KR20010006004A - 2-아미노프로판-1,3-디올 화합물, 이것의 의약으로서의 용도 및 합성 중간체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이것의 약학적 허용성 산부가염 또는 이의 수화물; 이 화합물을 포함하는 약물; 이 화합물과 함께 약학적 허용성 담체를 포함하는 약학 조성물; 및 상기 화합물을 합성하는데 중간체로서 각각 유용한 아미노기 및/또는 히드록시기가 경우에 따라 보호된 2-아미노-2-(2-(4-(1-히드록시-5-페닐펜틸)페닐)에틸)프로판-1,3-디올 또는 2-아미노-2-(2-(4-포르밀페닐)에틸)-프로판-1,3-디올 또는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 수소 또는 아실을 나타낸다. 이 화합물은 독성이 적고, 높은 안전성과 우수한 면역억제 효과를 나타내기 때문에 기관이나 골수 이식시 거부 반응에 대한 예방제 또는 억제제로서, 그리고 각종 자가면역 질환, 각종 알레르기 질환등의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

Description

2-아미노프로판-1,3-디올 화합물, 이것의 의약으로서의 용도 및 합성 중간체{2-AMINOPROPANE-1,3-DIOL COMPOUNDS, MEDICINAL USE THEREOF, AND INTERMEDIATES IN SYNTHESIZING THE SAME}
WO94/08943은 기관이나 골수 이식시 거부 반응의 억제제로서, 또는 건선, 베세트 질환 등과 같은 각종 자가면역 질환 및 류마티스 질환의 치료제로서 유용한 2-아미노-2-(2-(4-옥틸페닐)에틸)프로판-1,3-디올 염산염을 비롯한 2-아미노프로판-1,3-디올 화합물에 대하여 개시하고 있다. WO96/06068은 기관이나 골수 이식시 거부 반응의 억제제로서, 또는 건선, 베세트 질환 등과 같은 각종 자가면역 질환 및 류마티스 질환의 치료제로서 유용한 벤젠 화합물에 대하여 개시하고 있다.
문헌[J.Org.Chem.,vol.25,p2057-2059(1960)]은 2-메틸아미노-2-(페닐메틸 또는 2-메틸, 3-메틸, 4-메틸, 4-메톡시 또는 4-히드록시 치환된 페닐메틸)프로판-1,3-디올을 교시하고 있다. 미국 특허 제3,660,488호는 항방사선약으로서 2-아미노-2-(p-클로로벤질)프로판-1,3-디올을 개시하고 있다.
본 발명의 목적은 기관이나 골수 이식시 거부 반응의 억제제로서, 또는 아토피성 피부염, 건선, 관절 류마티즘 및 베세트 질환 등과 같은 자가면역 질환의 치료제로서 보다 효과적이고 매우 안전한 화합물, 이 화합물을 함유하는 약제 및 이 화합물의 합성시 주요 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 전술한 목적을 달성하기 위하여 집중 연구하였고, 그 결과 WO94/08943에 개시된 하기 화학식으로 표시되는 2-아미노프로판-1,3-디올 화합물 중, 이 화합물의 치환기 R에서 탄소 사슬에 있는 p-페닐렌 기와 탄소 사슬의 말단에 있는 페닐기가 치환되어 있고, 상기 p-페닐렌기와 페닐기 사이에 있는 탄소 사슬에서 p-페닐렌 기의 α-위치에 있는 탄소가 카르보닐기로 치환되어 있는 화합물(이 화합물은 상기 공개 공보에 구체적으로 개시되어 있지 않음)이 독성이 적고, 높은 안전성과 우수한 면역억제 활성이 있음을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 약제, 구체적으로 면역억제제로서 유용한 2-아미노프로판-1,3-디올 화합물, 이것의 약학적 용도 및 이것의 합성 중간체에 관한 것이다.
도 1은 실험예 12의 결과로서,....은 비교 화합물 1의 결과, ---은 비교 화합물 2의 결과 및은 본 발명의 화합물 I-a의 결과를 나타낸 그래프.
도 2는 실험예 13의 결과로서, --은 대조군 결과, --은 비교 화합물 1(10 ㎎/㎏)의 결과, -▲-은 비교 화합물 2(10 ㎎/㎏)의 결과 및 -■-은 본 발명의 화합물 I-a(10 ㎎/㎏)의 결과를 나타낸 그래프.
즉, 본 발명은 다음에 관한 것이다.
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 2-아미노프로판-1,3-디올 화합물(이하, 화합물 I로 부르기도 함), 이것의 약학적 허용성 산부가염 또는 수화물.
이 식에서, R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소 또는 아실이다.
(2) 상기 (1)에 있어서, 상기 화합물이 2-아미노-2-(2-(4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐)에틸)프로판-1,3-디올(이하, 화합물 I-a라 부르기도 함)인 2-아미노프로판-1,3-디올 화합물, 이것의 약학적 허용성 산부가염 또는 수화물.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 2-아미노프로판-1,3-디올 화합물, 이의 약학적 허용성 산부가염 또는 수화물을 포함하는 약제.
(4) 활성 성분으로서 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 2-아미노프로판-1,3-디올 화합물, 이것의 약학적 허용성 산부가 염 또는 수화물을 포함하는 면역억제제.
(5) 활성 성분으로서 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 2-아미노프로판-1,3-디올 화합물, 이것의 약학적 허용성 산부가 염 또는 수화물을 포함하는 거부 반응 억제제.
(6) 활성 성분으로서 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 2-아미노프로판-1,3-디올 화합물, 이것의 약학적 허용성 산부가 염 또는 수화물을 포함하는 이식편대 숙주 질환의 예방 또는 치료용 제제.
(7) 활성 성분으로서 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 2-아미노프로판-1,3-디올 화합물, 이것의 약학적 허용성 산부가 염 또는 수화물을 포함하는 자가면역 질환이나 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 제제.
(8) 활성 성분으로서 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 2-아미노프로판-1,3-디올 화합물, 이것의 약학적 허용성 산부가 염 또는 수화물과, 약학적 허용성 담체를 포함하는 약학적 조성물.
(9) 2-아미노-2-(2-(4-(1-히드록시-5-페닐펜틸)페닐)에틸)프로판-1,3-디올(이하, 화합물 II라 부르기도 함), 이것의 아미노기 및/또는 히드록시기가 보호된 화합물 또는 이의 염.
(10) 2-아미노-2-(2-(4-포르밀페닐)에틸)프로판-1,3-디올(이하, 화합물 A라 부르기도 함), 이것의 아미노기 및/또는 히드록시기가 보호된 화합물 또는 이의 염.
본 발명의 화합물 I은 하기 화학식으로 표시된다.
화학식 I
각 기호는 전술한 바와 같다. 이 화합물의 구조적 특징은 2-아미노프로판-1,3-디올 골격의 2번 위치에 있는 탄소 사슬 중, 이 탄소 사슬에 있는 p-페닐렌 기와 탄소 사슬의 말단에 있는 페닐기가 치환되고, 상기 p-페닐렌기와 페닐기 사이에 있는 탄소 사슬 중, p-페닐렌 기의 α-위치에 있는 탄소가 카르보닐기로 치환되어 있다는 것이다. 이와 같은 구조적 특징으로 인하여, 본 발명의 화합물은 독성이 낮고, 안전성이 높으며 우수한 면역억제 작용을 나타낸다.
본 발명의 화합물 II는 하기 화학식 II로 표시되는 것이고, 본 발명의 화합물 A는 하기 화학식 A로 표시되는 것이다.
본 명세서에서 각 기호로 나타낸 기들의 의미는 다음과 같다.
R1, R2, R3및 R4의 아실의 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일 및 헥사노일과 같은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄 알카노일; 페닐로 치환된 C2 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄 알카노일, 예컨대 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐; 벤조일과 같은 아로일; 알콕시부가 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시인 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, tert-펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐; 및 벤질옥시카르보닐과 같은 아르알킬옥시카르보닐이다.
본 발명에 기재된 화합물 I의 약학적 허용성 산부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산의 염, 또는 아세트산, 말레산, 푸말산, 벤조산, 구연산, 숙신산, 주석산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 10-캄포설폰산과 같은 유기산의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 옥살산과 반응시 염으로 전환되어 결정으로 얻어질 수 있다. 화합물 II 및 화합물의 A의 염 역시 전술한 산부가염을 포함한다.
이 화합물 I의 수화물로는, 예컨대 1수화물, 1/2수화물, 1/5수화물, 2수화물 및 3/2수화물을 포함한다. 또한, 본 발명은 용매화물도 포함한다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 중간체로서 유용한 화합물 II 및 화합물 A의 아미노 보호기의 예로는 지방족 아실, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메탄설포닐 및 에탄설포닐; 방향족 아실, 예컨대 프탈로일, 벤조일, p-니트로벤조일, p-tert-부틸벤조일, p-tert-부틸벤젠설포닐, 벤젠설포닐 및 톨루엔설포닐; 탄산염, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 2-시아노에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 메톡시메틸옥시카르보닐, 아세틸메틸옥시카르보닐, 페닐옥시카르보닐, 메틸설포닐에틸옥시카르보닐 및 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐; 아실 이외의 다른 아미노 보호기, 예컨대 트리틸, 디알킬실릴, 트리알킬실릴, 벤질 및 p-니트로벤질을 포함한다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 중간체로서 유용한 화합물 II 및 화합물 A의 히드록실 보호기의 예로는 치환 가능한 저급 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시메틸 및 메톡시에톡시메틸; 알릴; 치환 가능한 아르알킬, 예컨대 벤질, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸 및 트리스(p-메톡시페닐)메틸; 3치환된 실릴, 예컨대 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리-tert-부틸실릴, 메틸디페닐실릴, 에틸디페닐실릴, 프로필디페닐실릴 및 tert-부틸디페닐실릴; 테트라히드로피라닐, 테트라히드로-2-티오피라닐, 2-티올라닐; 아실, 예컨대 지방족 아실, 방향족 아실 및 방향족 기로 치환된 지방족 아실(이들은 카르복실산과 설폰산에서 유래됨)을 포함한다.
지방족 아실의 예로는 저급 알카노일, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피발로일, 카르복시아세틸, 카르복시프로피오닐, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 메톡시아세틸 및 페녹시아세틸; 탄산염, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카르보닐 및 p-니트로페녹시카르보닐; 설포닐, 예컨대 메탄설포닐 및 에탄설포닐을 포함한다.
방향족 아실의 예로는 아로일, 예컨대 벤조일, 톨루오일, 나프토일, 니트로벤조일 및 디니트로벤조일; 설포닐, 예컨대 벤젠설포닐, 톨루엔설포닐, 나프탈렌설포닐, 플루오로벤젠설포닐, 클로로벤젠설포닐, 브로모벤젠설포닐 및 요오도벤젠설포닐 등을 포함한다. 방향족 기로 치환된 지방족 아실의 예로는 아릴알카노일, 예컨대 페닐아세틸, 페닐프로피오닐 및 페닐부티릴을 포함한다.
또한, 2개의 히드록실기가 결합되어 고리형 아세탈을 형성할 수 있는데, 그 예로는 메틸렌 아세탈, 에틸리덴 아세탈, 이소프로필리덴 아세탈, 벤질리덴 아세탈, 아니실리덴 아세탈 및 2,4-디메톡시벤질리덴 아세탈을 포함한다. 옥사졸리딘과 옥사진은 히드록실기와 아미노기에 의해 함께 형성될 수 있다.
본 발명에 있어서, 화합물 I의 아미노기 및/또는 히드록실기는 이와 같은 보호기로 보호될 수 있는데, 이와 같이 보호된 화합물은 화합물 I의 합성 중간체로서 사용될 수 있고, 때로는 그 자체를 약제로 사용할 수도 있다.
본 발명의 화합물 I은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
방법 A
화합물 I에서 R1, R2, R3및 R4가 수소인 화합물 I-a는 다음과 같은 방법으로 만든다. 즉, 아미노기 및/또는 히드록실기가 보호된 화합물 A를 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물(이하 화합물 III이라 부름)과 반응시키고, 필요한 경우 보호기를 제거하여 화합물 II 또는 이것의 아미노기 및/또는 히드록실기 보호된 화합물을 만든 뒤, 페닐렌 기의 α위치에 있는 히드록실기를 적합한 산화제로 산화시키고, 필요한 경우 보호기를 제거하여 화합물 I-a를 얻는다.
화학식 II
이 식에서, M은 유기 합성 화학 분야에 널리 사용되는 금속으로서, 예컨대 리튬, 염화마그네슘, 브롬화마그네슘, 요오드화마그네슘, 구리, 리튬구리 및 니켈을 포함한다.
화합물 III과 반응시 사용되어야 하는 유기 용매의 예로는 테트로히드로푸란, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴을 포함한다.
이 반응의 반응 온도는 일반적으로 -100 내지 80 ℃이며, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
이 반응의 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 2 일이지만, 이보다 길거나 짧은 시간을 필요에 따라 선택할 수도 있다.
이 반응은 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 화합물 II는 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
화합물 II의 산화 반응에 사용되어야 하는 산화제의 예로는 크롬산-황산, 산화크롬(VI)-황산-아세톤(존스 시약), 산화크롬(VI)-피리딘 착물(콜린스 시약), 디크롬산염(예컨대, 디크롬산나트륨, 디크롬산칼륨)-황산, 클로로크롬산피리디늄(PPC), 이산화망간, 디메틸설폭시드-친전자 활성화된 시약(디시클로헥실카르보디이미드, 아세트산 무수물, 오산화(디)인, 삼산화황-피리딘 착물, 트리플루오로아세트산 무수물, 염화옥살릴, 할로겐), 차아염소산나트륨, 차아염소산칼슘, 아브롬산나트륨, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-브로모아세트아미드, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논, 테트라클로로-p-벤조퀴논, 테트라클로로-o-벤조퀴논, 질산, 사산화이질소, 무수벤젠셀레닌산, 사산화루테늄, 이산화루테늄-과요오드산나트륨, 비스클로로비스(트리페닐포스핀)루테늄-요오도실벤젠 또는 비스무스산나트륨을 포함한다.
이 반응에 사용되어야 하는 용매의 예로는 물, 아세트산, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세톤, tert-부틸 알코올, 염화메틸렌, 클로로포름, 헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 이의 혼합물을 포함한다.
이 반응의 반응 온도는 일반적으로 0 내지 100 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
이 반응의 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 2 일이지만, 이보다 길거나 짧은 시간을 필요에 따라 선택할 수도 있다.
이 반응은 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 화합물 I-a는 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 B
R1, R2, R3및 R4가 아실인 화합물 I은 다음과 같은 방법으로 만든다. 즉, 화합물 I-a를 필요에 따라 보호하고, 염기의 존재하에 아실할라이드와 반응시킨 뒤, 필요에 따라 보호기를 제거하여 해당 아미노기 및/또는 히드록실기가 아실화된 화합물을 얻는다. 이 방법에서는 화합물 I-a 대신에 화합물 II도 동일한 방식으로 반응 및 처리하면 아미노기 및/또는 히드록실기가 아실화된 화합물 II가 얻어진다. R1, R2, R3및 R4가 아실인 화합물 I은 산 또는 염기로 처리하여 화합물 I-a를 얻는다.
본 발명에 기재된 화합물 I의 합성 중간체로서 유용한 화합물 A는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
방법 C
하기 화학식 IV로 표시되는 화합물(이하, 화합물 IV라 부름)과 하기 화학식 V로 표시되는 화합물(이하, 화합물 V라 부름)을 염기 존재하에 축합하여 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물(이하, 화합물 VI이라 부름)을 만들고, 이 화합물의 에스테르기를 적합한 환원제로 환원시키고 필요에 따라 보호기를 첨가하거나 제거하여 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물(이하, 화합물 VII이라 부름)을 얻고, 얻어진 화합물을 루이스산의 존재하에 디클로로메틸 메틸 에테르와 반응시킨 뒤, 필요에 따라 보호기를 첨가 또는 제거하여 화합물 A 또는 이것의 N-보호된 화합물 및/또는 O-보호된 화합물을 얻는다.
이 식에서, Lv는 유기 합성 화학 분야에 널리 이용되는 이탈기로서, 예컨대 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드), 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 및 트리플루오로메탄설포닐옥시를 포함한다.
이 식에서, R5는 저급 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸이나, 또는 아르알킬, 예컨대 벤질, 니트로벤질, 메톡시벤질 및 메틸벤질이고, R6은 유기 합성 화학 분야에서 널리 이용되는 아미노 보호기, 예컨대 아세틸, 벤조일, tert-부톡시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐이며, 분자내 2개의 R5는 함께 디옥산과 같은 고리를 형성하고, 분자내 R5와 R6은 함께 옥사졸리딘 및 옥사진과 같은 고리를 형성할 수 있다.
이 식에서, R5및 R6은 전술한 바와 같다.
이 식에서, R7은 유기 합성 화학 분야에서 널리 이용되는 히드록실 보호기로서, 예컨대 아세틸, 벤조일, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 및 테트라히드로피라닐을 포함하며, R6은 전술한 바와 같다.
축합에 사용되어야 하는 염기의 예로는 수산화나트륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 부틸리튬, 리튬 헥사메틸디실라잔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 포함한다.
축합에 사용되어야 하는 유기 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알코올, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴을 포함한다.
축합 반응의 온도는 일반적으로 -20 내지 150 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
이 축합 반응의 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 2 일이지만, 이보다 길거나 짧은 시간을 필요에 따라 선택할 수도 있다.
이 축합 반응은 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 얻어지는 화합물 VI은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
에스테르의 환원에 사용되어야 하는 환원제의 예로는 금속 환원제(예컨대 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 또는 수소화알루미늄리튬) 또는 디보란을 포함한다.
에스테르의 환원에 사용되어야 하는 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알코올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 이의 혼합물을 포함한다.
이 에스테르 환원의 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 80 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
이 에스테르 환원의 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 10 시간이지만, 이보다 길거나 짧은 시간을 필요에 따라 선택할 수도 있다.
이 환원 반응은 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 얻어지는 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
디클로로메틸 메틸 에테르와 반응시 사용되어야 하는 루이스산의 예로는 염화알루미늄, 사염화티탄, 사염화주석, 염화안티몬(V), 염화철(III), 삼플루오르화붕소, 염화비스무스(III), 염화아연 및 염화수은(II)을 포함한다.
디클로로메틸 메틸 에테르와 반응시 사용되어야 하는 유기 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 니트로메탄 및 이황화탄소를 포함한다. 이 반응은 필요한 경우 용매없이 수행될 수도 있다.
디클로로메틸 메틸 에테르와 반응시 온도는 일반적으로 -20 내지 0 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
디클로로메틸 메틸 에테르와 반응시 시간은 일반적으로 30 분 내지 24 시간이지만, 이보다 길거나 짧은 시간을 필요에 따라 선택할 수도 있다.
디클로로메틸 메틸 에테르와의 반응을 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 얻어지는 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
화합물 VII로부터 화합물 A를 합성하는 다른 방법으로는, (1) N,N-디메틸포름아미드, N-메틸포름아닐리드, N-포르밀모르폴린 또는 N,N-디이소프로필포름아미드와, 할로겐화제(예컨대, 포스포릴 클로라이드, 포스겐, 옥살릴 클로라이드, 티오닐클로라이드, 트리페닐포스핀 브롬 또는 헥사클로로트리포스파자트리엔)를 이용하는 빌스마이어 반응 및 가수분해를 포함하는 방법, (2) 산 촉매(예, 아세트산, 트리페닐아세트산)의 존재하에 헥사메틸렌테트라민과의 반응 및 가수분해를 포함하는 방법(더프 방법), (3) 필요한 경우 보조촉매로서 염화구리(I)를 이용하고 염화알루미늄의 존재하에, 일산화탄소와 염화수소의 혼합물, 포름산과 클로로황산의 혼합물, 티오닐 클로라이드 또는 옥시염화인의 반응을 포함하는 방법(가터만-코흐 방법), (4) 무수 시안화수소와 염산의 반응을 포함하는 방법(가터만 방법) 등을 포함한다.
방법 D
방법 C에서 화합물 IV 대신에 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물(이하, 화합물 VIII이라 부름)을 사용하여 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물(이하, 화합물 IX라 부름)을 얻고, 이 화합물을 마그네슘 존재하에 포르밀화제와 반응시킨뒤 가수분해시키고, 필요한 경우 보호기를 제거하여 화합물 A 또는 이것의 N-보호된 화합물 및/또는 O-보호된 화합물을 얻는다.
이 식에서, Hal은 할로겐, 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드이고, Lv는 전술한 바와 같다.
이 식에서, R6, R7및 Hal은 전술한 바와 같다.
이 반응에 사용되는 포르밀화제의 예로는 포름산염, 예컨대 메틸 오르토포름산염, 에틸 오르포포름산염, 에틸 포름산염 또는 리튬 포름산염, 또는 포름아미드, 예컨대 N-메틸포름아닐리드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-N-(2-피리딜)포름아미드, 1-포르밀피페리딘, 에틸 오르토포름산염과 아닐린으로부터 생성되는 4-포르밀모르폴린 또는 에톡시메틸렌아닐린, 플로오로포름알데히드(FCHO), 포름산무수물[(HCO)2O] 및 아세트산 포름산 무수물(HCOOCOCH3)을 포함한다.
이 반응에 사용되어야 하는 유기 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴을 포함한다.
이 반응의 반응 온도는 일반적으로 -100 내지 80 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
이 반응의 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 2 일이지만, 이보다 길거나 짧은 시간을 필요에 따라 선택할 수도 있다.
이 반응은 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 얻어지는 화합물 A는 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 E
하기 화학식 X으로 표시되는 화합물(이하, 화합물 X이라 부름)을 염기 존재하에 하기 화학식 XI로 표시되는 화합물(이하, 화합물 XI라 부름)과 축합 반응시켜 하기 화학식 XII로 표시되는 화합물(이하, 화합물 XII라 부름)을 만들고, 이 화합물의 에스테르기를 적합한 환원제로 환원시키고, 필요한 경우 보호기를 첨가 또는 제거하여 화합물 A 또는 이것의 N-보호된 화합물 및/또는 O-보호된 화합물을 얻는다.
이 식에서, Y는 포르밀기 또는 보호된 포르밀 등가체, 예컨대 디메톡시메틸, 디에톡시메틸, 에틸렌디옥시메틸, 프로필렌디옥시메틸, 에틸렌디티오메틸 또는 프로필렌디티오메틸이고, Lv는 전술한 바와 같다.
이 식에서, R5, R6및 R7은 전술한 바와 같다.
이 식에서, R5, R6, R7및 Y는 전술한 바와 같다.
축합에 사용되어야 하는 염기의 예로는 수산화나트륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 부틸리튬, 리튬 헥사메틸디실라잔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 포함한다.
축합에 사용되어야 하는 유기 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알코올, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴을 포함한다.
축합 반응의 온도는 일반적으로 -20 내지 150 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
이 축합 반응의 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 2 일이지만, 이보다 길거나 짧은 시간을 필요에 따라 선택할 수도 있다.
이 축합 반응은 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 얻어지는 화합물 XII는 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
에스테르의 환원에 사용되어야 하는 환원제의 예로는 금속 환원제(예컨대 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 또는 수소화알루미늄리튬) 또는 디보란을 포함한다.
에스테르의 환원에 사용되어야 하는 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알코올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 이의 혼합물을 포함한다.
이 에스테르 환원의 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 80 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
이 에스테르 환원의 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 10 시간이지만, 이보다 길거나 짧은 시간을 필요에 따라 선택할 수도 있다.
이 환원 반응은 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 F
하기 화학식 XIII으로 표시되는 화합물(이하, 화합물 XIII으로 부름)을 염기 존재하에 화합물 X와 축합 반응시켜 하기 화학식 XIV로 표시되는 화합물(이하, 화합물 XIV라 부름)을 만들고, 이 화합물의 에스테르기와 아지드기를 적합한 환원제로 환원시키고 필요에 따라 보호기를 첨가 또는 제거하여 화합물 A 또는 이것의 N-보호된 화합물 및/또는 O-보호된 화합물을 얻는다.
이 식에서, R5는 전술한 바와 같다.
이 식에서, R5및 Y는 전술한 바와 같다.
축합에 사용되어야 하는 염기의 예로는 수산화나트륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 부틸리튬, 리튬 헥사메틸디실라잔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 포함한다.
축합에 사용되어야 하는 유기 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알코올, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴을 포함한다.
축합 반응의 온도는 일반적으로 -20 내지 150 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
이 축합 반응의 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 2 일이지만, 이보다 길거나 짧은 시간을 필요에 따라 선택할 수도 있다.
이 축합 반응은 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 얻어지는 화합물 XIV는 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
에스테르의 환원에 사용되어야 하는 환원제의 예로는 금속 환원제(예컨대 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 또는 수소화알루미늄리튬) 또는 디보란을 포함한다.
에스테르의 환원에 사용되어야 하는 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알코올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 이의 혼합물을 포함한다.
이 에스테르 환원의 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 80 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
이 에스테르 환원의 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 10 시간이지만, 이보다 길거나 짧은 시간을 필요에 따라 선택할 수도 있다.
아지드의 환원에 사용되어야 하는 환원제의 예로는 금속 환원제(예컨대 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 또는 수소화알루미늄리튬) 및 트리페닐포스핀을 포함한다. 또한, 팔라듐-탄소, 산화백금, 라니 니켈, 로듐 또는 루테늄과 같은 전이 금속을 이용하는 접촉 환원 반응도 효과적이다.
아지드 환원에 사용되어야 하는 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알코올, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세트산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물을 포함한다.
아지드 환원의 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 80 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
이 환원 반응은 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 G
하기 화학식 XV로 표시되는 화합물(이하, 화합물 XV로 부름)을 염기 존재하에 화합물 X과 축합 반응시켜 하기 화학식 XVI으로 표시되는 화합물(이하, 화합물 XVI이라 부름)을 만들고, 이 화합물의 니트로기를 적합한 환원제로 환원시키고 필요에 따라 보호기를 첨가 또는 제거하여 화합물 A 또는 이것의 N-보호된 화합물 및/또는 O-보호된 화합물을 얻는다.
이 식에서, R7은 유기 합성 화학 분야에서 널리 이용되는 히드록실기의 보호기로서, 예컨대 아세틸, 벤조일, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 또는 테트라히드로피라닐을 포함하고, 2개의 R7은 함께 디옥산과 같은 고리를 형성할 수 있다.
이 식에서, R7및 Y는 전술한 바와 같다.
축합에 사용되어야 하는 염기의 예로는 수산화나트륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 부틸리튬, 리튬 헥사메틸디실라잔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 포함한다.
축합에 사용되어야 하는 유기 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알코올, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴을 포함한다.
축합 반응의 온도는 일반적으로 -20 내지 150 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
이 축합 반응의 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 2 일이지만, 이보다 길거나 짧은 시간을 필요에 따라 선택할 수도 있다.
이 축합 반응은 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 얻어지는 화합물 XVI은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
니트로의 환원에 사용되어야 하는 환원제의 예로는 금속 환원제(예컨대 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 또는 수소화알루미늄리튬), 접촉 환원용 전이 금속(예컨대, 팔라듐-탄소, 산화팔라듐, 라니 니켈, 로듐 또는 루테늄), 금속(예컨대, 철, 아연 또는 주석)을 포함한다.
니트로의 환원에 사용되어야 하는 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알코올, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세트산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드 또는 이의 혼합물을 포함한다.
이 니트로 환원의 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 80 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
이 환원 반응은 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 H
하기 화학식 XVII로 표시되는 화합물(이하, 화합물 XVII이라 부름)을 하기 화학식 XVIII로 표시되는 화합물(이하, 화합물 XVIII이라 부름)과 친핵 첨가 반응시켜 하기 화학식 VI-a로 표시되는 화합물(이하, 화합물 VI-a라 부름)을 만들고, 형성된 에스테르기를 적합한 환원제로 환원시키고, 필요에 따라 보호기를 첨가 또는 제거하여 화합물 A 또는 이것의 N-보호된 화합물 및/또는 O-보호된 화합물을 얻는다.
이 식에서, M 및 Y는 전술한 바와 같다.
이 식에서, R8은 유기 합성 화학 분야에 널리 이용되는 이미노 보호기로서, 예컨대 아세틸, 벤조일 또는 tert-부톡시카르보닐, 또는 벤질옥시카르보닐이고, R5는 전술한 바와 같다.
이 식에서, R5, R8및 Y는 전술한 바와 같다.
첨가 반응에 사용되어야 하는 유기 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 또는 아세토니트릴을 포함한다.
첨가 반응의 반응 온도는 일반적으로 -100 내지 80 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
이 첨가 반응의 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 2 일이지만, 이보다 길거나 짧은 시간을 필요에 따라 선택할 수도 있다.
이 첨가 반응은 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 얻어지는 화합물 VI-a는 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
에스테르의 환원에 사용되어야 하는 환원제의 예로는 금속 환원제(예컨대 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 또는 수소화알루미늄리튬) 또는 디보란을 포함한다.
에스테르의 환원에 사용되어야 하는 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알코올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 이의 혼합물을 포함한다.
이 에스테르 환원의 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 80 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
이 에스테르 환원의 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 10 시간이지만, 이보다 길거나 짧은 시간을 필요에 따라 선택할 수도 있다.
이 환원 반응은 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 I
화합물 XVI은 또한 다음과 같은 방법으로 만들 수 있다.
화합물 X과 하기 화학식 XIX로 표시되는 화합물(이하, 화합물 XIX로 부름)을 염기 존재하에 축합 반응시켜 하기 화학식 XX으로 표시되는 화합물(이하, 화합물 XX으로 부름)을 만들고, 얻어지는 화합물을 염기 존재하에 포르말린과 축합반응시키고, 필요한 경우 히드록실기를 보호하여 하기 화학식 XXI로 표시되는 화합물(이하, 화합물 XXI로 부름)을 얻은 뒤, 형성된 에스테르기를 적합한 환원제로 환원시키고, 필요한 경우 히드록실기를 보호시켜 화합물 XVI을 얻는다.
이 식에서, R5는 전술한 바와 같다.
이 식에서, R5및 Y는 전술한 바와 같다.
이 식에서, R5, R7및 Y는 전술한 바와 같다.
축합에 사용되어야 하는 유기 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알코올, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴을 포함한다.
축합에 사용되어야 하는 염기의 예로는 수산화나트륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 포함한다.
축합 반응의 온도는 일반적으로 -20 내지 150 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
이 축합 반응의 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 2 일이지만, 이보다 길거나 짧은 시간을 필요에 따라 선택할 수도 있다.
이 축합 반응은 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 화합물 XX은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
포름말린과의 축합에 사용되어야 하는 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알코올, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 아세토니트릴을 포함한다.
축합에 사용되어야 하는 염기의 예로는 수산화나트륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 포함한다.
축합 반응의 온도는 일반적으로 -20 내지 150 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
이 축합 반응의 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 2 일이지만, 이보다 길거나 짧은 시간을 필요에 따라 선택할 수도 있다.
이 축합 반응은 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 화합물 XXI은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
에스테르의 환원에 사용되어야 하는 환원제의 예로는 금속 환원제(예컨대 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 또는 수소화알루미늄리튬) 또는 디보란을 포함한다.
에스테르의 환원에 사용되어야 하는 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알코올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 이의 혼합물을 포함한다.
이 에스테르 환원의 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 80 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
이 에스테르 환원의 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 10 시간이지만, 이보다 길거나 짧은 시간을 필요에 따라 선택할 수도 있다.
이 환원 반응은 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 얻어지는 화합물 XVI은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 J
또한, 화합물 VI-a는 다음과 같은 방법으로 만들 수 있다.
하기 화학식 XXII로 표시되는 화합물(이하, 화합물 XXII로 부름)을 염기 존재하에 화합물 X와 축합 반응시켜 하기 화학식 XXIII으로 표시되는 화합물(이하, 화합물 XXIII이라 부름)을 만들고, 이 화합물을 염기 존재하에 하기 화학식 XXIV로 표시되는 아민화제와 반응시키고 필요에 따라 보호기를 첨가 또는 제거하여 화합물 VI-a를 얻는다.
이 식에서, R5는 전술한 바와 같다.
이 식에서, R5및 Y는 전술한 바와 같다.
H2N-Le
이 식에서, Le는 2,4-디니트로페녹시와 같은 이탈기이다.
축합에 사용되어야 하는 염기의 예로는 수산화나트륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 부틸리튬, 리튬 헥사메틸디실라잔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 포함한다.
축합에 사용되어야 하는 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알코올, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴을 포함한다.
축합 반응의 온도는 일반적으로 -20 내지 150 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
이 축합 반응의 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 2 일이지만, 이보다 길거나 짧은 시간을 필요에 따라 선택할 수도 있다.
이 축합 반응은 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 화합물 XXIII은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
아민화 반응에 사용되어야 하는 염기의 예로는 수산화나트륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 부틸리튬, 리튬 헥사메틸디실라잔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 포함한다.
아민화 반응에 사용되어야 하는 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알코올, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴을 포함한다.
아민화 반응의 온도는 일반적으로 -20 내지 150 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
이 아민화 반응의 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 2 일이지만, 이보다 길거나 짧은 시간을 필요에 따라 선택할 수도 있다.
이 아민화 반응은 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 화합물 VI-a는 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 K
방법 E 내지 방법 J에서, 화합물 X 대신에 화합물 IV 또는 화합물 VIII을 사용하여 각각 화합물 VII 또는 화합물 IX를 만든다.
방법 L
방법 C에서 화합물 IV 대신에 화합물 X를 사용하여 화합물 VI-a를 만든다.
또한, 본 발명의 화합물 I-a는 다음과 같은 방법으로 만들 수 있다.
방법 M
하기 화학식 XXV로 표시되는 화합물(이하, 화합물 XXV라 부름)을 루이스산의 존재하에 디클로로메틸 메틸 에테르와 반응시켜 하기 화학식 XXVI으로 표시되는 화합물(이하, 화합물 XXVI이라 부름)을 만들고, 이 화합물을 화합물 III과 반응시켜 하기 화학식 XXVII로 표시되는 화합물(이하, 화합물 XXVII이라 부름)을 얻은 뒤, 이 화합물을 적합한 산화제로 산화시켜 하기 화학식 XXVIII로 표시되는 화합물(이하, 화합물 XXVIII이라 부름)을 만든 다음, 얻어지는 화합물을 염기 존재하에 화합물 V와 축합 반응시켜 하기 화학식 XXIX로 표시되는 화합물(이하, 화합물 XXIX라 부름)을 얻고, 이 화합물 XXIX의 카르보닐기를 보호하고 환원제로 환원시켜 하기 화학식 I-b로 표시되는 화합물(이하, 화합물 I-b라 부름) 또는 이것의 아미노기 및/또는 히드록실기가 보호된 화합물을 만든 뒤, 얻어지는 화합물의 보호기를 제거하여 화합물 I-a를 얻는다.
이 식에서, Lv는 전술한 바와 같다.
이 식에서, Lv는 전술한 바와 같다.
이 식에서, Lv는 전술한 바와 같다.
이 식에서, Lv는 전술한 바와 같다.
이 식에서, R5및 R6은 전술한 바와 같다.
이 식에서, P1및 P2는 유기 합성 화학 분야에 널리 이용되는 카르보닐 보호기로서, 예컨대 저급 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시)이거나, 또는 P1과 P2가 함께 에틸렌디옥시와 같은 알킬렌디옥시를 형성한다.
디클로로메틸 메틸 에테르와 반응시 사용되어야 하는 루이스산의 예로는 염화알루미늄, 사염화티탄, 사염화주석, 염화안티몬(V), 염화철(III), 삼플루오르화붕소, 염화비스무스(III), 염화아연 및 염화수은(II)을 포함한다.
디클로로메틸 메틸 에테르와 반응시 사용되어야 하는 유기 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 니트로메탄 및 이황화탄소를 포함한다. 이 반응은 필요한 경우 용매없이 수행될 수도 있다.
디클로로메틸 메틸 에테르와의 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 0 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
디클로로메틸 메틸 에테르와 반응시 시간은 일반적으로 30 분 내지 24 시간이지만, 이보다 길거나 짧은 시간을 필요에 따라 선택할 수도 있다.
디클로로메틸 메틸 에테르와의 반응을 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
화합물 III과의 반응에 사용되어야 하는 유기 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 또는 아세토니트릴을 포함한다.
이 반응의 반응 온도는 일반적으로 -100 내지 80 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
이 반응의 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 2 일이지만, 이보다 길거나 짧은 시간을 필요에 따라 선택할 수도 있다.
이 반응은 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 얻어지는 화합물 XXVII는 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
화합물 XXVII의 산화에 사용되어야 하는 산화제의 예로는 크롬산-황산, 산화크롬(VI)-황산-아세톤(존스 시약), 산화크롬(VI)-피리딘 착물(콜린스 시약), 중크롬산염(예컨대, 중크롬산나트륨, 중크롬산칼륨 등)-황산, 클로로크롬산피리디늄 (PCC), 이산화망간, 디메틸설폭시드-친전자 활성화된 시약(디시클로헥실카르보디이미드, 아세트산 무수물, 오산화인, 삼산화황-피리딘 착물, 트리플루오로아세트산 무수물, 염화옥살릴, 할로겐), 차아염소산나트륨, 차아염소산칼슘, 아브롬산나트륨, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-브로모아세트아미드, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논, 테트라클로로-p-벤조퀴논, 테트라클로로-o-벤조퀴논, 질산, 사산화이질소, 무수벤젠셀레닌산, 사산화루테늄, 이산화루테늄-과요오드산나트륨, 비스클로로비스(트리페닐포스핀)루테늄-요오도실벤젠 또는 비스무스산나트륨을 포함한다.
이 반응에 사용되어야 하는 용매의 예로는 물, 아세트산, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세톤, tert-부틸 알코올, 염화메틸렌, 클로로포름, 헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 이의 혼합물을 포함한다.
이 반응의 반응 온도는 일반적으로 0 내지 100 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
이 반응의 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 2 일이지만, 이보다 길거나 짧은 시간을 필요에 따라 선택할 수도 있다.
이 반응은 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 얻어지는 화합물 XXVIII은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
축합에 사용되어야 하는 염기의 예로는 수산화나트륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 부틸리튬, 리튬 헥사메틸디실라잔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 포함한다.
축합에 사용되어야 하는 유기 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알코올, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 및 아세토니트릴을 포함한다.
축합 반응의 온도는 일반적으로 -20 내지 150 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
이 축합 반응의 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 2 일이지만, 이보다 길거나 짧은 시간을 필요에 따라 선택할 수도 있다.
이 축합 반응은 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 얻어지는 화합물 XXIX는 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
Lv가 할로겐, 구체적으로 염소 또는 브롬인 화합물 XXVIII은 요오드화나트륨을 사용하여 요오드화 반응시키고, 그 다음 화합물 V와 반응시킨다.
화합물 XXIX의 카르보닐기를 보호하는 반응은 유기 합성 화학 분야에 널리 공지된 방법으로 실시할 수 있다. 예컨대, 화합물 XXIX를 파라톨루엔설폰산과 같은 산 촉매의 존재하에 에틸렌 글리콜로 처리하거나, 또는 염산이나 황산과 같은 산 존재하에 저급 알코올로 처리하여 대응 카르보닐 보호된 화합물을 만든다.
환원에 사용되어야 하는 환원제의 예로는 금속 환원제(예컨대 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 또는 수소화알루미늄리튬) 또는 디보란을 포함한다.
환원에 사용되어야 하는 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸 알코올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 이의 혼합물을 포함한다.
이 환원의 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 80 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
이 환원의 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 10 시간이지만, 이보다 길거나 짧은 시간을 필요에 따라 선택할 수도 있다.
이 환원 반응은 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 얻어지는 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
보호기 제거 반응에 사용되어야 하는 시약의 예로는 염산, 황산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 염기를 포함한다.
보호기 제거 반응에 사용되어야 하는 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭시드를 포함한다.
이 보호기 제거 반응의 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 100 ℃이지만, 필요에 따라 이 온도 범위보다 높거나 낮은 온도도 선택할 수 있다.
이 보호기 제거 반응의 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 5 시간이지만, 이보다 길거나 짧은 시간을 필요에 따라 선택할 수도 있다.
이 보호기 제거 반응은 전술한 조건하에 실시하거나 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 얻어지는 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 또는 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 N
화합물 XXVI은 마그네슘의 존재하에 포르밀화제와 화합물 VIII을 반응시킨 뒤, 가수분해하여 만들 수 있다.
방법 O
본 발명의 화합물 I-a는 화합물 XXVIII과 화합물 XI를 축합 반응시킨 후 방법 E에서와 같은 방식으로 반응 및 처리하거나, 화합물 XXVIII과 화합물 XIII을 축합 반응시킨 후 방법 F에서와 같은 방식으로 반응 및 처리하거나, 화합물 XXVIII과 화합물 XV를 축합 반응시킨 후 방법 G에서와 같은 방식으로 반응 및 처리하거나, 화합물 XXVIII과 화합물 XIX를 축합 반응시킨 후 방법 I에서와 같은 방식으로 반응 및 처리하거나 또는 화합물 XXVIII과 화합물 XXII을 축합 반응시킨 후 방법 J에서와 같은 방식으로 처리하여 각각 만들 수도 있다.
본 발명의 화합물 I은 필요한 경우 물, 메탄올, 에탄올, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 구연산, 옥살산, 숙신산, 주석산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 10-캄포설폰산과 같은 산으로 처리하면 산부가염으로 된다. 이와 같이 얻어진 본 발명의 화합물의 결정이 무수물인 경우, 이 결정을 물, 수성 용매 또는 다른 용매로 처리하면 1수화물, 1/2수화물, 1/5수화물, 2수화물 또는 3/2수화물과 같은 수화물이나, 용매화물이 만들어진다.
본 발명의 화합물 I, 이것의 약학적 허용성 산부가염 또는 이것의 수화물은 인간, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이, 래트 등을 비롯한 포유 동물 중 동종이나 이종간의 기관(간, 심장, 신장 등) 또는 골수 이식시 일어나는 거부 반응의 예방 및 억제와, 각종 자가면역 질환이나 각종 알레르기 질환의 예방 및 치료에 사용할 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물은 면역억제 활성이나 항미생물 활성과 같은 약리학적 활성이 있으며, 따라서 기관이나 조직(예컨대, 이종 이식을 비롯한 심장, 신장, 간, 폐, 골수, 각막, 췌장, 소장, 사지, 근육, 신경, 지방골수, 십이지장, 피부 또는 췌장도 세포 등)의 이식 거부 반응이나 이식 저항, 골수 이식에 의한 이식편대 숙주 질환, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 전신홍반성낭창, 신증 증후성 낭창, 하시모도갑상선염, 다발성 동맥경화증, 중증근무력증, 제I형 진성당뇨병, 제II형 성년 개시 진성당뇨병, 포도막염, 신증 증후군, 스테로이드 의존성 신증 및 스테로이드 내성 신증, 손바닥과 발바닥의 농포증, 알레르기성 뇌척수염, 사구체신염 등 및 병원성 미생물에 의한 감염 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 염증, 증식 및 과증식 피부 질환과 면역학적 매개 질환의 피부 증상, 예컨대 건선, 건선성 관절염, 아토피성 습진(아토피성 피부염), 접촉 피부염 및 다른 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성유천포창, 표피수포증, 두드러기, 혈관부종, 맥관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 여드름, 원형탈모증, 호산성 구막염 및 아테롬성 경화증을 치료하는데 유용하다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 탈모 방지, 발근 및/또는 모발 재생 및 모발 성장의 촉진을 도모하여 모발 재생, 예컨대 여성형 또는 남성형 탈모증, 또는 고령 탈모증의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 천식, 예컨대 기관지 천식, 영아성 천식, 알러지성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식 및 진애 천식, 구체적으로 만성 또는 난치성 천식(예컨대 후기 천식 및 기도 과민증), 기관지염 등과 같은 질환을 비롯하여 호흡계 질환, 예컨대 유육종증, 섬유종폐, 특발성 간질성 폐렴 및 가역적 폐색기도 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 허혈과 관련된 간장병 치료에도 역시 유용하다.
본 발명의 화합물은 결막염, 각결막염, 각막염, 춘계 결막염, 베세트병과 관련된 포도막염, 포진성 각막염, 원추 각막, 각막상피변성증, 각막 혼탁, 안천포창, 무렌궤양, 공막염, 그레이브스 눈병, 안내 중염증 등과 같은 특정 안질환에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 점막 또는 혈관의 염증[예컨대, 류코트리엔 B4매개 질환, 위궤양, 허혈 질환과 혈전증에 의해 일어나는 혈관 손상, 허혈성 장 질환, 염증성 장 질환(예컨대, 크론 병 및 울혈성 대장염), 괴사성 소장결장염] 또는 열 화상과 관련 있는 장 병변을 예방 또는 치료하는데 유용하다.
또, 본 발명의 화합물은 간질성 신염, 굳파스튜어 증후군, 용혈성 요독증 및 당뇨병성 신장병증을 비롯한 신장 질환; 다발성 근염, 귈랑-바레 증후군, 메니에르 질병 및 신경근증 중에서 선택되는 신경 질환; 갑상선기능항진증 및 바세도우병을 비롯한 내분비계 질환; 순수적혈구형성부전증, 무형성성 빈혈, 저형성성 빈혈, 특발성 혈소판감소 자반병, 자가면역성 용혈성 빈혈, 무과립구증 및 적혈구생성결여증을 비롯한 간질환; 골다공증을 비롯한 뼈질환; 유육종증, 섬유종폐 및 특발성간질성폐렴을 비롯한 호흡계 질환; 피부구염, 심상백반, 심상어린선, 광알레르기성 민감증 및 피부 T 세포 림프종을 비롯한 피부 질환; 동맥경화증, 대동맥염, 다발성동맥염 결절 및 심근증을 비롯한 순환계 질환; 공피증, 베게너 육아종 및 쇼그렌 증후군을 비롯한 콜라겐 질환; 지방증; 호산성 구막염; 치근막 질환; 신증 증후군; 용혈성 요독증; 및 근위축증의 치료 또는 예방에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 복강 질환, 직장항문염, 호산성 위장염, 비반세포증, 크론병 또는 울혈성 대장염과 같은 장염증 또는 장알레르기; 및 위장관에서 떨어진 부위에서 증상이 발현되는 식품 관련 알레르기 질환, 예컨대 편두통, 비염 및 습진을 비롯한 질병의 치료 효과가 있다.
본 발명의 화합물은 간재생 활성 및/또는 간세포의 비후 및 비대를 촉진하는 활성이 있어, 면역원성 질환(예, 자가면역 간염, 1급 담즙성 간경변 및 경화성 담관염), 부분 간 절제, 급성 간 괴사(예, 독소, 바이러스 간염, 쇼크 또는 산소결핍증에 의해 일어나는 괴사), 바이러스성 B형 간염, 비A형/비B형 간염 및 경변증과 같은 간질환의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 항미생물제로서의 용도를 나타내어, 병원성 미생물 등에 의해 일어나는 질환의 치료에 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 악성 류마티스성 관절염, 유전분증, 섬광성 간염, 샤이 드래거 증후군, 농포성 건선, 베세트병, 전신홍반성낭창, 내분비성 눈병, 진행성 전신 경화증, 복합 결합 조직 질환, 대동맥염 증후군, 베게너 육아종증, 활성 만성 간염, 에반스 증후군, 화분증, 특발성 상피소체기능감퇴증, 애디슨 질병(자가면역 부신염), 자가면역 고환염, 자가면역 난소염, 한랭혈구응집소, 발작성 한랭혈색소뇨증, 악성빈혈, 성인 T 세포 백혈병, 자가면역 위축성 위염, 유낭창 간염, 관간질성 신염, 막신염, 근위축성 측색 경화증, 류마티스성 열병, 심근경색후 증후군 및 교감성 안염의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 항진균 효과가 있어 항진균제로서 사용가능하다.
또한, 본 발명의 화합물, 이것의 약학적 허용성 산부가염 또는 이것의 수화물은 다른 면역억제제, 스테로이드(프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 히드로코르티손등) 또는 비스테로이드성 산 소염제와 함께 사용될 수 있다. 특히, 다른 면역억제제로는, 아자티오프린, 브레귀나 나트륨, 데옥시스퍼구알린, 미조리빈, 2-모르폴리노에틸 미코페놀레이트, 시클로스포린, 라파마이신, 타크롤리무스 1수화물, 레플루노마이드 및 OKT-3 중에서 선택되는 것이 좋다.
이와 같이 얻은 본 발명의 화합물 I, 이것의 약학적 허용성 산부가염 또는 이것의 수화물을 약제로서 사용하는 경우에는, 화합물 I을 약학적 허용성 담체(예, 부형제, 결합제, 붕해제, 교정제, 교미제, 유화제, 희석제, 용해제 등)와 혼합하여, 경구 또는 비경구 투여할 수 있는 약학적 조성물 또는 약제(정제, 환제, 캅셀, 과립, 분말, 시럽, 유제, 엘릭시르, 현탁제, 용제, 주사제, 이입제 또는 외용제)로 제공할 수 있다. 이 약학적 조성물은 통상의 방법으로 약제로 조제할 수 있다. 본 명세서에 사용된 "비경구"란, 경피 주사, 정맥주사, 근육주사, 복강주사, 이입 및 국소 투여(피부, 눈, 폐, 기관지, 코, 직장을 통한 투여)를 포함한다. 주사용 멸균 수성 또는 유성 현탁액과 같은 주사 제제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 기술 분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 주사용 멸균 제제는 비경구 투여를 허용하는 비독성 희석제 또는 용매에 용해하거나 현탁시킨 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 예컨대 수용액일 수 있다. 사용될 수 있는 부형제 및 용매의 예로는 물, 링거액, 등장성 식염수 등을 포함한다. 또한, 일반적으로 용매 또는 현탁용 용매로서 멸균 비휘발성 오일을 사용할 수 있다. 예컨대, 천연, 합성 또는 반합성 지방산 오일 또는 지방산을 비롯한 모든 비휘발성 오일이나 지방산, 및 천연, 합성 또는 반합성 모노글리세라이드, 디글리세라이드 또는 트리글리세라이드를 사용할 수 있다. 경구 투여용 고체 투여량 형태는 분말, 과립, 정제, 환제, 캅셀제 등과 같은 전술한 것을 포함한다. 이 투여량 형태인 경우, 활성 성분은 슈크로스, 락토스, 셀룰로스 당, 만니톨, 말티톨, 덱스트란, 전분, 아가, 알긴산염, 키친, 치토산, 펙틴, 트라가칸트 고무, 아라비아 고무, 젤라틴, 콜라겐, 카세인, 알부민, 합성 또는 반합성 중합체 및 글리세라이드와 같은 1종 이상의 첨가제와 혼합한다. 이 투여량 형태의 경우, 통상의 첨가제를 첨가할 수 있는데, 그 예로는 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 파라벤 및 소르브산과 같은 보존제, 아스코르브산, α-토코페롤 및 시스테인과 같은 산화방지제, 붕해제, 결합제, 점증제, 완충액, 감미제, 향미제, 향료 등을 포함한다. 정제 및 환제에는 장코팅을 피복할 수도 있다. 경구 투여용 액제는 약학적 허용성 유제, 시럽, 엘릭시르, 현탁제, 용제등일 수 있는데, 이 제제는 당해 기술 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제(예컨대, 물)를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 I, 이것의 약학적 허용성 산부가염 또는 이것의 수화물에 적용가능한 외용제로는 연고, 찰제, 로션, 석고, 습포제, 점안제, 안구용 연고, 좌제, 습포, 흡입제, 분무제, 에어로졸, 도포제, 점비제, 크림, 테이프, 패치 등을 포함한다.
본 발명의 외용제는 본 발명의 화합물을 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 혼합물 형태로 포함하는 바, 고체, 반고체 또는 액체 약제 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예컨대 국소 투여용 외용제를 제조하는데 일반적으로 사용되는 비독성의 약학적 허용성 담체와 혼합될 수 있다. 사용될 수 있는 담체로는 물, 글루코스, 락토스, 아라비아고무, 젤라틴, 만니톨, 전분페이스트, 삼규산마그네슘, 탈크, 옥수수전분, 케라틴, 콜로이드 실리카, 감자전분, 우레아 및 기타 고체, 반고체 또는 용액 조성물을 제조하는데 적합한 담체를 포함한다. 또한, 보조제, 안정제, 점증제, 착색 물질 또는 향미제를 첨가할 수도 있다.
약학적 조성물의 활성 성분으로서 본 발명의 화합물은 질환의 증후 또는 경중에 따라 목적 활성을 나타내기에 충분한 양으로 첨가될 수 있다. 면역 질병에 의해 유도된 증후 및 질환을 치료하기 위한 용도인 경우, 본 발명의 화합물은 국소 투여, 에어로졸 또는 직장 투여 경로를 통해, 약학적 허용성이며 비독성인 담체, 보조제 및 부형제를 포함하는 용량 단위 조성물 형태로 투여할 수 있다. 가역적 폐색 기도 질환을 치료하기 위한 용도인 경우, 본 발명의 화합물은 구체적으로 분말이나 용액 형태의 에어로졸로서 폐로 투여되는 것이 바람직하다.
담체와 혼합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료받는 환자 및 구체적인 용량 형태에 따라 다를 수 있다. 특정 환자의 구체적인 용량은 연령, 체중, 전체 건강 상태, 성별, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물의 배합 및 치료해야 하는 특정 질환의 경중과 같은 다양한 인자에 따라 결정되어야 한다.
연고 형태로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 연고내 0.01 내지 10 w/w%의 양으로 첨가된다. 사용될 수 있는 연고 기제로는 유성 기제(백색 밀랍 또는 카나우바왁스 같은 천연 왁스, 경질 파라핀 또는 미정질 왁스 같은 석유 왁스, 액체 파라핀, 백색바셀린 또는 황색바셀린 같은 탄화수소 왁스, 플라스티베이스, 젤렌 50W, 실리콘, 식물성 오일, 라아드, 우지, 단순 연고 또는 올레산납 석고), 유제형 연고 기제[친수성 연고 또는 배니싱 크림과 같은 수중유형(O/W형) 기제, 또는 친수성 바셀린, 정제 라놀린, 아쿠아홀, 유셀린, 네오셀린, 흡수성 연고, 함수성 라놀린, 콜드크림, 친수성 플라스티베이스 같은 유중수형(W/O형) 기제], 수용성 기제(마크로겔 연고 또는 솔베이스) 또는 현탁제형 연고 기재(리오겔 기제, 예컨대 비지방 연고, 겔베이스 또는 로션과 같은 히드로겔 기제) 또는 FAPG 기제(프로필렌 글리콜 중의 스테아릴 알코올이나 세틸 알코올과 같은 지방족 알코올의 미립자 현탁액)를 포함하고, 이 연고 기제들은 단독으로 또는 2종 이상의 혼합 기제로 사용할 수 있다.
또한, 연고로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 용해 및 흡수 가속화제에 용해하여 전술한 연고 기제에 첨가한다. 사용되는 용해 및 흡수 가속화제는 본 발명의 화합물이 최소 0.01 w/w% 이상의 농도로 용해되고, 연고로 조제시 본 발명의 화합물이 피부로 흡수되는 속도를 가속화할 수 있는 제제를 의미하는 것으로, 예컨대 저급 알칸디올(예, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜), 알킬렌 카보네이트(예, 프로필렌 카보네이트 또는 에틸렌 카보네이트), 알칸디카르복실산 에스테르(예, 디메틸 아디페이트, 디에틸 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트, 디에틸 피멜레이트, 디에틸 세바세이트 또는 디프로필 세바세이트), 고급 알칸산 글리세린 에스테르(예, 모노라우레이트, 디라우레이트 또는 트리라우레이트), 고급 알켄산 글리세린 에스테르(예, 모노올레이트, 디올레이트 또는 트리올레이트), 고급 알칸산 알킬 에스테르(예, 이소프로필 미리스테이트 또는 에틸 미리스테이트), 고급 불포화 알코올(예, 제라니올 또는 올레일 알코올) 또는 아자시클로알칸(예, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온)을 포함한다. 이와 같은 용매 및 흡수 가속화제는 단독물 또는 2종 이상의 혼합물로서 사용될 수 있고 본 발명의 화합물을 용해시키기에 충분한 양으로 첨가될 수 있다. 그 양은 통상 본 발명의 화합물 중량부 당 2 중량부 내지 200 중량부 범위이다. 이 최대량은 연고의 물리화학적 성질을 해치지 않는 범위이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 연고는 전술한 연고 기제외에도 기타 첨가제, 예컨대 유화제(예, 폴리옥시에틸렌 수소첨가된 피마자유, 글리세롤 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트 또는 라우로마크로겔); 현탁제(예, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스); 산화방지제(예, 페놀 또는 퀴논); 보존제(예, 파라옥시벤조산 에스테르); 습윤제(예, 글리세린, D-소르비톨 또는 프로필렌 글리콜); 향미제, 착색 물질; 방부제; 고급 알켄산(예, 올레산) 및 기타 피부 질환 치료에 유용한 약물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 연고로서 사용되는 경우, 연고는 본 발명의 화합물을 함유하는 용액과 연고 기제를 통상의 방법에 따라 혼합하여 제조할 수 있다. 조제 방법 중, 전술한 1종 이상의 보조제 또는 첨가제는 연고 기제에 동시에 첨가할 수 있다. 또한, 연고는 용해 및 흡수 가속화제 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 얻어지는 용액을 연고 기제와 혼합한 뒤, 가열 교반한 다음, 혼합물을 냉각시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 연고는 1일 당 1회 내지 수회(예컨대 1회 내지 4회)씩 피부의 치료 부분에 도포하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 페이스트 또는 찰제는 전술한 연고에서와 동일한 기제 및 동일한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 로션은 활성 성분의 화합물이 균일하게 분산된 제제 또는 일부 경우에는 액체 매질에 부분 용해된 제제를 의미하는 것으로, 필요에 따라 유화제를 함유할 수도 있다. 본 발명의 화합물이 로션으로 사용되는 경우, 그 함량은 로션의 0.01 내지 10 w/w%로 조정할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 로션에 사용되어야 하는 액체 매질로는, 물, 저급 알코올, 글리콜, 글리세린 또는 이것의 혼합물을 포함한다. 이 중에서, 활성 성분인 화합물을 분해하지 않고 피부에 자극을 주지 않는 저급 알코올이라면 모두 사용할 수 있는데, 그 예로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 프로판올 또는 부탄올을 포함한다. 글리콜로는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜 또는 이것의 모노 저급 에테르를 포함한다. 이 액체 매질 중에서, 물, 저급 알코올 또는 이것의 혼합물이 가장 바람직한데, 그 이유는 이 매질이 피부에 대한 활성 성분 화합물의 흡수를 증진시키기 때문이다. 이 액체 매질의 양은 본 발명의 화합물 중량부 당 5 중량부 내지 1000 중량부가 바람직하다.
본 발명의 화합물을 포함하는 로션에도 활성 성분의 화합물이 최소 0.01 w/w% 이상의 농도로 용해될 수 있고 로션으로 조제시 피부로 흡수되는 활성 성분 화합물의 흡수를 가속화시킬 수 있는 용해 및 흡수 가속화제를 첨가할 수 있고, 그 예로는 알칸디카르복실산에스테르(예, 디메틸 아디페이트, 디에틸 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트, 디에틸 피멜레이트, 디에틸 세바세이트 또는 디프로필 세바세이트) 또는 고급 알칸산 알킬 에스테르(예, 이소프로필 피리스테이트 또는 에틸 미리스테이트)를 포함한다. 이 용해 및 흡수 가속화제는 단독물 또는 2종 이상의 혼합물로 사용할 수 있고, 그 양은 일반적으로 본 발명의 화합물 중량부 당 5 중량부 내지 5000 중량부 범위이다. 용해 및 흡수 가속화제의 양은 1 내지 30 w/w% 범위인 것이 좋다.
본 발명의 화합물을 함유하는 로션용 유화제는 불용성 약제를 수용액 중에 세밀하고 균일하게 분산시키기 위한 것으로, 인간에게 비독성이어야 하고, 그 예로는 약학적 허용성 천연 유화제 및 합성 유화제를 포함한다. 천연 유화제로서 동물 및 식물 유래의 각종 유화제가 사용될 수 있는데, 그 예로는 난황 레시틴, 대두 레시틴 또는 이것의 수소첨가된 생성물, 포스파티딜 콜린, 스핑고미엘린, 아라비아 고무 또는 젤라틴을 포함한다. 합성 유화제로는 양이온, 음이온 또는 비이온 계면활성제를 사용할 수 있는데, 예컨대 피마자유 계면활성제가 좋고, 특히 HCO-60, HCO-50, HCO-40과 같은 HCO(폴리옥시에틸렌 수소첨가된 피마자유)가 좋다. 또한, 폴리솔베이트 80과 같은 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 모노카프릴레이트와 같은 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 40 모노스테아레이트와 같은 폴리에틸렌 지방산 에스테르, 중쇄 지방산 모노(또는 디)글리세라이드(예, 카프릴산 디글리세라이드, 카프릴산 모노글리세라이드 또는 카프로산 디글리세라이드와 같은 C6-C12 지방산 모노(또는 디)글리세라이드) 또는 폴리옥시에틸화된 올레산 글리세라이드와 같은 폴리옥시에틸화된 글리세라이드도 이용가능하다.
전술한 유화제는 주요 유화제로서 사용될 수 있고, 필요한 경우 보조 유화제를 함께 사용할 수 있다. 이 보조 유화제는 인간에게 비독성인 통상의 것을 사용할 수 있고, 그 예로는 콜레스테롤, 아가, 수산화마그네슘, 메틸셀룰로스 또는 펙틴을 포함한다. 이와 같은 주요 유화제 및 보조 유화제는 각각 단독물 또는 2종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
유화제는 본 발명의 화합물을 포함하는 로션에 본 발명의 화합물과 첨가되는기타 첨가제를 유화시키기에 충분한 양으로 첨가하며, 예컨대 본 발명의 화합물 중량부 당 0.1 중량부 내지 10 중량부 범위가 바람직하다.
또한, 점도를 증가시키기 위하여, 본 발명의 화합물을 포함하는 로션에 점도증가제를 첨가할 수도 있다. 점도 증가제로는 인간에게 비독성이고 액체에 점도를 부여하기 위해 일반적으로 첨가하는 통상적인 제제로서 카르복시폴리메틸렌을 포함한다. 고점도의 로션이 필요한 경우에 이러한 점도 증가제를 사용한다. 점도 증가제를 사용하는 경우, 점도 증가제의 함량은 사용되는 로션의 바람직한 점도에 따라 다르나, 0.01 내지 5 w/w% 범위가 바람직하다.
본 발명의 화합물을 포함하는 로션은 수용액 중에 활성 성분 화합물을 안정화시키는데 사용되는 용해제를 더 포함할 수 있다. 필요한 경우에는 로션에 사용되는 기타 첨가제도 더 첨가할 수 있는데, 그 예로는 향미제, 착색 물질, 방부제, 또는 올레산과 같은 고급 알켄산, 또는 피부 질환의 치료에 유용한 기타 약물을 포함한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 로션은 당해 기술 분야에 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 로션은 피부의 치료 부위에 1일 당 1회 내지 수회(예컨대 1회 내지 4회) 도포하여 사용할 수 있다. 로션의 점도가 낮은 경우에는 로션 조성물을 분무 용기에 충전시켜 로션을 피부에 직접 분무하여 도포할 수 있다.
본 발명의 화합물이 점안제 또는 점비제 형태로 사용되는 경우, 사용되어야 하는 용매로는 멸균 증류수 또는 구체적으로 주사용 증류수를 포함한다. 활성 화합물의 농도는 0.01 내지 2.0 w/v%의 범위인 것이 일반적이고, 사용 목적에 따라 증가 또는 감소될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 점안제 또는 점비제는 완충액, 등장제, 용해제, 보존제, 점도 증가제, 킬레이트제, pH 조정제 또는 방향제와 같은 각종 첨가제를 더 포함할 수 있다.
완충액으로는, 예컨대 인산염 완충액(예, 인산이수소나트륨-인산수소이나트륨 또는 인산이수소 칼륨-수산화칼륨), 붕산염 완충액(예, 붕산-보락스), 구연산염 완충액(예, 구연산 나트륨-수산화나트륨), 주석산염 완충액(예, 주석산-주석산나트륨), 아세트산염 완충액(예, 아세트산-아세트산 나트륨), 탄산염 완충액(예, 탄산나트륨-구연산염 또는 탄산나트륨-붕산) 또는 아미노산(예, 글루탐산나트륨 또는 ε-아미노카프로산)을 포함한다.
등장제로는 소르비톨, 글루코스 또는 만니톨과 같은 사카라이드, 글리세린 또는 프로필렌 글리콜과 같은 다가 알코올, 염화나트륨 또는 보락스와 같은 염, 또는 붕산 등을 포함한다.
용해제로는 비이온 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리옥시에틸렌 수소첨가된 피마자유 등을 포함한다. 보존제로는, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 또는 세틸피리디늄 클로라이드와 같은 4차 암모늄 염, 메틸파라히드록시벤조에이트, 에틸 파라히드록시벤조에이트, 프로필 파라히드록시벤조에이트 또는 부틸 파라히드록시벤조에이트와 같은 파라히드록시벤조산 에스테르, 벤질 알코올, 펜에틸 알코올, 소르브산 또는 이것의 염, 피메로살, 클로로부탄올 또는 나트륨 데히드로아세테이트를 포함한다.
점도 증가제로는 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스 또는 이것의 염을 포함한다. 킬레이트제로는 나트륨 에데테이트 또는 구연산 등을 포함한다. pH 조정제로는 염산, 구연산, 인산, 아세트산, 주석산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨 등을 포함한다. 방향제로는 l-멘톨, 보네올, 캄포(예, dl-캄포) 또는 유칼립투스유 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 점안제로서 사용되는 경우, pH는 일반적으로 약 4.0 내지 약 8.5로 조정할 수 있으며, 점비제로서 사용되는 경우 pH는 일반적으로 약 4.0 내지 약 8.5로 조정할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 점안제 및 점비제의 제조는 각 제제의 종류에 따라 조제법으로 공지된 방법을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 점안제로서 사용하는 경우, 활성 성분은 증상이나 염증의 종류에 따라 다를 수 있지만 안구 염증을 효과적으로 예방할 수 있기에 충분한 양으로 첨가할 수 있으며, 보통 투여량 당 약 5.0 내지 약 1000 ㎍ 범위이다. 투여 횟수는 1일 당 1회 내지 수회(예, 1회 내지 4회)일 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 에어로졸은 활성 성분 화합물의 용액이나 현탁액을 동일 용기 또는 다른 용기 중의 액화 가스 또는 압축 가스의 압력하에 분무하여 치료시 투여할 수 있는 약제를 의미한다. 에어로졸은 본 발명의 화합물을 정제수에 용해하고, 필요한 경우 전술한 용제에서와 동일한 용해 및 흡수 가속화제를 용해 또는 현탁시키고, 필요한 경우 전술한 pH 조정제 또는 방부제와 같은 첨가제를 첨가한 다음, 밸브로 굳게 밀봉하고 추진제를 압축시켜 제조할 수 있다.
사용되는 추진제로는 디메틸에테르, 액화 천연 가스, 이산화탄소, 질소 가스, 치환된 플론 가스 및 기타 통상적인 추진제를 포함한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 에어로졸은 l-멘톨, 캄포, 메틸 살리실레이트 등과 같은 냉매를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 흡입제 또는 분무제는 전술한 에어로졸에서와 동일한 방법에 따라 제조할 수 있으며, 흡입제의 경우에는 분무기 또는 흡입기를 사용하고 분무제인 경우에는 분무 용기를 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 좌제로서 사용되는 경우에, 좌제는 통상적인 좌제용 기제를 사용하여 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 좌제에 첨가되는 활성 성분인 화합물의 양은 약학적 효과를 나타내기에 충분한 양으로서 환자의 연령이나 증상에 따라 다를수 있으나 0.1 내지 60 ㎎ 범위가 바람직하다.
본 발명의 좌제용 기제는 통상적인 기제로서, 동물 및 식물 유래의 오일 및 지방, 예컨대 올리브유, 옥수수유, 피마자유, 면실유, 밀배유, 카카오유, 우지, 라아드, 양모 지방, 거북수지, 스쿠알렌 또는 수소첨가유; 무기물 유래의 오일 및 지방, 예컨대 바셀린, 백색 바셀린, 경질 파라핀, 액체 파라핀, 무수 라놀린 또는 실리콘유; 왁스, 예컨대 요요바유, 카나우바 왁스, 황색 밀랍 또는 라놀린; 부분 합성 또는 완전 합성 글리세린 지방산 에스테르, 예컨대 직쇄 포화된 지방산(예, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 또는 스테아르산)과 같은 중급 또는 고급 지방산의 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드, 또는 직쇄 불포화 지방산(예, 올레산, 리놀레산 또는 리놀렌산)을 포함한다. 시판용 제품으로는 예컨대 Witepsol[다이나미트노벨 컴패니 제조; C12-C18 포화 지방산의 모노, 디, 및 트리글리세라이드의 혼합물, 보다 구체적으로 Witepsol H류(예, Witepsol H5, H12, H19, H32, H35, H37, H39, H42, H175 또는 H185), Witepsol W류(예, Witepsol W25, W31, W35 또는 W45), Witepsol E류(예, Witepsol E75, E76, E79 또는 E85) 또는 Witepsol S류(예, Witepsol S52, S55 또는 S58) 포함]; Pharmasol(니폰 오일스 앤드 팻츠 컴패니 제조); Isocacao(카오 컴패니 제조); SB(가네가푸치 케미칼 컴패니 및 데이요 유시 컴패니 제조; C12 내지 C18 포화 지방산의 모노, 디 및 트리 글리세라이드의 혼합물, 구체적으로 SB-H, SB-E 또는 SB-AM); Nopata(헨켈 아게 제조); Sapoyer(갓포즈 컴패니 제조; C10 내지 C18 포화 지방산의 모노, 디 및 트리 글리세라이드의 혼합물, 구체적으로 Sapoyer NA, Sapoyer OS, Sapoyer AS, Sapoyer BS, Sapoyer BM 또는 Sapoyer DM); Masaesthalinum(다이나미트노벨 컴패니 제조; C10 내지 C18 포화 지방산의 모노, 디 및 트리 글리세라이드의 혼합물, 구체적으로, Masaesthalinum A, AB, B, BB, BC, BCF, C, D, E 또는 BD 및 Masaesthalinum 299); 또는 Migriol 811, Migriol 812(다이나미트노벨 컴패니 제조; C8 내지 C12 포화 지방산의 트리글리세라이드의 혼합물, 구체적으로 이들 중 1종 이상을 전술한 부분 합성 또는 완전 합성 글리세린 지방산 에스테르를 첨가할 때 선택적으로 사용할 수 있음)을 포함한다. 또한, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리옥시에틸렌 알코올과 같은 기타 합성 제품도 사용할 수 있다. 기제는 좌제 총 중량의 25 내지 99.9 중량%의 양으로 사용한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 좌제에는 경우에 따라 보존제, 안정제, 계면활성제, 방향제, pH 조정제 또는 정제수를 첨가할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 좌제는 상온에서는 고체이고 체온에서 용용되는 직장용 좌제; 본 발명의 화합물을 액체 기제에 용해 또는 분산시켜 제조할 수 있는 연고 또는 액체 관장제; 직장 투여용 연질 캅셀제; 또는 직장 투여용 주사제와 같은 각종 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 좌제는 당해 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
특정 환자에 대한 용량은 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물의 배합, 치료 후 환자의 질병 상태 및 기타 요인에 따라 결정한다. 본 발명의 화합물, 이것의 약학적 산부가염 및 이것의 염은 독성이 낮아 안전하게 사용할 수 있다. 환자의 상태 및 체중, 화합물의 종류 및 투여 경로 등에 따라 1일 용량이 달라지지만, 예컨대 경피, 정맥내 또는 근육내 경로에 의한 비경구 투여 또는 피부, 눈, 폐, 기관지, 코 또는 직장을 통한 비경구 투여시에는 약 0.01 내지 50 ㎎/인(人)/일, 바람직하게는 0.01 내지 20 ㎎/인/일이 좋고, 경구 투여시에는 약 0.01 내지 150 ㎎/인/일, 바람직하게는 0.1 내지 100 ㎎/인/일이 좋다.
본 발명의 화합물 I을 제조하는데 합성 중간체로서 유용한 화합물 A는 또한 본 발명의 화합물 I이 포함되는 하기 화학식 II-a로 표시되는 화합물(이하, 화합물 II-a라 부름)의 합성 중간체로서, 그리고 화합물 II-a를 적합한 산화제로 산화시켜 만드는 하기 화학식 I-c로 표시되는 화합물(이하, 화합물 I-c라 부름)의 합성 중간체로서 유용하다.
이 식에서, m은 0 내지 9, 바람직하게는 4이고, R1a, R2a, R3a및 R4a는 동일하거나 상이한 것으로, 각각 수소, 아실(C1 내지 C20의 직쇄 또는 분지쇄 알카노일, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일, 옥타데카노일, 노나데카노일, 이코사노일 등; 페닐로 치환가능한 C2 내지 C20의 직쇄 또는 분지쇄 알카노일, 예컨대 페닐아세틸, 페닐프로피오닐 등; 벤조일 등과 같은 아로일; 알콕시부가 C1 내지 C20인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, tert-펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 헵틸옥시카르보닐, 옥틸옥시카르보닐, 노닐옥시카르보닐, 데실옥시카르보닐, 운데실옥시카르보닐, 도데실옥시카르보닐, 트리데실옥시카르보닐, 테트라데실옥시카르보닐, 펜타데실옥시카르보닐, 헥사데실옥시카르보닐, 헵타데실옥시카르보닐, 옥타데실옥시카르보닐, 노나데실옥시카르보닐, 이코실옥시카르보닐 등; 벤질옥시카르보닐과 같은 아르알킬옥시카르보닐 등), 또는 알킬(C1 내지 C20의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 이코실 등)이거나, 또는 R3a및 R4a가 결합하여 전술한 C1 내지 C4의 알킬, 페닐 등과 같은 아릴 또는 벤질 등과 같은 아르알킬로 치환될 수 있는 알킬렌 사슬을 형성할 수 있고, Y1및 Y2는 동일하거나 상이한 것으로, 각각 수소, 전술한 C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알콕시(메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시 등), 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드) 또는 히드록실기이다.
이 식에서, m, R1a, R2a, R3a, R4a, Y1및 Y2는 전술한 바와 같다.
이와 같이, 2-아미노-1,3-프로판디올 골격의 2번 위치에 있는 탄소 사슬에서, 이 탄소 사슬 중의 p-페닐린기와 탄소 사슬의 말단에 있는 페닐기가 치환되고, 상기 p-페닐렌기와 상기 페닐기 사이의 탄소 사슬에서 p-페닐렌 기의 α위치에 있는 탄소 원자가 카르보닐기로 치환되어 있으며, 화합물 I-c로 표시되는 화합물은 본 발명의 화합물과 같이 독성이 적고 안전성이 커서, 우수한 면역억제제로서 유용하다. 화합물 II-a는 화합물 I-c의 합성 중간체로서 유용하고, 또한 화합물 I-c와 마찬가지로 독성이 적고 안정성이 커서, 우수한 면역억제제로서 유용하다.
화합물 II-a 및 화합물 I-c는 방법 A에서 사용된 화합물 III 대신에 하기 화학식 XXX으로 표시되는 화합물(이하, 화합물 XXX이라 부름)을, 방법 A 및 방법 B에 따라 아미노 보호 및/또는 히드록시 보호된 화합물 A와 반응 및 처리하여 만들 수 있다. 또한, 방법 B에서 사용된 아실 할라이드 대신에 알킬 할라이드를 사용하여 동일 방식으로 반응 및 처리하면 대응하는 아미노 및/또는 히드록시 알킬화된 화합물을 얻을 수 있다. 또, 방법 M에서 사용된 화합물 III 대신에 화합물 XXX를 사용하여 동일 방식으로 반응 및 처리하면 화합물 I-c를 얻을 수 있다.
이 식에서, M, m, Y1및 Y2는 전술한 바와 같다.
이와 같이 얻은 화합물 II-a 및 화합물 I-c는 전술한 바와 동일한 방식으로 산부가염, 수화물 등으로 변환시킬 수 있다.
화합물 II-a 중에서, 하기 화학식 II-b로 표시되는 화합물(이하, 화합물 II-b라 부름)이 바람직하고, 특히 2-아미노-2-(2-(4-(1-히드록시-5-페닐펜틸)페닐)에틸)프로판-1,3-디올이 매우 바람직하다.
이 식에서, R1, R2, R3및 R4는 전술한 바와 같다.
화합물 I-c 중에서, 하기 화합물 I이 바람직하고, 특히 2-아미노-2-(2-(4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐)에틸)프로판-1,3-디올이 매우 바람직하다.
화학식 I
또한, 화합물 XXX 대신에 하기 화학식 XXXI로 표시되는 화합물(이하 화합물 XXXI이라 부름)을 방법 A 및 방법 B에 따라 아미노 및/또는 히드록시 보호된 화합물 A와 반응 및 처리하거나(이 방법은 방법 B에서 사용한 아실 할라이드 대신에 알킬 할라이드를 사용하여 동일 방식으로 반응 및 처리하는 것을 포함함), 또는 방법 M에서 사용한 화합물 III 대신에 화합물 XXXI을 사용하여 반응 및 처리하면 하기 화학식 XXXII 또는 XXXIII으로 표시되는 화합물(이하, 각각 화합물 XXXII 및 화합물 XXXIII이라 부름)을 얻을 수 있다.
M-(CH2)nCH3
이 식에서, n은 0 내지 12의 정수, 바람직하게는 6이고, M은 전술한 바와 같다.
이 식중에서, R1a, R2a, R3a, R4a및 n은 전술한 바와 같다.
이와 같이 얻은 화합물 XXXII 및 화합물 XXXIII은 각각 독성이 적고 안전성이 높으며, 본 발명의 화합물 I과 같이 우수한 면역억제제로서 유용하다.
이하, 본 발명을 그 실시예를 통해 예시하여 구체적으로 설명하겠으나, 본 발명은 이들로 제한되지 않는다. 화학식에 사용된 기호 중에서, Ac는 아세틸, Et는 에틸, TBDMS는 tert-부틸디메틸실릴이다.
실시예 1 : 2-아미노-2-(2-(4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐)에틸)프로판-1,3-디올의 합성
(1) 디에틸 2-아세트아미도-2-(2-페닐에틸)말로네이트의 합성
디메틸포름아미드(1500 ㎖) 중에 수소화나트륨(50.6g)을 현탁시킨 현탁액에, 디메틸포름아미드(200 ㎖) 중에 디에틸 아세트아미도말로네이트(250 g)를 용해시킨 용액을 빙냉하에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 2-페닐에틸 브로마이드(156 ㎖)를 적가하고, 얻어지는 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수(1500 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 톨루엔으로부터 결정화하여 표제 화합물(102g)을 백색 결정으로 얻었다. 융점 115 내지 117 ℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(6H,t,J=7.3Hz), 1.97(3H,s), 2.48(1H,d,J=11.2Hz), 2.50(1H,d,J=9.2Hz), 2.69(1H,d,J=9.2Hz), 2.71(1H,d,J=11.2Hz), 4.19(4H,q,J=7.3Hz), 6.77(1H,s), 7.13-7.20(3H,m), 7.20-7.30(2H,m)
IR(KBr) : 3236, 1745, 1635cm-1
MS(EI) : 321(M+)
C17H23NO5에 대한 원소 분석
이론치 C; 63.54, H; 7.21, N; 4.36
실측치 C; 63.44, H; 7.29, N; 4.44
(2) 2-아세트아미도-1,3-디아세톡시-2-(2-페닐에틸)프로판의 합성
무수 테트라히드로푸란(1500 ㎖) 중에 수소화알루미늄리튬(11.8g)을 용해시킨 용액에, 무수 테트라히드로푸란(300 ㎖) 중에 디에틸 2-아세트아미도-2-(2-페닐에틸)말로네이트(50 g)를 용해시킨 용액을 빙냉하에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에 황산나트륨 포화수용액(150 ㎖)을 적가하여, 수소화알루미늄리튬을 분해하였다. 침전물을 셀라이트로 여과제거하고 용매를 감압하에 증류 제거하여 담갈색 유상 물질을 얻었다. 이것을 피리딘(90 ㎖) 중에 용해하고, 여기에 아세트산무수물(70 ㎖)을 첨가한 뒤, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 방치하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염화암모늄 포화수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 뒤, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 톨루엔으로부터 결정화하여 표제 화합물(29.3 g)을 백색 결정으로 얻었다. 융점 116 내지 117 ℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.96(3H,s), 2.09(6H,s), 2.20(2H,m), 2.64(2H,m), 4.35(4H,s), 5.69(1H,s), 7.10-7.20(3H,m), 7.20-7.30(2H,m)
IR(KBr) : 3315, 1732, 1652cm-1
MS(EI) : 321(M+)
C17H23NO5에 대한 원소 분석
이론치 C; 63.54, H; 7.21, N; 4.36
실측치 C; 63.37, H; 7.30, N; 4.35
(3) 2-아세트아미도-1,3-디아세톡시-2-(2-(4-포르밀페닐)에틸)프로판의 합성
무수 디클로로메탄(150 ㎖) 중에 2-아세트아미도-1,3-디아세톡시-2-(2-페닐에틸)프로판(10 g)을 용해시킨 용액에, 사염화티탄(15.4 ㎖) 및 디클로로메틸 메틸 에테르(5.63 ㎖)를 질소 대기하에 -15 ℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물에 첨가한 뒤 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 물, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조한 뒤 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제, 디이소프로필 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(5.1 g)을 백색 고체로서 얻었다. 융점 98 내지 100 ℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.99(3H,s), 2.10(6H,s), 2.25(2H,m), 2.70(2H,m), 4.34(4H,s), 5.82(1H,s), 7.35(2H,d,J=7.9Hz), 7.80(2H,d,J=7.9Hz), 9.97(1H,s).
IR(KBr) : 3313, 3205, 3082, 1735, 1706, 1652cm-1
MS(EI) : 349(M+)
C18H23NO6·1/5H2O에 대한 원소 분석
이론치 C; 61.25, H; 6.68, N; 3.97
실측치 C; 61.40, H; 6.70, N; 3.96
(4) 2-아세트아미도-2-(2-(4-포르밀페닐)에틸)프로판-1,3-디올의 합성
에탄올(100 ㎖) 중에 2-아세트아미도-1,3-디아세톡시-2-(2-(4-포르밀페닐)에틸)-프로판(3.4 g)을 용해시킨 용액에 에톡시화나트륨(1.46 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 빙수에 첨가한 뒤 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한 뒤, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출제, 클로로포름:메탄올 = 9:1), 표제 화합물(1.7g)을 담황색 유상 물질로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.00(2H,m), 2.01(3H,s), 2.70(2H,m), 3.70-3.90(4H,m), 4.45(2H,brs), 6.36(1H,s), 7.35(2H,d,J=7.9Hz), 7.77(2H,d,J=7.9Hz), 9.94(1H,s)
MS(EI) : 265(M+)
(5) 2-아세트아미도-1,3-비스(tert-부틸디메틸실록시)-2-(2-(4-포르밀페닐)에틸)프로판의 합성
디메틸포름아미드(150 ㎖) 중에 2-아세트아미도-2-(2-(4-포르밀페닐)에틸)프로판-1,3-디올(9.7g)을 용해시킨 용액에, 이미다졸(5.36g) 및 tert-부틸디메틸클로로실란(11.9g)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(200 ㎖)에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 에틸 아세테이트 층을 포화 식염수로 세척하고 무수황산마그네슘 상에서 건조한 뒤 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제, 헥산:에틸아세테이트 = 4:1)로 정제하여 표제 화합물(13.5 g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.07(12H,s), 0.90(18H,s), 1.95(3H,s), 2.14(2H,m), 2.68(2H,m), 3.66(2H,d,J=9.9Hz), 3.78(2H,d,J=9.9Hz), 5.60(1H,s), 7.36(2H,d,J=7.9Hz), 7.78(2H,d,J=7.9Hz), 9.96(1H,s)
IR(neat) : 3365, 3087, 2954, 1702cm-1
MS(EI) : 493(M+)
C26H47NO4Si2·1/5 H2O에 대한 원소 분석
이론치 C; 62.78, H; 9.60, N; 2.82
실측치 C; 62.59; H; 9.64, N; 2.66
(6)2-아세트아미도-1,3-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(2-(4-(1-히드록시-5-페닐펜틸)페닐)에틸)프로판의 합성
무수 테트라히드로푸란(5 ㎖) 중에 마그네슘(0.27g)을 용해시킨 용액에, 무수 테트라히드로푸란(5 ㎖) 중에 1-브로모-4-페닐부탄(2.35 g)을 용해시킨 용액을 질소 대기하에서 적가하고, 이 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 용액에, 무수 테트라히드로푸란(15 ㎖) 중에 2-아세트아미도-1,3-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(2-(4-포르밀페닐)에틸)프로판(1.2 g)을 용해시킨 용액을 적가하고, 그 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 3% 염산을 첨가하고 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 식염수로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 뒤, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제, 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)하여 표제 화합물(1.27 g)을 투명한 무색 유상 물질로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.06(12H,s), 0.90(18H, s), 1.20-1.80(7H,m), 1.87(3H,s), 2.05(2H,m), 2.50-2.60(4H,m), 3.61(2H, d, J=9.9Hz), 3.72(2H,d,J=9.9Hz), 4.55(1H,t,J=5.9Hz), 5.50(1H,s), 7.00-7.20(9H,m)
IR(neat) : 3296, 3086, 3062, 1657cm-1
MS(EI) : 570((M-AcNH)+)
(7) 2-아세트아미도-1,3-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(2-(4-1-옥소-5-페닐펜틸)페닐)에틸)프로판의 합성
디클로로메탄(8 ㎖) 중에 디메틸설폭시드(0.73 ㎖)를 용해한 용액에, 염화옥살릴(0.23㎖)을 질소 대기하에 -78 ℃에서 첨가하고, 그 다음 디클로로메탄(7 ㎖)중에 2-아세트아미도-1,3-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(2-(4-(1-히드록시-5-페닐펜틸)페닐)에틸)프로판(1.1 g)을 첨가한 뒤, 이 혼합물을 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 트리에틸아민(1.2 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물의 온도를 실온으로 상승시켰다. 이 반응 혼합물을 물에 첨가하고 이 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 이 클로로포름 층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 뒤, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출제, 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)하여 표제 화합물(0.91 g)을 투명한 무색 유상 물질로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.06(12H,s), 0.90(18H,s), 1.65-1.85(4H,m), 1.95(3H,s), 2.14(2H,m), 2.60-2.70(4H,m), 2.95(2H,t,J=7.3Hz), 3.66(2H,d,J=9.3Hz), 3.78(2H,d,J=9.3Hz), 5.58(1H,s), 7.10-7.20(3H,m), 7.20-7.30(4H,m), 7.84(2H,d,J=8.6Hz)
IR(neat) : 3313, 1741, 1684cm-1
MS(EI) : 568((M-AcNH)+)
C36H59NO4Si2·1/2H2O에 대한 원소 분석
이론치 C; 68.09, H; 9.52, N; 2.21
실측치 C; 68.05, H; 9.54, N; 2.19
(8) 2-아미노-2-(2-4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐)에틸)프로판-1,3-디올의 합성
테트라히드로푸란(10 ㎖) 중에 2-아세트아미도-1,3-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(2-(4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐)에틸)프로판(0.9 g)을 용해시킨 용액에, 테트라히드로푸란(5 ㎖)중에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(1.2 g)를 용해시킨 용액을 빙냉하에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 식염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 뒤, 용매를 감압하에 증류제거하여 잔류물로서 2-아세트아미도-2-(2-(4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐)에틸)프로판-1,3-디올을 얻었다. 얻은 잔류물을 물(5㎖)-메탄올(5㎖)-테트라히드로푸란(3㎖)에 용해하고, 여기에 수산화리튬 1수화물(0.3g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1.5 시간 동안 가열 환류하였다. 이 반응 혼합물을 물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 에틸 아세테이트 층을 포화 식염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 뒤, 용매를 감압하에 증류 제거하여 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체를 에탄올-에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물(220 ㎎)을 백색 결정으로 얻었다. 융점 126 내지 127 ℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.60-1.80(6H,m), 2.00(4H, brs), 2.60-2.75(4H,m), 2.95(2H,t,J=7.2Hz), 3.50-3.65(4H,m), 7.10-7.15(3H,m), 7.20-7.25(4H,m), 7.86(2H,d,J=7.9Hz)
IR(KBr) : 3349, 3290, 3025, 1678cm-1
MS(EI) : 355(M+)
C22H29NO3에 대한 원소 분석
이론치 C; 74.33, H; 8.22, N; 3.94
실측치 C; 74.17, H; 8.29, N; 3.87
실시예 2 : 2-아미노-2-(2-4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐)에틸)프로판-1,3-디올의 합성(다른 방법)
(1) 4-(2-브로모에틸)벤즈알데히드의 합성
염화메틸렌(400 ㎖)중에 디클로로메틸 메틸 에테르(62 ㎖)를 용해시킨 용액에 사염화티탄(75 ㎖)을 질소 대기하에 4 내지 5 ℃에서 10 분간에 걸쳐 첨가하였다. 여기에, 염화메틸렌(50 ㎖) 중에 펜에틸브로마이드(85 ㎖)를 용해시킨 용액을 5 내지 7 ℃에서 50 분간에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물의 온도를 실온으로 서서히 승온시키면서 5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(200 ㎖)을 1 시간에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 클로로포름(200 ㎖)으로 추출하였다. 클로로포름 층을 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 용매를 감압하에 증류 제거하여 갈색 유상 물질(167 g)을 얻었다. 이 갈색 유상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제, 헥산:에틸아세테이트 = 20:1)로 정제하여 4-(2-브로모에틸)벤즈알데히드(32.3g)을 황색 고체로서 얻었다. 융점 50 내지 52 ℃.
1H-NMR(270 MHz/CDCl3)δ: 3.25(2H,t,J=7.3Hz), 3.61(2H,t,J=7.3Hz), 7.39(2H,d,J=7.9Hz), 7.84(2H,d,J=7.9Hz), 9.99(1H,s)
MS(EI) m/z 213 (M+)
(2) 1-[4-(2-브로모에틸)페닐]-5-페닐펜탄-1-올의 합성
테트라히드로푸란(20 ㎖) 중에 마그네슘(4.4 g)을 용해시킨 용액에 디브로모에탄(1.6 ㎖)을 질소 대기하에 첨가하고, 이 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 테트라히드로푸란(30 ㎖) 중에 1-브로모-4-페닐부탄(38.8 g)을 용해시킨 용액을 30 분간에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 40 분동안 교반하였다. 얻은 그리나드 시약을, 테트라히드로푸란(250 ㎖)중에 4-(2-브로모에틸)벤즈알데히드 (32.3g)를 용해시킨 용액에 빙냉하에 30 분간에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염화암모늄 포화수용액(200 ㎖)을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트(200 ㎖)로 추출하였다. 이 에틸아세테이트층을 포화 식염수로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 뒤, 용매를 감압하에 증류제거하여 갈색 유상 물질(70.5 g)을 얻었다. 이 갈색 유상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프(용출제, 헥산:에틸아세테이트 = 10:1)로 정제하여 황색 유상 물질로서 1-[4-(2-브로모에틸)페닐]-5-페닐펜탄-1-올(32g)을 얻었다.
1H-NMR(270 MHz/CDCl3)δ: 1.30-1.90(7H,m), 2.59(2H,t,J=7.3Hz), 3.15(2H,t,J=7.3Hz), 3.55(2H,t,J=7.3Hz), 4.65(1H,dt, J=2.0, 5.3Hz), 7.10-7.20(5H,m), 7.20-7.35(4H,m)
MS(EI) m/z 330 ((M-17)+)
(3) 1-[4-(2-브로모에틸)페닐]-5-페닐펜탄-1-온의 합성
염화메틸렌(320 ㎖) 중에 디메틸설폭시드(12.7 ㎖)를 용해시킨 용액에, 염화메틸렌(320 ㎖) 중에 염화옥살릴(7.7 ㎖)을 용해시킨 용액을 질소 대기하에 -68 내지 -65 ℃에서 10 분간에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 상기 온도에서 10 분동안 교반하였다. 여기에, 염화메틸렌(80 ㎖)중의 1-[4-(2-브로모에틸)페닐]-5-페닐펜탄-1-올(20.7 g)을 용해시킨 용액을 -68 내지 -65℃에서 20 분간에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 트리에틸아민(41.6 ㎖)을 상기 온도에서 10 분간에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물의 온도를 0 ℃로 서서히 승온시키면서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(100 ㎖) 및 포화식염수(100 ㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤 용매를 감압하에 증류제거하여 갈색 유상 물질을 얻었다. 이 갈색 유상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제, 헥산:에틸아세테이트 = 20:1)로 정제하여 1-[4-(2-브로모에틸)페닐]-5-페닐펜탄-1-온(18.2 g)을 황색 유상물질로서 얻었다.
1H-NMR(270 MHz/CDCl3)δ: 1.65-1.90(4H,m), 2.67(2H,t,J=7.3Hz), 2.97(2H,t,J=7.3Hz), 3.22(2H,t,J=7.3Hz), 3.59(2H,t,J=7.3Hz), 7.15-7.20(3H,m), 7.20-7.35(4H,m), 7.90(2H,d,J=7.9Hz)
MS(EI) m/z 345 (M+)
(4) 1-[4-(2-요오도에틸)페닐]-5-페닐펜탄-1-온의 합성
2-부타논(180 ㎖) 중에 1-[4-(2-브로모에틸)페닐]-5-페닐펜탄-1-온(18.2 g) 및 요오드화나트륨(9.5 g)을 용해시킨 용액을 60 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 용매를 감압하에 증류제거하여 갈색 유상물질(19.2 g)을 얻었다. 이 갈색 유상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제, 헥산:에틸아세테이트 = 20:1)로 정제하여 1-[4-(2-요오도에틸)페닐]-5-페닐펜탄-1-온(17.2 g)을 황색 유상 물질로 얻었다.
1H-NMR(270 MHz/CDCl3)δ: 1.65-1.85(4H,m), 2.67(2H,t,J=7.3Hz), 2.97(2H,t,J=7.9Hz), 3.23(2H,m), 3.36(2H,m), 7.10-7.20(3H,m), 7.20-7.35(4H,m), 7.90(2H,d,J=8.6Hz)
MS(EI) m/z 392(M+)
IR(neat) ㎝-1: 3025, 2935, 2858, 1684, 1571
(5) 디에틸 2-아세트아미드-2-{2-[4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐]에틸}말로네이트의 합성
에탄올(80 ㎖) 중에 디에틸 2-아세트아미도말로네이트(30.6 g), 에톡시화나트륨(7.6 g) 및 분자체 3A(5.5g)를 용해시킨 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 여기에, 테트라히드로푸란 중에 1-[4-(2-요오도에틸)페닐]-5-페닐펜탄-1-온 (18.4 g)을 용해시킨 용액을 10 분간에 걸쳐 첨가하고 이 혼합물을 15 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 물(200 ㎖)에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 뒤, 용매를 감압하에 증류제거하여 갈색 유상 물질(40 g)을 얻었다. 얻은 갈색 유상물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제, 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 디에틸 2-아세트아미도-2-{2-[4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐]에틸}말로네이트(13.8 g)을 담황색 유상 물질로 얻었다.
1H-NMR(270 MHz/CDCl3)δ: 1.25(6H,t,J=7.3Hz), 1.65-1.85(4H,m), 1.98(3H,s), 2.50-2.60(2H,m), 2.65-2.80(4H,m), 2.90-3.00(2H,m), 4.15-4.30(4H,m), 6.78(1H,s), 7.15-7.30(7H,m), 7.84(2H,d,J=8.6Hz)
MS(EI) m/z 482 (M+1)+
IR(neat) ㎝-1: 3381, 2981, 2937, 1739, 1681, 1606
(6) 디에틸 2-아세트아미도-2-{2-[4-1,1-에틸렌디옥시-5-페닐펜틸)페닐]에틸}말로네이트의 합성
벤젠(135 ㎖) 중에 디에틸 2-아세트아미도-2-{2-[4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐]에닐}말로네이트(13.5 g), 에틸렌 글리콜(3.1 ㎖) 및 p-톨루엔설폰산(0.53 g)을 용해시킨 용액을 딘스타크 트랩으로 탈수하면서 20 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 트리에틸아민(2.4 ㎖)으로 처리하고, 여기에 에틸 아세테이트(200 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 물과 포화식염수로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 뒤, 용매를 감압하에 증류제거하여 담황색 유상 물질(15.9 g)을 얻었다. 이 담황색 유상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제, 헥산:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제하여 디에틸 2-아세트아미도-2-{2-[4-(1,1-에틸렌디옥시-5-페닐펜틸)페닐]에틸}말로네이트(14.1 g)를 투명한 무색 유상 물질로 얻었다.
1H-NMR(270 MHz/CDCl3)δ: 1.25(6H,t,J=7.3Hz), 1.30-1.45(2H,m), 1.50-1.60(2H,m), 1.85-1.95(2H,m), 1.98(3H,s), 2.45-2.60(4H,m), 2.65-2.65(2H,m), 3.70-3.75(2H,m), 3.95-4.00(2H,m), 4.15-4.30(4H,m), 6.77(1H,s), 7.05-7.25(7H,m), 7.33(2H,d,J=8.6Hz)
MS(EI) m/z 525 (M+)
IR(neat)cm-1: 3410, 2942, 1739, 1683, 1496
(7) 2-아세트아미도-2-{2-[4-(1,1-에틸렌디옥시-5-페닐펜틸)페닐]-에틸}프로판-1,3-디올의 합성
테트라히드로푸란(100 ㎖) 중에 수소화알루미늄리튬(2.0 g)을 용해시킨 용액에, 테트라히드로푸란(50 ㎖) 중에 디에틸 2-아세트아미도-2-{2-[4-(1,1-에틸렌디옥시-5-페닐펜틸)페닐]에틸}말로네이트(14.0 g)를 용해시킨 용액을 3 내지 13 ℃에서 30 분간에 걸쳐 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 황산나트륨 포화수용액(27 ㎖)을 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 셀라이트로 여과하고 여과액을 감압하에 농축하여 투명한 무색 유상 물질(11.7g)을 얻었다. 얻은 투명한 무색 유상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제, 클로로포름:메탄올 = 20:1)로 정제하여 2-아세트아미도-2-{2-[4-(1,1-에틸렌디옥시-5-페닐펜틸)페닐]에틸}프로판-1,3-디올(5.8g)을 투명한 무색 유상 물질로 얻었다.
1H-NMR(270 MHz/CDCl3)δ: 1.30-1.45(2H,m), 1.50-1.65(2H,m), 1.80-2.00(4H,m), 1.96(3H,s), 2.54(2H,m), 2.64(2H,m), 3.55-3.65(2H,m), 3.70-3.80(2H,m), 3.80-3.90(2H,m), 3.95-4.05(2H,m), 5.98(1H,s), 7.05-7.25(4H,m), 7.10-7.15(3H,m), 7.20-7.25(7H,m), 7.35(2H,d,J=8.6Hz)
MS(EI) m/z 441(M+)
IR(neat) cm-1: 3323, 2945, 1652
(8) 2-아미노-2-{2-[4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐]에틸}프로판-1,3-디올의 합성
테트라히드로푸란(200 ㎖) 중에 2-아세트아미도-2-{2-[4-(1,1-에틸렌디옥시-5-페닐펜틸)페닐]에틸}프로판-1,3-디올(5.5g), 농염산(7 ㎖) 및 물(20 ㎖)을 첨가한 용액을 7 시간 동안 가열 환류하였다. 이 혼합물의 pH를 1N 수산화나트륨으로 12로 조정하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 용매를 감압하에 증류제거하여 황색 고체(4.7 g)를 얻었다. 이 황색 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제, 클로로포름:메탄올 = 9:1) 정제하여 백색 고체(3.76g)를 얻었다. 얻은 백색 고체를 에틸아세테이트로부터 결정화하고, 얻은 결정을 에틸아세테이트-에탄올로부터 재결정하여 2-아미노-2-(2-(4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐)에틸)프로판-1,3-디올(2.34 g)을 백색 결정으로 얻었다. 융점 126 내지 127 ℃.
1H-NMR(270 MHz/CDCl3)δ:1.60-1.80(6H,m), 2.00(4H,brs), 2.60-2.75(4H,m), 2.95(2H,t,J=7.2Hz), 3.50-3.65(4H,m), 7.10-7.15(3H,m), 7.20-7.25(4H,m), 7.86(2H,d,J=7.9Hz)
MS(EI) m/z 355 (M+)
IR(neat)cm-1: 3349, 3290, 3025, 1678
C22H29NO3에 대한 원소분석
이론치 : C, 74.33; H, 8.22; N, 3.94
실측치 : C, 74.35; H, 8.38; N, 3.86
실시예 3 : 2-아세트아미도-1,3-디아세톡시-2-(2-(4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐)에틸)프로판의 합성
2-아세트아미도-2-(2-(4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐)에틸)프로판-1,3-디올을 피리딘에 용해시키고, 여기에 아세트산무수물을 빙냉하에 첨가하고 이 혼합물을 실온에 방치하였다. 이 반응 혼합물을 염산수용액에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소칼륨 수용액 및 포화식염수로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 뒤 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-아세트아미도-1,3-디아세톡시-2-(2-(4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐)에틸)프로판으로 정제하였다.
제조예 1 : 2-아미노-2-(2-(4-(1-옥소-6-페닐헥실)페닐)에틸)프로판-1,3-디올의 합성
(1) 2-아세트아미도-1,3-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(2-(4-(1-히드록시-6-페닐헥실)페닐)에틸)프로판의 합성
2-아세트아미도-1,3-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(2-(4-포르밀페닐)에틸)프로판(3.0 g) 및 1-브로모-5-페닐펜탄(4.1 g)을 실시예 1(6)에 기재된 것과 같은 방식으로 반응 및 처리하여 표제 화합물(2.7 g)을 담황색 유상 물질로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.06(12H, s), 0.84(18H, s), 1.20-1.80(9H,m), 1.87(3H,s), 2.04(2H,m), 2.49-2.56(4H,m), 3.61(2H,d,J=9.2Hz), 3.72(2H,d,J=9.2Hz), 4.54(1H,t,J=6.6Hz), 5.50(1H,s), 7.07-7.11(5H,m), 7.15-7.23(4H,m)
MS(EI) 584 ((M-AcNH)+)
(2) 2-아세트아미도-1,3-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(2-(4-(1-옥소-6-페닐헥실)페닐)에틸)프로판의 합성
2-아세트아미도-1,3-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(2-(4-(1-히드록시-6-페닐헥실)페닐)에틸)프로판(2.2g)을 실시예 1(7)에 기재된 바와 같은 방식으로 반응 및 처리하여 표제 화합물(2.1 g)을 담황색 유상 물질로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.06(12H, s), 0.83(18H, s,), 1.35(2H, m), 1.54-1.75(4H, m), 1.89(3H, s), 2.06(2H, m), 2.53-2.62(4H, m), 2.86(2H, t, J=7.3Hz), 3.60(2H, d, J=9.2Hz), 3.71(2H, d, J=9.2Hz), 5.52(1H, s), 7.07-7.11(3H, m), 7.12-7.23(4H, m), 7.78(2H, d, J=8.6Hz)
IR(neat): 3311, 2952, 2929, 1683, 1657 cm-1
MS(EI): 582(M-AcNH)+)
원소분석치 : C37H61NO4Si2·1/5 H2O
이론치 C; 68.96, H; 9.60, N; 2.17
실측치 C; 68.99, H; 9.72, N; 2.20
(3) 2-아미노-2-(2-(4-(1-옥소-6-페닐헥실)페닐)에틸)프로판-1,3-디올의 합성
2-아세트아미도-1,3-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(2-(4-(1-옥소-6-페닐헥실)페닐)에틸)프로판(2.0g)을 실시예 1(8)에 기재된 바와 같은 방식으로 반응 및 처리하여 표제 화합물(310 ㎎)을 백색 결정 물질로 얻었다. 융점 118 내지 120 ℃.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.42(2H, m), 1.61-1.81(6H, m), 2.00-2.30(4H, brs), 2.62(2H, t, J=7.3Hz), 2.70(2H, m), 2.92(2H, t, J=7.3Hz), 3.52(2H, d, J=10.6Hz), 3.61(2H, d, J=10.6Hz), 7.14-7.18(3H, m), 7.19-7.29(4H, m), 7.86(2H, d, J=8.6Hz)
IR(KBr): 3352, 2933, 1676 cm-1
MS(EI): 369 (M+)
C23H31O3·H2O에 대한 원소분석
이론치 C; 71.29, H; 8.58, N; 3.61
실측치 C; 71.50, H; 8.32, N; 3.58
제조예 2 : 2-아미노-2-(4-(1-옥소-7-페닐헵틸)-페닐)에틸)프로판-1,3-디올의 합성
(1) 2-아세트아미도-1,3-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(2-(4-(1-히드록시-7-페닐헵틸)페닐)에틸)프로판의 합성
2-아세트아미도-1,3-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(2-(4-포르밀페닐)에틸)프로판(3.0 g) 및 1-브로모-6-페닐헥산(3.1 g)을 실시예 1(6)에 기재된 바와 같은 방식으로 반응 및 처리하여 표제 화합물(2.6 g)을 담황색 유상 물질로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.06(12H, s), 0.84(18H, s), 1.20-2.10(16H, m), 2.45-2.55(4H, m), 3.64(2H, d, J=9.2Hz), 3.72(2H, d, J=9.2Hz), 4.55(2H, t, J=6.6Hz), 5.50(1H, s), 7.05-7.20(9H, m)
IR(neat): 3304, 3086, 3026, 2929, 1741 cm-1
MS(EI): 656 (M+)
(2) 2-아세트아미도-1,3-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(2-(4-(1-옥소-7-페닐헵틸)페닐에틸)프로판
2-아세트아미도-1,3-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(2-(4-(1-히드록시-7-페닐헵틸)페닐)에틸)프로판(2.2 g)을 실시예 1(7)에 기재된 바와 같은 방식으로 반응 및 처리하여 표제 화합물(1.8 g)을 투명한 무색 유상 물질로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.06(12H, s), 0.84(18H, s), 1.25-1.35(4H, m), 1.50-1.75(4H, m), 1.89(3H, s), 2.07(2H, m), 2.50-2.65(4H, m), 2.85(2H, t, J=7.3Hz), 3.60(2H, d, J=9.2Hz), 3.71(2H, d, J=9.2Hz), 5.52(1H, s), 7.05-7.15(3H, m), 7.18-7.24(4H, m), 7.79(2H, d, J=7.9Hz)
IR(neat): 3313, 2929, 2856, 1684, 1606 cm-1
MS(EI): 596 ((M-AcNH)+)
C38H63NO4Si2·1/5 H2O에 대한 원소 분석
이론치 C; 69.40, H; 9.72, N; 2.13
실측치 C; 69.12, H; 9.65, N; 2.02
(3) 2-아미노-2-(2-(4-(1-옥소-7-페닐헵틸)페닐)에틸)프로판-1,3-디올의 합성
2-아세트아미도-1,3-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(2-(4-(1-옥소-7-페닐헥틸)페닐)에틸)프로판(1.8g)을 실시예 1(8)에 기재된 바와 같은 방식으로 반응 및 처리하여 표제 화합물(390 ㎎)을 백색 결정 물질로 얻었다. 융점 121 내지 122 ℃.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.30-1.45(4H, m), 1.55-1.75(6H, m), 2.00-2.20 (4H, brs), 2.60(2H, t, J=7.9Hz), 2.71(2H, m), 3.52(2H, d, J=10.6Hz), 3.61(2H, d, J=10.6Hz), 7.13-7.20(3H, m), 7.20-7.30(4H, m), 7.86(2H, d, J=8.6Hz)
IR(KBr): 3288, 2929, 2854, 1676 cm-1
MS(EI): 383(M+)
C24H33NO3·1/5 H2O에 대한 원소 분석
이론치 C; 74.46, H; 8.70, N; 3.62
조제예
(1) 정제
본 발명의 화합물을 함유하고 다음과 같은 조성을 가진 정제를 만들었다.
화합물 I 1 ㎎
락토스 90 ㎎
결정형 셀룰로스 25 ㎎
마그네슘 스테아레이트 4 ㎎
(2) 연질 캅셀제(캅셀 당)
화합물 I 30 ㎎
폴리에틸렌 글리콜 300 300 ㎎
폴리솔베이트 80 20 ㎎
제조 방법
본 발명의 화합물에 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리솔베이트 80을 첨가하고, 이 혼합물을 연질 캅셀에 충전하였다.
(3) 주사제(앰플에 10 ㎖당)
화합물 I 0.3%
폴리에틸렌 글리콜 300 20%
에탄올 60%
주사용 증류수 총 10 ㎖를 만들기 위한 양
제조 방법
에탄올과 폴리에틸렌 글리콜 300을 본 발명의 화합물에 첨가하고, 총 부피가 되도록 주사용 증류수를 첨가한다.
이와 같이 하여 앰플(10 ㎖)에 본 발명의 화합물 30 ㎎을 함유하는 주사제를 얻었다.
(4) 5% 연고
본 발명의 화합물 1 g
친수성 바셀린 19 g
제조 방법
본 발명의 화합물(1 g)을 친수성 바셀린 19 g 중에 60 ℃로 가열하에 용해하고, 이 혼합물을 교반 냉각하여 본 발명의 화합물을 5% 함유하는 연고를 제조하였다.
(5) 5% 연고
본 발명의 화합물 1 g
플라스티베이스 19 g
제조 방법
본 발명의 화합물(1 g)을 모르타르에서 플라스티베이스(탄화수소겔) 19 g과 30 분 동안 잘 혼합하여 본 발명의 화합물 5%를 함유하는 연고를 제조하였다.
(6) 좌제
본 발명의 화합물 30 ㎎
Witepsol H15 72.47 g
제조 방법
Witepsol H15(72.47 g)를 40 ℃에서 용융시키고, 본 발명의 화합물(30 ㎎)을 첨가한다. 이 혼합물을 교반하여 화합물을 분산시킨다. 이 균질 혼합물을 725 ㎎ 씩 용기에 충전하여, 좌제 725 ㎎ 중에 본 발명의 화합물 0.3 ㎎을 포함하는 좌제를 제조하였다.
(7) 점안제
본 발명의 화합물 0.2 g
폴리비닐 알코올 0.2 g
폴리옥시에틸렌 수소첨가된 피마자유 60 0.1 g
인산수소이나트륨 0.5 g
인산이수소나트륨 0.1 g
염화나트륨 0.8 g
염화벤즈에토늄 0.007 g
멸균 정제수 총 100 ㎖로 만들 수 있는 양
제조 방법
멸균 정제수 70 ㎖에 폴리비닐알코올 0.2 g을 첨가하고 이 혼합물을 교반하에 70 ℃에서 가열 용해시켰다. 이 용액에 폴리옥시에틸렌 수소첨가된 피마자유 60 0.1 g을 균질하게 분산시키고, 그 다음 이 혼합물을 실온에서 냉각시켰다. 이 용액에 본 발명의 화합물 0.2 g, 인산수소이나트륨 0.5 g, 인산이수소나트륨 0.1 g, 염화나트륨 0.8 g 및 염화벤즈에토늄 0.007 g을 첨가하여 용해시켰다. 이 용액에 멸균 정제수를 첨가하여 총 부피 100 ㎖를 만들어 본 발명의 화합물을 함유하는 점안제를 제조하였다.
(8) 점비제
본 발명의 화합물 0.4 g
구연산나트륨 0.2 g
폴리솔베이트 80 0.1 g
글리세린 2.6 g
염화벤즈에토늄 0.007 g
멸균 정제수 총 100 ㎖를 만들 수 있는 양
제조 방법
멸균 정제수 70 ㎖에 본 발명의 화합물 0.4 g, 구연산나트륨 0.2 g, 폴리솔베이트 80 0.1 g, 글리세린 2.6 g 및 염화벤즈에토늄 0.007 g을 첨가하여 용해시켰다. 이 용액에 멸균 정제수를 첨가하여 총 부피 100 ㎖를 만들어 본 발명의 화합물을 함유하는 점비제를 제조하였다.
(9) 2% 로션
본 발명의 화합물 100 ㎎
이소프로필 미리스테이트 1 ㎖
에탄올 4 ㎖
제조 방법
본 발명의 화합물 100 ㎎에 이소프로필 미리스테이트 1 ㎖ 및 에탄올 4 ㎖를 첨가하여 상기 화합물을 실온에서 용해시켜, 본 발명의 화합물 2%를 함유하는 로션을 제조하였다.
본 발명의 작용 및 효과는 이하 실험예를 통해 구체적으로 설명하겠다.
면역억제 활성은 마우스, 래트 또는 인간의 림프구를 사용하여 각종 면역 반응을 측정하여 결정할 수 있다. 면역억제 활성은 예컨대 마우스, 래트 또는 인간의 동종 혼합 림프구 반응(동종 MLR)에 의해 높은 감수성으로 측정할 수 있다.
동종 MLR은 동종성이고 상이한 주조직적합성 항원을 보유한 두 개체에서 유래되는 비장 세포, 림프절 세포 및 말초 혈액 림프구와 같은 림프구의 혼합 배양물에 의해 유도되는 림프구의 아체발생이다. 동종 MLR은 림프구의 공여체의 주조직적합성 항원에 의해 유도되고, 그 차이를 반영하는 현상이고, 림프구의 아체발생 현상은 일란성쌍동이에서 유래되는 림프구의 혼합 배양물에서는 일어나지 않는다. 따라서, 동종 MLR은 기관 이식시 공여체-수용체 선택에 널리 사용된다.
동종 MLR이 필요한 경우에는, 둘 중 하나의 림프구가 X선 조사 또는 미토마이신 C로의 처리시 증식을 억제하는 자극 세포로서 사용되고 다른 응답 세포의 림프구의 아체 발생이 측정되면 일방(one-way) MLR을 수행할 수 있다.
또한, 면역억제 활성은 동종 MLR 동안 주조직적합성 항원 제한성을 나타내는 세포독성 T 세포의 유도를 억제하는 활성으로서 측정할 수 있다.
또한, 면역억제 활성은 동종 MLR 외에도, 콘카나발린 A, 피토헤마글루티닌 및 아메리카자리공 미토겐과 같은 각종 미토겐의 자극으로 유도되는 림프구의 아체발생을 억제하는 활성이나, 또는 증식을 보강하거나 T 세포나 B 세포같은 림프구의 분화를 촉진하는 활성이 있는 시토킨(예, 인터루킨 1, 2, 3, 4, 5 또는 6)에 의해 유도되는 림프구의 증식을 억제하는 활성 또는 또는 이러한 기능의 발현으로 측정할 수 있다. 또한, T 세포 또는 대식세포 유래의 상기 시토킨의 생성 억제에 따라 면역억제 활성을 측정할 수도 있다.
대안예로서, 활성은 화합물을 마우스에게 복강내, 경구, 정맥내, 피내, 경피적 또는 근육내로 투여하여, 예컨대 동종 세포로 사전 면역화시킨 마우스의 비장 세포에서 유도되는 동종 세포 특이적 세포독성 T 세포의 유도를 억제하는 활성으로 평가할 수 있다. 또한, 활성은 래트, 개 등에게 화합물을 투여하여, 동종 피부, 심장, 간장, 신장 등 중에서 기관 이식시 거부반응이나 이식편대 숙주반응(GvHR) 및 숙주대이식편 반응(HvGR)을 억제하는 활성으로 평가할 수 있다. 또한, 이 활성은 마우스, 래트 등에 화합물을 투여하여 지연형과민반응, 보조제 관절염, 실험적 알레르기성 뇌척수염, 실험적 자가면역 포도막염 등을 억제하는 활성으로 평가할 수 있다.
또한, 면역억제 활성은, 자가면역 질환이 있는 자발적 모델 동물인 MRL/1pr 마우스, NZB/WF1마우스, BXSB 마우스, NOD 마우스 등에게 화합물을 투여하므로써 예컨대 항DNA 항체 생성, 류마티스성 인자 생성, 신염, 림프구 또는 뇨 단백질의 비정상적 증식, 또는 마크로생물권 효과를 억제하는 활성으로 측정할 수 있다.
실험예 1(래트내 동종 혼합 림프구 반응의 억제)
래트 동종 혼합 림프구 반응(이하, 래트 동종 MLR이라 부름)을, 응답 세포로서 F344 래트 유래의 나일론 울 비접착성 비장 세포와 이와 동일 비율의 자극 세포로서 미토마이신 C로 처리된 WKAH 래트 유래의 비장 세포를 혼합 배양하여 실시한다.
응답 세포는 다음과 같이 제조한다. 4주 내지 10주령의 F344 래트로부터 비장을 분리하고, 5% 열불활성화된 소 태내 혈청(이하, FCS라 부름)을 보충한 RPMI1640 배지(가나마이신 설페이트 60 ㎍/㎖, 페니실린 G 칼륨 100 단위/㎖, N-2-히드록시에틸-피페라진-N'-2-에탄설포네이트 10 mM, 0.1% 탄산수소나트륨 및 L-글루타민 2 mM 함유)를 사용하여 비장 세포의 단세포 현탁액을 얻는다. 용혈 처리 후, 비장 세포를 나일론울 컬럼을 통해 통과시키고 비접착 세포를 수집한다. 나일론 비접착 세포의 농도를, 10-4M 2-머캅토에탄올과 10% FCS를 함유하는 RPMI1640 배지를 사용하여 107세포/㎖로 조정하고, 응답 세포 현탁액으로 사용하였다.
자극 세포는 다음과 같이 제조한다. 4주령 내지 10주령의 WKAH 래트로부터 비장을 분리하고, RPMI1640 배지를 사용하여 비장 세포의 단세포 현탁액을 만든다. 용혈처리 후, 현탁액을 미토마이신 C 40 ㎍/㎖로 37 ℃에서 60분 동안 처리한다. 3회 세척한 후, 이 현탁액의 농도를 10-4M 2-머캅토에탄올과 10% FCS를 함유하는 RPMI1640 배지를 사용하여 107세포/㎖로 조정하고, 자극 세포 현탁액으로 사용하였다.
전술한 방법에 따라 제조한 응답 세포 현탁액(50 ㎕), 전술한 방법에 따라 제조한 자극 세포 현탁액(50 ㎕) 및 10% FCS를 함유하는 RPMI1640 배지를 사용하여 제조한 시험 시료(100 ㎕)을 96웰 평면바닥의 마이크로 시험평판에 넣고, 5% CO2-95% 공기하에 37 ℃에서 4일 동안 배양하였다.
래트 동종 MLR에서 림프구의 아체발생 반응은 표지 지수로서3H-티미딘 흡수를 사용하는 방법으로 측정한다. 즉, 배양후,3H-티미딘 18.5 KBq/웰을 첨가하고, 세포를 4 시간 동안 배양한다. 이 세포를 세포 수집기로 수거하고 세포 중으로 병입된 방사능활성을 액체 신틸레이션 계수기로 측정하고 래트 동종 MLR에서 림프구 아체발생의 지수로서 사용하였다. 래트 동종 MLR의 억제율은 다음과 같은 수학식 1로 계산하고 이에 따라 평가한다.
본 발명의 화합물은 래트 동종 혼합 림프구 반응에서 약 1 nM 내지 약 50 nM의 IC50값(50% 억제하는 농도)을 나타낸다.
실험예 2[IL-2에 의해 유도된 인터루킨 2(IL-2) 의존적 마우스 T 세포주 CTLL-2의 증식 억제]
IL-2 의존적 마우스 T 세포주 CTLL-2는 10% FCS를 함유하는 RPMI1640 배지 로 2 x 105세포/㎖의 농도로 제조하였다. 이 세포 현탁액(50 ㎕), 재조합 인간 IL-2(rh-IL-2) 40 U/㎖(50 ㎕) 및 10% FCS를 함유하는 RPMI1640 배지를 사용하여 제조한 시험 시료(100 ㎕)를 96웰 평면 바닥의 마이크로 시험 평판에 넣고 5% CO2-95% 공기 하에 68 시간 동안 37 ℃에서 배양한다. 배양후, 각 웰의 상청액 100 ㎕를 제거하고, 각 웰에 5 ㎎/㎖ MTT[3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드] 용액을 20 ㎕씩 첨가하고 이 세포를 37 ℃에서 4 시간 동안 항온배양하였다. 그 다음, 여기에 10% 나트륨 도데실 설페이트를 함유하는 0.01N 염산 용액(100 ㎕)을 첨가하고 이 세포를 37 ℃에서 하룻밤동안 항온배양하였다. 생성되는 자주빛 포마잔 결정을 용해하고 마이크로평판 흡광 광도계를 사용하여 570 nm에서 흡광도를 측정하고 IL-2 의존적 CTLL-2 세포의 증식 지수로서 사용하였다. IL-2 의존적 증식의 억제율(%)은 다음과 같은 수학식 2로 계산하였다.
본 발명의 화합물은 마우스 T 세포주 CTLL-2의 IL-2 의존적 증식에서 약 1 nM 내지 약 50 nM의 IC50값(50% 억제하는 농도)을 나타낸다.
실험예 3(마우스내 지연형 과민 반응에 대한 억제 효과)
5주령의 BALB/c 마우스의 등에 0.25% 메틸화된 인간 혈청 알부민(MeHSA) 용액 0.1 ㎖를 경피 주사하여 감작시킨다. 감작후 4일째, 발 크기 측정 장치(TK-102; 뉴로사이언스 컴패니, 리미티드)를 사용하여 마우스의 우측 뒷발의 크기를 측정하고, 그 다음 지연 과민 반응(DTH 반응)을 유도하기 위하여 우측 뒷발바닥에 0.25% MeHSA 용액 25 ㎕를 주사하였다. 주사 후 24시간째, 즉 감작 후 5일째, 우측 뒷발의 크기를 다시 측정하였다. 5일과 4일째 사이에 발 크기의 차이, 즉 DTH 반응의 표시인자로서 우측 뒷발바닥의 크기 팽창을 통해 시험 화합물을 조사하였다. 이때, 또한 체중, 흉선 및 비장의 습윤 중량 및 말초 백혈구 세포의 수도 측정하였다. 시험 화합물은 감작일부터 5일간 연속 경구 투여하였다.
본 발명의 화합물은 0.1 내지 10 ㎎/㎏ 투여시 DTH 반응에 통계적으로 유의적인 억제 효과를 나타내었다.
실험예 4(래트내 숙주대 이식편 반응에 대한 억제 효과)
4 내지 5주령의 수컷 WKAH 래트로부터 비장을 분리하여 RPMI1640 배지(가나마이신 설페이트 60 ㎍/㎖, 페니실린 G 칼륨 100 단위/㎖, N-2-히드록시에틸-피페라진-N'-2-에탄설페이트 10 mM, 0.1% 중탄산나트륨 및 L-글루타민 2 mM 함유)를 사용하여 비장 세포의 단세포 현탁액을 얻는다. 용혈 처리 후, 이 세포를 RPMI1640 배지를 사용하여 3회 세척하고 주사용 생리 식염수로 5 x 107세포/㎖로 조정하였다. 이 비장 세포 현탁액 100 ㎕를 4주 내지 5주령의 수컷 LEW 래트의 우측 뒷발바닥으로 주사하여 숙주대 이식편 반응(HvG 반응)을 유도하였다. 세포를 주사한지 일 후, 우측 및 좌측 슬와부 림프절을 모두 분리하고 중량을 측정하였다. 시험 화합물은 HvG 반응의 표시인자로서 우측 슬와부 림프절 중량과 좌측 슬화부 림프절 중량간의 차이로 조사하였다. 또한, 이 세포를 주사한 지 4일 후, 래트의 꼬리 정맥으로부터 혈액을 채혈하고 말초 백혈구 세포 수를 동물용 자동 혈구세포측정기(MEK-5158, 니혼코우덴 컴패니, 리미티드 제품)를 사용하여 측정하였다. 시험 화합물은 세포를 주사한 후 4일 동안 정맥내 또는 경구로 매일 투여하였다.
실험예 5(래트내 이식편대 숙주 반응의 억제 효과)
이식편대 숙주 반응(GcH 반응)에는 전신성 GvH 반응과 국소적 GvH 반응 2종류가 있다. 전신성 GvH 반응은 5주령의 암컷 (LEWxBN)F1래트에게 시클로포스파미드를 150 ㎖/㎏ 정맥내 투여하고 다음날 5주령의 암컷 LEW 래트 유래의 5 x 107비장 세포를 정맥내 주사하여 유도하였다. 전신성 GvH 반응의 유도 후 생존 시간을 측정하여 시험 화합물을 조사하였다. 국소적 GvH 반응은 5주령된 암컷 (LEWxBN)F1래트의 우측 뒷발바닥에 5주령된 수컷 LEW 래트 유래의 2 x 107비장 세포를 경피 주사하여 유도하고, 7일 후 슬와부 림프절을 분리하여 그 중량을 측정하였다. 시험 화합물은 전신 반응과 국소적 GvH 반응의 경우에 각각 세포 주사일로부터 30일 및 7일 동안 매일 경구 투여하였다.
실험예 6(래트내 양 적혈구 세포에 대한 항체 생성의 억제 효과)
4주령 내지 6주령의 수컷 F344 래트에게 양 적혈구 세포 1 x 108을 정맥내 주사하여 면역화시켰다. 면역화후 4일째, 비장을 분리하고, 양 적혈구 세포와 기니아 피그 보체를 사용하는 직접적인 용혈 플라크 형성 분석법으로 항양 적혈구 세포 항체 생산 세포의 수를 계수하였다. 이 경우에도, 체중, 흉선과 비장의 습윤 중량 및 비장 세포의 수를 측정하였다. 시험 화합물은 면역화 후 4일 동안 매일 경구 투여하였다.
실험예 7(래트내 보조제 관절염에 대한 억제 효과)
보조제로서 사멸된 결핵 박테리아(R35H5v-1 균주, 0.5 ㎎)를 액체 파라핀 0.1 ㎖ 중에 현탁시키고, 8주령의 수컷 LEW 래트의 미근에 접종하였다. 보조제를 최대 21일까지 접종한 후, 관절염의 존재 또는 부재 또는 개시를 관찰하고 관절염 개시일과 개시 증례의 비를 측정하였다. 래트의 우측 뒷발바닥의 팽윤에 대하여 발 크기 측정 장치(TK-102; 뉴로사이언스 컴패니, 리미티드)를 사용하여 주기적으로 측정하였다. 21일째, 래트 뒷발의 X선 사진을 촬영하고, 이에 근거하여 관절 파괴 정도를 평가하였다. 시험 화합물은 보조제 접종일부터 21일 동안 매일 경구 또는 정맥내 투여하였다.
시험 화합물을 투여하지 않은 경우, 보조제를 접종한 7 마리의 래트 모두가 9.6 ±0.5일째 관절의 파괴 및 뒷발의 팽윤과 함께 관절염을 나타내었다.
본 발명의 화합물은 0.1 내지 10 ㎎/㎏ 투여시 보조제 관절염의 개시를 지연시키고 개시 증례의 비율도 통계적으로 유의적인 정도로 감소시키며, 뒷발의 팽윤과 관절 파괴도 유의적으로 억제시켰다.
실험예 8(래트내 콜라겐 유도된 관절염에 대한 억제 효과)
소의 제II형 콜라겐 2 ㎎/㎖을 함유하는 0.1N 아세트산 용액과 프로인트 불완전 보조제를 1:1의 비율로 혼합하여 제조한 유제 1 ㎖를 7주령 내지 8주령의 수컷 스프라그-돌리 래트에게 5회 분할로 피내 주사하였다. 7일 후, 동일한 방법으로 제조한 콜라겐 유제를 미근으로 피내 주사하여 재면역화하였다. 래트의 우측 뒷발바닥의 팽윤을 발크기 측정 장치(TK-102; 뉴로사이언스 컴패니, 리미티드)를 사용하여 주기적으로 측정하였다.
또한, 콜라겐으로 1차 면역화한 지 10일 및 21일 후, 혈액을 채혈하고 ELISA법으로 혈청의 항-제II형 콜라겐 항체 역가를 측정하였다. 시험 화합물을 1차 면역화일로부터 21일 동안 매일 경구 또는 정맥내 투여하였다.
실험예 9(래트내 실험적 알레르기성 뇌척수염에 대한 억제 효과)
8주령의 암컷 LEW 래트의 우측 뒷발바닥에 기니아 피그의 척수로부터 정제된 미엘린 염기성 단백질(MBP) 100 ㎍ 및 사멸된 마이코박테리움 결핵균 H37 RA 100 ㎍을 함유하는 프로인트 완전 보조제의 유제 0.1 ㎖를 피내 주사하여 면역화시킨다. 면역화후 신체 증상을 6 등급의 기준에 따라 판단하였다.
0 : 증상 없음
1 : 미부 허약
2 : 뒷발 허약
3 : 한쪽 뒷발 마비
4 : 양쪽 뒷발 마비
5 : 요실금 또는 사망
또한, MBP로 면역화한지 20일 후, 래트로부터 척수를 분리하여 조직 절편을 만들고 이 조직을 헤마톡실린-에오신 방법으로 염색한 후 조사하였다. 시험 화합물은 면역화일 후 20일 동안 매일 경구 투여하였다.
실험예 10(실험적 자가면역 포도막염에 대한 억제 효과)
8주령된 암컷 LEW 래트의 우측 뒷발바닥에 소의 망막으로부터 정제된 가용성 항원(s-항원) 30 ㎍ 및 사멸된 마이코박테리움 결핵균 H37 RA 100 ㎍을 함유하는 프로인트 완전 보조제의 유제 0.1 ㎖를 피내 주사하여 면역화시킨다. 면역화후 포도막염의 개시 및 경중을 주기적으로 조사한다. 포도막염의 경중은 다음과 같은 기준에 따라 판단하였다.
0 : 염증 무
1 : 약 (홍채의 충혈 및 동맥실내 삼출액의 발생)
2 : 중 (약간의 전방축농)
3 : 강 (상당한 전방축농 및 안구돌출)
또한, s-항원으로 면역화한 지 15일 후, 래트로부터 안구를 분리하여 조직 절편을 만들고 이 조직을 헤마톡실린-에오신 방법으로 염색하여 조사하였다.
0 : 염증 관련 세포의 침윤 무
1 : 미량의 염증
2 : 약간의 염증
3 : 중간 정도의 염증 및 시각 세포 층의 부분적 파괴
4 : 상당한 침윤 및 시각 세포 층의 완전한 파괴
시험 화합물은 면역화일 후 15일 동안 매일 경구 투여하였다.
실험예 11(자발적 전신성홍반성낭창 모델로서 MRL/lpr 마우스의 생존에 대한 효과)
시험 화합물을 수컷 MRL/lpr 마우스에게 경구 투여하였다. 예방 효과를 측정하기 위해 8주 내지 45주령까지 투여를 매일 계속하였고, 치료 효과를 측정하기 위해 16주 내지 20주령까지 계속 투여하였다. 투여 기간 동안의 치사율을 기록하고, 주기적으로 동물로부터 혈액과 요를 채취하여 혈청내 류마티스성 인자와 항핵 항체의 역가 및 요 중의 단백질을 측정하였다.
실험예 12(래트내 동종 피부 이식시 피부 이식편의 연장 효과)
4주령의 수컷 WKAH 래트 또는 LEW 래트의 전체 피부 이식편(1.5 x 1.5 ㎝)을 4주령 수컷 F344 래트의 등에 있는 이식편 베드에 봉합하여 이식하였다. 이식편을 멸균 가아제로 덮고 붕대를 감았다. 이식 후 5일째 붕대를 제거하고, 거부 반응이 일어날 때까지 피부 이식편을 계속 관찰하였다. 피부 이식편의 상피 중 90% 이상이 괴사를 나타내어 갈색으로 변했을 때를 거부된 것으로 간주한다. 이식일부터 거부일까지의 경과일수를 이식편 생존일로 한다. 시험 화합물은 14일 동안 1일에 1회씩 반복적으로 복강내, 정맥내 또는 경구 투여하였다.
부형제만을 투여한 대조군의 경우, WKAH 래트에서 F344 래트로 이식된 피부의 평균 생존 시간은 7.0 ± 0.0 일이었다. 본 발명의 화합물 I-a를 1 ㎎/㎏ 또는 10 ㎎/㎏의 용량으로 경구 투여하여 얻은 결과를 도 1에 도시하였다. 비교 화합물 1은 WO94/08943호에 개시된 2-아미노-2-(2-(4-(4-페닐부틸옥시)페닐)에틸)프로판-1,3-디올이고, 비교 화합물 2는 WO96/06068에 개시된 2-아미노-2-메틸-2-(2-(4-(4-페닐부틸옥시)페닐)부탄올이다.
도 1에 도시된 바와 같이, F344 래트에게 WKAH 래트의 피부를 이식시 본 발명의 화합물이 투여된 군의 평균 생존 시간은 16.6 ±1.2 일이고, 비교 화합물 1과 비교 화합물 2 처리시의 평균 생존 시간은 각각 11.9 ±0.7일 및 15.6 ±1.4일이었다. 본 발명의 화합물은 대조군 및 비교 화합물 1군에 비해 통계적으로 이식 생존일을 유의적으로 연장시켰다. 또, 비교 화합물 2의 연장 효과와는 동등한 것으로 나타났다.
F344 래트에 LEW 래트의 피부를 이식시 나타나는 평균 생존 시간은 8.2 ±0.2일인데 반해, 본 발명의 화합물 I-a를 투여한 경우에는 20일 이상이었는데, 이것은 부형제만을 투여한 대조군에 비해 통계적으로 유의적인 연장 효과가 있음을 나타내는 것이다.
실험예 13(래트내 동종 피부 이식시의 체중 변화)
시험 화합물 10 ㎎/㎏을 13일간 연속 반복 경구 투여한 후 래트에게 동종 피부 이식을 시험한 경우 실험예 12에 기재된 래트의 체중 변화를 도 2에 도시하였다.
도 2에 도시된 바와 같이, 본 발명의 화합물이 투여된 군은 대조군에서와 같이 자연적인 체중 증가를 나타낸데 반해, 비교 화합물 1을 투여한 군과 비교 화합물 2를 투여한 군은 체중 증가의 억제 효과를 나타냈는데, 이것은 위장 기관의 질환과 이에 따른 음식 섭취 감소가 원인인 것으로 보인다. 결과적으로, 이 화합물들을 용량 증가시키고 장기간 연속 투여하는 경우에는 영양 섭취 장애와 같은 심각한 부작용의 위험이 있고, 더 나아가 치명적인 결과를 가져올 것이다. 이와 반대로, 본 발명의 화합물을 투여한 군은 대조군과 유사한 체중 증가를 보였는데, 이것은 본 발명의 화합물이 독성이 적은 매우 안전한 면역억제제로서 전술한 부작용이 없음을 시사한다.
실험예 14(래트내 동종 심장 이식시 심장 이식편의 이식 생존율에 대한 연장 효과)
10주령 내지 14주령의 수컷 WKAH 래트에서 얻은 심장을 10주령 내지 14주령의 수컷 ACI/N 래트의 경부에 있는 피하 위치에 혈관 문합술을 사용하여 이소 이식시켰다. 이식된 심장은 심장 박동을 중지하는 경우 거부된 것으로 간주하고, 그 후 생존 시간을 측정하였다. 시험 화합물은 이식일부터 15일 동안 반복 경구 투여하였다.
실험예 15(개의 동종 신장 이식시 신장 이식편의 이식 생존에 대한 연장 효과)
잡종 개와 비글 개를 각각 공여체와 수용체로서 사용하여 신장 이식 수술을 수행한 후 이식된 신장의 생존 연장 효과를 조사하였다. 이식 후, 이식받은 동물의 혈액을 주기적으로 채혈하여 혈청 크레아티닌 및 혈액 요 질소(BUN)의 양을 측정하였다.
실험예 16(콘카나발린 A로 자극시 유도되는 래트 비장 세포의 아체발생 반응의 억제)
콘카나발린 A로 자극시 유도되는 래트 비장 세포의 아체 발생 반응의 억제 효과는 다음과 같은 방식으로 시험하였다.
4주령 내지 10주령의 수컷 F344 래트로부터 비장을 분리하였다. 분리된 비장은 가위로 개봉하고, 스테인레스 체를 사용하여 10% FCS 보충된 RPMI1640 배지 중으로 여과하여 비장 세포의 단세포 현탁액을 만들었다. 용혈 처리한 후, 비장 세포를 나일론 울 컬럼을 통해 통과시켜 비접착 세포를 수집하였다. 수집된 나일론 비접착 세포(5 x 106세포/㎖)를 콘카나발린 A 5 ㎍/㎖, 5 x 10-5M 2-머캅토에탄올 및 10% FCS를 함유하는 RPMI1640 배지에서 5% CO2-95% 공기하에서 37 ℃하에 72 시간 동안 배양하였다.3H-티미딘 18.5 KBq/웰을 첨가하고, 세포를 4 시간 동안 배양하였다. 세포를 세포 수거기로 수집하고 세포 중으로 병입된 방사능활성을 액체 신틸레이션 계수기로 측정하고 래트 비장 세포의 아체발생에 대한 지수로서 사용하였다.
본 발명의 화합물은 콘카나발린 A로 자극시 유도되는 래트 비장 세포의 아체발생 반응에서 약 1 nM 내지 약 50 nM의 IC50값(50%를 억제하는 농도)을 나타내었다.
전술한 실험예와 독성 시험을 비롯한 각종 약리 시험을 통해 본 발명의 화합물 I, 이것의 약학적 허용성 산부가염 및 이것의 수화물이 심각한 부작용과 관련이 있는 체중 증가의 억제 작용없이 우수한 면역억제 작용을 나타내는 바, 독성이 낮고 안전성이 높은 우수한 면역억제제로서 유용하다는 것을 알 수 있었다. 또한, 본 발명의 화합물 II 및 화합물 A는 면역억제제로서 유용한 화합물 I의 합성 중간체로서 유용하다.
본 발명은 본 명세서에 참고 인용된 일본 특허 출원 86255/1997에 기초한 것이다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 2-아미노프로판-1,3-디올 화합물, 이것의 약학적 허용성 산부가염 또는 수화물.
    화학식 1
    이 식에서, R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소 또는 아실이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 2-아미노-2-(2-(4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐)에틸)프로판-1,3-디올인 2-아미노프로판-1,3-디올 화합물, 이것의 약학적 허용성 산부가염 또는 수화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 기재된 2-아미노프로판-1,3-디올 화합물, 이것의 약학적 허용성 산부가염 또는 수화물을 포함하는 약제.
  4. 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항에 기재된 2-아미노프로판-1,3-디올 화합물, 이것의 약학적 허용성 산부가 염 또는 수화물을 포함하는 면역억제제.
  5. 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항에 기재된 2-아미노프로판-1,3-디올 화합물, 이것의 약학적 허용성 산부가 염 또는 수화물을 포함하는 거부 반응 억제제.
  6. 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항에 기재된 2-아미노프로판-1,3-디올 화합물, 이것의 약학적 허용성 산부가 염 또는 수화물을 포함하는 이식편대 숙주 질환의 예방 또는 치료용 제제.
  7. 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항에 기재된 2-아미노프로판-1,3-디올 화합물, 이것의 약학적 허용성 산부가 염 또는 수화물을 포함하는 자가면역 질환이나 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 제제.
  8. 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항에 기재된 2-아미노프로판-1,3-디올 화합물, 이것의 약학적 허용성 산부가 염 또는 수화물과, 약학적 허용성 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  9. 2-아미노-2-(2-(4-(1-히드록시-5-페닐펜틸)페닐)에틸)프로판-1,3-디올, 이것의 아미노기 및/또는 히드록시기가 보호된 화합물 또는 이의 염.
  10. 2-아미노-2-(2-(4-포르밀페닐)에틸)프로판-1,3-디올, 이것의 아미노기 및/또는 히드록시기가 보호된 화합물 또는 이의 염.
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