CZ20012388A3 - 3,3-Biarylpiperidinové a 2,2-biarylmorfolinové deriváty, jejich použití a farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi - Google Patents

3,3-Biarylpiperidinové a 2,2-biarylmorfolinové deriváty, jejich použití a farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ20012388A3
CZ20012388A3 CZ20012388A CZ20012388A CZ20012388A3 CZ 20012388 A3 CZ20012388 A3 CZ 20012388A3 CZ 20012388 A CZ20012388 A CZ 20012388A CZ 20012388 A CZ20012388 A CZ 20012388A CZ 20012388 A3 CZ20012388 A3 CZ 20012388A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
comp
formula
alkyl
carbon atoms
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ20012388A
Other languages
English (en)
Inventor
Spiros Liras
Martin Patrick Allen
Barbara Eileen Segelstein
Original Assignee
Prizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Prizer Products Inc. filed Critical Prizer Products Inc.
Publication of CZ20012388A3 publication Critical patent/CZ20012388A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Vynález se týká 3,3-biarylpiperidinových a 2,2-biarylmorfolinových derivátů, které jsou užitečné jako ligandy opioidních receptorů.
Při zkoumání biochemie opioidů byly identifikovány různé endogenní opioidní sloučeniny a neendogenní opioidní sloučeniny. Důležitý výzkum v rámci této činnosti byl zaměřen na pochopení mechanismu působení opioidních látek, zejména co se týče receptorů opioidů v buňkách a diferencovaných tkáních.
• .X ti * §
Opioidní látky jsou obvykle klasifikovány na základě své vazebné selektivity vzhledem k receptorům v buňkách a diferencovaných tkáních, k nimž se specifické druhy těchto látek vážou jako ligandy. Jako tyto receptory je možno uvést receptory mí (μ), delta (δ) a kappa (k).
Ve vědecké literatuře byly popsány a zdokumentovány alespoň tři podtypy opioidních receptorů (mí, delta a kappa). Všechny tyto tři podtypy receptorů jsou přítomny v centrálním,a periferním nervovém systému řady druhů, včetně člověka. Aktivace receptorů delta, kromě ovlivnění motility gastrointestinálního traktu, vede k antinocicepci u hlodavců a u člověka může indukovat analgesii (viz Burks> T. F. (1995), The Pharmacology of Opioid Peptides, ed. Tseng, K.
F., Harwood Academie Publishers).
Dobře známé narkotické opiáty, jako morfin a jeho analoga, jsou selektivní vůči opioidnímu receptorů mí.
f ϊ
···· ·· ···· « · · · • · · · · ·
Receptory mí zprostředkovávají analgesii, respirační depresi a inhibici průchodu gastrointestinálním traktem. Receptory kappa jsou mediátorem analgesie a sedace.
Existence opioidního receptorů delta je relativně nedávným objevem, kterému předcházela izolace a charakterizace endogenních enkefalínových peptidů, které jsou ligandy receptorů delta. Výzkum v posledních deseti letech sice o receptorů delta poskytl důležité informace, ale zcela jasný obraz jeho působení zatím mediátorem analgesie, ale intestinální transit tak, receptory mí.
není zřejmý. Receptory delta jsou nezdá se, že by inhibovaly jak je to charakteristické pro v
(r
US patent 4 816 586,
Porthoghese), se týká různých receptorů delta. Tyto sloučeniny jsou popsány jako látky s profilem se k nim opioidní vydaný 28. března 1989 (P. S. antagonistů opioidních jedinečného antagonisty opioidních receptorů a řadí sloučeniny, které jsou vysoce selektivní pro receptor delta.
V US patentu 4 518 711, vydaném 21. května 1985 (V. et al.), jsou popsána cyklická, konformačně omezená
J. Hrubý analoga enkefalinů. Do rozsahu těchto sloučenin náleží jak agonisté, tak angatonisté receptorů delta, a uvádí se o nich, že indukují farmakologické a terapeutické účinky, jako je v případě agonistických sloučenin analgesie. Antagonisticky působící sloučeniny jsou navrhovány jako látky užitečné při léčení schizofrenie, Alzheimerovy choroby a poruch respiračních a kardiovaskulárních funkcí.
V publikaci S. Goenechea et al., Investigation of the Biotransformation of Meclozine in the Human Body, J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1988, 26(2), 105 až 115, je
..Jí • · · · • · · · · • · · · • ··♦··· popsáno perorální podávání při zkouškách metabolizace polyarylpiperazinových sloučenin meclozinu u lidských subjektů.
Biotransformation and Excretion and Man, Xenobiotica, 1984,
V Plasma Levels, of Oxatomide in Rats, Dogs 15(6), 445 až 462, Meuldermans, W. et al. je popsána metabolická studie hladiny oxatomidu v plasmě, jeho biotransformace a vylučování.
'í
V T. Iwamoto et al., Effects of KB-2796, A New Calcium Antagonist, and Other Diphenylpiperazines on [3H]nitrendipine Binding, Jpn. J. Pharmacol., 1988, 48(2(, 241 až 247, je popsáno působení polyarylpiperazinů jako antagonistů vápníku.
«·
V K. Natsuka et al., Synthesis and. StructureActivity Relationschiops of 1-Substituted 4-(1,2-Diphenylethyl)piperazine Derivatives Having Narcotic Agonist and Antagonist Activity, J. Med. Chem., 1987, 30 (10), 1779 až 1787, jsou popsány racemáty a enantiomery 1-substituovaných 4-[2-(3-hydroxyfenyl)-1-fenylethylJpiperazinových derivátů:
tIr
Evropská patentová přihláška č. 458 160, zveřejněná
27. listopadu 1991, se týká určitých substituovaných difenylmethanových derivátů jako analgetických a protizánětlivých činidel, včetně sloučenin, v nichž je methylenový můstek (spojující dva fenylové zbytky) substituován na methylenovém uhlíku piperidinylskupinou nebo piperazinylskupinou.
Jihoafrická patentová přihláška č. 8604522, zveřejněná 22. prosince 1986, se týká určitých N-substituovaných arylalkyl- a arylalkylensubstituovaných aminoheterocyklických sloučenin, včetně derivátů piperidinu, jako i·
-y o o o
5») jí)ŮO • sloučenin s kardiovaskulárními·, antihistaminickými a antisekrečními účinky.
Evropská patentová přihláška č. 133 232, zveřejněná
20. února 1985, se týká určitých difenylmethylpiperazinových sloučenin, jako nesedativních antihistaminik.
Potřeba vyvinout zlepšené opioidní sloučeniny, zejména sloučeniny, které by nevyvolávaly závislost a jiné nežádoucí vedlejší účinky, jaké vyvolávají konvenční opiáty, « jako morfin a pethidin, tedy nadále přetrvává.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nová třída 3,3-biarylpiperidinových a morfolinových derivátů, které jsou účinnými a selektivními delta opioidními ligandy a jsou užitečné při
V léčení odmítání orgánových transplantátů a kožních štěpů, epilepsie, chronické bolesti, neurogenní bolesti, nesoma* tické bolesti, mrtvice, cerebrální ischemie, šoku, traumat hlavy, traumat míchy, otoku mozku, Hodgkinovy choroby, Sjogrenovy choroby, systemického lupus erythematosus, ' gastrointestinálních poruch, jako gastritis, funkční choroba střev, syndrom dráždivého střeva, funkční diarhoea, funkční roztažení, neulcerosní dyspepsie a jiných poruch motility nebo sekrece, a emese, akutní bolesti, chronické bolesti, neurogenní bolesti, nesomatické bolesti, alergií, respiračnich poruch, jako je asthma, kašel a apnoe, zánětlivých S 1 poruch, jako je rheumatoidní arthritis, osteoarthritis, ’* psoriasis a zánětlivá choroba střev, poruch urogenitálního 'Ší traktu, jako je urmarni inkontinence; hypoxie (například perinatální hypoxie),- hypoglykemického poškození neuronů, závislostí na chemických látkách a návyku na ně (například závislosti na opiátech, benzodiazepinech, kokainu, nikotinu nebo ethanolu nebo návyku na ně), symptomů po odnětí drog
* nebo alkoholu, mozkových deficitů po bypass operaci srdce a transplantaci.
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce kde
představuje vodík, alkoxyalkylskupinu s 0 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, v níž je celkový počet atomů uhlíku 8 nebo méně, arylskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylskupinu, heteroarylalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklickou skupinu, skupinu heterocyklus-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylskupina a arylová část arylalkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku je nezávisle zvolena z fenylskupiny a naftylskupiny a heteroarylskupina a heteroarylové část heteroarylalkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části je nezávisle zvolena z pyrazinyl-, benzofuryl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzothienyl-, isobenzofuryl-, pyrazolyl-, indolyl-, isoindolyl-, benzimidazolyl-, purinyl-, karbazolyl-, 1,2,5-thiadiazolyl-, chinazolinyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, cinnolinyl-, ftalazinyl-, chinoxalinyl-, xanthinyl-, hypoxanthinyl-, pteridinyl-, 5-azacytidinyl-, 5-azauracilyl-, triazolopyridyl-, imidazoi
I ···· tlopyridyl-, pyrrolopyrimidinyl-, pyrazolopyrimidinyl-, oxazolyl-, oxadiazolyl-, isoxazoyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-, furyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, tetrazolyl-, triazolyl-, thienyl-, imidazolyl-, pyridyl- a pyrimidinylskupiny; a heterocyklická skupina a heterocyklická část skupiny heterocyklus-alkyl- s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části je zvolena ze souboru sestávajícího z nasycených nebo nenasycených nearomatických monocyklických nebo bicyklických kruhových systémů, přičemž monocyklické kruhové systémy obsahují 4 až 7 kruhových atomů uhlíku, z nichž 1 až 3 mohou být popřípadě nahrazeny kyslíkem, dusíkem nebo sírou, a bicyklické kruhové systémy obsahují 7 až 12 kruhových atomů uhlíku, z nichž 1 až 4 mohou být popřípadě nahrazeny kyslíkem, dusíkem nebo sírou; a jakýkoliv arylový, heteroarylový nebo heterocyklický η , „ ' zbytek v definici R je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty, přednostně 1 nebo 2 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny z halogenu (tj. chloru, fluoru, bromu nebo jodu), alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 4, atomy fluoru, fenylskupiny, benzylskupiny, hydroxyskupiny, acetylskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, přičemž kterýkoliv alkylový zbytek v R , například alkylové časti alkyl-, alkoxy- nebo alkylaminoskupin, jsou popřípadě substituovány 1 až 7, přednostně 0 až 4, atomy fluoru;
R2 představuje vodík, arylskupinu, heteroarylskupinu, heterocyklickou skupinu, skupinu SO2R4, COR4, > 3 5 3
J 3 3 5 5
CONR5R6, COOR4 nebo’C(OH)R5R6, přičemž každý z R4, R a R ma nezávisle význam jako R definovaný výše, nebo R5 a R6 dohromady s atomem uhlíku nebo dusíku, k němuž jsou oba tyto zbytky připojeny, tvoří*tří- až sedmičlenný nasycený kruh obsahující 0 až'3 heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, dusíku a síry, přičemž arylskupina, heteroarylskupina a heterocyklická skupina mají význam uvedený výše v definici R , a kterýkoliv arylový, heteroarylový a heterocyklický zbytek v R2 je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty, přednostně 1 nebo 2 substituenty, nezávisle zvolenými z halogenu, tj. chloru, fluoru, bromu nebo jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 4, atomy fluoru, fenylskupiny, benzylskupiny, hydroxyskupiny, acetylskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 4, atomy fluoru, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
R představuje hydroxyskupinu, skupinu -NHSO2R ,
-C(OH)R7R8, -OC(=O)R7, fluor nebo skupinu -CONHR7, kde R a R , ktere mohou být stejné nebo se mohou lišit, jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy· uhlíku v každé z alifatických -částí, která,obsahuje celkem 4 atomy uhlíku nebo méně, přičemž kterýkoliv z alkylových zbytku v R a R° je popřípadě substituován 1 až 7, přednostně 0 až 4, atomy fluoru;
Q představuje kyslík nebo skupinu CH2;
X představuje skupinu CH nebo dusík; a
2
Z a Z jsou nezávisle zvoleny z vodíku, halogenu a alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku;
přičemž v žádném z heterocyklických nebo heteroarylových zbytků v obecném vzorci I se nevyskytují dva sousedící kruhové atomy kyslíku ani kruhový atom kyslíku sousedící s kruhovým atomem dusíku nebo kruhovým atomem síry;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu CH2.
Jinými přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje skupinu CH.
Jinými přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu OH, CONH2 nebo fluor.
Jinými přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupin C(OH)(C2H6)2, CON(C2H6)2, CONCH3(C2H6) a cyklických skupin vzorce a až f
Jinými přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Z a Z jsou nezávisle zvoleny z vodíku a fluoru.
Jinými přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R je zvolen ze souboru sestávajícího z allylskupiny, cyklopropylmethylskupiny, methylskupiny, 2,2,2-trifluorethylskupiny, methallylskupiny, isopropylskupiny, 2-pyridylskupiny, 2-pyrimidinylskupiny a skupiny vzorce g
(g)
Jako příklady jiných provedení tohoto vynálezu je možno uvést:
sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje kyslík a X představuje skupinu CH;
sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje kyslík a X představuje dusík;
sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje kyslík, X představuje skupinu CH a R3 představuje skupinu OH, CONH2 nebo fluor;
sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje kyslík a X představuje dusík;
sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu CH2, X představuje dusík a R3 představuje skupinu OH, CONH2 nebo fluor;
sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu CH2, X představuje dusík, R3 představuje skupinu OH, CONH2 nebo fluor a R je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce C(OH)(C2Hg)2, CON(C2Hg)2 a cyklických skupin vzorce a až f znázorněných výše; a ·· ···· ··
-ιοί· sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje kyslík, X
O představuje skupinu CH a R představuje skupinu OH, CONH2 nebo fluor;
sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje kyslík, X představuje skupinu NH, R3 představuje skupinu OH, CONH2 nebo fluor a R je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce C(OH)(C2H6)2, CON(C2H6)2 a cyklických skupin vzorce a až f znázorněných výše;
sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje kyslík, X
O ’ představuje skupinu CH, R představuje skupinu OH, CONH2 i nebo fluor, Z1 a Z2 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku a fluor, a R1 je zvolen z allyl-, cyklopropylmethyl-, methyl-, methalyl-, isopropyl-,
2-pyridyl- a 2-pyrimidinylskupiny a cyklické skupiny vzorce g znázorněného výše; a sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje kyslík, X představuje skupinu N, R3 představuje skupinu OH, CONH2 η Q nebo fluor, Z a Z jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku a fluor, a R1 je zvolen z allyl-, ř cyklopropylmethyl-, methyl-, methalyl-, isopropyl-,
2-pyridyl- a 2-pyrimidinylskupiny a cyklické skupiny vzorce g znázorněného výše.
X
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou ligandy receptorů opioidů a jsou užitečné při léčení různých neurolotických a gastrointestinálních prouch. Jako příklady poruch, které je možno léčit sloučeninámi obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodnými solemi je možno uvést odmítání orgánových transplantátů ” a kožních štěpů, epilepsii chronické bolesti, neurogenní bolesti, nesoma- tické bolesti, mrtvici, cerebrální ischemii, šok, traumata hlavy, traumata míchy, otoky mozku, Hodgkinovu chorobu, Sjogrenovu chorobu, systemický lupus erythematosus, gastrointestinální poruchy, jako gastritis, funkční chorobu střev, syndrom dráždivého střeva, funkční
·4
4« 444 4 ·
• · ·
4 4
4444 diarhoeu, funkční roztažení, neulcerosní dyspepsii a jiné poruchy mo.tility nebo sekrece, a emesi, akutní bolesti, chronické bolesti, neurogenní bolesti, nesomatické bolesti, alergie, respirační poruchy, jako je asthma, kašel a apnoe, zánětlivé poruchy, jako je rheumatoidní arthritis, osteoarthritis, psoriasis a zánětlivá choroba střev, poruchy urogenitálního traktu, jako je urinární inkontinence, hypoxii (například perinatální hypoxii), hypoglykemické poškození neuronů, závislosti na chemických látkách a návyk na ně (například závislost na opiátech, benzodiazepinech, kokainu, nikotinu nebo ethanolu nebo návyk na ně), symptomy po odnětí drog nebo alkoholu, mozkové deficity po bypass operaci srdce a transplantaci.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a adiční soli s bázemi, které sloučeniny obecného vzorce I tvoří. Pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí výše uvedených bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogensulfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty (tj. 1,1'-methylenbis-(2-hydroxy-3-naftoáty)). Chemickými bázemi, kterých se používá při výrobě farmaceuticky vhodných solí sloučenin podle vynálezu s bázemi, jsou báze, které s kyselými sloučeninami podle vynálezu tvoří netoxické soli. Jako kpříklady takových netoxických solí s bázemi lze uvést soli odvozené od takových farmakologicky vhodných kationtů, jako jsou kationty sodíku, draslíku, vápníku a hořčíku.
< ν·«« ·« ··«'· »·♦» • · · · · · ».·'·» · • · · · ·· · · · · — ΊΟ — · · · · · · ♦ · · *
X · · · · « · «· • *· ··· ·* · Λ· ··*·
Předmětem vynálezu tedy jsou také farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi. Všechny tyto soli se připravují obvyklými způsoby.
Přehled farmaceuticky vhodných soli lze nalézt v Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 až 19 (1977).
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení poruch nebo stavů, které lze léčit nebo jejichž léčení je možno usnadnit modulací (tj. zvyšováním nebo snižováním) vazby k opioidním receptorům u savců, včetně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky účinnou sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo takového stavu, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení poruch nebo stavů, které lze léčit nebo jejichž léčení je možno usnadnit modulací vazby k opioidním receptorům u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo takového stavu.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je arthritis (například .rheumatoidní arthritis a osteoarthritis), psoriasis, asthma nebo zánětlivá choroba střev), respiračních poruch, jako je asthma, kašel a apnoe, alergií, gastrointestinálních poruch, jako je gastritis, funkční choroba střev, syndrom drázdivého střeva, funkční diarrhoa, funkční roztažení, funkční bolest, neulcerosní dyspepsie a jiné poruchy motility nebo sekrece, a emese, mrtvice, šoku, otoku mozku, traumat hlavy, traumat
- 13 i ···· ?···£·· ·· R · ·· • ··· · ·· • 9 9 9 99 • 9 9 99 ··· ··· ·*9 • · · .?< ···· míchy, cerebrální ischemie, cerebrálních deficitů po bypass operaci srdce a transplantaci, poruch urogenitálního traktu, jako je urinární inkontinence, závislostí na chemických látkách a návyku na ně (například závislosti na alkoholu, opiátech, benzodiazepinech, nikotinu, heroinu nebo kokainu nebo návyku na ně), chronické bolesti, nesomatické bolesti, akutní bolesti a neurogenní bolesti, systemického lupus erythematosus, Hodgkinovy choroby, Sjogrenovy choroby, epilepsie a odmítání transplantovaných orgánů a kožních štěpů u savců, včetně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné pro modulaci glutamátové neurotransmise, a farmaceuticky vhodný nosič.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení stavů zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je arthritis, psoriasis, asthma nebo zánětlivá choroba střev, respiračních poruch, jako je asthma, kašel a apnoe, alergií, gastrointestinálních poruch, jako je gastritis, funkční choroba střev, syndrom dráždivého střeva, funkční diarrhoa, funkční roztažení, funkční bolest, neulcerosní dyspepsie a jiné poruchy motility nebo sekrece, a emese, mrtvice, šoku, otoku mozku, traumat hlavy, traumat míchy, cerebrální ischemie, cerebrálních deficitů po bypass operaci srdce a transplantaci, poruch urogenitálního traktu, jako je urinární inkontinence, závislostí na chemických látkách a návyku na ně (například závislosti na alkoholu, opiátech, benzodiazepinech, nikotinu, heroinu nebo kokainu nebo návyku na ně), chronické bolesti, nesomatické bolesti, akutní bolesti a neurogenní bolesti, systemického lupus erythematosus, Hodgkinovy choroby, Sjogrenovy choroby, epilepsie a odmítání transplantovaných orgánů a kožních štěpů u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její ··· ·
e· farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při modulaci vazby opioidních receptorů.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice proléčení chorob nebo stavů, které lze léčit nebo jejichž léčení je možno usnadnit modulací vazby k opioidním ' receptorům u savců, včetně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky účinnou sůl v množství, které je účinné při modulaci vazby opioidních receptorů, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení poruch nebo stavů, které lze léčit nebo jejichž léčení je možno usnadnit modulací vazby k opioidním receptorům u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při modulaci vazby opioidních receptorů.
Předmětem vynálezu je také způsob léčení stavů zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je arthritis, psoriasis, asthma nebo zánětlivá choroba střev, respiračních poruch, jako je asthma, kašel a apnoe, alergií, gastrointestinálních poruch, jako je gastritis, funkční choroba střev, syndrom dráždivého střeva, funkční diarrhoa, funkční roztažení, funkční bolest, neulcerosní ·’ dyspepsie a jiné poruchy motility nebo sekrece, a emese, mrtvice, šoku, otoku mozku, traumat hlavy, traumat míchy, ’ cerebrální ischemie, cerebrálních deficitů po bypass operaci srdce a transplantaci, poruch urogenitálního traktu, jako je urinární inkontinence, závislostí na chemických látkách a návyku na ně (například závislosti na alkoholu, opiátech, benzodiazepinech, nikotinu, heroinu nebo kokainu nebo návyku na ně), chronické bolesti, nesomatické bolesti, akutní
<· bolesti a neurogenní bolesti, systemického lupus erythematosus, Hodgkinovy choroby, Sjogrenovy choroby, epilepsie * a odmítáni transplantovaných orgánů a kožních štěpů u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I v množství, které je účinné při léčení takového stavu.
λ Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice ' pro léčení stavu zvoleného ze souboru sestávajícího ze
.. zánětlivých chorob, jako je arthritis, psoriasis, asthma ' nebo zánětlivá choroba střev, respiračních poruch, jako je asthma, kašel a apnoe, alergií, gastrointestinálních poruch, jako je gastritis, funkční choroba střev, syndrom dráždivého střeva, funkční diarrhoa, funkční roztažení, funkční bolest, w neulcerosní dyspepsie a jiné poruchy motility nebo sekrece, a emese, mrtvice, šoku, otoku mozku, traumat hlavy, traumat míchy, cerebrální ischemie, cerebrálních deficitů po bypass operaci srdce a transplantaci, poruch urogenitálního traktu, e jako je urinární inkontinence, závislostí na chemických látkách a návyku na ně (například závislosti na alkoholu, opiátech, benzodiazepinech, nikotinu, heroinu nebo kokainu nebo návyku na ně), chronické bolesti, nesomatické bolesti, akutní bolesti a neurogenní bolesti, systemického lupus erythematosus, Hodgkinovy choroby, Sjogrenovy choroby, epilepsie a odmítání transplantovaných orgánů a kožních štěpů u savců, včetně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, 1 že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v množství, které
Ά je účinné pro léčení takového stavu, a farmaceuticky vhodný ’ nosič.
f
Alkylové skupiny uváděné v tomto textu, včetně alkových částí jiných skupin (například alkoxyskupin) mohou být řetězec lineární nebo rozvětvený, nebo mohou být cyklické (například cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl ) 3 O OO •>03
3 Oí)
30 —43
0 0 0 00 jo' j í)o o »>
O
03 0
O 3 * >>
3 31
3 3 33
0 03 ·} 0 .3 3 0 0 0 ’· nebo cyklohexylskupina) nebo mohou být lineární nebo rozvětvené a obsahovat cyklické zbytky, pokud není uvedeno * j inak. - ''.
Pod pojmem alkoxy se rozumí skupina vzorce
-O-alkyl, kde alkyl má výše uvedený význam.
Pod pojmem alkylen se rozumí skupina odpovídající > výše uvedené definici alkylskupiny, která vsak obsahuje dvě dostupná vazebná místa (tj. skupina vzorce -alkyl-, kde * alkyl má výše uvedený význam) .
Pod pojmem léčení se rozumí ústup, zmírnění, zastavení progrese nebo prevence poruch nebo stavů, k nimž se tento pojem vztahuje, nebo jednoho nebo více symptomů, které je doprovázejí.
Pod pojmem halogen se rozumí, pokud není uvedeno jinak, fluor, brom, chlor nebo jod.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat centra
Ir chirality, a mohou se tedy vyskytovat v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Do rozsahu vynálezu spadají všechny optické isomery a jiné stereoisomery sloučenin obecného vzorce I, jakož i všechny jejich racemické a jiné směsi a všechny farmaceutické kompozice, které takové isomery nebo směsi obsahují a způsoby léčení, při nichž se ’ jich využívá.
Do rozsahu vynálezu také spadají sloučeniny značené isotopy, které jsou identické se sloučeninami obecného vzorce I až na to, že v nich je jeden atom nebo více atomů nahrazeno atomem s atomovou hmotností nebo hmotnostním číslem odlišným od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla s jakým se obvykle nacházejí v přírodě. Jako příklady isotopů, které je
možno začlenit do nových meziproduktů podle tohoto vynálezu je možno uvést isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jako je 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F a 36C1. Sloučeniny podle vynálezu a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin, které obsahují výše uvedené isotopy a/nebo jiné isotopy jiných atomů rovněž spadají do tohoto vynálezu. Určité isotopově značené sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny značené radioaktivními isotopy, jako 3H nebo 14C, jsou užitečné při zkouškách distribuce léčiva nebo substrátu v tkáních. Zvláštní přednost se dává tritiovaným isotopům tj. 3H, a 14C isotopům, jelikož je lze snadno připravovat a detekovat. Nahrazením těžšími isotopy, jako deuteriem, tj. 2H, jé možno dosáhnout určitých terapeutických výhod vyplývajících z vyšší metabolické stability, například prodloužení poločasu in vivo nebo snížení potřebných dávek, čemuž se za určitých okolností dává přednost. Isotopově značené sloučeniny obecného vzorce I lze obvykle připravovat prováděním způsobů znázorněných ve schématech a/nebo popsaných v příkladech provedení nebo preparativní ch postupech, při nichž se reakční činidlo neznačené isotopem nahradí snadno dostupným činidlem značeným isotopem.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat postupy znázorněnými ve schématech 1 až 9. V těchto schématech a následující diskusi mají obecné symboly X, Q, Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 a obecný vzorec I výše uvedený význam.
Ve schématu 1 je znázorněn způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R3 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fluor, R2 představuje skupinu CONR5R6, Y představuje uhlík, X představuje uhlík a R1 má výše uvedený • ι· • « · · · · ř význam, přičemž vsak není k připojen k piperidinovému dusíku prostřednictvím atomu uhlíku sekundární alkylové * skupiny nebo arylové skupiny. Při postupu podle schématu 1 se brombenzenový derivát vzorce 0, kde R3 představuje methoxyskupinu nebo fluor, v suchém tetrahydrofuranu ochladí na -70°C a ke vzniklé směsi se přidá roztok n-butylithia. Výsledný roztok se smísí s N-benzylpiperidin-3-onem. Získaný roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti, čímž se získá š odpovídající sloučenina vzorce 1.
Alternativně je benzenový derivát vzorce 0 v tetrahydrofuranu možno nechat reagovat s hořčíkem při teplotě od asi 0’C do teploty zpětného toku, přednostně první tři hodiny při teplotě místnosti, načež se teplota zvýší na teplotu zpětného toku a reakce se nechá probíhat další hodinu. Ke směsi se poté přidá N-benzylpiperidin-3-on. Vzniklý roztok se míchá při teplotě od asi 0°C do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě místnosti, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce 1.
Sloučenina vzorce 1, získaná oběma výše uvedenými způsoby, v dichlorethanu se nechá reagovat s fenolem a chloridem hlinitým nebo jinou Lewisovou kyselinou (například chloridem zinečnatým nebo etherátem fluoridu boritého). Vzniklý roztok se míchá při teplotě od asi 0°C do teploty zpětného toku, přednostně přibližně při teplotě zpětného toku, za vzniku odpovídajícího fenolového derivátu vzorce
2. Sloučenina vzorce 2 se poté nechá reagovat s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny nebo jiným vhodným činid' lem, jako N-fenyltrifluormethansulfonimidem, za přítomnosti báze, jkao pyridinu, triethylaminu, jiného trialkylaminu, hydridu alkalického kovu nebo uhličitanu alkalického kovu, za vzniku trifluormethansulfonátového esteru vzorce 3. Tato reakce se obvykle provádí v dichlormethanu při teplotě
* v rozmezí do asi 0°C do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě místnosti.
£
Sloučenina vzorce 3 se umístí pod atmosféru oxidu uhelnatého o tlaku v rozmezí od asi 96 do asi 687 kPa, v roztoku dimethylsulfoxidu a nižšího alkanolu, jakjo methanolu nebo ethanolu, s vhodnou trialkylaminovou bází (například triethylaminem) a octanem palladnatým s 1,3> -bis(difenylfosfino)propanem (DPPP), 1,3-bis(difeenylfosfino)ferrocenem (DPPF) nebo jiným vhodným ligandem palladia.
<* Lze také použít jiných vhodných katalyzátorů na bázi palladia, jajko chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého. Uvedená reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 20 do asi 100°C.
Reakcí esteru vzorce 4 s amidem hlinitým odvozeným od primárního nebo sekundárního aminu, například diethylaminu, v rozpouštědle, jako dichlorethanu nebo toluenu, při teplotě v rozmezí od asi 20°C přibližně do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, se získá odpovídající amid vzorce 5. Charakter zbytku R1 na piperidinovém dusíku je možno obměňovat následujícím způsobem, který ve schématu 1 odpovídá stupňům 5 -> 6 -> 7. Sloučenina vzorce 5 se umístí pod atmosféru vodíku o tlaku v rozmezí od asi 96 do asi 687 kPa, v ethanolu nebo jiném dalším rozpouštědle, jako kyselině octové nebo methanolu, za vzniku odpovídající sloučeniny v zorce 6. Tato reakce se typicky provádí při teplotě od asi 0°C přibližně do teploty zpětného toku, přednostně přibližně při teplotě místnosti.
li*
Reakcí sloučeniny vzorce 6 s aldehydem a triacetoxyborhydridem sodným nebo jiným redukčním činidlem (například tetrahydroboritanem sodným nebo kyanoborhydridem sodným) v dichlormethanu, 1,2-dichlorethanu nebo jiném vhodném rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu nebo toluenu,
při teplotě v rozmezí do asi 0 do asi 100°C, přednostně přibližně při teplotě místnosti, se získá požadovaná sloučenina vzorce 7.
Schéma
n-BuLi/THF
(Ph = fenyl)
'«i y · ς*ť φ·
1.
i íj ř x
K
OTfK ^.Z2
anhydrid trifluormer„ Z1^ Q
thansulfohové N R3
kyseliny r
pyridin Ph 3
(R10 = (CrC6)alkyl)
Pd(OAc)2 DPPP
R10OH, DMSO . Et3N, GO .
(Me = methyl) . 22 • ···· ·» #444 ·*·· • Φ · · 4 4 + '«£ 4· • · · · 4 4 · 4 4·, _F 4 4 4 4 4 · 4 44 • 4 4 4 4 4 44
44'4 ··· 44 · '4 4444»
Schéma
- pokračování
• 9 · · ’· .» —φ ♦ · '· · '♦ • · · · 9 ·· · ·9 · ··
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu, která je k piperidinovému dusíku vázána přes arylový zbytek nebo primární nebo sekundární alkylskupinu, je možno připravovat tak, že se odpovídající sloučenina vzorce 6 nechá reagovat s alkylačním nebo arylačním činidlem vzorce R1X, kde X představuje odstupující skupinu, jako chlor, brom, jod, trifluormethansulfonátovou (OTf), methansulfonátovou (OMs) nebo p-toluensulfonátovou (Ots) skupinu, a uhličitanem sodným nebo draselým nebo jiným uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu v rozpouštědle, jako dimethylformamidu, dichlormethanu nebo 1,2-dichlorethanu, při teplotě v rozmezí od asi 20 do asi 100°C, jak je znázorněno ve schématu 2.
Z
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje hydroxyskupinu, je možno připravovat deprotekcí odpovídájí» čího alkyletheru vzorce 7 (kde R6 * * * 10 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku) bromidem boritým v dichlormethanu, o nebo vodnou kyselinou bromovodíkovou a kyselinou octovou, nebo ethanthiolátem sodným v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí od asi 0°C přibližně do teploty zpětného toku, jak je znázorněno ve schématu 3. Pokud se používá bromidu boritého, reakce se přednostně provádí při teplotě místnosti. Za použití kyseliny bromovodíkové/kyseliny
octové se přednostně pracuje při teplotě zpětného toku a za použití ethanmethiolátu při asi 100 až asi 120°C.
‘φφ φ φφ *
Ιφφ'φ ΦΦ® ·· φφ'φφ ·φ φ * ♦ φ · φ· · φ φ φ φ φ *, φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ
ΦΦ ,«j 'Φ* ΦΦΦΦ
í Z ’ 9
I
Karboxamid vzorce 12 je možno získat tak, že se fenol vzorce 9 převede na trifluormethansulfonátový ester vzorce 10 přidáním anhydridu trifluormethansulfonové t·?
kyseliny za přítomnosti báze, jako pyridinu nebo trialkylaminové báze podobné triethylaminu, a za přítomnosti dimethylaminopyridinu v rozpouštědle, jako methylenchloridu, při teplotě v rozmezí od -40°C do teploty zpětného toku, přednostně při 0°C. Trifluormethansulfonátový ester vzorce 10 se poté převede na nitril vzorce 11 reakcí s kyanidem zinečnatým?? a katalyzátorem na bázi palladia, jako tetrakis(trifenylfosfin)palladiem, v rozpouštědle, jako ” dimethylformamidu nebo toluenu, při teplotě.od asi 0’C přibližně do teploty zpětného toku, přednostně přibližně při teplotě zpětného toku. Nitril vzorce 11 je možno převést na karboxamid vzorce 12 tak, že se nechá reagovat s peroxidem vodíku a uhličitanem sodným v ethanolu při teplotě v rozmezí od asi 0’C přibližně do teploty zpětného toku, přednostně í při teplotě zpětného toku.
9 9'999 ··♦· '99
·· <9 < 9. 4 4
9 9 99 ·9 9 9 • 9 9
9 9 9 9 9 9 «· · 9 ·
999 9 '9 9 9 i',9 9 9 9 9 • .·· • '· 9 9 9 9
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje methoxyskupinu, hydroxyskupinu nebo fluor, a R2 představuje aromatický nebo heteroaromatický zbytek (které jsou ve schématu 5 označeny jako sloučeniny vzorce 14) je možno připravovat organokovovou** kopulací sloučeniny vzorce 3 s aryl- a heteroarylboronovou kyselinou, kde aryl a heteroaryl má význam uvedený v definicích R1 a R2, v rozpouštědle, jako ethanolu nebo toluenu, za přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia, jako tetrakis(trifenylfosfin)palladia, a trialkylaminové báze (například triethylaminu) nebo uhličitanu alkalického kovu, jak je znázorněno ve sčhematu 5. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě od asi teploty místnosti do asi.teploty zpětného toku, přednostně přibližně při teplotě zpětného toku.
Schéma
TfO
14 (R3 = O-alkyl s 1 až 6 C,.
OH nebo F)
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje fluor nebo methoxyskupinu, a R2 předstabuje karbinol, jako diethylkarbinol (ve schématu 6 jsou označeny jako sloučeniny vzoce 15) je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 6 tak, že se ester vzorce 4 nechá reagovat s alkylovým Grignardovým nebo alkyllithiovým činidlem, v rozpouštědle, jako etheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od asi -78°C přibližně do teploty zpětného toku. V přednostním provedení se reakce zahajuje při teplotě místnosti a za zahřívání se teplota zvýší na teplotu zpětného toku.
Schéma
R5MgX/R5MgX, THF —----(X=CI, Br)
OH
(R3=O-alkyl s 1 až 6 C nebo F) (R3=O-alkyl s 1 až 6 C nebo F)
«««'· /·· ♦ ·
54· 4 f 4 ,· · · • 4'
4 ';«♦· · · *·♦ ' ·,
-4 |4 · 4 4 · ♦ <· 4'
• «44 4 4 4 '4
1.4 4 4 *t· ·· Í4 < 44 44
Sloučeniny vzorce 14 (schéma 5) a 15 (schéma 6) je možno převést na analogické sloučeniny, kde R3 představuje skupinu CONH2 za použití způsobů ilustrovaných ve schématech 3 a 4 a popsaných výše v souvislosti se syntézou karboxamidů vzorce 12.
í
J i,
Sloučeniny vzorce 16 je možno připravovat, jak je znázorněno ve schématu 7, reakcí fenolu vzorce 9 s chloridem kyseliny za přítomnosti pyridinu nebo trialkylaminu, jako triethylaminu, v dichlormethanu, tetrahydrofuranu n ebo jiném vhodném rozpouštědle při teplotě v rozmezí od asi -78°C přibližně do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě místnosti.
Schéma 7
Et3N, CH2C12
DMAP
R7COCI
O XR7
Ve schématu 8 je ilutrován způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde Q představuje kyslík, R3 představuje methoxyskupinu nebo hydroxyskupinu, R2 představuje skupinu CONRR a R ma vyse uvedený význam. Při postupu podle schématu 8 se brombenzenový derivát vzorce 17, kde R3 představuje methoxyskupinu nebo fluor, v suchém tetrahydrofuranu ochladí na -70°C a smísí s roztokem n-butyllithia. Výsledný roztok se míchá s vhodně substituovaným arylaldehydem vzorce 18, nechá zahřát na teplotu místnosti. Získá se odpovídající sloučenina vzorce 19.
• /«'· φ-« νΦΦ • φφφ
-φφ ί·'·>
ί ♦· Φ'· ·ν
Φ' ·Φ *
Φ Φ·
'.··· ·♦··
Alternativně je benzenový derivát vzorce 17 v tetrahydrofuranu možno nechat reagovat s hořčíkem při teplotě od asi 0’C do teploty zpětného toku, přednostně první tři hodiny při teplotě místnosti, načež se teplota zvýší na teplotu zpětného toku a reakce se nechá probíhat další hodinu. Ke směsi se poté přidá arylaldehyd vzorce 18. Vzniklý roztok se míchá při teplotě od asi 0°C do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě místnosti, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce 19.
Sloučeniny vzorce 20 lze připravovat Swernovou oxidací. Roztok anhydridu trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu se tedy nechá reagovat s dimethylsulfoxidem při teplotě od asi -78°C přibližně do teploty místnosti, přednostně při -78°C a ke vzniklé směsi se přidá roztok sloučeniny vzorce 19 v methylenchloridu a následně trialkylaminová báze, jako triethylamin. Výsledná směs se nechá zahřát na teplotu místnosti. Získá se odpovídající sloučenina vzorce 20. Alternativně je sloučeniny vzorce 20 možno připravovat oxidací sloučeniny vzorce 19 tak, že se přidá pyridiniumdichromát, v rozpouštědle, jako methylenchloridu, při teplotě od asi -78°C přibližně do teploty zpětného toku, přednostně přibližně při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce 20 je možno převádět na sloučeniny vzorce 21 přidáním trimethylsilylkyanidu za přítomnosti jodidu zinečnatého** v rozpouštědle, jako methylenchloridu, při teplotě od asi -78°C přibližně do teploty zpětného toku, přednostně přibližně při teplotě místnosti. Poté se intermediární kyanohydrin nechá reagovat s aluminiumhydridem nebo jiným zdrojem hydridu kovu, jako diisobutylaluminiumhydridem, v rozpouštědle, jako methylenchloridu, při teplotě od asi -78°C přibližně do teploty zpětného toku, přednostně při 0’C.
Reakci sloučeniny vzorce 21 s trialkylaminovou bází, jako triethylaminem, a chloracetylchloridem v rozpouštědle, jako toluenu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od asi -40°C přibližně do teploty zpětného toku, přednostně při 0C, se získá odpovídající sloučenina vzorce 22. Následnou reakcí zředěného roztoku výsledné sloučeniny vzorce 22 v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo toluenu, s alkoxidem kovu, přednostně terc-butoxidem draselným, při teplotě v rozmezí od asi -40°C přibližně do teplotě zpětného toku, přednostně přibližně při teplotě místnosti, se získá odpovídající derivát vzorce 23. Reakcí tohoto derivátu vzroce 23 s lithiumaluminiumhydridem nebo jiným zdrojem hydridu kovu, jkao dibutylaluminiumhydridem, v rozpouštědle, jako methylenchloridu, při teplotě v rozmezhí od asi -78°C přibližně do teploty zpětného toku, přednostně při asi 0°C, se získá odpovídající sloučenina vzorce 24.
η
Pokud R není k morfolinovemu dusíku připojen uhlíkem sekundární alkylskupina nebo arylskupinou, je skupinu R1 možno adovat na morfolinový dusík sloučeniny vzorce 24 reakcí s aldehydem a triacetoxyborhydridem sodným nebo jiným redukčním činidlem (například tetrahydroboritanem sodným nebo natriumkyanoborhydridem) v dichlormethanu, 1,2-dichlorethanu nebo jiném vhodném rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu nebo toluenu, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 100°C, přednostně přibližně při teplotě místnosti. Touto reakcí se získá požadovaná sloučenina vzorce 25. Když R1 ke k morfolinovému dusíku připojen přes arylový zbytek nebo primární nebo sekundární alkylskupinu, je r! možno adovat na sloučeninu vzorce 24 za použití způsobu znázorněného ve schématu 2 a popsaného výše. Sloučeniny vzorce 25 je možno získat alkylací nebo heteroarylací odpovídající sloučeniny vzorce 24 za stejných podmínek, jaké jsou popsány výše v souvislosti s přípravou sloučenin vzorce 7 podle schématu 2.
<·· <*·
Sloučenina vzorce 25 se poté umístí pod atmosféru oxidu uhelnatého o tlaku v rozmezí od asi 96 do asi 687 kPa, v roztoku dimethylsulfoxidu a nižšího alkanolu, jako methanolu nebo ethanolu, s vhodnou trialkylaminovou bází (například triethylaminem) a octanem palladnatým s 1,3-bis(difenylfosfino)propanem (DPPP) nebo jiným vhodným ligandem palladia. Získá se požadovaná sloučenina vzorce
26. Lze také použít jiných vhodných katalyzátorů na bázi palladia, jako chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého. Uvedenou reakci je možno provádět při teplotě v rozmezí od asi 20 do asi 100°C, přednostně při 70°C. Reakcí esteru vzorce 25 s amidem hlinitým odvozeným od primárního nebo sekundárního aminu, například diethylaminu, v rozpouštědle, jako dichlorethanu nebo toluenu, při teplotě v rozmezí od asi 20°C přibližně do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, se získá odpovídající amid vzorce 27.
O
Sloučeniny vzorce 28, kde R představuje hydroxyskupinu, je možno připravovat deprotekcí odpovídajícího alkyletheru vzorce 27 (kde R3 představuje OR10 a R10 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku) bromidem boritým v dichlormethanu, nebo vodnou kyselinou bromovodíkovou a kyselinou octovou, nebo ethanthiolátem sodným v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí od asi 0C přibližně do teploty zpětného toku, jak je znázorněno ve schématu 3. Pokud se používá bromidu boritého, reakce se přednostně provádí při teplotě místnosti. Za použití kyseliny bromovodíkové/kyseliny octové se přednostně pracuje při teplotě zpětného toku a za použití ethanmethiolátu při asi 100 až asi 120°C.
•j· έ*.
ί· řjř
2. LAH, THF
1.Znl2, TMSCN, CH2CI
cicoch2ci
Φ ···· Λ* . '··
ΦΦ Φ * · '· · · · * • Φ»· · .· 9 *♦ Φ *· • · ·' Φ · .· >Φί · .·♦’ >· '·Φ Φ Φ ί· ·· φφφ·φ·« ·♦ · »·····
Schéma
- pokračování
(R1 = CH2R‘)
I'· •♦ · · >*· '· · · '· ♦· Η ·
Sloučeniny vzorce 25 je možno převést na odpovídající sloučeniny, v nichž je brom, jako substituent, (- nahrazen aromatickým nebo heteroaromatickým substituentem za použití způsobu znázorněného ve schématu 5 a popsaného výše. Sloučeniny vzorce 26 je možno převést na odpovídající sloučeniny, kde R2 představuje skupinu -C(OH)R5R6, a nikoliv 7 w .
-COOR , za použiti způsobů popsaného výše a znázorněného ve schématu 6. Ze sloučenin vzorce 28 je možno tvořit « odpovídající deriváty, kde R3 představuje skupinu -CONH2 nebo —OC(=O)R , za použití výše popsaných způsobů, které jsou ilustrovány ve schématu 4 (R3 = -CONH2) pro výrobu sloučeniny vzorce 12 nebo schématu 7 (R3 = -OC(=O)R7) pro výrobu sloučenin vzorce 16.
Schéma 9 znázorňuje způsob výroby sloučenin
-obecného vzorce I, kde X představuje dusík, RJ představuje j - methoxyskupinu nebo hydroxyskupinu, R2 představuje skupinu
CONR5R6 a R1 má výše uvedený význam. Při postupu podle schématu 9 je sloučeniny vzorce 31 možno získat reakcí
- fenylacetonitrilového derivátu vzorce 29 s hydridem sodným a
2-brompyridinem nebo 2-halogenpyridinovým derivátem vzorce 30 v dimethylformamidu nebo dalším vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, při teplotě od asi 0°C přibližně do ’ teploty zpětného toku, přednostně při asi 60°C.
Reakcí sloučeniny vzorce 31 s hydridem sodným v dimethylformamidu nebo dalším vhodném rozpouštědle, jako ’ tetrahydrofuranu, při teplotě od asi 0°C přibližně do teploty zpětného toku, přednostně při 60 °C, a následnou reakcí s alkylačním činidlem, jako l-brom-3-chlopropanem’, při teplotě od asi 0°C přibližně do teploty zpětného toku, přednostně při asi 60 °C, se získá odpovídající sloučenina vzorce 32.
I
• 99·· 99 9999 •9
·· • 9 9 9 • 9 Λ 9
« 999 <9 • 9 4 9 9
34 -: .9 9 .· 9 · 9 9 •
• s· 999 99 9 99 ·>* · ·
Redukcí kyanoskupiny ve sloučenině vzorce 32 redukčním činidlem, jako diisobutylaluminiumhydridem nebo dalším zdrojem redukčního hydridu kovu, jako lithiumaluminiumhydridem, v rozpouštědle, jako methylenchloridu, při teplotě od asi -78°C přibližně do teploty zpětného toku, přednostně při asi -78°C, a postupném zahřátí na teplotu místnosti, se po intenzivním míchání v nasyceném vodném roztoku vinanu sodnodraselného získá odpovídající sloučenina vzorce 33.
Když R·*· není k piperidinovému dusíku připojen arylovým zbytkem nebo uhlíkem sekundární alkylskupiny, je sloučeninu vzorce 33 možno převést na odpovídající sloučeninu vzorce 34 reakcí s aldehydem a triacetoxyborhydridem sodným nebo jiným redukčním činidlem (například tetrahydroboritanem sodným nebo kyanoborhydridem sodným) v dichlormethanu, 1,2-dichlorethanu nebo dalším vhodném rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu nebo toluenu, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 100°C, přednostně při teplotě místnosti. Když R1 je k piperidinovému dusíku připojen přes arylový zbytek nebo uhlík primární nebo sekundární alkylskupiny, je sloučeniny vzorce 34 možno připravovat alkylací nebo heteroarylací sloučenin vzorce 33 za použití stejných podmínek, jaké jsou popsány v souvislos- ti s přípravou sloučenin vzorce 7 znázorněnou ve schématu 2.
Sloučenina vzorce 34 se poté umístí pod atmosféru oxidu uhelnatého o tlaku v rozmezí od asi 96 do asi 687 kPa, v roztoku dimethylsulfoxidu a nižšího alkanolu, jako methanolu nebo ethanolu, s vhodnou trialkylaminovou bází (například triethylaminem) a octanem palladnatým s 1,3-bis(difenylfosfino)propanem (DPPP) nebo jiným vhodným ligandem palladia. Získá se požadovaná sloučenina vzorce 26. Lze také použít jiných vhodných katalyzátorů na bázi palladia, jako chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého.
• ···· «· · • «·· • · • ·
-»·« ··· ** <··· • · ’· • <· 0 ·* • · 9 · * * * • · · ·· ·«·*
Uvedenou reakcí, která se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od asi 20 do asi 100°C, se získá požadovaná sloučenina vzorce 35.
Reakcí esteru vzorce 35 s amidem hlinitým odvozeným od primárního nebo sekundárního aminu, například diethylaminu, v rozpouštědle, jako dichlorethanu nebo toluenu, při teplotě v rozmezí od asi 20°C přibližně do teploty zpětného toku, přednostně přibližně při teplotě zpětného toku, se získá odpovídající amid vzorce 36.
Sloučeniny vzorce 37, kde R3 představuje hydroxyskupinu, je možno připravovat deprotekcí odpovídajícího alkyletheru vzorce 36 (kde R3 představuje OR10 a R10 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku) bromidem boritým v dichlormethanu, nebo vodnou kyselinou bromovodíkovou a kyselinou octovou, nebo ethanthiolátem sodným v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí od asi 0°C přibližně do teploty zpětného toku, jak je znázorněno ve schématu 3. Pokud se používá bromidu boritého, reakce se přednostně provádí při teplotě místnosti. Za použití kyseliny bromovodíkové/kyseliny octové se přednostně pracuje při teplotě zpětného toku a za použití ethanmethiolátu při asi 100 až asi 120°C.
I
19 O D 0 0 00 DDOD DD
OD 5 * ? D ' n D D 9 9
. > - DQD O 0 D 3 D D o D 3 > J 2 i 9 1 9
36 83t>' D 9 DO D D D 2 9 D i 9 9 9DD
Schéma 9
1. DiBAlH, CH2Cl2
2. H20
RXCOH, Na(OAc)3BH
CH2CI2 (Ri = CH2Rx) • ·
Schéma 9
- pokračování
Pd(OAc)2, DPPP
R7OH, DMSO
Et3N. CO
·« ···· • · · · · • ··· · · .:.-..36 *J..: :
Sloučeniny vzorce 34 je možno převádět na odpovídající sloučeniny, v nichž je bromový substituent nahrazen i- aromatickým nebo heteroaromatickým substituentem, za použití způsobu znázorněného ve schématu 5 a popsaného výše. Sloučeniny vzorce 35 je možno převádět na odpovídající sloučeniny, kde R2 představuje skupinu -C(OH)R5R6, a nikoliv skupinu -COOR7, za použití způsobu, který je znázorněn ve schématu 6 a popsán výše. Sloučeniny vzorce 37 je možno derivatizovat 4 za vzniku odpovídajících sloučenin, v nichž R3 představuje <í skupinu -CONH2 , způsobem popsaným výše v souvislosti s přípravou sloučenin vzorce 12 a znázorněným ve schématu • 4, nebo v nichž R3 představuje skupinu -OC(=O)R7, způsobem popsaným výše v souvislosti s přípravou sloučenin vzorce 16 a znázorněným ve schématu 7.
»’ Ve schématu 10 je znázorněn způsob přípravy slouo 7 čenin obecného vzorce I, kde R představuje skupinu NHSO2R . Při postupu podle tohoto schématu se fenol vzorce 38 převede na trifluormethansulfonát vzorce 39 za použití způsoby, které jsou znázorněny ve schématech 1 a 4 a popsány výše. Získaný trifluormethansulfonát se poté způsobem znázorněným ve schématu 1 a popsaným výše převede na ester vzorce 40. Ester vzorce 40 je možno převést na karboxylovou kyselinu '* vzorce 41 hydrolýzou hydroxidem lithným ve směsi vody a tetrahydrofuranu při teplotě místnosti. Reakcí výsledné * karboxylové kyseliny vzorce 41 s difenylfosforylazidem a triethylaminem v terc-butanolovém rozpouštědle přibližně při teplotě zpětného toku se získá odpovídající terc-butyl<· karbamát vzorce 42. Reakcí karbamátu vzorce 42 s kyselinou, trifluoroctovou kyselinou v methylenchloridu, se získá odpovídající anilin vzorce 43. Anilin vzorce 43 je poté možno nechat reagovat se sulfonylchloridem za přítomnosti báze, jako pyridinu nebo triethylaminu, za vzniku požadovaného sulfonamidu obecného vzorce I. Tato reakce se přednostně provádí v polárním rozpouštědle, jako methylenchlo99 9999
ridu, dichlorethanu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od asi 0°C přibližně do teploty zpětného toku použitého (· rozpouštědla.
«·'
-c
.V
• · · ·
·· ····
Schéma 10 ·· ····
CH2CI2
Tf2O, Pyridin
i « « · * · ·· * · · · ♦ · ' ·
·· ···· o ř Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, kde RJ představuje hydroxyskupinu, skupinu NHSO2R7, C(OH)R7R8 nebo
*. C(=O)NHR7, se přednostně připraví analogické sloučeniny, kde
R3 představuje skupinu O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, které se poté derivatizují za použití standardních způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy a jsou znázorněny v předchozích schématech.
Výchozí sloučeniny, kterých se používá při způso« bech znázorněných ve schématech 1 až 9 jsou dostupné na . trhu, známé z literatury nebo je lze připravit z obchodně » dostupných nebo známých sloučenin za použití o sobě známých způsobů.
Pokud není uvedeno jinak, tlak při žádné z výše popsaných reakcí nepředstavuje kritickou veličinu. Reakce se obvykle provádějí za tlaku 0,1 až 0,3 MPa, přednostně za w tlaku okolí (asi 0,1 MPa).
Jiné sloučeniny obecného vzorce I, jejichž příprava není popsána v předchozích odstavcích, lze připravovat za ť použiti kombinací shora uvedených reakcí, které jsou odborníkům v tomto oboru zřejmé..
Š’·
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají bázickou povahu jsou schopny tvořit řadu různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Kyseliny, jichž se * používá pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí výše uvedených bázických sloučenin podle vynálezu, jsou kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli, tj . soli, které c obsahují farmakologicky vhodné anionty. Tako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, “· · “· · • · · • · · · · · glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty [tj. l,l'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)]. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na adiční sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou. Adiční soli bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na bázickou sloučeninu působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, které mají kyselou povahu, jsou schopny tvořit soli s bázemi obsahující různé farmakologicky vhodné kationty. Všechny tyto soli se vyrábějí konvenčními postupy. Jako vhodné báze, kterých se může používat jako reagentů při výrobě farmaceuticky vhodných solí s bázemi podle tohoto vynálezu, je možno uvést báze, které vytvářejí netoxické soli s výše popsanými kyselými sloučeninami obecného vzorce I. Netoxické soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi zahrnují soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. Tyto soli je možno snadno vyrábět tak, že se na odpovídající kyselou sloučeninu působí vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky vhodné kationty a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku. Alternativně se takové soli mohou vyrábět tak, že se roztok kyselé sloučeniny v nízkém alkanolu smíchá s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha stejným způsobem,
9»
99 ··9999 r jaký byl popsán výše. V obou případech se přednostně používá stechiometrických množství reakčních činidel, aby se zajistila úplnost reakce a maximální výtěžky požadovaných konečných produktů.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli (které jsou dále také sohrnně označovány názvem účinné sloučeniny podle vynálezu) jsou užitečné při léčení * neurodegenerativních chorob, deficitů vyvolaných psychotropními látkami, drogami nebo alkoholem a jsou účinnými antago’ nisty ligandů receptorů opioidů. Účinných sloučenin podle ’ vynálezu je tedy možno používat při léčení nebo prevenci poruch a stavů, jako jsou poruchy a stavy jmenované výše, které lze léčit modulací vazby k receptorům opioidů.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I vázat se k různým receptorům opioidů a jejich funkční aktivitu na těchto receptorech je možno stanovit za použití výše popsaných způsobů. Vazbu k receptorům opioidů delta lze stanovit za použití postupů, které jsou v tomto oboru dobře známy, jako jsou postupy popsané v Lei Fang et al., J. Pharm. Exp. Ther., 268, 1994, 836 až 846 a Contreras et al., Brain Research, 604, 1993, 160 až 164.
&
Při popisu těchto vazebných a funkčních zkoušek se používá následujících zkratek a pojmů:
’ DAMGO = [D-Ala2,N-MePhe4,Gly5-ol]enkefalin
U69593 - ( (5a,7a,8b)-(+)-N-methyl-N-(7-[l-pyrrolidinylJ-l-oxaspiro[4,5-dec-8-yl)benzenacetamid) •v..
SNC-80 = (+)-4-[(aR)-a((2S,5R)-4-allyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-3-methoxybenzyl]-N,N-diethylbenzamid norBNI = nor-binaltorfimin
CTOP = 1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentaazacykloeikosan cyklický peptidový derivát DPDPE = [D-en2,D-Pen5]enkefalin
• ···
[3H]-DAMGO, [3H]-U69593, norBNI a CTOP jsou látky, které jsou na trhu dostupné (v uvedeném pořadí) od firem DuPont, Amersham International, RBI a DuPont, Amersham International, RBI a DuPont.
[3H]-SNC-80 byl připraven firmou Amersham International .
Zkoušku vazby k receptorům opioidů (mí a kappa) je možno provádět na preparátech z mozkových membrán morčete. Vazebnou zkoušku lze provádět při 25°C po dobu 60 minut v 50mM pufru Tris (pH 7,4). Pro značení vazebných míst mí Λ o receptoru se muže použit [ HJ-DAMGO (2nM) a pro značení vazebných míst kappa receptoru [3H]-U-69 593 (2mM). Koncentrace proteinu může být asi 200 μ9/^3ΐιϋ<3. Nespecifická vazba může být definována ΙΟμΜ naloxonem.
Zkoušky vazby k receptoru delta lze provádět na stabilní linii buněk CHO exprimujících lidský receptor delta. Vazebnou zkoušku je možno provádět při 25°C po dobu 120 minut v 50mM Tris pufru (pH 7,4). Pro značení vazebných míst receptoru delta se může použít [3H]-SNC-80. Koncentrace proteinu může být asi 12,5 μg/jamka. Nespecifickou vazbu lze definovat ΙΟμΜ naltrexonem.
Vazebná reakce se ukončí rychlou filtrací přes filtr ze skleněných vláken a vzorky je poté možno promít ledově chladným 50mM pufrem Tris (pH 7,4).
Agonistickou aktivitu na receptorech opioidů delta, mí a kappa je možno stanovit následujícími postupy.
Opioidní aktivita (delta, mí a kappa) se zkouší postupem popsaným dále na dvou izolovaných tkáních: tkáni • ···
• · ··· · myšího chámovodu (MVD) (delta) a tkáni myenterického nervového plexu s připojeným podélným svalem (GPMP) (mí a kappa).
MVD (kmen DC1 Charles River, 25 až 35 g) se suspenduje v 15 ml lázně pro orgány obsahující. Krebsův pufr bez horečnatých iontů o následujícím složení: chlorid sodný (119mM), chlorid draselný (4,7mM), hydrogenuhličitan sodný (25mM), dihydrogenfosforečnan draselný (l,2mM), chlorid vápenatý (2,5mM) a glukosa (llmM). Pufr se aeruje směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Tkáně se suspedují mezi platinovými elektrodami, připojí k isometrickému transduktoru (napětí 500 mg) a stimulují 0,03mHz impulzy o šířce impulzu 1 ms při supramaximálním napětí. Hodnoty IC50 se stanoví regresní analýzou křivek závislosti odpovědi na koncentraci pro inhibici elektricky indukovaných kontrakcí za přítomnosti 300nM antagonisty selektivního vůči mí, CTOP. Touto zkouškou se měří delta agonismus.
Myenterický plexus s připojenými segmenty podélného svalstva morčete (kmen Porcellus, samec, 450 až 500 g, Dunkin Hartley) se suspenduje při tenzi 1 g v Krebsově pufru a stimuluje 0,01mHz impulzy o šířce impulzu 1 ms při supramaximálním napětí. Mí funkční aktivita se stanoví za přítomnosti lOnM nor-Bni s ΙμΜ agonistou selektivním vůči mí, DAMGO, který se do lázně přidá na konci zkoušky za účelem definování maximální odpovědi. Touto zkouškou se měří mí agonismus.
Kappa funkční aktivita se stanoví za přítomnosti ΙμΜ CTOP s ΙμΜ kappa selektivním agonistou U-69 593, který se přidá na konci zkoušky za účelem definování maximální odpovědi. Všechny inhibice síly kontrakce pro zkoušené sloučeniny se vyjádří jako procento inhibice dosažené za použití standardního agonisty a stanoví se odpovídající hodnoty IC5Q.
• ·
- 46 Následujícího postupu je možno použít pro stanovení aktivity terapeutických činidel podle tohoto vynálezu jako agonístů a antagonistů receptorů opioidů delta.
Buněčná kultura
Buňky vaječníků čínského křečka exprimující lidský receptor opioidů delta se dvakrát týdně pasážují v médiu Hamis F-12 s L-glutaminem obsahujícím 10% fetálni hovězí sérum a hygromycin (450 μg/ml). Buňky se pro zkoušení připraví 3 dny před provedením zkoušky. Do trojité kultivační nádoby s konfluentním nárůstem se přidá 15 ml 0,05% trypsin/EDTA, obsah se za účelem promytí promíchá vířivým pohybem a dekantuje. Znovu se přidá 15 ml 0,05% trypsin/EDTA a nádoba se na 2 minuty umístí do inkubátoru (37°C). Buňky se odstraní a supernatant se nalije do 50 ml zkumavky. Za účelem zastavení působení tripsynu se do této zkumavky přidá 30 ml média. Po dekantování do 50 ml zkumavky se provede pětiminutová centrifugace při 1000 min-1 a médium se dekantuje. Peleta se resuspenduje v 10 ml média. Životaschopnost buněk se stanovení za použití trypanové modři. Buňky se spočítají a navzorkují do 96jamkových destiček potažených poly-D-lysinem v koncentraci 7500 buněk‘/jamka.
Destička pro zkoušku antagonismu
Buňky navzorkované 3 dny před stanovením se dvakrát promyjí PBS. Destičky se umístí do vodní lázně o teplotě 37°C a do označených jamek se přidá 50 μΐ zkouškového pufru (PBS, dextrosa 1 mg/ml, 5mM chlorid hořečnatý, 30mM HEPES,
66,7 μg/ml IBMX). Do označených jamek se přidá 15 μΐ odpovídajícího léčiva s načasováním 1 min. Do odpovídajících jamek se přidá 15 μΐ ΙΟμΜ forskolinu s 0,4nM DPDPE (konečná zkoušková koncentrace forskolinu je 5μΜ a DPDPE 0,2nM) s načasováním na 15 minut. Reakce se zastaví tak, že se do do všech jamek přidá 10 μΐ 6N kyseliny chloristé. Neutralizace se provede tak, že se do všech jamek přidá 13 μΐ 5M hydroxidu draselného. Za účelem stabilizace se do všech jamek přidá 12 μΐ 2M Tris (pH 7,4). Směs se třepe v orbitální třepačce po dobu 10 minut, při nastavení na 7 10.minut centrifuguje a alikvoty se navzorkují na 3H destičku.
Destička pro zkoušku agonismu
Buňky navzorkované 3 dny před stanovením se dvakrát promyjí PBS. Destičky se umísti do vodní lázně o teplotě 37°C a do označených jamek se přidá 50 μΐ zkouškového pufru (PBS, dextrosa 1 mg/ml, 5mM chlorid hořečnatý, 30mM HEPES,
66,7 μg/ml IBMX). Do všech jamek se přidá 15 μΐ odpovídajícího léčiva s ΙΟμΜ forskolinem (konečná zkoušková koncentrace forskolinu je 5μΜ) s načasováním na 15 minut. Reakce se zastaví tak, že se do do všech jamek přidá 10 μΐ 6N kyseliny chloristé. Neutralizace se provede tak, že se do všech jamek přidá 13 μΐ 5M hydroxidu draselného. Za účelem stabilizace se do všech jamek přidá 12 μΐ 2M Tris (pH 7,4). Směs se třepe v orbitální třepačce po dobu 10 minut, 10 minut centrifuguje při nastavení na 7 a alikvoty se navzorkují na 3H destičku.
Obě destičky na noc umístí do vazebného kitu Amersham 3H cAMP. Sklizeň se provede na filtrech GF/B, které byly předem máčeny v 0,5% PEI za použití zařízení Skatron a 50mM Tris HC1 (pH 7,4) při 4°C. Filtrační vrstvy se mohou vysušit přes noc na vzduchu a spolu s 20mM scintilačního kokteilu Betaplate umístit do sáčků. Vzorky se spočítají na čítači Betaplate (60 s/min). Data se azalyzují za použití programu Excel.
Látky podle vynálezu je možno zpracovávat obvyklými postupy za použití jednoho nebo více farmaceuticky vhodných nosičů. Účinné sloučeniny podle vynálezu tedy lze zpracovávat na formy pro perorální, bukální, transdermální (například transdermální náplasti), intranasální, parenterální (například intravenosní, intramuskulární nebo subkutánní) nebo rektální podávání nebo na formy vhodné pro inhalační nebo insuflační podávání.
Pro perorální podávání lze použít farmaceutických kompozic například ve formě tablet nebo tobolek, které byly připraveny obvyklými způsoby za použití farmaceuticky vhodných excipientů, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa); plniv (například laktosy, mikrokrystalické celosy nebo fosforečnanu vápenatého); lubrikačních činidel (například stearanu horečnatého, mastku nebo siliky); rozvolňovadel (například bramborového škrobu nebo sodné soli škrobového glykolátu) nebo zvhlčovacích činidel (například natriumlaurylsulfátu). Tablety lze potahovat obvyklými postupy, dobře známými odborníkům v tomto oboru. Kapalné přípravky pro perorální podávání mohou mít například podobu roztoků, sirupů a suspenzí, nebo formu suchého produktu, který se před použitím rekonstituuje přídavkem vody nebo jiného vhodného vehikula. Takové kapalné přípravky je možno připravovat obvyklými postupy za použití farmaceuticky vhodných přísad, jako jsou suspenzní činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulosa nebo hydrogenované jedlé tuky); emulgačních činidel (například lecithinu nebo klovatiny); nevodných vehikul (například mandlového oleje, olejovitých esterů nebo ethylalkoholu); a konzervačních činidel (například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoátu nebo kyseliny sorbové).
Kompozice pro bukální podávání mohou mít podobu tablet nebo pastilek, které se připravují obvyklými postupy.
• ···
Účinné sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat na formy pro parenterální injekční podávání, které zahrnují i obvyklé katetrizační postupy a infuse. Prostředky pro injekční podávání mohou mít podobu jednotkových dávkovačích forem, například ampulí nebo zásobníků obsahujících více dávek, k nimž bylo přidáno konzervační činidlo. Takové kompozice mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v oleji nebo vodnému vehikulu a mohou obsahovat taková činidla, jako suspenzní, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být účinná přísada ve formě prášku, z něhož se před aplikací za použití vhodného vehikula, například sterilní apyrogenní vody rekonstituuje požadovaná kompozice.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat na kompozice pro rektální podávání, jako jsou čípky nebo retenčních střevní nálevy, které obsahují obvyklé základy pro čípky, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Při intranasálním nebo inhalačním podávání je účinné sloučeniny podle vynálezu obvykle možno podávat ve formě roztoků nebo suspenzí ze sprejového zásobníku vybaveného čerpacím zařízením, které pacient stlačí nebo stlačuje opakovaně. Dále přicházejí v úvahu aerosolové spreje v tlakovaných zásobnících nebo rozmlžovačích, pro něž se používá vhodných propelentů, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakovaného aerosolu je jednotková dávka dána použitým ventilem pro dodávku odměřeného množství. Tlakované zásobníky nebo rozmlžovače obsahují roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Kapsle a patrony (zhotovené například z želatiny) určené pro použití v inhalátorech nebo insuflátorech mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny
’ podle vynálezu a vhodného práškového základu, jako laktosy nebo škrobu.
Denní terapeuticky účinná dávka sloučenin obecného vzorce I a jejich solí při perorálním nebo intravenosním podávání leží v rozmezí od asi 0,001 do asi 50 mg/kg, přednostně od 0,1 do 20 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného subjektu. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli lze , rovněž podávat ve formě intravenosních infusí, přičemž přijatelné dávky leží v rozmezí od 0,001 do 10 mg/kg/h.
Tablety nebo tobolky lze podle potřeby podávat jednolivě nebo po dvou či více kusech. Také je možné sloučeniny podle vynálezu podávat ve formách s trvalým uvolňováním.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I možno podávat inhalačně nebo ve formě čípků nebo pesarů nebo topicky, ve formě lotionů, roztoků, krémů, mastí a zásypů. Alternativními prostředky transdermálního podávání jsou transdermální náplasti. Účinné sloučeniny podle vynálezu je například možno zapracovat do krému tvořeného vodnou emulzí polyethylenglykolů nebo kapalným parafinem. Masti je možno připravovat zapracováním účinných sloučenin podle vynálezu do maskových základů tvořených bílým voskem nebo bílým měkkým parafinem obsahujícím podle potřeby stabilizátory a konzervační látky.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkla’ dech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Reakčních činidel získaných na trhu bylo použito bez dalšího přečištění. Uváděné teploty tání jsou nekorigovány. Údaje NMR byly zaznamenány při 250, 300 nebo 400 MHz, pokud není uvedeno jinak a jsou uváděny v dílech na milion dílů (5) ♦ ·♦
a jsou vztaženy k zaklíčovanému signálu deuteria ze vzorku rozpouštědla. Všechny reakce v nevodném prostředí se s ohledem na účelnost a maximalizaci výtěžků provádějí v suchém skle za použití suchých rozpouštědel pod inertní atmosférou. Míchání všech reakčních směsí se, pokud není uvedeno jinak, provádí magnetickou míchací tyčinkou. Pokud není uvedeno jinak, všechna hmotnostní spektra byla získána za použití chemické ionizace. Pod teplotou místnosti či teplotou okolí se rozumí teplota 20 až 25‘C.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 >N,N-Diethyl-4-[3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]benzamid
A. l-Benzyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-ol
K suspenzi hořčíku (7,8 g, 325 mmol) v tetrahydrofuranu (120 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku během 10 minut přidá roztok 3-bromanisolu (37,5 ml, 296 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml). Výsledná směs se 4 hodiny míchá při 50°C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní roztok N-benzyl-3-piperidinonu (30,0 g, 159 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs se 10 hodin míchá při teplotě místnosti a poté pomalu nalije na směs ledu a vody (100 ml). Vodná vrstva se promyje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Surový zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Získá se 38,4 g l-benzyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-olu. ^HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,31-7,20 (komp. 6H, 7,09 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,01-3,96 (br, 1H), 3,79 (s,3H), 3,58 (s,2H), 2,91 (d, 1H),
2,74 (d, 1H), 2,32 (d, 1H), 2,09-1,82 (komp. 2H), 1,81-1-61 (komp. 3H), MS (M+l) 298,2.
B. 4-[l-Benzyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]fenol
K roztoku l-benzyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-olu (17,6 g, 73,1 mmol) v dichlorethanu (200 ml) se přidá fenol (16,7 g, 178 mmol) a poté po částech (silná exotermie) chlorid hlinitý (23,3 g, 178 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a pomalu nalije do směsi drceného ledu (50 ml) a 30% vodného hydroxidu amonného (120 ml). Výsledná směs se 20 minut intenzivně míchá a poté přefiltruje přes celit. Celitový koláč se promyje dichlormethanem (200 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují. Surový zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 16,3 g 4-[l-benzyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]fenolu. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,39-7,21 (komp. 5H), 7,19-7,05 (komp. 3H), 6,84 (s, 1H),
6,79 (d, 1H), 6,67—6,61 (komp. 3H), 3,73 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,86-2,79 (komp. 2H) , 2,45-2,38 (komp. 2H), 2,21-2,19 (komp. 2H), 1,60-1,51 (komp. 2H), MS (M+l) 374,2.
C. 4-[l-Benzyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]fenylester trifluormethansulfonové kyseliny
K suspenzi 4-[l-benzyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]fenolu (10,4 g, 27,8 mmol) v dichlormethanu (60 ml), se při 0’C přidá pyridin (3,37 ml, 41,7 mmol) a poté během 5 minut po kapkách anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (5,62 ml, 27,8 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0’C a 2 hodiny při teplotě místnosti. Výsledný roztok se ochladí na 0 C a přidá se k němu 40 ml chladného nasyceného vodného
hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují. Surový zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za puožití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 9,81 g 4-[l-benzyl-3-(3-methoxyfenyl )piperidin-3-yl]fenylesteru trifluormethansulfonové kyseliny. ^HNMR (400 MHz, CDC13), δ 7,39-7,22 (komp. 7H),
7,15 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,76-6,67 (komp. 3H), 3,72 (s. 3H), 3,52-3,49 (komp. 2H), 3,08-2,91 (m, 1H), 2,2,72-2,60 (m, 1H), 2,59-2,49 (m, 1H) , 2,41-2,29 (m, 1H), 2,23-2,19 (kompl. 2H), 1,61-1,41 (komp. 2H), MS (M+l) 506,1.
D. Methylester 4-[l-benzyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]benzoové kyseliny
K roztoku 4-[l-benzyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]fenylesteru trifluormethansulfonové kyseliny (12,9 g,
25,4 mmol) v Parrově tlakové nádobě v methanolu (39 ml) se přidá dimethylsulfoxid (18 ml) a triethylamin (21 ml, 151 mmol). K reakční směsi se přidá octan palladnatý (3,99 g,
17,8 mmol) a 1,3-bis(difenylfosfino)propan (5,25 g, 12,3 mmol). Výsledná směs se 4 hodiny třepe za tlaku CO 275 kPa při 70°C, poté ochladí na teplotu místnosti a zředí diethyletherem (600 ml). Etherová vrstva se promyje vodou (5 x 60 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Surový zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Získá se 9,82 g methylesteru 4-[l-benzyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]benzoové kyseliny. ^HNMR (400 MHz, CDC13), δ
7,87 (d, 2H), 7,41-7,20 (komp. 7,H), 7,12 (t, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), S,51 (s, 2H), 3,05 (br, 1H), 2,68 (br, 1H), 2,55 (br, 1H), 2,41-2,24 (komp. 2H), 2,22-2,18 (m, 1H), 1,61-1,42 (komp. 2H), MS (M+l) 416,3.
E. 4-[l-Benzyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]-N,N-diethylbenzamid
K roztoku diethylaminu (8,21 ml, 79,6 mmol) v CH2C1CH2C1 (20 ml) se při teplotě místnosti přikape trimethylaluminium (39,8 ml, 79, 6 mmol), 2M v hexanech). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá roztok methylesteru 4-[l-benzyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]benzoové kyseliny (6,0 g, 14,5 mmol) v dichlorethanu (6 ml). Reakční směs se 14 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná roztok se ochladí na 0°C a přidá se k němu nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (15 ml). Vzniklá směs se přefiltruje přes celit. Celitový koláč se pormyje dichlormethanem (40 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje dichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Surový zbytek se'přečistí mžikovou chromatografií za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se
6,57 g 4-[l-benzyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]-N,N-diethylbenzamidu. ^HNMR (400 MHz, CDC13) 8 7,41-7,20 (komp. 9H), 7,14 (t, 1H), 6,82 (s, 1H) , 6,75 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,68-3,51 (komp. 2H), 3,50 (s, 2H),
3,32-3,21 (komp. 2H), 2,98-2,89 (m, 1H), 2,82-2,74 (m, 1H), 2,65-2,59 (m, 1H), 2,56-2,32 (komp. 2H), 2,29-2,19 (komp. 3H), 1,57-1,49 (komp. 1H), 1,23-1,10 (komp. 3H), 1,09-1,04 (komp. 2H), MS (M+l) 457,3.
F. N,N-Diethyl-4-[3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]benzamid
K roztoku 4-[l-benzyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]-N,N-diethylbenzamidu v kyselině octové (8 ml) v Parrově tlakové nádobě se přidá hydroxid palladnatý (10% na uhlíku, 0,4 g). Reakční směs se 20 hodin třepe za tlaku vodíku 343,5 kPa a poté přefiltruje přes celit. Celitový koláč se promyje ethylacetátem. Získá se diethyl-4-[3-(355 ί·*φ··· '«· · · · • · ·· · . · ·'· • · ♦ · ·'· • · · ·· ··;.· ··· ·· >♦
-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]benzamid ve formě acetátové soli. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,39-7,17 (komp. 5H) , 6,84-6,61 (komp. 3H), 3,74 (s, 3H), 3,73-3,60 (komp. 2H), 3,57-3,41 (komp. 2H), 3,38-3,14 (komp. 2H), 3,11-2,89 (komp. 2H), 2,48-2,26 (komp. 2H), 1,81-1,66 (komp. 2H), 1,21-1,70 (komp. 3H), 1,06-0,99 (komp. 3H), MS (M+l) 367,4.
Následující sloučeniny se vyrobí za použití způsobu popsaného výše v příkladu 1 za použití analog titulní sloučeniny z příkladu 1 stupně A, v nichž R3 představuje fluor nebo methoxyskupinu, jako výchozích látek. Při postupu podle příkladu 1 stupně E se přidá vhodný aminový reaktant.
4-[l-Benzyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]-N-ethyl-N-methylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,31 (d, 4H), 6,82 (s, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,53 (br, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,27 (br, 1H), 2,25-2,21 (komp. 2H), MS (M+l)
443,3.
4-[l-Benzyl-3-(3-fluor-5-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]-N,N-diethylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,33-7,29 (komp. 4H), 7,25-7,21 (komp. 5H), 6,59 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,39 (dt, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,54-3,45 (komp. 4H), 3,24 (br, 2H), 2,80 (br, 2H),
MS (M+l) 475,3.
4-[l-Benzyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)benzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,64 (d, 2H), 6,76-6,66 (komp. 3H),
6,30 (br, 1H), 4,11-4,07 (komp. 2H), 3,51 (s, 2H), 2,24-2,19 (komp. 1H), MS (M+l) 483,3.
Příklad 2
Obecný způsob redukční alkyláce N,N-diethyl-4-[3-(3-methoxyfeny1)piperidin-3-y1]benzamidu
K roztoku N,N-diethyl-4-[3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]benzamidu (1 ekvivalent) v methylenchloridu (0,4M) se přidá aldehyd (1,2 ekvivalentu) a poté kyselina octová (1,2 ekvivalentu) a triacetoxýborhydrid (NaBH(OAc)3) (1,5 ekvivalentu). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozdělí mezi stejné objemy dichlormethanu a nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje dichlormethanem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Po přečištění mžikovou chromatografií se získá požadovaný terciární amin ve výtěžku od 60 do 95 %.
Následující sloučeniny se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2, za použití diarylsubstituovaného pyridinu, kde R3 představuje fluor nebo methoxyskupinu a R představuje vhodnou amidovou skupinu.
4-[l-Cyklopropylmethyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]-N,N-diethylbenzamid LHNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,34 (d, 2H) , 7,24 (dd, 2H) , 7,13 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,48 (br, 2H), 3,25 (br, 2H), 3,05-2,80 (komp. 2H),
2,48 (br, 2H), 2,29-2,20 (komp. 4H), 1,60-1,50 (komp. 2H),
1,23 (br, 3H), 1,08 (br, 3H), 1,00-0,92 (komp. 1H) , 0,52 (d, 2H), 0,12 (d, 2H), MS (M+l) 421,3.
4-[l-Cyklopropylmethyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]-N,N-diisopropylbenzamid 1HNMR (400 MHZ, CDC13) δ 7,31 (d, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 2,48 (br, 2H), 2,25 (d, 4H), i'
Γ ý·’·.
- 57 1,02-0,93 (komp. 1H), 0,90-0,80 (komp. 2H), 0,53 (d, 2H),
0,12 (d, 2H), MS (M+l) 449,3.
{4 — [l-Cyklopropylmethyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3~yl]fenyl}-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)methanon 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,37 (q, 4H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,94-2,80 (komp. 4H),
2,47 (br. 1H), 2,28 (br, 4H), 0,55 (d, 2H), 0,15 (br, 2H),
MS (M+l) 421,3.
{4-[l-Cyklopropylmethyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]fenyllpiperidin-l-ylmethanon 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,35 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,66-3,60 (komp. 2H), 3,40-3,34 (komp. 2H) , 2,25 (d, 4H), é,53 (d,
2H), 0,12 (d, 2H), MS (M+l) 433,3.
{4-[l-Cyklopropylmethyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]fenyl}morfolin-4-ylmethanon l-HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,39 (d, 2H) , 7,27 (d, 2H) , 6,90 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 2,25 (d, 4H), 0,53 (d,
2H), 0,12 (d, 2H), MS (M+l) 435,3.
N,N-Diethyl-4-[l-ethyl-3-(3-methoxyfenylpiperidin-3-yl]benzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,32 (d, 2H), 6,89 (s, 1H) , 6,82 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,50 (br, 2H), 2,42 (q, 4H), 2,25-2,22 (komp. 2H), MS (M+l) 395,2.
Příklad 3
Alkyláce N,N-diethy1-4-[3-(3-methoxyfeny1)piper idin-3-y1]benzamidu '· ·· · +
;· •· •· •· • · ν·
Κ roztoku N,N-diethyl-4-[3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]benzamidu (1 ekvivalent) v dimethylformamidu (0,5M) se přidá uhličitan draselný (3 až 10 ekvivalentů) a alkylnebo heteroarylhalogenid (1 až 5 ekvivalentů). Reakční směs se 3 až 16 hodin míchá při 60 až 120°C, poté ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Filtrát se zředí diethyletherem a etherová vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografii se získá požadovaný amin ve výtěžku 30 až 85 %.
Podobným způsobem, jaký je popsán v přikladu 3, se za použití výchozí látky obsahující odpovídající amidovou skupinu vyrobí následující sloučeniny.
N,N-Diethyl-4-[3-(3-methoxyfenyl)-l-pyrimidin-2-ylpiperidin-3-yl]benzamid ^HNMR (400 MHz, CDC13) δ 8,35 (d, 2H) , 7,33 (d, 2H) , 7,23 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,49 (t, 1H), 4,29 (q, 2H), 3,87-3,80 (komp. 1H), 3,76-3,60 (komp. 1H), 3,67 (s, 3H), 3,49 (br, 2H), 3,21 (br, 2H), 2,51-2,47 (komp. 2H), 1,62 (br, 2H), 1,18 (br, 3H), 1,06 (br, 3H), MS (M+l) 445,4
N,N-Diethyl-4-[3-(3-methoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridyl-3-yl]benzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 8,24-8,22 (komp. 1H), 7,33 (d, 2H),
6,92 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,69 (dd, 2H), 4,10 (q, 2H),
3,23 (br, 2H), 2,45 (br, 2H) , MS (M+l) 444,2.
4-[Benzooxazol-2-yl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]-Ν,Ndiethylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,41 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,90 -
6,86 (komp, 2H), 6,71 (dd, 1H), 4,18 (br, 2H), 3,49 (br, 2H), 2,51 - 2,45 (komp, 2H), 1,69 (br, 2H), MS (M+l) 484,4.
• • ·
.· 9 ·
• • • · «
• 9
> · · ··· 99
(999'9 4 4 9 9
9 9 9'
• 9 9
♦ « · · ·
• • 9 9
V* 99 999
N,N-Diethyl-4-[1-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]benzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 8,23 (s, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,90-7,84 (komp. 2H), 6,69 (dd, 1H), 4,23 (q, 2H), 3,49 (br, 2H), 2,48-2,45 (komp. 2H), 1,62-1,57 (komp. 2H) , MS (M+l)
463,3.
4-[l-Allyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]-N,N-diethylbenzamid
1HNMR . (400 MHz, CDC13) δ 7,29 (d, 2H), 7,23(d, 2H) , 7,12 (t,
1H) , 6,86 (s, 1H), 5,99-5,89 (komp. 1H), 5,19-5, 13 (komp.
2H) , 3,70 (s, 3H), 3,48 (br, 2H), 2,98 (d, 2H), 2,44 (br,
2H) , 2,24- 2,19 (komp. 2H), MS (M+l) 407,3.
P ř i k 1 ad 4
Deprotekce methylaryletherů
K roztoku methyletheru (1 ekvivalent) v dichlormethanu (0,4M) se při -78°C přikape roztok bromidu boritého (1 až 5 ekvivalentů) v dichlormethanu (l,0M). Reakční směs se 1 hodinu míchá při -78°C, zahřeje na teplotu místnosti, míchá dalších 4 až 6 hodin a rozloží pomalým přídavkem vody. Hodnota pH vzniklé směsi se nasyceným vodným roztokem hydroxidu sodného zvýší na 8. Vodná vrstva se promyje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií se získá požadovaný fenol ve výtěžku 60 až 95 %.
Alternativně lze deprotekci methyletheru provádět za použití hydridu sodného a ethanthiolu v dimethylformamidu takto: K suspenzi hydridu sodného (10 ekvivalentů) v dimethylformamidu (0,2M) se při teplotě místnosti přikape ethanthiol (10 ekvivalentů). Vzniklá směs se 5 minut míchá, načež se k ní přidá roztok methyletheru (1 ekvivalent) v
• ·
«· +<> • ·
• ··· ♦
• · • · ·
• · • ·
,·· 4 999 t 9
• » · · · • · 1»
♦ • t · ·
9 • · ·
Φ 99 9-999
dimethylformamidu (0,2M). Reakční směs se 10 až 16 hodin zahřívá na 120°C, poté ochladí na teplotu místnosti a rozloží vodou. Výsledná směs se zředí diethyletherem. Organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií se získá požadovaný fenol ve výtěžku 60 až 90 %.
’ Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 4, se vyrobí následující sloučeniny:
4-[2-Benzyl-3-(3-hydroxyfenyl)piperidin-3-yl]-N,N-diethylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,31-7,29 (komp. 4H), 7,28-7,19 (komp. 5H), 7,03 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,57 (dt, 1H), 3,58-3,42 (komp. 4H), 3,47 (s, 2H), 3,25 (br, 2H),
2,88 (br, 1H), 2,72 (br, 1H), 2,49 (br, 1H), 2,38 (br, 1H),
2,25-1,95 (komp. 2H), 1,59-1,42 (komp. 2H), 1,20 (br, 3H),
1,09 (br, 3H),MS (M+l) 443,3.
N,N-Diethyl-4-[3-(3-hydroxyfenyl)-1-(3-fenylpropyl)piperidin-3-yl]benzamid XHNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,31-7,14 (komp. 9H), 7,79 (d, 1H),
6,70 (s, 1H), 6,57 (dd, 1H) , 3,49 (br, 2H), 2,93 (br, 1H),
2,66-2,60 (komp. 2H), 2,23-2,17 (komp. 2H), 1,20 (br, 3H),
MS (M+l) 471,2.
4 4-[l-Cyklopropylmethyl-3-(3-hydroxyfenyl)piperidin-3-yl]-
-N,N-diethylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,32 (d, 2H), 7,02 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 3,50 (br, 2H), 2,42 (br, 1H),
1,56-1,51 (komp. 2H), 1,00-0,90 (komp. 1H), 0,51 (d, 2H), MS (M+l) 407,1.
- 61 • 9 · • « ··· ··· »· • 9 9· • 9 *
9 ·»
99
9999*·
N,N-Diethyl-4-[3-(3-hydroxyfenyl)-l-thiazol-2-ylmethylpiperidin-3-yljbenzamid 1HNMR (400 MHZ, CDC13) δ 7,68 (d, H), 7,07 (t, 1H),
6,80-6,75 (komp. 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,40 (br, 1H), 3,51 (br, 2H), 2,54 (komp. 2H), 2,21 (br, 2H) , 1,60-1,50 (komp. 2H), MS (M+l) 450,2.
4-[l-Cyklohex-3-enylmethyl-3-(3-hydroxyfenyl)piperidin-3-yl]-N,N-diethylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,32 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 3,50 (br, 2H), 1,89-1,80 (komp. 2H), 1,70-1,63 (komp. 1H), 1,54-1,42 (komp. 2H), 1,20 (br, 3H), MS (M+l) 447,2.
4-[l-Butyl-3-(3-hydroxyfenyl)piperidin-3-yl]-N,N-diethylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,30 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,56 (dd, 1H), 3,50 (br, 2H), 2,93 (br,. 1H), 2,69 (br, 1H), 2,35-2,30 (komp. 3H), 1,54-1,42 (komp. 5H), 0,91 (t, 3H), MS (M+l) 409,3.
N,N-Diethyl-4-[3-(3-hydroxyfenyl)-1-(lH-imidazol-2-ylmethyl)piperidin-3-yl]benzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,17-7,12 (komp. 4H), 6,87 (s, 2H),
6,65 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 3,53 (br, 2H), 3,27-3,15 (komp, 4H), 2,60-2,50 (komp. 2H), 1,46 (br, 2H), MS (M+l) 433,3.
N,N-Diethyl-4-[3-(3-hydroxyfenyl)-1-propylpiperidin-3-yl]benzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,31 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,71 (S, 1H) , 6,56 (dd, 1H), 3,50 (br, 2H), 2,49 (br, 1H), 2,20 (br, 2H), 1,62-1,50 (komp. 4H), 0,90 (t, 3H), MS (M+l) 395,3.
' &
* ···· ·· · • · · • · • · • · ···· • • • • · 4 · • · · • · •
• · ··· ·*· • · •e • • • · ·· • ····
N,N-Diethyl-4-[3-(3-hydroxyfenyl)-l-(3-methylbutyl)piperidin-3-y1]benzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,31 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,55 (dd, 1H), 3,50 (br, 2H), 2,51 (br, 1H), 2,39-2,24 (komp. 3H), 1,10 (br, 3H), 0,90 (d, 6H), MS (M+l) 423,3.
{4-[l-Cyklopropylmethyl-3-(3-hydroxyfenyl)piperidin-3-yl]fenyl}piperidin-l-ylmethanon ^HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,33-7,30 (komp. 2H), 7,07 (t, 1H),
6,80 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,61 (dd, 1H), 3,65 (br, 2H),
3,33 (br, 2H), 2,37 (d, 2H), 2,24 (br, 2H), 1,05-0,4 (komp.
1H), 0,55 (d, 2H), 0,15 (d, 2H), MS (M+l) 419,3.
4-[l-Allyl-3-(3-hydroxyfenyl)piperidin-3-yl]-N,N-diethylbenzamid 1HNMR (400 MHZ, CDC13) δ 7,28 (komp. 2H), 7,04 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,00-5,89 (komp. 1H),
5,18 (d, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,50 (br, 2H), 2,50 (br, 1H),
2,39 (br, 1H), 1,60-1,47 (komp. 2H), MS (M+l) 393,2.
N,N-Diethyl-4-[3-(3-hydroxyfenyl)-1-thiofen-3-ylmethylpiperidin-3-ylJbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,09-7,05 (komp. 2H), 7,01 (t, 1H),
6,70 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,56 (dd, 1H), 3,49 (br, 4H),
2,37 (br, 1H), 2,18 (br, 2H), 1,58-1,44 (komp. 2H), MS (M+l)
449,3.
4-[l-Acetyl-3-(3-hydroxyfenyl)piperidin-3-yl]-N,N-diethylbenzamid XHNMR (400 MHz, CĎC13) δ 7,28-7,20 (komp. 4H), 7,07 (t, 1H),
6.84 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,18 (d, 1H),
3.85 (d, 1H), 3,21 (br, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,59-1,47 (komp. 2H), MS (M+l) 395,2.
• ·
I
4-[l-But-2-enyl-3-(3-hydroxyfenyl)piperidin-3-yl]-N,N-diethylbenzamid ' 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,28 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,55 (dd, 1H), 5,60-5,57 (komp. 2H),
3,50 (br, 2H), 2,36 (br, 1H), 2,21 (br, 2H), 1,60-1,46 (komp. 2H), MS (M+l) 407,3.
4-[l-Cyklopropylmethyl-3-(4-fluor-3-hydroxyfenyl)piperidin-3-yl]-N,N-diethylbenzamid XHNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,30 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,51 (br, 2H), 2,27 (br, 2H), 1,54 (br, 2H), 0,55 (d, 2H), MS (M+l) 425,5.
4-[l-Cyklopropylmethyl-3-(3-hydroxyfenyl)piperidin-3-yl]-N,N-dimethylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,33 (d, 2H) 7,04 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,54 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,41 (br,
H), 1,60-1,46 (komp. 2H), 0,51 (dd, 2H), MS (M+l) 379,1.
N,N-Diethyl-4-[3-(3-hydroxyfenyl)-l-(3,4,4-trifluor-but-3-enyl)piperidin-3-yl]benzamid
3HNMR (400 MHz, CDC13) 8 7 ,31-7, 2 9 (komp. 4H) , 7,28· -7,19
(komp. 5H), 7, 03 (t, 1H), 6, 72 (d, 1H), 6,62 (s, 1H) , 6,57
(dt, 1H), 3,50 (komp. 2H] l , 3, 47 (s, 2H), 3,25 (br, 2H) , 2,88
(br, 1H), 2,72 (br, 1H), 2 ,49 (br, 1H), 2,38 (br, 1H) , 2,20
(komp. 2H), 1, 51 (komp. 2H) , 1,20 (br, 3H), 1,09 (br, 3H) ,
MS (M+l) 443,3.
f- 4-[ l-Cyklopropylmethyl-3-(3-hydroxyf enyl )piperidin-3-yl ]-N-ethyl-N-methybenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,33 (d, 2H) , 7,05 (t, 1H) , 6,82 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 2,42 (br, 1H),
2,32-1,17 (komp. 4H), 1,62-1,48 (komp. 2H), 0,53 (dd, 2H), MS (M+l) 393,1.
• · ·
Ν,N-Diethyl-4-[3-(3-hydroxyfenyl)-1-(2-oxobutyl)piperidin-3-yl]benzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,33-7,26 (komp. 1H), 7,05 (t, 1H),
6,73 (d, 1H), 3,50 (br, 2H), 3,15-3,05 (komp. 1H), 2,24 (br, 1H), 2,11 (d, 4H), MS (M+l) 423,1.
4-[l-Benzyl-3-(3-fluor-5-hydroxyfenyl)piperidin-3-ylJ-N,N-diethylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 6,49 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,29 (dt, 3H), 3,49 (komp. 2H), 3,45 (komp. 2H), 3,25 (br, 2H), MS (M+l) 461,3.
4-[l-Cyklopropylmethyl-3-(3-fluor-5-hydroxyfenyl)piperidin-3-yl]-N,N-diethylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,29-7,27 (komp. 2H), 7,23-7,20 (komp. 2H), 6,59 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,23 (dt, 1H), 3,50 (br, 2H), 3,26 (br, 2H), 2,24 (d, 2H), 2,15 (br, 2H), 0,52 (komp. 2H), 0,10 (komp. 2H), 2,40 (br, 1H), 2,24 (komp. 2H), 1,53 (komp. 2H), 1,20 (br, 3H), 1,10 (br, 3H), MS (M+l)
425,3.
N,N-Diethyl-4-[3-(3-fluor-5-hydroxyfenyl)-1-propylpiperidin-3-ylJbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 6,57 (d, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 6,25 (dt, 1H), 3,50 (br, 2H), 3,25 (br, 2H), 2,41 (br, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,13 (br, 2H), MS (M+l) 413,3.
N,N-Diethyl-4-[l-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-3-(3-hydroxyfenyl)piperidin-3-ylJbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 8,22 (s, 2H), 7,30-7,27 (komp. 2H), 7,05 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,74 (t, 1H), 4,21 (q, 2H), 3,82-3,75 (komp. 1H), 3,65-3,59 (komp. 2H), 3,49 (br, 2H),
2,41 (komp. 2H), MS (M+l) 449,3.
···*
N,N-Diethyl-4-[3-(3-hydroxyfenyl)-l-pyrimidin-2-ylpiperidin-3-yl]benzamid XHNMR (400 MHz, CDC13) δ 8,34 (s, 2H), 7,05 (komp. 1H), 6,81 (d, 2H), 6,55 (d, 2H), 3,82 (komp. 1H), 3,72 (komp. 1H),
2,43 (br, 2H), MS (M+l) 431,3.
{4-[l-Cyklopropylmethyl-3-(3-hydroxyfenyl)piperidin-3-ylfenyl](3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)methanon XHNMR (400 MHZ, CDC13) δ 7,28 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,07 (br, 1H), 3,50 (br, 2H), 3,13 (d, 1H), 2,79-2,63 (komp. 1H), 2,18 (br, 2H),
1,21 (br, 3H), MS (M+l) 435,3.
N,N-diethy1-4-[3-(3-hydroxyfenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin-3-yl]benzamid XHNMR (400 MHZ, CDCl-j) δ 7,38 (d, 2H (7,27-7,19 (komp. 4H) ,
7,17 (t, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,60 (dd, 1H), 2,38-2,20 (komp.
4H), 1,57 (br, 1H), 0,54 (d, 2H), MS (M+l) 435,3.
Příklad 5
4-[l-Benzyl-3-(3-karboxyaminofenyl)piperidin-3-yl]-N,N-diethylbenzamid
A. 3-[l-Benzyl-3-(4-diethylkarbamoylfenyl)piperidin-3-yl]fenylester trifluormethansulfonové kyseliny
K roztoku 4-[l-benzyl-3-(3-hydroxyfenyl)piperidin-3-yl]-N,N-diethylbenzamidu (0,92 g, 2,08 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se při 0°C přidá pyridin (0,25 ml, 3,12 mmol) a poté během 5 minut přikape anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (0,52 ml, 3,61 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0°C a 2 hodiny při teplotě místnosti. Výsledný roztok se ochladí na 0°C a přidá se k němu 15 ml chladného nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného.
Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje dichlormethanem (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým a zkoncentruji. Surový zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 0,50 g 3-[l-benzyl-3-(4-diethylkarbamoylfenyl)piperidin-3-yl]fenylesteru trifluormethansulfonové kyseliny. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,39-7,18 (komp. 12H), 7,04-6,99 (m, 1H), 3,50-3,39 (komp. 4H), 3,35-3,28 (komp. 2H),
3,06-2,87 (m, 1H), 2,68-2,44 (komp. 2H), 2,38-2,25 (m, 1H) , 2,23-1,96 (komp. 2H), 1,64-1,39 (komp. 2H), 1,25-1,11 (komp. 3H), 1,10-0,99 (komp. 3H), MS (M+l) 575,2.
B. 4-[l-Benzyl-3-(3-kyanofenyl)piperidin-3-yl]-N,N-diethylbenzamid
K roztoku 3-[l-benzyl-3-(4-diethylkarbamoylfenyl)piperidin-3-yl]fenylesteru trifluormethansulfonové kyseliny (0,40 g, 0,69 mmol) v dimethylformamidu (8 ml) se přidá kyanid zinečnatý (0,057 g, 0,49 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,16 g, 0,14 mmol). Reakční směs se míchá 5 hodin pod atmosférou dusíku při 90’C, poté ochladí na teplotu místnosti a zředí diethyletherem (30 ml). Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného (5 x 10 ml), vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje. Po přečištění za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1 : 1 se získá 0,28 g 4-[l-benzyl-3-(3-kyanofenyl)piperidin-3-yl]-N,N-diethylbenzamidu.
1HNMR (400MHz, ČDC13) δ 7,66 (s, 1H), 7,69-7,20 (komp.
10H), 7,15-7,13 (komp. 2H), 3,60-3,38 (komp. 4H), 3,31-3,19 (komp. 4H) 3,09-2,94 (m, 1H), 2,58-2,45 (komp. 2H),
2,22-2,17 (komp. 3H), 1,71-1,61 (m, 1H), 1,28-1,16 (komp.
3H), 1,17-1,08 (komp. 3H), MS (M+l) 452,2.
• ···
C. 4- [l-Benzyl-3-(3-karboxyaminfenyl)piperidin-3-yl]-N,N-diethylbenzamid
K roztoku 4-[l-benzyl-3-(3-kyanofenyl)piperidin-3-yl]-N,N-diethylbenzamidu (0,50 g, 1,11 mmol) v ethanolu (5 ml) se přidá 3M vodný uhličitan sodný (3,25 ml) a 0% vodný peroxid vodíku (0,88 ml). Reakční směs se 8 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zředí vodou (2 ml). Vodná vrstva se promyje dichlormethanem (3 x 10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla. Získá se 0,42 mg 4-[l-benzyl-3-(3-karboxyaminfenyl)piperidin-3-yl]-N,N-diethylbenzamidu.
XHNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,80 _s, 1H), 7,56 (d, 1H),
7,40-7,16 (komp. 11Ή), 5,99 (br, 1H), 5,59 (br, 1H),
3,59-3,39 (komp. 4H), 3,34-3,18 (komp. 2H), 3,06-2,88 (m,
1H), 2,81-2,62 (m, 1H), 2,41-2,27 (m, 1H), 2,25-2,17 (komp.
3H), 2,58-2,41 (komp. 2H), 1,28-1,18 (komp. 3H), 1,17-1,00 (komp. 3H), MS (M+l) 470,3.
Následující sloučeniny se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 5:
4-[l-(2,2,2-trifluorethyl)-3-(3-karboxyaminofenyl)piperidin-3-yl]-N,N-diethylbenzamid XHNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,93 (s, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H),
6,24 (br, 1H), 3,56-3,42 (komp. 2H), 2,62 (t, 1H), 1,18-1,10 (komp. 3H), MS (M+l) 462,3.
N,N-Diethyl-4-[3-(3-karboxyaminofenyl)-l-thiazol-2-ylmethylpiperidin-3-ylJbenzamid XHNMR (400 MHz, CDC13) δ 8,15 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) ,
7,68-7,65 (m, 1H), 5,93 (br, 1H), 2,77-2,67 (komp. 2H), 1,08 (komp. 3H), MS (M+l) 477,3.
• ♦ · · • i ·
• · ·· » • · ·· ·· ····
N,N-Diethyl-4-[l-furan-2-ylmethyl-3-(3-karboxyaminofenyl)piperidin-3-yl]benzamid ^HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,92 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 6,23 (br, 1H), 3,27-3,21 (komp. 2H), 1,18-1,01 (komp. 3H), MS (M+l) 460,3.
Příklad 6 « l-Cyklopropylmethyl-3-(3-methoxyfenyl)-3-(4-thiofen-2-ylfenyl)piperidin
-·· K roztoku 4-[l-cyklopropylmethyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]fenylesteru trifluormethansulfonové kyseliny (0,1 g, 0,2 mmol) v ethanolu (4,5 ml) a vodě (0,5 ml) se přidá 2-thiofenboronová kyselina (0,052 g, 0,5 mmol) a uhli- * čitan sodný (0,037 g, 0,29 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,02 g, 0,18 mmol). Reakční směs se 2 hodiny za- * hřívá ke zpětnému toku, poté přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Získá se 0,08 g 1-cyklopropylmethy1-3-(3-methoxyfenyl)-3-(4-thiofen-2-ylfenyl)piperidinu.
? 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,49 (d, 1H), 7,35 (d, 2H),
7,22-7,06 (komp. 3H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,89 * (d, 1H), 6,70-6,67 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,17-2,82 (komp.
2H), 2,61-2,39 (komp. 2H), 2,27-2,18 (komp. 4H), 1,62-1,39 (komp. 3H), 0,60-0,45 (komp. 2H), 0,18-0,11 (komp. 2H, MS (M (M+l) 404,2.
I ’
D Příklad 7
3-{4-[l-Allyl-3- (3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]fenyljpentan-3-01
K roztoku methylesteru 4-[l-allylmethyl-3-(3-methoxyf enyl )piperidin- 3 -yl ] benzoové kyseliny (1,71 g, 4,68 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se při 0°C přidá ethylmagnesiumbromid (1M v terc-butylmethyletheru, 46,8 ml, 46,8 mmol). Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté rozloží pomalým přídavkem vody (15 ml). Vodná vrstva se promyje diethyletherem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují. Získá se 1,67 g 3-{4-[l-allyl-3-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-yl]fenyl}pentan-3-olu.
^HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,23-7,20 (komp. 5H) , 7,15 (t, 1H) ,
6,85-6,84 (komp. 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,01-5,92 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 5,17-5,14 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,04-2,95 (komp.
2H), 2,88-2,72 (komp. 2H), 2,50-2,40 (komp. 2H), 2,27-2,21 (komp. 2H), 1,83-1,71 (komp. 4H), 1,57-1,49 (komp. 2H), 0,71 (dt, 6H), MS (M+l) 394,3.
Následující sloučeniny se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 4 pro deprotekci methyletherů.
3-{l-Allyl-3-[4-(1-ethyl-l-hydroxypropyl)fenyl]piperidin-3-yl}fenol 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (s, 5H), 7,09 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,73 (S, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,02-5,92 (m, 1H) ,
5,20-5,14 (komp. 2H), 3,07-2,96 (komp. 2H), 2,88-2,82 (komp. 2H), 2,50-2,40 (komp. 2H), 2,25-2,20 (komp. 2H), 1,82-I,ý2 (komp. 4H), 1,65 (br, 1H) , 1,61-1,52 (komp. 2H), 0,71 (t,
6H), MS (M+l) 380,3.
3-[3 — C 4—(1-Ethyl-l-hydroxypropyl)fenyl]-1-(2,2,2-trifluorethylpiperidin-3-yl]fenol ^HNMR (400 MHz, CDC13) δ 6,84 (dd, 1H), 6,79 (t, 1H), 4,97 (br, 1H), 2,23-2,20 (komp. 2H), 0,72 (t, 6H), MS (M+l)
422,2.
····
3-{3-[4-(1-Ethyl-l-hydroxypropyl)fenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridyl-3-yl}fenol 1HNMR (400 MHZ, CDClg) 8 8,17-8,16 (m, 1H), 7,07 (t, 1H),
6,71 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 2,47-2,35 (komp.
2H), MS (M+l) 417,3.
3-{l-Cyklopropylmethyl-3-[4-(l-ethyl-l-hydroxypropyl)fenyl]piperidin-3-yl}fenol 1HNMR (400 MHZ, CDC13) 8 7,10 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 2,32 (br, 1H), 2,24 (br, 1H), 0,58 (d, 2H) MS (M+l)
394,4.
Následující sloučeniny se vyrobí za použití způsobu popsaného v příkladu 7 a poté způsobu popsaného v příkladu 5 pro konverzi R3 = OH na R3 = CONH2·
3-{l-Allyl-3-[4-(l-ethyl-l-hydroxypropyl)fenyl]piperidin-3-yl}benzamid •LHNMR (400 MHz, CDC13) 8 7,83 (s, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,40 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,24-7,15 (komp. 4H), 6,06-5,94 (komp. 2H), 5,56 (br, 1H) , 5,21-5,16 (komp. 2H), 3,00 (d,
2H), 2,69 (br, 1H), 2,56 (br, 1H), 2,42-2,28 (komp. 2H),
2,27-2,20 (m, 1H), 1,82-1,70 (komp. 4H), 1,64 (br, 1H),
1,60-1,42 (komp. 2H), 0,71 (dt, 6H), MS (M+l) 407,3.
3-{3-[4-(1-Ethyl-l-hydroxypropyl)fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridyl-3-yl}benzamid 3HNMR (400 MHZ, CDC13) 8 8,22 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,31 (t, 1H), 2,63-2,57 (komp. 2H), 2,52-2,39 (komp. 2H), 0,69 (t, 6H), MS (M+l) 444,3.
3-[3-[4-(1-Ethyl-l-hydroxypropyl)fenyl]-1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin-3-yl]benzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) 8 7,95 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 5,62 (br, 1H), 2,86 (d, 2H), 2,60-2,54 (m, 1H),
0,71 (t, 6H), MS (M+l) 431,3.
Příklad 8
3-(l-Cyklopropylmethyl-3-p-tolylpiperidin-3-yl)fenylester propionové kyseliny
K roztoku 3-(l-cyklopropylmethyl-3-p-tolylpiperidin-3-yl)fenolu (65 mg, .0,15 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se při teplotě místnosti přidá DMAP (18 mg, 0,15 mmol), triethylamin (0,071 ml, 0,52 mmol) a propionylchlorid (0,038 ml, 0,46 mmol). Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozdělí mezi 5 ml dichlormethanu a 5 ml vodného nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se promyje dichlormethanem (3 x 5 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 1 : 1 se získá 58 mg 3-(l-cyklopropylmethyl-3-p-tolylpiperidin-3-yl)fenylesteru propionové kyseliny.
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,33 (d, 2H), 7,26-7,19 (komp. 3H),
7,16-7,03 (komp. 2H), 6,89-6,86 (m, 1H), 3,59-3,43 (komp.
2H), 3,35-3,19 (komp. 2H), 2,59-2,53 (q, 2H), 2,52-2,41 (komp. 2H), 2,27-2,18 (komp. 4H), 1,31-1,19 (t, 3H), 1,18-1,09 (komp. 3H), 1,00-0,91 (m, 1H), 0,59-0,49 (komp. 1H), MS (M+l) 463,3.
1,57-1,44 (komp. 2H), 3H), 1,08-1,01 (komp. (kornp. 2H), 0,19-0,11
Následující sloučenina se vyrobí za použití podobného způsobu, jaký je popsán v příkladu 8:
3-[l-Cyklopropylmethyl-3-(4-diethylkarbamoylfenyl)piperidin-3-yl]fenylester isomáselné kyseliny 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,36-7,29 (komp. 2H), 7,10-7,02
• · ·*.·* (komp. 2H), 6,89-6,85 (m, 1H), 3,01-2,82 (komp. 2H),
2,81-2,75 (m, 1H), 1,28 (d, 3H), MS (M+l) 477,3.
Příklad
4-[4-Cyklopropylmethyl-2-(3-hydroxyfenyl)morfolin-2-yl]-N,N-diethylbenzamid
A. (4-Bromfenyl)-(3-methoxyfenyl)methanol
K suspenzi hořčíku (2,4 g, 100 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě místnosti přikape roztok bromanisolu (9,1 ml, 71,4 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a 2 hodiny při 60C, poté ochladí na teplotu místnosti a během 5 minut se k ní přidá 4-brombenzaldehyd (13,2 g, 71,4 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté rozloží přídavkem nasyceného vodného chloridu amonného (30 ml). Vodná vrstva se promyje etherem (3 x 40 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla se získá 16,95 g (4-bromfenyl)-(3-methoxyfenyl)methanolu.
l-HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,46-7,41 (komp. 2H) , 7,27-7,18 (komp. 3H), 6,91-6,87 (komp. 2H), 6,81-6,78 (m, 1H), 5,73 (S, 1H), 3,76 (S, 3H), MS (M+l) 294,2.
B. (4-Bromfenyl)-(3-methoxyfenyl)methanon
K roztoku dimethylsulfoxidu (8,13 ml, 114,7 mmol) v dichlormethanu (80 ml) se při -78°C během 5 minut přidá roztok trifluoroctové kyseliny (12,12 ml, 86,0 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se 30 minut míchá při -78°C, přidá se k ní triethylamin (24,0 ml, 172 mmol) a v míchání při —78°C se pokračuje dalších 30 minut. Reakční směs se .« ·>»<>· « « dále míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Dichlormethanová vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného (3 x 30 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 10 : 1 se získá 16,0 g (4-bromfenyl)-(3-methoxyfenyl)methanonu.
1HNMR (400 MHZ, CDC13) δ 7,67-7,66 (komp. 2H), 7,64-7,60 (komp. 2H), 7,37 (m, 1H), 7,34-7,27 (komp. 2H), 7,14-7,11 (m, 1H), 3,84 (s, 3H).
C. 2-Amino-l-(4-bromfenyl)-1-(3-methoxyfenyl)ethanol
K roztoku (4-bromfenyl)-(3-methoxyfenyl)methanonu (2,06 g, 7,07 mmol) v dichlormethanu (3,5 ml) se při teplotě místnosti přidá jodid zinečnatý (0,15 g, 0,47 mmol) a poté TMSCN (4,29 ml, 32,2 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté rozloží přídavkem vodného roztoku chloridu sodného (20 ml). Vodná vrstva se promyje dichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Olejovitý zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (7 ml) a výsledný roztok se při 0'C přikape k roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (1M, 8,13 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při 0°C a 1 hodinu při teplotě místnosti. Ke vzniklému roztoku se přidá voda (1,5 ml), poté 15% vodný hydroxid sodný (1,5 ml) a voda (4,5 ml). Vzniklá směs se přefiltruje přes celit. Celitový koláč se promyje ethylacetátem (20 ml). Filtrát se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatorafií za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 20 : 1 jako elučního činidla se získá 2,1 g 2-amino-l-(4-bromfenyl)-1-(3-methoxyfenyl)ethanolu.
XHNMR (400 MHz, cdci3) δ 7,44-7,40 (komp. 2H) , 7,33-7,26
(komp . 2H), 7,24 -7,20 (m, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H) , 6,97-6,94
(m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,47-3,35 (komp. 2H) , 3,29-3,24
(komp. 2H), MS (M+l) 304,1, 306,1.
D. N-[2-(4-Bromfenyl)-2-hydroxy-2-(3-methoxyfenyl)ethyl]-2-chloracetamid
K roztoku 2-amino-l-(4-bromfenyl)-1-(3-methoxyfenyl )ethanolu (0,94 g, 2,92 mmol) v toluenu (10 ml) s epři 0°C přidá triethylamin (0,41 ml, 3,07 mmol). K reakční směsi se přidá roztok chloracetylchloridu (0,23 ml, 2,92 mmol) v toluenu (1 ml). Reakční směs se 30 minut míchá při 0°C a 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se k ní přidá chladná voda (10 ml). Vodná směs se 10 minut míchá a přidá se k ní ethylacetá't (20 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla se získá 1,08 g N-[2-(4-bromfenyl)-2-hydroxy-2-(3-methoxyfenyl)ethyl] -2-chloracetamidu.
1HNMR (400MHZ, CDC13) δ 7,45-7,41 (komp. 2H), 7,29-7,20 (komp. 3H), 6,97-6,96 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,86-6,85 (m, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H) , 4,14-3,98 (komp. 2H), 3,95 (s,
2H), 3,77 (s, 3H), MS (M+l) 380,0, 382,0.
E. 6- (4-Bromfenyl)-6-(3-methoxyfenyl)morfolin-3-on
K roztoku N-[2-(4-bromfenyl)-2-hydroxy-2-(3-methoxyfenyl)ethyl]-2-chloracetamidu (3,67 g, 9,2 mmol) v benzenu (205 ml) se při teplotě místnosti přidá terc-butoxid draselný (4,54 g, 40,5 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda (40 ml). Vodná vrstva se promyje dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla se získá 3,34 g 6-(4-bromfenyl)-6-(3-methoxyfenyl)morfolin-3-onu.
* *
• '· ···· 1HNMR (400MHz, CDC13) δ 7,46-7,41 (komp. 2H), 7,27-7,17 (komp. 2H), 6,89-6,70 (komp. 3H), 6,69 (br, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,93-3,80 (komp. 2H), 3,76 (s, 3H), MS (M+l) 362,1,
364,1.
F. 2-(4-Bromfenyl)-2-(3-methoxyfenyl)morfolin
K roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (1M, 13,9 ml) se při 0°C přidá roztok 6-(4-bromfenyl)-6-(3-methoxyfenyl)morfolin-3-onu (3,34 g, 9,23 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0°C a 16 hodin při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda (6,2 ml) a poté 15% vodný hydroxid sodný (6,2 ml) a voda (7 ml). Výsledná směs se přefiltruje přes celit a celit se promyje ethylacetátem (50 ml). Filtrát se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 2,82 g (2-(4-bromfenyl)-2-(3-methoxyfenyl)morfolinu.
XHNMR (400MHz, CDC13) δ 7,43-7,36 (komp. 2H), 7,33-7,20 (komp. 3H), 6,98-6,82 (komp. 2H), 6,79-6,75 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,68-3,69 (komp. 2H), 3,45-3,29 (komp. 2H),
2,93-2,88 (komp. 2H), MS (M+l) 348,01, 350,0.
G. 2-(4-Bromfenyl)-4-cyklopropylmethyl-2-(3-methoxyfenyl)morfolin
Výše uvedená sloučenina se vyrobí podobnými způsoby, jaké jsou popsány v příkladech 2 a 3. XHNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,42-7,38 (komp. (komp. 3H), 7,08-6,97 (m, 1H), 6,96-6,84 (m, (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,75-3,61 (komp.
2H) ,
1H) ,
2H) ,
7,30-7,18
6,79-6,71
3,15-2,88 (komp. 2H), 2,59-2,51 (komp. 2H),
1,01-0,84 (m, 1H), 0,50-0,49 (komp.
2,29-2,19 (komp. 2H),
2H), 0,18-0,11 (komp.
2H), MS (M+l) 402,0, 404,0.
H. Methylester 4-[4-cyklopropylmethyl-2-(3-methoxyfenyl)morfolin-2-yl]benzoové kyseliny
Výše uvedená sloučenina se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu ID.
LHNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,94 (d, 2H) , 7,48 (d, 2H) , 7,21-7,18 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,74-3,63 (komp. 2H),
3,09-2,92 (komp. 2H), 2,56-2,48 (komp. 2H), 2,31-2,18 (komp. 2H), 0,98-0,88 (m, 1H) , 0,59-0,51 (komp. 2H), 0,14-0,10 (komp. 1H), MS (M+l) 382,1.
I. 4-[4-Cyklopropylmethyl-2-(3-methoxyfenyl)morfolin-2-yl]-N,N-diethylbenzamid
Výše uvedená sloučenina se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu IE.
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,40 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,23-7,18 (m, 1H) , 7,06-6,98 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,75-3,76 (komp. 2H), 3,55-3,49 (komp. 2H), 3,32-3,19 (komp. 2H), 3,16-3,02 (m, 1H),
2,99-2,84 (m, 1H), 2,58-2,43 (komp. 2H), 2,34-2,26 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 1,26-1,17 (komp. 3H), 1,16-1,04 (komp.
3H), 0,99-0,90 (m, 1H), 0,59-0,51 (komp. 2H), 0,14-0,10 (komp. 2H), MS (M+l) 423,3.
J. 4-[4-Cyklopropylmethyl-2-(3-hydroxyfenyl)morfolin-2-yl]-N,N-diethylbenzamid
Výše uvedená sloučenina se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 4.
l-HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, 1H) , 7,26 (d, 2H) , 7,12-7,06 (m, 1H), 6,11 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,61 (dd, 1H), 3,79-3,63 (komp. 2H), 3,59-3,42 (komp. 2H), 3,35-3,19 (komp. 2H), 3,08-2,83 (komp. 2H), 2,61-2,44 (komp. 2H), • ···
2,32-2,18 (komp. 2H), 1,29-1,19 (komp. 3H), 1,18-1,01 (komp. 3H), 0,99-0,89 (m, 1H) , 0,59-0,49 (komp. 2H), 0,15-0,10 (komp. 2H), MS (M+l) 409,1.
Následující sloučeniny se vyrobí za použití způsobů popsaných v příkladu 9:
4-[4-Allyl-2-(3-hydroxyfenyl)morfolin-2-yl]-N,N-diethylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 6,81 (s, 1H) , 6,02-5,83 (m, 1H) ,
5,29-5,16 (komp. 2H), 3,04-2,98 (komp. 2H), 2,58-2,43 (komp. 2H), MS (M+l) 395,3.
4-[4-Benzyl-2-(3-hydroxyfenyl)morfolin-2-yl]-N,N-diethylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,13-7,06 (m, 1H), 6,81-6,75 (komp.
2H), 6,67 (d, 1H), 3,79-3,61 (komp. 2H), 3,32-3,18 (komp.
2H), MS (M+l) 445,3.
Následující sloučenina se vyrobí za použití způsobu popsaného v příkladu 9 a následnou konverzí R3 = OH na R3 = CONH2 podle příkladu 5.
4-[4-Cyklopropylmethyl-2-(3-karboxyaminfenyl)morfolin-2-yl]-N,N-diethylbenzamid 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,91 (s, 1H), 7,70-7,61 (komp. 1H),
3,81-3,63 (komp. 2H), 0,61-0,44 (komp. 2H), 0,21-0,15 (komp. 2H), MS (M+l) 436,3 .
Příklad 10
A. (5-Brompyridin-2-yl)-3-methoxyfenyl)acetonitril
K suspenzi hexanem promytého 60% hydridu sodného (2,65, 66,0 mmol) v dimethylformamidu (30 ml) se při 0’C přidá 3-methoxyfenylacetonitril (8,0 g, 54,3 mmol). Reakční • · ·
ř * · .* . ’.·'»··· ·<· ··· ·· · *· směs se 30 minut míchá při 0°C, načež se k ní přidá roztok
2,5-dibrompyridinu (15,45 g, 65, 2 mmol) v dimethylformamidu (20 ml). Reakční směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti a 30 minut při 50°C, načež se k ní přidá voda (20 ml) a diethylether (200 ml). Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného (5 x 50 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 10 : 1 se získá 10,6 g (5-brompyridin-2-yl)-(3-methoxyfenyl)acetonitrilu.
^HNMR (400 MHz, CDC13) δ 8,63 (s,.lH), 7,80 (dd, 1H) , 7,27 * (komp. 2H), 6,98 (d, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 6,84 (m, 1H) , 5,28 (S, 1H), 5,23 (s, 3H), MS (M+l) 303,0, 305,0.
B. 2-(5-Brompyridin-2-yl)-5-chlor-2-(3-methoxyfenyl)pentan- * nitril
K suspenzi hexanem promytého 60% hydridu sodného (0,35 g, 8,6 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se při 0°C přidá roztok (5-brompyridín-2-yl)-(3-methoxyfenyl)acetonitrilu (1,75 g, 5,76 mmol) v dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se 30 minut míchá při 0°C a 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se k ní přidá l-brom-3-chlorpropan.
Λ ’ Výsledná směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní voda (5 ml) a diethylether. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného (5 x 5 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění mžiko' vou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v
Á poměru 10 : 1 jako elučního činidla se získá 1,81 g 2-(5-brompyridin-2-yl) -5-chlor-2- ( 3-methoxyf enyl )pentannitrilu.
* 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 8,65 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,82 (dd, 1H), 4,77 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 2,79-2,70 (komp. 1H),
2,62-2,52 (komp. 1H), 1,89-1,79 (komp. 2H), MS (M+l) 378,8,
380,8.
C. 5-Brom-3'-(3-methoxyfenyl) -1' ,2' ,3',4',5',6'-hexahydro—[2,3’Jbipyridyl
K roztoku 2-(5-brompyridin-2-yl)-5-chlor-2-(3-methoxyfenyl)pentannitrilu (0,54 g, 1,43 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se při -78°C přidá DIBAL v dichlormethanu (1M, 3,2 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při -78°C a 4 hodiny při teplotě místnosti. Výsledný roztok se nalije do nasyceného vodného roztoku vinanu sodnodraselného (10 ml). Vzniklá směs se 16 hodin intenzivně míchá. Vodná vrstva se promyje dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 10 : 1 se získá 0,36 g 5-brom-3'-(3-methoxyfenyl)-1',2',3',4',5',6'-hexahydro-[2,3'Jbipyridylu.
1HNMR (400 MHz, CDC13j δ 8,62 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H) ,
7,24-7,18 (m, 1H) , 6,91 (d, 1H), 6,81-6,67 (komp. 3H),
3,96-3,90 (m, 1H) , 3,75 (s, 3H), 3,09-3,00 (komp. 2H),
2,82-2,74 (m, 1H), 2,54-2,48 (m, 1H), 2,41-2,34 (m, 1H),
1,64-1,60 (m, 1H), 1 ,38-1,31 (m, 1H), MS (M+l) 347,1, 349,1.
D. 5-Brom-l'-benzyl-3'-(3-methoxyfenyl)-1',2',3',4',5',6'hexahydro-[2,3'Jbipyridyl
Výše uvedená sloučenina se vyrobí podobnými způsoby, jaké jsou popsány v příkladech 2 a 3.
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 8,55 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,42-7,21 (komp. 6H), 7,20-7,12 (m, 1H), 7,01 (d, 1H),
6,81-6,74 (m, 1H), 6,67 (dd, 1H) ,. 3,78 (s, 3H) , 3,59-3,41 (komp. 2H), 3,20-3,12 (m, 1H), 2,81-2,25 (komp. 4H), 2,18-2,04 (m, 1H), 1,62-1,41 (komp. 2H), MS (M+l) 43ý,2,
439,3.
E. Methylester 1'-benzyl-3'-(3-methoxyfenyl)-1',2',3',4', 5 ' , 6 ' hexahydro-[2,3']bipyridyl-5-karboxylové kyseliny
Výše uvedená sloučenina se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu ID.
XHNMR (400 MHz, CDC13) δ 9,10 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H),
7,41-7,01 (komp. 7H), 6,81-6,77 (komp. 2H), 6,67 (dd, 1H),
3,90 (s, 3H), 3,70 (s,3H), 3,61-3,42 (komp. 2H), 3,25-3,15 (m, 1H), 2,85-2,75 (komp. 2H), 2,61-2,53 (m, 1H), 2,41-2,38 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H) , 1,62-1,55 (komp. 2H), MS (M+l)
417,2.
F. Diethylamid 1'-benzyl-3'-(3-methoxyfenyl)-1',21,3',4',5',6'hexahydro-[2,3']bipyridyl-5-karboxylové kyseliny
Výše uvedená sloučenina se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu IE.
1HNMR (400 MHZ, CDC13) δ 8,53 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H),
7.38- 7,21 (komp. 5H), 7,18-7,09 (komp. 2H), 6,83-6,78 (komp.
2H), 6,68-6,62 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,60-3,42 (komp. 4H),
3.38- 3,22 (komp. 2H), 3,18-3,07 (m, 1H), 2,92-2,82 (m, 1H) ,
2,65-2,61 (m, 1H), 2,65-2,61 (m, 1H), 2,58-2,40 (komp. 2H),
2,18-2,03 (m, 1H), 1,64-1,43 (komp. 2H), 1,34-1,10 (komp.
6H), MS (M+l) 449,3.
G. Diethylamid 1'-benzyl-3'-(3-hydroxyfenyl)-1',2',3',4',5',6'hexahydro-[2,3']bipyridyl-5-karboxylové kyseliny
Výše uvedená sloučenina se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 4.
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 8,53 (s, 1H), 7,55 (d, 1H),
7,40-7,21 (komp. 5H), 7,19-7,08 (m, 1H), 7,03-6,89 (m, 1H),
6,77-6,62 (komp. 2H), 6,58-6,52 (m, 1H), 3,60-3,42 (komp.
4H), 3,36-3,22 (komp. 2H), 3,18-3,04 (m, 1H), 2,82-2,78 (m,
1H), 2,71-2,26 (komp. 3H), 2,18-2,03 (m, 1H) , 1,62-1,44 (komp. 2H), 1,35-1,10 (komp. 6H), MS (M+l) 444,2.
Následující sloučeniny se vyrobí podobnými způsoby, jaké jsou popsány v příkladu 10:
Diethylamid 1'-(5-fluorpyrimidin-2-yl)-3'-(3-hydroxyfenyl)-1',2',3',4',5',6'-hexahydro-[2,3']bipyridyl-5-karboxylové kyseliny XHNMR (400 MHz, CDC13) δ 8,20 (s, 2H), 4,57 (d, 1H), 4,17 (d, 1H), MS (M+l) 450,3.
Diethylamid 3'-(3-hydroxyfenyl)-l'-pyrimidin-2-yl-1' , 2',3',4',5',6 '-hexahydro-[2,3']bipyridyl-5-karboxylové kyseliny 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 8,33 (s, 2H), 6,49 (d, 2H), 4,57 (d, 1H), 4,17 (d, 1H), MS (M+l) 432,3.
Diethylamid 1'-cyklopropylmethyl-3'-(3-hydroxyfenyl)-1',2',3',4',5',6'-hexahydro-[2,3']bipyridyl-5-karboxylové kyseliny XHNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,58 (dd, 1H), 1,01-0,84 (m, 1H) ,
0,57-0,49 (komp. 2H), 0,17-0,11 )komp. 2H), MS (M+l) 408,4.
Diethylamid 3'-(3-hydroxyfenyl)-1'-propyl-1',2',3',4',5',6'hexahydro-[2,3']bipyridyl-5-karboxylové kyseliny XHNMR (400 MHz, CDC13) δ 6,78 (s, 1H) , 6,62 (d, 1H),
2,20-2,12 (m, 1H), 1,16-0,99 (komp. 3H), MS (M+l) 396,4.
Diethylamid 3'-(3-hydroxyfenyl)-1'-pentyl-1',2' , 3 ' ,4',5',6'hexahydro-[2,3']bipyridyl-5-karboxylové kyseliny XHNMR (400 MHz, CDC13) δ 2,60-2,40 (komp. 4H), 1,41-1,10 (komp. 8H), 0,87 (t, 3H), MS (M+l) 424,3.
« · · · ··· ·
Diethylamid 3'-(3-hydroxyfenyl)-1'-isobutyl-1’,2',3',4',5’,6’hexahydro-[2,3']bipyridyl-5-karboxylové kyseliny 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7,58 (dd, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,31-3,23 (komp. 2H), 1,00-0,70 (komp. 6H), MS (M+l) 410,3.
Diethylamid 3'-(3-hydroxyfenyl)-3',4',5',6'-terahydro-2'H_[2,1',3',2'']terpyridin-5''-karboxylové kyseliny XHNMR (400 MHz, CDC13) δ 9,02 (s, 1H), 8,29 (d, 1H),
7,39-7,34 (m, 1H), 6,87 (br, 1H), MS (M+l) 431,3.
Diethylamid 3'-(3-hydroxyfenyl)-1'-(2-methylbuty1)-1',2',3',4',5',6'-hexahydro-[2,3']bipyridyl-5-karboxylové kyseliny 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 8,53-8,50 (m, 1H), 6,83 (s, 1H),
2,92-2,64 (komp. 2H), 1,17-1,09 (komp. 3H), MS (M+l) 424,4.

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Vm ioo4 - zsa?
    /**.·'··>·♦ .‘'♦•z ·*·~ ♦ · '*' ÍI · · • · · · Λ - * « .· · · · <* * « · · «.·· »« · ·* ♦··*
    1. Sloučeniny obecného vzorce I kde představuje vodík, alkoxyalkylskupinu s O až 8 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, v níž je celkový počet atomů uhlíku 8 nebo méně, arylskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylskupinu, heteroarylalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklickou skupinu, skupinu heterocyklus-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylskupina a arylová část arylalkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku je nezávisle zvolena z fenylskupiny a naftylskupiny a heteroarylskupina a heteroarylové část heteroarylalkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části je nezávisle zvolena z pyrazinyl-, benzofuryl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzothienyl-, isobenzofuryl-, pyrazolyl-, indolyl-, isoindolyl-, benzimidazolyl-, purinyl-, karbazolyl-, 1,2,5-thiadiazolyl-, chinazolinyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, cinnolinyl-, ftalazinyl-, chinoxalinyl-, xanthinyl-, hypoxanthinyl-, pteridinyl-, 5-azacytidinyl-, 5-azauracilyl-, triazolopyridyl-, imidazo- ·· ··
    4¼1 · ♦ • · * · · ♦ *, «*« · lopyridyl-, pyrrolopyrimidinyl-, pyrazolopyrimidinyl-, oxazolyl-, oxadiazolyl-, isoxazoyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-, furyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, tetrazolyl-, triazolyl-, thienyl-, imidazolyl-, pyridyl- a pyrimidinylskupiny; a heterocyklická skupina a heterocyklická část skupiny heterocyklus-alkyl- s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části je zvolena ze souboru sestávajícího z nasycených nebo nenasycených nearomatických monocyklických nebo bicyklických kruhových systémů, přičemž monocyklické kruhové systémy obsahují 4 až 7 kruhových atomů uhlíku, z nichž 1 až 3 mohou být popřípadě nahrazeny kyslíkem, dusíkem nebo sírou, a bicyklické kruhové systémy obsahují 7 až 12 kruhových atomů uhlíku, z nichž 1 až 4 mohou být popřípadě nahrazeny kyslíkem, dusíkem nebo sírou; a jakýkoliv arylovy, heteroarylový nebo heterocyklický zbytek v definici R1 je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty, přednostně 1 nebo 2 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny z halogenu (tj. chloru, fluoru, bromu nebo jodu), alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 4, atomy fluoru, fenylskupiny, benzylskupiny, hydroxyskupiny, acetylskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, přičemž kterýkoliv alkylovy zbytek v R1, například alkylové části alkyl-, alkoxy- nebo alkylaminoskupin, jsou popřípadě substituovány 1 až 7, přednostně 0 až 4, atomy fluoru;
    R2 představuje vodík, arylskupinu, heteroarylskupinu, heterocyklickou skupinu, skupinu SO2R4, COR4,
    ·4 · »4 ς ·· • · «' • Λ • :· « « 4 · . · • ·' '· * · '* • · %
    CONR5R6, COOR4 nebo C(OH)R5R6, přičemž každý z R4, R5 a R6 má nezávisle význam jako R1 definovaný výše, nebo R° a R dohromady s atomem uhlíku nebo dusíku, k němuž jsou oba tyto zbytky připojeny, tvoří tří- až sedmičlenný nasycený kruh obsahující 0 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, dusíku a síry, přičemž arylskupina, heteroarylskupina a heterocyklická skupina mají význam uvedený výše v definici R1, a kterýkoliv arylový, heteroarylový a heterocyklický zbytek v R2 je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty, přednostně 1 nebo 2 substituenty, nezávisle zvolenými z halogenu, tj. chloru, fluoru, bromu nebo jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 4, atomy fluoru, fenylskupiny, benzylskupiny, hydroxyskupiny, acetylskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 4, atomy fluoru, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
    R3 představuje hydroxyskupinu, skupinu -NHSC^R7,
    -C(OH)R7R8, -OC(=O)R7, fluor nebo skupinu -CONHR7, kde R7 a R8, které mohou být stejné nebo se mohou lišit, jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alifatických částí', která obsahuje celkem 4 atomy uhlíku nebo méně, přičemž kterýkoliv z alkylových zbytků v R7 a R8 je popřípadě substituován 1 až 7, přednostně 0 až 4, atomy fluoru;
    Q představuje kyslík nebo skupinu CH2;
    X představuje skupinu CH nebo dusík; a
    Z1 a Z2 jsou nezávisle zvoleny z vodíku, halogenu a alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku;
    přičemž v žádném z heterocyklických nebo heteroarylových zbytků v obecném vzorci I se nevyskytují dva sousedící kruhové atomy kyslíku ani kruhový atom kyslíku sousedící s kruhovým atomem dusíku nebo kruhovým atomem síry;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu CH2;.a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje skupinu CH; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    4. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje dusík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    5. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q představuje kyslík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    6. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu OH, CONH2 nebo fluor; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    7. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce
    C(OH)(C2H6)2, CONCH3(CH2CH3) a CON(C2H6)2 a cyklických skupin
    v*1··' (·« '·· »- <# « ’< • • · « · · · . 'ír ♦ • >···« • * —· • · · Φ ·' '· ’· i.· · · ► ♦ ,«··»
    vzorce a až f
    8. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde
    X představuje skupinu CH; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    9. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde X představuje dusík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    10. Sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu CH2 a X představuje skupinu CH; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    11. Sloučeniny podle nároku 7 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu CH2 a X představuje skupinu CH; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    12. Sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu CH2 a X představuje dusík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    13. Sloučeniny podle nároku 7 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu CH2 a X představuje dusík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    14. Farmaceutická kompozice pro léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je arthritis, psoriasis, asthma nebo zánětlivá choroba střev, respiračních poruch, jako je asthma, kašel a apnoe, alergií, gastrointestinálních poruch, jako je gastritis, funkční choroba střev, syndrom dráždivého střeva, funkční diarrhoa, funkční roztažení, funkční bolest, neulcerosní dyspepsie a jiné poruchy motility nebo sekrece, a emese, mrtvice, šoku, otoku mozku, traumat hlavy, traumat míchy, cerebrální ischemie, cerebrálních deficitů po bypass operaci srdce a transplantaci, poruch urogenitálního traktu, jako je urinární inkontinence, závislostí na chemických 4 látkách a návyku na ně, například závislosti na alkoholu, . opiátech, benzodiazepinech, nikotinu, heroinu nebo kokainu nebo návyku na ně, chronické bolesti, nesomatické bolesti, * akutní bolesti a neurogenní bolesti, systemického lupus erythematosus, Hodgkinovy choroby, Sjogrenovy choroby, epilepsie a odmítání transplantovaných orgánů a kožních štěpů u savců, vyznačuj ícísetím, že obsahuje (' sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při léčení *’ takové poruchy nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
    15. Farmaceutická kompozice pro léčení chorob nebo stavů, které lze léčit nebo kterým lze předcházet nebo jejichž léčení nebo prevenci je možno usnadnit modulací vazby k opioidním receptorům u savců, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky účinnou sůl v množství, “* které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
    * 16. Způsob léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je arthritis, psoriasis, asthma nebo zánětlivá choroba střev, respiračních poruch, jako je asthma, kašel a apnoe, alergií, gastrointestinálních poruch, jako je gastritis, funkční choroba střev, syndrom dráždivého střeva, funkční diarrhoa, funkční roztažení, funkční bolest, neulcerosní dyspepsie '«··4♦·<
    * f♦ — '9'·
    L>
    a jiné poruchy motility nebo sekrece, a emese, mrtvice, šoku, otoku mozku, traumat hlavy, traumat míchy, cerebrální ischemie, cerebrálních deficitů po bypass operaci srdce a transplantaci, poruch urogenitálního traktu, jako je urinární inkontinence, závislostí na chemických látkách a návyku na ně, například závislosti na alkoholu, opiátech, benzodiazepinech, nikotinu, heroinu nebo kokainu nebo návyku na ně, chronické bolesti, nesomatické bolesti, akutní bolesti a neurogenní bolesti, systemického lupus erythematosus, Hodgkinovy choroby, Sjogrenovy choroby, epilepsie a odmítání transplantovaných orgánů a kožních štěpů u savců, vyznačující se tím, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu.
    17. Způsob léčení chorob nebo stavů, které lze léčit nebo kterým lze předcházet nebo jejichž léčení nebo prevenci je možno usnadnit modulací vazby k opioidním receptorům u savců, vyznačující se tím, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu.
    18. Farmaceutická kompozice pro léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je arthritis, psoriasis, asthma nebo zánétlivá choroba střev, respiračních poruch, jako je asthma, kašel a apnoe, alergií, gastrointestinálních poruch, jako je gastritis, funkční choroba střev, syndrom dráždivého střeva, funkční diarrhoa, funkční roztažení, funkční bolest, neulcerosní dyspepsie a jiné poruchy motility nebo sekrece, a emese, mrtvice, soku, otoku mozku, traumat hlavy, traumat míchy, cerebrální ischemie, cerebrálních deficitů po bypass <«ř v·t* *
    ♦j,i· ·’♦ í* ·.«·<
    ,* · i+9-9'9 operaci srdce a transplantaci, poruch urogenitálního traktu, jako je urinární inkontinence, závislostí na chemických látkách a návyku na ně, například závislosti na alkoholu, opiátech, benzodiazepinech, nikotinu, heroinu nebo kokainu nebo návyku na ně, chronické bolesti, nesomatické bolesti, akutní bolesti a neurogenni bolesti, systemického lupus erythematosus, Hodgkinovy choroby, Sjogrenovy choroby, epilepsie a odmítání transplantovaných orgánů a kožních štěpů u savců, vyznačující setím, * že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při modulaci vazby opioidních receptorů, a farmaceuticky vhodný nosič.
    19. Farmaceutická kompozice pro léčení chorob nebo ·<’ ' stavů, které lze léčit nebo kterým lze předcházet nebo f jejichž léčení nebo prevenci je možno usnadnit modulací vazby k opioidnim receptorům u savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky účinnou sůl v množství, které je účinné při modulaci vazby opioidních receptorů, a farmaceuticky vhodný nosič.
    v5‘ 20. Způsob léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je arthritis, psoriasis, asthma nebo zánětlivá choroba střev, respiračních poruch, jako je asthma, kašel a apnoe, alergií, gastrointestinálních poruch, jako je gastritis, funkční £
    t choroba střev, syndrom draždivého střeva, funkční diarrhoa,
    I funkční roztažení, funkční bolest, neulcerosní dyspepsie a jiné poruchy mobility nebo sekrece, a emese, mrtvice, šoku, otoku mozku, traumat hlavy, traumat míchy, cerebrální ischemie, cerebrálních deficitů po bypass operaci srdce a transplantaci, poruch urogenitálního traktu, jako je urinární inkontinence, závislostí na chemických látkách a návyku na ně, například závislosti na alkoholu, opiátech, benzodiazepinech, nikotinu, heroinu nebo kokainu nebo návyku na ně, chronické bolesti, nesómatické bolesti, akutní bolesti a neurogenní bolesti, systemického lupus erythematosus, Hodgkinovy choroby, Sjogrenovy choroby, epilepsie a odmítání transplantovaných orgánů a kožních štěpů u savců, vyznačující se tím, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při modulaci vazby opioidních receptorů.
    21. Způsob léčení chorob nebo stavů, které lze léčit nebo kterým lze předcházet nebo jejichž léčení nebo prevenci je možno usnadnit modulaci vazby k opioidním receptorům u savců, vyznačující se tím, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při modulaci vazby opioidních receptorů.
    22. Použití sloučeniny obecného vzorce I kde (I) představuje vodík, alkoxyalkylskupinU s 0 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, v níž je celkový počet atomů uhlíku 8 nebo méně, arylskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylskupinu, heteroarylalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklickou skupinu, skupinu heterocyklus-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylskupina a arylová část arylalkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku je nezávisle zvolena z fenylskupiny a naftylskupiny a heteroarylskupina a heteroarylová část heteroarylalkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části je nezávisle zvolena z pyrazinyl-, benzofuryl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzothienyl-, isobenzofuryl-, pyrazolyl-, indolyl-, isoindolyl-, benzimidazolyl-, purinyl-, karbazolyl-, 1,2,5-thiadiazolyl-, chinazolinyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, cinnolinyl-, ftalazinyl-, chinoxalinyl-, xanthinyl-, hypoxanthinyl-, pteridinyl-, 5-azacytidinyl-, 5-azauracilyl-, triazolopyridyl-, imidazolopyridyl-, pyrrolopyrimidinyl-, pyrazolopyrimidinyl-, oxazolyl-, oxadiazolyl-, isoxazoyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-, furyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, tetrazolyl-, triazolyl-, thienyl-, imidazolyl-, pyridyl- a pyrimidinylskupiny; a heterocyklická skupina a heterocyklická část skupiny heterocyklus-alkyl- s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části je zvolena ze souboru sestávajícího z nasycených nebo nenasycených nearomatických monocyklických nebo bicyklických kruhových systémů, přičemž monocyklické kruhové systémy obsahují 4 až 7 kruhových atomů uhlíku, z nichž 1 až 3 mohou být popřípadě nahrazeny kyslíkem, dusíkem nebo sírou, a bicyklické kruhové systémy obsahují 7 až 12 kruhových atomů uhlíku, z nichž 1 až 4 mohou být popřípadě nahrazeny kyslíkem, dusíkem nebo sírou; a jakýkoliv arylový, heteroarylový nebo heterocyklický
    '·*«· .«««* Λ 9 í·· ř» t* Í9 • ♦ • r· í t • 9 · · • Λ 9 ·' • (· *'♦ Λ i · ’· .····
    zbytek v definici R1 je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty, přednostně 1 nebo 2 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny z halogenu (tj. chloru, fluoru, bromu nebo jodu), alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 4, atomy fluoru, fenylskupiny, benzylskupiny, hydroxyskupiny, acetylskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a (alkyl)2amihoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, přičemž kterýkoliv alkylový zbytek v R1, například alkylové části alkyl-, alkoxy- nebo alkylaminoskupin, jsou popřípadě substituovány 1 až 7, přednostně 0 až 4, atomy fluoru;
    R2 představuje vodík, arylskupinu, heteroarylskupinu, heterocyklickou skupinu, skupinu SO2R4, COR4, CONR5R6, COOR4 nebo. C(OH)R5R6, přičemž každý z R4, / R5 a R6 má nezávisle význam jako R1 definovaný výše, nebo R5 a R6 dohromady s atomem uhlíku nebo dusíku, k němuž jsou oba tyto zbytky připojeny, tvoří tří- až sedmičlenný nasycený kruh obsahující 0 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené z kyslíku, dusíku a síry, přičemž arylskupina, heteroarylskupina a heterocyklická skupina mají význam * uvedený výše v definici R1, a kterýkoliv arylový, heteroarylový a heterocyklický zbytek v R2 je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty, přednostně 1 nebo 2 substituenty, nezávisle zvolenými z halogenu, tj. chloru, fluoru, bromu nebo jodu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 4, atomy fluoru, fenylskupiny, benzylskupiny, hydroxyskupiny, acetylskupiny, aminoskupiny,
    ··♦<* >*· <·· 0 · <9 τ· ♦ · • '· · λ 94 - j*. • « · · • 9 ' • t0 9 ě A 0 • ♦ ,· · · Ml
    kyanoskupiny, nitroskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 4, atomy fluoru, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a (alkyl)2aminoskupiny s 1 až atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
    7
    R představuje hydroxyskupinu, skupinu -NHSO2R ,
    -C(OH)R7R8, -OC(=O)R7, fluor nebo skupinu -CONHR7, kde R a R , ktere mohou být stejné nebo se mohou lišit, jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, která obsahuje celkem 4 atomy uhlíku nebo méně, přičemž kterýkoliv z alkylových zbytků v R7 a R8 je popřípadě substituován 1 až 7, přednostně 0 až 4, atomy fluoru;
    j, Q představuje kyslík nebo skupinu CH2;
    i ΐ X představuje skupinu CH nebo dusík; a
    Z1 a Z2 jsou nezávisle zvoleny z vodíku, halogenu a alkyl<?
    skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku;
    i přičemž v žádném z heterocyklických nebo heteroarylových f zbytků v obecném vzorci I še nevyskytují dva sousedící kruhové atomy kyslíku ani kruhový atom kyslíku sousedící í , s kruhovým atomem dusíku nebo kruhovým atomem síry;
    i nebo její farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva s terapeutickou aplikací.
    23. Použití podle nároku 22, přičemž Q představuje přičemž
    X představuje skupinu ch2.
    24.
    Použití podle skupinu
    CH.
    25.
    Použití podle «ř ♦**« « «·« nároku nároku
    22, přičemž představuje dusík.
    26.
    Použití podle nároku
    22, přičemž představuje kyslík.
    27.
    Použití skupinu podle
    OH, CONH2 nebo fluor.
    nároku
    22, přičemž
    R představuje
    28. Použití podle nároku
    22, přičemž r
    •'i • 2n612' cyklických skupin vzorce
    R2 je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce C(OH)(C9Hfi)9, C0NCH7(CH2CH7) a C0N(C9Hfi)9 a
    Použiti
    29.
    podle nároku pricemz představuje
    X skupinu
    CH.
    Použití podle nároku
    30.
    přičemž představuje
    X dusík.
    Použití
    31.
    nároku přičemž představuje
    Q skupinu podle
    CH2 a X představuje skupinu CH.
    32. Použití podle nároku 28, přičemž Q představuje skupinu CH2 a X představuje skupinu CH.
    i *'4
    9· •»
    33. Použití podle nároku 27, přičemž Q představuje skupinu CH2 a X představuje dusík.
    34. Použití podle nároku 28, přičemž Q představuje skupinu CH2 a X představuje dusík.
    35. Použití podle nároku 22 pro výrobu léčiva, jehož terapeutickou aplikací je léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je arthritis, psoriasis, asthma nebo zánětlivá choroba střev, respiračních poruch, jako je asthma, kašel a apnoe, alergií, gastrointestinálních poruch, jako je gastritis, funkční choroba střev, syndrom dráždivého střeva, funkční diarrhoa, funkční roztažení, funkční bolest, neulcerosní dyspepsie a jiné poruchy motility nebo sekrece, a emese, mrtvice, šoku, otoku mozku, traumat hlavy, traumat míchy, cerebrální ischemie, cerebrálních deficitů po bypass operaci srdce a transplantaci, poruch urogenitálního traktu, jako je urinární inkontinence, závislostí na chemických látkách a návyku na ně, například závislosti na alkoholu, opiátech, benzodiazepinech, nikotinu, heroinu nebo kokainu nebo návyku na ně, chronické bolesti, nesomatické bolesti, akutní bolesti a neurogenní bolesti, systemického lupus erythematosus, Hodgkinovy choroby, Sjogrenovy choroby, epilepsie a odmítání transplantovaných orgánů a kožních štěpů u savců, při níž se savci, který takové léčení potřebuje podává sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu.
    36. Použití podle nároku 22 pro výrobu léčiva, jehož terapeutickou aplikací je léčení chorob nebo stavů, které lze léčit nebo kterým lze předcházet nebo jejichž léčení nebo prevenci je možno usnadnit modulací vazby k opioidním receptorům u savců, při němž se savci, který • Φ«φΦ *· Φ·.Φ· ·· *Φ
    Φ* φ · > Φ Φ φ λ Φ • Φφφ · · Φ Φ Φ ·
    Φ Φ·Φ·Φ ··> Φ
    Φ φ Φ Φ |· φφφ
    Ι»«|·« ΦΦ « φφ ΦΦΦΦ ' takové léčení potřebuje, podává sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při modulaci vazby opioidních receptorů.
    01-1699-01-Ma
CZ20012388A 1998-12-29 1999-12-01 3,3-Biarylpiperidinové a 2,2-biarylmorfolinové deriváty, jejich použití a farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi CZ20012388A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11409198P 1998-12-29 1998-12-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012388A3 true CZ20012388A3 (cs) 2002-09-11

Family

ID=22353325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012388A CZ20012388A3 (cs) 1998-12-29 1999-12-01 3,3-Biarylpiperidinové a 2,2-biarylmorfolinové deriváty, jejich použití a farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi

Country Status (38)

Country Link
US (3) US6503905B1 (cs)
EP (1) EP1140835B1 (cs)
JP (1) JP2002538083A (cs)
KR (1) KR20010086465A (cs)
CN (1) CN1332727A (cs)
AP (1) AP2001002191A0 (cs)
AT (1) ATE266637T1 (cs)
AU (1) AU760874B2 (cs)
BG (1) BG105731A (cs)
BR (1) BR9916680A (cs)
CA (1) CA2350589A1 (cs)
CZ (1) CZ20012388A3 (cs)
DE (1) DE69917327T2 (cs)
DK (1) DK1140835T3 (cs)
EA (1) EA200100516A1 (cs)
EE (1) EE200100347A (cs)
ES (1) ES2220127T3 (cs)
GT (1) GT199900222A (cs)
HK (1) HK1042085A1 (cs)
HR (1) HRP20010491A2 (cs)
HU (1) HUP0105075A3 (cs)
ID (1) ID29052A (cs)
IL (1) IL143095A0 (cs)
IS (1) IS5942A (cs)
MA (1) MA26716A1 (cs)
NO (1) NO20013237L (cs)
NZ (1) NZ511791A (cs)
OA (1) OA11743A (cs)
PA (1) PA8487701A1 (cs)
PE (1) PE20001341A1 (cs)
PL (1) PL348668A1 (cs)
PT (1) PT1140835E (cs)
SK (1) SK9012001A3 (cs)
TN (1) TNSN99255A1 (cs)
TR (1) TR200101978T2 (cs)
UY (1) UY25882A1 (cs)
WO (1) WO2000039091A1 (cs)
ZA (1) ZA200104255B (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1175209A2 (en) * 1999-04-30 2002-01-30 Merab Lomia Use of antiepileptics for treating respiratory disorders, in particular asthmatic disorders
DE60039921D1 (de) * 2000-09-29 2008-09-25 Neurogen Corp Hochaffine kleinmolekülige c5a-rezeptor-modulatoren
US7384941B2 (en) 2002-08-23 2008-06-10 Eli Lilly And Company 2-(phenoxymethyl)-and 2-(phenylthiomethyl)-morpholine derivatives for use as selective norepinephrine reuptake inhibitors
GB0219687D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Lilly Co Eli Benzyl morpholine derivatives
AU2003261245A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-11 Eli Lilly And Company Benzyl morpholine derivatives
CN1747926A (zh) * 2002-12-19 2006-03-15 麦克公司 取代酰胺化合物
US7314880B2 (en) * 2003-01-02 2008-01-01 Mount Cook Biosciences, Inc. Cardioprotective delta opioid receptor agonists and methods of using same
GB0319793D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Lilly Co Eli Pyridinylmorpholine derivatives
EP2228369A1 (en) 2003-12-23 2010-09-15 Astex Therapeutics Ltd. Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US7825265B2 (en) 2004-05-04 2010-11-02 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity at estrogen receptors
DE102004036349A1 (de) * 2004-07-27 2006-03-23 Grünenthal GmbH Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate
WO2006136823A1 (en) * 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
JP2008546751A (ja) 2005-06-22 2008-12-25 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬組成物
JP5345842B2 (ja) 2005-06-23 2013-11-20 アステックス・セラピューティクス・リミテッド プロテインキナーゼモジュレーターとしてのピラゾール誘導体を含む医薬組み合わせ
CA2614289A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Braincells, Inc. Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis
JP2009515904A (ja) * 2005-11-14 2009-04-16 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｌｘｒモジュレーターとしての化合物および組成物
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
KR102449305B1 (ko) * 2014-08-15 2022-09-29 이데미쓰 고산 가부시키가이샤 화합물, 유기 전기발광 소자용 재료, 유기 전기발광 소자, 및 전자 기기
US12115154B2 (en) 2020-12-16 2024-10-15 Srx Cardio, Llc Compounds for the modulation of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3764692A (en) * 1970-09-30 1973-10-09 Hoffmann La Roche Method of treating obesity
BE792180A (fr) * 1971-12-02 1973-06-01 Hoffmann La Roche Derives de l'acide citrique
US3919254A (en) * 1971-12-02 1975-11-11 Hoffmann La Roche Hydroxycitric acid derivatives
US3993668A (en) * 1973-07-05 1976-11-23 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxycitric acid derivatives
JPS5041895A (cs) * 1973-08-17 1975-04-16
US4816586A (en) 1987-07-29 1989-03-28 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
JPH0541895A (ja) * 1991-11-22 1993-02-19 Sharp Corp 遠隔制御装置
US5536516A (en) * 1994-08-24 1996-07-16 Renaissance Herbs, Inc. Hydroxycitric acid concentrate and food products prepared therefrom
WO1996036585A1 (en) * 1995-05-15 1996-11-21 Sabinsa Corporation A new process for the production of potassium hydroxy citric acid, and compositions containing the potassium hydroxy citric acid
US5626849A (en) * 1995-06-07 1997-05-06 Reliv International, Inc. Weight loss composition for burning and reducing synthesis of fats
FR2754820B1 (fr) * 1996-10-22 1999-10-22 Ravi Shrivastava Le (-)hydroxycitrate de magnesium, procede de preparation, applications, et compositions notamment pharmaceutiques le renfermant
GB9709972D0 (en) 1997-05-19 1997-07-09 Pfizer Ltd Tetrazoles
US5914326A (en) * 1997-08-08 1999-06-22 Ambi Inc. Method for promoting weight and fat loss
US6476071B1 (en) * 2001-05-07 2002-11-05 Dallas L. Clouatre Correcting polymorphic metabolic dysfunction with (−)-hydroxycitric acid
US20030119913A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-26 Ohia Sunny E. Method for increasing serotonin levels in a person by administration of a composition incorporating (-)-hydroxycitric acid, and related compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DK1140835T3 (da) 2004-08-09
NZ511791A (en) 2003-08-29
UY25882A1 (es) 2001-08-27
EE200100347A (et) 2002-12-16
US20040063940A1 (en) 2004-04-01
US6586431B1 (en) 2003-07-01
HUP0105075A3 (en) 2002-11-28
HRP20010491A2 (en) 2002-08-31
TNSN99255A1 (fr) 2005-11-10
KR20010086465A (ko) 2001-09-12
NO20013237D0 (no) 2001-06-28
HUP0105075A2 (hu) 2002-04-29
PE20001341A1 (es) 2000-12-08
WO2000039091A1 (en) 2000-07-06
TR200101978T2 (tr) 2001-12-21
PT1140835E (pt) 2004-07-30
PA8487701A1 (es) 2003-06-30
HK1042085A1 (zh) 2002-08-02
BG105731A (en) 2002-02-28
ATE266637T1 (de) 2004-05-15
CN1332727A (zh) 2002-01-23
EP1140835B1 (en) 2004-05-12
IL143095A0 (en) 2002-04-21
BR9916680A (pt) 2001-11-13
AU1290500A (en) 2000-07-31
DE69917327D1 (de) 2004-06-17
JP2002538083A (ja) 2002-11-12
OA11743A (en) 2005-05-13
EA200100516A1 (ru) 2001-12-24
DE69917327T2 (de) 2005-05-04
NO20013237L (no) 2001-08-28
AP2001002191A0 (en) 2001-06-01
US6503905B1 (en) 2003-01-07
ID29052A (id) 2001-07-26
ES2220127T3 (es) 2004-12-01
CA2350589A1 (en) 2000-07-06
ZA200104255B (en) 2002-06-24
SK9012001A3 (en) 2002-12-03
PL348668A1 (en) 2002-06-03
GT199900222A (es) 2001-06-15
MA26716A1 (fr) 2004-12-20
EP1140835A1 (en) 2001-10-10
IS5942A (is) 2001-05-15
AU760874B2 (en) 2003-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012388A3 (cs) 3,3-Biarylpiperidinové a 2,2-biarylmorfolinové deriváty, jejich použití a farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi
DE69928945T2 (de) 4,4-biarylpiperidinederivate mit opioid-receptor-wirkung
US7649002B2 (en) (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
JP2005255685A (ja) カンナビノイド受容体に作用する新規なピラゾール類似体
JP2009534398A (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤としての、シクロヘキシルピラゾール−ラクタム誘導体
WO2007021308A1 (en) Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
JP2009535356A (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
WO2004013100A2 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20070026382A (ko) 아세틸린성 피페라진 화합물 및 대사성 글루타메이트수용체 길항제로서 이들의 용도
KR20220141331A (ko) P2x3 조정제
TW200811135A (en) NK-1 and serotonin transporter inhibitors
WO2005030754A1 (en) Indole or quinoline derivatives as non-pepticid npy y2 receptor inhibitors useful for the treatment of anxiolytic and depressive disorders and obesity
JP2009179562A (ja) グリシントランスポーター阻害剤
US6444679B1 (en) 4-phenyl-4-heteroarylpiperidine derivatives
JP2003073360A (ja) オピオイド受容体リガンドとしての１−ジフェニルメチル−ピラゾール誘導体
MXPA01006789A (en) 3,3-biarylpiperidine and 2,2-biarylmorpholine derivatives
US5194618A (en) N-(pyrrol-1-yl)pyridinamines
MXPA01002485A (en) 4,4-biarylpiperidine derivatives with opioid receptor activity
MXPA00001828A (en) 4-phenyl-4-heteroarylpiperdine derivatives as opioid receptor ligands