KR20070058455A - 스핑고신-1-포스페이트(s1p) 수용체 활성을 조절하기위한 방법 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 S1 P1 수용체의 활성을 조절하기 위한 화합물, S1 P1 수용체를 통한 시그널링에 관련된 장애를 치료하기 위한 상기 화합물의 용도 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
스핑고신 1-포스페이트 1 수용체, 스핑고신 1-포스페이트 1 수용체 관련 장애, 스핑고신 1-포스페이트 1 수용체의 효현제, 자가면역 질환
Description
관련 출원
본 출원은 각각의 모든 내용이 본원의 참고문헌으로 인용되어 있는 2004 년 8 월 13 일자로 제출된 미국 가특허 출원 일련 번호 제 60/601232 호 및 2005 년 1 월 21 일자로 제출된 미국 가특허 출원 일련 번호 제 60/646436 호의 이점 및 권리를 청구하고 있다.
스핑고신-1-포스페이트(sphingosine 1-phosphate ; S1P) 수용체 1-5 는 7 개의 트랜스멤브레인 G-단백질 결합 수용체과(family)를 구성한다. S1P1 내지 S1P5 로서 언급되는 이러한 수용체는 스핑고신의 스핑고신 키나제-촉매화된 인산화에 의해 생성되는 스핑고신-1-포스페이트의 결합에 의해 활성화된다. S1P 수용체는 세포 증식 및 분화, 세포 생존, 세포 침입(cell invasion), 림프구 찾아가기(lymphocyte trafficking) 및 세포 이동(cell migration)을 포함하는 다양한 세포내 과정에 관련된 세포 표면의 수용체이다. 스핑고신-1-포스페이트는 혈장 및 다양한 다른 조직에 서 발견되며, 성장 인자의 분비를 조절함을 포함하는 자율분비(autocrine) 및 파라분비(paracrine)에 영향을 끼친다.
동물에게 S1P 를 투여하면 림프구는 고갈되지 않으면서 림프절 및 회장 내에 존재하는 림프구가 격리된다. 이식 거부 반응 및 자가면역질환을 포함하는 부적절한 면역 반응과 관련된 질환 또는 증상을 치료하는 잠재적 능력을 가지는 이러한 활성은 S1P1 수용체의 활성화에 의해 진행된다고 여겨진다. 생체내 S1P1 의 투여로 인해 하나 또는 그 이상의 다른 S1P 수용체인 S1P2 내지 S1P5 를 통한 시그널링에 의해 유도되는 저혈압 및 서맥을 포함하는 음성 효과도 나타난다. 따라서, S1P1 수용체의 잠재적이고 선택적인 효현제(agonist)인 화합물이 본 분야에 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 S1P1 수용체의 활성화를 조절하는 화합물, S1P1 수용체를 통한 시그널링과 관련된 증상을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 이전 분야의 화합물에 비해 놀라울 정도로 향상된 특성을 부여하는 특정 구조를 특징으로 한다. 특히, 본 발 명의 화합물은 치환된 비페닐 성분의 존재를 특징으로 한다. 구조의 중심 내의 아미드 결합과 결합되는 비페닐 성분은 S1P1 수용체 대 S1P3 와 같은 다른 수용체에 대하여 본원에 기재되어 있는 화합물의 선택성을 증가시킨다. 본 발명의 화합물은 또한 S1P1 수용체에 결합하는 이의 능력을 특징으로 한다.
하나의 실시형태에서, 적어도 부분적으로 본 발명은 다음 화학식 I 의 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 염을 포함한다 :
다른 실시형태에서, 본 발명은 다음 화학식 II 의 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 염을 제공한다 :
다른 실시형태에서, 본 발명은 다음 화학식 III 의 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 염을 제공한다 :
바람직한 실시형태에서, 본 발명은 다음 화학식 IV 의 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 염을 제공한다 :
또다른 실시형태에서, 본 발명은 피실험자의 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 I 의 화합물 또는 본원에 다른 식으로 기재되어 있는 화합물의 유효량을 피실험자에게 투여하여 피실험자를 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애에 대하여 치료하는 것을 포함한다.
추가적인 실시형태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 I 의 화합물 또는 본원에 다른식으로 기재되어 있는 화합물, 및 약학적으로 용인가능한 이의 염의 치료학적 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
도 1 은 본 발명의 특정한 화합물에 대한 림프구 감소증 검정의 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 S1P1 수용체의 조절인자, 바람직하게 S1P1 수용체의 효현제이다. 더 바람직하게, 본 발명의 화합물은 S1P1 수용체의 선택적인 효현제이다. S1P1 조절인자 화합물에 더하여, 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 이식 거부 반응 또는 자가면역 질환과 같은 부적절한 면역 반응과 관련된 증상을 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
정의
본원에 사용한 바와 같이, "알킬" 기는 다음을 포함하는, 하나 또는 그 이상의 탄소 원자를 가지는 포화된 탄화수소를 포함한다 : 직쇄 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 환형 알킬기(또는 "시클로알킬" 또는 "지환식" 또는 "탄소고리"기)(예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등), 가지난 알킬기(이소프로필, 3 차-부틸, sec-부틸, 이소부틸 등) 및 알킬-치환된 알킬기(예를 들어, 알킬-치환된 시클로알킬기 및 시클로알킬-치환된 알킬기). 용어 "지방족기" 는 일반적으로 1 과 22 개 사이의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 가지난-사슬을 특징으로 하는 유기 성분을 포함한다. 복합체 구조에서, 사슬은 가지나거나 다리걸치거나 또는 교차결합된다. 지방족기는 알킬기, 알켄일기 및 알킨일기를 포함한다.
특정 실시형태에서, 직쇄 또는 가지난-사슬 알킬기는 이의 골격구조 내에 30 개 또는 이보다 작은 수의 탄소 원자를 가지며, 예를 들어, C1-C30 직쇄 또는 C3-C30 가지난-사슬이 있다. 특정 실시형태에서, 직쇄 또는 가지난-사슬 알킬기는 이의 골격구조 내에 20 개 또는 이보다 작은 수의 탄소 원자를 가지고, 예를 들어, C1-C20 직쇄 또는 C3-C20 가지난-사슬이 있으며, 더 바람직하게는 18 개 또는 이보다 작은 수의 탄소 원자를 갖는다. 유사하게, 바람직한 시클로알킬기는 고리 구조 내에 4-10 개의 탄소 원자를 가지며, 더 바람직하게는 고리 구조 내에 4-7 개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "저급 알킬" 은 사슬 내에 1 내지 6 개의 탄소를 가지는 알킬기 및 고리 구조 내에 3 내지 6 개의 탄소를 가지는 시클로알킬기를 의미한다.
탄소의 개수를 다른 식으로 특정하는 경우를 제외하고, 본원에 사용한 바와 같은 "저급 지방족", "저급 알킬", "저급 알켄일" 등에 사용한 "저급" 은 성분이 적어도 하나 및 약 8 개보다 작은 수의 탄소 원자를 가짐을 의미한다. 특정 실시형태에서, 직쇄 또는 가지난-사슬 저급 알킬기는 골격구조 내에 6 개 또는 보다 작은 수의 탄소 원자를 가지며(예를 들어, C1-C6 직쇄, C3-C6 가지난-사슬), 더 바람직하게는 4 개 또는 보다 작은 수의 탄소 원자를 갖는다. 유사하게, 바람직한 시클로알킬기는 이의 고리 구조 내에 3-8 개의 탄소 원자를 가지며, 더 바람직하게는 고리 구조 내에 5 개 또는 6 개의 탄소 원자를 가진다. "C1-C6 알킬" 에 사용한 바와 같은 용어 "C1-C6" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 의미한다.
더욱이, 다른 식으로 특정하는 경우를 제외하고는, 용어 알킬은 "치환되지 않은 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포함하며, 치환된 알킬은 탄화수소 골격구조의 하나 또는 그 이상의 탄소 상에 존재하는 하나 또는 그 이상의 수소를 변경시킨 치환체를 가지는 알킬기를 의미한다. 이러한 치환체는 예를 들어, 알켄일, 알킨일, 할로겐, 히드록시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕시, 포스페이트, 포스폰에이트, 포스피나토(phosphinato), 시아노, 아미노(알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 황산염, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 사이노, 아지도, 헤테로고리, 알킬아릴 또는 방향족(헤테로방향족을 포함함)기를 포함한다.
"아릴알킬" 기는 아릴기로 치환된 알킬기[예를 들어, 페닐메틸(즉, 벤질)]이다. "알킬아릴" 성분은 알킬기로 치환된 아릴기[예를 들어, p-메틸페닐(즉, p-톨일)]이다. 용어 "n-알킬" 기는 직쇄(즉, 가지나지 않은) 치환되지 않은 알킬기를 의미한다. "알킬렌" 기는 대응되는 알킬기의 2 가 유사체를 의미한다. 알킬렌기의 예는 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-) 및 1-메티에틸렌[-CH(CH3)CH2-]을 포함한다. 용어 "알켄일", "알킨일" 및 "알켄일렌" 은 알킬과 유사한 치환되지 않은 지방족기를 의미하지만 각각 적어도 이중 또는 삼중의 탄소-탄소 결합을 포함한다. 일켄일렌기의 예는 에텐일렌(-CH=CH-), 프로펜일렌(-CH=CHCH2-), 2-부텐일렌(-CH2CH=CHCH2-) 및 1-메티에텐일렌[-C(CH3)CH-]을 포함한다. 적합한 알켄일기 및 알킨일기는 2 내지 약 12 개의 탄소 원자, 바람직하게 2 내지 약 6 개의 탄소 원자를 가지는 기를 포함한다.
용어 "방향족기" 또는 "아릴기" 는 하나 또는 그 이상의 고리를 포함하는 치환되지 않은 방향족 헤테로고리뿐만 아니라 치환되지 않은 방향족 고리 탄화수소(예를 들어, 벤질 또는 페닐)를 포함한다. 아릴기는 또한 다중고리(예를 들어, 테트랄린)를 형성하기 위해 방향족이 아닌 결합(예를 들어, 비페닐), 지환족 고리 또는 헤테로고리와 융합되거나 또는 다리걸친결합을 할 수 있다. "아릴렌" 기는 아릴기의 2 가 유사체이다.
용어 "헤테로고리기" 는 고리 내의 탄소 원자 중 하나 또는 그 이상이 탄소가 아닌 요소, 예를 들어, 질소, 황 또는 산소인 탄소고리기와 유사한 닫힌 고리 구조물을 포함한다. 헤테로고리기는 포화되거나 또는 포화되지 않을 수 있다. 부가적으로, 헤테로고리기(예를 들어, 피롤일, 피리딜, 이소퀴놀일, 퀴놀일, 푸린일 및 푸릴)는 방향족 특성을 가지며, 이러한 경우 상기 헤테로고리기는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족" 기라고 언급된다.
다른 식으로 특정되는 경우를 제외하고, 아릴기 및 헤테로고리기(헤테로아릴을 포함함)는 또한 하나 또는 그 이상의 구성 원자에서 치환될 수 있다. 헤테로방향족기 및 헤테로아리고리기(heteroalicyclic group)는 고리 당 3 내지 약 8 개의 고리구성원자를 가지는 1 내지 3 개의 개별적이거나 융합된 고리를 가지며, 하나 또는 그 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 갖는다. 일반적으로, 용어 "헤테로원자" 는 탄소 또는 수소 이외의 다른 요소의 원자를 포함하며, 바람직한 예는 질소, 산소, 황 및 인을 포함한다. 헤테로고리기는 포화되거나 또는 포화되지 않거나 또는 방향족이다.
헤테로고리의 예는 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다 : 아크리딘일 ; 아조신일 ; 벤즈이미다졸일 ; 벤조푸란일 ; 벤조티오푸란일 ; 벤조티오페닐 ; 벤즈옥사졸일 ; 벤즈티아졸일 ; 벤즈트리아졸일 ; 벤즈테트라졸일 ; 벤즈이소옥사졸일 ; 벤즈이소티아졸일 ; 벤즈이미다졸린일 ; 카르바졸일 ; 4aH-카르바졸일 ; 카르볼린일 ; 크로만일 ; 크로멘일 ; 신놀린일(cinnolinyl) ; 데카히드로퀴놀린일 ; 2H,6H-1,5,2-디티아진일 ; 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란 ; 푸란일 ; 푸라잔일 ; 이미다졸리딘일 ; 이미다졸린일 ; 이미다졸일 ; 1H-인다졸일 ; 인돌렌일 ; 인돌린일 ; 인돌리진일 ; 인돌일 ; 3H-인돌일 ; 이소벤조푸란일 ; 이소크로만일 ; 이소인다졸일 ; 이소인돌린일 ; 이소인돌일 ; 이소퀴놀린일 ; 이소티아졸일 ; 이소옥사졸일 ; 메틸렌디옥시페닐 ; 모르폴린일 ; 나프티리딘일 ; 옥타히드로이소퀴놀린일 ; 옥사디아졸일 ; 1,2,3-옥사디아졸일 ; 1,2,4-옥사디아졸일 ; 1,2,5-옥사디아졸일 ; 1,3,4-옥사디아졸일 ; 옥사졸리딘일 ; 옥사졸일 ; 옥사졸리딘일 ; 피리미딘일 ; 페난트리딘일 ; 페난트롤린일 ; 페나진일 ; 페노티아진일 ; 페녹사티인일 ; 페녹사진일 ; 프탈라진일 ; 피페라진일 ; 피페리딘일 ; 피페리돈일 ; 4-피페리돈일 ; 피페론일 ; 프테리딘일 ; 푸린일 ; 피란일 ; 피라진일 ; 피라졸리딘일 ; 피라졸린일 ; 피라졸일 ; 피리다진일 ; 피리도옥사졸 ; 피리도이미다졸 ; 피리도티아졸 ; 피리딘일 ; 피리딜 ; 피리미딘일 ; 피롤리딘일 ; 피롤린일 ; 2H-피롤일 ; 피롤일 ; 퀴나졸린일 ; 퀴놀린일 ; 4H-퀴놀리진일 ; 퀴녹살린일 ; 퀴누클리딘일 ; 테트라히드로푸란일 ; 테트라히드로이소퀴놀린일 ; 테타르히드로퀴놀린일 ; 테트라졸일 ; 6H-1,2,5-티아디아진일 ; 1,2,3-티아디아졸일 ; 1,2,4-티아디아졸일 ; 1,2,5-티아디아졸일 ; 1,3,4-티아디아졸일 ; 티안트렌일 ; 티아졸일 ; 티엔일 ; 티에노티아졸일 ; 티에노옥사졸일 ; 티에노이미다졸일 ; 티오페닐 ; 트리아진일 ; 1,2,3-트리아졸일 ; 1,2,4-트리아졸일 ; 1,2,5-트리아졸일 ; 1,3,4-트리아졸일 및 산텐일. 바람직한 헤테로고리는 다음의 기들을 포함하나 이에 한정되지 않는다 : 피리딘일 ; 푸란일 ; 티엔일 ; 피롤일 ; 피라졸일 ; 피롤리딘일 ; 이미다졸일 ; 인돌일 ; 벤즈이미다졸일 ; 1H-인다졸일 ; 옥사졸리딘일 ; 젠조트리아졸일 ; 벤즈이소옥사졸일 ; 옥스인돌일 ; 벤즈옥사졸린일 ; 및 이사티노일기. 또한 예를 들어, 상기 헤테로고리들을 포함하는 융합 고리 및 스피로 화합물을 포함한다.
일반적인 탄화수소 아릴기는 1 개의 고리를 가지는 페닐기이다. 2 개의 고리를 갖는 탄화수소 아릴기는 나프틸, 인덴일, 벤조시클로옥텐일, 벤조시클로헵텐일, 펜탈렌일 및 아줄렌일기를 포함하며, 뿐만 아니라 인단일 및 테트라히드로나프틸과 같은 부분적으로 수소화된 이들의 유사체도 포함한다. 전형적인 3 개의 고리를 가지는 탄화수소 아릴기는 아세프틸렌일, 플루오렌일, 페날렌일, 페난트렌일 및 안트라센일기를 포함한다.
아릴기는 또한 헤테로단일고리 아릴기, 즉, 단일-고리 헤테로아릴기, 예를 들어, 티엔일, 푸릴, 피란일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일 및 피리다진일기 ; 및 피리돈일, 옥사졸론일, 피라졸론일, 이소옥사졸론일 및 티아졸론일기와 같은, 상기한 것들의 산화 유사체를 포함한다. 대응되는 수소화(즉, 비-방향족) 헤테로단일고리기는 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피페리딜 및 피페리디노, 피페라진일, 및 모르폴리노 및 모르폴린일기를 포함한다.
아릴기는 또한 다음의 기들과 같은 융합된 2 개의 고리를 가지는 헤테로아릴기를 포함한다 : 인돌일, 이소인돌일, 인돌리진일, 인다졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 프탈라진일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 신놀린일, 크로멘일, 이소크로멘일, 벤조티엔일, 벤즈이미다졸일, 벤조티아졸일, 푸린일, 퀴놀리진일, 이소퀴놀론일, 퀴놀론일, 나프티리딘일, 및 프테리딘일기, 뿐만 아니라 크로만일, 이소크로만일, 인돌린일, 이소인돌린일 및 테트라히드로인돌일기와 같은 부분적으로 수소화된 유사체. 아릴기는 또한 페녹사티인일, 카르바졸일, 페난트리딘일, 아크리딘일, 페리미딘일, 페난트롤린일, 페나진일, 페노티아진일, 페녹사진일 및 디벤조푸란일기와 같은 융합된 3 개의 고리를 가지는 기를 포함한다.
몇몇의 일반적인 아릴기는 치환되거나 또는 치환되지 않은 5 개 및 6 개의 고리구성원자로 이루어진 단일-고리기를 포함한다. 다른 양상에서, 각각의 Ar 기는 다음의 기 중에서 선택한 것이다 : 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐, 피롤일, 푸릴, 티엔일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 피리딘일, 피라진일, 피리다진일 및 피리미딘일기. 다른 예는 다음의 기를 포함한다 : 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐, 1-피롤일, 2-피롤일, 3-피롤일, 3-피라졸일, 2-이미다졸일, 4-이미다졸일, 피라진일, 2-옥사졸일, 4-옥사졸일, 5-옥사졸일, 3-이소옥사졸일, 4-이소옥사졸일, 5-이소옥사졸일, 2-티아졸일, 4-티아졸일, 5-티아졸일, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티엔일, 3-티엔일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸일, 푸린일, 2-벤즈이미다졸일, 5-인돌일, 1-이소퀴놀일, 5-이소퀴놀일, 2-퀴녹살린일, 5-퀴녹살린일, 3-퀴놀일 및 6-퀴놀일기.
본원에 사용한 바와 같은 용어 "아민" 또는 "아미노" 는 화학식 -NRaRb 의 치환되지 않거나 또는 치환된 성분을 의미하며, 이 식에서, Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로시클일이거나 또는 Ra 및 Rb 는 이들과 결합되어 있는 질소 원자와 함께 고리 내에 3 내지 8 개의 원자를 가지는 고리 성분을 형성한다. 따라서, 다른 식으로 정의되는 경우를 제외하고, 용어 아미노는 피페리딘일 또는 피롤리딘일기와 같은 고리형 아미노 성분을 포함한다. 따라서, 본원에 사용한 바와 같은 용어 "알킬아미노" 는 알킬기에 결합되어 있는 아미노기를 가지는 알킬기를 의미한다. 적합한 알킬아미노기는 1 내지 약 12 개의 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 약 6 개의 탄소 원자를 가지는 기를 포함한다. 용어 아미노는 질소 원자가 적어도 하나의 탄소 또는 헤테로원자와 공유적으로 결합되어 있는 화합물 또는 성분을 포함한다. 용어 "디알킬아미노" 는 질소 원자가 적어도 2 개의 알킬기와 결합되어 있는 기를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노" 는 각각 질소 원자가 적어도 1 개 또는 2 개의 아릴기와 결합되어 있는 기를 포함한다. 용어 "알킬아릴아미노" 는 적어도 1 개의 알킬기 및 적어도 1 개의 아릴기와 결합되어 있는 아미노기를 의미한다. 용어 "알킬아미노알킬" 은 알킬아미노기로 치환된 알킬, 알켄일 또는 알킨일기를 의미한다. 용어 "아미드" 또는 "아미노카르보닐" 은 카르보닐기 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합되어 있는 질소 원자를 포함하는 화합물 또는 성분을 의미한다. 용어 "아자알킬" 은 하나 또는 그 이상의 -CH2- 단위가 -N(R)- 기(여기에서, R 은 수소 또는 C1-C4-알킬임)로 치환된 알킬기를 의미한다. 아자알킬기가 2 개 또는 그 이상의 N(R) 기를 포함하는 경우, 2 개의 모든 N(R) 기는 하나의 탄소 원자에 결합하거나 또는 그 이상의 탄소 원자에 각각 결합한다.
용어 "알킬티오" 또는 "티아알콕시" 는 알킬기에 결합된 술프히드릴기를 가지는 알킬기를 의미한다. 적합한 알킬티오기는 1 내지 약 12 개의 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 약 6 개의 탄소 원자를 가지는 기를 포함한다. 용어 "티아알킬" 은 하나 또는 그 이상의 -CH2- 단위가 황 원자로 치환된 알킬기를 의미한다. 티아알킬기가 2 개 또는 그 그 이상의 황 원자를 포함하는 경우, 2 개의 모든 황 원자는 하나의 탄소 원자에 결합하거나 또는 그 이상의 탄소 원자에 각각 결합한다.
본원에 사용한 바와 같은 용어 "알킬카르복시" 는 알킬기에 결합된 카르복시기를 가지는 알킬기를 의미한다.
본원에 사용한 바와 같은 용어 "알콕시" 는 알킬기에 결합된 산소 원자를 가지는 알킬기를 의미한다. 대표적인 알콕시기는 1 내지 약 12 개의 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 약 6 개의 탄소 원자를 가지는 기를 포함하며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 3 차-부톡시 등이 있다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시기를 포함한다. 알콕시기는 다음과 같은 기로 치환될 수 있다 : 알켄일, 알킨일, 할로겐, 히드록시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕시, 포스페이트, 포스폰에이트, 포스피나토, 시아노, 아미노(알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 다아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 황산염, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클일, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 성분. 할로겐 치환 알콕시기의 예는 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다 : 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 등 뿐만 아니라 퍼할로겐화 알킬옥시기. 용어 "옥사알킬" 은 하나 또는 그 이상의 -CH2- 단위가 산소 원자로 치환된 알킬기를 의미한다. 옥사알킬기가 2 개 또는 그 이상의 산소 원자를 포함하는 경우, 2 개의 모든 산소 원자는 하나의 탄소 원자에 결합하거나 또는 그 이상의 탄소 원자에 각각 결합한다.
용어 "아실아미노" 는 아미노 성분이 아실기에 결합된 성분을 포함한다. 예를 들어, 아실아미노기는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도기를 포함한다.
용어 "알콕시알킬", "알킬아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬" 은 추가로 탄화수소 골격구조의 탄소 중 하나 또는 그 이상을 변경시키는 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는, 상기한 바와 같은 알킬기를 포함한다.
용어 "카르보닐" 또는 "카르복시" 는 산소 원자에 이중결합으로 결합된 탄소를 포함하는 화합물 및 성분을 포함한다. 카르보닐을 포함하는 성분의 예는 알데하이드, 케톤, 카르복시산, 아미드, 에스테르, 무수물 등을 포함한다.
용어 "에테르" 또는 "에테르성의" 는 2 개의 탄소 원자에 결합된 산소를 포함하는 화합물 또는 성분을 포함한다. 예를 들어, 에테르기 또는 에테르성기는 알콕시기로 치환된 알킬, 알켄일 또는 알킨일기로 언급되는 "알콕시알킬" 을 포함한다.
용어 "니트로" 는 -NO2 를 의미하고 ; 용어 "할로겐" 또는 "할로겐" 또는 "할로" 는 -F, -Cl, -Br 또는 -I 를 의미하고 ; 용어 "티올", "티오" 또는 "머캅토" 는 SH 를 의미하며 ; 용어 "히드록실" 또는 "히드록시" 는 -OH 를 의미한다.
용어 "아실" 은 탄소 원자를 통해 수소(즉, 포르밀), 지방족기(예를 들어, 아세틸), 방향족기(예를 들어, 벤조일)에 결합된 카르보닐기를 의미한다. 용어 "치환된 아실" 은 하나 또는 그 이상의 탄소 원자 상의 수소 중 하나 또는 그 이상이 예를 들어 다음의 기로 치환된 아실기를 포함한다 : 알킬기, 알킨일기, 할로겐, 히드록시, 알킬카르보닐옥시, 아실카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕시, 포스페이트, 포스폰에이트, 포스피나토, 시아노, 아미노(알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 황산염, 알킬술피닐, 술포나토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클일, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 성분.
다른 식으로 특정되는 경우를 제외하고, 상기한 기들을 포함하는 본 발명의 화합물의 화학적 성분은 "치환되거나 또는 치환되지 않을" 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 용어 "치환된" 은 성분이 의도하는 기능을 수행하도록 하는, 성분 상에 위치한 수소 이외의 치환체를 가지는 성분을 의미한다(즉, 대부분의 경우, 수소가 치환됨). 치환체의 예는 다음 중에서 선택한 성분이다 : 직쇄 또는 가지난 알킬(바람직하게, C1-C5), 시클로알킬(바람직하게, C3-C8), 알콕시(바람직하게, C1-C6), 티오알킬(바람직하게, C1-C6), 알켄일(바람직하게, C2-C6), 알킨일(바람직하게, C2-C6), 헤테로고리기, 탄소고리기, 아릴(예를 들어, 페닐), 아릴옥시(예를 들어, 페녹시), 아랄킬(예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬(예를 들어, 페닐옥시알킬), 아릴아세트아미도일, 알킬아릴, 헤테로아랄킬, 알킬카르보닐 및 아릴카르보닐 또는 다른 아실기, 헤테로아릴카르보닐 및 헤테로아릴기, 뿐만 아니라 (CR'R")0-3NR'R"(예를 들어, -NH2), (CR'R")0-3CN(예를 들어, -CN), -NO2, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), (CR'R")0-3C(할로겐)3(예를 들어, -CF3), (CR'R")0-3CH(할로겐)2, (CR'R")0-3CH2(할로겐), (CR'R")0-3CONR'R", (CR'R")0-3(CNH)NR'R", (CR'R")0-3S(O)1-2NR'R", (CR'R")0-3CHO, (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H, (CR'R")0-3S(O)0-3R'(예를 들어, -SO3H), (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H(예를 들어, -CH2OCH3 및 -OCH3), (CR'R")0-3S(CR'R")0-3H(예를 들어, -SH 및 -SCH3), (CR'R")0-3OH(예를 들어, -OH), (CR'R")0-3COR', (CR'R")0-3(치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐), (CR'R")0-3(C3-C8 시클로알킬), (CR'R")0-3CO2R'(예를 들어, -CO2H) 및 (CR'R")0-3OR' 기, 또는 모든 자연발생적인 아미노산의 곁사슬, 여기에서, R' 및 R" 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일, 또는 알릴기임.
다른 실시형태에서, 치환체는 다음 중에서 선택한 것이다 : 직쇄 또는 가지난 알킬(바람직하게, C1-C5), 시클로알킬(바람직하게, C3-C8), 알콕시(바람직하게, C1-C6), 티오알킬(바람직하게, C1-C6), 알켄일(바람직하게, C2-C6), 알킨일(바람직하게, C2-C6), 헤테로고리기, 탄소고리기, 아릴(예를 들어, 페닐), 아릴옥시(예를 들어, 페녹시), 아랄킬(예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬(예를 들어, 페닐옥시알킬), 아릴아세트아미도일, 알킬아릴, 헤테로아랄킬, 알킬카르보닐 및 아릴카르보닐 또는 다른 아실기, 헤테로아릴카르보닐 및 헤테로아릴기, (CR'R")0-10NR'R"(예를 들어, -NH2), (CR'R")0-10CN(예를 들어, -CN), NO2, 할로겐(예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), (CR'R")0-10C(할로겐)3(예를 들어, -CF3), (CR'R")0-10CH(할로겐)2, (CR'R")0-10CH2(할로겐), (CR'R")0-10CONR'R", (CR'R")0-10(CNH)NR'R", (CR'R")0-10S(O)1-2NR'R", (CR'R")0-10CHO, (CR'R")0-10O(CR'R")0-10H, (CR'R")0-10S(O)0-3R'(예를 들어, -SO3H), (CR'R")0-10O(CR'R")0-10H(예를 들어, -CH2OCH3 및 -OCH3), (CR'R")0-10S(CR'R")0-3H (예를 들어, -SH 및 -SCH3), (CR'R")0-10OH(예를 들어, -OH), (CR'R")0-10COR', (CR'R")0-10(치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐), (CR'R")0-10(C3-C8 시클로알킬), (CR'R")0-10CO2R'(예를 들어, -CO2H) 및 (CR'R")0-10OR' 기, 또는 모든 자연발생적인 아미노산의 곁사슬, 여기에서, 상기 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C2-C5 알켄일, C2-C5 알킨일 또는 알릴기이거나 또는 R' 및 R" 는 함께 벤질리덴기 또는 -(CH2)2O(CH2)2-기를 형성함.
본원에 사용한 바와 같이 "치환된" 또는 "~ 로 치환된" 용어는 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따르며, 상기 치환으로 인해 재배열, 고리화, 제거 등과 같은 형질전환을 자연발생적으로 일으키지 않는 안정한 화합물이 산출되는 경우를 포함한다. 본원에 사용한 바와 같이, 용어 "치환된" 은 유기 화합물의 가능한 모든 치환체를 포함함을 의미한다. 광범위한 양상에서, 가능한 치환체는 유기 화합물의 비고리 및 고리, 가지난 및 가지나지 않은, 탄소고리 및 헤테로고리, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 가능한 치환체는 하나 또는 그 이상일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, "치환체" 는 예를 들어 다음의 기 중에서 선택한 것이다 : 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, C1-C6 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 헤테로시클일, 아랄킬 및 아릴(헤테로아릴을 포함함)기.
본 발명의 화합물
하나의 실시형태에서, 적어도 부분적으로 본 발명은 다음 화학식 I 의 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 염을 포함한다 : 화학식 I R4 가 C4-C20-알킬일 때, R1, R2, R3 및 R5 중 적어도 하나가 수소가 아니며 ; R3 이 C4-C20-알킬일 때, R1, R2, R4 및 R5 중 적어도 하나가 수소가 아니고, Q 가 NH(C=O), O 또는 헤테로아릴이고 ; R6 이 OH 이고 ; n 이 1-4 이고 ; R1, R2, R3, R4 및 R5 중 하나가 C1-C18 알킬, C2-C18 알켄일, C2-C18 알킨일, C5-C18 알콕시, (CH2)1-10O(CH2)1-10, C5-C10(아릴), C5-C10(아릴)(C1-C10 알킬), C5-C10(헤테로아릴), C5-C10(헤테로아릴)(C1-C10 알킬), C5-C10 시클로알킬, C5-C10(시클로알킬)-(C1-C5 알킬), C5-C10 알콕시(아릴), C5-C10 알콕시(아릴)(C1-C10 알킬), C5-C10 알콕시(헤테로아릴), C5-C10 알콕시(헤테로아릴)(C1-C10 알킬), C5-C10 알콕시(시클로알킬) 또는 C5-C10 알콕시(시클로알킬)(C1-C10 알킬) 이며 ; R1, R2, R3, R4 및 R5 중 하나가 수소, 할로겐, NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬시아노 또는 C1-C5 알킬티오일 때, R8 은 수소가 아니고, Q 가 헤테로아릴이고 ; R1, R2, R3, R4 및 R5 중 하나가 알킬, 알켄일, 알킨일, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬(임의로 치환된 아릴), 아릴알킬 또는 아릴알킬(임의로 치환된 아릴)이고 ; R8 이 수소이며 ; n 이 1 일 때, R6 은 OH 가 아니며, Q 가 NH(C=O) 이고 ; R6 이 OH 이며 ; R1, R2, R3, R4 및 R5 가 각각 독립적으로 할로겐, 수소, 아미노 또는 알킬일 때, R8 은 수소가 아닌 경우에는, 이 식에서, R 3 및 R 4 중 하나는 C4-C20-알킬, C4-C20-알콕시, 4 내지 20 개의 원자로 이루어진 길이의 사슬을 갖는 옥사알킬, 티아알킬 또는 아자알킬기, 페닐 또는 치환된 페닐기, 페녹시 또는 치환된 페녹시기, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴알킬기, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴알콕시기, 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬기, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알콕시기이고 ; 나머지 다른 하나는 수소, 할로겐, 시아노, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-SO2 또는 N(R)R' 이고, 상기 R 및 R' 은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알킬-SO2 이고 ; R 1 , R 2 및 R 5 는 각각 독립적으로 다음 중에서 선택한 것이고 수소, 할로겐, 시아노, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-SO2 또는 N(R)R', 상기 R 및 R' 은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6- 알킬, 카르복시-C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알킬-SO2 이고 ; Q 는 -CH2NR-, -CH2NR(CO)-, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2-NR- 또는 헤테로아릴이고, 여기에서, R 은 수소, 또는 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬이고 ; R 6 은 -OH, -CO2R9, -CH2=CH(CO)OR9, -OPO2R10R11, -OPO3R10R11, -CH2PO3R10R11, -OPO2(S)R10R11 또는 -C(Y)(X)PO3R10R11 이고 여기에서, X 는 히드록시 또는 할로겐화물이고, Y 는 수소 또는 할로겐화물이고, 또는 상기 X 및 Y 는 다른 카르복실레이트, 포스페이트 또는 포스폰에이트 동배체의 유사체이고, R9 는 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이고, R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이거나 또는 다음으로 한정되지 않는 약물전구체 중에서 선택한 것이고 R 7 은 수소, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 아릴이거나 또는 R8 과 함께 C2-C5-알킬렌기 또는 C2-C5-알켄일렌기를 형성하고 ; R 8 은 수소 또는 C1-C6-알킬이며 ; m 및 n 은 각각 독립적으로 0 내지 3 의 정수이다.
추가적인 실시형태에서, R1 은 수소이다. 다른 추가적인 실시형태에서, R2 는 수소, 알킬 또는 할로겐(예를 들어, 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도)이다.
다른 추가적인 실시형태에서, R3 은 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬 또는 시클로알킬기이다. 알킬 R3 기는 화학식 I 의 화합물이 예를 들어, 스핑고신 1-포스페이트 수용체를 조절하는 의도된 기능을 수행하도록 하기 위해 모든 치환체로 추가로 치환시킬 수 있다. 이러한 치환체의 예는 할로겐 및 히드록시기를 포함한다. 알킬 R3 기에 대하여 가능한 모든 치환체의 예는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴티오에테르, 알킬티오에테르, 알킬술폭사이드, 아릴술폭사이드, 아릴술포닐 및 알킬술포닐기를 포함한다.
추가적인 실시형태에서, R3 은 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시 또는 시클로알콕시기(예를 들어, C1-C20 알콕시기)이다. 추가적인 실시형태에서, 치환된 R3 알콕시기는 하나 또는 그 이상의 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기로 치환된다. 이러한 아릴기는 본 발명의 화합물이 예를 들어, 스핑고신 1-포스페이트 1 수용체를 조절하는 기능을 수행하도록 모든 치환체로 추가적으로 치환시킬 수 있다. 이러한 치환체의 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시와 같은 알콕시기를 포함한다. 이러한 알콕시기는 할로겐, 히드록시기, 시아노기 및 본원에 기재되어 있는 모든 다른 치환체로 추가로 치환시킬 수 있다.
다른 실시형태에서, R3 은 예를 들어, 치환되거나 또는 치환되지 않은 페녹시기인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴옥시기이다. 더욱이, 페녹시기는 본 발명의 화합물이 의도된 기능을 수행하도록 하나 또는 그 이상의 치환체로 추가로 치환시킬 수 있다. 이러한 치환체의 예는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬기, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기를 포함한다. 페녹시 R3 기를 치환시키는데 사용되는 아릴기의 예는 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐기를 포함한다. 이러한 페닐기에 대한 치환체의 예는 할로겐, 시아노, 알콕시, 아킬기 또는 본원에 기재되어 있는 모든 가능한 치환체를 포함한다.
다른 실시형태에서, R3 은 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기 또는 헤테로아릴기이다. 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 R3 기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 추가로 치환시킬 수 있다. 또한 본원에 기재되어 있는 다른 모든 치환체로도 치환시킬 수 있다.
또다른 실시형태에서, R3 은 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬 아미노 카르보닐, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴 아미노 카르보닐이다. 또다른 실시형태에서, R3 은 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴 카르보닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아킬 카르보닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴 알킬 카르보닐이다.
다른 실시형태에서, R4 는 수소, 시아노기, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬기, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시기이다. 추가적인 실시형태에서, R5 는 수소, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬기, 또는 할로겐이다. R4 및 R5 는 화학식 I 의 화합물이 예를 들어, 스핑고신 1-포스페이트 수용체를 조절하는 의도된 기능을 수행하도록 하기 위해 본원에 기재되어 있는 모든 치환체로 치환시킬 수 있다.
또다른 추가적인 실시형태에서, Q 는 -NH-CO- 또는 -CO-NH- 이다. 또다른 추가적인 실시형태에서, Q 는 예를 들어, 페닐 또는 헤테로아릴인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이다. 헤테로아릴 Q 기의 예는 피리딜, 인돌일, 이미다졸일, 푸란일 및 다른 N, S 및 O 를 포함하는 헤테로아릴을 포함한다.
다른 실시형태에서, Q 는 카르보닐 또는 티오카르보닐기이다.
다른 실시형태에서, Q 는 CH2NR-, -CH2NR(CO), -NRSO2 또는 SO2-NR 이다.
다른 실시형태에서, R6 은 수소, 알콕시기 또는 알킬 에테르기이다. 다른 추가적인 실시형태에서, R6 은 히드록시, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬기이다. R6 은 최종적인 화학식 I 의 화합물이 의도된 기능을 수행하도록 모든 치환체로 치환될 수 있다. 다른 실시형태에서, R6 은 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴옥시기이다. 치환되거나 또는 치환되지 않은 R6 아릴옥시기의 예는 치환되거나 또는 치환되지 않은 페녹시기를 포함한다. 이러한 페녹시기는 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬기로 추가로 치환시킬 수 있다.
또다른 실시형태에서, R6 은 포스페이트, 알킬 포스페이트, 시클로알킬 포스페이트, 포스폰에이트, 티오포스페이트, 알킬티오포스페이트, 시클로알킬티오포스페이트 또는 티오포스폰에이트이다. R6 의 다른 예는 카르복시산, 및 치환 및 비치환된 알킬 에스테르 및 치환 및 비치환된 아릴 에스테르를 포함한다.
또다른 추가적인 실시형태에서, R7 은 수소, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬기이다. 알킬 R7 기에 대한 치환체의 예는 히드록시기를 포함한다.
또다른 추가적인 실시형태에서, R8 은 수소, 히드록시, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬이다.
하나의 실시형태에서, 본 발명은 다음 화학식 II 의 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 염을 제공하며, 화학식 II 의 화합물의 첫 번째 형태는 다음과 같다 : 화학식 II R4 가 C4-C20-알킬일 때, R1, R2, R3 및 R5 중 적어도 하나가 수소가 아니며 ; R3 이 C4-C20-알킬일 때, R1, R2, R4 및 R5 중 적어도 하나가 수소가 아닌 경우에는, 이 식에서, R 4 는 C4-C20-알콕시, 또는 4 내지 20 개의 원자로 이루어진 길이의 사슬을 갖는 옥사알킬, 티아알킬 또는 아자알킬기, 페닐 또는 치환된 페닐기, 페녹시 또는 치환된 페녹시기, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴알킬기, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴알콕시기, 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬기, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알콕시기이고 ; R 1 , R 2 , R 3 및 R 5 는 각각 독립적으로 다음 중에서 선택한 것이고 수소, 할로겐, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-SO2 및 N(R)R', 상기 R 및 R' 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6- 알킬, 카르복시-C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알킬-SO2 이고 ; R 6 은 -OH, -CO2R9, -CH2=CH(CO)OR9, -OPO2R10R11, -OPO3R10R11, -CH2PO3R10R11, -OPO2(S)R10R11 또는 -C(Y)(X)PO3R10R11 이고 여기에서, X 는 히드록시 또는 할로겐화물이고, Y 는 수소 또는 할로겐화물이고, 또는 상기 X 및 Y 는 다른 카르복실레이트, 포스페이트 또는 포스폰에이트 동배체의 유사체이고, R9 는 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이고, R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이거나 또는 다음으로 한정되지 않는 약물전구체 중에서 선택한 것이고 R 7 은 수소, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬 또는 아릴이고 ; R 8 은 수소 또는 C1-C6-알킬이고 ; 상기 R7 및 R8 은 함께 C2-C5-알킬렌기 또는 C2-C5-알켄일렌기를 형성할 수 있으며 ; m 및 n 은 각각 독립적으로 0 내지 3 의 정수이다.
상기 화학식 II 의 화합물의 두 번째 형태 및 약학적으로 용인가능한 이의 염은 다음과 같다 : R4 가 C4-C20-알킬일 때, R1, R2, R3 및 R5 중 적어도 하나가 수소가 아니며 ; R3 이 C4-C20-알킬일 때, R1, R2, R4 및 R5 중 적어도 하나가 수소가 아닌 경우에는, R 3 은 C4-C20-알콕시, 또는 4 내지 20 개의 원자로 이루어진 길이의 사슬을 갖는 옥사알킬, 티아알킬 또는 아자알킬기, 페닐 또는 치환된 페닐기, 페녹시 또는 치환된 페녹시기, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴알킬기, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴알콕시기, 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬기, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알콕시기이고 ; R 1 , R 2 , R 4 및 R 5 는 각각 독립적으로 다음 중에서 선택한 것이고 수소, 할로겐, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-SO2 또는 N(R)R', 상기 R 및 R' 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6- 알킬, 카르복시-C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알킬-SO2 이고 ; R 6 은 -OH, -CO2R9, -CH2=CH(CO)OR9, -OPO2R10R11, -OPO3R10R11, -CH2PO3R10R11, -OPO2(S)R10R11 또는 -C(Y)(X)PO3R10R11 이고 여기에서, X 는 히드록시 또는 할로겐화물이고, Y 는 수소 또는 할로겐화물이고, 또는 상기 X 및 Y 는 다른 카르복실레이트, 포스페이트 또는 포스폰에이트 동배체의 유사체이고, R9 는 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이고, R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이거나 또는 다음으로 한정되지 않는 약물전구체 중에서 선택한 것이고 R 7 은 수소, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬 또는 아릴이고 ; R 8 은 수소 또는 C1-C6-알킬이고 ; 상기 R7 및 R8 은 함께 C2-C5-알킬렌기 또는 C2-C5-알켄일렌기를 형성할 수 있으며 ; m 및 n 은 각각 독립적으로 0 내지 3 의 정수이다.
상기 화학식 II 의 화합물의 세 번째 형태 및 약학적으로 용인가능한 이의 염은 다음과 같다 : R4 가 C4-C20-알킬일 때, R1, R2, R3 및 R5 중 적어도 하나가 수소가 아니며 ; R3 이 C4-C20-알킬일 때, R1, R2, R4 및 R5 중 적어도 하나가 수소가 아닌 경우에는, R 3 은 C4-C20-알킬이고 ; R1, R2, R4 및 R5 중 적어도 하나가 수소가 아닌 경우에는, R 1 , R 2 , R 4 및 R 5 는 각각 독립적으로 다음 중에서 선택한 것이고 수소, 할로겐, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-SO2 또는 N(R)R', 상기 R 및 R' 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6- 알킬, 카르복시-C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알킬-SO2 이고 ; R 6 은 -OH, -CO2R9, -CH2=CH(CO)OR9, -OPO2R10R11, -OPO3R10R11, -CH2PO3R10R11, -OPO2(S)R10R11 또는 -C(Y)(X)PO3R10R11 이고 여기에서, X 는 히드록시 또는 할로겐화물이고, Y 는 수소 또는 할로겐화물이고, 또는 상기 X 및 Y 는 다른 카르복실레이트, 포스페이트 또는 포스폰에이트 동배체의 유사체이고, R9 는 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이고, R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이거나 또는 다음으로 한정되지 않는 약물전구체 중에서 선택한 것이고 R 7 은 수소, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬 또는 아릴이고 ; R 8 은 수소 또는 C1-C6-알킬이고 ; 상기 R7 및 R8 은 함께 C2-C5-알킬렌기 또는 C2-C5-알켄일렌기를 형성할 수 있으며 ; m 및 n 은 각각 독립적으로 0 내지 3 의 정수이다.
상기 화학식 II 의 화합물의 네 번째 형태 및 약학적으로 용인가능한 이의 염은 다음과 같다 : R4 가 C4-C20-알킬일 때, R1, R2, R3 및 R5 중 적어도 하나가 수소가 아니며 ; R3 이 C4-C20-알킬일 때, R1, R2, R4 및 R5 중 적어도 하나가 수소가 아닌 경우에는, R 4 는 C4-C20-알킬이고 ; R1, R2, R3 및 R5 중 적어도 하나가 수소가 아닌 경우에는, R 1 , R 2 , R 3 및 R 5 는 각각 독립적으로 다음 중에서 선택한 것이고 수소, 할로겐, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-SO2 또는 N(R)R', 상기 R 및 R' 은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6- 알킬, 카르복시-C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알킬-SO2 이고 ; R 6 은 -OH, -CO2R9, -CH2=CH(CO)OR9, -OPO2R10R11, -OPO3R10R11, -CH2PO3R10R11, -OPO2(S)R10R11 또는 -C(Y)(X)PO3R10R11 이고 여기에서, X 는 히드록시 또는 할로겐화물이고, Y 는 수소 또는 할로겐화물이고, 또는 상기 X 및 Y 는 다른 카르복실레이트, 포스페이트 또는 포스폰에이트 동배체의 유사체이고, R9 는 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이고, R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이거나 또는 다음으로 한정되지 않는 약물전구체 중에서 선택한 것이고 R 7 은 수소, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬 또는 아릴이고 ; R 8 은 수소 또는 C1-C6-알킬이고 ; 상기 R7 및 R8 은 함께 C2-C5-알킬렌기 또는 C2-C5-알켄일렌기를 형성할 수 있으며 ; m 및 n 은 각각 독립적으로 0 내지 3 의 정수이다.
본 발명의 바람직한 형태는 다음 화학식 IV 의 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 염이다 : 화학식 IV 이 식에서, L 은 알콕시, 공유결합, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 알킬카르보닐, 티오에테르, 알킬술포닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이고 ; Z 및 A 는 각각 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴이고, 여기에서, Z 및 A 는 공유결합, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, NH, 알킬옥시, O, 티오에테르, S, 아미노카르보닐, 카르보닐아미노, 카르보닐옥시, 또는 옥시카르보닐에 의해 결합되고 ; R 1 , R 2 , R 5 및 R 12 는 각각 독립적으로 다음 중에서 선택한 것이고 수소, 할로겐, 시아노, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-SO2 또는 N(R)R', 상기 R 및 R' 은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6- 알킬, 카르복시-C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알킬-SO2 이고 ; Q 는 -CH2NR-, -CH2NR(CO)-, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2-NR- 또는 헤테로아릴이고, 여기에서, R 은 수소, 또는 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬이고 ; R 6 은 -OH, -CO2R9, -CH2=CH(CO)OR9, -OPO2R10R11, -OPO3R10R11, -CH2PO3R10R11, -OPO2(S)R10R11 또는 -C(Y)(X)PO3R10R11 이고 여기에서, X 는 히드록시 또는 할로겐화물이고, Y 는 수소 또는 할로겐화물이고, 또는 상기 X 및 Y 는 다른 카르복실레이트, 포스페이트 또는 포스폰에이트 동배체의 유사체이고, R9 는 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이고, R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이거나 또는 다음으로 한정되지 않는 약물전구체 중에서 선택한 것이고 R 7 은 수소, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 아릴이거나 또는 R8 과 함께 C2-C5-알킬렌기 또는 C2-C5-알켄일렌기를 형성하고 ; R 8 은 수소 또는 C1-C6-알킬이며 ; m 및 n 은 각각 독립적으로 0 내지 3 의 정수이다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 다음 화학식 V 의 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 염을 제공한다 :
상기 화학식 V 의 화합물의 두 번째 형태는 다음과 같다 : R 4 는 C6-C12-알콕시, 또는 6 내지 12 개의 원자로 이루어진 길이의 사슬을 갖는 옥사알킬, 티아알킬 또는 아자알킬기, 페닐 또는 C1-C6-아알킬페닐기, 페녹시 또는 C1-C6-알킬페녹시기, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴알킬기, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴알콕시기, 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬기, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알콕시기이고 ; R 1 , R 2 , R 3 및 R 5 는 각각 독립적으로 다음 중에서 선택한 것이며 수소, 할로겐, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-SO2 및 N(R)R', 상기 R 및 R' 은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6- 알킬, 카르복시-C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알킬-SO2 이고 ; R 6 은 -OH, -CO2R9, -CH2=CH(CO)OR9, -OPO2R10R11, -OPO3R10R11, -CH2PO3R10R11, -OPO2(S)R10R11 또는 -C(Y)(X)PO3R10R11 이다 여기에서, X 는 히드록시 또는 할로겐화물이고, Y 는 수소 또는 할로겐화물이고, 또는 상기 X 및 Y 는 다른 카르복실레이트, 포스페이트 또는 포스폰에이트 동배체의 유사체이고, R9 는 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이고, R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이거나 또는 다음으로 한정되지 않는 약물전구체 중에서 선택한 것이다
상기 화학식 V 의 화합물의 세 번째 형태 및 약학적으로 용인가능한 이의 염은 다음과 같다 : R4 가 C4-C20-알킬일 때, R1, R2, R3 및 R5 중 적어도 하나가 수소가 아니며 ; R3 이 C4-C20-알킬일 때, R1, R2, R4 및 R5 중 적어도 하나가 수소가 아닌 경우에는, R 3 은 C6-C12-알킬이고 ; R 1 , R 2 , R 4 및 R 5 는 각각 독립적으로 다음 중에서 선택한 것이고 수소, 할로겐, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-SO2 또는 N(R)R', 상기 R 및 R' 은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6- 알킬, 카르복시-C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알킬-SO2 이고 ; R 1 , R 2 , R 3 및 R 5 중 적어도 하나는 수소가 아니며 ; R 6 은 -OH, -CO2R9, -CH2=CH(CO)OR9, -OPO2R10R11, -OPO3R10R11, -CH2PO3R10R11, -OPO2(S)R10R11 또는 -C(Y)(X)PO3R10R11 이다 여기에서, X 는 히드록시 또는 할로겐화물이고, Y 는 수소 또는 할로겐화물이고, 또는 상기 X 및 Y 는 다른 카르복실레이트, 포스페이트 또는 포스폰에이트 동배체의 유사체이고, R9 는 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이고, R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이거나 또는 다음으로 한정되지 않는 약물전구체 중에서 선택한 것이다
상기 화학식 V 의 화합물의 네 번째 형태는 다음과 같다 : R 4 는 C6-C12-알킬이고 ; R 1 , R 2 , R 3 및 R 5 는 각각 독립적으로 다음 중에서 선택한 것이고 수소, 할로겐, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-SO2 또는 N(R)R', 상기 R 및 R' 은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6- 알킬, 카르복시-C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알킬-SO2 이고 ; R 1 , R 2 , R 3 및 R 5 중 적어도 하나는 수소가 아니며 ; R 6 은 -OH, -CO2R9, -CH2=CH(CO)OR9, -OPO2R10R11, -OPO3R10R11, -CH2PO3R10R11, -OPO2(S)R10R11 또는 -C(Y)(X)PO3R10R11 이다 여기에서, X 는 히드록시 또는 할로겐화물이고, Y 는 수소 또는 할로겐화물이고, 또는 상기 X 및 Y 는 다른 카르복실레이트, 포스페이트 또는 포스폰에이트 동배체의 유사체이고, R9 는 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이고, R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이거나 또는 다음으로 한정되지 않는 약물전구체 중에서 선택한 것이다
화학식 I 의 화합물은 다음 화학식 VI 또는 화학식 VII 의 화합물과 같은 입체화학을 갖는다 :
상기 화학식 VI 의 화합물의 첫 번째 형태에서, R4 는 CH3(CH2)7-O- 또는 CH3(CH2)6-O- 이고 ; R1, R2, R3 및 R5 는 독립적으로 수소, 메틸, 클로로, 플루오로 및 메톡시기 중에서 선택한 것이다. 바람직한 실시형태에서, R1, R2, R3 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
상기 화학식 VI 의 화합물의 두 번째 형태에서, R3 은 CH3(CH2)7-O- 또는 CH3(CH2)6-O- 이고 ; R1, R2, R4 및 R5 는 독립적으로 수소, 메틸, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 및 메톡시기 중에서 선택한 것이다. 바람직한 실시형태에서, R1, R2, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
상기 화학식 VI 의 화합물의 세 번째 형태에서, R4 는 CH3(CH2)8- 또는 CH3(CH2)7- 이고 ; R1, R2, R3 및 R5 중 적어도 하나가 수소가 아닌 경우에는, R1, R2, R3 및 R5 는 독립적으로 수소, 메틸, 클로로, 플루오로, 트리플로오로메틸 및 메톡시기 중에서 선택한 것이다.
상기 화학식 VI 의 화합물의 네 번째 형태에서, R3 은 CH3(CH2)8- 또는 CH3(CH2)7- 이고 ; R1, R2, R4 및 R5 중 적어도 하나가 수소가 아닌 경우에는, R1, R2, R4 및 R5 는 독립적으로 수소, 메틸, 클로로, 플루오로, 트리플로오로메틸 및 메톡시기 중에서 선택한 것이다.
상기 화학식 VII 의 화합물의 첫 번째 형태에서, R4 는 CH3(CH2)7-O- 또는 CH3(CH2)6-O- 이고 ; R1, R2, R3 및 R5 는 독립적으로 수소, 메틸, 클로 로, 플루오로 및 메톡시기 중에서 선택한 것이다. 바람직한 실시형태에서, R1, R2, R3 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
상기 화학식 VII 의 화합물의 두 번째 형태에서, R3 은 CH3(CH2)7-O- 또는 CH3(CH2)6-O- 이고 ; R1, R2, R4 및 R5 는 독립적으로 수소, 메틸, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 및 메톡시기 중에서 선택한 것이다. 바람직한 실시형태에서, R1, R2, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
상기 화학식 VII 의 화합물의 세 번째 형태에서, R4 는 CH3(CH2)8- 또는 CH3(CH2)7- 이고 ; R1, R2, R3 및 R5 중 적어도 하나가 수소가 아닌 경우에는, R1, R2, R3 및 R5 는 독립적으로 수소, 메틸, 클로로, 플루오로, 트리플로오로메틸 및 메톡시기 중에서 선택한 것이다.
상기 화학식 VII 의 화합물의 네 번째 형태에서, R3 은 CH3(CH2)8- 또는 CH3(CH2)7- 이고 ; R1, R2, R4 및 R5 중 적어도 하나가 수소가 아닌 경우에는, R1, R2, R4 및 R5 는 독립적으로 수소, 메틸, 클로로, 플루오로, 트리플로오로메틸 및 메톡시기 중에서 선택한 것이다.
화학식 III 의 화합물의 바람직한 형태는 다음 화학식 IX 의 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 염을 포함한다 :
본 발명은 또한 다음 화학식 X 또는 화학식 XI 의 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 염, 에스테르 및 약물전구체를 제공한다 :
R3 및 R4 는 바람직하게 다음과 같다 : (1) 비페닐-C1-C4-알콕시, 여기에서, 비페닐기는 C1-C4-알킬, C1-C4-알켄일, C1-C4-알콕시, 시아노, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 치환체를 임의로 포함하고 ; (2) 페닐-C1-C4-알콕시, 여기에서, 페닐기는 C1-C4-알킬, C1-C4-알켄일, C1-C4-알콕시, 시아노, 할로겐, 메틸렌디옥시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 치환체를 포함하고 ; (3) 나프틸-C1-C4-알콕시, 여기에서 나프틸기는 C1-C4-알킬, C1-C4-알켄일, C1-C4-알콕시, 시아노, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중에서 선택한 하나 또는 그 이상의 치환체를 포함하고 ; (4) C5-C8-시클로알킬-C1-C4-알콕시 ; (5) 헤테로아릴-C1-C4-알콕시, 여기에서 헤테로아릴기는 이미다졸일이고 ; (6) 2-, 3- 또는 4-피리딜 ; (7) C1-C4-알킬, C1-C4-알켄일, C1-C4-알콕시, 시아노, 할로겐, 벤질, 벤질옥시 또는 트리플루오로메틸 중 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환된 티오펜 ; (8) C1-C4-알킬, C1-C4-알켄일, C1-C4-알콕시, 시아노, 할로겐, 메틸렌디옥시, 벤질, 벤질옥시 또는 트리플루오로메틸기 중 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환된 페닐 ; (9) C1-C4-알킬, C1-C4-알켄일, C1-C4-알콕시, 시아노 할로겐 메틸렌디옥시 벤질, 벤질옥시 또는 트리플루오로메틸기 중 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환된 나프틸 ; (10) 이미다졸일과 같은 헤테로아릴 ; (11) 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 티오펜 ; (12) C1-C4-알킬, C1-C4-알켄일, C1-C4-알콕시, 시아노, 할로겐, 벤질, 벤질옥시 또는 트리플루오로메틸기 중 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환된다.
본 발명의 특정한 화합물은 다음으로 한정되지 않는 화합물 및 이의 염을 포함한다. 하기의 화합물이 알콜(R6 은 히드록시임) 또는 포스페이트(R6 은 -OPO3H2 임) 인 경우에, 본 발명의 특정한 화합물은 이러한 화합물의 유도체를 추가로 포함하며, 여기에서, R6 은 카르복실레이트, 메틸렌포스폰에이트, 티오포스페이트 히드록시메틸렌포스폰에이트, 플루오로메틸렌포스폰에이트이다 :
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 염 및 특히, 약학적으로 용인가능한 염에 관한 것이다. "약학적으로 용인가능한 염" 이란 모화합물의 바람직한 생물학적 활성을 보유하며 바람직하지 않은 모든 독성 효과를 부여하지 않는 염을 포함한다. 이러한 염은 예를 들어, 다음과 같은 적정산(suitable acid) 의 염 형태이다 : 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 니트르산 등 ; 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 벤조산, 파모익산(pamoic acid), 알긴산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산 등. 또한 다음과 같은 염을 포함한다 : 암모늄, 나트륨, 칼륨, 리튬, 아연, 구리, 바륨, 비스무트, 칼슘 등과 같은 양이온의 염 ; 또는 테트라알킬암모늄 및 트리알킬암모늄 양이온과 같은 유기산 양이온의 염. 상기한 염들의 조합물 또한 유용하다. 그밖의 다른 산 및/또는 양이온의 염은 또한 트리플루오로아세트산, 클로로아세트산 및 트리클로로아세트산의 염을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 입체이성질체 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 상이한 결정 형태, 수화물 및 용매화물을 포함한다. 실질적으로 순수한 단일 입체이성질체 및 입체이성질체의 혼합형태도 포함한다.
다른 실시형태에서, 화학식 I 의 화합물은 스핑고신 1-포스페이트 1 수용체의 효현제이다.
화학식 I, II, IV 및 IX 의 바람직한 화합물은 S1P 수용체의 효현제인 화합물을 포함한다. 특히, 하나 또는 그 이상의 다른 S1P 수용체와 비교하여 S1P1 수용체에 대한 선택적인 화합물이 바람직하다. 예를 들어, 바람직한 화합물들 중 하나의 세트는 S1P3 수용체에 상대적인 S1P1 수용체에 대하여 선택적인 화합물을 포함한다. S1P1 수용체에 선택적인 화합물은 S1P1 수용체의 효현제, 현저하게 하나 또는 그 이상의 다른 수용체의 약한 효현제 및/또는 하나 또는 그 이상의 다른 수용체의 길항물질일 수 있다. 제 2 수용체에 대한 화합물의 IC50 값이 S1P1 수용체에 대한 IC50 값보다 적어도 2 배, 바람직하게 적어도 10 배 및 더욱 바람직하게 적어도 100 배 크다면, 화합물은 상기 제 2 수용체에 대하여 상대적인 S1P1 수용체에 대하여 "선택적(selective)" 이다. 화합물의 IC50 값은 본원에서 그 내용을 참고문헌으로 인용한 제 WO 03/061567 호에 기재된 35S-GTPγS 결합 검정을 사용하여 측정된 것이다.
본원에서 사용된 "효현제(agonist)" 또는 "S1P1 수용체 효현제" 란 용어는 S1P1 수용체에 결합하고/하거나 S1P1 수용체를 작동시키는 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, S1P 수용체 효현제는 다음 수치의 S1P1 수용체에 대한 IC50 값을 갖는다 : 약 100 nM-0.25 nM, 약 50 nM-0.25 nM, 약 25 nM-0.5 nM, 약 100 nM 이하, 약 75 nM 이하, 약 50 nM 이하, 약 40 nM 이하, 약 30 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 5 nM 이하, 약 1 nM 이하, 약 0.5 nM 이하 또는 약 0.25 nM 이하. S1P1 수용체에 대한 화합물의 IC50 값은 실시예 11 에 기재된 결합 검정 또는 제 WO 03/061567 호에 기재된 결합 검정을 사용하여 측정할 수 있다.
상기한 값에 대한 중간 범위 또한 본 발명의 일부분이다. 예를 들어, 상한 및/또는 하한으로서의 상기 값의 모든 조합을 사용한 범위도 포함된다.
다른 실시형태에서, S1P 수용체 효현제는 약 10 nM-10,000 nM, 약 100 nM-5000 nM, 약 100 nM-3000 nM, 약 10 nM 이상, 약 20 nM 이상, 약 40 nM 이상, 약 50 nM 이상, 약 75 nM 이상 또는 약 100 nM 이상의 S1P3 수용체에 대한 IC50 값을 갖는다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 S1P 화합물은 1000 nM 이상, 2000 nM 이상, 3000 nM 이상, 5000 nM 이상, 10,000 nM 이상의 IC50 값을 갖는 S1P3 수용체와 결합한다. S1P3 수용체에 대한 IC50 값은 실시예 11 에 기재된 결합 검정 또는 제 WO 03/061567 호에 기재된 결합 검정을 사용하여 측정할 수 있다.
상기한 값에 대한 중간 범위 또한 본 발명의 일부분이다. 예를 들어, 상한 및/또는 하한으로서의 상기 값의 모든 조합을 사용한 범위도 포함된다.
또다른 실시형태에서, 본원에 기재된 S1P 수용체 효현제는 S1P3 수용체에 대한 이들의 IC50 값보다 약 5 배, 약 10 배, 약 20 배, 약 50 배, 약 100 배, 약 200 배, 약 500 배 또는 약 1000 배 더 작은 S1P1 수용체에 대한 IC50 값을 갖는다.
상기한 값에 대한 중간 범위 또한 본 발명의 일부분이다. 예를 들어, 상한 및/또는 하한으로서의 상기 값의 모든 조합을 사용한 범위도 포함된다.
다른 실시형태에서, Q 가 NH(C=O), O 또는 헤테로아릴이고 ; R6 이 OH 이고 ; n 이 1-4 이고 ; R1, R2, R3, R4 및 R5 중 하나가 C1-C18 알킬, C2-C18 알켄일, C2-C18 알킨일, C5-C18 알콕시, (CH2)1-10O(CH2)1-10, C5-C10(아릴), C5-C10(아릴)(C1-C10 알킬), C5-C10(헤테로아릴), C5-C10(헤테로아릴)(C1-C10 알킬), C5-C10 시클로알킬, C5-C10 (시클로알킬)-(C1-C5 알킬), C5-C10 알콕시(아릴), C5-C10 알콕시(아릴)(C1-C10 알킬), C5-C10 알콕시(헤테로아릴), C5-C10 알콕시(헤테로아릴)(C1-C10 알킬), C5-C10 알콕시(시클로알킬) 또는 C5-C10 알콕시(시클로알킬)(C1-C10 알킬) 이며 ; R1, R2, R3, R4 및 R5 중 하나가 H, 할로겐, NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬시아노 또는 C1-C6 알킬티오일 때, R8 은 수소가 아니다.
또다른 실시형태에서, Q 가 헤테로아릴이고 ; R1, R2, R3, R4 및 R5 중 하나가 알킬, 알켄일, 알킨일, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬(임의로 치환된 아릴), 아릴알킬 또는 아릴알킬(임의로 치환된 아릴)이고 ; R8 이 수소이며 ; n 이 1 일 때, R6 은 OH 가 아니다.
또다른 실시형태에서, Q 가 NH(C=O)이고 ; R6 이 OH 이고 ; R1, R2, R3, R4 및 R5 가 각각 독립적으로 할로겐, 수소, 아미노 또는 알킬일 때, R8 은 수소가 아니다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 제 WO 05/041899 A2 호, 제 WO 04/010949 A2 호, 제 WO 04/024673 A1 호 및 제 WO 02/064616 호에 기재된 화합물을 포함하지 않으며 ; 이들 각각의 문헌의 모든 내용은 본원에서 참고문헌으로 인용하였다.
본 발명의 화합물의 사용방법
다른 실시형태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 피실험자의 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 S1P 관련 장애를 치료하기 위해 유효량의 본원에 기재된 S1P 화합물을 피실험자에게 투여함을 포함한다.
"스핑고신 1-포스페이트(sphingosine 1-phosphate) 관련 장애" 란 용어는 S1P 수용체 기능 및/또는 신호전달이나 S1P 수용체 리간드 기능에 있어서 조절이상과 관련되어 있거나 이것으로 유발된 장애, 질환 또는 증상을 포함한다. 이 용어는 또한 유효량의 스핑고신 1-포스페이트 수용체 효현제를 피실험자에게 투여함으로써 치료할 수 있는 질환, 장애 또는 증상을 포함한다. 상기 장애는 부적절한 면역반응과 관련된 장애 및 과민성 면역반응과 관련된 증상을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 과민성 면역반응(overactive immune response) 과 관련된 증상을 치료하는 방법을 제공한다. "과민성 면역반응(overactive immune response)" 이란 바람직하지 않거나 부적절한 면역반응 및 과민성 면역반응과 관련된 증상을 나타내며, 이러한 면역반응은 피실험자에게 유해하다. 자가면역 장애와 같은 증상, 이식거부 및 대숙주성이식편질환을 함유하는 기관 및 조직 이식, 및 만성 염증성 장애 도 포함된다. 치료방법은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 피실험자에게 투여하여 피실험자의 과민성 면역반응과 관련된 증상을 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 공여자로부터 기관, 조직 또는 세포 이식을 받았거나, 이식을 진행 중인 피실험자를 치료하는데 사용할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 이식된 조직, 기관 또는 세포로는 골수, 간세포, 췌장도세포(islet cell)와 같은 췌장세포 또는 각막이 있다. 다른 실시형태에서, 이식된 기관은 간, 신장, 심장 또는 폐와 같은 고형 장기(solid organ) 이다.
본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 자가면역 장애는 the Rheumatic Diseases, 11th Edition [John H. Klippel MD, editor; Arthritis Foundation : Atlanta Ga. (1997)] 상의 초보독본에 기재된 전신성홍반성루푸스, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 중증근무력증, 제 1 형 당뇨병, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 공피증, 가와사키 증후군 및 그밖의 다른 류마티스성 질환을 포함한다.
본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 그밖의 다른 질환은 다음을 포함한다 : 만성 활동성 간염(active chronic hepatitis), 아디손병, 항-인지 질 증후군, 아토피성 알러지, 자가면역성 위축성 위염, 자가면역성 염산결핍증 (achlorhydra autoimmune), 셀리아크병(소아지방변증), 크론병, 쿠싱증후군, 피부근염, 굿파스튜어 증후군, 그레이브스병(바세도우병), 갑상선염, 특발성 부신 위축, 특발성 혈소판감소증, 람베르트-이튼 증후군, 루포이드간염, 혼합결합조직병, 펨피고이드(유천포창), 심상성펨피구스, 악성빈혈, 파코제닉(phacogenic) 포도막염, 결절성 다발성동맥염, 원발성담즙성간경변, 원발성경화성담관염, 건선, 레이노병, 라이터증후군, 재발성다발성연골염, 쉬미트증후군, 쇼그렌증후군, 교감성안염, 다가야스동맥염, 측두동맥염, 갑상선중독증, B 형 인슐린저항성, 궤양성대장염 및 베게너육아종증.
본원에서 사용된 "피실험자" 란 용어는 온혈동물, 바람직하게, 인체, 고양이, 개, 말, 곰, 사자, 호랑이, 흰족제비, 토끼, 마우스, 소, 양, 돼지 등을 포함한 포유동물을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 피실험자는 영장류이다. 더욱 바람직한 실시형태에서, 영장류는 인체이다.
본원에서 사용된 피실험자에게 "투여하는" 이란 용어는 다음의 투여 경로를 포함하여 피실험자의 바람직한 부위에 본 발명의 화합물을 수송하기 위해 모든 적절한 경로를 통해 피실험자에게 약학적 제형 내의 본 발명의 화합물을 투여하고, 수송하거나 또는 적용함을 포함한다 : 비경구적 또는 경구적 경로, 근육내 주사, 피하/피내 주사, 정맥내 주사, 구강점막 투여, 국소적 수송, 경피 수송, 및 직장, 결장, 질, 비강내 또는 호흡기도 경로에 의한 투여.
본원에서 사용된 "유효량" 이란 용어는 바람직한 결과를 수득하는데, 예를 들어, 피실험자의 증상을 치료하는데 충분한, 필수적인 시간 동안의 투여량에서의 유효한 양을 포함한다. 본원에서 규정한 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 피실험자의 질환 상태, 연령 및 체중과 같은 인자, 및 피실험자에게서 바람직한 반응을 도출해내는 화합물의 능력에 따라 다양해질 것이다. 투여 계획은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조절될 것이다. 유효량이란 화합물의 모든 독성 결과 또는 유해한 결과(예를 들어, 부작용) 보다 치료학적으로 유익한 효과가 보다 현저하게 나타나는 양을 의미한다.
본 발명의 화합물의 치료학적 유효량(즉, 유효한 투여량)의 범위는 약 0.001 내지 30 mg/kg/체중, 바람직하게, 약 0.01 내지 25 mg/kg/체중, 더욱 바람직하게, 약 0.1 내지 20 mg/kg/체중이다. 본 분야의 숙련자들은 질환 또는 장애의 중증도(severity), 이전의 치료, 피실험자의 일반적인 건강 및/또는 연령, 및 그밖의 다른 존재하는 질환을 포함한 (이것으로 한정하는 것은 아니다) 특정 인자들이 피실험자를 효과적으로 치료 하는데 필요한 투여량에 영향을 미칠것 임을 인지할 것이다. 더욱이, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량으로의 피실험자 치료는 단일 치료이거나, 또는 바람직하게, 일련의 치료를 포함할 수 있다. 치료하기 위해 사용된 화합물의 유효량을 특정 치료 과정 동안에 증가시키거나 감소시킬 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 방법은 또한 질환이나 증상을 치료하기 위해 공지된 다른 약학적 활성 화합물(예를 들어, 면역조절제 또는 항-염증제) 과 병용하여 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 피실험자에게 투여함을 포함한다. 치료하려는 증상에 따라 사용되는 약학적 활성 화합물은 예를 들어 다음을 포함한다 : 사이클로스포린, 라파마이신, FK 506, 메토트렉세이트(methotrexate), 에타네르셉트(etanercept), 인플릭시마브(infliximab), 아달리무마브(adalimumab), 비-스테로이드성 항-염증제, 셀레콕시브와 로페콕시브와 같은 시클로옥시게나제-2-저해제, 및 코르티코스테로이드. 그밖의 다른 적절한 화합물은 Harrison's Principles of Internal Medicine, Thirteen Edition, Eds. T. R. Harrison 등의 McGraw-Hill N.Y., N.Y.; 및 the Physicians Desk Reference 50th Edition 1997, Oradell New Jersey, Medical Economics Co., 에 공지되어 있으며, 이들 문헌들의 모든 내용은 본원에서 참고문헌으로 인용되었다. 본 발명의 화합물 및 부가적인 약리학적 활성 화합물은 동일한 약학적 조성물 또는 상이한 약학적 조성물 형태로 피실험자에 게 동시에 또는 시간적 차이를 두고 투여될 것이다.
본 발명의 화합물의 약학적 조성물
본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 본 발명의 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 화학식 I 의 화합물 또는 그밖의 다른 화합물) 을 포함하는 약학적으로 용인가능한 제형 및 조성물을 제공한다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애를 치료하는데 유용한 양인 치료학적 유효량으로 제형 내에 존재한다.
상기 약학적으로 용인가능한 제형은 일반적으로 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인가능한 담체 및/또는 부형제 뿐만 아니라 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 함유한다. 본원에서 사용된 "약학적으로 용인가능한 담체" 는 생리학적으로 양립가능한 모든 용매, 분산매 (dispersion media), 코팅제, 항균제와 항진균제, 등장성 제제(isotonic agent)와 흡수 지연제(absorption delaying agent) 등을 포함한다. 약리학적 활성 물질에 대한 상기 분산매 및 제제의 사용은 본 분야에 널리 공지되어 있다. 모든 통상적인 분산매 또는 제제가 본 발명의 화합물과 양립할 수 없는 경우를 제외하고는, 약학적 조성물에서 이들의 사용을 예상할 수 있다.
상기에 기재한 바와 같이, 이식 또는 자가면역 질환을 치료하는 공지된 부수적인 약리학적 활성 화합물(즉, 면역조절제 및 항-염증제) 은 또한 본 발명의 조성물 내로 혼입시킬 수 있다. 사용될 수 있는 적절한 약학적 활성 화합물은 상기 문헌 Harrison's Principles of Internal Medicine 에서 발견할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 투여하고자 하는 경로에 따라 제형화하였다. 투여 경로의 예로는 비경구(예를 들어, 정맥내, 피내, 피하), 경구(예를 들어, 흡입,) 경피(국소), 경점막 및 직장 투여를 포함한다. 비경구, 피내 또는 피하 투여에 사용되는 용액이나 현탁액은 다음의 성분들을 포함할 수 있다 : 주사액(water for injection), 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 그밖의 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석제 ; 벤질 알콜 또는 메틸 파라빈과 같은 항균제 ; 아스코르브산 또는 이황산 나트륨과 같은 항산화제 ; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트화제 ; 아세트산염, 시트르산염 또는 포스페이트와 같은 완충용액 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 등장화제. pH 는 염산 또는 수산화나트륨과 같은 산이나 염기로 조절할 수 있다. 비경구용 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리나 프라스틱으로 제조한 주사액병에서 밀봉하여 보관하였다.
주사하기에 적합한 약학적 조성물은 멸균 수용액(가용성인 경우)이나 분산액, 또는 주사가능한 멸균 용액이나 분산액의 임기 조제 (extemporaneous preparation) 에 적합한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여의 경우에, 적합한 담체는 생리식염수, 정균수, Cremophor ElTM (미국 뉴저지주 파시파니에 소재하는 BASF 에서 입수) 또는 인산완충식염수 (PBS) 를 포함한다. 모든 경우에, 약학적 조성물은 멸균 상태여야 하고, 주사하기에 용이하도록 어느 정도는 유동적인 상태로 존재해야 한다. 또한 제조 및 저장 조건 하에서도 안정해야 하며 세균 및 진균과 같은 미생물 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상의 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이의 적절한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산매이다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅제 사용, 분산액의 경우에 필요로 하는 입자 크기 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 미생물 활동은 다양한 항균제 및 항진균제(예를 들어, 파라빈, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 치메로살 등)에 의해 예방할 수 있다. 대다수의 경우에, 조성물 내에 등장성 제제(예를 들어, 만니톨, 소르비톨과 같은 폴리알콜, 당 또는 염화나트륨) 를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지속적인 흡수는 조성물 내에 예를 들어, 모노스테아르산 알루미늄 과 겔라틴과 같이 흡수를 지연시키는 제제를 함유함으로써 야기될 수 있다.
상기 열거한 성분들 중 하나 또는 조합물과 함께 필요한 양의 적절한 용매 내로 본 발명의 화합물을 혼입하고 필요한 경우, 여과 멸균시켜 주사가능한 멸균 용액을 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 상기 열거한 성분들로부터 염기성 분산매 및 필요한 다른 성분들을 함유하는 멸균 부형제 내로 화합물을 혼입함으로써 제조하였다. 주사가능한 멸균 용액을 제조하기 위한 멸균 분말인 경우에, 바람직한 제조 방법으로는 진공건조 및 동결건조가 있으며, 이러한 건조 방법으로 이전에 멸균-여과시킨 용액으로부터 모든 추가적인 바람직한 성분과 함께 분말 형태의 화합물을 수득하였다.
경구용 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 함유한다. 치료학적 경구 투여를 목적으로, 본 발명의 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있으며, 정제, 트로키제 또는 캡슐 형태로 사용될 수 있다. 경구용 조성물은 또한 장용성 코팅(enteric coating)을 함유할 수 있다. 경구용 조성물은 또한 함수제(mouthwash) 형태로 사용하기 위해 유동성의 담체를 제조할 수 있으며, 여기에서, 유동성 담체 내의 화합물은 경구적으로 복용하거나, 뱉거나 또는 삼킬 수 있다. 약학적으로 양립가능한 결합제 및/또는 보조 물질은 조성물의 일부로서 함유될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키제 등은 다음과 같은 성분이나 유사한 성질의 화합물을 모두 함유할 수 있다 : 미세결정셀룰로스, 검 트라간트 또는 겔라틴과 같은 결합제 ; 전분이나 락토스와 같은 부형제 ; 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제 ; 스테아르산 마그네슘이나 스테로테스(Sterotes)와 같은 윤활제 ; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제 ; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제 ; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향과 같은 향미료.
흡입 투여할 경우에, 본 발명의 화합물은 적절한 추진제(예를 들어, 이산화탄소와 같은 기체) 를 함유하는 압축 용기나 디스펜서, 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 형태로 수송된다.
또한 경점막 또는 경피 수단에 의해 전신성 투여를 할 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우에, 장벽을 침투하는데 적절한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 본 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 경점막 투여의 경우에는 청정제, 담즙산염 및 푸시드산 유도체를 함유한다. 비강 분무 또는 좌제 사용을 통해 경점막 투여를 할 수 있다. 경피 투여의 경우에, 본 발명의 화합물은 본 분야에 일반적으로 공지된 도포제, 연고, 겔 또는 크림 형태로 제조 된다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 좌제 [예를 들어, 코코아버터 및 그밖의 다른 글리세리드와 같은 일반적인 좌제기제(suppository base)] 또는 직장 수송을 위한 정체 관장제(retention enema) 형태로 제조될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 이식제 및 마이크로캡슐화된 수송 시스템을 함유하는 서방성 제형과 같이, 신체로부터 급속하게 제거되는 것에 대항하여 화합물을 보호하는 담체와 함께 제조된다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해가능하며 생체적합한 중합체가 사용될 수 있다. 이러한 제형을 제조하는 방법은 본 분야의 숙련자에게 인지될 것이다. 물질은 Alza Corporation 및 Nova pharmaceuticals, Inc. 로부터 통상적으로 입수할 수 있다. 리포솜 현탁액은 또한 약학적으로 용인가능한 담체로 사용될 수 있다. 이러한 물질들은 예를 들어, 미국 특허 번호, 제 4,522,811 호, 제 5,455,044 호, 제 5,576, 018 호 및 제 4,883,666 호에 기재된 바와 같이, 본 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이들 문헌의 모든 내용은 본원에서 참고문헌으로 인용하였다.
본 발명의 화합물은 또한 적어도 몇 주 내지 한 달 또는 그이상의 기간 동안에 피실험자에게 상기 화합물의 서방성을 가능케 하는 약학적 조성물 내로 혼입될 수 있다. 이러한 제형은 공개된 PCT 출원 번호 제 WO 02/74247 호에 기재되어 있으며, 본원에서는 이를 참고문헌으로 인용하였다.
특히, 투여하기 용이하고 투여량의 균일성에 적합한 투여 단위 형태의 경구용 또는 비경구용 조성물로 제형화하는 장점이 있다. 본원에서 사용된 투여 단위 형태는 치료하려는 피실험자의 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타낸 것이고 ; 본 발명의 화합물의 선량(predetermined quantity)을 함유하는 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 관련하여 바람직한 치료학적 효과를 생산하기 위해 계산된 것이다. 본 발명의 단위 투여 형태에 관한 설명은 화합물의 유일한 특성과 수득하고자 하는 특정한 치료학적 효과, 및 각각의 개체의 치료를 위한 상기 화합물을 혼합제조하는 분야에서의 고유의 제한점에 직접적으로 영향을 받는다.
본 발명은 또한 하기의 실시예로 예시하였으며, 이것으로 제한해서는 안된다. 본 출원서 전체에 인용된 모든 참고문헌, 특허문헌 및 특허 출원서의 내용은 본원에서 참고문헌으로 인용하였다.
실시예 1 : 알콕시 꼬리기(tail group)를 갖는 페닐아미드 화합물의 합성 표적 화합물 중의 몇몇 화합물을 반응식 1 에 기재되어 있는 방법 또는 반응식 2 에 기재되어 있는 방법 둘 중 하나를 사용하여 합성하였다. 반응식 1 에서, DMF(60 ℃)에 용해시킨 Cs2CO3, 또는 아세톤(50 ℃)에 용해시킨 KOtBu 의 존재 하에서 브롬화알킬 및 촉매량의 NaI 를 사용하여 치환된 아미노페놀의 히드록시기를 알킬화하였다. N-에틸카르보디이미드(EDC), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 CH2Cl2 에 용해시킨 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 또는 DMF 에 용해시킨 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우라늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 DIPEA 둘 중 하나를 사용하여 바람직한 중간체의 아미노기를 Boc-보호된 아미노산으로 알킬화하였다. CH2Cl2 에 용해시킨 30 % 의 트리플루오로아세트산(TFA)으로 다음 중간체를 Boc 탈보호시켜 좋은 수득률로 최종 화합물을 수득하였다. 반응식 2 는 첫 번째로 아미노페놀의 아미노기를 아실화시킨 다음에 히드록시 잔기를 알킬화하여 바람직한 최종 화합물을 합성하는 선택적인 방법을 제공한다.
히드록시기의 알킬화 : 아세톤(10 mL)에 용해시킨 바람직한 치환된 아미노페놀(0.50 g, 1.0 당량) 및 NaI(0.1 당량)의 용액에 테트라히드로푸란(THF)(1.1 당량, 만약 아미노페놀이 염산염이라면 2.1 당량을 사용함)에 용해시킨 1.0 M 용액의 KOtBu 를 첨가하였다. 반응 혼합물에 바람직한 브롬화알킬(1.1 당량)을 첨 가하였다. 반응물을 교반시키고 12-24 시간 동안 50 ℃ 로 질소의 대기 하에서 가열하였다. 반응물을 EtOAc(25 mL)로 희석한 다음에 H2O(2×25 mL) 및 포화 NaCl(1×25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 다음에 용매를 진공에서 제거하였다. 조산물(crude produce)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(3:1 Hex:EtOAc)를 사용하여 정제하였다.
치환된 알콕시-벤젠아민의 알킬화 : DMF(10 mL)에 용해시킨 바람직한 치환된 알콕시-벤젠아민(0.20 g, 1.0 당량) 및 N-보호된 아미노산(1.0 당량)의 용액에 DIPEA(3.0 당량) 및 HATU(1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12-24 시간 동안 질소의 대기 하의 실온에서 교반시켰다. 반응물을 EtOAc(25 mL)로 희석한 다음에 10 % 의 NH4Cl(2×25 mL), 5 % NaHCO3(2×25 mL) 및 포화 NaCl(1×25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 다음에 용매를 진공에서 제거하였다. 조산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
Boc 보호기의 제거 : 건조 CH2Cl2(2 mL)에 용해시킨 바람직한 출발 물질(65 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3-4 시간 동안 교반시킨 다음에 건조시키기 위해 환산압력 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 모든 과량의 TFA 를 제거하기 위해 CH2Cl2(2×2 mL)로 공비혼합하였다. 최종 산물을 그대로 사용하거나 또는 역상 예비 HPLC 로 정제하였다.
(S)-2-아미노-N-(4-(헵틸옥시)페닐)-3-히드록시-2-메틸프로판아미드 : 73 %(30 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=309.47.
(S)-2-아미노-3-히드록시-2-메틸-N-(4-(옥틸옥시)페닐)프로판아미드 : 78 %(40 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=323.65.
(S)-2-아미노-N-(3-클로로-4-(헵틸옥시)페닐)-3-히드록시-2-메틸프로판아미드 : 24 %(40 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=343.39.
(S)-2-아미노-N-(3-클로로-4-(옥틸옥시)페닐)-3-히드록시-2-메틸프로판아미드 : 81 %(25 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=357.98.
(S)-2-아미노-3-히드록시-2-메틸-N-(3-메틸-4-(옥틸옥시)페닐)프로판아미드 : 32 %(40 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=337.56.
실시예 2 : 알콕시 꼬리기를 갖는 페닐이미다졸 화합물의 합성 바람직한 화합물을 반응식 3 에 기재되어 있는 바와 같이 합성하였다. 50 ℃ 에서 아세톤에 용해시킨 KOtBu 및 촉매량의 NaI 를 사용하거나, 또는 THF 에 용해시킨 KOtBu 를 사용한 80 ℃ 의 마이크로파로 치환된 페놀을 적절한 브롬화알킬로 알킬화하였다. 상응하는 페놀 에테르의 Friedel-Crafts 알킬화는 바람직한 브로모아세토페논 전구체를 제공한다. 아미노산을 갖는 브로모아세토페논의 반응은 과량의 아세트산암모늄의 존재 하에서 분자내 고리화 반응에 의하여 바람직한 페닐이미다졸을 제공하는 중간체로서의 아미노산 에스테르를 제공한다. CH2Cl2 에 용해시킨 30 % TFA 를 사용하여 Boc 기를 제거하기 위해 페닐이미다졸을 탈보호시키거나, 또는 반응식 4 에 기재된 바와 같이 페닐이미다졸을 인산화시켰다.
포스페이트 합성의 일반적인 방법 : 본 방법은 하기의 반응식 4 에 기재되어 있다. 실온에서 건조 CH2Cl2 에 용해시킨 Boc-보호된 아미노알콜(1.0 당량)의 용액에 과량의 디에틸 클로로포스페이트(10-20 당량) 및 트리에틸아민(2.5 당량)을 첨가하고 반응물을 12-18 시간 동안 교반시켰다. 바람직한 포스포-디에스테르를 정제하기 위해 조산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 상에 로딩하였다. 6-10 시간에 걸쳐 질소의 대기 하의 실온에서 건조 CH2Cl2 에 용해시킨 과량의 브로모트리메틸실란(20 당량)과 포스포-디에스테르 중간체를 반응시켜 최종 포스페이트를 수득하였으며 이를 역상 예비 HPLC 로 정제하였다.
치환된 페놀의 알킬화의 일반적인 방법 : 방법 A : 아세톤(10 mL)에 용해시킨 바람직한 치환된 페놀(0.50 g, 1.0 당량) 및 NaI(0.1 당량)의 용액에 THF(1.1 당량)에 용해시킨 1.0 M 용액의 KOtBu 를 첨가하였다. 반응 혼합물에 바람직한 브롬화알킬(1.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 교반시키고 12-24 시간 동안 50 ℃ 로 질소의 대기 하에서 가열하였다. 반응물을 EtOAc(25 mL)로 희석한 다음에 H2O(2×25 mL) 및 포화 NaCl(1×25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 다음에 진공에서 용매를 제거하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(9:1 Hex:EtOAc)를 사용하여 조산물을 정제하였다.
방법 B : 치환된 페놀(0.50 g, 1.0 당량)을 함유하는 마이크로파관에 THF(1.1 당량)에 용해시킨 1.0 M 용액의 KOtBu 를 첨가하였다. 반응 혼합물에 바람직한 브롬화알킬(1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 45 분 동안 80 ℃ 로 가열하였다. 반응물 을 EtOAc(25 mL)로 희석한 다음에 H2O(2×25 mL) 및 포화 NaCl(1×25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 다음에 진공에서 용매를 제거하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(9:1 Hex:EtOAc)를 사용하여 조산물을 정제하였다.
Friedel-Crafts 알킬화의 일반적인 방법 : -20 ℃(물/염 수조)에서 건조 CH2Cl2(20 mL)에 용해시킨 바람직한 페닐 에테르(8.92 mmol, 1.0 당량)의 용액에 일부의 AlCl3(1.1 당량)를 첨가하였다. 브롬화브로모아세틸(1.2 당량)을 10-15 분에 걸쳐 반응 혼합물에 점적하여 첨가하였다. 반응물을 0 ℃ 또는 실온까지 항온시킨 다음 TLC 로 모니터하였다(일반적으로 4-12 시간의 반응 시간). 혼합물을 CH2Cl2(50 mL)로 희석한 다음에 H2O(2×50 mL) 및 포화 NaCl(1×50 mL)로 세 척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 다음에 진공에서 용매를 제거하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(9:1 Hex:EtOAc)를 사용하여 조산물을 정제하였다.
이미다졸 합성의 일반적인 방법 : 바람직한 아미노산(1.0 당량) 및 Cs2CO3(0.5 당량)의 혼합물을 5 분 동안 DMF(4 mL)에서 교반시킨 다음에 용액에 바람직한 브로모-케톤(0.77 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 과량의 DMF 및 CsBr 염을 제거하기 위해 반응 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석한 다음에 H2O(2×25 mL) 및 포화 NaCl(1×25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 용매를 제거하였다(DMF 는 반응 마무리에 대한 필요성 없이 환산압력 하에서 또한 제거될 수 있다).
수득한 에스테르에 과량(~ 20 당량)의 아세트산암모늄을 첨가한 다음에 혼합물을 톨루엔 또는 크실렌에서 현탁시키고 Dean-Stark 조건 하에서 4-6 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석한 다음에 H2O(2×25 mL) 및 포화 NaCl(1×25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 다음에 진공에서 용매를 제거하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 조산물을 정제하였다.
Boc 보호기 제거의 일반적인 방법 : CH2Cl2(2 mL)에 용해시킨 바람직한 출발 물질(100 mg)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨 다음에 건조시키기 위해 환산압력 하에서 증발시켰다. 역상 예비 HPLC 로 최종 산물을 정제하였다.
실시예 3 : 아릴 꼬리기를 갖는 페닐아미드 화합물의 합성 몇몇의 비페닐을 반응식 5 에 기재되어 있는 방법을 사용하여 합성하였다. 치환된 아닐린과 치환된 아릴 붕소산의 Suzuki 교차-짝지음을 돕는 마이크로파는 비아릴 아민 중간체의 우수한 수득률을 제공한다. 게다가, 바람직한 헤드피스(headpiece)를 갖는 치환된 비아릴 아민을 알킬화한 다음에 Boc 기를 탈보호시켜 최종 화합물을 수득하였다.
Suzuki 교차-짝지음의 일반적인 방법 : 마이크로파관에 존재하는 치환된 브로모아닐린(1.0 당량), 치환된 아릴 붕소산(1.2 당량), 탄소상 10 % Pd(0.1 당량), 염화 테트라부틸암모늄(0.1 당량) 및 탄산나트륨(1.0 내지 2.0 당량)의 혼합물에 DMF : H2O 의 1 : 1 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파를 사용하여 10-60 분 동안 60-120 ℃ 로 가열하였다. 반응물을 EtOAc(25 mL)로 희석한 다음에 H2O(2×25 mL) 및 포화 NaCl(1×25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 다음에 진공에서 용매를 제거하였다. 필요에 따라 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Hex : EtOAc)를 사용하여 조산물을 정제하였다.
실시예 4 : 치환된 비아릴 에테르 화합물의 합성 치환된 비아릴 에테르 합성의 일반적인 방법 : 비아릴 에테르를 반응식 6 에 기재되어 있는 일반적인 방법을 사용하여 합성하였다. 화염으로 건조시킨 둥근 바닥 플라스크에 아실화시킨 4-아미노페놀(1 당량, 0.15 gm), 아세트산제이구리[Cu(OAc)2, 1.1 당량], 바람직한 치환된 붕소산(2.5 당량), 및 과량의 4A 흡습제(0.6-0.9 gm)를 첨가하였다. 건조 디클로로메탄(DCM)을 반응 플라스크에 첨가한 다음에 무수 피리딘(5.0 당량)을 첨가하였다. 약 2 분 동안 반응 혼합물을 산소로 거품이 일게 한 다음에 반응물을 산소의 대기 하에서 실온에서 밤새 교반시켰다. 다음날 반응 혼합물을 흡습제를 제거하기 위해 셀라이트의 플러그(plug)를 사용하여 여과한 다음 여과물을 농축시켜 녹색을 띤 고형물을 수득하였다. EtOAc-헥산 기울기(30 분 동안 25 %-100 % EtOAc)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 조산물을 정제하 였다. 산물에 해당하는 분획물을 수집하고 용매를 진공 하에서 제거하여 백색 고형의 산물을 수득하였다.
실시예 5 : 아릴알콕시 및 시클로알킬알콕시 꼬리기를 갖는 페닐아미드 화합물의 합성 (A) (S)-2-아미노-3-히드록시-2- 메틸 -N-(4-( 비펜에틸옥시 ) 페닐 ) 프로판아미드 트리플루오로아세트산 염 : 1-(2-(4-니트로페녹시)에틸)비페닐 2-비페틸 에탄올(1 g, 5 mmol), 4-니트로페놀(834 mg, 6 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.59 g, 6 mmol)을 20 mL 의 디클로로메탄에 용해시켰다. 디에틸아조디카르복실레이트(949 μl, 6 mmol)를 첨가하기 전에 용액을 얼음-물 수조에서 냉각시켰다. 반응물을 밤새 교반시키고 얼음-물 수조를 실온에서 천천히 항온시켰다. 조산물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 640 mg 의 결정체 고형물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.1(d), 7.6(m), 7.47-7.41(m), 7.34(m), 7.17(m), 4.39(t, 2H), 3.13(t, 2H).
3 차-부틸 (S)-2-(4-(펜에틸옥시)비페닐카르바모일)-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트 1-(2-(4-니트로페녹시)에틸)비페닐(300 mg, 0.94 mmol)을 무수 에탄올 및 아세트산에틸의 혼합물에 용해시켰다. 150 mg 의 탄소상 10 % Pd 를 첨가하기 전에 질소 가스로 혼합물의 불순물을 제거하였다. 반응물을 격막으로 덮고 밤새 1 atm H2(g) 하에서 교반시켰다. TLC(1 : 1 의 EtOAc : 헥산에 있어서 Rf 산물 ~0.5)로 반응이 종결됨을 판단하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 추가적인 정제 없이, 조산물을 N-(Boc)-α-메틸세린(210 mg), HATU(364 mg), DIPEA(416 μl) 및 10 mL DMF 와 배합하였다. 용액을 3 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 회전 증발기로 제거하고 조산물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 52 % 의 수득률로 240 mg 의 노란색 액체를 수득하였다.
2-아미노-3-히드록시-2-메틸-N-(4-(펜에틸옥시)비페닐)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염 3 차-부틸 (S)-2-(4-(펜에틸옥시)비페닐카르바모일)-1-히드록시프로판-2-일 카르바메이트(80 mg)를 3 시간 동안 2 mL DCM : TFA 의 1 : 1 혼합물에 용해시켰다. 표제 화합물을 역상 크로마토그래피로 정제하고 29.6 mg 의 백색 고형물을 TFA 염으로서 분리하였다(몇몇 경우에서는 역상 정제를 필요로 하지 않을 수 있다). MS(ESI, M+H+)=391.2 ; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65(m), 7.60(m), 7.52-7.40(m), 6.93(m), 4.197(t, 2H), 3.8(bm, 1H), 3.5(bm, 1H), 3.06(t, 2H), 1.38(s, 3H).
(B) (S)-2-(4-(비펜에틸옥시)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 3 차-부틸 (S)-2-(4-(펜에틸옥시)페닐카르바모일)-1-디에틸 포스페이티딜프로판-2-일카르바메이트 2-아미노-3-히드록시-2-메틸-N-(4-(펜에틸옥시)비페닐)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염(116 mg), 디에틸클로라이도포스페이트(171 μl, 5 당량) 및 DIPEA(8 당량)를 N2 대기 하에서 2 mL 의 무수 DCM 과 배합하였다. 8 시간 후에 TLC(80 % EtOAc : 헥산에 있어서 Rf~0.2)로 측정한 결과, 산물에 대한 변환이 ~ 20 % 정도로 작게 나타났다. 추가의 디에틸클로라이 도포스페이트(171 μl, 5 당량) 및 DIPEA(8 당량)를 반응 혼합물에 첨가하였고 용액을 밤새 교반시켰다. 다음날 아침에 TLC 는 산물에 대해 ~100 % 변환을 나타내었다. 속성 크로마토그래피하여 10 mg 의 순수한 산물(20 % 의 수득률)을 수득하였다. MS(ESI, M+Na+)=649.
(S)-2-(4-(비펜에틸옥시)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 (S)-2-(4-(펜에틸옥시)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디에틸 포스페이트(10 mg)를 3 ml 의 DCM 에 용해시키고 얼음 수조에 함침시켰으며 과량의 트리메틸실릴브로마이드(20 당량)를 첨가하였다. 반응물을 액체 크로마토그래피/질량분석(LCMS)으로 모니터하였다. 실온에서 교반시키면서 출발 물질이 밤새 완전히 소실되게 하였다. 용매를 증발시키고 조산물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 1.5 mg 의 표제 화합물(16 % 의 수득률)을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=471.1 ; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.66-7.63(m), 7.60-7.40(m), 7.36(m), 4.3(m, 1H), 4.20(t, 2H), 4.05(bm, 1H), 3.051(t, 2H), 1.48(s).
(C) (S)-N-(4-(4-(티오펜-2-일) 부톡시 ) 페닐 )-2-아미노-3-히드록시-2- 메틸프로판아미드 트리플루오로아세트산 염 : 3 차-부틸 (S)-2-(4-(4-(티오펜-2-일)부톡시)페닐카르바모일)-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트 실시예 5(A)에 기재되어 있는 방법을 수행한 후에 2-(4-(4-니트로페녹시)부틸)티오펜(280 mg), N-(Boc)-α-메틸세린(205 mg), HATU(442 mg) 및 DIPEA(506 μl)로부터 합성하여 280 mg 의 산물(62 % 의 수득률)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24(s,1H), 7.44(m, 2H), 7.29(m, 1H), 6.9(m, 1H), 6.84-6.81(m, 3H), 5.00(t, 1H), 3.93(t, 2H), 3.61(m, 2H), 2.84(t, 2H), 1.73(m, 4H), 1.48(오버래핑 단일선, 9H).
(S)-N-(4-(4-(티오펜-2-일)부톡시)페닐)-2-아미노-3-히드록시-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세트산 염 실시예 5(A)에 기재되어 있는 방법에 따라 3 차-부틸 (S)-2-(4-(4-(티오펜-2-일)부톡시)페닐카르바모일)-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트(140 mg)로부터 합성하여 31 mg 의 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=349.5 ; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79(bs,1H), 7.48(m, 2H), 7.29(m, 1H), 6.9-6.8(m, 5H), 5.6(bs, 1H), 3.95+3.8(오버래핑 신호, 3H), 3.55(m, 1H), 2.84(m, 2H), 1.73(m, 4H), 1.41(s, 3H).
(D) (S)-2-(4-(4-(티오펜-2-일)부톡시)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : (S)-N-(4-(4-(티오펜-2-일)부톡시)페닐)-2-아미노-3-히드록시-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세트산 염(116 mg), 디(3 차-부틸)디이소프로필아미도포스페이트(143 mg, 163 μl) 및 1H-테트라졸(108 mg)을 N2 하에서 3 ml 의 무수 THF 와 배합하고 밤새 교반시켰다. LCMS 는 출발 물질의 잔류물을 나타내었고 추가의 디(3 차-부틸)디이소프로필아미도포스페이트(143 mg, 163 μl) 및 1H-테트라졸(108 mg)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 교반시킨 며칠 후에 반응이 종결되었다. 264 μl 의 30 % aq H2O2 를 용액에 첨가한 다음 1 mL 의 포화 티오황산나트륨 용액으로 퀀칭시키기 전에 추가적으로 2.5 시간 동안 반응물을 교반시켰다. 결과적으로 생성된 혼합물을 EtOAc 로 희석하고 유기층을 수집하고 농축시킨 다음에 속성 크로마토그래피로 정제하여 45 mg 의 3 차-부틸 (S)-2-(4-(4-(티오펜-2-일)부톡시)페닐카르바모일)-1-디-3 차-부틸 포스페이티딜프로판-2-일카르바메이트를 수득하였다. 정제시킨 시료를 2 mL 의 25 % TFA : DCM 에 용해 시킨 다음에 1 시간 동안 교반시켰다. 용액을 농축시켜 24 mg 의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=429.2 ;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.8(bs,1H), 7.48(m, 2H), 7.29(m, 1H), 6.9-6.8(m, 5H), 4.25(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.95(bt, 3H), 3.55(m, 1H), 2.84(m, 2H), 1.73(m, 4H), 1.41(s, 3H).
(E) (S)-N-(4-(4-(4-메톡시페닐)부톡시)페닐)-2-아미노-3-히드록시-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세트산 염 : N-(Boc)-α-메틸세린(210 mg), HATU(360 mg) 및 DIPEA(860 ul)를 사용한 실시예 5(A)에 기재되어 있는 일반적인 방법을 수행한 후에 1-(4-(4-니트로페녹시)부틸)-4-메톡시벤젠(470 mg)을 305 mg 의 3 차-부틸 (S)-2-(4-(4-(4-메톡시페닐)부톡시)페닐카르바모일)-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트로 변환시켰다. MS(ESI, M+Na+)=495.7. 실시예 5(A)에 기재되어 있는 방법을 수행한 후에 카르바메이트(130 mg)를 탈보호시켜 108 mg 의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=373.9.
(F) (S)-2-(4-(4-(4- 메톡시페닐 ) 부톡시 ) 페닐카르바모일 )-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 실시예 5(D)에 기재된 바와 같이 (S)-N-(4-(4-(4-메톡시페닐)부톡시)페닐)-2-아미노-3-히드록시-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세트산 염(115 mg)으로부터 합성하여 23 mg 의 고형 산물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.9(bs,1H), 7.5(d, 2H), 7.16(d, 2H), 6.87(d, 2H), 6.82(d, 2H), 4.21(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.92(m, 3H), 3.75(s, 3H), 2.55(m, 2H), 1.65(m, 4H), 1.42(s, 3H).
(G) (S)-N-(4-(3-( 트리플루오로메틸 ) 펜에틸옥시 ) 페닐 )-2-아미노-3-히드록시-2-메 틸프로판아미 드 트리플루오로아세트산 염 : N-(Boc)-α-메틸세린(210 mg), HATU(360 mg) 및 DIPEA(900 μl)를 사용한 실시예 5(A)에 기재되어 있는 일반적인 방법을 수행한 후에 1-(3-(트리플루오로메틸)펜에틸옥시)-4-니트로벤젠(470 mg)을 290 mg 의 3 차-부틸 (S)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)펜에틸옥시)페닐카르바모일)-1-히드록시프로판-2-일카 르바메이트로 변환시켰다. MS(ESI, M+H+)=483.4. 실시예 5(A)에 기재되어 있는 방법을 수행한 후에 카르바메이트(145 mg)를 탈보호시켜 143 mg 의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=383.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.8(bs,1H), 7.67-7.40(m, 6H), 6.88(m, 2H), 5.67(bs, 1H), 4.18(t, 3H), 3.91(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.11(t, 3H), 1.41(s, 3H).
(H) (S)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)펜에틸옥시)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 실시예 5(D)에 기재되어 있는 바와 같이 (S)-N-(4-(3-(트리플루오로메틸)펜에틸옥시)페닐)-2-아미노-3-히드록시-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세트산 염(124 mg)으로부터 합성하여 50 mg 의 고형 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=463.1 ; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95(bs,1H), 7.68-7.49(m, 6H), 6.90(m, 2H), 4.18(t, 3H), 4.05(m, 2H), 3.11(t, 3H), 1.41(s, 3H).
(I) (S)-N-(4-(4-페닐부톡시)페닐)-2-아미노-3-히드록시-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세트산 염 : N-(Boc)-α-메틸세린(210 mg), HATU(360 mg) 및 DIPEA(860 μl)를 사용한 실시예 5(A)에 기재되어 있는 일반적인 방법을 수행한 후에 1-(4-페닐부톡시)-4-니트로벤젠(730 mg)을 305 mg 의 3 차-부틸 (S)-2-(4-(4-페닐부톡시)페닐카르바모일)-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트로 변환시켰다. MS(ESI, M+Na+)=465.5. ASI-C 방법을 수행한 후에 카르바메이트(152 mg)를 탈보호시켜 111 mg 의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=343.9.
(J) (S)-2-(4-(4-페닐부톡시)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 실시예 5(D)에 기재되어 있는 유사한 방법으로 (S)-N-(4-(4-페닐부톡시)페닐)-2-아미노-3-히드록시-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세트산 염(120 mg)으로부터 합성하여 40 mg 의 고형 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=423.7 ; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95(s,1H), 7.47(d, 6H), 7.27-7.13(m, 5H), 6.88(m, 2H), 4.21(t, 1H), 4.06(m, 1H), 3.94(t, 2H), 2.64(m, 2H), 1.7(m, 4H), 1.44(s, 3H).
(K) (S)-N-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐)-2-아미노-3-히드록시-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세트산 염 : N-(Boc)-α-메틸세린(210 mg), HATU(360 mg) 및 DIPEA(860 μl)를 사용한 실시예 5(A)에 기재되어 있는 일반적인 방법을 수행한 후에 1-(5-페닐펜틸옥시)-4-니트로벤젠(560 mg)을 260 mg 의 3 차-부틸 (S)-2-(4-(5-페닐펜틸옥시)페닐카르바모일)-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트로 변환시켰다. MS(ESI, M+Na+)=357.8. 실시예 5(A)에 기재되어 있는 방법을 수행한 후에 카르바메이트(150 mg)를 탈보호시켜 147 mg 의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=357.8.
(M) (S)-N-(4-(4-시클로헥실부톡시)페닐)-2-아미노-3-히드록시-2-메틸프로판아미드 트리플루오로아세트산 염 : N-(Boc)-α-메틸세린(210 mg), HATU(360 mg) 및 DIPEA(860 μl)를 사용한 실시예 5(A)에 기재되어 있는 방법을 수행한 후에 1-(4-시클로헥실부톡시)-4-니트로벤젠(1 g)을 260 mg 의 3 차-부틸 (S)-2-(4-(4-시클로헥실부톡시)페닐카르바모일)-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트로 변환시켰다. MS(ESI, M+Na+)=449. 실시예 5(A)에 기재되어 있는 방법을 수행한 후에 카르바메이트(87 mg)를 탈보호시켜 81 mg 의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=349.5. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73(s,1H), 7.47(m, 2H), 6.88(m, 2H), 5.65(m, 1H), 4.27(오버래핑 신호, 3H), 3.6(m, 1H), 1.6(m, 6H), 1.4(m, 5H), 1.15(m, 6H), 0.85(m, 3H).
실시예 6 : 카르복시산 화합물의 합성 치환된 4- 아미노페놀의 알킬화의 일반적인 방법 : DMF(10 mL)에 용해시킨 N-(Boc)-α-메틸세린(1.0 당량)의 용액에 DIPEA(3.0 당량) 및 HATU(1.2 당량)를 첨가한 다음에 4-아미노페놀(1.0 당량)을 첨가하였다. 12-24 시간 동안 질소의 대기 하의 실온에서 반응 혼합물을 교반시켰다. 반응물을 EtOAc(25 mL)로 희석한 다음에 10 % NH4Cl(2×25 mL), 5 % NaHCO3(2×25 mL) 및 포화 NaCl(1×25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 조산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제 하였다.
Cbz-아미노산 탈보호의 일반적인 방법 : 실온에서 MeOH 에 용해시킨 Boc-보호된 아미노산 에스테르(1.0 당량)의 용액에 탄소상 10 % Pd(질량으로 0.1 당량)를 첨가하였고 6-18 시간 동안 H2 대기 하에서 교반시켰다. Pd 및 탄소를 제거하기 위해 용액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 건조시키기 위해 증발시켰다. Boc 보호기를 제거하기 위해 잔류물을 CH2Cl2 및 TFA(2 : 1)에 용해시킨 다음에 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 환산압력 하에서 건조시키기 위해 증발시켰다. 필요에 따라 예비 HPLC 로 최종 산물을 정제하였다.
(S)-2-아미노-N 5 -히드록시-N 1 -(4-(옥틸옥시)페닐)펜탄디아미드 : 일반적인 HATU 결합 조건을 사용하여 상기 단계로부터의 Boc-보호된 카르복실레이트 중간체를 히드록실아민 염화수소와 결합시켰다. Boc 기의 TFA 탈보호 후에 예비 HPLC 로 정제하여 20 %(12 mg)의 수득률로 백색 고형의 최종 화합물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=366.48 ; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53(br s, 0.5H), 10.31(br s, 0.5H), 9.86(br s, 0.5H), 8.80(br s, 0.5H), 8.22(br s, 2H), 7.85(br s, 1H), 7.40-7.53(m, 2H), 6.83-6.93(m, 2H), 4.10-4.16(m, 1H), 3.86-3.94(m, 2H), 1.80-2.25(m, 4H), 1.54-1.74(m, 2H), 1.18-1.45(m, 10H), 0.86(t, 3H, J=6.6 Hz).
실시예 7 : Mitsunobu 조건 하에서 아릴-알콕시 에테르 합성의 일반적인 방법 페놀(1.2 당량) 및 트리페닐 포스핀(1.2 당량)을 DCM 에 용해시킨 치환된 페닐 알콜(1.0 당량)의 얼음 냉각시킨 용액에 첨가하였다. 5 ℃ 이하로 반응 혼합물의 온도를 유지시키면서 얼음에서의 상기 혼합물에 DEAD 또는 DIAD 를 점적하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 항온시킨 다음에 밤새 교반시켰다. 유기층을 물, 10 % NH4Cl 및 염수로 추출하였다. 배합시킨 유기층을 MgSO4 로 건조시키고 환산압력 하에서 용매를 증발시킨 다음 EtOAc-헥산 기울기를 사용한 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일 형태의 산물을 수득하였다. 산물에 해당하는 분획을 수집하고 용매를 진공에서 제거하여 바람직한 산물을 수득하였다.
(R)-2-아미노-2-{5-[4-(4-페닐-부톡시)-페닐]-1H-이미아졸-2-일}-프로판-1-올 : HPLC 정제 후에 백색 고형의 화합물을 수득하였다. 수득률 : 50 %, (60 mg). MS(ESI, M+H+)=366.3.
(R)-2-아미노-2-{5-[4-(5-페닐-펜틸옥시)-페닐]-1H-이미아졸-2-일}-프로판-1-올 : HPLC 정제 후에 백색 고형의 화합물을 수득하였다. 수득률 : 49 %, (60 mg). MS(ESI, M+H+)=380.3.
(R)-2-아미노-2-{4-[4-(4-프로폭시-페녹시)-페닐]-1H-이미아졸-2-일}-프로판-1-올 : HPLC 정제 후에 백색 고형의 화합물을 수득하였다. 수득률 : 60 %, (10 mg). MS(ESI, M+H+)=367.5.
(R)-인산 모노-(2-아미노-2-{5-[4-(4-페닐-부톡시)-페닐]-1H-이미다졸-2-일}-프로필)에스테르 : HPLC 정제 후에 백색 고형의 화합물을 수득하였다. 수득률 : 32 %, (25 mg). MS(ESI, M+H+)=446.4.
(R)-인산 모노-(2-아미노-2-{5-[4-(4-페닐-펜틸옥시)-페닐]-1H-이미다졸-2-일}-프로필)에스테르 : HPLC 정제 후에 백색 고형의 화합물을 수득하였다. 수득률 : 39 %, (41 mg). MS(ESI, M+H+)=459.2.
(R)-2-아미노-2-(5-(4-(비필렌에틸옥시)페닐)-1H-이미다졸-2-일)프로필 디히드로겐 포스페이트 : 3 차-부틸 (R)-1-히드록시-2-(5-(4-(비페닐에틸옥시)페닐)-1H-이미다졸-2-일)프로판-2-일카르바메이트(46 mg)로부터 합성하여 9.2 mg 의 고형 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=494 ; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.4(s), 8.2(s, 1H), 7.7(m, 6H), 7.5(m, 5H), 7.3(m, 1H), 6.9(d, 2H), 5.7(br s), 4.25(t, 2H), 4.15(t, 2H), 4.05(m, 1H), 3.9(q, 1H), 3.1(t, 2H), 1.45(s, 3H).
실시예 8 : 비페닐 아미드 계열의 합성 몇몇 비페닐을 반응식 7 에 기재되어 있는 방법을 사용하여 합성하였다. 치환된 아닐린과 치환된 아릴 붕소산의 Suzuki 교차-짝지음을 돕는 마이크로파는 비아릴 아민 중간체의 우수한 수득률을 제공한다. 게다가, 바람직한 헤드피스(headpiece)를 갖는 치환된 비아릴 아민을 알킬화한 다음에 Boc 기를 탈보호시켜 최종 화합물을 수득하였다.
Suzuki 교차-짝지음의 일반적인 방법 : 마이크로파관에 존재하는 치환된 브로모아닐린(1.0 당량), 치환된 아릴 붕소산(1.2 당량), 탄소상 10 % Pd(0.1 당량), 염화 테트라부틸암모늄(0.1 당량) 및 탄산나트륨(1.0 당량)의 혼합물에 DMF : H2O 의 1 : 1 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파를 사용하여 20-60 분 동안 70 ℃ 로 가열하였다. 반응물을 EtOAc(25 mL)로 희석한 다음에 H2O(2×25 mL)로 세척하고 용매를 진공에서 제거하였다. 필요에 따라 콤비-플래시 시스템(Combi-Flash System)(Hex : EtOAc)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조산물을 정제하였다.
실시예 9 : 치환된 비아릴 에테르/티오에테르 유사체 합성의 일반적인 방법 50 ℃ 에서 THF 에 용해시킨 염기 KOtBu 의 존재 하에서 4-플루오로-니트로벤젠과 4-요오드페놀을 반응시켜 4-요오드페닐-4-니트로페녹시 에테르를 합성하였다(반응식 2). 70 ℃ 에서 EtOH 에 용해시킨 SnCl2 를 사용하여 니트로기를 환원시킨 다음에 Suzuki 교차-짝지음하고 HATU 를 사용하여 아민을 L-(Boc)-α-Me-Ser-OH 로 알킬화하였다. DCM 에 용해시킨 TFA 를 사용하여 Boc-기를 제거하거나, 또는 탈보호시키기 전에 보호 물질을 포스페이트를 합성하는데 사용하였다.
4-(4-요오드페녹시)-니트로벤젠 합성의 일반적인 방법 : 4-요오드페놀(1.0 g, 1.0 당량)의 THF 용액에 KOtBu(THF 에 용해시킨 1.0 M, 1.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 약 5 분 동안 실온에서 교반시킨 다음에 4-플루오로-니트로벤젠(1.1 당량)의 용액을 점적하여 첨가하였다. 오일 수조를 사용하여 반응 혼합물을 50 ℃ 로 가열한 다음 반응 과정을 TLC(EtOAc : 헥산, 0.5 : 9.5)로 모니터하였다. TLC 에 의해 4-요오드페놀이 관찰되지 않을 때 반응이 종결되었다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음에 얼음 수조에 두었다. 반응하지 않는 염기를 퀀칭 하기 위해 물을 서서히 첨가한 다음 산물을 EtOAc 내로 추출하였다. 유기층을 10 % NH4Cl 및 염수로 세척한 다음에 MgSO4 상에서 건조시키고 환산압력 하에서 용매를 제거하였다. 헥산/EtOAc 기울기를 사용하여 Combi-속성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조산물을 정제하였다. 산물에 해당하는 분획을 수집하고 용매를 진공에서 제거하여 노란색 고형물을 수득하였다(반응식 2).
치환된 4-비알옥시 아닐린 합성의 알반적인 방법 : 마이크로파관에 존재하는 4-(할로아릴옥시)-아닐린(1.0 당량) 및 치환된 아릴 붕소산의 DMF 용액에 Pd(OAc)2(0.1 당량), 트리페닐 포스핀(0.2 당량), 탄산세슘(0.1-0.2 당량) 및 TBAC(0.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉한 다음에 오일 수조를 사용하여 3-18 시간 동안 70 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 베드(bed)를 통해 여과한 다음 EtOAc(25 mL)로 희석하고 물(2×10 mL)로 세척한 다음 염수(1×10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음에 환산압력 하에서 용매를 제거하였다. 헥산/EtOAc 기울기를 사용하여 Combi-속성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조산물을 정제하였다.
(S)-2-아미노-N-[4-(비페닐-4- 일옥시 )- 페닐 ]3-히드록시-2- 메틸 - 프로피온아미 드 : HPLC 정제 후에 백색 고형의 화합물을 수득하였다. 수득률 : 30 %, (33 mg). MS(ESI, M+H+)=362.2.
(S)-2-아미노-3-히드록시-N-[4-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시)-페닐]-2-메틸-프로피온아미드 : HPLC 정제 후에 백색 고형의 화합물을 수득하였다. 수득률 : 90 %, (25 mg). MS(ESI, M+H+)=393.7.
(S)-2-아미노-3-히드록시-N-[4-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시)-페닐]-2-메틸-프로피온아미드 : HPLC 정제 후에 백색 고형의 화합물을 수득하였다. 수득률 : 80 %, (23 mg). MS(ESI, M+H+)=396.1.
(S)-2-아미노-N-[4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)페닐]-3-히드록시-2-메틸-프로피온아미드 : HPLC 정제 후에 백색 고형의 화합물을 수득하였다. 수득률 : 10 %, (10 mg). MS(ESI, M+H+)=331.7.
(S)-인산 모노-{2-아미노-2-[4-(비페닐-4-일옥시)-페닐카르바모일]-프로필} 에스테르 : HPLC 정제 후에 백색 고형의 화합물을 수득하였다. 수득률 : 15 %, (2.5 mg). MS(ESI, M+H+)=443.4.
(S)-인산 모노-{2-아미노-2-[4-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시)-페닐카르바모일]-프로필} 에스테르 : HPLC 정제 후에 백색 고형의 화합물을 수득하였다. 수득률 : 30 %, (10.0 mg). MS(ESI, M+H+)=443.4.
(S)-인산 모노-{2-아미노-2-[4-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시)-페닐카르바모일]-프로필} 에스테르 : HPLC 정제 후에 백색 고형의 화합물을 수득하였다. 수득률 : 50 %, (60.0 mg). MS(ESI, M+H+)=477.4.
(S)-인산 모노-{2-아미노-2-[4-(4'-3 차-부틸-비페닐-4-일옥시)-페닐카르바모일]-프로필} 에스테르 : HPLC 정제 후에 백색 고형의 화합물을 수득하였다. 수득률 : 40 %, (38 mg). MS(ESI, M+H+)=477.4.
(S)-인산 모노-{2-아미노-2-[4-(1,1',4']-테르페닐-4-일옥시)-페닐카르바모일]-프로필} 에스테르 : HPLC 정제 후에 백색 고형의 화합물을 수득하였다. 수득률 : 35 %, (7 mg). MS(ESI, M+H+)=519.2.
실시예 10 : α-메틸-글루타메이트 유사체의 합성 반응식 9 에 기재되어 있는 방법을 사용하여 잠재적인 포스페이트 유사체로서의 수많은 α-메틸-글루타메이트 유사체를 합성하였다. α-메틸-세린 보호된 전구체에서의 알콜을 산화시킨 다음에 Wittig 이중결합(Wittig olegination)하여 바람직한 중간체로서 결합된(conjugated) 메틸 에스테르를 제공하였다. 바람직한 산물을 제공하기 위해 메틸 에스테르 중간체를 탈보호시키거나 가수분해하거나, 또는 바람직한 산물로 변환시키기 전에 메틸 에스테르 중간체를 수소화 반응시켰다.
3 차-부틸 (S)-1-(4-(옥틸옥시)페닐카르바모일)-1-포르밀에틸카르바메이트 : -78 ℃ 에서 건조 CH2Cl2(10 mL)에 용해시킨 DMSO(0.28 mL, 3.3 당량)의 용액에 옥살일 클로라이드(0.95 mL, 1.6 당량)를 점적하여 첨가한 후에 CH2Cl2(5 mL)에 용해시킨 바람직한 알콜(0.50 g, 1.0 당량)을 첨가하기 전에 10 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 4 시간 동안 -78 ℃ 에서 교반시킨 다음 트리에틸아민(0.83 mL, 5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 항온시킨 다음에 정제하기 위해 콤비-플래시 시스템(Hex : EtOAc)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 직접적으로 로딩하였다. 60 %(360 mg)의 수득률로 노란색 고형의 산물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.67(s, 1H), 8.50(br s, 1H), 7.37(d, 2H, J=7.6Hz), 6.85(d, 2H, J=7.6Hz), 5.89(br s, 1H), 3.94(t, 2H, J=6.8Hz), 1.71-1.80(m, 2H), 1.67(s, 3H), 1.46(s, 9H), 1.22-1.48(m, 10H), 0.88(t, 3H, J=6.8Hz).
3 차-부틸 (S,E)-2-(4-(옥틸옥시)페닐카르바모일)-4-(메톡시카르보닐)부트-3-엔-2-일카르바메이트 : 실온에서 건조 CH2Cl2(3 mL)에 용해시킨 (카르보메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(160 mg, 1.0 당량)의 용액에 DBU(64 μL, 1.2 당량)를 첨가한 다음에 CH2Cl2(2 mL)에 용해시킨 바람직한 알데히드(150 mg, 1.2 당량)를 첨가하기 전에 15 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반시킨 다음에 정제하기 위해 콤비-플래시 시스템(Hex : EtOAc)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 직접적으로 로딩하였다. 74 %(125 mg)의 수득률로 무색 오일 형태의 산물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.38(br s, 1H), 7.37(d, 2H, J=8.6Hz), 6.85(d, 2H, J=8.6Hz), 6.04(d, 1H, J=16.0Hz), 5.30(br s, 1H), 3.92(t, 2H, J=6.8Hz), 3.78(s, 3H), 1.70-1.82(m, 2H), 1.64(s, 3H), 1.43(s, 9H), 1.23-1.48(m, 10H), 0.89(t, 3H, J=6.8Hz).
3 차-부틸 (S)-2-(4-(옥틸옥시)페닐카르바모일)-4-(메톡시카르보닐)-부탄-2-일카르바메이트 : MeOH(4 mL)에 용해시킨 올레핀(90 mg, 1.0 당량)의 용액에 탄소상 활성 Pd[EtOAc(1 mL)에 용해시킨 9 mg]를 첨가하였다. 반응물을 밤새 H2(가스) 대기 하에서 교반시켰다. Pd 및 탄소를 제거하기 위해 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 93 %(84 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.86(br s, 1H), 7.39(d, 2H, J=8.8Hz), 6.85(d, 2H, J=8.8Hz), 5.42(br s, 1H), 5.30(s, 1H), 3.92(t, 2H, J=6.8Hz), 3.67(s, 3H), 2.38-2.52(m, 2H), 2.20-2.38(m, 2H), 1.71-1.81(m, 2H), 1.57(s, 3H), 1.45(s, 9H), 1.22-1.54(m, 10H), 0.89(t, 3H, J=6.8Hz).
링커 변형 : 상이한 링커 길이를 갖는 수많은 비페닐-꼬리 유사체를 반응식 10 에 기재되어 있는 방법을 사용하여 합성하였다. Sonogashira 조건 하에서 다양한 알킨올을 4-브로모비페놀과 반응시킨 다음에 수소화 반응시켜 비페닐알킬 알콜 중간체를 수득하였다. Williamson 에테르 합성 조건 하에서 치환된 4-플루오로-니트로벤젠과 알콜을 반응시킨 다음에 수소화 반응시키고 아미노산과 결합시켜 바람직한 보호된 알콜을 수득하였고 최종 산물을 수득하기 위해 이를 인산화시키거나 탈보호시켰다.
Sonogashira 교차-짝지음의 일반적인 방법 : MeCN 에 용해시킨 4-브로모비페닐(1.0 당량), Pd(PPh3)4(0.02 당량) 및 CuI(0.04 당량)의 혼합물에 알킨올(1.5 당량) 및 Et3N(1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류액에서 2-16 시간 동안 교반시킨 다음 용매를 진공에서 제거하였다. 필요에 따라 콤비-플래시 시스템(Hex : EtOAc)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조산물을 정제하였다.
Williamson 에테르 합성의 일반적인 방법 : 질소 대기 하에서 건조 THF 에 용해시킨 비페닐알킬 알콜(1.0 당량)의 용액에 일부의 NaH(2.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 60 ℃ 로 가열한 다음에 4-플루오로-니트로벤젠(1.0 당량)을 첨가하고 용액을 1-6 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온에서 냉각시킨 다음에 물로 퀀칭시켰다. 혼합물을 EtOAc 로 희석한 다음 H2O(2x), 10 % KHSO4(1x) 및 포화 NaCl(1x)로 세척하였다. 산물을 다음 단계에서 그대로 사용하거나, 또는 이를 콤비-플래시 시스템(Hex : EtOAc)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
(S)-2-(4-(3-(4-페닐페닐)프로폭시)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 두 단계에 걸쳐 25 %(7.0 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=485.6.
(S)-2-(4-(4-(4-페닐페닐)부톡시)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 두 단계에 걸쳐 43 %(12.0 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=499.6.
(S)-2-(4-(4-(4-페닐페닐)부탄-2-일옥시)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 두 단계에 걸쳐 30 %(9.0 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=499.6.
하나의 탄소 길이 링커(One carbon length Linker) : 반응식 11 에 기재되어 있는 방법을 사용하여 하나의 탄소-에테르 길이 비페닐-꼬리 유사체를 합성하였다. 4-아미노페놀의 N-알킬화 후에, 자극성이 적은(mild) 알킬화 조건 하에서 벤질 에테르를 합성하였다. 페닐붕소산을 사용하여 자극성이 적은 Suzuki 교차-짝지음을 사용하여 비페닐 꼬리를 합성하였다. 수득한 보호된 알콜을 바람직한 최종 산물을 생산하기 위해 인산화시키거나 또는 탈보호시켜 추가로 변형시켰다.
3 차-부틸 (S)-2-(4-(4-요오드벤질옥시)페닐카르바모일)-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트 : 실온에서 건조 THF(6 mL)에 용해시킨 N-아실화시킨 4-아미노페놀(300 mg, 1.0 당량)의 용액에 THF(0.97 mL, 1.0 당량)에 용해시킨 1.0 M 용액의 KOtBu 를 첨가하고 4-요오드벤일 브로마이드(290 mg, 1.0 당량)를 첨가하기 전에 10 분 동안 교반시켰다. 용액을 3 시간 동안 교반시킨 다음에 용매를 진공에서 제거하였다. 콤비-플래시 시스템(Hex : EtOAc)을 사용하여 조산물을 실라카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 40 %(203 mg)의 수득률로 백색 거품 형태의 산물을 수득하였다.
3 차-부틸 (S)-2-(4-(4-페닐벤질옥시)페닐카르바모일)-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트 : 치환된 아릴 요오드화물(120 mg, 1.0 당량), 페닐 붕소산(35 mg, 1.2 당량), Pd(OAc)2(5 mg, 0.1 당량), 트리페닐포스핀(12 mg, 0.2 당량) 및 탄산세슘(74 mg, 1.0 당량)의 혼합물에 DMF(4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 50 ℃ 로 가열하였다. 반응물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고 H2O(2×25 mL)로 세척한 다음에 용매를 진공에서 제거하였다. 필요에 따라 콤비-플래시 시스템(Hex : EtOAc)을 사용하여 조산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 79 %(85 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다.
(S)-2-(4-(4-페닐벤질옥시)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 두 단계에 걸쳐 36 %(18.0 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=457.1.
티아졸 링커 : 반응식 12 에 기재되어 있는 방법을 사용하여 티아졸-비페닐 유사체를 합성하였다. Lawesson's 시약(라웨슨 시약)을 사용하여 치환된 벤즈아미드를 티오벤즈아미드로 변환시켰다. 브로모케톤과 티오아미드를 반응시켜 티아졸 중간체를 제공하였다. 니트로기를 환원시킨 다음에 알킬화하여 직각으로(orthogonally) 보호된 중간체를 수득하였고 이를 아릴 붕소산을 사용한 자극성이 적은 Suzuki 교차-짝지음 과정을 통해 추가적으로 변형시켰다. 보호시킨 Boc 및 옥사졸리딘기를 p-TsOH 을 사용하여 제거한 다음에 최종 포스페이트 산물을 수득하기 위해 산물을 인산화시켰다.
4-(2-(4- 브로모페닐 )티아졸-4-일) 벤젠아민 : Lawesson's 시약(6.07 g, 1.5 당량) 및 4-브로모벤즈아미드(2.00 g, 1.0 당량)의 혼합물에 건조 THF(20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에서 밤새 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(50 mL)로 희석한 다음에 5 % NaHCO3(2×50 mL) 및 포화 NaCl(1×25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 다음에 용매 를 진공에서 제거하였다. 콤비-플래시 시스템(Hex : EtOAc)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조산물을 정제하였다. 99 % (2.16 g)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다.
4-브로모티오벤즈아미드(2.16 g, 1.0 당량) 및 4-니트로-브로모아세토페논(2.43 g, 1.0 당량)의 혼합물에 건조 THF(20 mL)를 첨가하고 3 시간 동안 60 ℃ 로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 콤비-플래시 시스템(Hex : EtOAc)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조산물을 정제하였다. 84 % (3.00 g)의 수득률로 노란색 고형의 산물을 수득하였다.
니트로 중간체(1.10 g, 1.0 당량) 및 SnCl2(3.02 g, 5.0 당량)의 혼합물에 EtOH(30 mL)를 첨가하고 3 시간 동안 80 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석한 다음에 포화 NaOH 용액을 사용하여 pH 10 으로 염기성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 배합하고 진공에서 제거하였다. 콤비-플래시 시스템(Hex : EtOAc)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조산물을 정제하였다. 63 %(0.63 g)의 수득률로 노란색 고형의 산물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.90(d, 2H, J=8.6Hz), 7.79(d, 2H, J=8.6Hz), 7.58(d, 2H, J=8.6Hz), 7.26(d, 1H, J=0.8Hz), 6.75(d, 2H, J=8.6Hz), 3.80(br s, 2H).
(S)-3 차-부틸 4-(4-(2-(4-브로모페닐)티아졸-4-일)페닐카르바모일)-2,2,4-트리메틸옥사졸리딘-3- 카르복실레이트 : 건조 THF(5 mL)에 용해시킨 (S)-3-(3 차-부톡시카르보닐)-2,2,4-트리메틸옥사졸리딘-4-카르복시산(100 mg, 1.0 당량)의 용액에 CH2Cl2(0.23 mL, 1.2 당량)에 용해시킨 2.0 M 용액의 옥살일 클로라이드 및 촉매량의 DMF(2 방울)을 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물에 바람직한 아닐린(THF 에 용해시킨 고형물 또는 용액, 128 mg, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 콤비-플래시 시스템(Hex : EtOAc)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조산물을 정제하였다. 74 %(164 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.97(m, 4H), 7.56-7.63(m, 4H), 7.43(s, 1H), 3.90(br s, 2H), 1.70(br s, 6H), 1.60(br s, 3H), 1.50(br s, 9H).
(S)-2-(4-(2-(4-브로모페닐)티아졸-4-일)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 두 단계에 걸쳐 83 %(5.0 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=512.6 및 514.3.
(S)-2-(4-(2-(4-페닐페닐)티아졸-4-일)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 두 단계에 걸쳐 65 %(3.0 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=510.2.
(S)-2-(4-(2-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-6-일)페닐)티아졸-4-일)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 두 단계에 걸쳐 45 %(3.0 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=554.1.
아세토페논-기저 링커 : 반응식 13 에 기재되어 있는 방법을 사용하여 아세토페논-기저 링커를 합성하였다. 4-에틴일비페닐과 보호된 4-아미노벤조일 클로라이드를 반응시킨 다음에 알킨을 수소화 반응시켜 Boc-보호된 4-아미노아세토페논을 제공하였다. Boc 보호시킨 기를 제거한 후에 아미노기를 알킬화하여 직각으로 보호된 옥사졸리딘 중간체를 수득하였으며, 이러한 중간체는 p-TsOH 를 사용하여 제거할 수 있다. 유리 알콜을 최종의 포스페이트 산물로 신속하게 변환시킬 수 있다.
(S)-2-(4-(3-(4-페닐페닐)프로판오일)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 두 단계에 걸쳐 62 %(5.0 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=483.5.
(S)-2-아미노-3-히드록시-N-(4-(1-히드록시-3-(4-페닐페닐)프로필)페닐)-2-메틸프로판아미드 : 80 %(5.0 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=405.2.
티오에테르 링커 : 반응식 14 에 기재되어 있는 방법을 사용하여 티오에테르, 술폭시드 및 술폰 링커를 합성하였다. 비페닐 아세트산을 알콜로 환원시킨 다음에 알콜을 브로모 이탈기로 변환시켜 작용기를 티오에테르로 변환시켰다. 옥사졸리딘 중간체를 수득하기 위해 니트로기를 환원시킨 다음에 알킬화하였다. Boc 및 옥사졸리딘 보호시킨 기를 탈보호시키기 전에 티오에테르를 추가로 작용시킬 수 있다. 유리 알콜을 바람직한 최종의 포스페이트 산물로 변환시켰다.
(S)-2-(4-(4- 페닐펜에틸티오 ) 페닐카르바모일 )-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 두 단계에 걸쳐 65 %(6.0 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=487.3.
(S)-2-(4-(4-페닐펜에틸술피닐)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 두 단계에 걸쳐 45 %(1.5 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=503.1.
(S)-2-(4-(4-페닐펜에틸술포닐)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 두 단계에 걸쳐 65 %(15.0 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=519.7.
벤즈아미드 링커 : 반응식 15 에 기재되어 있는 바와 같이 벤즈아미드 링커 기저 화합물을 합성하였다. 4-페닐벤질아민을 알킬화한 다음에 아닐린 중간체를 원-포트(one-pot), 두 단계 알킬화하여 직각으로 보호된 옥사졸리딘 중간체를 수득하였다. 옥사졸리딘 중간체를 각각 유리 알콜 및 이의 포스페이트로 변환시켰다.
(S)-2-(4-(N'-(4-페닐벤질)포름아미도)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 두 단계에 걸쳐 30 %(7.0 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=484.7.
비페닐 에탄올 링커 : 반응식 16 에 기재되어 있는 바와 같이 Suzuki 교차-짝지음 프로토콜을 사용하여 수많은 치환된 비페틸 에탄올을 합성하였다.
Williamson 에테르 합성(반응식 17) 조건 하에서 치환된 4-플루오로-니트로벤젠과 치환된 비페닐 에탄올을 반응시킨 다음에 수소화 반응시키고 아미노산과 결합시켜 Boc 보호된 아미노-알콜을 수득하였고 이를 바람직한 최종 산물을 수득하기 위해 추가로 인산화시키거나 또는 탈보호시켰다.
치환된 비아릴 에탄올 합성의 일반적인 방법 : 마이크로파관에 존재하는 4-(할로아릴옥시)-아닐린(1.0 당량) 및 치환된 아릴 붕소산의 DMF 용액에 Pd(OAc)2(0.1 당량), 트리페닐 포스핀(0.2 당량), 탄산세슘(1.0-1.5 당량) 및 TBAC(0.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉한 다음에 오일 수조를 사용하여 3-18 시간 동안 50-70 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석하고 물(2×10 mL)로 세척한 다음 염수(1×10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음에 용매를 환산압력 하에서 제거하였다. 헥산/EtOAc 기울기를 사용하여 Combi-속성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조산물을 정제하였다.
2-(2'-메틸-비페닐-4-일)-에탄올 : 컬럼 크로마토그래피 후에 85 % 의 수득률로 백색 고형의 최종 산물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.28(s, 4H), 7.26(s, 4H), 3.93(t, 2H, J=6.4 Hz), 2.93(t, 2H, J=6.4 Hz), 2.28(s, 3H).
2-(2'-클로로-비페닐-4-일)-에탄올 : 컬럼 크로마토그래피 후에 85 % 의 수득률로 백색 고형의 최종 산물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.48(m, 1H), 7.405(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.28-7.33(m, 4H), 3.93(t, 2H, J=6.4 Hz), 2.94(t, 2H, J=6.4 Hz).
2-아미노-3-히드록시-2-메틸-N-{4-[2-(2'-메틸-비페닐-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온아미드 : HPLC 정제 후에 백색 고형의 화합물을 수득하였다. 수득률 : 93 %, (92 mg). MS(ESI, M+H+)=404.4.
2-아미노-N-{4-[2-(2'-클로로-비페닐-4-일)-에톡시]-페닐}-3-히드록시-2-메틸-프로피온아미드 : HPLC 정제 후에 백색 고형의 화합물을 수득하였다. 수득률 : 84 %, (68 mg). MS(ESI, M+H+)=425.7.
(S)-N-(4-(4-페닐펜에틸옥시)-3-브로모페닐)-2-아미노-3-히드록시-2-메틸프로판아미드 : 60 %(50 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=469.4 및 471.4.
(S)-인산 모노-(2-아미노-2-{4-[2-(2'-메틸-비페닐-4-일)-에톡시]-페닐카르바모일}-프로필) 에스테르 : HPLC 정제 후에 백색 고형의 화합물을 수득하였다. 수득률 : 65 %, (41 mg). MS(ESI, M+H+)=485.5.
(S)-인산 모노-(2-아미노-2-{4-[2-(2'-클로로-비페닐-4-일)-에톡시]-페닐카르바모일}-프로필) 에스테르 : HPLC 정제 후에 백색 고형의 화합물을 수득하였다. 수득률 : 79 %, (25 mg). MS(ESI, M+H+)=505.2.
(S)-인산 모노-(2-아미노-2-{4-[2-(2'-시아노-비페닐-4-일)-에톡시]-페닐카르바모일}-프로필) 에스테르 : HPLC 정제 후에 백색 고형의 화합물을 수득하였다. 수득률 : 22 %, (4 mg). MS(ESI, M+H+)=496.6.
(S)-인산 모노-(2-아미노-2-[4-(2-비페닐-4-일-에톡시)-3-클로로-페닐카르바모일]-프로필} 에스테르 : HPLC 정제 후에 백색 고형의 화합물을 수득하였다. 수득률 : 30 %, (70 mg). MS(ESI, M+H+)=504.9.
(S)-인산 모노-(2-아미노-2-[4-(2-비페닐-4-일-에톡시)-3-메틸-페닐카르바모일]-프로필} 에스테르 : HPLC 정제 후에 백색 고형의 화합물을 수득하였다. 수득률 : 10 %, (28 mg). MS(ESI, M+H+)=484.2.
(S)-2-(4-(4-페닐펜에틸옥시)-3-(메틸포르밀)페닐카르바모일)-2-아미노프로 필 디히드로겐 포스페이트 : 두 단계에 걸쳐 72 %(10.0 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=529.1.
(S)-2-(4-(4-페닐펜에틸옥시)-3-(포르밀)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 두 단계에 걸쳐 90 %(6.0 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=515.0.
(S)-2-(4-(4-페닐펜에틸옥시)-3-(카르바모일)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 네 단계에 걸쳐 20 %(1.0 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=514.6.
(S)-2-(4-(4-페닐펜에틸옥시)-3-(메틸카르바모일)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 네 단계에 걸쳐 25 %(1.0 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=528.6.
(S)-2-(4-(4-페닐펜에틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 네 단계에 걸쳐 70 %(65.0 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=539.7.
(S)-2-(4-(4-페닐펜에틸옥시)-3-브로모페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 네 단계에 걸쳐 69 %(65.0 mg)의 수득률로 백색 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=548.9 및 550.9.
(S)-2-(4-(4-(4-에틸페닐)펜에틸옥시)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 두 단계에 걸쳐 3 차-부틸 (S)-2-(4-(4-(4-에틸페닐)펜에틸옥시)페닐카르바모일)-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트(65 mg)로부터 합성하여 21 mg 의 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=499 ; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98(br s, 1H), 7.54(m, 6H), 7.37(d, 2H), 7.26(d, 2H), 6.92(d, 2H), 4.21(m, 1H), 4.17(t, 2H), 4.1(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.04(t, 2H), 2.58(q, 2H), 1.45(s, 3H), 1.17(t, 3H).
(S)-2-(4-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)펜에틸옥시)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 두 단계에 걸쳐 3 차-부틸 (S)-2-(4-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)펜에틸옥시)페닐카르바모일)-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트(70 mg)로부터 합성하여 27 mg 의 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=539 ; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98(br s, 1H), 7.95(m, 2H), 7.69(d, 4H), 7.5(d, 2H), 7.4(d, 2H), 6.9(d, 2H), 4.21+4.19(오버래핑 신호, 3H), 4.05(m, 1H), 3.06(t, 2H), 1.45(s, 3H).
(S)-2-(4-(2-(4-페닐-3-플루오로페닐)프로폭시)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 두 단계에 걸쳐 3 차-부틸 (S)-2-(4-(2-(4-페닐-3-플루오로페닐)프로폭시)페닐카르바모일)-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트(135 mg)로부터 합성하여 72 mg 의 고형의 산물을 수득하였다. MS(ESI, M+H+)=503 ; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98(br s, 1H), 8.6(br s, 2H), 7.54-7.26(m, 10H), 6.92(d, 2H), 4.28(t, 1H), 4.1-3.9(m, 3H), 4.1(m, 1H), 3.28(m, 2H), 1.49(s, 3H), 1.35(d, 3H).
(S)-2-(4-(4-(티오펜-3-일)펜에틸옥시)페닐카르바모일)-2-아미노프로필 디히드로겐 포스페이트 : 출발 물질인, 2-(4-(티오펜-3-일)페닐)에탄올을 다음과 같이 합성하였다 : 밀봉된 용기에 2-(4-브로모페닐)에탄올(70 μl), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(티오펜-3-일)-1,3,2-디옥사보로레인(126 mg), K2CO3(207 mg), 촉매의 Pd(PPh3)4, 4.5 mL 의 THF 및 0.5 mL 의 H2O 를 배합시켰다. 용기를 60 ℃ 로 오일 수조에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM 으로 희석하였다. 유기층을 농축시켜 백색 고형의 산물로서의 2-(4-(티오펜-3-일)페닐)에탄올(80 mg)을 수득하였다. 2-(4-(티오펜-3-일)페닐)에탄올(200 mg), N-(Boc)-α-메틸세린(175 mg), HATU(375 mg) 및 DIPEA(430 uL)를 사용한 일반적인 방법을 수행한 후에 80 mg 의 3 차-부틸 (S)-2-(4-(4-(티오펜-3-일)펜에틸옥시)페닐카르바모일)-1-히드록시프로판-2-일카르바메이트를 합성하였다. MS(ESI, M+Na+)=519. 백색 고형물로서의 카르바메이트(40 mg)로부터 2.6 mg 의 포스페이트를 합성하였다. MS(ESI, M+H+)=477 ; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96(br s, 1H), 7.81(m, 1H), 7.65(m, 3H), 7.5(m, 3H), 7.3(m, 2H), 6.9(m, 2H), 4.28(m, 1H), 4.17(m, 2H), 4.06(m, 1H), 3.04(t, 2H), 1.48(s, 3H).
실시예 11 : 림프구 감소증 검정 본원에 기재되어 있는 몇몇 화합물의 마우스에서의 림프구 감소증을 유도하는 능력을 평가하였다. 수컷 C57B1/6 마우스를 3 개의 그룹으로 나누었다. 대조군에 3 % BSA 부형제만을 투여하였다. 경구적으로 투여되는(PO) 부형제에 용해시킨 지정된 투여량의 둘 중 하나의 테스트 화합물의 단일 투여제를 다른 그룹에 투여하였다. 6 시간 후에, 이소프로렌으로 마우스를 마취하고 안와후방의 동(retroorbital sinus)로부터 약 250 μL 의 혈액을 제거하고 EDTA Microtainer 에 수집하고, 항응 고제와 혼합하였으며 전혈구검사(CBC) 분석에 이르기까지 틸트 테이블(tilt table)에 두었다. 도 1 은 상이한 투여량의 화합물 10, 13 및 14 에 대한 총 림프구 계수의 분석 결과를 나타낸 것이다. 경구적으로 투여하였을 경우에 전체 3 가지 화합물은 대조군에 대해 상대적으로 마우스에서 림프구 감소증을 유도할 수 있음을 결과로부터 알 수 있다.
실시예 12 : S1P1 또는 S1P3 수용체에 대한 결합 본원에 기재되어 있는 몇몇 화합물의 S1P1 또는 S1P3 수용체에 결합하는 능력을 하기에 기재되어 있는 바와 같이 또한 시험하였다.
멤브레인을 제조하기 위해, FuGENE 6 트랜스펙션 프로토콜(Roche 에서 공개적으로 입수가능함)을 사용하여 HEK 293 T 세포내로 플라스미드 DNA 를 트랜스펙션시켰다. 간단히, FuGENE 6 을 함유하는 DNA 혼합물(1 : 3 비율을 사용)과 HEK 293 T 세포의 서브컨플런트(subconfluent) 단층을 트랜스펙션시켰다. 세포를 함유하는 디쉬를 조직 배양 배양기(5 % CO2, 37 ℃)에 두었다. 얼음에서 10 % 의 수크로스를 함유하는 HME 완충액(mM : 20 HEPES, 5 MgCl2, 1 EDTA, pH 7.4, 1 mM PMSF)에 스크래핑(scraping)하여 DNA 를 첨가한 48 시간 후에 세포를 수득하였고 Dounce 균질기를 사용하여 분쇄하였다. 800 xg 로 원심분리한 후에, 상청액을 수크로스가 유리된 HME 로 희석하고 1 시간 동안 17,000 xg 로 원심분리하였다. 상기 정제되지 않은(crude) 멤브레인 펠렛을 수크로스를 갖는 HME 에 재현탁시키고 분할하고 액체 질소에 함침하여 스냅-냉동(snap-frozen)시켰다. 멤브레인을 -70 ℃ 에서 저장하였다. 단백질 농축액을 Bradford 단백질 검정으로 분광학적으로 측정하였다.
결합 검정에 대해, 2.5 pM 의 [33P]스핑고신 1-포스페이트, 4 mg/ml 의 BSA, 50 mM 의 HEPES, pH 7.5, 100 mM 의 NaCl, 5 mM 의 MgCl2 및 5 ㎍ 의 단백질의 검정 농축액을 갖는 96-웰 플레이트에 존재하는 멤브레인에 200 μl 의 [33P]스핑고신 1-포스페이트(American Radiolabeled Chemicals, Inc 로부터 입수하였음)를 첨가하였다. 서서히 혼합시키면서 실온에서 60 분 동안 결합시킨 다음 GF/B 여과판 상에서 멤브레인을 수집하여 종결시켰다. 10 분 동안 여과판을 건조시킨 후에, 50 μl 의 Microscint 40 을 각각의 웰에 첨가하고 여과기-결합 방사선핵종을 Packard Top Count 상에서 측정하였다. 과량의 표지되지 않은 S1P 의 존재 하에서 잔류한 방사능의 양으로서 비특정 결합을 특징지었다. 상기에 기재한 결합 검정의 결과를 하기에 제공한 표 1A 및 표 1B 에 나타내었다.
등가물 본 분야의 숙련자들은 단지 일반적인 실험을 사용하여 본원에 기재되어 있는 본 발명의 특정 실시형태에 대한 수많은 등가물을 인지할 수 있거나 또는 확인할 수 있다. 이러한 등가물은 다음의 청구의 범위에 의해 포함됨을 의도한다.
Claims (51)
- 다음 화학식 IV 의 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 염화학식 IV이 식에서,L 은 알콕시, 공유결합, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 알킬카르보닐, 티오에테르, 알킬술포닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이고 ;Z 및 A 는 각각 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴이고, 여기에서, Z 및 A 는 공유결합, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, NH, 알킬옥시, O, 티오에테르, S, 아미노카르보닐, 카르보닐아미노, 카르보닐옥시, 또는 옥시카르보닐에 의해 결합되고 ;R 1 , R 2 , R 5 및 R 12 는 각각 독립적으로 다음 중에서 선택한 것이고수소, 할로겐, 시아노, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴,직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시,직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬,카르복시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-SO2 또는 N(R)R',상기 R 및 R' 은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시,직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알킬-SO2 이고 ;Q 는 -CH2NR-, -CH2NR(CO)-, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2-NR- 또는 헤테로아릴이고, 여기에서, R 은 수소, 또는 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬이고 ;R 6 은 -OH, -CO2R9, -CH2=CH(CO)OR9, -OPO2R10R11, -OPO3R10R11, -CH2PO3R10R11, -OPO2(S)R10R11 또는 -C(Y)(X)PO3R10R11 이고여기에서,X 는 히드록시 또는 할로겐화물이고,Y 는 수소 또는 할로겐화물이고, 또는상기 X 및 Y 는 다른 카르복실레이트, 포스페이트 또는포스폰에이트 동배체(isostere)의 유사체이고,R9 는 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 또는 치환되거나또는 치환되지 않은 아릴기이고,R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 가지난C1-C6-알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이거나 또는다음으로 한정되지 않는 약물전구체 중에서 선택한 것이고R 7 은 수소, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 아릴이거나 또는 R8 과 함께 C2-C5-알킬렌기 또는 C2-C5-알켄일렌기를 형성하고 ;R 8 은 수소 또는 C1-C6-알킬이며 ;m 및 n 은 각각 독립적으로 0 내지 3 의 정수이다.
- 제 1 항에 있어서, R1 은 수소임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2 는 수소임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2 는 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2 는 할로겐임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 는 수소임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬기, 또는 할로겐임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 는 -NH-CO-임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 는 -CO-NH-임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 는 카르보닐기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 은 수소, 알콕시기 또는 알킬 에테르기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 은 히드록시이거나, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 은 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴옥시기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 14 항에 있어서, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴옥시기는 치환되거나 또는 치환되지 않은 페녹시기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 15 항에 있어서, 치환된 페녹시기는 하나 또는 그 이상의 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬기로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 은 포스페이트, 알킬 포스페이트, 시클로알킬 포스페이트, 포스폰에이트, 티오포스페이트, 알킬티오포스페이트, 시클로알킬티오포스페이트 또는 티오포스폰에이트임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 은 카르복시산임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 은 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 또는 아릴 에스테르임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, R7 은 수소이거나, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 20 항에 있어서, 치환된 알킬기는 하나 또는 그 이상의 히드록시기로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, R8 은 수소임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, R8 은 히드록시이거나, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, R12 는 Q 에 대한 메타(meta) 이성질체임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 24 항에 있어서, R12 는 시아노, 수소, 트리플루오로알킬 또는 할로겐임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, R12 는 Q 에 대한 파라(para) 이성질체임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 26 항에 있어서, R12 는 수소임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, L 은 C1-C5 알콕시임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 는 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, A 는 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, A 는 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로아릴임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 31 항에 있어서, A 는 메틸렌디옥시페닐임을 특징으로 하는 화합 물.
- 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, A 는 단일 공유결합에 의해 Z 와 결합됨을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, A 는 NH 및 공유결합에 의해 Z 와 결합되어 융합된 고리 구조를 형성함을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 스핑고신 1-포스페이트 1 수용체의 효현제(agonist)임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 35 항에 있어서, 화합물은 스핑고신 1-포스페이트 1 수용체의 선택적인 효현제임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 36 항에 있어서, 화합물은 S1P-1 검정시 약 100 nM 이하의 IC50 값을 가짐을 특징으로 하는 화합물.
- 제 36 항에 있어서, 화합물은 S1P-3 검정시 약 100 nM 이상의 IC50 값을 가짐을 특징으로 하는 화합물.
- 피실험자의 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애를 치료하기 위해, 다음 화학식 IV 의 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 염의 유효량을 상기 피실험자에게 투여하여 이러한 피실험자의 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애를 치료하는 방법화학식 IV이 식에서,L 은 알콕시, 공유결합, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 알킬카르보닐, 티오에테르, 알킬술포닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이고 ;Z 및 A 는 각각 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴이고, 여기에서, Z 및 A 는 공유결합, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, NH, 알킬옥시, O, 티오에테르, S, 아미노카르보닐, 카르보닐아미노, 카르보닐옥시, 또는 옥시카르보닐에 의해 결합되고 ;R 1 , R 2 , R 5 및 R 12 는 각각 독립적으로 다음 중에서 선택한 것이고수소, 할로겐, 시아노, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴,직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시,직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬,카르복시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-SO2 또는 N(R)R',상기 R 및 R' 은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시,직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알킬-SO2 이고 ;Q 는 -CH2NR-, -CH2NR(CO)-, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2-NR- 또는 헤테로아릴이고, 여기에서, R 은 수소, 또는 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬이고 ;R 6 은 -OH, -CO2R9, -CH2=CH(CO)OR9, -OPO2R10R11, -OPO3R10R11, -CH2PO3R10R11, -OPO2(S)R10R11 또는 -C(Y)(X)PO3R10R11 이고여기에서,X 는 히드록시 또는 할로겐화물이고,Y 는 수소 또는 할로겐화물이고, 또는상기 X 및 Y 는 다른 카르복실레이트, 포스페이트 또는포스폰에이트 동배체의 유사체이고,R9 는 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 또는 치환되거나또는 치환되지 않은 아릴기이고,R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 가지난C1-C6-알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이거나 또는다음으로 한정되지 않는 약물전구체 중에서 선택한 것이고R 7 은 수소, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 아릴이거나 또는 R8 과 함께 C2-C5-알킬렌기 또는 C2-C5-알켄일렌기를 형성하고 ;R 8 은 수소 또는 C1-C6-알킬이며 ;m 및 n 은 각각 독립적으로 0 내지 3 의 정수이다.
- 제 40 항에 있어서, 화학식 IV 의 화합물은 제 2 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
- 제 40 항 또는 제 41 항에 있어서, 피실험자는 사람임을 특징으로 하는 방법.
- 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애는 부적절한 면역 반응과 관련된 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제 40 항에 있어서, 피실험자는 자가면역 질환 또는 이식거부반응을 앓고 있음을 특징으로 하는 방법.
- 제 40 항에 있어서, 화합물은 스핑고신 1-포스페이트 1 수용체의 효현제임을 특징으로 하는 방법.
- 제 45 항에 있어서, 화합물은 스핑고신 1-포스페이트 1 수용체의 선택적인 효현제임을 특징으로 하는 방법.
- 다음 화학식 IV 의 화합물 및 약학적으로 용인가능한 이의 염의 치료학적 유효량, 및 약학적으로 용인가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물화학식 IV이 식에서,L 은 알콕시, 공유결합, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 알킬카르보닐, 티오에테르, 알킬술포닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이고 ;Z 및 A 는 각각 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴이고, 여기에서, Z 및 A 는 공유결합, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, NH, 알킬옥시, O, 티오에테르, S, 아미노카르보닐, 카르보닐아미노, 카르보닐옥시, 또는 옥시카르보닐에 의해 결합되고 ;R 1 , R 2 , R 5 및 R 12 는 각각 독립적으로 다음 중에서 선택한 것이고수소, 할로겐, 시아노, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴,직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시,직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬,카르복시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-SO2 또는 N(R)R',상기 R 및 R' 은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는가지난 C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알콕시,직쇄 또는 가지난 할로-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 가지난할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알킬-SO2 이고 ;Q 는 -CH2NR-, -CH2NR(CO)-, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2-NR- 또는 헤테로아릴이고, 여기에서, R 은 수소, 또는 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬이고 ;R 6 은 -OH, -CO2R9, -CH2=CH(CO)OR9, -OPO2R10R11, -OPO3R10R11, -CH2PO3R10R11, -OPO2(S)R10R11 또는 -C(Y)(X)PO3R10R11 이고여기에서,X 는 히드록시 또는 할로겐화물이고,Y 는 수소 또는 할로겐화물이고, 또는상기 X 및 Y 는 다른 카르복실레이트, 포스페이트 또는포스폰에이트 동배체의 유사체이고,R9 는 수소, 직쇄 또는 가지난 C1-C6-알킬, 또는 치환되거나또는 치환되지 않은 아릴기이고,R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 가지난C1-C6-알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기이거나 또는다음으로 한정되지 않는 약물전구체 중에서 선택한 것이고R 7 은 수소, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 아릴이거나 또는 R8 과 함께 C2-C5-알킬렌기 또는 C2-C5-알켄일렌기를 형성하고 ;R 8 은 수소 또는 C1-C6-알킬이며 ;m 및 n 은 각각 독립적으로 0 내지 3 의 정수이다.
- 제 47 항에 있어서, 약학적 조성물은 약학적으로 용인가능한 담체를 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 47 항에 있어서, 치료학적 유효량은 스핑고신 1-포스페이트 1 수용체 관련 장애를 치료하는데 효과적임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 49 항에 있어서, 스핑고신 1-포스페이트 1 수용체 관련 장애는 부적절한 면역 반응과 관련된 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 47 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV 의 화합물은 제 2 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 화합물임을 특징으로 하는 조성물.
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