DE69825056T2

DE69825056T2 - 2-aminopropan-1,3-diol-verbindungen, ihre medizinische anwendung und zwischenprodukte zu ihrer synthese

Info

Publication number: DE69825056T2
Application number: DE69825056T
Authority: DE
Inventors: Kunitomo Adachi; Yoshiyuki Hirakata-shi AOKI; Tokushi Hanano; Koji Iruma-shi TESHIMA; Yukio Hoshino; Tetsuro Fujita
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Priority date: 1997-04-04
Filing date: 1998-04-03
Publication date: 2005-08-25
Anticipated expiration: 2018-04-04
Also published as: ATE298740T1; EP1319651A2; PT1319651E; KR20010006004A; EP1002792B1; KR100551931B1; EP1002792A4; CN1480450A; DK1002792T3; AU6523098A; SI1319651T1; IL155066A; EP1002792A1; AU735853B2; EP1319651A3; RU2198162C2; CA2286315A1; CA2286315C; DK1319651T3; NZ500713A

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine 2-Aminopropan-1,3-diol-verbindung, die für Pharmazeutika, insbesondere Immunsuppressiva brauchbar ist, eine pharmazeutische Verwendung davon und ein Synthesezwischenprodukt dafür.
Hintergrund der Erfindung
Die WO94/08943 offenbart 2-Aminopropan-1,3-diolverbindungen einschließlich 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol-hydrochlorid, die als Suppressiva der Abstoßung bei einer Organ- oder Knochenmarksverpflanzung oder als Therapeutikum bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen wie etwa Psoriasis, Behçet-Krankheit und dergleichen und rheumatischen Erkrankungen brauchbar sind. Die WO96/06068 offenbart eine Benzolverbindung, die als Suppresivum der Abstoßung bei der Organ- oder Knochenmarksverpflanzung oder als therapeutisches Mittel verschiedener Autoimmunerkrankungen wie etwa Psoriasis, Behçet-Krankheit und dergleichen und rheumatischen Erkrankungen brauchbar ist.
J. Org. Chem., Bd. 25, 5. 2057–2059 (1960) lehrt 2-Methylamino-2-(phenylmethyl oder durch 2-methyl, 3-methyl, 4-methyl, 4-methoxy oder 4-hydroxy substituiertes phenylmethyl)propan-1,3-diol. Im US-Patent Nr. 3 660 488 wird 2-Amino-2-(p-chlorbenzyl)propan-1,3-diol als Antistrahlungswirkstoff offenbart.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen einer wirkungsvolleren und sehr sicheren Verbindung als Suppressivum der Abstoßung bei der Organ- und Knochenmarkstransplantation oder als therapeutisches Mittel bei Autoimmunerkrankungen wie etwa atopische Dermatitis, Psoriasis, Gelenkrheuma und Behçet-Krankheit, eines die Verbindung umfassenden Pharmazeutikums und einer Syntheseschlüsselverbindung für die Verbindung.
Die Erfinder haben zum Erreichen des vorstehend angeführten Gegenstands eingehende Untersuchungen unternommen und fanden, daß von den durch die in der WO94/08943 offenbarte allgemeine Formel
dargestellten Verbindungen eine Verbindung, worin der Substituent R dieser Verbindung durch eine p-Phenylengruppe in der Kohlenstoffkette und das Ende der Kohlenstoffkette durch eine Phenylgruppe substituiert ist und die Kohlenstoffkette zwischen der p-Phenylengruppe und der Phenylgruppe in α-Stellung zu der p-Phenylengruppe durch eine Carbonylgruppe substituiert ist (diese Verbindungen werden in dem Amtsblatt nicht konkret offenbart), eine geringere Toxizität, hohe Sicherheit und überlegene immunsuppressive Wirkung besitzt, was zum Abschluß der vorliegenden Erfindung führte.
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Folgendes.

(1) 2-Amino-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol der allgemeinen Formel
ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon.
(2) Ein Pharmazeutikum umfassend die 2-Aminopropan-1,3-diolverbindung gemäß (1), ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon.
(3) Ein Immunsuppressivum umfassend als aktiven Bestandteil die 2-Aminopropan-1,3-diolverbindung gemäß (1), ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon.
(4) Ein abstoßungsunterdrückendes Mittel umfassend als aktiven Bestandteil die 2-Aminopropan-1,3-diolverbindung gemäß (1), ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon.
(5) Ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Transplantat-Wirt-Erkrankungen umfassend als aktiven Bestandteil die 2-Aminopropan-1,3-diolverbindung gemäß (1), ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon.
(6) Ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Autoimmunerkrankungen oder allergischen Krankheiten umfassend als aktiven Bestandteil die 2-Aminopropan-1,3-diolverbindung gemäß (1), ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon.
(7) Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die 2-Aminopropan-1,3-diolverbindung gemäß (1), ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
(8) 2-Amino-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol, wobei eine Aminogruppe und/oder eine Hydroxygruppe geschützt ist, oder ein Salz davon, wobei die Aminogruppe durch eine aliphatische Acylgruppe, eine aromatische Acylgruppe, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, 2-Cyanethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, Methoxymethyloxycarbonyl, Acetylmethyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Methylsulfonylethyloxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl, eine Tritylgruppe, Di- oder Trialkylsilylgruppe, Benzylgruppe, p-Nitrobenzylgruppe, Methansulfonyl, Ethansulfonyl, p-tert-Butylbenzolsulfonyl oder Toluolsulfonyl geschützt ist und wobei die Hydroxygruppe durch eine substituierte oder unsubstituierte Niederalkylgruppe, die aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Methoxymethyl und Methoxyethoxymethyl, eine Allylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine trisubstituierte Silylgruppe, Tetrahydropyranylgruppe, Tetrahydro-2-thiopyranylgruppe, 2-Thiolanylgruppe, eine Acylgruppe, die aus aliphatischem Acyl, aromatischem Acyl und durch eine aromatische Gruppe substituiertem aliphatischem Acyl ausgewählt ist, die von Carbonsäuren abgeleitet sind, oder eine aus Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl, Fluorbenzolsulfonyl, Chlorbenzolsulfonyl, Brombenzolsulfonyl und Iodbenzolsulfonyl geschützt ist oder die beiden Hydroxygruppen in Kombination ein cyclisches Acetal bilden können oder die Hydroxygruppe und die Aminogruppe in Kombination ein Oxazolidin oder Oxazin bilden können.
(9) Die Verbindung gemäß (8), wobei die aliphatische Acylgruppe aus Formyl, Acetyl, Propionyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl und Trifluoracetyl ausgewählt ist und die aromatische Acylgruppe aus Phthaloyl, Benzoyl, p-Nitrobenzoyl und p-tert-Butylbenzoyl ausgewählt ist.
(10) Die Verbindung gemäß (8), wobei die Hydroxygruppe durch eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe geschützt ist, die aus Benzyl, p-Methoxybenzyl, Triphenylmethyl und Tris(p-methoxyphenyl)methyl ausgewählt ist; die trisubstituierte Silylgruppe aus Trimethylsilyl, Triethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Tri-tert-butylsilyl, Methyldiphenylsilyl, Ethyldiphenylsilyl, Propyldiphenylsilyl und tert-Butyldiphenylsilyl ausgewählt ist und das cyclische Acetal aus Methylenacetal, Ethylidenacetal, Isopropylidenacetal, Benzylidenacetal, Anisylidenacetal und 2,4-Dimethoxybenzylidenacetal ausgewählt ist, oder ein Salz davon.
(11) Die Verbindung gemäß (8), die 2-Acetamido-1,3-diacetoxy-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan oder ein Salz davon ist.
(12) Die Verbindung gemäß (8), die 2-Acetamido-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol oder ein Salz davon ist.
(13) Die Verbindung gemäß (8), die 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan oder ein Salz davon ist.
(14) 2-Amino-2-(2-(4-(1-hydroxy-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol und eine Verbindung daraus, wobei bei die Aminogruppe und/oder eine Hydroxygruppe geschützt ist (sind), oder ein Salz davon.
(15) 2-Amino-2-(2-(4-formylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol und eine Verbindung daraus, bei der die Aminogruppe und/oder eine Hydroxygruppe geschützt ist (sind), oder ein Salz davon.

Die Verbindung der vorliegenden Erfindung wird durch die vorstehende Formel (Ia) dargestellt und weist das Strukturmerkmal auf, daß die Kohlenstoffkette in der 2-Stellung des 2-Aminopropan-1,3-diolgerüsts durch eine p-Phenylengruppe in der Kohlenstoffkette und das Ende der Kohlenstoffkette durch eine Phenylgruppe substituiert ist und die Kohlenstoffkette zwischen der p-Phenylengruppe und der Phenylgruppe in α-Stellung zu der p-Phenylengruppe durch eine Carbonylgruppe substituiert ist. Aufgrund dieses Strukturmerkmals besitzt die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine geringere Toxizität und hohe Sicherheit und zeigt eine überlegene immunsuppressive Wirkung.
Verbindung (II) der vorliegenden Erfindung wird durch die Formel
dargestellt und Verbindung A der vorliegenden Erfindung wird durch die Formel
dargestellt.
Die durch die entsprechenden Symbole in der vorliegenden Beschreibung dargestellten Gruppen werden im Folgenden erläutert.
Das Acyl als R¹, R², R³ und R⁴ wird durch gerad- oder verzweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl und Hexanoyl, gerad- oder verzweigtkettiges Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, das durch Phenyl substituiert ist, wie etwa Phenylacetyl und Phenylpropionyl; Aroyl wie etwa Benzoyl; Alkoxycarbonyl, worin die Alkoxystruktureinheit gerad- oder verzweigtkettiges Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Isopentyloxycarbonyl, tert-Pentyloxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl ist und Aralkyloxycarbonyl wie etwa Benzyloxycarbonyl veranschaulicht wird.
Beispiele der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der vorliegenden Verbindung (Ia) schließen Salze mit einer anorganischen Säure wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure oder Salze mit einer organischen Säure wie etwa Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und 10-Camphersulfonsäure ein. Die vorliegende Verbindung kann mit Oxalsäure unter Erhalten von Kristallen in Salze davon umgewandelt werden. Die Salze von Verbindung (II) und Verbindung (II) und Verbindung A schließen auch die vorstehend angeführten Säureadditionssalze ein.
Beispiele des Hydrats der vorliegenden Verbindung (Ia) schließen das Monohydrat, 1/2-Hydrat, 1/5-Hydrat, 2-Hydrat und 3/2-Hydrat ein. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Solvate.
Die Aminoschutzgruppe der als Synthesezwischenprodukt für die Verbindung der vorliegenden Erfindung brauchbaren Verbindung (II) und Verbindung A wird durch aliphatisches Acyl wie etwa Formyl, Acetyl, Propionyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Methansulfonyl und Ethansulfonyl, aromatisches Acyl wie etwa Phthaloyl, Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-tert-Butylbenzoyl, p-tert-Butylbenzolsulfonyl, Benzolsulfonyl und Toluolsulfonyloxy, ein Carbonat wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, 2-Cyanethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, Methoxymethyloxycarbonyl, Acetylmethyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Methylsulfonylethyloxycarbonyl und 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl, eine andere Aminoschutzgruppe als Acyl wie etwa Trityl, Di- oder Trialkylsilyl, Benzyl und p-Nitrobenzyl veranschaulicht.
Die Hydroxyschutzgruppe der als Synthesezwischenprodukt für die Verbindung der vorliegenden Erfindung brauchbaren Verbindung (II) und Verbindung A wird durch Niederalkyl, das substituiert sein kann, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Methoxymethyl und Methoxyethoxymethyl; Allyl; Aralkyl, das substituiert sein kann, wie etwa Benzyl, p-Methoxybenzyl, Triphenylmethyl und Tris(p-methoxypheny)methyl; trisubstituiertes Silyl wie etwa Trimethylsilyl, Triethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Tri-tert-butylsilyl, Methyldiphenylsilyl, Ethyldiphenylsilyl, Propyldiphenylsilyl und tert-Butyldiphenylsilyl; Tetrahydropyranyl, Tetrahydro-2-thiopyranyl, 2-Thiolanyl; Acyl wie etwa aliphatisches Acyl, aromatisches Acyl und durch eine aromatische Gruppe substituiertes aliphatisches Acyl, die von Carbonsäuren und Sulfonsäuren abgeleitet sind.
Aliphatisches Acyl wird durch Niederalkanoyl wie etwa Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Pivaloyl, Carboxyacetyl, Carboxypropionyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Methoxyacetyl und Phenoxyacetyl; Carbonat wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl und p-Nitrophenoxycarbonyl und Sulfonyl wie etwa Methansulfonyl und Ethansulfonyl veranschaulicht.
Aromatisches Acyl wird durch Aroyl wie etwa Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Nitrobenzoyl und Dinitrobenzoyl; Sulfonyl wie etwa Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl, Fluorbenzolsulfonyl, Chlorbenzolsulfonyl, Brombenzolsulfonyl und Iodbenzolsulfonyl und dergleichen veranschaulicht. Durch eine aromatische Gruppe veranschaulichtes aliphatisches Acyl wird durch Arylalkanoyl wie etwa Phenylacetyl, Phenylpropionyl und Phenylbutyryl veranschaulicht.
Weiter können die beiden Hydroxygruppen in Kombination ein cyclisches Acetal wie etwa Methylenacetal, Ethylidenacetal, Isopropylidenacetal, Benzylidenacetal, Anisylidenacetal und 2,4-Dimethoxybenzylidenacetal bilden Ein Oxazolidin und Oxazin können zusammen mit der Hydroxygruppe und der Aminogruppe gebildet werden.
Bei der vorliegenden Erfindung können eine Aminogruppe und/oder eine Hydroxygruppe der Verbindung (Ia) durch diese Schutzgruppen geschützt sein und die geschützte Verbindung kann als Synthesezwischenprodukt für Verbindung (Ia) und gelegentlich selbst als Pharmazeutikum verwendet werden.
Die Verbindung (Ia) der vorliegenden Erfindung kann durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.
Verfahren A
Verbindung (I-a) wird durch das folgende Verfahren hergestellt. Verbindung A, bei der eine Aminogruppe und/oder eine Hydroxygruppe geschützt sind/ist, wird mit einer Verbindung der Formel (III) [hierin nachstehend als Verbindung (III) bezeichnet]
umgesetzt, worin M ein Metall ist, das auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie weitverbreitet eingesetzt wird, wie etwa Lithium, Magnesiumchlorid, Magnesiumbromid, Magnesiumiodid, Kupfer, Lithiumkupfer und Nickel, und eine Schutzgruppe wird nötigenfalls unter Ergeben von Verbindung (II)
oder einer Verbindung davon, bei der eine Aminogruppe und/oder eine Hydroxygruppe geschützt sind/ist, entfernt, gefolgt von der Oxidation der Hydroxygruppe in der α-Stellung der Phenylengruppe mit einem geeigneten Oxidationsmittel und eine Schutzgruppe wird nötigenfalls unter Ergeben von Verbindung (I-a) entfernt.
Beispiele des bei der Reaktion mit Verbindung (III) zu verwendenden Lösungsmittels schließen Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykol, Dimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und Acetonitril ein.
Die Reaktionstemperatur der vorliegenden Reaktion beträgt im allgemeinen von –100 bis 80°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionszeit der vorliegenden Reaktion beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und eine längere oder kürzere Reaktionsdauer als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reaktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen ausgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann Verbindung (II) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele des bei der Oxidationsreaktion von Verbindung (II) einzusetzenden Oxidationsmittels schließen Chromsäure-Schwefelsäure, Chromoxid(VI)-Schwefelsäure-Aceton (Jones-Reagenz), Chromoxid(VI)-Pyridinkomplex (Collins-Reagenz), Dichromat (z. B. Natriumdichromat, Kaliumdichromat)-Schwefelsäure, Pyridiniumchlorchromat (PPC), Mangandioxid, Dimethylsulfoxid-elektrophiles aktiviertes Reagenz (Dicyclohexylcarbodiimid, Acetanhydrid, (Di)Phosphorpentoxid, Schwefeltrioxid-Pyridinkomplex, Trifluoracetanhydrid, Oxalylchlorid, Halogen), Natriumhypochlorit, Kaliumhypochlorit, Natriumbromit, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromacetamid, 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon, Tetrachlor-p-benzochinon, Tetrachlor-o-benzochinon, Salpetersäure, Distickstofftetroxid, wasserfreie Benzolselensäure, Rutheniumtetroxid, Rutheniumdioxid-Natriumperiodat, Bischlorbis(triphenylphosphin)ruthenium-Iodosylbenzol oder Natriumbismutat ein.
Beispiele des bei der vorliegenden Reaktion zu verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, Essigsäure, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, tert-Butylalkohol, Methylenchlorid, Chloroform, Hexan, Benzol, Toluol oder ein Gemisch davon ein.
Die Reaktionstemperatur der vorliegenden Lösung beträgt im allgemeinen von 0 bis 100°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionszeit der vorliegenden Erfindung beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und eine längere oder kürzere Reaktionsdauer als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reaktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) durchgeführt worden ist, kann Verbindung (I-a) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Verfahren B
Verbindung (I-a) wird bei Bedarf geschützt und mit einem Acylhalogenid in Gegenwart einer Base umgesetzt, gefolgt bei Bedarf vom Entfernen der Schutzgruppe(n) unter Ergeben der Verbindung, bei der die entsprechende Aminogruppe und/oder Hydroxygruppe acyliert sind/ist. Bei dem vorliegenden Verfahren wird Verbindung (II) anstatt Verbindung (I-a) auf dieselbe Weise umgesetzt und behandelt, um die Herstellung der Verbindung (II) zu erlauben, bei der eine Aminogruppe und/oder eine Hydroxygruppe acyliert sind/ist. Die mit Acyl geschützte Verbindung (Ia) wird mit einer Säure oder einer Base unter Herstellen von Verbindung (I-a) behandelt.
Die als Synthesezwischenprodukt für Verbindung (Ia) der vorliegenden Erfindung brauchbare Verbindung A kann durch das folgende Verfahren hergestellt werden.
Verfahren C
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) [hierin nachstehend als Verbindung (IV) bezeichnet]
worin Lv eine auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie weitverbreitet eingesetzte Abgangsgruppe wie etwa Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Iod), Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy und Trifluormethansulfonyloxy ist, und eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) [hierin nachstehend als Verbindung (V) bezeichnet]
worin R⁵ Niederalkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und tert-Butyl oder Aralkyl wie etwa Benzyl, Nitrobenzyl, Methoxybenzyl und Methylbenzyl ist, R⁶ eine auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie weitverbreitet eingesetzte Aminoschutzgruppe wie etwa Acetyl, Benzoyl, tert-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl ist und die beiden R⁵ in dem Molekül in Kombination einen Ring wie etwa Dioxan bilden können und R⁵ und R⁶ in dem Molekül in Kombination einen Ring wie etwa Oxazolidin und Oxazin bilden können, werden in Gegenwart einer Base unter Ergeben einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) [hierin nachstehend als Verbindung (VI) bezeichnet]
worin R⁵ und R⁶ wie vorstehend definiert sind, kondensiert; die Estergruppen werden mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert und eine Schutzgruppe(n) wird/werden bei Bedarf eingeführt oder entfernt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) [hierin nachstehend als Verbindung (VII) bezeichnet]
zu ergeben, worin R⁷ eine auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie weitverbreitet eingesetzte Hydroxyschutzgruppe wie etwa Acetyl, Benzoyl, Benzyl, Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Methoxymethyl, Methoxyethoxymethyl und Tetrahydropyranyl ist und R⁶ wie vorstehend definiert ist; die erhaltene Verbindung wird der Reaktion mit Dichlormethylmethylether in Gegenwart einer Lewissäure unterzogen und eine Schutzgruppe(n) kann wenn nötig unter Ergeben von Verbindung A oder einer N- und/oder O-geschützten Verbindung davon eingeführt oder entfernt werden.
Beispiele der bei der Kondensation zu verwendenden Base schließen Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, Lithiumhexamethyldisilazan, Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ein.
Beispiele des bei der Kondensation zu verwendenden organischen Lösungsmittels schließen Methanol, Ethanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und Acetonitril ein.
Die Reaktionstemperatur der Kondensation ist im allgemeinen von –20 bis 150°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionszeit der Kondensation beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und eine längere oder kürzere Reaktionsdauer als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Kondensation unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann Verbindung (VI) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele des bei der Reduktion eines Esters zu verwendenden Reduktionsmittels schließen zum Beispiel ein Metallreduktionsmittel wie etwa Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran ein.
Beispiele des bei der Reduktion eines Esters zu verwendenden Lösungsmittels schließen zum Beispiel Wasser, Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Etylenglykoldimethylether oder ein Gemisch daraus ein.
Die Reaktionstemperatur bei der Reduktion eines Esters beträgt im allgemeinen –20 bis 80°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionszeit bei der Reduktion eines Esters beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 10 Stunden und eine längere oder kürzere Reaktionsdauer als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reduktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann die angestrebte Verbindung durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele der bei der Reaktion mit Dichlormethylmethylether zu verwendenden Lewissäure schließen Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Antimon(V)-chlorid, Eisen(III)-chlorid, Bortrifluorid, Bismut(III)-chlorid, Zinkchlorid und Quecksilber(II)-chlorid ein.
Beispiele des bei der Reaktion mit Dichlormethylmethylether zu verwendenden Lösungsmittels schließen Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Acetonitril, Nitromethan und Schwefelkohlenstoff ein. Die Reaktion kann wenn nötig ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Temperatur bei der Reduktion mit Dichlormethylmethylether beträgt im allgemeinen –20 bis 0°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden
Die Zeit bei der Reaktion mit Dichlormethylmethylether beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 24 Stunden und eine längere oder kürzere Reaktionsdauer als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reaktion mit Dichlormethylmethylether unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann die angestrebte Verbindung durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Andere Verfahren zum Synthetisieren von Verbindung A aus Verbindung (VII) schließen (1) ein Verfahren, das eine Vilsmeier-Reaktion unter Verwenden N,N-Dimethylformamid, N-Methylformanilid, N-Formylmorpholin oder N,N-Diisopropylformamid und ein Halogenierungsmittel wie etwa Phosphorylchlorid, Phosgen, Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Triphenylphosphin-Brom oder Hexachlortriphosphazatrien umfaßt, (2) ein Verfahren, das die Reaktion mit Hexamethylentetramin in Gegenwart eines Säurekatalysators (z. B. Essigsäure, Triphenylessigsäure) und die Hydrolyse (Duff-Verfahren) umfaßt, (3) ein Verfahren, das die Reaktion einer Kombination aus Kohlenmonoxid und Chlorwasserstoff oder eine Kombination aus Ameisensäure und Chlorsulfonsäure, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid wenn nötig unter Verwenden von Kupfer(I)-chlorid als Cokatalysator umfaßt (Gattermann-Koch-Verfahren), (4) ein Verfahren, das die Reaktion trockenen Cyanwasserstoffs und Salzsäure umfaßt (Gattermann-Verfahren) und dergleichen ein.
Verfahren D
Unter Anwenden einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) [hierin nachstehend als Verbindung (VIII) bezeichnet]
worin Hal Halogen wie etwa Chlor, Brom oder Iod ist, Lv wie vorstehend definiert ist, anstatt Verbindung (IV) bei Verfahren C wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) [hierin nachstehend als Verbindung (IX) bezeichnet]
erhalten, worin R⁶, R⁷ und Hal wie vorstehend definiert sind; die erhaltene Verbindung wird mit einem Formylierungsmittel in Gegenwart von Magnesium umgesetzt und der Hydrolyse unterzogen und die Schutzgruppe(n) wird/werden nötigenfalls entfernt, um Verbindung A oder eine N- und/oder O-geschützte Verbindung zu ergeben.
Beispiele des bei der vorliegenden Reaktion zu verwendenden Formylierungsmittels schließen ein Format wie etwa Methylorthoformat, Ethylorthoformat, Ethylformat oder Lithiumformat oder ein Formamid wie etwa N-Methylformanilid, N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-N-(2-pyridyl)formamid, 1-Formylpiperidin, 4-Formylmorpholin oder aus Ethylorthoformat und Anilin hergestelltes Ethoxymethylenanilin, Fluorformaldehyd (FCHO), Ameisensäureanhydrid ((HCO)₂O) und Essigsäureameisensäureanhydrid (HCOOCOCH₃) ein.
Beispiele des bei der vorliegenden Reaktion zu verwendenden organischen Lösungsmittels schließen Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und Acetonitril ein.
Die Reaktionstemperatur bei der vorliegenden Reaktion beträgt im allgemeinen von –100 bis 80°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionszeit bei der vorliegenden Reaktion beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und eine längere oder kürzere Reaktionsdauer als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reaktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann Verbindung A durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Verfahren E
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (X) [hierin nachstehend als Verbindung (X) bezeichnet]
worin Y eine Formylgruppe oder ein geschütztes Formyläquivalent wie etwa Dimethoxymethyl, Diethoxymethyl, Ethylendioxymethyl, Propylendioxymethyl, Ethylendithiomethyl oder Propylendithiomethyl ist und Lv wie vorstehend definiert ist, wird in Gegenwart einer Base der Kondensation mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) [hierin nachstehend als Verbindung (XI) bezeichnet]
worin R⁵, R⁶ und R⁷ wie vorstehend definiert sind, unter Ergeben einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) [hierin nachstehend als Verbindung (XII) bezeichnet]
worin R⁵, R⁶, R⁷ und Y wie vorstehend definiert sind, unterzogen; die Estergruppe wird der Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel unterzogen und die Schutzgruppe(n) wird/werden nötigenfalls eingeführt oder entfernt, um Verbindung A oder eine N- und/oder O-geschützte Verbindung davon zu ergeben.
Beispiele der bei der Kondensation zu verwendenden Base schließen Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, Lithiumhexamethyldisilazan, Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ein.
Beispiele des bei der Kondensation zu verwendenden organischen Lösungsmittels schließen Methanol, Ethanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und Acetonitril ein.
Die Reaktionstemperatur der Kondensation beträgt im allgemeinen von –20 bis 150°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionszeit bei der Kondensation beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und eine längere oder kürzere Reaktionsdauer als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Kondensation unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann Verbindung (XII) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekannter Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele des bei der Reduktion eines Esters zu verwendenden Reduktionsmittels schließen ein Metallreduktionsmittel wie etwa Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran ein.
Beispiele des bei der Reduktion eines Esters zu verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether oder eine N- und/oder O-geschützte Verbindung davon ein.
Die Reaktionstemperatur der Esterreduktion ist im allgemeinen von –20°C bis 80°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als dieser Temperaturbereich kann bei Bedarf ausgewählt werden.
Die Reaktionsdauer der Esterreduktion beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 10 Stunden und eine längere oder kürzere Reaktionsdauer als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reduktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann die angestrebte Verbindung durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Verfahren F
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) [hierin nachstehend als Verbindung (XIII) bezeichnet]
worin R⁵ wie vorstehend definiert ist, wird der Kondensation in Gegenwart einer Base mit Verbindung (X) unter Ergeben einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) [hierin nachstehend als Verbindung (XIV) bezeichnet]
worin R⁵ und Y wie vorstehend definiert sind, unterzogen; die Estergruppen und die Azidgruppe werden der Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel unterzogen und eine Schutzgruppe (Schutzgruppen) werden nötigenfalls eingeführt oder entfernt, um Verbindung A oder eine N- und/oder O-geschützte Verbindung davon zu ergeben.
Beispiele der bei der Kondensation zu verwendenden Base schließen Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, Lithiumhexamethyldisilazan, Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ein.
Beispiele des bei der Kondensation zu verwendenden organischen Lösungsmittels schließen Methanol, Ethanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder Acetonitril ein.
Die Reaktionstemperatur der Kondensation beträgt im allgemeinen von –20 bis 150°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionsdauer der Kondensation beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und eine längere oder kürzere Reaktionsdauer als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Kondensation unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann Verbindung (XIV) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele des bei der Reduktion eines Esters zu verwendenden Reduktionsmittels schließen ein Metallreduktionsmittel wie etwa Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid und Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran ein.
Beispiele des bei der Reduktion eines Esters zu verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether oder ein Gemisch daraus ein.
Die Reaktionstemperatur bei der Reduktion eines Esters beträgt im allgemeinen von –20 bis 80°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionsdauer der Reduktion eines Esters beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 10 Stunden und eine längere oder kürzere Reaktionsdauer als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Beispiele des bei der Reduktion eines Azids zu verwendenden Reduktionsmittels schließen ein Metallreduktionsmittel wie etwa Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid und Lithiumaluminiumhydrid und Triphenylphosphin ein. Eine katalytische Reduktion unter Verwenden eines Übergangsmetalls wie etwa Palladiumkohle, Platinoxid, Raneynickel, Rhodium oder Ruthenium ist ebenfalls wirkungsvoll.
Beispiele des bei der Reduktion eines Azids zu verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether, Aceton, Ethylacetat, Essigsäure, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder ein Gemisch davon ein.
Die Reaktionstemperatur bei der Reduktion eines Azids beträgt im allgemeinen von –20 bis 80°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reduktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann die angestrebte Verbindung durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Verfahren G
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV) [hierin nachstehend als Verbindung (XV) bezeichnet]
worin R⁷ eine auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie weitverbreitet eingesetzte Schutzgruppe einer Hydroxygruppe wie etwa Acetyl, Benzoyl, Benzyl, Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Methoxymethyl, Methoxyethoxymethyl oder Tetrahydropyranyl ist und die beiden R⁷ in Kombination einen Ring wie etwa Dioxan bilden können, wird der Kondensation in Gegenwart einer Base mit Verbindung (X) unter Ergeben einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) [hierin nachstehend als Verbindung (XVI) bezeichnet]
worin R⁷ und Y wie vorstehend definiert sind, unterzogen und die Nitrogruppe wird der Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel unterzogen und die Schutzgruppe(n) wird/werden nötigenfalls eingeführt oder entfernt, um Verbindung A oder eine N- und/oder O-geschützte Verbindung davon zu ergeben.
Beispiele der bei der Kondensation zu verwendenden Base schließen Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, Lithiumhexamethyldisilazan, Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ein.
Beispiele des bei der Kondensation zu verwendenden organischen Lösungsmittels schließen Methanol, Ethanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethy lenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder Acetonitril ein.
Die Reaktionstemperatur der Kondensation beträgt im allgemeinen von –20 bis 150°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionsdauer der Kondensation beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und eine längere oder kürzere Reaktionsdauer als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Kondensation unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann Verbindung (XVI) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele des bei der Reduktion von Nitro zu verwendenden Reduktionsmittels schließen ein Metallreduktionsmittel wie etwa Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, ein Übergangsmetall wie etwa Palladiumkohle, Platinoxid, Raneynickel, Rhodium oder Ruthenium zur katalytischen Reduktion, ein Metall wie etwa Eisen, Zink oder Zinn ein.
Beispiele des bei der Reduktion von Nitro zu verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, Methanol, Ethanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Aceton, Ethylacetat, Essigsäure, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder ein Gemisch davon ein.
Die Reaktionstemperatur der Reduktion von Nitro beträgt im allgemeinen von –20 bis 80°C und bei Bedarf kann eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich gewählt werden.
Nachdem die Reaktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann die ange strebte Verbindung durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Verfahren H
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) [hierin nachstehend als Verbindung (XVII) bezeichnet]
worin M und Y wie vorstehend definiert sind, wird der nukleophilen Addition mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) [hierin nachstehend als Verbindung (XVIII) bezeichnet]
worin R⁸ eine auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie weitverbreitet eingesetzte Iminoschutzgruppe wie etwa Acetyl, Benzoyl oder tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl ist und R⁵ wie vorstehend definiert ist, unter Ergeben einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI-a) [hierin nachstehend als Verbindung (VI-a) bezeichnet]
worin R⁵, R⁸ und Y wie vorstehend definiert sind, unterzogen; die Estergruppen werden der Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel unterzogen und die Schutzgruppe(n) wird/werden nötigenfalls eingeführt oder entfernt, um Verbindung A oder eine N- und/oder O-geschützte Verbindung davon zu ergeben.
Beispiele des bei der Addition zu verwendenden organischen Lösungsmittels schließen Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder Acetonitril ein.
Die Reaktionstemperatur der Addition beträgt im allgemeinen von –100 bis 80°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionsdauer der Addition beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und eine längere oder kürzere Reaktionsdauer als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Addition unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann Verbindung (VI-a) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele des bei der Reduktion eines Esters zu verwendenden Reduktionsmittels schließen ein Metallreduktionsmittel wie etwa Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran ein.
Beispiele des bei der Reduktion eines Esters zu verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether oder ein Gemisch daraus ein.
Die Reaktionstemperatur bei der Reduktion eines Esters beträgt im allgemeinen von –20 bis 80°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionsdauer der Reduktion eines Esters beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 10 Stunden und eine längere oder kürzere Reaktionsdauer als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reduktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann die angestrebte Verbindung durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chroma tographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Verfahren I
Verbindung (XVI) kann auch durch das folgende Verfahren hergestellt werden.
Verbindung (X) und eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIX) [hierin nachstehend als Verbindung (XIX) bezeichnet]
worin R⁵ wie vorstehend definiert ist, werden einer Kondensation in Gegenwart einer Base unter Ergeben einer Verbindung der allgemeinen Formel (XX) [hierin nachstehend als Verbindung (XX) bezeichnet]
worin R⁵ und Y wie vorstehend definiert sind, unterzogen; die erhaltene Verbindung wird der Kondensation in Gegenwart einer Base mit Formalin und nötigenfalls Schützen der Hydroxygruppe unterzogen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) [hierin nachstehen als Verbindung (XXI) bezeichnet] zu ergeben
worin R⁵, R⁷ und Y wie vorstehend definiert sind; die Estergruppe wird der Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel und nötigenfalls Schutz der Hydroxygruppe(n) unter Ergeben von Verbindung (XVI) unterzogen.
Beispiele des bei der Kondensation zu verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, Methanol, Ethanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder Acetonitril ein.
Beispiele der bei der Kondensation zu verwendenden Base schließen Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ein.
Die Reaktionstemperatur bei der Kondensation beträgt im allgemeinen von –20 bis 150°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionsdauer der Kondensation beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und eine längere oder kürzere Reaktionsdauer als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Kondensation unter den vorstehend angeführten Bedingungen ausgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann Verbindung (XX) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele des bei der Kondensation mit Formalin zu verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, Methanol, Ethanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform oder Acetonitril ein.
Beispiele der bei der Kondensation zu verwendenden Base schließen Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ein.
Die Reaktionstemperatur der Kondensation beträgt im allgemeinen von –20 bis 150°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionsdauer der Kondensation beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und eine längere oder kürzere Reaktionsdauer als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reduktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann Verbindung (XXI) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele des bei der Reduktion eines Esters zu verwendenden Reduktionsmittels schließen ein Metallreduktionsmittel wie etwa Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran ein.
Beispiele des bei der Reduktion eines Esters zu verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether oder ein Gemisch daraus ein.
Die Reaktionstemperatur bei der Reduktion eines Esters beträgt im allgemeinen von –20 bis 80°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionsdauer der Reduktion eines Esters beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 10 Stunden und eine längere oder kürzere Reaktionsdauer als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reduktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann Verbindung (XVI) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Verfahren J
Verbindung (VI-a) kann auch durch das folgende Verfahren hergestellt werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXII) [hierin nachstehend als Verbindung (XXII) bezeichnet]
worin R⁵ wie vorstehend definiert ist, und Verbindung (X) werden einer Kondensation in Gegenwart einer Base unter Ergeben einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXIII) [hierin nachstehend als Verbindung (XXIII) bezeichnet]
worin R⁵ und Y wie vorstehend definiert sind, unterzogen; die erhaltene Verbindung wird in Gegenwart einer Base mit einem Aminierungsmittel der allgemeinen Formel (XXIV) H₂N-Le (XXIV)worin Le eine Abgangsgruppe wie etwa 2,4-Dinitrophenoxy ist, umgesetzt und die Schutzgruppe(n) wird/werden nötigenfalls unter Entfernen von Verbindung (VI-a) entfernt.
Beispiele der bei der Kondensation zu verwendenden Base schließen Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, Lithiumhexamethyldisilazan, Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ein.
Beispiele des bei der Kondensation zu verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, Methanol, Ethanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder Acetonitril ein.
Die Reaktionstemperatur der Kondensation beträgt im allgemeinen von –20 bis 150°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionsdauer der Kondensation beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 10 Stunden und eine längere oder kürzere Reaktionsdauer als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Kondensation unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann Verbindung (XXIII) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele der bei der Aminierungsreaktion zu verwendenden Base schließen Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, Lithiumhexamethyldisilazan, Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ein.
Beispiele des bei der Aminierungsreaktion zu verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, Methanol, Ethanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder Acetonitril ein.
Die Reaktionstemperatur bei der Aminierungsreaktion beträgt im allgemeinen von –20 bis 150°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionsdauer der Aminierungsreaktion beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und eine längere oder kürzere Reaktionsdauer als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Aminierungsreaktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann Verbindung (VI-a) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Verfahren K
Bei Verfahren E bis Verfahren J wird Verbindung (IV) oder Verbindung (VIII) anstatt Verbindung (X) unter Ergeben von Verbindung (VII) beziehungsweise Verbindung (IX) verwendet.
Verfahren L
Bei Verfahren C wird Verbindung (X) anstatt Verbindung (IV) unter Ergeben von Verbindung (VI-a) verwendet.
Die Verbindung (I-a) der vorliegenden Erfindung kann auch durch das folgende Verfahren hergestellt werden.
Verbindung M
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXV) [hierin nachstehend als Verbindung (XXV) bezeichnet]
worin Lv wie vorstehend definiert ist, wird mit Dichlormethylmethylether in Gegenwart einer Lewissäure unter Ergeben einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVI) [hierin nachstehend als Verbindung (XXVI) bezeichnet]
umgesetzt, worin Lv wie vorstehend definiert ist; die erhaltene Verbindung wird mit Verbindung (III) unter Ergeben einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII) [hierin nachstehend als Verbindung (XXVII)] bezeichnet
umgesetzt, worin Lv wie vorstehend definiert ist; die erhaltene Verbindung wird der Oxidation mit einem geeigneten Oxidationsmittel unter Ergeben einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVIII) [hierin allgemein als Verbindung (XXIII) bezeichnet] unterzogen
worin Lv wie vorstehend definiert ist; die erhaltene Verbindung wird der Kondensation mit Verbindung (V) in Gegenwart einer Base unter Ergeben einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXIX) [hierin nachstehend als Verbindung (XXIX) bezeichnet]
worin R⁵ und R⁶ wie vorstehend definiert sind, unterzogen; die Carbonylgruppe von Verbindung (XXIX) wird dem Schützen und der Reduktion mit einem Reduktionsmittel unter Ergeben einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-b) [hierin nachstehend als Verbindung (I-b) bezeichnet)]
worin P¹ und P² auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie weitverbreitet eingesetzte Carbonylschutzgruppen wie etwa Niederalkoxy wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy sind oder P¹ und P² zusammen Alkylendioxy wie etwa Ethylendioxy bilden oder einer Verbindung davon unterzogen, bei der die Aminogruppe und/oder die Hydroxylgruppe geschützt sind (ist) und die erhaltene Verbindung wird dem Entschützen unter Ergeben von Verbindung (I-a) unterzogen.
Beispiele der bei der Reaktion mit Dichlormethylmethylether zu verwendenden Lewissäure schließen Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Antimon(V)-chlorid, Eisen(III)-chlorid, Bortrifluorid, Bismut(III)-chlorid, Zinkchlorid oder Quecksilber(II)-chlorid ein.
Beispiele des bei der Reaktion mit Dichlormethylmethylether zu verwendenden organischen Lösungsmittels schließen Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Acetonitril, Nitromethan oder Schwefelkohlenstoff ein. Die Reaktion kann bei Bedarf ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur der Reaktion mit Dichlormethylmethylether beträgt im allgemeinen von –20 bis 0°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionsdauer der Reaktion mit Dichlormethylmethylether beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 24 Stunden und eine längere oder kürzere Reaktionsdauer als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reaktion mit Dichlormethylmethylether unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann die angestrebte Verbindung durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele des bei der Reaktion mit Verbindung (III) zu verwendenden organischen Lösungsmittels schließen Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder Acetonitril ein.
Die Reaktionstemperatur bei der vorliegenden Reaktion beträgt im allgemeinen von –100 bis 80°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionsdauer bei der vorliegenden Reaktion beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und eine längere oder kürzere Reaktionsdauer als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reaktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann Verbindung (XXVII) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele des bei der Oxidationsreaktion von Verbindung (XXVII) einzusetzenden Oxidationsmittels schließen Chromsäure-Schwefelsäure, Chromoxid(VI)-Schwefelsäure-Aceton (Jones-Reagenz), Chromoxid(VI)-Pyridinkomplex (Collins-Reagenz), Dichromat (z. B. Natriumdichromat, Kaliumdichromat)-Schwefelsäure, Pyridiniumchlorchromat (PPC), Mangandioxid, Dimethylsulfoxid-elektrophiles aktiviertes Reagenz (Dicyclohexylcarbodiimid, Acetanhydrid, Phosphorpentoxid, Schwefeltrioxid-Pyridinkomplex, Trifluoracetanhydrid, Oxalylchlorid, Halogen), Natriumhypochlorit, Kaliumhypochlorit, Natriumbromit, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromacetamid, 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon, Tetrachlor-p-benzochinon, Tetrachlor-o-benzochinon, Salpetersäure, Distickstofftetroxid, wasserfreie Benzolselensäure, Rutheniumtetroxid, Rutheniumdioxid-Natriumperiodat, Bischlorbis(triphenylphosphin)ruthenium-Iodosylbenzol oder Natriumbismutat ein.
Beispiele des bei der vorliegenden Reaktion zu verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, Essigsäure, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, tert-Butylalkohol, Methylenchlorid, Chloroform, Hexan, Benzol, Toluol oder ein Gemisch davon ein.
Die Reaktionstemperatur der vorliegenden Reaktion beträgt im allgemeinen von 0 bis 100°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionsdauer der vorliegenden Reaktion beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und eine längere oder kürzere Reaktionsdauer als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reaktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen oder nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) bei Bedarf durchgeführt worden ist, kann Verbindung (XXVIII) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele der bei der Kondensation zu verwendenden Base schließen Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumdii sopropylamid, Butyllithium, Lithiumhexamethyldisilazan, Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ein.
Beispiele des bei der Kondensation zu verwendenden organischen Lösungsmittels schließen Wasser, Methanol, Ethanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder Acetonitril ein.
Die Reaktionstemperatur der Kondensation beträgt im allgemeinen von –20 bis 150°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionsdauer der Kondensation beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 2 Tage und eine längere oder kürzere Reaktionsdauer als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Kondensation unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann Verbindung (XXIX) durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Verbindung (XXVIII), worin Lv Halogen, insbesondere Chlor oder Brom ist, wird auch der Iodierung unter Verwenden von Natriumiodid unterzogen, gefolgt vom Umsetzen mit Verbindung (V).
Der Schutz der Carbonylgruppe von Verbindung (XXIX) kann durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel wird Verbindung (XXIX) mit Ethylenglykol in Gegenwart eines Säurekatalysators wie etwa p-Toluolsulfonsäure oder mit einem niederen Alkohol in Gegenwart einer Säure wie etwa Salzsäure oder Schwefelsäure unter Ergeben der entsprechenden carbonylgeschützten Verbindung behandelt.
Beispiele des bei der Reduktion zu verwendenden Reduktionsmittels schließen ein Metallreduktionsmittel wie etwa Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran ein.
Beispiele des bei der Reduktion zu verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether oder ein Gemisch daraus ein.
Die Reaktionstemperatur der Reduktion beträgt im allgemeinen von –20 bis 80°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionsdauer der Reduktion beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 10 Stunden und eine längere oder kürzere Reaktionsdauer als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reduktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann die angestrebte Verbindung durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Beispiele des beim Entschützen zu verwendenden Reagenzes schließen eine Säure wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, eine Base wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid ein.
Beispiele des beim Entschützen zu verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, tert-Butylalkohol, Aceton, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid ein.
Die Reaktionstemperatur beim Entschützen beträgt im allgemeinen von –20 bis 100°C und eine niedrigere oder höhere Temperatur als der besagte Temperaturbereich kann bei Bedarf gewählt werden.
Die Reaktionsdauer des Entschützens beträgt im allgemeinen von 30 Minuten bis 5 Stunden und eine längere oder kürzere Reaktionsdauer als der angegebene Zeitraum kann bei Bedarf gewählt werden.
Nachdem die Reduktion unter den vorstehend angeführten Bedingungen durchgeführt worden ist oder bei Bedarf nach dem Entfernen der Schutzgruppe(n) kann die angestrebte Verbindung durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder ein Verfahren unter Verwenden eines Ionenaustauschharzes gereinigt werden.
Verfahren N
Verbindung (XXVI) kann auch durch Umsetzen von Verbindung (VIII) mit einem Formylierungsreagenz in Gegenwart von Magnesium, gefolgt von der Hydrolyse hergestellt werden.
Verfahren O
Verbindung (I-a) der vorliegenden Erfindung kann auch durch Umsetzen und Behandeln auf dieselbe Weise wie bei Verfahren E nach dem Kondensieren von Verbindung (XXVIII) mit Verbindung (XI), auf dieselbe Weise wie bei Verfahren F nach dem Kondensieren von Verbindung (XXVIII) mit Verbindung (XIII), auf dieselbe Weise wie bei Verfahren G nach dem Kondensieren von Verbindung (XXVIII) mit Verbindung (XV), auf dieselbe Weise wie bei Verfahren I nach dem Kondensieren von Verbindung (XXVIII) mit Verbindung (XIX), beziehungsweise auf dieselbe Weise wie bei Verfahren J nach dem Kondensieren von Verbindung (XXVIII) mit Verbindung (XXII) hergestellt werden.
Verbindung (Ia) der vorliegenden Erfindung wird nötigenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Wasser, Methanol, Ethanol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einer Säure wie etwa Salzsäure; Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder 10-Camphersulfonsäure unter Ergeben eines Säureadditionssalzes davon behandelt. Wenn Kristalle einer Verbindung der vorliegenden Erfindung als Anhydri de erhalten werden, werden die Kristalle mit Wasser, wäßrigem Lösungsmittel oder einem anderen Lösungsmittel unter Ergeben eines Hydrats wie etwa Monohydrat, 1/2-Hydrat, 1/5-Hydrat, Dihydrat oder 3/2-Hydrat oder von Solvaten behandelt.
Verbindung (Ia) der vorliegenden Erfindung, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon können zur Prophylaxe und Unterdrückung einer durch Transplantieren eines Organs (Leber, Herz, Niere usw.) oder Knochenmark zwischen derselben oder unterschiedlichen Säugerart einschließlich Mensch, Hund, Katze, Vieh, Pferd, Schwein, Affe, Ratte usw. verursachten Abstoßung und zur Prophylaxe und Behandlung verschiedener Autoimmunerkrankungen oder verschiedener allergischer Krankheiten verwendet werden. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung weist pharmakologische Aktivitäten wie etwa immunsuppressive Aktivität oder antimikrobielle Aktivität auf und ist daher zur Prophylaxe oder Behandlung einer Transplantationsresistenz oder Transplantationsabstoßung von Organen oder Gewebe (wie etwa Herz, Niere, Leber, Lunge, Knochenmark, Hornhaut, Bauchspeicheldrüse, Dünndarm, Gliedmaßen, Muskel, Nerven, Fettmark, Zwölffingerdarm, Haut oder Bauchspeichelinselzellen usw. einschließlich einer Fremdtransplantation), Transplantat-Wirt-Krankheiten durch eine Knochenmarkstransplantation, Autoimmunerkrankungen wie etwa rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, nephrotisches Lupussyndrom, Hashimoto-Thyreoiditis, multiple Sklerose, Myasthenia gravis, Diabetes mellitus Typ I, beim Erwachsenen aufgetretener Diabetes mellitus Typ II, Uveitis, nephrotisches Syndrom, steroidabhängige und steroidresistente Nephrose, palmoplantare Pustulose, allergische Enzephalomyelitis, Glomerulonephritis usw. und durch pathogene Mikroorganismen verursachte Infektionskrankheiten geeignet.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist zum Behandeln entzündlicher, proliferativer und hyperproliferativer Hauterkrankungen und kutaner Manifestationen immunologisch vermittelter Krankheiten wie etwa Psoriasis, psoriatische Arthritis, atopisches Ekzem (atopische Dermatitis), Kontaktdermatitis und weitere ekzematöse Dermatitiden, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöses Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Urtikaria, Angioödem, Vaskulitis, Erythem, kutane Eosinophilie, Akne, Alopezia areata, eosinophile Fasciitis und Atherosklerose brauchbar.
Genauer ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung bei der Haarrevitalisierung wie etwa bei der Behandlung einer Alopezie weiblichen oder männlichen Musters oder seniler Alopezie durch Liefern einer Epilationsprophylaxe, eines Haarsprießens und/oder einer Förderung der Haarbildung und des Haarwuchses brauchbar.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist weiter bei der Behandlung von Atmungserkrankungen, zum Beispiel Sarkoidose, Lungenfibrose, idiopathische, interstitielle Pneumonie und eine reversible, obstruktive Atemwegserkrankung einschließlich Zuständen wie etwa Asthma einschließlich Bronchialasthma, Säuglingsasthma, allergischem Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma und Staubasthma, insbesondere chronischem oder lange bestehendem Asthma (zum Beispiel spätes Asthma und Luftwegsüberempfindlichkeit) und Bronchitis brauchbar.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch zum Behandeln einer mit Ischämie verbundenen Hepatopathie brauchbar sein.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist auch bei bestimmten Augenkrankheiten wie etwa Konjunktivitis, Keratokonjunktivitis, Keratitis, Frühjahrskonjunktivitis, mit Behçet-Krankheit verbundene Uveitis, Gitterkeratitis, konische Hornhaut, Dystrophie des Hornhautepithels, Keratoleukom, Augenpemphigus, Mooren-Ulkus, Skleritis, Graves-Ophthalmopathie und schwere Augeninnenentzündung indiziert.
Die Verbindung der Erfindung ist auch zur Prophylaxe oder Behandlung einer Entzündung der Schleimhaut oder von Blutgefäßen (wie etwa Leukotrien-B₄-vermittelte Krankheiten, Magengeschwüre, durch ischämische Erkrankungen und Thrombose verursachte Gefäßschädigungen, ischämische Darmerkrankungen, Darmentzündungskrankheiten (z. B. Morbus Crohn und ulzerative Kolitis), nekrotisierende Enterokolitis) oder mit thermischen Verbrennungen verbundenen Darmläsionen brauchbar.
Weiter ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung auch zur Behandlung oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen einschließlich interstitieller Nephritis, Goodpasture-Syndrom, hämolytischem, urämischem Syndrom und diabetischer Nephropathie; aus multipler Myositis, Guillain-Barré-Syndrom, Meniére-Krankheit und Wurzelsyndrom ausgewählten Nervenkrankheiten; endokrinen Erkrankungen ein schließlich Hyperthyreose und Basedow-Krankheit; Blutkrankheiten einschließlich reiner roter Blutzellenaplasie, aplastischer Anämie, hypoplastischer Anämie, idiopathischer, thrombozytopenischer Purpura, autoimmuner hämolytischer Anämie, Agranulozytose und Anerythroplasie; Knochenerkrankungen einschließlich Osteoporose; Atmungserkrankungen einschließlich Sarkoidose, Lungenfibrose und idiopathischer interstitieller Pneumonie; Hauterkrankungen einschließlich Dermatomyositose, Vitiligo vulgaris, Ichthyosis vulgaris, photoallergischer Empfindlichkeit und kutanem T-Zellenlymphom; Kreislauferkrankungen einschließlich Arteriosklerose, Aortitis, Polyarteriitis nodosa und Myokardose; Kollagenosen einschließlich Sklerodermie, Wegener-Granulom und Sjögren-Syndrom; Adipositas; eosinophiler Fasciitis; parodontaler Erkrankung; nephrotischem Syndrom, hämolytischem, urämischem Syndrom und Muskeldystrophie geeignet.
Weiter ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung auch bei der Behandlung von Erkrankungen einschließlich Darmentzündungen oder Allergien wie etwa Zöliakie, Proktitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn oder ulzerative Kolitis und sich auf Nahrungsmittel beziehenden, allergischen Erkrankungen angezeigt, die eine vom Magen-Darm-Trakt entfernte symptomatische Manifestation aufweisen, zum Beispiel Migräne, Rhinitis und Ekzem.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung weist auch eine Leberregenerationsaktivität und/oder Aktivität des Förderns der Hypertrophie und Hyperplasie von Hepatozyten auf. Sie ist daher zur Behandlung und Prophylaxe von Leberkrankheiten wie etwa immunogene Erkrankungen (z. B. chronische Leberautoimmunerkrankungen schließlich autoimmuner Hepatitis, primärer Gallenzirrhose und sklerotisierender Cholangitis), Leberteilresektion, akute Lebernekrose (z. B. durch Toxine, Virushepatitis, Schock oder Anoxie verursachte Nekrose), Virushepatitis Typ B, Hepatitis, die weder A noch B ist, und Zirrhose brauchbar.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist auch zur Verwendung als antimikrobielles Mittel angezeigt und kann so bei der Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die durch pathogene Mikroorganismen verursacht werden.
Weiter kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung bei der Prophylaxe oder Behandlung von maligner rheumatoider Arthritis, Amyloidose, fulminanter Hepatitis, Shy-Drager-Syndrom, pustulärer Psoriasis, Behçet-Krankheit, systemischem Lupus erythematodes, endokriner Ophthalmopathie, fortschreitender, systemischer Sklerose, gemischter Bindegewebskrankheit, Aortitissyndrom, Wegener-Granulomatose, aktiver chronischer Hepatitis, Evans-Syndrom, Polinose, idiopathischem Hypoparathyroidismus, Addison-Krankheit (autoimmune Adrenalitis), autoimmuner Orchitis, autoimmuner Oophoritis, Kältehämagglutinin, paroxysmaler Kältehämoglobinurie, perniziöser Anämie, T-Zellenleukämie beim Erwachsenen, autoimmuner, atrophischer Gastritis, lupoider Hepatitis, tubulointerstitieller Nephritis, membranöser Nephritis, amyotropher Lateralsklerose, rheumatischem Fieber, Postmyokardinfarktsyndrom und sympathetischer Ophthalmitis verwendet werden.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung weist eine antimykotische Wirkung auf und ist als Antimykotikum brauchbar.
Weiterhin kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon oder Hydrate davon in Kombination mit einem anderen Immunsuppresivum (Immunsuppressiva), Steroiden) (Prednisolon, Methylprednisolon, Dexamethason, Hydrocortison) oder einem nichtsteroidalen Säureentzündungshemmer verwendet werden. Ein anderes Immunsuppressivum ist vorzugsweise aus Azathioprin, Brequinarnatrium, Desoxyspergualin, Mizoribin, 2-Morpholinoethylmykophenolat, Cyclosporin, Rapamycin, Tacrolimus-monohydrat, Leflunomid und OKT-3 ausgewählt.
Wenn die so erhaltene Verbindung (Ia), ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder ein Hydrat davon als Arzneimittel verwendet wird, wird Verbindung (Ia) mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger (z. B. Arzneimittelträger, Bindemittel, Zerfallhilfsmittel, Korrektiva, Korrigentien, Emulgatoren, Verdünnungsmittel und Löslichmacher) unter Ergeben einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder eines Pharmazeutikums (Tabletten, Pillen, Kapseln, Granulate, Pulver, Sirupe, Emulsionen, Elixiere, Suspensionen, Lösungen, Injektionen, Transfusionen oder äußerliche Zubereitungen) vermischt werden, die oral oder parenteral verabreicht werden können. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann durch ein herkömmliches Verfahren als pharmazeutische Zubereitung formuliert werden. In der vorliegenden Beschreibung schließt „parenteral" eine subkutane Injektion, intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion, intraperitoneale Injektion, Transfusion und topi sche Verabreichung (Verabreichung über die Haut, Auge, Lunge, Bronchien, Nase, Rektum) ein. Die Zubereitung zur Injektion wie etwa eine sterile wäßrige oder ölige Suspension zur Injektion kann unter Verwenden eines geeigneten Dispergiermittels oder eines Feuchtemittels und eines Suspendiermittels gemäß einem auf dem betreffenden Gebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Die sterile Zubereitung zur Injektion kann eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, das eine parenterale Verabreichung erlaubt, wie etwa eine wäßrige Lösung sein. Beispiele des Trägers und Lösungsmittels, die verwendet werden können, schließen Wasser, Ringer-Lösung und isotone Kochsalzlösung ein. Außerdem kann ein steriles, nichtflüchtiges Öl allgemein als Lösungsmittel oder Lösungsmittel für eine Suspension verwendet werden. Zu diesem Zweck kann jedes nichtflüchtige Öl oder Fettsäure einschließlich eines natürlichen, synthetischen oder halbsynthetischen Fettöls oder Fettsäure und natürlicher, synthetischer oder halbsynthetischer Mono-, Di- oder Triglyceride verwendet werden. Die feste Dosierungsform zur oralen Verabreichung schließt die vorstehend angeführten wie etwa Pulver, Granulate, Tabletten, Pillen und Kapseln ein. Bei diesen Dosierungsformen ist der aktive Bestandteil mit wenigstens einem Additiv wie etwa Sucrose, Lactose, Cellulosezucker, Mannit, Maltit, Dextran, Stärken, Agar, Arginate, Kichine, Chitosane, Pektine, Tragacanthgummis, Gummiarabicum, Gelatinen, Kollagene, Casein, Albumin, synthetische oder halbsysnthetische Polymere und Glyceride vermischt. Bei diesen Dosierungsformen können Routineadditive zugesetzt sein, die inerte Verdünnungsmittel, Gleitmittel wie etwa Magnesiumstearat, Konservierungsmittel wie etwa Parabene und Sorbinsäure, Antioxidantien wie etwa Ascorbinsäure, α-Tocopherol und Cystein, Zerfallhilfsmittel, Bindemittel, Klebrigmacher, Puffer, Süßstoffe, Aromastoffe und Duftstoffe sein können. Eine magensaftresistente Beschichtung kann auf Tabletten oder Pillen aufgebracht sein. Die flüssigen Mittel zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Sirupe, Elixiere, Suspensionen, Lösungen und dergleichen sein, die inerte Verdünnungsmittel (z. B. Wasser) enthalten können, die auf dem betreffenden Gebiet allgemein verwendet werden.
Das auf Verbindung (Ia) der vorliegenden Erfindung, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon anwendbare äußerliche Mittel schließt eine Salbe, eine Paste, ein Einreibemittel, eine Lotion, ein Heftpflaster, ein Kataplasma, Augentropfen, eine Augensalbe, ein Suppositorium, einen heißen Um schlag, ein Inhalationsmittel, ein Spray, ein Aerosol, einen Lack, Nasentropfen, eine Creme, einen Verband und ein Pflaster ein.
Das äußerliche Mittel der vorliegenden Erfindung enthält die Verbindung der vorliegenden Erfindung in Form eines Gemisches mit einem organischen oder anorganischen Träger oder Arzneimittelträger und kann zum Beispiel in Form einer festen, halbfesten oder flüssigen pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel mit einem nichttoxischen und pharmazeutisch annehmbaren Träger gemischt werden, der üblicherweise zum Erhalten einer äußerlichen Zubereitung zur topischen Verabreichung eingesetzt wird. Ein Träger, der verwendet werden kann, schließt Wasser, Glucose, Lactose, Gummiarabicum, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat, Talk, Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliziumdioxid, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere Träger ein, die zu Herstellen einer festen, halbfesten oder Lösungszusammensetzung geeignet sind. Weiter kann ein Adjuvans, ein Stabilisator, ein Verdicker, ein Farbmittel oder ein Aromastoff zugesetzt werden.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung als aktiver Bestandteil der pharmazeutischen Zusammensetzung kann in einer Menge enthalten sein, die zum Zeigen der gewünschten Aktivität in Abhängigkeit vom Symptom oder der Schwere der Erkrankungen genügt. Im Fall der Behandlung eines durch eine Immunstörung ausgelösten Symptoms und Erkrankungen, kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung durch topische Verabreichung, ein Aerosol oder eine rektale Verabreichung in Form einer Dosierungseinheitzusammensetzung verabreicht werden, die einen pharmazeutisch annehmbaren und nicht-toxischen Träger, Adjuvans und Arzneimittelträger enthält. Bei der Behandlung einer umkehrbaren, obstruktiven Luftwegserkrankung wird die Verbindung der vorliegenden Erfindung vorzugsweise durch ein Aerosol, insbesondere in Form eines Pulvers oder einer Lösung an die Lunge verabfolgt.
Die Menge der Verbindung der vorliegenden Erfindung, die mit einem Träger vermischt werden kann, kann in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Wirt und einer vorgegebenen Dosierungsform schwanken. Die vorgegebene Dosierungsform des bestimmten Patienten sollte in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren wie etwa Alter, Körpergewicht, Gesamtgesundheitszustand, Geschlecht, Mahlzeit, Verabrei chungszeitpunkt, Verabreichungsweg, Ausscheidungsrate, Wirkstoffkombination und Schwere der bestimmten behandelten Krankheiten festgelegt werden.
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung in Form einer Salbe verwendet wird, ist sie in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew./Gew.-% in der Salbe enthalten. Die Salbengrundlage, die verwendet werden kann, schließt eine ölförmige Grundlage (ein natürliches Wachs wie etwa weißes Bienenwachs oder Carnaubawachs, ein Petroleumwachs wie etwa Hartparaffin oder mikrokristallines Wachs, ein Kohlenwasserstoffwachs wie etwa Flüssigparaffin, weiße Vaseline oder gelbe Vaseline, Plastibase, Zelen 50W, Silikon, ein Pflanzenöl, Schmalz, Rindertalg, eine Einfachsalbe oder Bleioleatpflaster), eine Salbengrundlage des Emulsionstyps (ein Öl-in-Wasser-Typ (O/W-Typ)) wie etwa eine hydrophile Salbe oder eine Tagescreme oder eine Grundlage des Wasser-in-Öl-Typs (W/O-Typ) wie etwa eine hydrophile Vaseline, ein gereinigtes Lanolin, Aquahole, Eucelin, Neoselin, eine aufnahmefähige Salbe, ein wasserhaltiges Lanolin, eine halbfette Feuchtigkeitscreme, eine hydrophile Plastibase), eine wasserlösliche Grundlage (eine Macrogolsalbe oder Solgrundlage) oder eine Salbengrundlage des Suspensionstyps (eine Lyogelgrundlage, z. B. eine Hydrogelgrundlage wie etwa eine fettlose Salbe, eine Gelgrundlage oder Lotion oder eine FAPG-Grundlage (eine Suspension aus Mikroteilchen eines aliphatischen Alkohols wie etwa Stearylalkohol oder Cetylalkohol in Propylenglykol) ein und diese Salbengrundlagen können allein oder in einer Kombination aus nicht weniger als zwei dieser Basen verwendet werden.
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung weiter als Salbe verwendet wird, wird sie in einem löslichmachenden und absorptionsbeschleunigenden Mittel gelöst und der vorstehend angeführten Salbengrundlage zugefügt. Das zu verwendende löslichmachende und absorptionsbeschleunigende Mittel bedeutet ein Mittel, in dem die Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer Konzentration von mindestens nicht weniger als 0,01 Gew./Gew.-% löslich ist und die die Absorption der Verbindung der vorliegenden Erfindung von der Haut beschleunigen kann, wenn sie als Salbe formuliert wird und schließt ein niederes Alkandiol (z. B. Ethylenglykol, Propylenglykol oder Butylenglykol), ein Alkylencarbonat (z. B. Propylencarbonat oder Ethylencarbonat), einen Alkandicarbonsäureester (z. B. Dimethyladipat, Diethyladipat, Diisopropyladipat, Diethylpimelat, Diethylsebacat oder Dipropylsebacat), einen höheren Alkansäureglycerinester (z. B. Monolaurat, Dilaurat oder Trilaurat), einen höheren Alkensäureglycerinester (z. B. Monooleat, Dioleat oder Trioleat), einen höheren Alkansäurealkylester (z. B. Isopropylmyristat oder Ethylmyristat), einen höheren ungesättigten Alkohol (z. B. Geraniol oder Oleylalkohol) oder ein Azacycloalkan (z. B. 1-Dodecylazacycloheptan-2-on) ein. Die Löslichmacher und Absorptionsbeschleuniger können allein oder in einem Gemisch aus nicht weniger als zwei Mitteln verwendet werden und können in einer zum Lösen der Verbindung der vorliegenden Erfindung ausreichenden Menge zugesetzt werden. Die Menge reicht im allgemeinen von 2 Gewichtsteilen bis 200 Gewichtsteile auf ein Gewichtsteil der Verbindung der vorliegenden Erfindung. Die obere Menge ist begrenzt, um die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Salbe nicht zu verschlechtern.
Die Salbe, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, kann außer der vorstehend angeführten Salbengrundlage andere Additive wie etwa einen Emulgator (z. B. Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl, Glycerinmonostearat, Sorbitansesquioleat oder Lauromacrogol), ein Suspendiermittel (z. B. Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon oder Natriumcarboxymethylcellulose), ein Antioxidationsmittel (z. B. ein Phenol oder ein Chinon), ein Konservierungsmittel (z. B. p-Oxybenzoesäureester), ein Feuchtemittel (z. B. Glycerin, D-Sorbit oder Propylenglykol), ein Aromastoff, ein Farbmittel, ein Antiseptikum, eine höhere Alkensäure (z. B. Ölsäure) und weiterhin andere Wirkstoffe enthalten, die zur Behandlung von Hautkrankheiten brauchbar sind. Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Salbe verwendet wird, kann die Salbe durch Mischen einer die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltenden Lösung mit einer Salbengrundlage gemäß einem herkömmlichen Verfahren erhalten werden. Bei dem Formulierungsverfahren kann der Salbengrundlage nicht weniger als ein vorstehend angeführter Hilfsstoff oder Additiv gleichzeitig zugefügt werden. Weiterhin kann die Salbe durch Lösen der Verbindung der vorliegenden Erfindung in dem löslichmachenden und absorptionsbeschleunigenden Mittel, Vermischen der erhaltenen Lösung mit der Salbengrundlage, Rühren des erhaltenen Gemischs unter Erhitzen und anschließend Abkühlen des sich daraus ergebenden Gemischs hergestellt werden.
Die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltende Salbe kann durch einmaliges bis mehrmaliges (z. B. einmal bis viermal) tägliches Aufbringen auf den betroffenen Teil der Haut angewandt werden.
Die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltende Paste oder das Einreibemittel kann durch Verwenden derselben Grundlage und gemäß demselben Verfahren wie das der vorstehend angeführten Salbe hergestellt werden.
Die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltende Lotion bedeutet eine Zubereitung, bei der der aktive Verbindungsbestandteil in einem flüssigen Medium homogen dispergiert oder in einigen Fällen teilweise gelöst ist. In dem Fall, wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Lotion verwendet wird, kann der Gehalt auf 0,01 bis 10 Gew./Gew.-% der Lotion eingestellt werden.
Das in der die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltenden Lotion zu verwendende flüssige Medium schließt Wasser, einen niederen Alkohol, ein Glykol, Glycerin oder ein Gemisch daraus ein. Unter diesen könne alle niederen Alkohole verwendet werden, die den aktiven Bestandteil nicht zersetzen und die Haut nicht reizen und schließen Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Propanol oder Butanol ein. Das Glykol schließt Ethylenglykol, Propylenglykol, Butylenglykol oder niedere Monoether davon ein. Unter diese flüssigen Medien ist Wasser, ein niederer Alkohol oder ein Gemisch daraus am bevorzugtesten, da diese Medien die Absorption des aktiven Verbindungsbestandteils an der Haut verbessern. Die Menge dieser flüssigen Medien reicht vorzugsweise von 5 Gewichtsteilen bis 1000 Gewichtsteile auf ein Gewichtsteil Verbindung der vorliegenden Erfindung.
Der die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltenden Lotion kann ein löslichmachendes und absorptionsbeschleunigendes Mittel zugesetzt werden, in dem der aktive Verbindungsbestandteil in einer Konzentration von mindestens nicht weniger als 0,01 Gew./Gew.-% löslich ist und der die Absorption des aktiven Verbindungsbestandteils von der Haut beschleunigen kann, wenn er zu einer Lotion formuliert ist und schließt einen Alkandicarbonsäureester (z. B. Dimethyladipat, Diethyladipat, Diisopropyladipat, Diethylpimelat, Diethylsebacat oder Dipropylsebacat) oder einen höheren Alkansäurealkylester (z. B. Isopropylmyristat oder Ethylmyristat) ein. Diese löslichmachenden und absorptionsbeschleunigenden Mittel können allein oder in einem Gemisch aus nicht weniger als zwei Mitteln verwendet werden und die Menge reicht im allgemeinen von 5 Gewichtsteile bis 5000 Gewichtsteile auf einen Gewichtsteil der Verbindung der vorliegenden Erfindung. Der Gehalt des löslichma chenden und absorptionsbeschleunigenden Mittels reicht wünschenswerterweise von 1 bis 30 Gew./Gew.-%.
Der Emulgator für die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltende Lotion wird zum Zweck des feinen und homogenen Dispergierens eines unlöslichen Medikaments eingesetzt und sollte gegenüber Menschen nicht-toxisch sein und schließt pharmazeutisch annehmbare natürliche Emulgatoren und synthetische Emulgatoren ein. Verschiedene Emulgatoren, die aus Tieren und Pflanzen stammen, können als natürlicher Emulgator verwendet werden und schließen Eigelblecithin, Sojabohnenlecithin oder ein Hydrierungsprodukt davon, Phosphatidylcholin, Sphingomyelin, Gummiarabicum oder Gelatine ein. Kationische, anionische oder nichtionische Tenside können als synthetischer Emulgator verwendet werden und schließen ein Rizinusöltensid, insbesondere ein HCO (Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl) wie etwa HCO-60, HCO-50, HCO-40, weiter einen Polyoxyethylensorbitanester einer aliphatischen Säure wie etwa Polysorbat 80, einen Glycerinester einer aliphatischen Säure, einen Polyethylenester einer aliphatischen Säure wie etwa Polyoxyethylen-40-monostearat, einen Mono- (oder Di)glycerid einer mittelkettigen aliphatischen Säure (z. B. Mono- (oder Di)glyceride einer aliphatischen C6-C12-Säure wie etwa Caprylsäurediglycerid, Caprylsäuremonoglycerid oder Capronsäurediglycerid) oder ein polyoxyethyliertes Glycerid wie etwa polyoxyethyliertes Ölsäureglycerid ein.
Die vorstehend angeführten Emulgatoren können als Hauptemulgator und nötigenfalls in Kombination mit einem Hilfsemulgator verwendet werden. Der Hilfsemulgator ist herkömmlich und gegenüber Menschen nicht-toxisch und schließt Cholesterin, Agar, Magnesiumhydroxid, Methylcellulose oder Pektin ein. Dieser Hauptemulgator und Hilfsemulgator kann jeweils allein oder in Kombination zweier oder mehrerer davon verwendet werden.
Der Emulgator ist in der die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltenden Lotion in einer zum Emulgieren der Verbindung der vorliegenden Erfindung und anderer darin enthaltener Additive ausreichenden Menge enthalten und reicht vorzugsweise von 0,1 Gewichtsteile bis 10 Gewichtsteile auf ein Gewichtsteil Verbindung der vorliegenden Erfindung.
Zum Erhöhen der Viskosität kann der Lotion, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, ein viskositätserhöhendes Mittel zugesetzt werden. Das viskositätserhöhende Mittel ist irgendein herkömmliches Mittel, das üblicherweise zugesetzt wird, um einer Flüssigkeit eine Viskosität zu verleihen, und ist gegenüber Menschen nicht-toxisch und schließt Carboxypolymethylen ein. Das viskositätserhöhende Mittel wird verwendet, wenn eine Lotion mit hoher Viskosität gewünscht wird. Wenn ein viskositätserhöhendes Mittel verwendet wird, kann der Gehalt des viskositätserhöhenden Mittels in Abhängigkeit von der gewünschten Viskosität der zu verwendenden Lotion schwanken und reicht vorzugsweise von 0,01 bis 5 Gew./Gew.-%.
Die Lotion, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, kann weiter einen Löslichmacher enthalten, der zur Stabilisierung des aktiven Verbindungsbestandteils in einer wäßrigen Lösung verwendet wird. Nötigenfalls kann er weiter andere Additive, die für die Lotion verwendet werden, wie etwa ein Aromastoff, ein Farbmittel, ein Antiseptikum oder eine höhere Alkensäure wie etwa Ölsäure oder andere Wirkstoffe enthalten, die zur Behandlung der Hautkrankheiten brauchbar sind.
Die Lotion, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, kann durch ein auf diesem Gebiet herkömmliches Verfahren hergestellt werden. Die Lotion, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung umfaßt, kann durch einmaliges bis mehrmaliges (z. B. einmal bis viermal) tägliches Aufbringen auf den befallenen Hautteil angewendet werden. Wenn die Lotion eine niedrige Viskosität aufweist, kann sie durch Füllen eines Sprühgefäßes mit der Lotionzusammensetzung und direktes Sprühen der Lotion auf die Haut angewendet werden.
Im dem Fall, wenn die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in Form von Augentropfen oder Nasentropfen verwendet wird, schließt das einzusetzende Lösungsmittel steriles destilliertes Wasser oder insbesondere destilliertes Wasser zur Injektion ein. Die Konzentration der aktiven Verbindung reicht üblicherweise von 0,01 bis 2,0 Gew./Vol.-% und kann in Abhängigkeit vom Verwendungszweck erhöht oder verringert werden.
Die Augentropfen oder Nasentropfen, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten, können weiter verschiedene Additive wie etwa Puffer, ein Isotoniemittel, ein Löslichmacher, ein Konservierungsmittel, ein viskositätserhöhendes Mittel, ein Chelatisierungsmittel, ein pH-Einstellmittel oder einen Aromaten enthalten.
Der Puffer schließt zum Beispiel einen Phosphatpuffer (z. B. Natriumdihydrogenphosphat-Dinatriumhydrogenphosphat oder Kaliumdihydrogenphosphat-Kaliumhydroxid), einen Boratpuffer (z. B. Borsäure-Borax), einen Citratpuffer (z. B. Natriumcitrat-Natriumhydroxid), einen Tartratpuffer (z. B. Weinsäure-Natriumtartrat), einen Acetatpuffer (z. B. Essigsäure-Natriumacetat), einen Carbonatpuffer (z. B. Natriumcarbonat-Citrat oder Natriumcarbonat-Borsäure) oder eine Aminosäure (z. B. Natriumglutamat oder ε-Aminocapronsäure) ein.
Das Isotoniemittel schließt ein Saccharid wie etwa Sorbit, Glucose oder Mannit, einen mehrwertigen Alkohol wie etwa Glycerin oder Propylenglykol, ein Salz wie etwa Natriumchlorid oder Borax oder Borsäure ein.
Der Löslichmacher schließt ein nichtionisches Tensid wie etwa Polyoxyethylensorbitanmonooleat (Polysorbat 80), Polyoxyethylenmonostearat, Polyethylenglykol oder Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl ein. Das Konservierungsmittel schließt zum Beispiel ein quaternäres Ammoniumsalz wie etwa Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid oder Cetylpyridiniumchlorid, einen p-Hydroxybenzoesäureester wie etwa Methyl-p-hydroxybenzoat, Ethyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat oder Butyl-p-hydroxybenzoat, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Sorbinsäure oder ein Salz davon, Thimerosal, Chlorbutanol oder Natriumdehydroacetat ein.
Das viskositätserhöhende Mittel schließt zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Carboxymethylcellulose oder ein Salz davon ein. Das Chelatisierungsmittel schließt Natriumedetat oder Citronensäure ein. Das pH-Einstellmittel schließt Salzsäure, Citronensäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat ein. Der Aromat schließt I-Menthol, Borneol, Campher (z. B. dl-Campher) oder Eukalyptusöl ein.
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Augentropfen verwendet wird, können sie üblicherweise auf pH 4,0 bis 8,5 eingestellt werden und wenn sie als Nasentropfen verwendet wird, können sie üblicherweise auf pH 4,0 bis 8,5 eingestellt werden.
Bei der Herstellung der Augentropfen und Nasentropfen, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten kann, ein bei jeder Zubereitung selbst bekanntes Verfahren angewandt werden, während es von der Art jeder Zubereitung abhängt.
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Augentropfen verwendet wird, kann sie einen aktiven Bestandteil in eine Menge enthalten, die dazu ausreicht, eine Augenentzündung wirkungsvoll zu verhindern, die in Abhängigkeit vom Symptom oder der Art der Entzündung schwanken kann und üblicherweise von etwa 5,0 bis etwa 1000 μg für eine Verabreichung reicht. Sie kann einmal bis mehrere Male (z. B. einmal bis viermal) täglich verabreicht werden.
Das die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltende Aerosol bedeutet eine pharmazeutische Zubereitung, die zum Zeitpunkt der Behandlung durch Sprühen einer Lösung oder einer Suspension des aktiven Verbindungsbestandteils durch den Druck eines in dasselbe Gefäß oder ein anderes Gefäß gefüllten Flüssiggases oder verdichteten Gases angewendet werden kann. Das Aerosol kann durch Lösen der Verbindung der vorliegenden Erfindung in gereinigtem Wasser und nötigenfalls Lösen oder Suspendieren desselben löslichmachenden und absorptionsbeschleunigenden Mittels wie vorstehend angeführt in der Lösung und nötigenfalls Zufügen eines Additivs wie etwa ein vorstehend angeführtes pH-Einstellmittel oder Antiseptikum und anschließend dichtes Verschließen mit einem Ventil und Verdichten des Treibmittels hergestellt werden.
Das zu verwendende Treibmittel schließt Dimethylether, Flüssigerdgas, Kohlendioxid, Stickstoffgas, ein substituiertes Flongas und andere herkömmliche Treibmittel ein.
Das Aerosol, das die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, kann weiter ein Kältemittel wie etwa 1-Menthol, Campher und Methylsalicylat enthalten.
Das Inhalationsmittel oder Spray, das die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, kann gemäß denselben Verfahren wie den bei einem Aerosol angeführten hergestellt werden. Ein Zerstäuber oder ein Inhalator kann für ein Inhalationsmittel verwendet werden und ein Sprühgefäß kann für ein Spray verwendet werden.
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Suppositorium verwendet wird, kann das Suppositorium auf herkömmliche Weise unter Verwenden einer herkömmlichen Grundlage für ein Suppositorium hergestellt werden und der aktive Verbindungsbestandteil ist in dem Suppositorium in einer zum Zeigen der pharmazeutischen Wirkung ausreichenden Menge enthalten, die in Abhängigkeit vom Alter oder Symptom des Patienten schwanken kann und vorzugsweise von 0,1 bis 60 mg reicht.
Die Grundlage für ein Suppositorium der vorliegenden Erfindung ist eine herkömmliche Grundlage und schließt ein Öl und Fett aus einem Tier und einer Pflanze wie etwa Olivenöl, Maisöl, Rizinusöl, Baumwollsamenöl, Weizenkeimöl, Kakaoöl, Rindertalg, Schmalz, Wollfett, Schildkrötentalg, Squalan oder ein hydriertes Öl, ein Öl und Fett aus einem Mineral wie etwa Vaseline, weiße Vaseline, Hartparaffin, Flüssigparaffin, wasserfreies Lanolin oder Silikonöl, ein Wachs wie etwa Jojobaöl, Carnaubawachs, gelbes Bienenwachs oder Lanolin, ein teilsynthetischer oder totalsynthetischer Glycerinester einer aliphatischen Säure wie etwa Mono-, Di- und Triglyceride einer mittleren oder höheren aliphatischen Säure wie etwa eine geradkettige gesättigte aliphatische Säure (z. B. Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure oder Stearinsäure) oder eine geradkettige ungesättigte aliphatische Säure (z. B. Ölsäure, Linolsäure oder Linolensäure) ein. Die im Handel erhältlichen Produkte werden durch Witepsol [hergestellt durch Dynamit Nobel Co.; ein Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyceriden einer gesättigten aliphatischen C12-C18-Säure, genauer Witepsol-N-Reihe (z. B. Witepsol H5, H12, H19, H32, H35, H37, H39, H42, H175 oder N185), Witepsol-W-Reihe (z. B. Witepsol W25, W31, W35 oder W45), Witepsol-E-Reihe (z. B. Witepsol E75, E76, E79 oder E85) oder Witepsol-S-Reihe (z. B. Witepsol S52, S55 oder 558) sind eingeschlossen]; Pharmasol (hergestellt durch Nippon Oils und Fats Co.); Isocacao (hergestellt durch Kao Co.); SB (hergestellt durch Kanegafuchi Chemical Co. und Taiyo Yusi Co.; ein Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyceriden einer gesättigten aliphatischen C12-C18-Säure, genauer sind SB-H, SB-E oder SB-AM eingeschlossen); Nopata (hergestellt durch Henkel AG); Sapoyer (hergestellt durch Gattfords Co., ein Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyceriden einer gesättigten aliphatischen C10-C18-Säure, genauer sind Sapoyer NA, Sapoyer OS, Sapoyer AS, Sapoyer BS, Sapoyer BM oder Sapoyer DM eingeschlossen); Masaesthalinum (hergestellt durch Dynamit Nobel Co.; ein Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyceriden einer gesättigten aliphatischen C10-C18-Säure, genauer sind Masaesthalinum A, AB, B, BB, BC, BCF, C, D, E oder BD und Masaesthalinum 299 eingeschlossen); oder Migriol 810 oder Migriol 812 (hergestellt durch Dynamit Nobel Co., ein Gemisch aus Triglyceriden einer gesättigten aliphatischen C8-C12-Säure, genauer kann eine oder mehrere davon gegebenenfalls enthalten sein, wenn der vorstehend angeführte teilsynthetische oder totalsynthetische Glycerinester einer aliphatischen Säure enthalten ist). Weiter können andere synthetische Produkte wie etwa Polyethylenglykol oder Polyoxyethylenalkohol veranschaulicht werden. Die Basen werden in einer Menge von 25 bis 99,9 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Suppositoriums verwendet.
Dem die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltenden Suppositorium kann nötigenfalls ein Konservierungsmittel, ein Stabilisator, ein Tensid, ein Aromat, ein pH-Einstellmittel oder gereinigtes Wasser zugefügt werden.
Das die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltende Suppositorium kann in verschiedenen Formen vorliegen, wie etwa ein rektales Suppositorium, das bei Normaltemperatur fest ist und bei Körpertemperatur schmilzt, eine Salbe oder flüssiges Klistier, die durch Lösen oder Dispergieren der Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer flüssigen Grundlage hergestellt werden können, eine Weichkapsel zur rektalen Verabfolgung oder eine Injektion zur rektalen Verabreichung.
Die Herstellung des Suppositoriums, das die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, wird durch Anwenden eines auf diesem Gebiet bekannten Verfahrens hergestellt.
Die Dosis für einen bestimmten Patienten wird entsprechend dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, Diät, Verabreichungszeitpunkt, Verabreichungsweg, Ausscheidungsrate, Wirkstoffkombination, Stufe des Krankheitszustands, für den der Patient Behandlungen erfährt und anderen Faktoren festgelegt. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung, ein pharmazeutisch annehmba res Säureadditionssalz davon und ein Salz davon zeigen eine niedere Toxizität und können sicher verwendet werden. Obschon die tägliche Dosis in Abhängigkeit vom Zustand und Körpergewicht des Patienten, der Art der Verbindung und des Verabreichungswegs und dergleichen schwankt, ist sie zum Beispiel 0,01–50 mg/Person/Tag, vorzugsweise 0,01–20 mg/Person/Tag zur parenteralen Verabreichung auf subkutanem, intravenösem oder intramuskulären Weg oder über die Haut, das Auge, die Lunge, Bronchien, Nase oder Rektum und 0,01–150 mg/Person/Tag, vorzugsweise 0,1–100 mg/Person/Tag zur oralen Verabreichung.
Verbindung A, die als Synthesezwischenprodukt für Verbindung (Ia) der vorliegenden Erfindung brauchbar ist, ist auch als Synthesezwischenprodukt für eine Verbindung der allgemeinen Formel (II-a) [hierin nachstehend als Verbindung (II-a) bezeichnet], worunter Verbindung (Ia) der vorliegenden Erfindung umfaßt ist,
worin wie in der vorliegenden Erfindung beansprucht m 0 bis 9, vorzugsweise 4 ist und R^1a, R^2a, R^3a und R^4a gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Acyl (gerad- oder verzweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen wie etwa Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, Undecanoyl, Dodecanoyl, Tridecanoyl, Tetradecanoyl, Pentadecanoyl, Hexadecanoyl, Heptadecanoyl, Octadecanoyl, Nonadecanoyl und Icosanoyl; gerad- oder verzweigtkettiges Alkanoyl mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, das durch Phenyl substituiert sein, wie etwa Phenylacetyl und Phenylpropionyl; Aroyl wie etwa Benzoyl; gerad- oder verzweigtkettiges Alkoxycarbonyl, worin die Alkoxystruktureinheit 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist, wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Isopentyloxycarbonyl, tert-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, Heptyloxycarbonyl, Octyloxycarbonyl, Nonyloxycarbonyl, Decyloxycarbonyl, Undecyloxycarbonyl, Dodecyloxycarbonyl, Tridecyloxycarbonyl, Tetradecyloxycarbonyl, Pentadecyloxycarbonyl, Hexadecyloxycarbonyl, Heptadecyloxycarbonyl, Octadecyloxycarbonyl, Nonadecyloxycarbonyl und Icosyloxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie etwa Benzyloxycarbonyl) oder Alkyl (gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, Icosyl) sind oder R^3a und R^4a durch eine Alkylenkette miteinander verbunden sein können, die durch ein vorstehend angeführtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryl wie etwa Phenyl und dergleichen oder Aralkyl wie etwa Benzyl substituiert sein kann und Y¹ und Y² gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, vorstehend angeführtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy), Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Iod) oder eine Hydroxygruppe sind,
und als Synthesezwischenprodukt einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-c) [hierin nachstehend als Verbindung (I-c) bezeichnet] brauchbar,
worin m, R^1a, R^2a, R^3a, R^4a, y¹ und Y² wie vorstehend definiert sind, die durch Oxidieren von Verbindung (II-a) mit einem geeigneten Oxidationsmittel hergestellt wird. Die Verbindung, bei der in der Kohlenstoffkette in der 2-Stellung des 2-Amino-1,3-propandiolgerüsts die p-Phenylengruppe in der Kohlenstoffkette und die Phenylgruppe am Ende der Kohlenstoffkette substituiert sind und in der Kohlenstoffkette zwischen der p-Phenylengruppe und der Phenylgruppe das Kohlenstoffatom in der α-Stellung der p-Phenylengruppe durch eine Carbonylgruppe substituiert ist, die durch Verbindung (I-c) dargestellt wird, zeigt eine geringere Toxizität und höhere Sicherheit und ist wie die Verbindung der vorliegenden Erfindung als überlegenes Immunsuppressivum brauchbar. Verbindung (II-a) ist als Synthesezwischenprodukt von Verbindung (I-c) brauchbar, zeigt ebenfalls eine geringere Toxizität und höhere Sicherheit und ist wie Verbindung (I-c) als überlegenes Immunsuppressivum brauchbar.
Verbindung (II-a) und Verbindung (I-c) können durch Umsetzen und Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXX) [hierin nachstehend als Verbindung (XXX) bezeichnet]
worin M, m, Y¹ und Y² wie vorstehend definiert sind, anstatt Verbindung (III) bei Verfahren A mit der amino- und/oder hydroxygeschützten Verbindung A gemäß Verfahren A und Verfahren B hergestellt werden. Weiter kann durch Umsetzen und Behandeln auf dieselbe Weise unter Verwenden eines Alkylhalogenids anstatt eines Acylhalogenids in Verfahren B die entsprechende amino- und/oder hydroxyalkylierte Verbindung hergestellt werden. Weiterhin kann durch Umsetzen und Behandeln auf dieselbe Weise unter Verwenden von Verbindung (XXX) anstatt Verbindung (III) in Verfahren M Verbindung (I-c) ebenfalls hergestellt werden.
Die erhaltene Verbindung (II-a) und Verbindung (I-c) können auf dieselbe Weise wie vorstehend angeführt in ein Säureadditionssalz davon, ein Hydrat davon und dergleichen umgewandelt werden.
Bei Verbindung (II-a) ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (II-b) [hierin nachstehend als Verbindung (II-b) bezeichnet]
worin R¹, R², R³ und R⁴ wie vorstehend definiert sind, bevorzugt und 2-Amino-2-(2-(4-(1-hydroxy-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol ist besonders bevorzugt. Bei Verbindung (I-c) ist Verbindung (Ia), nämlich 2-Amino-2-(2-(4-(1-oxy-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol beansprucht.
Weiterhin wird anstatt Verbindung (XXX) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXXI) [hierin nachstehend als Verbindung (XXXI) bezeichnet] M-(CH₂)_nCH₃ (XXXI)worin n eine ganze Zahl von 0 bis 12, vorzugsweise 6 ist und M wie vorstehend definiert ist, mit der amino- und/oder hydroxygeschützten Verbindung A gemäß Verfahren A und Verfahren B [die das Verfahren des Umsetzens und Behandelns auf dieselbe Weise unter Verwenden eines Alkylhalogenids anstatt eines Acylhalogenids in Verfahren B enthalten] umgesetzt und behandelt oder anstatt Verbindung (III) in Verfahren M unter Verwenden von Verbindung (XXXI) umgesetzt und behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXXII) oder (XXXIII) [hierin nachstehend als Verbindung (XXXII) und Verbindung (XXXIII) bezeichnet] herzustellen
worin R^1a, R^2a, R^3a, R^4a und n wie vorstehend definiert sind.
Die erhaltene Verbindung (XXXII) und Verbindung (XXXIII) zeigen jeweils eine geringere Toxizität und höhere Sicherheit und sind wie Verbindung (Ia) der vorliegenden Erfindung als überlegenes Immunsuppressivum brauchbar.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine graphische Darstellung, die die Ergebnisse des Versuchsbeispiels 12 zeigt, wobei ······ die Ergebnisse der Vergleichsverbindung 1 darstellt, ------ die Ergebnisse der Vergleichsverbindung 2 darstellt und — die Ergebnisse der Verbindung (I-a) der vorliegenden Erfindung darstellt.
2 ist eine graphische Darstellung, die die Ergebnisse des Versuchsbeispiels 13 zeigt, wobei -O- die Ergebnisse einer Kontrolle darstellt, -⦁- die Ergebnisse von Vergleichsverbindung 1 (10 mg/kg) darstellt,
die Ergebnisse von Vergleichsverbindung 2 (10 mg/kg) darstellt und -∎- die Ergebnisse der Verbindung (I-a) der vorliegenden Erfindung (10 mg/kg) darstellt.
Beste Ausführungsweise der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird hierin nachstehend durch Anschauungsbeispiele, auf die die vorliegende Erfindung nicht eingeschränkt aufzufassen ist, genau erläutert. Von den in der Formel verwendeten Symbolen ist Ac Acetyl, ist Et Ethyl und ist TBDMS tert-Butyldimethylsilyl.
Ausführungsbeispiel 1: Synthese von 2-Amino-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol (1) Synthese von Diethyl-2-acetamido-2-(2-phenylethyl)malonat
Einer Suspension von Natriumhydrid (50,6 g) in Dimethylformamid (1500 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Diethylacetamidomalonat (250 g) in Dimethylformamid (200 ml) unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 2-Phenylethylbromid (156 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt und das sich daraus ergebende Gemisch wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (1500 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Toluol unter Ergeben der Titelverbindung (102 g) als weiße Kristalle kristallisiert; Schmelzpunkt 115–117°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ : 1.25 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.97 (3H, s), 2.48 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 2.69 (1H, d, J = 9.2Hz), 2.71 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.19 (4H, q, J = 7.3 Hz), 6.77 (1H, s), 7.18–7.20 (3H, m), 7.20–7.30 (2H, m)
IR(KBr): 3236,1745,1635 cm^–1
MS(EI): 321 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₇H₂₃NO₅
Ber.: C; 63.54, H; 7.21, N; 4.36
Gef.: C; 63.44, H; 7.29, N; 4.44
(2) Synthese von 2-Acetamido-1,3-diacetoxy-2-(2-phenylethyl)propan
Einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (11,8 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1500 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Diethyl-2-acetamido-2-(2-phenylethyl)malonat (50 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (300 ml) unter Eisküh-lung zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Zersetzen des Lithiumaluminiumhydrids wurde gesättigte wäßrige Natriumsulfatlösung (150 ml) zugesetzt. Der Niederschlag wurde mit Celite abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Ergeben einer blaßbraunen, öligen Substanz abdestilliert. Diese wurde in Pyridin (90 ml) gelöst, es wurde Acetan hydrid (70 ml) hinzugefügt und man ließ das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Toluol unter Ergeben der Titelverbindung (29,3 g) als weiße Kristalle kristallisiert; Schmelzpunkt 116–117°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ : 1.96 (3H, s), 2.09 (6H, s), 2.20 (2H, m), 2.64 (2H, m), 4.35 (4H, s), 5.69 (1H, s), 7.10–7.20 (3H, m), 7.20–7.30 (2H, m)
IR(KBr): 3315, 1732, 1652 cm^–1
MS(EI): 322 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₇H₂₃NO₅
Ber.: C; 63.54, H; 7.21, N; 4.36
Gef.: C; 63.37, H; 7.30, N; 4.85
(3) Synthese von 2-Acetamido-1,3-diacetoxy-2-(2-(4-formylphenyl)ethyl)propan
Einer Lösung von 2-Acetamido-1,3-diacetoxy-2-(2-phenylethyl)propan (10 g) in wasserfreiem Dichlormethan (150 ml) wurde Titantetrachlorid (15,4 ml) und Dichlormethylmethylether (5,63 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei –15°C zugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Diisopropylether : Ethylacetat = 1 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (5,1 g) als weißer Feststoff gereinigt; Schmelzpunkt 98–100°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ : 1.99 (3H, s), 2.10 (6H, s), 2.25 (2H, m), 2.70 (2H, m), 4.34 (4H, s), 5.82 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (2H, d, J = 7.9 Hz), 9.97 (1H, s)
IR(KBr): 3313, 3205, 3082, 1735, 1706, 1652 cm^–1
MS(EI): 349 (M⁺)
Elementaranalyse: C₁₈H₂₃NO₆·1/5 H₂O
Ber.: C; 61.26, H; 6.68, N; 3.97
Gef.: C; 61.40, H; 6.70, N; 3.96
(4) Synthese von 2-Acetamido-2-(2-(4-formylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol
Einer Lösung von 2-Acetamido-1,3-diacetoxy-2-(2-(4-formylphenyl)ethyl)propan (3,4 g) in Ethanol (100 ml) wurde Natriumethoxid (1,46 g) zugefügt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform : Methanol = 9 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (1,7 g) als blaßgelbe, ölige Substanz gereinigt.
¹H-NMR(CDCl₃) δ : 2.00 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.70 (2H, m), 3.70–3.90 (4H, m), 4.45 (2H, brs), 6.36 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.77 (2H, d, J = 7.9 Hz), 9.94 (1H, s)
MS(EI): 265 (M⁺)
(5) Synthese von 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-formylphenyl)ethyl)propan
Einer Lösung von 2-Acetamido-2-(2-(4-formylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol (9,7 g) in Dimethylformamid (150 ml) wurde Imidazol (5,36 g) und tert-Butyldimethylchlorsilan (11,9 g) zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (13,5 g) als blaßgelbe, ölige Substanz gereinigt.
¹H-NMR(CDCl₃) δ : 0.07 (12H, s), 0.90 (18H, s), 1.95 (3H, s), 2.14 (2H, m), 2.68 (2H, m), 3.66 (2H, d, J = 9.9 Hz), 3.78 (2H, d, J = 9.9 Hz), 5.60 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.9 Hz), 9.96 (1H, s)
IR(unverd.): 3365, 3087; 2954, 1702 cm^–1
MS(EI): 493 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₆H₄₇NO₄Si₂·1/5 H₂O
Ber.: C; 62.78, H; 9.60, N; 2.82
Gef.: C; 62.59, H; 9.64, N; 2.66
(6) Synthese von 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-hydropxy-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan
Einer Lösung von Magnesium (0,27 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 1-Brom-4-phenylbutan (2,35 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerührt. Dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-formylphenyl)ethyl)propan (1,2 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. 3%ige Salzsäure wurde in das Reaktionsgemisch gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: He xan : Ethylacetat = 2 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (1,27 g) als farblose, transparente, ölige Substanz gereinigt.
¹H-NMR(CDCl₃) δ : 0.06 (12H, s), 0.90 (18H, s), 1.20–1.80 (7H, m), 1.87 (3H, s), 2.05 (2H, m), 2.50–2.60 (4H, m), 3.61 (2H, d, J = 9.9 Hz), 3.72 (2H, d, J = 9.9 Hz), 4.65 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.60 (1H, s), 7.00–7.20 (9H, m)
IR(unverd.): 3296, 3086, 3062, 1657 cm^–1
MS(EI): 570 ((M-AcNH)⁺)
(7) Synthese von 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan
Einer Lösung von Dimethylsulfoxid (0,73 ml) in Dichlormethan (8 ml) wurde Oxalylchlorid (0,23 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei –78°C zugefügt und anschließend wurde 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-hydropxy-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan (1,1 g) in Dichlormethan (7 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei der besagten Temperatur gerührt. Anschließend wurde Triethylamin (1,2 ml) hinzugefügt und die Temperatur des Gemischs wurde auf Raumtemperatur erhöht. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) unter Ergeben der Titelverbindung (0,91 g) als farblose, transparente, ölige Substanz gereinigt.
¹H-NMR(CDCl₃) δ : 0.06 (12H, s), 0.90 (18H, s), 1.65–1.85 (4H, m), 1.95 (3H, s), 2.14 (2H, m), 2.60–2.70 (4H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.66 (2H, d, J = 9.3 Hz), 3.78 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.68 (1H, s), 7.10–7.20 (3H, m), 7.20–7.30 (4H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz)
IR(unverd.): 3313, 1741, 1684 cm^–1
MS(EI): 568 ((M-AcNH)⁺)
Elementaranalyse: C₃₆H₅₉NO₄Si₂·1/2 H₂O
Ber.: C; 68.09, H; 9.52, N; 2.21
Gef.: C; 68.05, H; 9.54, N; 2.19
(8) Synthese von 2-Amino-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol
Einer Lösung von 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan (0,9 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde eine Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid (1,2 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) unter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um 2-Acetamido-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol als Rückstand zu ergeben. Der erhaltene Rückstand wurde in Wasser (5 ml) – Methanol (5 ml) – Tetrahydrofuran (3 ml) gelöst und es wurde Lithiumhydroxid-monohydrat (0,3 g) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Ergehen eines weißen Feststoffs abdestilliert. Der erhaltene weiße Feststoff wurde aus Ethanol-Ethylacetat-Hexan unter Ergeben der Titelverbindung (220 mg) als weiße Kristalle umkristallisiert; Schmelzpunkt 126–127°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.60–1.80 (6H, m), 2.00 (4H, brs), 2.60–2.75 (4H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.50–3.65 (4H, m), 7.10–7.15 (3H, m), 7.20–7.25 (4H, m), 7.86 (2H, d, J = 7.9 Hz)
IR(KBr): 3349, 3290, 3025, 1678 cm^–1
MS(EI): 355 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₂H₂₉NO₃.
Ber.: C; 74.33, H; 8.22, N; 3.94
Gef.: C; 74.17, H; 8.29, N; 3.87
Ausführungsbeispiel 2: Synthese von 2-Amino-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol (anderes Verfahren) (1) Synthese von 4-(2-Bromethyl)benzaldehyd
Einer Lösung von Dichlormethylmethylether (62 ml) in Methylenchlorid (400 ml) wurde während 10 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre bei 4–5°C Titantetrachlorid (75 ml) zugefügt. Anschließend wurde eine Lösung von Phenethylbromid (85 ml) in Methylenchlorid (50 ml) während 50 Minuten bei 5–7°C hinzugefügt und das Gemisch wurde 5 Stunden gerührt, während die Temperatur des Gemischs allmählich auf Raumtemperatur erhöht wurde. Dem Reaktionsgemisch wurde während 1 Stunde Wasser (200 ml) zugefügt und das Gemisch wurde mit Chloroform (200 ml) extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Ergeben einer braunen, öligen Substanz (167 g) abdestilliert. Die erhaltene braune, ölige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : Ethylacetat = 20 : 1) unter Ergeben von 4-(2-Bromethyl)benzaldehyd (32,3 g) als gelber Feststoff gereinigt; Schmelzpunkt 50–52°C.
¹H-NMR (270 MHz/CDCl₃) δ : 3.25 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.61 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.84 (2H, d, J = 7.9 Hz), 9.99 (1H, s)
MS(EI) m/z 213 (M⁺)
(2) Synthese von 1-[4-(2-Bromethyl)phenyl]-5-phenylpentan-1-ol
Einer Lösung von Magnesium (4,4 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Dibromethan (1,6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt und das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 1-Brom-4-phenylbutan (38,8 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) während 30 Minuten zugefügt und das Gemisch wurde 40 Minuten gerührt. Das erhaltene Grignard-Reagenz wurde tropfenweise einer Lösung von 4-(2-Bromethyl)benzaldehyd (32,3 g) in Tetrahydrofuran (250 ml) unter Eiskühlung während 30 Minuten zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung (200 ml) unter Eiskühlen zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Ergeben einer braunen, öligen Substanz (70,5 g) abdestilliert. Die erhaltene braune, ölige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : Ethylacetat = 10 : 1) unter Ergeben von 1-[4-(2-Bromethyl)phenyl]-5-phenylpentan-1-ol (32 g) als gelbe, ölige Substanz gereinigt.
¹H-HMR (270 MHz/CDCl₃) δ : 1.30–1.90 (7H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.15 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.55 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.65 (1H, dt, J = 2.0, 6.3 Hz), 7.10-7.20 (5H, m), 7.20–7.35 (4H, m)
MS (EI) m/z 330((M–17)⁺)
(3) Synthese von 1-[4-(2-Bromethyl)phenyl]-5-phenylpentan-1-on
Einer Lösung von Dimethylsulfoxid (12,7 ml) in Methylenchlorid (320 ml) wurde eine Lösung von Oxalylchlorid (7,7 ml) in Methylenchlorid (320 ml) während 10 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre bei –68 bis –65°C zugefügt und das Gemisch wurde 10 Minuten bei der besagten Temperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 1-[4-(2-Bromethyl)phenyl]-5-phenylpentan-1-ol (20,7 g) in Methylenchlorid (80 ml) bei –68 bis –65°C während 20 Minuten zugefügt und das Gemisch wurde eine Stunde bei der besagten Temperatur gerührt. Triethylamin (41,6 ml) wurde während 10 Minuten weiter bei der besagten Temperatur zugefügt und das Gemisch wurde 2,5 Stunden gerührt, während die Temperatur des Gemischs allmählich auf 0°C erhöht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Ergeben einer braunen, öligen Substanz abdestilliert. Die erhaltene braune ölige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : Ethylacetat = 20 : 1) unter Ergeben von 1-[4-(2-Bromethyl)phenyl]-5-phenylpentan-1-on (18,2 g) als gelbe ölige Substanz gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz/CDCl₃) δ : 1.66–1.90 (4H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.22 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.59 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.15–7.20 (3H, m), 7.20–7.85 (4H, m), 7.90 (2H, d, J = 7.9 Hz)
MS(EI) m/z 345(M⁺)
(4) Synthese von 1-[4-(2-Iodethyl)phenyl]-5-phenylpentan-1-on
Eine Lösung von 1-[4-(2-Bromethyl)phenyl]-5-phenylpentan-1-on (18,2 g) und Natriumiodid (9,5 g) in 2-Butanon (180 ml) wurde 3,5 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Ergeben einer braunen, öligen Substanz (19,2 g) abdestilliert. Die erhaltene braune, ölige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulen(hromatographie (Elu tionsmittel: Hexan : Ethylacetat = 20 : 1) unter Ergeben von 1-[4-(2-Iodethyl)phenyl]-5-phenylpentan-1-on (17,2 g) als gelbe, ölige Substanz gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz/CDCl₃) δ : 1.65–1.85 (4H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.23 (2H, m), 3.36 (2H, m), 7.10–7.20 (3H, m), 7.20-7.35 (4H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz)
MS (EI) m/z 392(M⁺)
IR(unverd.) cm^–1: 3025, 2935, 2858, 1684, 1571
(5) Synthese von Diethyl-2-acetamido-2-{2-[4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl]ethyl}malonat
Eine Lösung von Diethyl-2-acetamidomalonat (30,6 g), Natriumethoxid (7,6 g) und Molekularsieb 3A (5,5 g) in Ethanol (80 ml) wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 1-[4-(2-Iodethyl)phenyl]-5-phenylpentan-1-on (18,4 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde während 10 Minuten hinzugefügt und das Gemisch wurde 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Ergeben einer braunen, öligen Substanz (40 g) abdestilliert. Die erhaltene braune Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) unter Ergeben von Diethyl-2-acetamido-2-{2-[4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl]ethyl}malonat (13,8 g) als blaßgelbe, ölige Substanz gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz/CDCl₃) δ : 1.25 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.65–1.85 (4H, m), 1.98 (3H, s), 2.60–2.60 (2H, m), 2.65–2.80 (4H, m), 2.90–3.00 (2H, m), 4.15–4.30 (4H, m), 6.78 (1H, s), 7.15–7.30 (7H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz)
MS(EI) m/z 482 (M + 1)⁺
IR(unverd.) cm^–1: 3381, 2981, 2937, 1739, 1681, 1606
(6) Synthese von Diethyl-2-acetamido-2-{2-[4-(1,1-ethylendioxy-5-phenylpentyl)phenyl]ethyl}malonat
Eine Lösung von Diethyl-2-acetamido-2-{2-[4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl]ethyl}malonat (13,5 g), Ethylenglykol (3,1 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,53 g) in Benzol (135 ml) wurde 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt, während mit einer Dean-Stark-Falle entwässert wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Triethylamin (2,4 ml) behandelt und es wurde Ethylacetat (200 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Ergeben einer blaßgelben öligen Substanz (15,9 g) abdestilliert. Die erhaltene blaßgelbe ölige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) unter Ergeben von Diethyl-2-acetamido-2-{2-[4-(1,1-ethylendioxy-5-phenylpentyl)phenyl]ethyl}malonat (14,1 g) als farblose, transparente, ölige Substanz gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz/CDCl₃) δ : 1.25 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.30–1.45 (2H, m), 2.50–1.60 (2H, m), 1.85–1.95 (2H, m), 1.98 (3H, s), 2.45–2.60 (4H, m), 2.65–2.65 (2H, m), 3.70–3.75 (2H, m), 3.95–4.00 (2H, m), 4.15–4.30 (4H, m), 6.77 (1H, s), 7.05–7.25 (7H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz)
MS(EI) m/z 525(M⁺)
IR(unverd.) cm^–1: 3410, 2942, 1739,1683, 1496
(7) Synthese von 2-Acetamido-2-{2-[4-(1,1-ethylendioxy-5-phenylpentyl)phenyl]ethyl}propan-1,3-diol
Einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (2,0 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Diethyl-2-acetamido-2-{2-[4-(1,1-ethylendioxy-5-phenylpentyl)phenyl]ethyl}malonat (14,0 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) bei 3–13°C während 30 Minuten zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde tropfenweise eine gesättigte wäßrige Natriumsulfatlösung (27 ml) zugefügt und das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck unter Ergeben einer farblosen, transparenten, öligen Substanz (11,7 g) eingeengt. Die erhaltene farblose, transparente, ölige Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform : Methanol = 20 : 1) unter Ergeben von 2-Acetamido-2-{2-[4-(1,1-ethylendioxy-5-phenylpentyl)phenyl]ethyl}propan-1,3-diol (5,8 g) als farblose, transparente, ölige Substanz gereinigt.
¹H-NMR (270 MHz/CDCl₃) δ : 1.30–1.45 (2H, m), 1.50–1.65 (2H, m), 1.80–2.00 (4H, m), 1.96 (3H, s), 2.54 (2H, m), 2.64 (2H, m), 3.55–3.65 (2H, m), 3.70–3.80 (2H, m), 3.80–3.90 (2H, m), 3.95–4.05 (2H, m), 6.98 (1H, s), 7.05–7.25 (4H, m), 7.10–7.15 (3H, m), 7.20–7.25 (7H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz)
MS(EI) m/z 441(M⁺)
IR(unverd.) cm^–1: 3323, 2045, 1652
(8) Synthese von 2-Amino-2-{2-[4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl]ethyl}propan-1,3-diol
Eine Lösung von 2-Acetamido-2-{2-[4-(1,1-ethylendioxy-5-phenylpentyl)phenyl]ethyl}propan-1,3-diol (5,5 g), konzentrierter Salzsäure (7 ml) und Wasser (20 ml) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit 1N Natriumhydroxid auf pH 12 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Ergeben eines gelben Feststoffs (4,7 g) abdestilliert. Der erhaltene gelbe Feststoff wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform : Methanol = 9 : 1) unter Ergeben eines weißen Feststoffs (3,76 g) gereinigt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde aus Ethylacetat kristallisiert und die erhaltenen Kristalle wurden aus Ethylacetat-Ethanol unter Ergeben von 2-Amino-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol (2,34 g) als weiße Kristalle umkristallisiert; Schmelzpunkt 126–127°C.
¹H-NMR (270 MHz/CDCl₃) δ : 1.60–1.80 (6H, m), 2.00 (4H, brs), 2.60–2.75 (4H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.50–3.65 (4H, m), 7.10–7.15 (3H, m), 7.20-7.25 (4H, m), 7.86 (2H, d, J = 7.9 Hz)
MS(EI) m/z 365(M⁺)
IR (unverd.) cm^–1: 3349, 3290, 3025,1678
Elementaranalyse : C₂₂H₂₉NO₃
Ber.: C, 74.33; H, 8.22; N, 3.94
Gef.: C, 74.35; H, 8.38; N, 3.86
Ausführungsbeispiel 3: Synthese von 2-Acetamido-1,3-diacetoxy-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan
2-Acetamido-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol wird in Pyridin gelöst, unter Eiskühlen wird Acetanhydrid hinzugefügt und man läßt das Gemisch bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird in wäßrige Salzsäurelösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit wäßriger Kaliumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von 2-Acetamido-1,3-diacetoxy-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan gereinigt.
Herstellungsbeispiel 1 (Referenz):
Synthese von 2-Amino-2-(2-(4-(1-oxo-6-phenylhexyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol
(1) Synthese von 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-hydroxy-6-phenylhexyl)phenyl)ethyl)propan
2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-formylphenyl)ethyl)propan (3,0 g) und 1-Brom-5-phenylpentan (4,1 g) wurden umgesetzt und auf dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 1(6) unter Ergeben der Titelverbindung (2,7 g) als blaßgelbe, ölige Substanz behandelt.
¹H-NMR(CDCl₃) δ : 0.06 (12H, s), 0.84 (18H, s), 1.20–1.80 (9H, m), 1.87 (3H, s), 2.04 (2H, m), 2.49–2.66 (4H, m), 3.61 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.72 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.54 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.50 (1H, s), 7.07–7.11 (5H, m), 7.15–7.23 (4H, m)
MS(EI): 584 ((M-AcNH)⁺)
(2) Synthese von 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-oxo-6-phenylhexyl)phenyl)ethyl)propan
2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-hydroxy-6-phenylhexyl)phenyl)ethyl)propan (2,2 g) wurde auf dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 1(7) unter Ergeben der Titelverbindung (2,1 g) als blaßgelbe, ölige Substanz umgesetzt und behandelt.
¹H-NMR(CDCl₃) δ : 0.06 (12H, s), 0.83 (18H, s), 1.35 (2H, m), 1.54–1.76 (4H, m), 1.89 (3H, s), 2.06 (2H, m), 2.53–2.62 (4H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.60. (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.71 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.52 (1H, s), 7.07–7.11 (3H, m), 7.12–7.23 (4H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.6 Hz)
IR(unverd.): 3311, 2952, 2929,1683, 1657 cm^–1
MS(EI): 582 ((M-AcNH)⁺)
Elementaranalyse: C₃₇H₆₁NO₄Si₂·1/5 H₂O
Ber.: C; 68.96, H; 9.60, N; 2.17
Gef.: C; 68.99, H; 9.72, N; 2.20
(3) Synthese von 2-Amino-2-(2-(4-(1-oxo-6-phenylhexyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol
2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-oxo-6-phenylhexyl)phenyl)ethyl)propan (2,0 g) wurde auf dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 1(8) unter Ergeben der Titelverbindung (310 mg) als weiße Kristallsubstanz umgesetz und behandelt: Schmelzpunkt 118–120°C.
¹H-NMR(CDCI₃) δ : 1.42 (2H, m), 1.61–1.81 (6H, m), 2.00–2.80 (4H, brs), 2.62 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.70 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.52 (2H, d, J = 10.6 Hz), 3.61 (2H, d, J = 10.6 Hz), 7.14–7.18 (3H, m), 7.19–7.29 (4H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz)
IR(KBr): 3362, 2933, 1676 cm^–1
MS(EI): 369 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₃H₃₁O₃·H₂O
Ber.: C; 71.29, H; 8.58, N; 3.61
Gef.: C; 71.50, H; 8.32, N; 3.58
Herstellungsbeispiel 2 (Referenz):
Synthese von Synthese von 2-Amino-2-(2-(4-(1-oxo-7-phenylheptyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol
(1) Synthese von 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-hydroxy-7-phenylheptyl)phenyl)ethyl)propan
2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-formylphenyl)ethyl)propan (3,0 g) und 1-Brom-6-phenylhexan (3,1 g) wurden umgesetzt und auf dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 1(6) unter Ergeben der Titelverbindung (2,6 g) als blaßgelbe, ölige Substanz behandelt.
¹H-NMR(CDCl₃) δ : 0.06 (12H, s), 0.84 (18H, s), 1.20–2.10 (16H, m), 2.45–2.55 (4H, m), 3.64 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.72 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.50 (1H, s), 7.05–7.20 (9H, m)
IR(unverd.): 3304, 3086, 3026, 2929,1741 cm^–1
MS(EI): 656 (M⁺)
(2) Synthese von 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-oxo-7-phenylheptyl)phenyl)ethyl)propan
2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-hydroxy-7-phenylheptyl)phenyl)ethyl)propan (2,2 g) wurde auf dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 1(7) unter Ergeben der Titelverbindung (1,8 g) als farblose, transparente, ölige Substanz umgesetzt und behandelt.
¹-NMR(CDCl₃) δ : 0.06 (12H, s), 0.84 (18H, s), 1.25–1.35 (4H, m), 1.50–1.75 (4H, m), 1.89 (3H, s), 2.07 (2H, m), 2.50–2.65 (4H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.60 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.71 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.52 (1H, s), 7.05–7.15 (3H, m), 7.18–7.24 (4H, m), 7.79 (2H, d, J = 7.9 Hz)
IR(unverd.): 3313, 2929, 2866, 1684, 1606 cm^–1
MS(EI): 596 ((M-AcNH)⁺)
Elementaranalyse: C₃₈H₆₃NO₄Si₂·1/5 H₂O
Ber.: C; 69.40, H; 9.72, N; 2.13
Gef.: C; 69.12, H; 9.65, N; 2.02
(3) Synthese von 2-Amino-2-(2-(4-(1-oxo-7-phenylheptyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol
2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-oxo-7-phenylheptyl)phenyl)ethyl)propan (1,8 g) wurde auf dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 1(8) unter Ergeben der Titelverbindung (390 mg) als weiße Kristallsubstanz umgesetzt und behandelt; Schmelzpunkt 121–122°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ : 1.30–1.45 (4H, m), 1.55–1.75 (6H, m), 2.00–2.20 (4H, brs), 2.60 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.71 (2H, m), 3.52 (2H, d, J = 10.6 Hz), 3.61 (2H, d, J = 10.6 Hz), 7.13–7.20 (3H, m), 7.20–7.30 (4H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz)
IR(KBr): 3288, 2929, 2854, 1676 cm^–1
MS(EI): 383 (M⁺)
Elementaranalyse: C₂₄H₃₃NO₃·1/5 H₂O
Ber.: C; 74.46, H; 8.70, N; 3.62
Gef.: C; 74.54, H; 8.77, N; 3.58
Formulierungsbeispiel
(1) Tablette
Es wird eine eine Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltende Tablette mit der folgenden Formulierung hergestellt.

Verbindung (Ia) 1 mg

Lactose 90 mg

kristalline Cellulose 25 mg

Magnesiumstearat 4 mg

(2) Weichkapseln (je Kapsel)

Verbindung (Ia) 30 mg

Polyethylenglykol-300 300 mg

Polysorbat 80 20 mg
Herstellungsverfahren
Polyethylenglykol-300 und Polysorbat 80 werden der Verbindung der vorliegenden Erfindung zugesetzt und das Gemisch wird in eine Weichkapsel verpackt. (3) Injektionen (je 10 ml in einer Ampulle)

Verbindung (Ia) 0,3%

Polyethylenglykol-300 20%

Ethanol 60%

injizierbares destilliertes Wasser zum Einstellen auf insgesamt 10 ml
Herstellungsverfahren
Ethanol und Polyethylenglykol-300 werden einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zugefügt und injizierbares destilliertes Wasser wird zum Erreichen des Gesamtvolumens zugefügt.
Auf diese Weise werden 30 mg Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltende Injektionen in einer Ampulle (10 ml) erhalten. (4) 5%ige Salbe

Verbindung der vorliegenden Erfindung 1 g

hydrophile Vaseline 19 g
Herstellungsverfahren
Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung (1 g) wird in 19 g hydrophiler Vaseline unter Erhitzen auf 60°C gelöst und das Gemisch wird zum Herstellen einer 5% Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltenden Salbe unter Rühren abgekühlt. (5) 5%ige Salbe

Verbindung der vorliegenden Erfindung 1 g

Plastibase 19 g
Herstellungsverfahren
Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung (1 g) wird mit 19 g Plastibase (Kohlenwasserstoffgel) in einem Mörser 30 Minuten gut gemischt, um eine 5% Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltende Salbe herzustellen. (6) Suppositorium

Verbindung der vorliegenden Erfindung 30 mg

Witepsol H15 72,47 g
Herstellungsverfahren

Witepsol H15 (72,47 g) wird bei 40°C geschmolzen und eine Verbindung der vorliegenden Erfindung (30 mg) wird zugefügt. Das Gemisch wird zum Dispergieren der Verbindung gerührt. Das homogene Gemisch wird jeweils mit einem Gewicht von 725 mg in ein Behältnis gefüllt, um ein 0,3 mg Verbindung der vorliegenden Erfindung in 725 mg des Suppositoriums enthaltendes Suppositorium herzustellen. (7) Augentropfen

Verbindung der vorliegenden Erfindung	0,2 g
Polyvinylalkohol	0,2 g
Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl 60	0,1 g
Dinatriumhydrogenphosphat	0,5 g
Natriumdihydrogenphosphat	0,1 g
Natriumchlorid	0,8 g
Benzethoniumchlorid	0,007 g

steriles gereinigtes Wasser Menge zum Einstellen der Summe auf 100 ml

Herstellungsverfahren
70 ml sterilem gereinigtem Wasser werden 0,2 g Polyvinylalkohol zugefügt und das Gemisch wird unter Rühren durch Erhitzen auf 70°C gelöst. In der Lösung werden 0,1 g Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl 60 dispergiert und anschließend wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. In dieser Lösung werden 0,2 g Verbindung der vorliegenden Erfindung, 0,5 g Dinatriumhydrogenphosphat, 0,1 g Natriumdihydrogenphosphat, 0,8 g Natriumchlorid und 0,007 g Benzethoniumchlorid gelöst.
Der Lösung wird steriles, gereinigtes Wasser zum Einstellen des Gesamtvolumens auf 100 ml zugefügt, um die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltende Augentropfen herzustellen. (8) Nasentropfen

Verbindung der vorliegenden Erfindung 0,4 g

Natriumcitrat 0,2 g

Polysorbat 80 0,1 g

Glycerin 2,6 g

Benzethoniumchlorid 0,007 g

steriles gereinigtes Wasser Menge zum Einstellen der Summe auf 100 ml
Herstellungsverfahren
In 70 ml sterilem gereinigtem Wasser werden 0,4 g Verbindung der vorliegenden Erfindung, 0,2 g Natriumcitrat, 0,1 g Polysorbat 80, 2,6 g Glycerin und 0,007 g Benzethoniumchlorid gelöst. Der erhaltenen Lösung wird steriles, gereinigtes Wasser zum Einstellen des Gesamtvolumens auf 100 ml zugefügt, um die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltende Nasentropfen herzustellen. (9) 2%ige Lotion

Verbindung der vorliegenden Erfindung 100 mg

Isopropylmyristat 1 ml

Ethanol 4 ml
Herstellungsverfahren
100 mg Verbindung der vorliegenden Erfindung werden 1 ml Isopropylmyristat und 4 ml Ethanol zum Lösen der Verbindung bei Raumtemperatur zugefügt, um eine 2% Verbindung der vorliegenden Erfindung enthaltende Lotion herzustellen.
Die Wirkung und der Effekt der vorliegenden Erfindung werden durch die folgenden Anschauungsbeispiele genau erläutert.
Zum Bestimmen der immunsuppressiven Aktivität können verschiedene Immunreaktionen unter Verwenden von Maus-, Ratten- oder Humanlymphozyten gemessen werden. Die immunsuppressive Aktivität kann mit hoher Empfindlichkeit zum Beispiel durch eine allogene, gemischte Lymphozytenreaktion (allogene MLR) der Maus, Ratte oder des Menschen bestimmt werden.
Die allogene MLR ist eine Lymphozytenblastogenese, die durch eine Mischkultur aus Lymphozyten wie etwa Milzzellen, Lymphknotenzellen und peripheren Blutlymphozyten ausgelöst wird, die aus zwei Individuen stammen, die allogen sind und unterschiedliche Haupthistokompatibilitätsantigene aufweisen. Die allogene MLR ist ein Phänomen, das durch den Unterschied bei den Haupthistkompatibilitätsantigenen der Lymphozytenspender ausgelöst wird und ihn widerspiegelt und ein Blastogenesephänomen der Lymphozyten wird durch eine Mischkultur der Lymphozyten aus monozygoten Zwillingen nicht entwickelt. Demgemäß wird eine allogene MLR weitverbreitet zur Spender-Empfänger-Auswahl bei Organtransplantationen verwendet.
Wenn eine allogene MLR gewünscht wird, kann eine Einweg-MLR, bei der die Lymphozyten eines davon als Stimulatorzellen bei der Röntgenbestrahlung oder Behandlung mit Mitomycin C zur Vermehrungshemmung verwendet werden und wenn die Lymphozytenblastogenese des anderen (Responderzellen) bestimmt wird, durchgeführt werden.
Weiter kann die immunsuppressive Aktivität als Aktivität des Hemmens der Induktion zytotoxischer T-Zellen mit der restriktiven Eigenschaft des Haupthistokompatibilitätsgens während der allogenen MLR bestimmt werden.
Ferner kann die immunsuppressive Aktivität neben der allogenen MLR als Aktivität des Hemmens der Lymphozytenblastogenese, die durch die Stimulation verschiedener Mitogene wie etwa Concanavalin A, Phytohämagglutinin und Kermesbeeren-Mitogen ausgelöst wurde, oder als Aktivität des Hemmens der Lymphozytenproliferation, die durch ein Zytokin (z. B. Interleukin 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) mit einer Aktivität zum Verstärken der Proliferation oder Fördern der Differenzierung von Lymphozyten wie etwa T-Zellen oder B-Zellen ausgelöst wurde, oder einer Manifestation einer derartigen Funktion bestimmt werden. Es ist außerdem möglich, die immunsuppresive Aktivität entsprechend der Hemmung der Produktion dieser Zytokine aus T-Zellen oder Makrophage zu ermitteln.
Wahlweise kann die Aktivität als Aktivität des Hemmens der Induktion allogener, zellspezifischer, zytotoxischer T-Zellen, die in Milzzellen einer Maus induziert wurden, die zuvor mit zum Beispiel allogenen Zellen durch intraperitoneale, orale, intravenöse, intradermale, subkutane oder intramuskuläre Verabfolgung an eine Maus immunisiert wurde oder als Aktivität des Hemmens der Produktion eines allogenen, zellspezifischen Antikörpers, der im Blutserum einer mit allogenen Zellen oder dergleichen immunisierten Maus produziert wurde, ermittelt werden. Die Aktivität kann auch als Aktivität des Hemmens der Abstoßung bei einer Organtransplantation von allogenen Haut, Herz, Leber, Niere und so weiter oder einer Transplantat-Wirt-Reaktion (GvHR) und Wirt-Transplantat-Reaktion (HvGR) durch Verabfolgen einer Verbindung an die Ratte, den Hund oder dergleichen ermittelt werden. Weiterhin kann die Aktivität als Aktivität des Hemmens einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion, adjuvanter Arthritis, experimenteller allergischer Enzephalomyelitis, experimenteller autoimmuner Uveitis oder dergleichen durch Verabfolgen einer Verbindung an die Maus, Ratte oder dergleichen ermittelt werden.
Weiterhin kann die immunsuppressive Aktivität als Aktivität des Hemmens zum Beispiel der Produktion von Anti-DNA-Antikörpern, der Produktion rheumatoider Faktoren, Nephritis, abnormen Proliferation von Lymphozyten oder Harneiweiß oder eine makrobiotische Wirkung durch die Verabfolgung der Verbindung an MRL/1pr-Mäuse, NZB/WF₁-Mäuse, BXSB-Mäuse, NOD-Mäuse und dergleichen, die Spontanmodelltiere bei Autoimmunerkrankungen sind, ermittelt werden.
Versuchsbeispiel 1 (Hemmung der allogenen gemischten Lymphozytenreaktion bei der Ratte)
Die allogene gemischte Lymphozytenreaktion der Ratte (hierin nachstehend als allogene Ratten-MLR bezeichnet) wird durch eine Mischkultur an Nylonwolle nichthaftender Milzzellen aus F344-Ratten als Responderzellen und mit Mitomycin C behandelten Milzzellen aus WKAH-Ratten als Stimulatorzellen, die im selben Verhältnis verwendet werden, durchgeführt.
Die Responderzellen werden wie folgt hergestellt. Die Milz wird einer 4- bis 10 Wochen alten F344-Ratte entnommen und eine Einzellzellsuspension von Milzzellen wird durch das Verwenden von (Kanamycinsulfat 60 μg/ml, Penicillin-G-kalium 100 Einheiten/ml, N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonat 10 mM, 0,1% Natriumhydrogencarbonat und L-Glutamin 2 mM enthaltendem) RPMI1640-Medium erhalten, das mit 5% wärmeinaktiviertem, fetalem Kälberserum (hierin nachstehend FCS bezeichnet) ergänzt war. Nach der Hämolysebehandlung läßt man die Milzzellen durch eine Nylonwollesäule laufen und nicht-haftende Zellen werden gesammelt. Die an Nylon nicht haftenden Zellen werden durch die Verwendung von 10^–4 M 2-Mercaptoethanol und 10% FCS enthaltendem RPMI1640-Medium auf eine Konzentration von 10⁷ Zellen/ml eingestellt und als Responderzellsuspension verwendet.
Die Stimulatorzellen werden wie folgt hergestellt. Die Milz wird einer 4- bis 10 Wochen alten WKAH-Ratte entnommen und eine Einzellzellsuspension von Milzzellen wird durch das Verwenden von RPMI1640-Medium erhalten. Nach der Hämolysebehandlung wird die Suspension 60 Minuten bei 37°C mit 40 μg/ml Mitomycin behandelt. Nach dreimal waschen wird die Suspension durch die Verwendung von 10^–4 M 2-Mercaptoethanol und 10% FCS enthaltendem RPMI1640-Medium auf eine Konzentration von 10⁷ Zellen/ml eingestellt und als Stimulatorzellsuspension verwendet.
Die durch das vorstehend beschriebene Verfahren hergestellte Responderzellsuspension (50 μl), die durch das vorstehend beschriebene Verfahren hergestellte Stimulatorzellsuspension (50 μl) und eine durch die Verwendung von 10% FCS enthaltendem RPMI1640-Medium hergestellte Testprobe (100 μl) werden auf eine 96-Näpfchen-Flachboden-Mikroplatte verbracht und 4 Tage bei 37°C unter 5% CO₂-95% Luft kultiviert.
Die Blastogenesereaktion der Lymphozyten bei der allogenen Ratten-MLR wird durch ein Verfahren unter Verwenden der ³H-Thymidinaufnahme als Index bestimmt. Nach der Kultur werden 18,5 KBq/Näpfchen ³H-Thymidin zugefügt und die Zellen werden 4 Stunden kultiviert. Die Zellen werden durch einen Zellernter gesammelt und die in die Zellen eingebaute Radioaktivität wird durch einen Flüssigszintillationszähler bestimmt und als Index für die Lymphozytenblastogenese bei der allogenen Ratten-MLR verwendet. Die Hemmung der allogenen Ratten-MLR wird durch die nachstehende Formel berechnet und entsprechend bewertet.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung zeigt einen IC₅₀-Wert (die Konzentration für 50% Hemmung) von etwa 1 nM bis etwa 50 nM bei der allogenen, gemischten Lymphozytenreaktion der Ratte.
Versuchsbeispiel 2 (Hemmung der durch IL-2 induzierten Proliferation der Interleukin-2-abhängigen (IL-2) Maus-T-Zellinie CTLL-2)
Eine IL-2-abhängige Maus-T-Zellinie CTLL-2 wird in einer Konzentration von 2 × 10⁵ Zellen/ml in 10% FCS enthaltendem RPMI1640-Medium hergestellt. Eine Zellsuspension davon (50 μl), rekombinantes, humanes IL-2 (rh-IL-2) 40 E/ml (50 μl) und eine durch die Verwendung von 10% FCS enthaltendem RPMI1640-Medium hergestellte Testprobe (100 μl) werden auf eine 96-Näpfchen-Flachboden-Mikroplatte verbracht und 68 Stunden bei 37°C unter 5% CO₂-95% Luft kultiviert. Nach der Kultur werden 100 μl des Überstands jedes Näpfchens entfernt und jedem Näpfchen werden 20 μl einer Lösung von 5 mg/ml MTT [3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5- diphenyltetrazoliumbromid] zugefügt und die Zellen werden 4 Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend wird 10% Natriumdodecylsulfat enthaltende 0,01N Salzsäurelösung (100 μl) hinzugefügt und die Zellen werden über Nacht bei 37°C inkubiert.
Die erzeugten purpurfarbenen Formazankristalle werden gelöst und die Absorption bei 570 nm wird mittels eines Mikroplattenabsorptionsphotometers gemessen und als Index für die Proliferation der IL-2-abhängigen CTLL-2-Zellen verwendet. Die Hemmung (%) der IL-2-abhängigen Proliferation wird durch die folgende Formel be
rechnet.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung zeigt einen IC₅₀-Wert (die Konzentration für 50% Hemmung) von etwa 1 nM bis etwa 50 nM bei der IL-2-abhängigen Proliferation der Maus-T-Zellinie CTLL-2.
Versuchsbeispiel 3 (Hemmwirkung auf die Überempfindlichkeitsreaktion des verzögerten Typs bei Mäusen)
5 Wochen alte BALB/c-Mäuse werden durch subkutane Injektion mit 0,1 ml 0,25%iger methylierter Humanserumalbuminlösung (MeHSA) in den Rücken sensibilisiert. Vier Tage nach der Sensibilisierung wird das Volumen der rechten Hinterpfote unter Verwenden einer Fußvolumen-Meßapparatur (TK-102; Neuroscience Co., Ltd.) gemessen und danach werden 25 μl 0,25%ige MeHSA-Lösung in die rechte Hinterfußpfote injiziert, um eine verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion (DTH-Reaktion) auszulösen. 24 Stunden nach der Injektion, und zwar 5 Tage nach der Sensibilisierung, wird das Volumen des rechten Hinterfußes erneut gemessen. Die Testverbindungen werden auf die Unterschiede bei den Fußvolumina zwischen Tag 5 und Tag 4, und zwar auf das Anschwellen des Volumens der rechten Hinterfußpfote als Indikator der DTH-Reaktion untersucht. Zu diesem Zeitpunkt werden auch das Thymus- und Milzgewicht und die Anzahl der weißen Blutzellen gemessen. Testverbindungen werden oral 5 aufeinanderfolgende Tage nach dem Tag der Sensibilisierung oral verabfolgt.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung zeigt durch Verabfolgung zu 0,1 bis 10 mg/kg eine statistisch bedeutsame Wirkung auf die DTH-Reaktion.
Versuchsbeispiel 4 (Hemmwirkung auf die Wirt-Transplantat-Reaktion bei Ratten)
Einer 4 bis 5 Wochen alten, männlichen WKAH-Ratte wird die Milz entnommen, um unter Verwenden von (Kanamycinsulfat zu 60 μg/ml, Penicillin-G-kalium zu 100 Einheiten/ml, N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonat zu 10 mM, 0,1% Natriumhydrogencarbonat und L-Glutamin zu 2 mM enthaltendem) RPMI1640-Medium eine Einzelzellsuspension von Milzzellen zu erhalten. Nach der Hämolysebehandlung werden die Zellen dreimal mit RPMI1640-Medium gewaschen und werden mit physiologischer Kochsalzlösung zur Injektion auf 5 × 10⁷ Zellen/ml eingestellt. Durch Injektion von 100 μl der Milzzellensuspension in die rechte Hinterfußpfote männlicher, 4-5 Wochen alter LEW-Ratten wird die Wirt-Transplantat-Reaktion (HvG-Reaktion) ausgelöst. 4 Tage nach der Injektion der Zellen werden sowohl der rechte als auch der linke Lymphknoten der Kniekehle entfernt und ihr Gewicht wird gemessen. Die Testverbindungen werden auf den Unterschied zwischen dem Gewicht des rechten Lymphknotens der Kniekehle und dem Gewicht des linken Lymphknotens der Kniekehle als Indikator einer HvG-Reaktion untersucht. Außerdem wird 4 Tage nach der Injektion der Zellen Blut aus der Schwanzvene der Ratten entnommen und die Anzahl der peripheren weißen Blutzellen wird unter Verwenden eines automatischen Hämozytometers für Tiere (MEK-5158, Nihonkouden Co., Ltd.) gemessen. Testverbindungen werden oral 4 aufeinanderfolgende Tage nach der Injektion der Zellen oral verabfolgt.
Versuchsbeispiel 5 (Hemmwirkung auf die Transplantat-Wirt-Reaktion bei Ratten)
Es gibt zwei Typen Transplantat-Wirt-Reaktionen (GvH-Reaktion), die systemische und lokale GvH-Reaktionen sind. Eine systemische GvH-Reaktion wird durch intravenöse Verabreichung von Cyclophosphamid zu 150 ml/kg an 5 Wochen alte, weibliche (LEW × BN)F₁-Ratten und durch intravenöse Injektion von 5 × 10⁷ Milzzellen aus weiblichen LEW-Ratten im Alter von 5 Wochen an sie am nächsten Tag ausgelöst. Testverbindungen werden durch Bestimmen der Überlebenszeit nach dem Auslösen der systemischen GvH-Reaktion untersucht. Eine lokale GvH-Reaktion wird durch subkutane Injektion von 2 × 10⁷ Milzzellen aus 5 Wochen alten, männlichen LEW-Ratten in die rechte Hinterfußpfote weiblicher (LEW × BN)F₁-Ratten im Alter von 5 Wochen und nach 7 Tagen ausgelöst, die Lymphknoten in der Kniekehle werden entfernt und ihr Gewicht wird gemessen. Testverbindungen werden 30 Tage und 7 Tage nach dem Tag der Zellinjektion im Fall der systemischen Reaktion beziehungsweise lokalen GvH-Reaktion oral verabfolgt.
Versuchsbeispiel 6 (Hemmwirkung auf die Antikörperproduktion gegen rote Blutzellen des Schafs in Ratten)
Vier bis sechs Wochen alte, männliche F344-Ratten werden durch intravenöse Injektion mit 1 × 10⁸ roten Blutzellen des Schafs immunisiert. 4 Tage nach der Immunisierung wird die Milz entnommen und die Anzahl der Antikörper gegen rote Blutzellen des Schafs erzeugende Zellen wird durch einen direkten hämolytischen Plaquebildungstest unter Verwenden roter Blutzellen des Schafs und Meerschweinchenkomplement ausgezählt. In diesem Fall werden das Körpergewicht, das Naßgewicht von Thymus und Milz und die Anzahl der Milzzellen ebenfalls gemessen. Testverbindungen werden 4 Tage nach dem Tag der Immunisierung oral verabfolgt.
Versuchsbeispiel 7 (Hemmwirkung auf adjuvante Arthritis bei der Ratte)
Tote Tuberkulosebakterien (Stamm R35H5v-1, 0,5 mg) werden als Adjuvans in 0,1 ml flüssigem Paraffin suspendiert und in die Schwanzwurzel einer 8 Wochen alten, männlichen LEW-Ratte eingebracht. Nach der Einbringung des Adjuvans werden bis Tag 21 die Anwesenheit oder Abwesenheit oder der Beginn von Arthritis überwacht und der Tag des Beginns von Arthritis und der Anteil der Fälle eines Auftretens werden bestimmt. Das Anschwellen der rechten Hinterfußpfote der Ratte wird unter Verwenden einer Fußvolumen-Meßapparatur (TK-102; Neuroscience Co., Ltd.) periodisch gemessen. An Tag 21 wird ein Röntgenogramm des rechten Hinterfußes aufgenommen, auf dessen Grundlage das Ausmaß der Gelenkzerstörung ermittelt wird. Testverbindungen werden 21 Tage nach dem Tag des Einbringens des Adjuvans oral oder intravenös verabfolgt.
Wenn die Testverbindung nicht verabfolgt wird, findet sich Arthritis bei allen 7 Ratten, in die an Tag 9,6 ± 0,5 Adjuvans eingebracht wurde, zusammen mit einem Anschwellen der hinteren Gliedmaßen und einer Gelenkzerstörung.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung verzögerte den Beginn und verringerte den Anteil der Fälle des Auftretens der adjuvanten Arthritis in einem statistisch be deutsamen Maß und unterdrückte das Anschwellen der hinteren Gliedmaßen und die Gelenkzerstörung durch Verabfolgung von 0,1–10 mg/kg davon bedeutsam.
Versuchsbeispiel 8 (Hemmwirkung auf Kollagen-induzierte Arthritis bei Ratten)
Sieben bis acht Wochen alten, männlichen Sprague-Dawley-Ratten werden intrakutan auf 5 Portionen verteilt 1 ml einer Emulsion injiziert, die durch Mischen von 0,1N Essigsäurelösung, die Rinderkollagen Typ II zu 2 mg/ml enthielt, mit inkomplettes Freundsches Adjuvans im Volumenverhältnis 1 : 1 hergestellt wird. Nach 7 Tagen wird eine Reimmunisierung durch intrakutane Injektion einer Kollagenemulsion, die durch dasselbe Verfahren hergestellt wurde, in die Schwanzwurzel ausgeführt. Das Anschwellen der rechten Hinterfußpfote der Ratte wird mittels einer Fußvolumen-Meßapparatur (TK-102; Neuroscience Co., Ltd.) periodisch gemessen.
Außerdem wurde 10 und 21 Tage nach der Primärimmunisierung mit Kollagen Blut abgenommen und der Anti-Typ-II-Kollagen-Antikörpertiter des Serums wird durch das ELISA-Verfahren gemessen. Testverbindungen werden oral oder intravenös 21 Tage nach dem Tag der Primärimmunisierung intravenös verabfolgt.
Versuchsbeispiel 9 (Hemmwirkung auf die experimentelle allergische Enzephalomyelitis bei Ratten)

Acht Wochen alte weibliche LEW-Ratten werden durch intrakutane Injektion von 0,1 ml einer Emulsion von Freundschem komplettem Adjuvans, die 100 μg aus dem Rückenmark von Meerschweinchen gereinigtes Myelin-basisches Protein (MBP) und 100 μg totes Mycobacterium tuberculosis H37 RA enthielt, immunisiert. Danach werden die somatischen Symptome nach der Immunisierung gemäß dem Standard von 6 Werten beurteilt.

Note 0:	keine Symptome
Note 1:	Schwäche des Schwanzes
Note 2:	Schwäche der hinteren Gliedmaßen
Note 3:	Paralyse nur eines hinteren Körperglieds
Note 4:	Paralyse beider hinterer Gliedmaßen
Note 5:	Harninkontinenz oder Tod

Außerdem werden den Ratten 20 Tage nach der Immunisierung mit MBP das Rückenmark zum Herstellen von Gewebeschnitten entfernt und deren Histologie wird nach dem Anfärben durch das Hämatoxylin-Eosin-Verfahren untersucht. Testverbindungen werden 20 Tage nach dem Tag der Immunisierung oral verabreicht.

Versuchsbeispiel 10 (Hemmwirkung auf die experimentelle autoimmune Uveitis) Acht Wochen alte, weibliche LEW-Ratten werden durch intrakutane Injektion von 0,1 ml einer Emulsion von Freundschem komplettem Adjuvans, das 30 μg aus Rinderretina gereinigtes lösliches Antigen (s-Antigen) und 100 μg totes Mycobacterium tuberculosis H37 RA enthielt, immunisiert. Der Beginn und die Schwere der Uveitis werden nach der Immunisierung periodisch überprüft.

Note 0:	keine Entzündung
Note 1:	schwach oder leicht (Hyperämie der Iris und Auftreten von Exudat in der Vorderkammer)
Note 2:	mittel (kleines Hypopyon)
Note 3:	stark (merkliches Hypopyon und Exophthalmus)

Außerdem werden den Ratten 15 Tage nach der Immunisierung mit s-Antigen die Augäpfel entfernt, um Gewebeschnitte herzustellen und deren Histologie wird nach dem Anfärben durch das Hämatoxylin-Eosin-Verfahren untersucht.

Note 0:	keine Infiltration mit einer Entzündung verbundener Zellen
Note 1:	leichte Infiltration
Note 2:	schwache oder leichte Infiltration
Note 3:	mittlere Infiltration und teilweise Zerstörung einer visuellen Zellschicht
Note 4:	merkliche Infiltration und vollständige Zerstörung einer visuellen Zellschicht

Testverbindungen werden 15 Tage nach dem Tag der Immunisierung oral verabreicht.
Versuchsbeispiel 11 (Wirkung auf das Überleben von MRL/Ipr-Mäusen als Modell des spontanen systemischen Lupus erythematosus)
Männlichen MRL/Ipr-Mäusen werden Testverbindungen oral verabreicht. Zur Beurteilung der prophylaktischen Wirkung wird die tägliche Verabreichung bis zum Alter von 8 bis 45 Wochen und zur Beurteilung der therapeutischen Wirkung bis zum Alter von 16 bis 20 Wochen fortgesetzt. Die Sterblichkeit während des Verarbeitungszeitraums wird aufgezeichnet und periodisch von den Tieren erhaltenes Blut und Urin werden auf den Titer antinukleärer Antikörper und den rheumatoiden Faktor im Serum und Protein im Urin vermessen.
Versuchsbeispiel 12 (verlängernde Wirkung eines Hauttransplantats auf ein allogenes Hauttransplantat bei Ratten)
Ein Hauttransplantat voller Dicke (1,5 cm × 1,5 cm) aus einer 4 Wochen alten, männlichen WKAH-Ratte oder LEW-Ratte wird auf ein Transplantatbett auf dem Rücken einer 4 Wochen alten, männlichen F344-Ratte durch Vernähen transplantiert. Das Transplantat wird mit steriler Gaze abgedeckt und verbunden. Der Verband wird 5 Tage nach der Transplantation entfernt und das Hauttransplantat wird täglich beobachtet, bis es abgestoßen wird. Das Hauttransplantat wird als abgestoßen erachtet, wenn 90% des Epithels des Hauttransplantats oder mehr eine Nekrose zeigten und braun wurden. Die Anzahl Tage von der Transplantation bis zur Abstoßung wird als Transplantatüberlegenstage angenommen. Testverbindungen werden wiederholt einmal täglich 14 Tage lang intraperitoneal, intravenös oder oral verabfolgt.
Bei der Kontrollgruppe, der nur Träger verabfolgt wurde, betrug die mittlere Überlebenszeit für das Transplantieren der Haut einer WKAH-Ratte an eine F344-Ratte 7,0 ± 0,0 Tage. Die durch orale Verabfolgung von Verbindung (I-a) der vorliegenden Erfindung in einer Dosis von 1 mg/kg oder 10 mg/kg erhaltenen Ergebnisse werden in 1 dargestellt. Die Vergleichsverbindung 1 war in der WO94/08943 offenbartes 2-Amino-2-(2-(4-(4-phenylbutyloxy)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol, Vergleichsverbindung 2 war in der WO96/06068 offenbartes 2-Amino-2-methyl-2-(2-(4-(4-phenylbutyloxy)phenyl)butanol.
Wie in 1 dargestellt betrug die mittlere Überlebenszeit der Gruppe, der die Verbindung der vorliegenden Erfindung nach dem Transplantieren der Haut einer WKAH-Ratte auf eine F344-Ratte verabfolgt worden war, 16,61,2 Tage und die mittlere Überlebenszeit bei Vergleichsverbindung 1 und Vergleichsverbindung 2 betrug 11,90,7 Tage beziehungsweise 15,6 ± 1,4 Tage. Die Verbindung der vorliegen den Erfindung verlängerte die Transplantatüberlebenstage verglichen mit der Kontrollgruppe und Gruppe der Vergleichsverbindung 1 signifikant. Sie zeigte verglichen mit Vergleichsverbindung 2 eine äquivalente Verlängerungswirkung.
Die mittlere Überlebenszeit nach dem Transplantieren der Haut einer LEW-Ratte auf eine F344-Ratte betrug 8,2 ± 0,4 Tage, wogegen die bei Verabfolgung von Verbindung (I-a) der vorliegenden Erfindung 20 Tage oder mehr betrug, was verglichen mit der Kontrollgruppe, der nur Träger verabfolgt worden war, eine statistisch signifikante Verlängerungswirkung zeigt.
Versuchsbeispiel 13 (Körpergewichtsänderung bei einem allogenen Hauttransplantat bei Ratten)
Die Änderungen des Körpergewichts bei Ratten des Versuchsbeispiels 12 beim Testen eines allogenen Hauttransplantats bei Ratten nach 13 Tagen aufeinanderfolgender, oraler Verabfolgung von 10 mg/kg der Testverbindung werden in 2 dargestellt.
Wie in 2 dargestellt zeigte die Gruppe, der die Verbindung der vorliegenden Erfindung verabfolgt worden war, eine natürliche Zunahme des Körpergewichts wie bei der Kontrollgruppe, wogegen die Gruppe, der Vergleichsverbindung 1 verabfolgt worden war, und die Gruppe, der Vergleichsverbindung 2 verabfolgt worden war, eine unterdrückende Wirkung auf die Körpergewichtszunahme zeigten, was Störungen des Magen-Darm-Organs und einer damit verbundenen Abnahme der Nahrungsaufnahme zuzuschreiben ist. Als Ergebnis besteht ein Risiko ernster Nebenwirkungen wie etwa eine Störung der Nahrungsaufnahme aufgrund einer Dosiserhöhung und aufeinanderfolgenden Langzeitverabfolgung und weiter tödlichen Folgen. Im Gegensatz dazu zeigte die Gruppe, der die Verbindung der vorliegenden Erfindung verabfolgt worden war, eine ähnliche Körpergewichtszunahme wie die Kontrollgruppe, was zeigt, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung ein hochsicheres Immunsuppressivum mit geringerer Toxizität ist, das frei von den vorstehend angeführten Nebenwirkungen ist.
Versuchsbeispiel 14 (Verlängerungswirkung auf das Überleben des Transplantats eines Herztransplantats bei einem allogenen Herztransplantat bei Ratten)
Die Herzen 10 bis 14 Wochen alter WKAH-Ratten werden heterotop in subkutane Stellen am Hals 10 bis 14 Wochen alter männlicher ACI/N-Ratten mittels Gefäßanastomose transplantiert. Die transplantierten Herzen wurden in dem Fall des Aufhörens des Herzschlags als abgestoßen beurteilt, anschließend wurde die Überlebenszeit berechnet. Testverbindungen werden 15 Tage nach dem Tag der Transplantation wiederholt oral verabfolgt.
Versuchsbeispiel 15 (Verlängerungswirkung auf das Überleben des Transplantats eines Nierentransplantats bei einem allogenen Nierentransplantat bei Hunden)
Mischlings- und Beaglehunde werden als Spender beziehungsweise Empfänger verwendet und anschließend wird die verlängernde Wirkung auf das Überleben der transplantierten Niere durch Ausführen einer Nierentransplantationsoperation untersucht. Nach der Transplantation wurde den transplantierten Tieren periodisch Blut entnommen, um den Serumkreatinin- und Blutharnstoffstickstoffspiegel (BUN) zu messen.
Versuchsbeispiel 16 (Hemmung der durch Stimulation mit Concanavalin A ausgelösten Blastogenesereaktion von Rattenmilzzellen)
Die Hemmwirkung auf die durch Stimulierung mit Concanavalin A ausgelöste Blastogenesereaktion von Rattenmilzzellen wird auf die folgende Weise getestet.
4 bis 10 Wochen alten, männlichen F344-Ratten wird die Milz entnommen. Die entnommene Milz wird mit einer Schere eröffnet und unter Verwenden eines Edelstahlsiebs durch mit 10% FCS ergänztes RPMI1640-Medium unter Ergeben einer Einzelzellsuspension von Milzzellen filtriert. Nach der Hämolysebehandlung führt man die Milzzellen durch eine Nylonwollesäule und nicht-haftende Zellen werden gesammelt. Die gesammelten, an Nylon nicht-haftenden Zellen (5 × 10⁶ Zellen/ml) werden in RPMI1640-Medium, das 5 μg/ml Concanavalin A, 5 × 10^–5 M 2-Mercaptoethanol und 10% FCS enthält, 72 Stunden unter 5% CO₂-95% Luft kultiviert. 18,5 KBq/Näpfchen ³H-Thymidin werden zugefügt und die Zellen werden 4 Stunden kultiviert. Die Zellen werden durch einen Zellernter gesammelt und die in die Zellen eingebaute Radioaktivität wird durch einen Flüssigszintillationszähler bestimmt und als Index für die Blastogenese der Rattenmilzzellen verwendet.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung zeigt bei der durch Stimulierung mit Concanavalin A ausgelösten Blastogenesereaktion von Rattenmilzzellen einen IC₅₀-Wert (die Konzentration für 50% Hemmung) von etwa 1 nM bis etwa 50 nM.
Industrielle Anwendbarkeit
Aus verschiedenen pharmakologischen Tests einschließlich der vorstehend angeführten Versuchsbeispiele und Toxizitätstest ist offensichtlich, daß Verbindung (Ia) der vorliegenden Erfindung, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon und ein Hydrat davon eine überlegene immunsuppressive Wirkung ohne eine Hemmwirkung auf die Körpergewichtszunahme, die mit ernsten Nebenwirkungen verbunden ist, zeigen und als überlegene Immunsuppressiva mit geringerer Toxizität und höherer Sicherheit brauchbar sind. Weiterhin sind die Verbindung (II) und Verbindung A der vorliegenden Erfindung als Synthesezwischenprodukte für Verbindung (Ia) brauchbar, die als Immunsuppressivum brauchbar ist.

Claims

2-Amino-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol der allgemeinen Formel
ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon.
Pharmazeutikum umfassend die 2-Aminopropan-1,3-diolverbindung gemäß Anspruch 1, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon.
Immunsuppresivum umfassend als aktiven Bestandteil die 2-Aminopropan-1,3-diolverbindung gemäß Anspruch 1, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon.
Eine abstoßungsunterdrückendes Mittel umfassend als aktiven Bestandteil die 2-Aminopropan-1,3-diolverbindung gemäß Anspruch 1, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon.
Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Transplantat-Wirt-Erkrankungen umfassend als aktiven Bestandteil die 2-Aminopropan-1,3-diolverbindung gemäß Anspruch 1, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon.
Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Autoimmunerkrankungen oder allergischen Krankheiten umfassend als aktiven Bestandteil die 2-Aminopropan-1,3-diolverbindung gemäß Anspruch 1, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die 2-Aminopropan-1,3-diolverbindung gemäß Anspruch 1, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
2-Amino-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol, wobei eine Aminogruppe und/oder eine Hydroxygruppe geschützt ist, oder ein Salz davon, wobei die Aminogruppe durch eine aliphatische Acylgruppe, eine aromatische Acylgruppe, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, 2-Cyanethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, Methoxymethyloxycarbonyl, Acetylmethyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Methylsulfonylethyloxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl, eine Tritylgruppe, Di- oder Trialkylsilylgruppe, Benzylgruppe, p-Nitrobenzylgruppe, Methansulfonyl, Ethansulfonyl, p-tert-Butylbenzolsulfonyl oder Toluolsulfonyl geschützt ist und wobei die Hydroxygruppe durch eine substituierte oder unsubstituierte Niederalkylgruppe, die aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Methoxymethyl und Methoxyethoxymethyl, eine Allylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine trisubstituierte Silylgruppe, Tetrahydropyranylgruppe, Tetrahydro-2-thiopyranylgruppe, 2-Thiolanylgruppe, eine Acylgruppe, die aus aliphatischem Acyl, aromatischem Acyl und durch eine aromatische Gruppe substituiertem aliphatischem Acyl ausgewählt ist, die von Carbonsäuren abgeleitet sind, oder eine aus Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl, Fluorbenzolsulfonyl, Chlorbenzolsulfonyl, Brombenzolsulfonyl und Iodbenzolsulfonyl geschützt ist oder die beiden Hydroxygruppen in Kombination ein cyclisches Acetal bilden können oder die Hydroxygruppe und die Aminogruppe in Kombination ein Oxazolidin oder Oxazin bilden können.
Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei die aliphatische Acylgruppe aus Formyl, Acetyl, Propionyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl und Trifluoracetyl ausgewählt ist und die aromatische Acylgruppe aus Phthaloyl, Benzoyl, p-Nitrobenzoyl und p-tert-Butylbenzoyl ausgewählt ist.
Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei die Hydroxygruppe durch eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe geschützt ist, die aus Benzyl, p-Methoxybenzyl, Triphenylmethyl und Tris(p-methoxyphenyl)methyl ausgewählt ist; die trisubstituierte Silylgruppe aus Trimethylsilyl, Triethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Tri-tert-butylsilyl, Methyldiphenylsilyl, Ethyldiphenylsilyl, Propyldiphenylsilyl und tert-Butyldiphenylsilyl ausgewählt ist und das cyclische Acetal aus Methylenacetal, Ethylidenacetal, Isopropylidenacetal, Benzylidenacetal, Anisylidenacetal und 2,4-Dimethoxybenzylidenacetal ausgewählt ist, oder ein Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 8, die 2-Acetamido-1,3-diacetoxy-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan oder ein Salz davon ist.
Verbindung gemäß Anspruch 8, die 2-Acetamido-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol oder ein Salz davon ist.
Verbindung gemäß Anspruch 8, die 2-Acetamido-1,3-bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-(4-(1-oxo-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan oder ein Salz davon ist.
2-Amino-2-(2-(4-(1-hydroxy-5-phenylpentyl)phenyl)ethyl)propan-1,3-diol und eine Verbindung daraus, wobei bei die Aminogruppe und/oder eine Hydroxygruppe geschützt ist (sind), oder ein Salz davon.
2-Amino-2-(2-(4-formylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol und eine Verbindung daraus, bei der die Aminogruppe und/oder eine Hydroxygruppe geschützt ist (sind), oder ein Salz davon.