vacuo getrocknet (0,01 mbar, 20°C, 4 Stunden) um 5-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,8-disila-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)methyl]-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)furan-2-carboxamid in 22 % Ausbeute als einen farblosen kristallinen Feststoff (318 mg, 607 μmol) zu ergeben; SP 139–140°C. Anal. berechnet für C₂₈H₂₇NO₅Si₂: C, 64,21; H, 7,12; N, 2,67. Gefunden: C, 64,6; H, 7,1; N, 2,7.
Verfahren C
Eine Lösung aus Zwischenprodukt 7 (584 mg, 1,63 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise bei 20°C innerhalb von 10 Minuten zu einer gerührten Lösung aus Dicyclohexylcarbodiimid (DCC; 370 mg, 1,79 mmol) und Pyridin (265 mg, 3,35 mmol) in Dichlormethan (10 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei 20°C für weitere 24 Stunden gerührt, gefolgt durch das Hinzufügen von DMAP (4,0 mg, 33 μmol) in einer einzigen Portion. Anschließend wurde eine Lösung aus Zwischenprodukt 1 (358 mg, 1,95 mmol; frisch destilliert durch Destillation mit zwei Kugeln direkt vor der Verwendung) in Dichlormethan (5 ml) zu dem gerührten Gemisch bei 20°C innerhalb von 10 Minuten hinzugefügt, und das Rühren wurde für weitere 3 Tage bei 20°C fortgesetzt (Bildung eines Präzipitats). Das Gemisch wurde anschließend mit Wasser (2 × 25 ml) gewaschen, die organische Schicht wurde getrennt, und die wässrigen Waschlösungen wurden mit Dichlormethan (2 × 20 ml) in derselben Reihenfolge extrahiert, wie sie für die Aufbereitung verwendet wurden. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet (die verbleibenden Feststoffe, die sich in keiner Phase lösten, wurden zusammen mit dem Natriumsulfat abgefiltert), das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt (Drehverdampfer, 800 mbar/40°C), und der Rückstand wurde in vacuo getrocknet (10 mbar, 20°C, 30 Minuten) und anschließend durch Säulenchromatographie gereinigt (Säulendurchmesser, 3,5 cm; Säulenlänge, 70 cm; Silicagel (15 – 40 μm, Merck 1.15111), 250 g; Elutionsmittel, Ethylacetat/n-Hexan 55:45 (v/v)). Die relevanten Fraktionen (TLC, Ethylacetat/n-Hexan 55:45 (v/v), R_f = 0,42) wurden vereinigt, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt (Drehverdampfer; 350–150 mbar, 40°C), und der Rückstand wurde in vacuo getrocknet (0,01 mbar, 20°C, 1 Stunde), um 454 mg eines Öls zu ergeben, das in Diethylether (8 ml) gelöst wurde. Die resultierende Lösung wurde bei 4°C für 2 Tage und bei –20°C für weitere 4 Tage belassen (Bildung eines Präzipitats). Der kristalline Feststoff wurde durch Dekantieren isoliert, mit n-Pentan (3 ml) gewaschen und in vacuo getrocknet (0,01 mbar, 20°C, 4 Stunden) um 5-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,8-disila-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)methyl]-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)furan-2-carboxamid in 37 % Ausbeute als einen farblosen kristallinen Feststoff (318 mg, 607 μmol) zu ergeben; SP 139°C. Anal. berechnet für C₂₈H₃₇NO₅Si₂: C, 64,21; H, 7,12; N, 2,67. Gefunden: C, 64,2; H, 7,1; N, 2,7.
Verfahren D
Zu einer gerührten Lösung aus Zwischenprodukt 7 (215 mg, 0,624 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) unter einer inerten Atmosphäre wurde Thionylchlorid (0,75 ml, 10,2 mmol) und trockenes N,N-Dimethylformamid (3 Tropfen) hinzugefügt. Die ungerührte Lösung wurde in der Dunkelheit für 3 Tage belassen. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter reduziertem Druck verdampft und mit Toluol (2 × 10 ml) koverdampft. Zu einer Lösung dieses Säurechlorids in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde Triethylamin (0,416 ml, 1,03 mmol) und Zwischenprodukt 1 (216 mg, 1,19 mmol) hinzugefügt. Nach Rühren für 48 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (25 ml) gewaschen, was anschließend mit Dichlormethan (2 × 10 ml) reextrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden anschließend getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck verdampft, um einen leicht braun gefärbten Feststoff zu ergeben, der durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Aluminiumoxid 10 % Methylalkohol-dichlormethan), um das gewünschte Produkt (76 mg, 23 % Ausbeute) als einen leicht pinkfarbenen Schaum zu erhalten. SP 134–136°C (aus Cyclohexan). ¹H NMR δ 7,31 (1 H, s), 7,27 (1 H, s), 7,08 (1 N, d, J = 3,3 Hz), 6,19 (2 H, s), 6,03 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 4,02 (2 H, s), 3,83 (3 H, s), 3,82 (6 H, s), 2,33 (3 H, s), 1,0 (4 H, s), 0,23 (6 H, s) und 0,19 (6 H, s). LC-MC (Bedingungen A1) R_t = 4,97 Minuten, m/z 524 [M + H]⁺, (Bedingungen A2) R_t = 5,00 Minuten, m/z 524 [M + H]⁺.

Claims

Verbindung der Formel (I)
wobei eines von X und Y Silizium und das andere Kohlenstoff oder Silizium ist; Z Sauerstoff, Schwefel oder -N(R)- ist, wobei R Wasserstoff oder Alkyl ist; R¹ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy oder Cycloalkyl ist; und R² Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, -Alkyl-cycloalkyl, -Alkyl-heterocycloalkyl, -Alkyl-aryl oder Alkyl-heteroaryl ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X und Y jeweils Silizium sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei X Sauerstoff ist.
Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R¹ Wasserstoff oder Alkyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei R¹ Methyl ist.
Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R² Aryl, -CH₂-cycloalkyl, -CH₂-aryl, -CH₂-heterocycloalkyl oder -CH₂-heteroaryl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei R² gegebenenfalls mit Phenyl substituiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei R² Phenyl, substituiert mit einer, zwei oder drei Alkoxygruppen ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die 5-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,8-disila-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)methyl]-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)furan-2-carboxamid ist.
Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, zur therapeutischen Verwendung.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und ein/en pharmazeutisch verträgliches/en Verdünnungsmittel oder Träger.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder eines Zustandes, die/der mit GnRH assoziiert ist.
Verwendung gemäß Anspruch 12, für die Behandlung oder Prävention der Progression von Krebs.
Verwendung gemäß Anspruch 13, für die Leukämietherapie.
Verwendung gemäß Anspruch 12, für die Behandlung oder Prävention einer Fruchtbarkeitsstörung.
Verwendung gemäß Anspruch 12, für die Behandlung oder Verhinderung einer HIV Infektion oder AIDS.
Verwendung gemäß Anspruch 12, für die Behandlung oder Prävention von Alzheimer'scher Erkrankung.
Verwendung gemäß Anspruch 12, für die Behandlung oder Prävention von Fibrose.
Verwendung gemäß Anspruch 12, für die Behandlung oder Prävention von Endometriose.
Verwendung gemäß Anspruch 12, für die Behandlung oder Prävention von Gebährmutterfibromen.
Verwendung gemäß Anspruch 12, für die Behandlung oder Prävention von Gebärmutterleiomyom.