DE69917327T2 - 3,3-biarylpiperidin- und 3,3-biarylmorpholinderivate - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 3,3-Biarylpiperidin- und 2,2-Biarylmorpholinderivate, die Verwendbarkeit als Liganden für Opioidrezeptoren besitzen.
  • Bei der Untersuchung der Opioidbiochemie wurde eine Vielzahl endogener Opioidverbindungen und nichtendogener Opioidverbindungen identifiziert. Bei diesen Arbeiten wurde ein beträchtlicher Teil der Forschung auf das Verstehen des Mechanismus der Opioiddrogenwirkung, insbesondere, sofern sie zelluläre und differenziertes-Gewebe-Opioidrezeptoren betrifft, konzentriert.
  • Opioiddrogen werden typischerweise durch ihre Bindungsselektivität im Hinblick auf die zellulären und differenziertes-Gewebe-Rezeptoren, an die eine spezielle Drogenspezies als Ligand bindet, klassifiziert. Diese Rezeptoren umfassen my (μ)-, delta (δ)- und kappa (κ)-Rezeptoren.
  • Mindestens drei Subtypen von Opioidrezeptoren (my, delta und kappa) werden in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben und dokumentiert. Alle drei Rezeptoren sind in zentralen und peripheren Nervensystem vieler Arten einschließlich des Menschen vorhanden. Die Aktivierung von delta-Rezeptoren ergibt bei Nagetieren Schmerzempfindungsschutz und sie kann bei Menschen Analgesie induzieren und außerdem die Motilität des Magen-Darm-Trakts beeinflussen. (Siehe T. F. Burks (1995) in "The Pharmacology of Opioid Peptides", Hrsg. L. F. Tseng, Harwood Academic Publishers).
  • Die bekannten Narkotikumopiate, wie Morphin und dessen Ana loga, sind für den Opioid-my-Rezeptor selektiv. My-Rezeptoren vermitteln Analgesie, Atemnot und Hemmung des Magen-Darm-Übergangs. Kappa-Rezeptoren vermitteln Analgesie und Sedierung.
  • Die Existenz des Opioid-delta-Rezeptors ist eine relativ junge Entdeckung, die auf die Isolierung und Charakterisierung von endogenen Enkephalinpeptiden, die Liganden für den delta-Rezeptor sind, folgte. Die Forschung im vergangenen Jahrzehnt ergab signifikante Informationen über den delta-Rezeptor, doch ergab sich noch kein klares Bild von dessen Funktion. Delta-Rezeptoren vermitteln Analgesie, scheinen jedoch nicht den Darmübergang in der für my-Rezeptoren charakteristischen Weise zu hemmen.
  • Das US-Patent 4 816 586, das am 28. März 1989 an P. S. Portoghese erteilt wurde, betrifft verschiedene delta-Opioidrezeptorantagonisten. Es wird beschrieben, dass die Verbindungen ein singuläres Opioidrezeptorantagonistenprofil besitzen, und sie umfassen Verbindungen, die für den delta-Opioidrezeptor hoch selektiv sind.
  • Das US-Patent 4 518 711, das am 21. Mai 1985 an V. J. Hruby et al. erteilt wurde, beschreibt cyclische konformationsmäßig eingeschränkte Analoga von Enkephalinen. Diese Verbindungen umfassen sowohl Agonisten als auch Antagonisten für den delta-Rezeptor, und es wird angegeben, dass sie pharmakologische und therapeutische Wirkungen, wie Analgesie im Falle einer Agonistenspezies derartiger Verbindungen, induzieren. Von den Antagonistenspezies der offenbarten Verbindungen wird angenommen, dass sie bei der Behandlung von Schizophrenie, Alzheimer-Krankheit und Atmungs- und kardiovaskulären Funktionen verwendbar sind.
  • S. Goenechea et al. beschreiben in "Investigation of the Biotransformation of Meclozine in the Human Body", J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1988, 26 (2), 105–15 die orale Verabreichung einer Polyarylpiperazinvebindung in einer Untersuchung der Metabolisierung von Meclozine bei humanen Subjekten.
  • In "Plasma Levels, Biotransformation and Excretion of Oxatomide in Rats, Dogs and Man", Xenobiotica, 1984, 15 (6), 445–62, verweisen W. Meuldermans et al. auf eine Stoffwechseluntersuchung der Plasmaspiegel, Biotransformation und Ausscheidung von Oxatomide.
  • T. Iwamoto et al. beschreiben in "Effects of KB-2796, A New Calcium Antagonist, and Other Diphenylpiperazines on [3H]nitrendipine Binding", Jpn. J. Pharmacol., 1988, 48 (2), 241–7, die Wirkung eines Polyarylpiperazins als Calciumantagonist.
  • K. Natsuka et al. offenbaren in "Synthesis and Structure-Activity Relationships of 1-Substituted 4-(1,2-Diphenylethyl)piperazine Derivatives Having Narcotic Agonist and Antagonist Activity", J. Med. Chem., 1987, 30 (10), 1779–1787, Racemate und Enantiomere von 1-substituierten 4-[2-(3-Hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]piperazinderivaten.
  • Die am 27. November 1991 veröffentlichte europäische Patentanmeldung Nr. 458 160 betrifft bestimmte substituierte Diphenylmethanderivate als Analgetika und entzündungshemmende Mittel, die Verbindungen umfassen, bei denen die verbrückende Methylengruppe (die die zwei Phenyleinheiten verbindet) an dem Methylenkohlenstoff mit einer Piperidinyl- oder Piperazinylgruppe substituiert ist.
  • Die südafrikanische Patentanmeldung Nr. 8604522, die am 12. Dezember 1986 veröffentlicht wurde, betrifft bestimmte mit N-substituiertem Arylalkyl und Aryl-alkylen substituierte Amino-heterocyclusverbindungen, die Piperidinderivate umfassen, als kardiovaskuläre Mittel, Antihistaminika und antisekretorische Mittel.
  • Die am 20. Februar 1985 veröffentlichte europäische Patentanmeldung Nr. 133 323 betrifft bestimmte Diphenylmethylpiperazinverbindungen als nicht-sedierende Antihistaminika.
  • Es besteht fortgesetzter einschlägiger Bedarf für verbesserte Opioidverbindungen, insbesondere Verbindungen, die vom Suchtcharakter und anderen nachteiligen Wirkungen herkömmlicher Opiate, wie Morphin und Pethidin, frei sind.
  • Der Erfinder der vorliegenden Erfindung fand eine neue Klasse von 3,3-Biarylpiperidin- und -morpholinderivaten, die wirksame und selektive delta-Opioidliganden sind und zur Behandlung von Abstoßung bei Organtransplantaten und Hauttransplantaten, Epilepsie, chronischen Schmerzen, neurogenen Schmerzen, nicht-somatischen Schmerzen, Schlag, Hirnischämie, Schock, Kopftrauma, Rückenmarktrauma, Hirnödem, Hodgkin-Krankheit, Sjögren-Syndrom, systemischen Lupus erythematodes, Magen-Darmerkrankungen, wie Gastritis, funktionelle Darmerkrankung, Reizdarmsyndrom, funktionelle Diarrhoe, funktionelle Blähungen, nicht-ulzerogene Dyspepsie und andere Störungen der Motilität oder Sekretion, und Erbrechen, akuten Schmerzen, chronischen Schmerzen, neurogenen Schmerzen, nicht-somatischen Schmerzen, Allergien, Atemstörungen, wie Asthma, Husten und Apnoe, entzündlichen Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Psoriasis und einer entzündlichen Darmerkrankung, Erkrankungen des Urogenitaltrakts, wie Harninkontinenz, Hypoxie (beispielsweise perinatale Hypoxie), einer hypoglykämischen neuronalen Schädigung, chemischen Abhängigkeiten und Süchten (beispielsweise Abhängigkeit von oder Sucht nach Opia ten, Benzodiazepinen, Kokain, Nicotin oder Ethanol), Drogen- oder Alkoholentzugssymptomen und Hirndefiziten in der Folge einer Herz-Bypass-Operation und Transplantation verwendbar sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
    Figure 00050001
    worin
    R1 Wasserstoff, (C0-C8)Alkoxy-(C1-C8)alkyl-, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome acht oder weniger beträgt, Aryl, Aryl-(C1-C8)alkyl-, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C8)alkyl-, einen Heterocyclusrest, Heterocyclus-(C1-C8)alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl- oder (C3-C7)Cycloalkyl-(C1-C8)alkyl bedeutet, wobei Aryl und die Aryleinheit von Aryl-(C1-C8)alkyl- unabhängig voneinander aus Phenyl und Naphthyl ausgewählt sind, und wobei Heteroaryl und die Heteroaryleinheit von Heteroaryl-(C1-C8)alkyl- unabhängig voneinander aus Pyrazinyl, Benzofuranyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl, Isobenzofuryl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, Carbazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, Chinazolinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Xanthinyl, Hypoxanthinyl, Pteridinyl, 5-Azacytidinyl, 5-Azauracilyl, Triazolopyridinyl, Imidazolopyridinyl, Pyrolopyrimidinyl, Pyrazolopyrimidinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Furanyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyridinyl und Pyrimidinyl ausgewählt sind; und wobei der Heterocyclusrest und die Heterocycluseinheit von Heterocyclus-(C1-C8)alkyl- aus gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen monocyclischen oder bicyclischen Ringsystemen, wobei die monocyclischen Ringsysteme vier bis sieben Ringkohlenstoffatome, von denen ein bis drei optional durch O, N oder S ersetzt sein können, enthalten und wobei die bicyclischen Ringsysteme sieben bis zwölf Ringkohlenstoffatome, von denen ein bis vier optional durch O, N oder S ersetzt sein können, enthalten, ausgewählt ist; und wobei jede der Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycluseinheiten von R1 optional mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander aus Chlor, Fluor, Brom oder Iod, (C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis sieben Fluoratomen substituiert ist, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, Acetyl, Amino, Cyano, Nitro, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylamino und [(C1-C6)Alkyl]2amino ausgewählt sind, substituiert sein kann, und wobei jede der Alkyleinheiten in R1 optional mit einem bis sieben (vorzugsweise null bis vier) Fluoratomen substituiert sein kann;
    R2 Wasserstoff, Aryl, Heteroaryl, einen Heterocyclusrest, SO2R4, COR4, CONR5R6, COOR4 oder C(OH)R5R6 bedeutet, wobei jeder der Reste R4, R5 und R6 unabhängig voneinander gemäß der obigen Definition von R1 definiert ist, oder R5 und R6 zusammen mit dem Kohlenstoff oder Stickstoff, an den sie beide gebunden sind, einen drei- bis siebengliedrigen gesättigten Ring, der null bis drei Heteroatome, die unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählt sind, enthält, bilden, und wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclusrest als die Ausdrücke definiert sind, die im vorhergehenden bei der Definition von R1 definiert sind, und wobei jede der Aryl-, Heteroaryl- und Heterocycluseinheiten von R2 optional mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander aus Chlor, Fluor, Brom oder Iod, (C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis sieben Fluoratomen substituiert ist, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, Acetyl, Amino, Cyano, Nitro, (C1-C6)Alkoxy, das optional mit einem bis sieben Fluoratomen substituiert ist, (C1-C6)Alkylamino und [(C1-C6)Alkyl]2amino ausgewählt sind, substituiert sein kann;
    R3 Hydroxy, -NHSO2R7, -C(OH)R7R8, -OC(=O)R7, Fluor oder -CONHR7 bedeutet, wobei R7 und R8 gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy und (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4-)alkyl mit insgesamt vier oder weniger Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, und wobei jede der Alkyleinheiten R7 und R8 optional mit einem bis sieben Fluoratomen substituiert sein kann;
    Q Sauerstoff oder CH2 bedeutet;
    X CH oder N bedeutet; und
    Z1 und Z2 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen und (C1-C5)Alkyl ausgewählt sind;
    wobei keine zwei aneinandergrenzenden Ringsauerstoffatome und kein entweder an ein Ringstickstoffatom oder ein Ringschwefelatom angrenzendes Ringsauerstoffatom in einer der Heterocyclus- oder Heteroaryleinheiten der Formel I vorhanden sind;
    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derartiger Verbindungen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen die Verbindungen, worin eine der Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycluseinheiten von R1 oder R2 mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen die Verbindungen, worin jede der Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycluseinheiten von R1 oder R2 mit (C1-C6)Alkyl, das optional mit null bis vier Fluoratomen substituiert ist, sub stituiert sein kann.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen die Verbindungen, worin die Alkyleinheiten in R1 die Alkyleinheiten von Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylaminogruppen sind und die Alkyleinheiten von R1 mit null bis vier Fluoratomen substituiert sind.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen die Verbindungen, worin die Alkoxyeinheiten von R2 mit null bis vier Fluoratomen substituiert sind.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen die Verbindungen, worin die Alkyleinheiten von R7 und R8 mit null bis vier Fluoratomen substituiert sein können.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen die Verbindungen, worin Q CH2 bedeutet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen die Verbindungen, worin X CH bedeutet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen die Verbindungen, worin R3 OH, CONH2 oder Fluor bedeutet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen die Verbindungen, worin R2 aus C(OH)(C2H6)2, CON(C2H6)2, CONCH3(C2H6) und den folgenden cyclischen Gruppen:
    Figure 00080001
    ausgewählt ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, worin Z1 und Z2 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und Fluor ausgewählt sind.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, worin R1 aus Allyl, Cyclopropylmethyl, Methyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Methallyl, Isopropyl, 2-Pyridinyl, 2-Pyrimidinyl und
    Figure 00090001
    ausgewählt ist.
  • Beispiele für andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:
    Verbindungen der Formel I, worin Q Sauerstoff bedeutet und X CH bedeutet;
    Verbindungen der Formel I, worin Q Sauerstoff bedeutet und X N bedeutet;
    Verbindungen der Formel I, worin Q Sauerstoff bedeutet, X CH bedeutet und R3 OH, CONH2 oder Fluor bedeutet;
    Verbindungen der Formel I, worin Q Sauerstoff bedeutet und X N bedeutet;
    Verbindungen der Formel I, worin Q CH2 bedeutet, X N bedeutet und R3 OH, CONH2 oder Fluor bedeutet;
    Verbindungen der Formel I, worin Q CH2 bedeutet, X N bedeutet, R3 OH, CONH2 oder Fluor bedeutet und R2 aus C(OH)(C2H6)2, CON(C2H6)2 und einer der oben angegebenen cyclischen Gruppen (a)–(f) ausgewählt ist; und
    Verbindungen der Formel I, worin Q Sauerstoff bedeutet, X CH bedeutet und R3 OH, CONH2 oder Fluor bedeutet;
    Verbindungen der Formel I, worin Q Sauerstoff bedeutet, X NH bedeutet, R3 OH, CONH2 oder Fluor bedeutet und R2 aus C(OH)(C2H6)2, CON(C2H6)2 und einer der oben angegebenen cyclischen Gruppen (a)–(f) ausgewählt ist;
    Verbindungen der Formel I, worin Q Sauerstoff bedeutet, X CH bedeutet, R3 OH, CONH2 oder Fluor bedeutet, Z1 und Z2 oder unabhängig voneinander aus Wasserstoff und Fluor ausgewählt sind und R1 aus Allyl, Cyclopropylmethyl, Methyl, Methallyl, Isopropyl, 2-Pyridinyl, 2-Pyrimidinyl und der oben angegebenen cyclischen Gruppe (g) ausgewählt ist; und
    Verbindungen der Formel I, worin Q Sauerstoff bedeutet, X NH bedeutet, R3 OH, CONH2 oder Fluor bedeutet, Z1 und Z2 oder unabhängig voneinander aus Wasserstoff und Fluor ausgewählt sind und R1 aus Allyl, Cyclopropylmethyl, Methyl, Methallyl, Isopropyl, 2-Pyridinyl, 2-Pyrimidinyl und der oben angegebenen cyclischen Gruppe (g) ausgewählt ist.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze sind Opioidrezeptorliganden und bei der Behandlung einer Vielzahl neurologischer Störungen und Magen-Darm-Erkrankungen verwendbar. Beispiele für Erkrankungen, die mit den Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen behandelt werden können, sind Abstoßung bei Organtransplantaten und Hauttransplantaten, Epilepsie, chronische Schmerzen, neurogene Schmerzen, nicht-somatische Schmerzen, Schlag, Hirnischämie, Schock, Kopftrauma, Rückenmarktrauma, Hirnödem, Hodgkin-Krankheit, Sjögren-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Magen-Darmerkrankungen, wie Gastritis, funktionelle Darmerkrankung, Reizdarmsyndrom, funktionelle Diarrhoe, funktionelle Blähungen, nicht-ulzerogene Dyspepsie und andere Störungen der Motilität oder Sekretion, und Erbrechen, akute Schmerzen, chronische Schmerzen, neurogene Schmerzen, nicht-somatische Schmerzen, Allergien, Atemstörungen, wie Asthma, Husten und Apnoe, entzündliche Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Psoriasis und eine entzündliche Darmerkrankung, Erkrankungen des Urogenitaltrakts, wie Harninkontinenz, Hypoxie (beispielsweise perinatale Hypoxie), eine hypoglykämische neuronale Schädigung, chemische Abhängigkeiten und Süchte (beispielsweise Abhängigkeit von oder Sucht nach Opiaten, Benzodiazepinen, Kokain, Nicotin oder Ethanol), Drogen- oder Alkoholentzugssymptome und Hirndefizite in der Folge einer Herz-Bypass-Operation und Transplantation.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditions- und Baseadditionssalze von Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der im vorhergehenden genannten Baseverbindungen dieser Erfindung verwendet werden, sind diejenigen, die nichttoxische Säureadditionssalze, d. h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze, bilden. Die chemischen Basen, die als Reagentien zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Basesalze dieser Erfindung verwendet werden, sind diejenigen, die mit den sauren Verbindungen der Formel I nichttoxische Basesalze bilden. Derartige nichttoxische Basesalze umfassen die von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium und dgl., abgeleiteten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die pharmazeutisch akzeptablen Baseadditionssalze von Verbindungen der Formel I. Diese Salze werden alle durch herkömmliche Verfahren hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagentien zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Base salze dieser Erfindung verwendet werden, sind diejenigen, die mit den sauren Verbindungen der Formel I nichttoxische Basesalze bilden. Derartige nichttoxische Basesalze umfassen die von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium und dgl., abgeleiteten.
  • Zur Übersicht über pharmazeutisch akzeptable Salze siehe Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1–19 (1977).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, deren Behandlung oder Prävention durch Modulation (d. h. Erhöhen oder Verringern) der Bindung an Opioidrezeptoren bei einem Säuger einschließlich eines Menschen bewirkt oder erleichtert werden kann, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch wirksamen Salzes derselben, die zur Behandlung einer derartigen Erkrankung oder Störung wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, deren Behandlung durch Modulation der Bindung an Opioidrezeptoren bei einem Säuger bewirkt oder erleichtert werden kann, das das Verabreichen einer Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch wirksamen Salzes derselben, die zur Behandlung einer derartigen Erkrankung oder Störung wirksam ist, an einen eine derartige Behandlung benötigenden Säuger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die ausgewählt ist aus entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis (beispielsweise rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis), Psoriasis, Asthma oder einer entzündlichen Darmerkrankung, Störungen der Atmungsfunktion, wie Asthma, Husten und Apnoe, Allergien, Magen-Darm-Erkrankungen, wie Gastritis, eine funktionelle Darmerkrankung, Reizdarmsyndrom, funktionelle Diarrhoe, funktionelle Blähungen, funktionelle Schmerzen, nicht-ulzerogene Dyspepsie und andere Störungen der Motilität oder Sekretion, und Erbrechen, Schlag, Schock, Hirnödem, Kopftrauma, Rückenmarktrauma, Hirnischämie, Hirndefizite in der Folge einer Herz-Bypass-Operation und -Transplantation, Erkrankungen des Urogenitaltrakts, wie Harninkontinenz, chemischen Abhängigkeiten und Süchten (beispielsweise Sucht nach oder Abhängigkeit von Alkohol, Opiaten, Benzodiazepinen, Nicotin, Heroin oder Kokain), chronischen Schmerzen, nicht-somatischen Schmerzen, akuten Schmerzen und neurogenen Schmerzen, systemischem Lupus erythematodes, Hodgkin-Krankheit, Sjögren-Syndrom, Epilepsie und Abstoßung bei Organtransplantaten und Hauttransplantaten bei einem Säuger einschließlich eines Menschen, die eine zur Modulierung der Glutamatneurotransmission wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis, Psoriasis, Asthma oder einer entzündlichen Darmerkrankung, Störungen der Atmungsfunktion, wie Asthma, Husten und Apnoe, Allergien, Magen-Darm-Erkrankungen, wie Gastritis, eine funktionelle Darmerkrankung, Reizdarmsyndrom, funktionelle Diarrhoe, funktionelle Blähungen, funktionelle Schmerzen, nicht-ulzerogene Dyspepsie und andere Störungen der Motilität oder Sekretion, und Erbrechen, Schlag, Schock, Hirnödem, Kopftrauma, Rückenmarktrauma, Hirnischämie, Hirndefizite in der Folge einer Herz-Bypass-Operation und -Transplantation, Er krankungen des Urogenitaltrakts, wie Harninkontinenz, chemischen Abhängigkeiten und Süchten (beispielsweise Sucht nach oder Abhängigkeit von Alkohol, Opiaten, Benzodiazepinen, Nicotin, Heroin oder Kokain), chronischen Schmerzen, nicht-somatischen Schmerzen, akuten Schmerzen und neurogenen Schmerzen, systemischem Lupus erythematodes, Hodgkin-Krankheit, Sjögren-Syndrom, Epilepsie und Abstoßung bei Organtransplantaten und Hauttransplantaten bei einem Säuger, das das Verabreichen einer zur Modulierung der Opioidrezeptorbindung wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an einen derartigen Säuger einschließlich eines Menschen umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, deren Behandeln durch Modulation der Bindung an Opioidrezeptoren bei einem Säuger einschließlich eines Menschen bewirkt oder erleichtert werden kann, die eine zur Modulation der Opioidrezeptorbindung wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, deren Behandlung durch Modulation bewirkt oder erleichtert werden kann, bei einem Säuger einschließlich eines Menschen, das das Verabreichen einer zur Modulation der Opioidrezeptorbindung wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an einen derartigen Säuger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren der Behandlung einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus ent zündlichen Erkrankungen, wie Arthritis, Psoriasis, Asthma oder einer entzündlichen Darmerkrankung, Störungen der Atmungsfunktion, wie Asthma, Husten und Apnoe, Allergien, Magen-Darm-Erkrankungen, wie Gastritis, eine funktionelle Darmerkrankung, Reizdarmsyndrom, funktionelle Diarrhoe, funktionelle Blähungen, funktionelle Schmerzen, nicht-ulzerogene Dyspepsie und andere Störungen der Motilität oder Sekretion, und Erbrechen, Schlag, Schock, Hirnödem, Kopftrauma, Rückenmarktrauma, Hirnischämie, Hirndefizite in der Folge einer Herz-Bypass-Operation und -Transplantation, Erkrankungen des Urogenitaltrakts, wie Harninkontinenz, chemischen Abhängigkeiten und Süchten (beispielsweise Sucht nach oder Abhängigkeit von Alkohol, Opiaten, Benzodiazepinen, Nicotin, Heroin oder Kokain), chronischen Schmerzen, nicht-somatischen Schmerzen, akuten Schmerzen und neurogenen Schmerzen, systemischem Lupus erythematodes, Hodgkin-Krankheit, Sjögren-Syndrom, Epilepsie und Abstoßung bei Organtransplantaten und Hauttransplantaten, bei einem Säuger, das das Verabreichen einer Menge einer Verbindung der Formel I, die zur Behandlung einer derartigen Erkrankung wirksam ist, an einen eine derartige Behandlung benötigenden Säuger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis, Psoriasis, Asthma oder einer entzündlichen Darmerkrankung, Störungen der Atmungsfunktion, wie Asthma, Husten und Apnoe, Allergien, Magen-Darm-Erkrankungen, wie Gastritis, eine funktionelle Darmerkrankung, Reizdarmsyndrom, funktionelle Diarrhoe, funktionelle Blähungen, funktionelle Schmerzen, nicht-ulzerogene Dyspepsie und andere Störungen der Motilität oder Sekretion, und Erbrechen, Schlag, Schock, Hirnödem, Kopftrauma, Rückenmarktrauma, Hirnischämie, Hirndefizite in der Folge einer Herz-Bypass-Ope ration und -Transplantation, Erkrankungen des Urogenitaltrakts, wie Harninkontinenz, chemischen Abhängigkeiten und Süchten (beispielsweise Sucht nach oder Abhängigkeit von Alkohol, Opiaten, Benzodiazepinen, Nicotin, Heroin oder Kokain), chronischen Schmerzen, nicht-somatischen Schmerzen, akuten Schmerzen und neurogenen Schmerzen, systemischem Lupus erythematodes, Hodgkin-Krankheit, Sjögren-Syndrom, Epilepsie und Abstoßung bei Organtransplantaten und Hauttransplantaten, bei einem Säuger, die eine Menge einer Verbindung der Formel I, die zur Behandlung einer derartigen Erkrankung wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Falls nicht anders angegeben, können die hier angegebenen Alkylgruppen sowie die Alkyleinheiten anderer hier angegebener Gruppen (beispielsweise Alkoxy) linear oder verzweigt sein, und sie können auch cyclisch sein (beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl) oder linear oder verzweigt sein und cyclische Einheiten enthalten.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxy" bedeutet "-O-Alkyl", wobei "Alkyl" wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkylen" bedeutet eine Alkylgruppe, die zwei verfügbare Bindungsstellen hat (d. h. -Alkyl-, wobei Alkyl wie im vorhergehenden definiert ist).
  • Der hier verwendete Ausdruck "Behandeln" bezeichnet das Aufheben, Mildern, Hemmen des Fortschreitens oder die Prävention der Erkrankung oder Störung, für die dieser Ausdruck verwendet wird, oder von einem oder mehreren Symptomen dieser Erkrankung oder Störung. Der hier verwendete Ausdruck "Behandlung" bezeichnet den Akt des Behandelns, wobei "Behandeln" im unmittelbar vorhergehenden definiert ist.
  • Falls nicht anders angegeben, bezeichnen die hier verwendeten Ausdrücke "Halo" und "Halogen" Fluor, Brom, Chlor oder Iod.
  • Die Verbindungen der Formel I können chirale Zentren aufweisen und daher in unterschiedlichen enantiomeren und diastereomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung betrifft alle optischen Isomere und alle anderen Stereoisomere von Verbindungen der Formel I und alle racemischen und sonstigen Gemische derselben und alle pharmazeutischen Zusammensetzungen und Behandlungsverfahren, die im vorhergehenden definiert sind, die diese Isomere oder Gemische enthalten oder verwenden.
  • Die obige Formel I umfasst auch isotopenmarkierte Verbindungen, die mit den in Formel I angegebenen identisch sind, mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die von der üblicherweise in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschieden ist, ersetzt sind. Beispiele für Isotope, die in Verbindungen der Erfindung eingearbeitet werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Bestimmte isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise diejenigen, in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C eingearbeitet sind, sind in Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungstests verwendbar. Tritium-, d. h. 3H-, und Kohlenstoff-14-, d. h. 14C-, Isotope sind wegen ihrer leichten Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Ferner kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d. h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile infolge der größeren Metabolisie rungsstabilität, beispielsweise einer erhöhten In-vivo-Halbwertszeit oder geringerer Dosisanforderungen, bieten und daher in einigen Fällen bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung und Prodrugs derselben können im allgemeinen durch Durchführen der in den folgenden Reaktionsschemata und/oder Beispielen und Herstellungsbeispielen offenbarten Verfahren durch Ersetzen eines nicht-isotopenmarkierten Reagens durch ein ohne weiteres verfügbares isotopenmarkiertes Reagens hergestellt werden.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindungen der Formel I können gemäß den Verfahren, die in den Reaktionsschemata 1–9 erläutert und im folgenden diskutiert sind, hergestellt werden. In den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion sind, falls nicht anders angegeben, X, Q, Y, Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 und die Strukturformel I wie im vorhergehenden definiert.
  • Das Reaktionsschema 1 erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel I, worin R3 (C1-C6)Alkoxy oder Fluor bedeutet, R2 CONR5R6 bedeutet, Y Kohlenstoff bedeutet, Q Kohlenstoff bedeutet, X Kohlenstoff bedeutet und R1 wie oben definiert ist, mit dem Vorbehalt, dass es nicht an einem sekundären Alkylkohlenstoff oder einer Arylgruppe an den Piperidinstickstoff gebunden ist. Unter Bezug auf Reaktionsschema 1 wird ein Brombenzolderivat der Formel 0, worin R3 Methoxy oder Fluor bedeutet, in trockenem Tetrahydrofuran auf –70°C gekühlt und dann mit einer n-Butyllithiumlösung versetzt. Die gebildete Lösung wird dann mit N-Benzylpiperdin-3-on behandelt, und die Lösung wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei die entsprechende Verbindung der Formel 1 gebildet wird.
  • Alternativ kann das Benzolderivat der Formel 0 in Tetrahydrofuran mit Magnesium bei einer Temperatur von etwa 0°C bis zur Rückflusstemperatur behandelt werden, wobei vorzugsweise während etwa 3 h bei Raumtemperatur begonnen wird und dann unter Rückflusskühlung erhitzt wird und die Reaktion eine weitere Stunde ablaufen gelassen wird, und danach N-Benzylpiperidin-3-on zu dem Gemisch gegeben wird. Die gebildete Lösung wird dann bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, gerührt, wobei die entsprechende Verbindung der Formel 1 gebildet wird.
  • Die Verbindung der Formel 1, die nach einem der obigen Verfahren gebildet wurde, in Dichlorethan wird dann mit Phenol und Aluminiumchlorid oder einer anderen Lewis-Säure (beispielsweise Zinkchlorid, Bortrifluoridetherat) behandelt, und die gebildete Lösung wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur, gerührt, wobei das entsprechende Phenolderivat der Formel 2 gebildet wird. Die Verbindung der Formel 2 wird dann mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder einem anderen geeigneten Reagens, wie N-Phenyltrifluormethansulfonimid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Triethylamin, ein anderes Trialkylamin, ein Alkalimetallhydrid oder ein Alkalimetallcarbonat, behandelt, wobei der Trifluormethansulfonatester der Formel 3 gebildet wird. Diese Reaktion wird typischerweise in Dichlormethan bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel 3 wird in einer Lösung von Dimethylsulfoxid und einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Ethanol, mit einer geeigneten Trialkylaminbase (beispiels weise Triethylamin) und Palladiumacetat mit 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (DPPP), 1,3-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (DPPF) oder einem anderen geeigneten Palladiumliganden unter eine Kohlenmonoxidatmosphäre mit einem Druck im Bereich von etwa 14 bis 100 psi gesetzt. Andere geeignete Palladiumkatalysatoren, wie Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid, können ebenfalls verwendet werden. Diese Reaktion wird bei Temperaturen im Bereich von etwa 20°C bis 100°C durchgeführt.
  • Die Behandlung des Esters der Formel 4 mit einem Aluminiumamid eines primären oder sekundären Amins, beispielsweise Diethylamin, in einem Lösemittel, wie Dichlormethan oder Toluol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20°C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei etwa Rückflusstemperatur, ergibt das entsprechende Amid der Formel 5. Variationen der Natur der R1-Gruppe am Piperidinstickstoff können auf die folgende Weise, die durch die Prozessstufen (5 → 6 → 7) in Reaktionsschema 1 erläutert sind, bewirkt werden. Die Verbindung der Formel 5 wird in Ethanol oder einem anderen Lösemittel, wie Essigsäure oder Methanol, unter eine Wasserstoffatmosphäre mit Drücken im Bereich von etwa 14 bis 100 psi gesetzt, wobei die entsprechende Verbindung der Formel 6 gebildet wird. Diese Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Die Behandlung der Verbindung der Formel 6 mit einem Aldehyd und Natriumtriacetocyborhydrid oder einem anderen Reduktionsmittel (beispielsweise Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid) in Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder einem anderen geeigneten Lösemittel, wie Methanol, Ethanol oder Toluol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, ergibt die gewünschte Verbindung der Formel 7.
  • REAKTIONSSCHEMA 1
    Figure 00210001
  • REAKTIONSSCHEMA 1 – Fortsetzung
    Figure 00220001
  • Verbindungen der Formel I, worin R1 eine Gruppe ist, die an den Piperidinstickstoff über eine Aryleinheit oder eine primäre oder sekundäre Alkyleinheit bindet, können durch Behandeln der entsprechenden Verbindung der Formel 6 mit einem Alkylierungs- oder Arylierungsmittel der Formel R1X, worin X eine Abgangsgruppe, wie Chlor, Brom, Iod, Triflat (OTf), Mesylat (OMs) oder Tosylat (OTs), bedeutet, und Natrium- oder Kaliumcarbonat oder einem anderen Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat in einem Lösemittel, wie Dimethylformamid, Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20°C bis 100°C wie im folgenden in Reaktionsschema 2 angegeben hergestellt werden.
  • REAKTIONSSCHEMA 2
    Figure 00230001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 Hydroxy bedeutet, können durch Entschützen des entsprechenden Alkylethers der Formel 7 (worin R10 (C1-C6)Alkyl bedeutet) mit Bortribromid in Dichlormethan oder mit wässriger Bromwasserstoffsäure und Essigsäure oder mit Natriumethanthiolat in Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis Rückflusstemperatur wie in Reaktionsschema 3 angegeben hergestellt werden. Raumtemperatur ist bei der Verwendung von Bortribromid bevorzugt, die Rückflusstempe ratur ist bei der Verwendung von Bromwasserstoff/Essigsäure bevorzugt und etwa 100°C bis etwa 120°C ist bei der Verwendung von Natriumethanmethiolat bevorzugt.
  • REAKTIONSSCHEMA 3
    Figure 00240001
  • Das Carboxamid der Formel 12 kann durch Umwandlung des Phenols der Formel 9 in den Triflatester der Formel 10 durch Zugabe von Trifluorsulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, oder einer Trialkylaminbase, wie Triethylamin, und in Gegenwart von Dimethylaminopyridin in einem Lösemittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur im Bereich von –40°C bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei 0°C, erhalten werden. Der Triflatester der Formel 10 wird dann durch Behandlung mit Zinkcyanid und einem Palladiumkatalysator, wie Tetrakis-triphenylphosphinpalladium, in einem Lösemittel, wie Dimethylformamid oder Toluol, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei etwa Rückflusstemperatur, in das Nitril der Formel 11 umgewandelt. Das Nitril der Formel 11 kann in das Carboxamid der Formel 12 durch Behandlung mit Wasserstoffperoxid und Natriumcarbonat in Ethanol bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, umgewandelt werden.
  • REAKTIONSSCHEMA 4
    Figure 00250001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 Methoxy, Hydroxy oder Fluor bedeutet und R2 eine aromatische oder heteroaromatische Einheit ist (in Reaktionsschema 5 als Verbindungen der Formel 14 bezeichnet), können durch organometallische Kopplung einer Verbindung der Formel 3 mit einer Aryl- und Heterarylboronsäure, wobei Aryl und Heteroaryl wie in den Definitionen von R1 und R2 definiert sind, in einem Lösemittel, wie Ethanol oder Toluol, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wie Tetrakis-triphenylphosphinpalladium, und einer Trialkylaminbase (beispielsweise Triethylamin) oder einer Alkalimetallcarbonatbase wie im folgenden in Reaktionsschema 5 angegeben hergestellt werden. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstem peratur, durchgeführt.
  • REAKTIONSSCHEMA 5
    Figure 00260001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 Fluor oder Methoxy bedeutet und R2 ein Carbinol, wie Diethylcarbinol, bedeutet (in Reaktionsschema 6 als Verbindungen der Formel 15 angegeben), können wie in Reaktionsschema 6 erläutert, durch Behandlung des Esters der Formel 4 mit einem Alkyl-Grignard- oder Alkyllithiumreagens in einem Lösemittel, wie Ether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von etwa –78°C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise unter Beginnen bei Raumtemperatur und Erhitzen auf etwa die Rückflusstemperatur, hergestellt werden.
  • REAKTIONSSCHEMA 6
    Figure 00260002
  • Verbindungen der Formeln 14 (Reaktionsschema 5) und 15 (Reaktionsschema 6) können in die analogen Verbindungen, worin R3 = CONH2, unter Verwendung der in den Reaktionsschemata 3 und 4 erläuterten und oben beschriebenen Verfahren zur Synthese von Carboxamiden der Formel 12 umgewandelt werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel 16 können wie in Reaktionsschema 7 erläutert durch Behandlung des Phenols der Formel 9 mit einem Säurechlorid in Gegenwart von Pyridin oder einem Trialkylamin, wie Triethylamin, in Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder einem anderen geeigneten Lösemittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa –78°C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, hergestellt werden.
  • REAKTIONSSCHEMA 7
    Figure 00270001
  • Das Reaktionsschema 8 erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Q Sauerstoff bedeutet, R3 Methoxy, Hydroxy bedeutet, R2 CONR5R6 bedeutet und R1 wie im vorhergehenden definiert ist. Unter Bezugnahme auf Reaktionsschema 8 wird ein Brombenzolderivat der Formel 17, worin R3 Methoxy oder Fluor ist, in trockenem Tetrahydrofuran auf –70°C gekühlt und mit einer n-Butyllithiumlösung behandelt. Die gebildete Lösung wird dann mit einem geeignet substituierten Arylaldehyd der Formel 18 behandelt, und die Lösung wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei die entsprechende Verbindung der Formel 19 gebildet wird.
  • Alternativ kann das Benzolderivat der Formel 17 in Tetrahydrofuran mit Magnesium bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise unter Beginnen bei Raumtemperatur während etwa 3 h und anschließendes Erhitzen auf Rückflusstemperatur und Ablaufenlassen der Reaktion während einer weiteren Stunde, behandelt werden, und danach wird der Arylaldehyd der Formel 18 zu dem Gemisch gegeben. Die gebildete Lösung wird dann bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, gerührt, wobei die entsprechende Verbindung der Formel 19 gebildet wird.
  • Verbindungen der Formel 20 können unter Verwendung einer Swern-Oxidation hergestellt werden. So wird eine Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid in Methylenchlorid mit DMSO bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei –78°C, behandelt, und zu diesem Gemisch wird eine Lösung der Verbindung der Formel 19 in Methylenchlorid gegeben und anschließend eine Trialkylaminbase, wie Triethylamin, gegeben. Das Gemisch wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei die entsprechende Verbindung der Formel 20 gebildet wird. Alternativ können Verbindungen der Formel 20 durch Oxidation der Verbindung der Formel 19 durch Zugabe von Pyridiniumdichromat in einem Lösemittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel 20 können in Verbindungen der Formel 21 über die Zugabe von Trimethylsilylcyanid in Gegenwart von Zinkiodid in einem Lösemittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, und eine anschließende Behandlung des Zwischenprodukts des Cyanohydrins mit Lithiumaluminiumhydrid oder einer anderen Metallhydridquelle, wie Diisobutylaluminiumhydrid, in einem Lösemittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei 0°C, umgewandelt werden.
  • Die Behandlung einer Verbindung der Formel 21 mit einer Trialkylaminbase, wie Triethylamin, und Chloracetylchlorid in einem Lösemittel, wie Toluol oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von etwa –40°C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei 0°C, ergibt die entsprechende Verbindung mit der Formel 22. Eine anschließende Behandlung einer verdünnten Lösung der gebildeten Verbindung der Formel 22 in einem Lösemittel, wie Tetrahydrofuran oder Toluol, mit Metallalkoxiden, vorzugsweise Kalium-tert-butoxid, bei einer Temperatur im Bereich von etwa –40°C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, ergibt das entsprechende Derivat der Formel 23. Die Reaktion des Derivats der Formel 23 mit Lithiumaluminiumhydrid oder einer anderen Metallhydridquelle, wie Dibutylaluminiumhydrid, in einem Lösemittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei etwa 0°C, ergibt die entsprechende Verbindung der Formel 24.
  • Wenn R1 nicht an einem sekundären Alkylkohlenstoff oder einer Arylgruppe an den Morpholinstickstoff gebunden ist, kann die R1-Gruppe an den Morpholinstickstoff der Verbindung der Formel 24 durch Umsetzen einer derartigen Verbindung mit einem Aldehyd und Natriumtriacetoxyborhydrid oder einem anderen Reduktionsmittel (beispielsweise Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid) in Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder einem anderen geeigneten Lösemittel, wie Methanol, Ethanol oder Toluol, bei einer Temperatur im Be reich von etwa 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, angefügt werden. Diese Reaktion ergibt die gewünschte Verbindung der Formel 25. Wenn R1 an den Morpholinstickstoff über eine Aryleinheit oder eine primäre oder sekundäre Alkyleinheit gebunden ist, kann es an die Verbindung der Formel 24 unter Verwendung des in Reaktionsschema 2 erläuterten und im vorhergehenden beschriebenen Verfahrens angefügt werden. Verbindungen der Formel 25 können durch Alkylierung oder Heteroarylierung der entsprechenden Verbindung der Formel 24 unter Verwendung von zu den oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel 7 in Reaktionsschema 2 beschriebenen identischen Bedingungen gebildet werden.
  • Die Verbindung der Formel 25 wird dann in einer Lösung von Dimethylsulfoxid und einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Ethanol, mit einer geeigneten Trialkylaminbase (beispielsweise Triethylamin) und Palladiumacetat mit 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (DPPP) oder einem anderen geeigneten Palladiumliganden unter eine Kohlenmonoxidatmosphäre mit einem Druck im Bereich von etwa 14 bis 100 psi gesetzt, wobei die gewünschte Verbindung der Formel 26 erhalten wird. Andere geeignete Palladiumkatalysatoren, wie Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid, können ebenfalls verwendet werden. Diese Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 20°C bis etwa 100°C, vorzugsweise bei etwa 70°C, durchgeführt werden. Die Behandlung des Esters der Formel 26 mit einem Aluminiumamid eines primären oder sekundären Amins, beispielsweise Diethylamin, in einem Lösemittel, wie Dichlorethan oder Toluol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20°C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei etwa Rückflusstemperatur, ergibt das entsprechende Amid der Formel 27.
  • Verbindungen der Formel 28, worin R3 Hydroxy bedeutet, kön nen durch Entschützen der entsprechenden Alkylether der Formel 27 (worin R3 OR10 bedeutet und R10 (C1-C6)Alkyl bedeutet) mit Bortribromid in Dichlormethan oder mit wässriger Bromwasserstoffsäure und Essigsäure oder mit Natriumethanthiolat in Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa Rückflusstemperatur, wie in Reaktionsschema 3 erläutert, hergestellt werden. Raumtemperatur ist bei der Verwendung von Bortribromid bevorzugt, Rückflusstemperatur ist bei der Verwendung von Bromwasserstoffsäure/Essigsäure bevorzugt und etwa 100°C bis etwa 120°C ist bei der Verwendung von Natriumethanthiolat bevorzugt.
  • REAKTIONSSCHEMA 8
    Figure 00310001
  • REAKTIONSSCHEMA 8 – Fortsetzung
    Figure 00320001
  • Verbindungen der Formel 25 können in die entsprechenden Verbindungen, worin der Bromsubstituent durch einen aromatischen oder heteroaromatischen Substituenten ersetzt ist, unter Verwendung des in Reaktionsschema 5 erläuterten und im vorhergehenden diskutierten Verfahrens umgewandelt werden. Verbindungen der Formel 26 können in die entsprechenden Verbindungen, worin R2 -C(OH)R5R6 statt -COOR7 ist, unter Verwendung des im vorhergehenden beschriebenen und in Reaktionsschema 6 erläuterten Verfahrens umgewandelt werden. Verbindungen der Formel 28 können unter Bildung der entsprechenden Verbindungen, worin R3 -CONH2 und -OC(=O)R7 ist, unter Verwendung der im vorhergehenden beschriebenen und in den Reaktionsschemata 4 bzw. 7 erläuterten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 12 (Reaktionsschema 4) und 16 (Reaktionsschema 7) derivatisiert werden.
  • Das Reaktionsschema 9 erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel I, worin X Stickstoff ist, R3 Methoxy, Hydroxy ist, R2 CONR5R6 ist und R1 wie im vorhergehenden definiert ist. Unter Bezugnahme auf Reaktionsschema 9 können Verbindungen der Formel 31 durch die Behandlung von Phenylacetonitrilderivaten der Formel 29 mit Natriumhydrid und einem 2-Brompyridin- oder 2-Halogenpyridinderivat der Formel 30 in Dimethylformamid oder in einem anderen geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei etwa 60°C, erhalten werden.
  • Die Behandlung von Verbindungen der Formel 31 mit Natriumhydrid in Dimethylformamid oder einem anderen geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei 60°C, und die anschließende Behandlung mit einem Alkylierungsmittel, wie 1-Brom-3-chlorpropan, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei etwa 60°C, ergibt die entsprechenden Verbindungen der Formel 32.
  • Die Reduktion der Cyanogruppe von Verbindungen der Formel 32 mit einem Reduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid, oder einer anderen reduzierenden Metallhydridquelle, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem Lösemittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei etwa –78°C und allmähliches Erwärmen auf Raumtemperatur, ergibt die entsprechenden Verbindungen der Formel 33 nach kräftigem Rühren in einer gesättigten wässrigen Lösung von Rochelle-Salz.
  • Wenn R1 nicht mit einer Aryleinheit oder einem sekundären Alkylkohlenstoff an den Piperidinstickstoff bindet, können Verbindungen der Formel 33 in die entsprechenden Verbindungen der Formel 34 durch Umsetzen derselben mit einem Aldehyd und Natriumtriacetoxyborhydrid oder einem anderen Reduktionsmittel (beispielsweise Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid) in Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder einem anderen geeigneten Lösemittel, wie Methanol, Ethanol oder Toluol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 100°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, umgewandelt werden. Wenn R1 über eine Aryleinheit oder einen primären oder sekundären Alkylkohlenstoff an den Piperidinstickstoff bindet, können Verbindungen der Formel 34 durch Alkylierung oder Heteroarylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel 33 unter Verwendung von zu den für die Herstellung von Verbindungen der Formel 7 in Reaktionsschema 2 beschriebenen identischen Bedingungen hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel 34 werden dann in einer Lösung von Dimethylsulfoxid und einem niederen Alkanol, wie Metha nol oder Ethanol, mit einer geeigneten Trialkylaminbase (beispielsweise Triethylamin) und Palladiumacetat mit 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (DPPP) oder einem anderen geeigneten Palladiumliganden unter eine Kohlenmonoxidatmosphäre mit einem Druck im Bereich von etwa 14 bis 100 psi gesetzt. Andere geeignete Palladiumkatalysatoren, wie Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid, können ebenfalls verwendet werden. Diese Reaktion, die typischerweise bei Temperaturen im Bereich von etwa 20°C bis etwa 100°C durchgeführt wird, ergibt die gewünschte Verbindung der Formel 35.
  • Die Behandlung des Esters der Formel 35 mit einem Aluminiumamid eines primären oder sekundären Amins, beispielsweise Diethylamin, in einem Lösemittel, wie Dichlorethan oder Toluol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20°C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei etwa Rückflusstemperatur, ergibt das entsprechende Amid der Formel 36.
  • Verbindungen der Formel 37, worin R3 Hydroxy ist, können durch Entschützen der entsprechenden Alkylether der Formel 36 (worin R3 OR10 ist und R10 (C1-C6)Alkyl ist) mit Bortribromid in Dichlormethan oder mit wässriger Bromwasserstoffsäure und Essigsäure, oder mit Natriumethanthiolat in Dimethylformamid bei Temperaturen im Bereich von etwa 0°C bis etwa Rückflusstemperatur wie in Reaktionsschema 3 angegeben hergestellt werden. Raumtemperatur ist bei der Verwendung von Bortribromid bevorzugt, Rückflusstemperatur ist bei der Verwendung von Bromwasserstoff/Essigsäure bevorzugt und etwa 100°C bis etwa 120°C ist bei der Verwendung von Natriumethanmethiolat bevorzugt.
  • REAKTIONSSCHEMA 9
    Figure 00360001
  • REAKTIONSSCHEMA 9 – Fortsetzung
    Figure 00370001
  • Verbindungen der Formel 34 können in die entsprechenden Verbindungen, worin der Bromsubstituent durch einen aromatischen oder heteroaromatischen Substituenten ersetzt ist, unter Verwendung des in Reaktionsschema 5 erläuterten und im vorhergehenden diskutierten Verfahrens umgewandelt werden. Verbindungen der Formel 35 können in die entsprechenden Verbindungen, worin R2 -C(OH)R5R6 statt -COOR7 ist, unter Verwendung des im vorhergehenden beschriebenen und in Reaktionsschema 6 erläuterten Verfahrens umgewandelt werden. Verbindungen der Formel 37 können unter Bildung der entsprechenden Verbindungen, worin R3 -CONH2 und -OC(=O)R7 ist, unter Verwendung der im vorhergehenden beschriebenen und in den Reaktionsschemata 4 bzw. 7 erläuterten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 12 (Reaktionsschema 4) und 16 (Reaktionsschema 7) derivatisiert werden.
  • Das Reaktionsschema 10 erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 NHSO2R7 ist. Unter Bezugnahme auf Reaktionsschema 10 wird das Phenol der Formel 38 in das Triflat der Formel 39 durch die in den Reaktionsschemata 1 und 4 erläuterten und im vorhergehenden beschriebenen Verfahren umgewandelt und danach das Triflat in den Ester der Formel 40 durch das in Reaktionsschema 1 erläuterte und im vorhergehenden beschriebene Verfahren umgewandelt. Der Ester der Formel 40 kann dann in die Carbonsäure der Formel 41 durch Hydrolyse desselben mit Lithiumhydroxid in einer Wasser/THF-Lösung bei etwa Raumtemperatur umgewandelt werden. Die Behandlung der gebildeten Carbonsäure der Formel 41 mit Diphenylphosphorylazid und Triethylamin in einem tert-Butanol-Lösemittel bei etwa Rückflusstemperatur ergibt das entsprechende tert-Butyl-carbamat der Formel 42. Eine Säurebehandlung des Carbamats der Formel 42 mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid ergibt das entsprechende Anilin der Formel 43. Das Anilin der Formel 43 kann dann mit Sulfonylchlorid in Ge genwart einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, umgesetzt werden, wobei das gewünschte Sulfonamid der Formel I erhalten wird. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren Lösemittel, wie Methylenchlorid, Dichlorethan oder THF, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Rückflusstemperatur des Lösemittels durchgeführt.
  • REAKTIONSSCHEMA 10
    Figure 00390001
  • Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 OH, NHSO2R7, C(OH)R7R8 oder C(=O)NHR7 ist, besteht darin, die analogen Verbindungen, worin R3 O-(C1-C6)Alkyl ist, herzustellen und dann diese unter Verwendung von einschlägig bekannten und in den im vorhergehenden angegebenen Reaktionsschemata erläuterten Standardverfahren zu derivatisieren.
  • Die in den Verfahren der Reaktionsschemata 1–9 verwendeten Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich, aus der Literatur bekannt oder aus im Handel erhältlichen oder bekannten Verbindungen unter Verwendung von einschlägig bekannten oder im vorhergehenden beschriebenen Verfahren ohne weiteres erhältlich.
  • Falls nicht anders angegeben, ist der Druck der jeweiligen obigen Reaktionen unkritisch. Im allgemeinen werden die Reaktionen bei einem Druck von etwa 1 bis etwa 3 atm, vorzugsweise bei Umgebungsdruck (etwa 1 atm) durchgeführt.
  • Die Herstellung von anderen Verbindungen der Formel I, die im vorhergehenden angegebenen experimentellen Abschnitt nicht speziell beschrieben ist, kann unter Verwendung von Kombinationen der im vorhergehenden beschriebenen Reaktionen, die einem Fachmann geläufig sind, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, die basischer Natur sind, können eine breite Vielzahl unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Baseverbindungen dieser Erfindung verwendet werden können, sind diejenigen, die nichttoxische Säureadditionssalze, d. h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat- und Pamoat [d. h. 1,1'-Methylenbis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze, bilden. Obwohl derartige Salze zur Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es häufig in der Praxis günstig, zunächst eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nicht-akzeptables Salz zu isolieren und dann einfach das letztere in die Verbindung der freien Base durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens umzuwandeln und anschließend die freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Baseverbindungen dieser Erfindung werden ohne weiteres durch Behandeln der Baseverbindung mit einer im wesentlich äquivalenten Menge der gewählten anorganischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösemittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Bei vorsichtigem Abdampfen des Lösemittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
  • Verbindungen der Formel, die saurer Natur sind, können Basesalze mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen bilden. Diese Salze werden alle durch herkömmliche Verfahren hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagentien zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Basesalze dieser Erfindung verwendet werden, sind diejenigen, die mit den sauren Verbindungen der Formel I nichttoxische Basesalze bilden. Derartige nichttoxische Basesalze umfassen die von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium und dgl., abgeleiteten. Diese Salze können ohne weiteres durch Behandeln der entsprechenden Säureverbindungen mit einer wässrigen Lösung, die die gewünschten pharmakologisch akzeptablen Kat ionen enthält, und anschließendes Abdampfen der gebildeten Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt werden. Alternativ können sie auch durch Zusammenmischen von Niederalkanollösungen der Säureverbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids und anschließendes Eindampfen der gebildeten Lösung zur Trockne in der gleichen Weise wie zuvor hergestellt werden. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagentien verwendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Ausbeuten des gewünschten Endprodukts sicherzustellen.
  • Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben (im folgenden auch gemeinsam als "die aktiven Verbindungen der Erfindung" bezeichnet) sind zur Behandlung von neurodegenerativen, psychotropen und drogen- oder alkoholinduzierten Defiziten verwendbar und wirksame Opioidrezeptorliganden. Die aktiven Verbindungen der Erfindung können daher zur Behandlung von Erkrankungen und Störungen, wie die im vorhergehenden aufgezählten, die durch Modulation der Bindung an einen Opioidrezeptor behandelt werden können, verwendet werden.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I zur Bindung an die verschiedenen Opioidrezeptoren und deren funktionelle Aktivität an derartigen Rezeptoren kann wie im folgenden beschrieben bestimmt werden. Die Bindung an den delta-Opioidrezeptor kann unter Verwendung von einschlägig bekannten Verfahren, die beispielsweise bei Lei Fang et al., J. Pharm. Exp. Ther., 268, 1994, 836–846 und Contreras et al., Brain Research, 604, 1993, 160–164, angegeben sind, bestimmt werden.
  • In der folgenden Beschreibung von Bindungs- und Funktionstests werden die folgenden Abkürzungen und die folgende Terminologie verwendet.
  • DAMGO ist [D-Ala2,N-MePhe4,Gly5-ol]enkephalin.
  • U69593 ist ((5a,7a,8b)-(+)-N-Methyl-N-(7-[1-pyrrolidinyl]-1-oxaspiro[4,5]dec-8-yl)-benzolacetamid).
  • SNC-80 ist (+)-4-[[αR)-α((2S,5R)-4-Allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-methoxybenzyl]-N,N-diethylbenzamid.
  • nor BNI ist Nor-binaltorphimin.
  • CTOP ist 1,2-Dithia-5,8,11,14,17-pentaazacycloeicosan.
  • Das cyclische Peptidderivat DPDPE ist [D-en2,D-Pen5]enkephalin.
  • [3H]-DAMGO, [3H]-U69593, norBNI und CTOP sind alle im Handel bei DuPont, Amersham International, RBI und DuPont, Amersham International, RBI bzw. DuPont erhältlich.
  • [3H]-SNC80 wurde von Amersham International hergestellt.
  • Opioid(my und kappa)-Rezeptorbindungstests können in Meerschweinchen-Hirnmembranpräparaten durchgeführt werden. Bindungstests können bei 25°C während 60 min in 50 mM Tris (pH 7,4)-Puffer durchgeführt werden. [3H]-DAMGO (2 nM) und [3H]-U-69593 (2 nM) können zur Markierung von my- bzw. kappa-Rezeptorbindungsstellen verwendet werden. Die Proteinkonzentration kann etwa 200 μg/Vertiefung betragen. Die nichtspezifische Bindung kann mit 10 μM Naloxone festgelegt werden.
  • Delta-Rezeptorbindungstests können in einer stabilen Linie von CHO-Zellen, die den humanen delta-Rezeptor exprimieren, durchgeführt werden. Der Bindungstest kann bei 25°C wäh rend 120 min in 50 mM Tris (pH 7,4)-Puffer durchgeführt werden. [3H]-SNC-80 kann zur Markierung von delta-Rezeptorbindungsstellen verwendet werden. Die Proteinkonzentration kann etwa 12,5 μg/Vertiefung betragen. Die nichtspezifische Bindung kann mit 10 μM Naltrexone festgelegt werden.
  • Die Bindungsreaktion kann durch eine rasche Filtration durch Glasfaserfilter beendet werden, und die Proben können mit eiskaltem 50 mM Tris-Puffer (pH 7,4) gewaschen werden.
  • Eine Agonistenaktivität an den delta-, my- und kappa-Opioidrezeptoren kann wie im folgenden angegeben bestimmt werden.
  • Die Opioid (delta, my und kappa)-Aktivität wird wie im folgenden beschrieben in zwei isolierten Geweben, V. deferens der Maus (MVD) (δ) und Plexus myentericus mit anhängender Längsmuskulatur von Meerschweinchen (GPMP) (μ und κ), untersucht.
  • MVD (Stamm DC1, Charles River, 25–35 g) werden in 15-ml-Organbädern, die Mg++-freien Krebs-Puffer der folgenden Zusammensetzung (mM): NaCl, 119; KCl, 4,7; NaHCO3, 25; KH2PO4, 1,2; CaCl2, 2,5 und Glucose, 11, enthalten, aufgehängt. Der Puffer wird mit 95% O2 und 5% CO2 begast. Die Gewebe werden zwischen Platinelektroden aufgehängt, mit einem Zug von 500 mg an einen isometrischen Wandler angeschlossen und mit Pulsen von 0,03 Hz einer Pulsbreite von 1 ms mit supramaximaler Spannung stimuliert. IC50-Werte werden durch die Regressionsanalyse von Konzentration-Ansprechen-Kurven für die Hemmung von elektrisch induzierten Kontraktionen in Gegenwart von 300 mM des my-selektiven Antagonisten CTOP bestimmt. Dieser Test ist ein Maß für δ-Agonismus.
  • Plexus myentericus mit anhängenden Längsmuskulatursegmenten von Meerschweinchen (Stamm Porcellus, männlich, 450–500 g, Dunkin Hartley) wird mit einem Zug von 1 g in Krebs-Puffer aufgehängt und mit Pulsen von 0,1 Hz einer Pulsbreite von 1 ms mit supramaximaler Spannung stimuliert. Die funktionelle my-Aktivität wird in Gegenwart von 10 nM nor-BNI mit 1 μM des my-selektiven Agonisten DAMGO, der dem Bad am Ende des Experiments zur Festlegung des maximalen Ansprechens zugesetzt wird, bestimmt. Dieser Test ist eine Maß für my-Agonismus.
  • Die funktionelle kappa-Aktivität wird in Gegenwart von und 1 μM CTOP mit 1 μM des kappa-selektiven Agonisten U-69593, der am Ende des Experiments zur Festlegung des maximalen Ansprechens zugesetzt wird, bestimmt. Alle Hemmungen der Zuckhöhe für Testverbindungen werden als Prozentsatz der Hemmung, die mit dem Standardagonisten erhalten wurde, und die entsprechenden IC50-Werte, die bestimmt wurden, ausgedrückt.
  • Das folgende Verfahren kann zur Bestimmung der Aktivität der therapeutischen Mittel dieser Erfindung als Agonisten und Antagonisten von delta-Opioidrezeptoren verwendet werden.
  • Zellkultur: Chinese-Hamster-Ovary-Zellen, die den humanen delta-Opioidrezeptor exprimieren, werden zweimal pro Woche in Hamis F-12-Medium mit L-Glutamin, das 10% fetales Rinderserum und 450 μg/ml Hygromycin enthält, überführt. Die Zellen werden 3 Tage vor dem Experiment für Tests vorbereitet. 15 ml von 0,05% Trypsin/EDTA wird zu einen konfluenten Dreifachkolben gegeben, verrührt und zum Spülen abdekantiert. 15 ml von 0,05% Trypsin/EDTA wird erneut zugegeben, und der Kolben wird 2 min in einen Inkubator von 37°C gegeben. Die Zellen werden aus dem Kolben durch Schräghalten entfernt, und der Überstand wird in ein 50-ml-Röhrchen abgegossen. 30 ml Medium wird dann zum Kolben gegeben, um die Wirkung von Trypsin zu stoppen, und dann in das 50-ml-Röhrchen abdekantiert. Das Röhrchen wird dann 5 min mit 1000 Umin–1 zentrifugiert, das Medium wird abdekantiert, und das Pellet wird in 10 ml Medium resuspendiert. Die Lebensfähigkeit der Zellen wird unter Verwendung von Tryptanblau getestet, die Zellen werden gezählt und in mit Poly-D-lysin beschichtete Platten mit 96 Vertiefungen mit einer Dichte von 7500 Zellen/Vertiefung ausplattiert.
  • Antagonistentestplatte: Drei Tage vor dem Test ausplattierte Zellen werden zweimal mit PBS gespült. Die Platten werden in ein Wasserbad von 37°C gegeben. 50 μl Testpuffer (PBS, Dextrose 1 mg/ml, 5 mM MgCl2, 30 mM HEPES, 66,7 μg/ml IBMX) werden dann zu bezeichneten Vertiefungen gegeben. 50 μl eines entsprechenden Arzneimittels werden dann zu bezeichneten Vertiefungen gegeben und es wird die Zeit von 1 min gemessen. Fünfzig μl von 10 μM Forskolin + 0,4 nM DPDPE (die Endtestkonzentration beträgt 5 μM Forskolin, 0,2 nM DPDPE) werden dann zu entsprechenden Vertiefungen gegeben, und es wird eine Zeit von 15 min gemessen. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 10 μl von 6 N Perchlorsäure zu allen Vertiefungen gestoppt. Zur Neutralisation werden 13 μl 5 N KOH zu allen Vertiefungen gegeben und zur Stabilisierung werden 12 μl von 2 M Tris, pH 7,4, zu allen Vertiefungen gegeben. Es wird 10 min durch Schütteln auf einer Orbitalschüttelvorrichtung gemischt und 10 min mit Einstellung 7 zentrifugiert. Aliquote Mengen werden auf eine 3H-Platte gegeben.
  • Agonistentestplatte: Drei Tage vor dem Test ausplattierte Zellen werden zweimal mit PBS gespült. Die Platten werden in ein Wasserbad von 37°C gegeben. 50 μl Testpuffer (PBS, Dextrose 1 mg/ml, 5 mM MgCl2, 30 mM HEPES, 66,7 μg/ml IBMX) werden dann zu bezeichneten Vertiefungen gegeben. Fünfzig μl eines entsprechenden Arzneimittels + 10 μM Forskolin (die Endtestkonzentration beträgt 5 μM Forskolin) werden dann zu entsprechenden Vertiefungen gegeben, und es wird eine Zeit von 15 min gemessen. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 10 μl von 6 N Perchlorsäure zu allen Vertiefungen gestoppt. Zur Neutralisation werden 13 μl 5 N KOH zu allen Vertiefungen gegeben und zur Stabilisierung werden 12 μl von 2 M Tris, pH 7,4, zu allen Vertiefungen gegeben. Es wird 10 min durch Schütteln auf einer Orbitalschüttelvorrichtung gemischt und 10 min mit Einstellung 7 zentrifugiert. Aliquote Mengen werden auf eine 3H-Platte gegeben.
  • Beide Testplatten werden über Nacht in ein Amersham 3H cAMP Binding Kit gegeben und auf GF/B-Filtern, die zuvor in 0,5% PEI mit einem Skatron unter Verwendung von 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, bei 4°C getränkt wurden, geerntet. Die Filtermatten können über Nacht luftgetrocknet werden, anschließend in Beutel mit 20 ml Betaplate-Szintillationscocktail gegeben werden und auf einem Betaplate Counter 60 s pro Probe gezählt werden. Die Daten können unter Verwendung von Excel analysiert werden.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern auf herkömmliche Weise formuliert werden. Daher können die aktiven Verbindungen der Erfindung zur oralen bukkalen, transdermalen (beispielsweise als Pflaster), intranasalen, parenteralen (beispielsweise intravenösen, intramuskulären oder subkutanen) oder rektalen Verabreichung oder in einer zur Verabreichung durch Inhalieren oder Aufziehen geeigneten Form formuliert werden.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln erhalten, die durch herkömmliche Mittel mit pharma zeutisch akzeptablen Streckmitteln, wie Bindemitteln (beispielsweise vorgelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Gleitmitteln (beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder Siliciumdioxid); den Zerfall fördernden Mitteln (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycollat); oder Befeuchtungsmitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat), hergestellt wurden. Die Tabletten können durch einschlägig bekannte Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen erhalten, oder sie können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung präsentiert werden. Derartige flüssige Zubereitungen können durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Zusatzstoffen, wie Suspendiermitteln (beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose oder gehärtete essbare Fette); Emulgatoren (beispielsweise Lecithin oder Akaziengummi); nichtwässrigen Vehikeln (beispielsweise Mandelöl, Ölester oder Ethylalkohol); und Konservierungsmitteln (beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure), hergestellt werden.
  • Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden, erhalten.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, die die Verwendung herkömmlicher Katheterisierungsverfahren oder Infusion umfasst, formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosisform, beispielsweise in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern, mit einem zugesetzten Konservierungsmittel präsentiert werden. Die Zusammensetzungen kön nen die Formen von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln erhalten und sie können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisierungsmittel und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Vehikel, beispielsweise sterilem apyrogenem Wasser, vor der Verwendung sein.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können auch in rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriumgrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten, formuliert werden.
  • Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalieren werden die aktiven Verbindungen der Erfindung herkömmlicherweise in der Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpsprühbehälter, der vom Patienten gedrückt oder gepumpt wird, oder als Aerosolspraydarreichung aus einem Druckbehälter oder einer Vernebelungsvorrichtung unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, abgegeben. Im Falle eines druckbeaufschlagten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellung eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der Druckbehälter oder die Vernebelungsvorrichtung kann eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln und Patronen (die beispielsweise aus Gelatine bestehen) zur Verwendung in einer Inhaliervorrichtung oder einer Aufziehvorrichtung können so formuliert werden, dass sie ein Pulvergemisch aus einer Verbindung der Erfindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Im allgemeinen liegt eine therapeutisch wirksame orale oder intravenöse Tagesdosis von den Verbindungen der Formel (I) und deren Salzen wahrscheinlich im Bereich von 0,001 bis 50 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Subjekts, vorzugsweise 0,1 bis 20 mg/kg. Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können auch durch intravenöse Infusion mit einer Dosis, die wahrscheinlich im Bereich von 0,001–10 mg/kg/h liegt, verabreicht werden.
  • Tabletten oder Kapseln der Verbindungen können einzeln oder ggf. zwei oder mehrere gleichzeitig verabreicht werden. Es ist auch möglich, die Verbindungen in Formulierungen mit verzögerter Freisetzung zu verabreichen.
  • Der Arzt bestimmt die tatsächliche Dosierung, die für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist, und sie variiert mit dem Alter, Gewicht und dem Ansprechen des speziellen Patienten. Die obigen Dosierungen sind Beispiele für den durchschnittlichen Fall. Es können natürlich individuelle Fälle auftreten, bei denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche erforderlich sind, und diese liegen innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (I) durch Inhalieren oder in Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht werden, oder sie können topisch in der Form einer Lotion, Lösung, Creme, eines Einreibemittels oder eines stäubenden Puders appliziert werden. Ein alternatives Mittel einer transdermalen Verabreichung ist die Verwendung eines Hautpflasters. Beispielsweise können sie in eine Creme eingearbeitet werden, die aus einer wässrigen Emulsion von Polyethylenglykolen oder Paraffinöl besteht. Sie können auch mit einer Konzentration von zwischen 1 und 10 Gew.-% in ein Einreibemittel, das aus einer Grundlage aus einem weißen Wachs oder weißem weichem Paraffin besteht, zusammen mit Stabilisatoren und Konservierungsmitteln, die erforderlich sein können, eingearbeitet werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Handelsübliche Reagentien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Alle NMR-Daten wurden mit 250, 300 oder 400 MHz in Deuterochloroform aufgenommen, falls nicht anders angegeben, und sie sind in parts per million (δ) angegeben und auf das Deuterium-Locksignal des Probenlösemittels bezogen. Alle nichtwässrigen Reaktionen wurden in trockenen Glasgeräten mit trockenen Lösemitteln unter einer inerten Atmosphäre in vorteilhafter Absicht und zur Maximierung der Ausbeute durchgeführt. Alle Reaktionen wurden, falls nicht anders angegeben, mit einem magnetischen Rührstäbchen gerührt. Falls nicht anders angegeben, wurden alle Massenspektren unter Verwendung von Chemical Impact-Bedingungen erhalten. Umgebungs- oder Raumtemperatur bezeichnet 20–25°C.
  • BEISPIEL 1
  • N,N-Diethyl-4-[3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-benzamid
  • A. 1-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol
  • Zu einer Suspension von Magnesium (7,8 g, 325 mmol) in THF (120 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 3-Bromanisol (37,5 ml, 296 mmol) in THF (60 ml) über 10 min gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 4 h bei 50°C gerührt und auf Raumtemperatur gekühlt. Zu dem Gemisch wurde eine Lösung von N-Benzyl-3-piperidinon (30,0 g, 159 mmol) in THF (50 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde langsam über Eiswasser (100 ml) gegossen, und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Hexanen/EtOAc (3 : 1) gereinigt, wobei 38,4 g 1-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol erhalten wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31–7,20 (comp, 6H), 7,09 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,01–3,96 (br, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,91 (d, 1H), 2,74 (d, 1H), 2,09–1,82 (comp, 2H), 1,81–1,61 (comp, 3H); MS (M + 1) 298,2.
  • B. 4-[1-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-phenol
  • Zu einer Lösung von 1-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol (17, 6 g, 73, 1 mmol) in (CH2)2Cl2 (200 ml) wurden Phenol (16,7 g, 178 mmol) und anschließend portionsweise (stark exotherm) AlCl3 (23,3 g, 178 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und langsam in ein Gemisch aus zerkleinertem Eis (50 ml) und 30%-iger wässriger Na4OH-Lösung (120 ml) gegossen. Das Gemisch wurde 20 min kräftig gerührt und dann über Celite filtriert. Der Celitekuchen wurde mit CH2Cl2 (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Hexanen/EtOAc (1 : 1) gereinigt, wobei 16,3 g 4-[1-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-phenol erhalten wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39–7,21 (comp, 5H), 7,19–7,05 (comp, 3H), 6,84 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,67–6,61 (comp, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,86–2,79 (comp, 2H), 2,45–2,38 (comp, 2H), 2,21–2,19 (comp, 2H), 1,60–1,51 (comp, 2H); MS (M + 1) 374,2.
  • C. Trifluormethansulfonsäure-4-[1-benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-phenylester
  • Zu einer Aufschlämmung von 4-[1-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-phenol (10,4 g, 27,8 mmol) in CH2Cl2 (60 ml) bei 0°C wurden Pyridin (3,37 ml, 41,7 mmol) und anschließend tropfenweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid (5,62 ml, 27,8 mmol) über 5 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0°C und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann auf 0°C gekühlt und mit 40 ml kalter gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Hexanen/EtOAc (4 : 1) gereinigt, wobei 9,81 g Trifluormethansulfonsäure-4-[1-benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-phenylester erhalten wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39–7,22 (comp, 7H), 7,15 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,76–6,67 (comp, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,52–3,49 (comp, 2H), 3,08–2,91 (m, 1H), 2,72–2,60 (m, 1H), 2,59–2,49 (m, 1H), 2,41–2,29 (m, 1H), 2,23–2,19 (comp, 2H), 1,61–1,41 (comp, 2H); MS (M + 1) 506,1.
  • D. 4-[1-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-benzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von Trifluormethansulfonsäure-4-[1-benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-phenylester (12,9 g, 25,4 mmol) in einer Parr-Druckflasche in MeOH (39 ml) wurden DMSO (18 ml) und Triethylamin (21 ml, 151 mmol) gegeben. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Palladiumacetat (3,9 mg, 17,8 mmol) und 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (5,25 g, 12,3 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 4 h unter 40 psi CO bei 70°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Diethylether (600 ml) verdünnt. Die Etherschicht wurde mit Wasser (5 × 60 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Hexanen/EtOAc (3 : 1) gereinigt, wobei 9,81 g 4-[1-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-benzoesäuremethylester erhalten wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, 2H), 7,41–7,20 (comp, 7H), 7,12 (t, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,05 (br, 1H), 2,55 (br, 1H), 2,41–2,24 (comp, 2H), 2,22–2,18 (m, 1H), 1,61–1,42 (comp, 2H); MS (M + 1) 416,3.
  • E. 4-[1-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-N,N-diethyl-benzamid
  • Zu einer Lösung von Diethylamin (8,21 ml, 79,6 mmol) in CH2ClCH2Cl (20 ml) bei Raumtemperatur wurde Trimethylaluminium (39,8 ml, 79,6 mmol, 1 M in Hexanen) tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 4-[1-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-benzoesäuremethylester (6,0 g, 14,5 mmol) in (CH2)2Cl2 (6 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 14 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Lösung wurde dann auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (NaHCO3) (15 ml) versetzt. Das Gemisch wurde über Celite filtriert. Der Celitekuchen wurde mit CH2Cl2 (40 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat (MgSO4) getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Ethylacetat (EtOAc) gereinigt, wobei 6,57 g 4-[1-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-N,N-diethyl-benzamid erhalten wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,41–7,20 (comp, 9H), 7,14 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,68–3,51 (comp, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,32–3,21 (comp, 2H), 2,98–2,89 (m, 1H), 2,82–2,74 (m, 1H), 2,65–2,59 (m, 1H), 2,56–2,32 (comp, 2H), 2,29–2,19 (comp, 1H), 1,57–1,49 (comp, 1H), 1,23–1,10 (comp, 3H), 1,09–1,04 (comp, 2H); MS (M + 1) 457,3.
  • F. N,N-Diethyl-4-[3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-benzamid
  • Zu einer Lösung von 4-[1-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-N,N-diethyl-benzamid in Essigsäure (8 ml) in einer Parr-Druckflasche wurde Palladiumhydroxid (Pd(OH)2) (10% auf Kohle, 0,4 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h unter 50 psi H2 geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Celite filtriert. Der Celitekuchen wurde mit EtOAc gewaschen, wobei 4-[1-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-N,N-diethyl-benzamid als das Acetatsalz erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39–7,17 (comp, 5H), 6,84–6,61 (comp, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,73–3,60 (comp, 2H), 3,57–3,41 (comp, 2H), 3,38–3,14 (comp, 2H), 3,11–2,89 (comp, 2H), 2,48–2,26 (comp, 2H), 1,81–1,66 (comp, 2H), 1,21–1,70 (comp, 3H), 1,06–0,99 (comp, 3H); MS (M + 1) 367,4.
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des oben in Beispiel 1 angegebenen Verfahrens hergestellt, wobei von einer zur Titelverbindung von Beispiel 1A analogen Verbindung, worin R3 Fluor oder Methoxy ist, ausgegangen wurde und das geeignete Aminreagens in dem Verfahren von Beispiel 1B zugegeben wurde.
  • 4-[1-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-N-ethyl-N-methyl-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (d, 4H), 6,82 (s, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,53 (br, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,27 (br, 1H), 2,25–2,21 (comp, 2H); MS (M + 1) 443,3.
  • 4-[1-Benzyl-3-(3-fluor-5-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-N,N-diethyl-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,33–7,29 (comp, 4H), 7,25–7,21 (comp, 5H), 6,59 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,54–3,45 (comp, 4H), 3,24 (br, 2H), 2,80 (br, 2H); MS (M + 1) 475,3.
  • 4-[1-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,64 (d, 2H), 6,76–6,66 (comp, 3H), 6,30 (br, 1H), 4,11–4,07 (comp, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,24–2,19 (comp, 1H); MS (M + 1) 483,3.
  • BEISPIEL 2
  • Allgemeines Verfahren zur reduktiven Alkylierung von N,N-Diethyl-4-[3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-benzamid
  • Zu einer Lösung von N,N-Diethyl-4-[3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-benzamid (1 Äquivalent) in Methylenchlorid (CH2Cl2) (0,4 M) wurden der Aldehyd (1,2 Äquivalente) und anschließend Essigsäure (1,2 Äquivalente) und NaBH(OAc)3 (1,5 Äquivalente) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann zwischen gleichen Volumina von CH2Cl2 und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (NaHCO3) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3×) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Reinigung durch Flashchromatographie ergab die gewünschten tertiären Amine in Ausbeuten im Bereich von 60–95%.
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung eines zu dem von Beispiel 2 ähnlichen Verfahrens hergestellt, wobei von einem diarylsubstituierten Pyridin, worin R3 Fluor oder Methoxy ist und R2 die entsprechende Amidgruppe ist, ausgegangen wurde.
  • 4-[1-Cyclopropylmethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-N,N-diethyl-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 (d, 2H), 7,24 (dd, 2H), 7,13 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,48 (br, 2H), 3,25 (br, 2H), 3,05–2,80 (comp, 2H), 2,48 (br, 2H), 2,29–2,20 (comp, 4H), 1,60–1,50 (comp, 2H), 1,23 (br, 3H), 1,08 (br, 3H), 1,00–0,92 (comp, 1H), 0,52 (d, 2H), 0,12 (d, 2H); MS (M + 1) 421,3.
  • 4-[1-Cyclopropylmethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-N,N-diisopropyl-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (d, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 2,48 (br, 2H), 2,25 (d, 4H), 1,02–0,93 (comp, 1H), 0,90–0,80 (comp, 2H), 0,53 (d, 2H), 0,12 (d, 2H); MS (M + 1) 449,3.
  • {4-[1-Cyclopropylmethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-phenyl}-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-methanon
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 (q, 4H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,94–2,80 (comp, 4H), 2,47 (br, 1H), 2,28 (br, 4H), 0,55 (d, 2H), 0,15 (br, 2H); MS (M + 1) 421,3.
  • {4-[1-Cyclopropylmethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-phenyl}-piperidin-1-yl-methanon
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,66–3,60 (comp, 2H), 3,40–3,34 (comp, 2H), 2,25 (d, 4H), 0,53 (d, 2H), 0,12 (d, 2H); MS (M + 1) 433,3.
  • {4-[1-Cyclopropylmethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-phenyl}-morpholin-4-yl-methanon
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 2,25 (d, 4H), 0,53 (d, 2H), 0,12 (d, 2H); MS (M + 1) 435,3.
  • N,N-Diethyl-4-[1-ethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,50 (br, 2H), 2,42 (q, 4H), 2,25–2,22 (comp, 2H); MS (M + 1) 395,2.
  • BEISPIEL 3
  • Alkylierung von N,N-Diethyl-4-[3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-benzamid
  • Zu einer Lösung von N,N-Diethyl-4-[3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-benzamid (1 Äquivalent) in DMF (0,5 M) wurden Kaliumcarbonat (K2CO3) (3–10 Äquivalente) und das Alkyl- oder Heteroarylhalogenid (1–5 Äquivalente) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60–120°C 3–16 h gerührt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Diethylether verdünnt, und die Etherschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Reinigung durch Flashchromatographie ergab die gewünschten Amine in Ausbeuten im Bereich von 30–85%.
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung eines zu dem von Beispiel 3 analogen Verfahrens hergestellt, wobei von der entsprechenden Amidgruppe ausgegangen wurde.
  • 4,4-Diethyl-4-[3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,86 (s, 3H), 6,49 (t, 1H), 4,29 (q, 2H), 3,87–3,80 (comp, 1H), 3,76–3,69 (comp, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,49 (br, 2H), 2,51–2,47 (comp, 2H), 1,62 (br, 2H), 1,18 (br, 3H), 1,06 (br, 3H); MS (M + 1) 445,4.
  • 4,4-Diethyl-4-[3-(3-methoxy-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3-yl]-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,24–8,22 (comp, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,69 (dd, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,23 (br, 2H), 2,45 (br, 2H); MS (M + 1) 444,2.
  • 4-[1-Benzoxazol-2-yl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-N,N-diethyl-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,90–6,86 (comp, 2H), 6,71 (dd, 1H), 4,18 (br, 2H), 3,49 (br, 2H), 2,51–2,45 (comp, 2H), 1,69 (br, 2H); MS (M + 1) 484,4.
  • N,N-Diethyl-4-[1-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (s, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,90–7,84 (comp, 2H), 6,69 (dd, 1H), 4,23 (q, 2H), 3,49 (br, 2H), 2,48–2,45 (comp, 2H), 1,62–1,57 (comp, 2H); MS (M + 1) 463,3.
  • 4-[1-Allyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-N,N-diethyl-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,29 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,99–5,89 (comp, 1H), 5,19–5,13 (comp, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,48 (br, 2H), 2,98 (d, 2H), 2,44 (br, 2H), 2,24–2,19 (comp, 2H); MS (M + 1) 407,3.
  • BEISPIEL 4
  • Entschützen von Methylarylethern
  • Zu einer Lösung des Methylethers (1 Äquivalent) in CH2Cl2 (0,4 M) bei –78°C wurde tropfenweise eine Lösung von Bortribromid (1–5 Äquivalente) in CH2Cl2 (1,0 M) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei –78°C gerührt, sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 4–6 h gerührt. Das Gemisch wurde unter langsamer Zugabe von Wasser gequencht und mit einer gesättigten Wasser/Ammoniumhydroxid (NH4OH)-Lösung auf einen pH-Wert von 8 gebracht. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Reinigung durch Flashchromatographie ergab die gewünschten Phenole in Ausbeuten im Bereich von 60–95%.
  • Alternativ wurden die Methylether mit Natriumhydrid und Ethanothiol in Dimethylformamid (DMF) wie im folgenden angegeben entschützt: Zu einer Suspension von Natriumhydrid (NaH) (10 Äquivalente) in DMF (0,2 M) bei Raumtemperatur wurde tropfenweise Ethanthiol (10 Äquivalente) gegeben. Das Gemisch wurde 5 min gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung des Methylethers (1 Äquivalent) in DMF (0,2 M) gegeben. Das Gemisch wurde 10–16 h auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser gequencht. Das Gemisch wurde mit Diethylether verdünnt, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Reinigung durch Flashchromatographie ergab die gewünschten Phenole in Ausbeuten im Bereich von 60–95%.
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung eines zu dem von Beispiel 4 ähnlichen Verfahrens hergestellt.
  • 4-[1-Benzyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-N,N-diethyl-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31–7,29 (comp, 4H), 7,28–7,19 (comp, 5H), 7,03 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,57 (dt, 1H), 3,58–3,42 (comp, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,25 (br, 2H), 2,88 (br, 1H), 7,72 (br, 1H), 2,49 (br, 1H), 2,38 (br, 1H), 2,25–1,95 (comp, 2H), 1,59–1,42 (comp, 2H), 1,20 (br, 3H), 1,09 (br, 3H); MS (M + 1) 443,3.
  • N,N-Diethyl-4-[3-(3-hydroxy-phenyl)-1-(3-piperidin-3-yl]-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31–7,14 (comp, 9H), 7,79 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,57 (dd, 1H), 3,49 (br, 2H), 2,39 (br, 1H), 2,66–2,60 (comp, 2H), 2,23–2,17 (comp, 2H), 1,20 (br, 3H); MS (M + 1) 471,2.
  • 4-[1-Cyclopropylmethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-1-(3-piperidin-3-yl]-N,N-diethyl-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 (d, 2H), 7,02 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 3,50 (br, 2H), 2,42 (br, 1H), 1,56–1,51 (comp, 2H), 1,00–1,90 (comp, 1H), 0,51 (d, 2H); MS (M + 1) 407,1.
  • N,N-Diethyl-4-[3-(3-hydroxy-phenyl)-1-thiazol-2-ylmethyl-3-yl]-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, H), 7,07 (t, 1H), 6,80–6,75 (comp, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,40 (br, 1H), 3,51 (br, 2H), 2,54 (comp, 2H), 2,21 (br, 2H), 1,60–1,50 (comp, 2H); MS (M + 1) 450,2.
  • 4-[1-Cyclohex-3-enylmethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-N,N-diethyl-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 3,50 (br, 2H), 1,89–1,80 (comp, 2H), 1,70–1,63 (comp, 1H), 1,54–1,42 (comp, 2H), 1,20 (br, 3H); MS (M + 1) 447,2.
  • 4-[1-Butyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-N,N-diethyl-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,56 (dd, 1H), 3,50 (br, 2H), 2,93 (br, 1H), 2,69 (br, 1H), 2,35–2,30 (comp, 3H), 1,54–1,42 (comp, 5H), 0,91 (t, 3H); MS (M + 1) 409,3.
  • N,N-Diethyl-4-[3-(3-hydroxy-phenyl)-1-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-piperidin-3-yl]-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,17–7,12 (comp, 4H), 6,87 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 3,53 (br, 2H), 3,27–3,15 (comp, 4H), 1,46 (br, 2H); MS (M + 1) 433,3.
  • N,N-Diethyl-4-[3-(3-hydroxy-phenyl)-1-propyl-piperidin-3-yl]-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,56 (dd, 1H), 3,50 (br, 2H), 2,49 (br, 1H), 2,20 (br, 2H), 1,62–1,50 (comp, 4H), 0,90 (t, 3H); MS (M + 1) 395,3.
  • N,N-Diethyl-4-[3-(3-hydroxy-phenyl)-1-(3-methyl-butyl)-piperidin-3-yl]-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,55 (dd, 1H), 3,50 (br, 2H), 2,51 (br, 1H), 2,39–2,24 (comp, 3H), 1,10 (br, 3H), 0,90 (d, 1H); MS (M + 1) 423,3.
  • {4-[1-Cyclopropylmethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-phenyl}-piperidin-1-yl-methanon
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,33–7,30 (comp, 2H), 7,07 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,61 (dd, 1H), 3,65 (br, 2H), 3,33 (br, 2H), 2,37 (d, 2H), 2,24 (br, 2H), 1,05– 0,94 (comp, 1H), 0,55 (d, 2H), 0,15 (d, 2H); MS (M + 1) 419,3.
  • 4-[1-Allyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-N,N-diethyl-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,28 (comp, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,00–5,89 (comp, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,50 (br, 2H), 2,50 (br, 1H), 2,39 (br, 1H), 1,60–1,47 (comp, 2H); MS (M + 1) 393,2.
  • N,N-Diethyl-4-[3-(3-hydroxy-phenyl)-1-thiphen-3-ylmethyl-piperidin-3-yl)-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,09–7,05 (comp, 2H), 7,01 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,56 (dd, 1H), 3,49 (br, 4H), 2,37 (br, 1H), 2,18 (br, 2H), 1,58–1,44 (comp, 2H); MS (M + 1) 449,3.
  • 4-[1-Acetyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-N,N-diethyl-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,28–7,20 (comp, 4H), 7,07 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,18 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,21 (br, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,59–1,47 (comp, 2H); MS (M + 1) 395,2.
  • 4-[1-But-2-enyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-N,N-diethylbenzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,28 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,55 (dd, 1H), 5,60–5,57 (comp, 2H), 3,50 (br, 2H), 2,36 (br, 1H), 2,21 (br, 2H), 1,60–1,46 (comp, 2H); MS (M + 1) 407,3.
  • 4-[1-Cyclopropylmethyl-3-(4-fluor-3-hydroxy-phenyl)-piperidin-3-yl)-N,N-diethyl-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,51 (br, 2H), 3,27 (br, 2H), 1,54 (br, 2H), 0,55 (d, 2H); MS (M + 1) 425,5.
  • 4-[1-Cyclopropylmethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-N,N-dimethyl-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,54 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,41 (br, H), 1,60–1,46 (comp, 2H), 0,51 (dd, 2H); MS (M + 1) 379,1.
  • N,N-Diethyl-4-[3-(3-hydroxy-phenyl)-1-(3,4,4-trifluor-but-3-enyl)-piperidin-3-yl]-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31–7,29 (comp, 4H), 7,28–7,19 (comp, 5H), 7,03 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,57 (dt, 1H), 3,50 (comp, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,25 (br, 2H), 2,88 (br, 1H), 2,72 (br, 1H), 2,49 (br, 1H), 2,38 (br, 1H), 2,20 (comp, 2H), 1,51 (comp, 2H), 1,20 (br, 3H), 1,09 (br, 3H); MS (M + 1) 443,3.
  • 4-[1-Cyclopropylmethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-N-ethyl-N-methyl-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 2,42 (br, H), 2,32–1,17 (comp, 4H), 1,62–1,48 (comp, 2H), 0,53 (dd, 2H); MS (M + 1) 393,1.
  • N,N-Diethyl-4-[3-(3-hydroxy-phenyl)-1-(2-oxo-butyl)-piperidin-3-yl]-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,33–7,26 (comp, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 3,50 (br, 2H), 3,15–3,05 (comp, 1H), 2,24 (d, 4H); MS (M + 1) 423,1.
  • 4-[1-Benzyl-3-(3-fluor-5-hydroxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-N,N-diethyl-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,49 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,29 (dt, 1H), 3,49 (comp, 2H), 3,45 (comp, 2H), 3,25 (br, 2H; MS (M + 1) 461,3.
  • 4-[1-Cyclopropylmethyl-3-(3-fluor-5-hydroxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-N,N-diethyl-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,29–7,27 (comp, 2H), 7,23–7,20 (comp, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,23 (dt, 1H), 3,50 (br, 2H), 3,26 (br, 2H), 2,24 (d, 2H), 2,15 (br, 2H), 0,52 (comp, 2H), 0,10 (comp, 2H), 2,40 (br, 1H), 2,24 (comp, 2H), 1,53 (comp, 2H), 1,20 (br, 3H), 1,10 (br, 3H); MS (M + 1) 425,3.
  • N,N-Diethyl-4-[3-(3-fluor-5-hydroxy-phenyl)-1-propyl-piperidin-3-yl]-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,57 (d, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,25 (dt, 1H), 3,50 (br, 2H), 3,25 (br, 2H), 2,41 (br, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,13 (br, 2H); MS (M + 1) 413,3.
  • N,N-Diethyl-4-[1-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-3-(3-hydroxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 2H), 7,30–7,27 (comp, 2H), 7, 05 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,74 (t, 1H), 4,21 (q, 2H), 3,82–3,75 (comp, 1H), 3,65–3,59 (comp, 2H), 3,49 (br, 2H), 2,41 (comp, 2H); MS (M + 1) 449,3.
  • N,N-Diethyl-4-[3-(3-hydroxy-phenyl)-1-pyrimidin-2-yl-piperidin-3-yl]-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 (s, 2H), 7,05 (comp, 1H), 6,81 (d, 2H), 6,55 (d, 2H), 3,82 (comp, 1H), 3,72 (comp, 1H), 2,43 (br, 2H); MS (M + 1) 431,3.
  • {4-[1-Cyclopropylmethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-piperidin-3-ylphenyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-methanon
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,28 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,07 (br, 1H), 3,50 (br, 2H), 3,13 (d, 1H), 2,79–2,63 (comp, 1H), 2,18 (br, 2H), 1,21 (br, 3H); MS (M + 1) 435,3.
  • N,N-Diethyl-4-[3-(3-hydroxy-phenyl)-1-(2,2,2-trifluor-ethyl)-piperidin-3-yl]-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, 2H), 7,27–7,19 (comp, 4H), 7,17 (t, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,60 (dd, 1H), 2,38–2,20 (comp, 4H), 1,57 (br, 2H), 0,54 (d, 2H); MS (M + 1) 435,3.
  • BEISPIEL 5
  • 4-[1-Benzyl-3-(3-carboxyamino-phenyl)-piperidin-3-yl]-N,N-diethyl-benzamid
  • A. Trifluor-methansulfonsäure-3-[1-benzyl-3-(4-diethylcarbamoyl-phenyl)-piperidin-3-yl]-phenylester
  • Zu einer Lösung von 4-[1-Benzyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-piperidin-3-yl)-N,N-diethyl-benzamid (0,92 g, 2,08 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) bei 0°C wurden Pyridin (0,25 ml, 3,12 mmol) und anschließend tropfenweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,52 ml, 3,61 mmmol) über 5 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C 1 h und bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Die Lösung wurde dann auf 0°C gekühlt und mit 15 ml kalter gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 20 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Hexanen/EtOAc (4 : 1) gereinigt, wobei 0,50 g Trifluor-methansulfonsäure-3-[1-benzyl-3-(4-diethylcarbamoyl-phenyl)-piperidin-3-yl]-phenylester erhalten wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39–7,18 (comp, 12H), 7,04–6,99 (m, 1H), 3,60–3,39 (comp, 4H), 3,35–3,28 (comp, 2H), 3,06–2,87 (m, 1H), 2,68–2,44 (comp, 2H), 2,38–2,25 (m, 1H), 2,23–1,96 (comp, 2H), 1,64–1,39 (comp, 2H), 1,25–1,11 (comp, 3H), 1,10–0,99 (comp, 3H); MS (M + 1) 575,2.
  • B. 4-[1-Benzyl-3-(3-cyano-phenyl)-piperidin-3-yl]-N,N-diethyl-benzamid
  • Zu einer Lösung von Trifluor-methansulfonsäure-3-[1-benzyl-3-(4-diethylcarbamoyl-phenyl)-piperidin-3-yl]-phenylester (0,40 g, 0,69 mmol) in DMF (8 ml) wurden Zinkcyanid (0,057 g, 0,49 mmol) und Tetrakis-triphenylphosphinpalladium (0,16 g, 0,14 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei 90°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Diethylether (30 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (5 × 10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Reinigung mit Hexanen/EtOAc (1 : 1) ergab 0,28 g 4-[1-Benzyl-3-(3-cyano-phenyl)-piperidin-3-yl]-N,N-diethyl-benzamid.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 (s, 1H), 7,69–7,20 (comp, 10H), 7,15–7,13 (comp, 2H), 3,60–3,38 (comp, 4H), 3,31–3,19 (comp, 3H), 3,09–2,94 (m, 1H), 2,58–2,45 (comp, 2H), 2,22–2,17 (comp, 3H), 1,71–1,61 (m, 1H), 1,28–1,16 (comp, 3H), 1,17–1,08 (comp, 3H); MS (M + 1) 452,2.
  • C. 4-[1-Benzyl-3-(3-carboxyamino-phenyl)-piperidin-3-yl]-N,N-diethyl-benzamid
  • Zu einer Lösung von 4-[1-Benzyl-cyano-phenyl)-piperidin-3-yl]-N,N-diethyl-benzamid (0,50 g, 1,11 mmol) in Ethanol (5 ml) wurden 3 N wässrige Na2CO3-Lösung (3,25 ml) und 30%-ige wässrige H2O2-Lösung (0,88 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (2 ml) verdünnt, und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit CH2Cl2/Methanol (MeOH) (10 : 1) gereinigt, wobei 0,42 mg erhalten wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,40–7,16 (comp, 11H), 5,99 (br, 1H), 5,59 (br, 1H), 3,59–3,39 (comp, 4H), 3,34–3,18 (comp, 2H), 3,06–2,88 (m, 1H), 2,81–2,62 (m, 1H), 2,41–2,27 (m, 1H), 2,25–2,17 (comp, 3H), 2,58–2,41 (comp, 2H), 1,28–1,18 (comp, 3H), 1,17–1,00 (comp, 3H); MS (M + 1) 470,3.
  • Die folgenden Beispiele wurden nach zu den oben in Beispiel 5 beschriebenen ähnlichen Verfahren hergestellt.
  • 4-[1-(2,2,2-Trifluorethyl)-3-(3-carboxyamino-phenyl)-piperidin-3-yl]-N,N-diethyl-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (s, 1H), 7,64–7,61 (m, 1H), 6,24 (br, 1H), 3,56–3,42 (comp, 2H), 2,62 (t, 1H), 1,18–1,10 (comp, 3H); MS (M + 1) 462,3.
  • N,N-Diethyl-4-[3-(3-carboxyamino-phenyl)-1-thiazol-2-ylmethyl-piperidin-3-yl]-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,68–7,65 (m, 1H), 5,93 (br, 1H), 2,77–2,67 (comp, 2H), 1,08 (comp, 3H); MS (M + 1) 477,3.
  • N,N-Diethyl-4-[1-furan-2-ylmethyl-3-(3-carboxyamino-phenyl)-piperidin-3-yl]-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 6,23 (br, 1H), 3,27–3,21 (comp, 2H), 1,18–1,01 (comp, 3H); MS (M + 1) 460,3.
  • BEISPIEL 6
  • 1-Cyclopropylmethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-3-(4-thiophen-2-yl-phenyl)-piperidin
  • Zu einer Lösung von Trifluor-methansulfonsäure-4-[1-cyclopropylmethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-phenylester (0,1 g, 0,2 mmol) in Ethanol (4,5 ml) und Wasser (0,5 ml) wurden 2-Thiophen-boronsäure (0,052 g, 0,5 mmol) und Natriumcarbonat (0,037 g, 0,29 mmol) und Tetrakis-triphenylphosphin-palladium (0,02 g, 0,18 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Hexanen/EtOAc (3 : 1) gereinigt, wobei 0,08 g 1-Cyclopropylmethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-3-(4-thiophen-2-yl-phenyl)-piperidin erhalten wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,22–7,06 (comp, 3H), 7,05–7,00 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,70–6,67 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,17–3,82 (comp, 2H), 2,61–2,39 (comp, 2H), 2,27–2,18 (comp, 4H), 1,62–1,39 (comp, 3H), 0,60–0,45 (comp, 2H), 0,18–0,11 (comp, 2H); MS (M + 1) 404,2.
  • BEISPIEL 7
  • 3-{4-[1-Allyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl)-phenyl}-pentan-3-ol
  • Zu einer Lösung von 4-[1-Allyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-benzoesäuremethylester (1,71 g, 4,68 mmol) in THF (30 ml) bei 0°C wurde Ethylmagnesiumbromid (1 M in tert-Butylmethylether, 46,8 ml, 46,8 mmol) gegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter langsamer Zugabe von Wasser (15 ml) gequencht. Die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (3 × 30 ml) gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei 1,67 g (91%) 3-{4-[1-Allyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-phenyl}-pentan-3-ol erhalten wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,23–7,20 (comp, 5H), 7,15 (t, 1H), 6,85–6,84 (comp, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,01–5,92 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 5,17–5,14 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,04– 2,95 (comp, 2H), 2,88–2,72 (comp, 2H), 2,50–2,40 (comp, 2H), 2,27–2,21 (comp, 2H), 1,83–1,71 (comp, 4H), 1,57–1,49 (comp, 2H), 0,71 (dt, 6H); MS (M + 1) 394,3.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach einem zu dem von Beispiel 4 zum Entschützen von Methylethern analogen Verfahren hergestellt.
  • 3-{1-Allyl-3-[4-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenyl]-piperidin-3-yl}-phenol
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 (s, 5H), 7,09 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,02–5,92 (m, 1H), 5,20–5,14 (comp, 2H), 3,07–2,96 (comp, 2H), 2,88–2,82 (comp, 2H), 2,50–2,40 (comp, 2H), 2,25–2,20 (comp, 2H), 1,82–1,72 (comp, 4H), 1,65 (br, 1H), 1,61–1,52 (comp, 2H), 0,71 (t, 6H); MS (M + 1) 380,3.
  • 3-[3-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenyl]-1-(2,2,2-trifluor-ethyl)-piperidin-3-yl]-phenol
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,84 (dd, 1H), 6,79 (t, 1H), 4,97 (br, 1H), 2,23–2,20 (comp, 2H), 0,72 (t, 6H); MS (M + 1) 422,2.
  • 3-{3-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3-yl}-phenol
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,17–8,16 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 2,47–2,35 (comp, 2H); MS (M + 1) 417,3.
  • 3-{1-Cyclopropylmethyl-3-[4-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenyl]-piperidin-3-yl}-phenol
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,10 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 2,32 (br, 1H), 2,24 (br, 1H), 0,58 (d, 2H); MS (M + 1) 394,4.
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7 und anschließende Umwandlung von R3=OH zu R3=CONH2 gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellt.
  • 3-{1-Allyl-3-[4-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenyl]-piperidin-3-yl}-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,24–7,15 (comp, 4H), 6,06–5,94 (comp, 2H), 5,56 (br, 1H), 5,21–5,16 (comp, 2H), 3,00 (d, 2H), 2,69 (br, 1H), 2,56 (br, 1H), 2,42–2,28 (comp, 2H), 2,27–2,20 (m, 1H), 1,82–1,70 (comp, 4H), 1,64 (br, 1H), 1,60–1,42 (comp, 2H), 0,71 (dt, 6H); MS (M + 1) 407,3.
  • 3-{3-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-3-yl}-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,31 (t, 1H), 2,63–2,57 (comp, 2H), 2,52–2,39 (comp, 2H), 0,69 (t, 6H); MS (M + 1) 444,3.
  • 3-[3-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenyl]-1-(2,2,2-trifluor-ethyl)-piperidin-3-yl]-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 5,62 (br, 1H), 2,86 (d, 2H), 2,60–2,54 (m, 1H), 0,71 (t, 6H); MS (M + 1) 431,3.
  • BEISPIEL 8
  • Propionsäure-3-(1-cyclopropylmethyl-3-p-tolyl-piperidin-3-yl)-phenylester
  • Zu einer Lösung von 3-(1-Cyclopropylmethyl-3-p-tolyl-piperidin-3-yl)-phenol (65 mg, 0,15 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) bei Raumtemperatur wurden DMAP (18 mg, 0,15 mmol), Triethylamin (0,071 ml, 0,52 mmol) und Propionylchlorid (0,038 ml, 0,45 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 5 ml CH2Cl2 und 5 ml einer wässrigen gesättigten NaHCO3-Lösung verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 5 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Reinigung durch Flashchromatographie mit Hexanen/EtOAc (1 : 1) ergab 58 mg Propionsäure-3-(1-cyclopropylmethyl-3-p-tolyl-piperidin-3-yl)-phenylester.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 (d, 2H), 7,26–7,19 (comp, 3H), 7,16–7,03 (comp, 2H), 6,89–6,86 (m, 1H), 3,59–3,43 (comp, 2H), 3,35–3,19 (comp, 2H), 2,59–2,53 (q, 2H), 2,52–2,41 (comp, 2H), 2,27–2,18 (comp, 4H), 1,57–1,44 (comp, 2H), 1,31–1,19 (t, 3H), 1,18–1,09 (comp, 3H), 1,08–1,01 (comp, 3H), 1,00–0,91 (m, 1H), 0,59–0,49 (comp, 2H), 0,19–0,11 (comp, 1H); MS (M + 1) 463,3.
  • Die folgende Verbindung wurde unter Verwendung eines zu dem von Beispiel 8 ähnlichen Verfahrens hergestellt.
  • Isobuttersäure-3-[1-cyclopropylmethyl-3-(4-diethylcarbamoyl-phenyl)-piperidin-3-yl]-phenylester
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,36–7,29 (comp, 2H), 7,10–7,02 (comp, 2H), 6,86–6,85 (m, 1H), 3,02–2,82 (comp, 2H), 2,81–2,75 (m, 1H), 1,28 (d, 3H); MS (M + 1) 477,3.
  • BEISPIEL 9
  • 4-[4-Cyclopropylmethyl-2-(3-hydroxy-phenyl)-morpholin-2-yl]-N,N-diethylbenzamid
  • A. (4-Brom-phenyl)-(3-methoxy-phenyl)-methanol
  • Zu einer Suspension von Magnesium (2,4 g, 100 mmol) in THF (20 ml) bei Raumtemperatur wurde tropfenweise eine Lösung von Bromanisol (9,1 ml, 71,4 mmol) in THF (30 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur und 2 h bei 60°C gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur ge kühlt, und eine Lösung von 4-Brombenzaldehyd (13,2 g, 71,4 mmol) wurde über 5 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (NH4Cl) (30 ml) gequencht. Die wässrige Schicht wurde mit Ether (3 × 40 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Reinigung durch Flashchromatographie mit Hexanen/EtOAc (10 : 1) ergab 16,95 g (4-Brom-phenyl)-(3-methoxy-phenyl)-methanol.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46–7,41 (comp, 2H), 7,27–7,18 (comp, 3H), 6,91–6,87 (comp, 2H), 6,81–6,78 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,76 (s, 3H); MS (M + 1) 294,2.
  • B. (4-Brom-phenyl)-(3-methoxy-phenyl)-methanon
  • Zu einer Lösung von DMSO (8,13 ml, 114,7 mmol) in CH2Cl2 (80 ml) bei –78°C wurde eine Lösung von Trifluoressigsäure (TFAA) (12,12 ml, 86, 0 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) über 5 min gegeben. Das Gemisch wurde 20 min gerührt, und eine Lösung von (4-Brom-phenyl)-(3-methoxy-phenyl)-methanol (16,8 g, 57,4 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde tropfenweise über 5 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt und mit Et3N (24,0 ml, 172 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde weitere 30 min bei –78°C und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die CH2Cl2-Schicht wurde mit Kochsalzlösung (3 × 30 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Reinigung mit Hexanen/EtOAc (10 : 1) ergab 16,0 g (4-Brom-phenyl)-(3-methoxy-phenyl)-methanon.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,67–7,66 (comp, 2H), 7,64–7,60 (comp, 2H), 7,64–7,60 (comp, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,34–7,27 (comp, 2H), 7,14–7,11 (m, 1H), 3,84 (s, 3H).
  • C. 2-Amino-1-(4-brom-phenyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-ethanol
  • Zu einer Lösung von (4-Brom-phenyl)-(3-methoxy-phenyl)-methanon (2,06 g, 7,07 mmol) in CH2Cl2 (3,5 ml) bei Raumtem peratur wurden ZnI2 (0,15 g, 0,47 mmol) und anschließend TMSCN (4,29 ml, 32,2 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und durch Zugabe von Kochsalzlösung (20 ml) gequencht. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) gewaschen, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde. Das gebildete Öl wurde in THF (7 ml) gelöst, und die Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (LAH) in THF (1 M, 8,13 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 0°C und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurden H2O (1,5 ml) und anschließend eine 15%-ige wässrige Natriumhydroxidlösung (NaOH) (1,5 ml) und H2O (4,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Celite filtriert, und das Celite wurde mit EtOAc (20 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Reinigung durch Flashchromatographie mit CH2Cl2/MeOH (20 : 1) ergab 2,1 g 2-Amino-1-(4-brom-phenyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-ethanol.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,44–7,40 (comp, 2H), 7,33–7,26 (comp, 2H), 7,24–7,20 (m, 1H), 7,01–6,99 (m, 1H), 6,97–6,94 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,47–3,35 (comp, 2H), 3,29–3,24 (comp, 2H); MS (M + 1) 304,1, 306,1.
  • D. N-[2-(4-Brom-phenyl)-2-hydroxy-2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-2-chlor-acetamid
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-1-(4-brom-phenyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-ethanol (0,94 g, 2,92 mmol) in Toluol (10 ml) bei 0°C wurde Triethylamin (0,41 ml, 3,07 mmol) gegeben. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von Chloracetylchlorid (0,23 ml, 2,92 mmol) in Toluol (1 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0°C und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde kaltes Wasser (10 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 10 min gerührt. EtOAc wurde zugegeben (20 ml), und die Schichten wurden ge trennt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2 × 20 ml) gewaschen, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Reinigung durch Flashchromatographie mit Hexanen/EtOAc (4 : 1) ergab 1,08 g N-[2-(4-Brom-phenyl)-2-hydroxy-2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-2-chloracetamid.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,45–7,41 (comp, 2H), 7,29–7,20 (comp, 3H), 6,97–6,96 (m, 1H), 6,93–6,90 (m, 1H), 6,86–6,85 (m, 1H), 6,85–6,79 (m, 1H), 4,14–3,98 (comp, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,77 (s, 3H); MS (M + 1) 380,0, 382,0.
  • E. 6-(4-Brom-phenyl)-6-(3-methoxy-phenyl)-morpholin-3-on
  • Zu einer Lösung von N-[2-(4-Brom-phenyl)-2-hydroxy-2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-2-chlor-acetamid (3,67 g, 9,2 mmol) in Benzol (205 ml) bei Raumtemperatur wurde tert-BuOK (4,54 g, 40,5 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde Wasser (40 ml) gegeben, und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Reinigung durch Flashchromatographie mit Hexanen/EtOAc (3 : 1) ergab 3,34 g 6-(4-Brom-phenyl)-6-(3-methoxy-phenyl)-morpholin-3-on.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46–7,41 (comp, 2H), 7,27–7,17 (comp, 2H), 6,89–6,70 (comp, 3H), 6,69 (br, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,93–3,80 (comp, 2H), 3,76 (s, 3H); MS (M + 1) 362,1, 364,1.
  • F. 3-(4-Brom-phenyl)-2-(3-methoxy-phenyl)-morpholin
  • Zu einer Lösung von LAH in THF (1 M, 13,9 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von 6-(4-Brom-phenyl)-6-(3-methoxy-phenyl)-morpholin-3-on (3,34 g, 9,23 mmol) in THF (15 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0°C und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurden H2O (6,2 ml) und anschließend 15%-ige wässrige NaOH (6,2 ml) und H2O (7 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Celite filtriert, und die Celite wurde mit EtOAc (50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt, wobei 2,82 g 3-(4-Brom-phenyl)-2-(3-methoxy-phenyl)-morpholin erhalten wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,43–7,36 (comp, 2H), 7,33–7,20 (comp, 3H), 6,98–6,82 (comp, 2H), 6,79–6,75 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,68–3,69 (comp, 2H), 3,45–3,29 (comp, 2H), 2,93–2,88 (comp, 2H); MS (M + 1) 348,01, 350,0.
  • G. 2-(4-Brom-phenyl)-4-cyclopropylmethyl-2-(3-methoxy-phenyl)-morpholin
  • Herstellung nach Verfahren, die ähnlich den in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen sind
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42–7,38 (comp, 2H), 7,30–7,18 (comp, 3H), 7,08–6,97 (m, 1H), 6,96–6,84 (m, 1H), 6,79–6,71 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,75–3,61 (comp, 2H), 3,15–2,88 (comp, 2H), 2,59–2,51 (comp, 2H), 2,29–2,19 (comp, 2H), 1,01–0,84 (m, 1H), 0,50–0,49 (comp, 2H), 0,18–0,11 (comp, 2H); MS (M + 1) 402,0, 404,0.
  • H. 4-[4-Cyclopropylmethyl-2-(3-methoxy-phenyl)-morpholin-2-yl]-benzoesäuremethylester
  • Herstellung nach einem Verfahren, das ähnlich dem in Beispiel 1D beschriebenen ist
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,21–7,18 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,74–3,63 (comp, 2H), 3,09–2,92 (comp, 2H), 2,56–2,48 (comp, 2H), 2,31–2,18 (comp, 2H), 0,98–0,88 (m, 1H), 0,59–0,51 (comp, 2H), 0,14–0,10 (comp, 1H); MS (M + 1) 382,1.
  • I. 4-[4-Cyclopropylmethyl-2-(3-methoxy-phenyl)-morpholin-2-yl]-N,N-diethyl-benzamid
  • Herstellung nach einem Verfahren, das ähnlich dem in Beispiel 1E beschriebenen ist
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,23–7,18 (m, 1H), 7,06–6,98 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,75–3,76 (comp, 2H), 3,55–3,49 (comp, 2H), 3,32–3,19 (comp, 2H), 3,16–3,02 (m, 1H), 2,99–2,84 (m, 1H), 2,58–2,43 (comp, 2H), 2,34–2,26 (m, 1H), 2,25–2,18 (m, 1H), 1,26–1,17 (comp, 3H), 1,16–1,04 (comp, 3H), 0,99–0,90 (m, 1H), 0,59–0,51 (comp, 2H), 0,14–0,10 (comp, 2H); MS (M + 1) 423,3.
  • J. 4-[4-Cyclopropylmethyl-2-(3-hydroxy-phenyl)-morpholin-2-yl]-N,N-diethyl-benzamid
  • Herstellung nach einem Verfahren, das ähnlich dem in Beispiel 4 beschriebenen ist
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,12–7,06 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,81 (dd, 1H), 3,79–3,63 (comp, 2H), 3,59–3,42 (comp, 2H), 3,35–3,19 (comp, 2H), 3,08–2,83 (comp, 2H), 2,61–2,44 (comp, 2H), 2,32–2,18 (comp, 2H), 1,29–1,19 (comp, 3H), 1,18–1,01 (comp, 3H), 0,99–0,89 (m, 1H), 0,59–0,49 (comp, 2H), 0,15–0,10 (comp, 2H); MS (M + 1) 409,1.
  • Die folgenden Beispiele wurden nach im vorhergehenden in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • 4-[4-Allyl-2-(3-hydroxy-phenyl)-morpholin-2-yl]-N,N-diethyl-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,81 (s, 1H), 6,02–5,83 (m, 1H), 5,29–5,16 (comp, 2H), 3,04–2,98 (comp, 2H), 2,58–2,43 (comp, 2H); MS (M + 1) 395,3.
  • 4-[4-Benzyl-2-(3-hydroxy-phenyl)-morpholin-2-yl]-N,N-diethyl-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,13–7,06 (m, 1H), 6,81–6,75 (comp, 2H), 6,67 (d, 1H), 3,79–3,61 (comp, 2H), 3,32–3,18 (comp, 2H); MS (M + 1) 445,3.
  • Die folgende Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 9 und anschließende Umwandlung von R3=OH zu R3=CONH2 gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellt.
  • 4-[4-Cyclopropylmethyl-2-(3-carboxyamino-phenyl)-morpholin-2-yl]-N,N-diethyl-benzamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 7,70–7,61 (comp, 1H), 3,81–3,63 (comp, 2H), 0,61–0,44 (comp, 2H), 0,21–0,15 (comp, 2H); MS (M + 1) 436,3.
  • BEISPIEL 10
  • A. (5-Brom-pyridin-2-yl)-(3-methoxy-phenyl)-acetonitril
  • Zu einer Suspension von mit Hexan gewaschenem 60%-igem Natriumhydrid (2,65, 66,0 mmol) in DMF (30 ml) bei 0°C wurde 3-Methoxyphenyl-acetonitril (8,0 g, 54,3 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0°C gerührt. Eine Lösung von 2,5-Dibrompyridin (15,45 5, 65,2 mmol) in DMF (20 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 20 min und bei 50°C 30 min gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden H2O (20 ml) und Et2O (200 ml) gegeben. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (5 × 50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Reinigung durch Flashchromatographie mit Hexanen/EtOAc (10 : 1) ergab 10,6 g (5-Brom-pyridin-2-yl)-(3-methoxy-phenyl)-acetonitril.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,63 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,27 (comp, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,84 (m, 1 H), 5,28 (s, 1H), 5,23 (s, 3H); MS (M + 1) 303,0, 305,0.
  • B. 2-(5-Brom-pyridin-2-yl)-5-chlor-2-(3-methoxy-phenyl)-pentannitril
  • Zu einer Suspension von mit Hexan gewaschenem 60%-igem Natriumhydrid (0,35 g, 8,6 mmol) in DMF (2 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von (5-Brom-pyridin-2-yl)-(3-methoxy-phenyl)-acetonitril (1,75 g, 5,76 mmol) in DMF (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0°C und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 1-Brom-3-chlorpropan (0,69 ml, 6,91 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden H2O (5 ml) und Et2O gegeben, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (5 × 5 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Reinigung durch Flashchromatographie mit Hexanen/EtOAc (10 : 1) ergab 1,81 g 2-(5-Brom-pyridin-2-yl)-5-chlor-2-(3-methoxy-phenyl)-pentannitril.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,27–7,21 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,82 (dd, 1H), 4,77 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 2,79–2,70 (comp, 1H), 2,62–2,52 (comp, 1H), 1,89–1,79 (comp, 2H); MS (M + 1) 378,8, 380,8.
  • C. 5-Brom-3'-(3-methoxy-phenyl)-1',2',3',4',5',6'-hexahydro[2,3']bipyridinyl
  • Zu einer Lösung von 2-(5-Brom-pyridin-2-yl)-5-chlor-2-(3-methoxy-phenyl)-pentannitril (0,54 g, 1,43 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) bei –78°C wurde DIBAL in CH2Cl2 (1 M, 3,2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei –78°C und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zu einer gesättigten wässrigen Lösung von Rochelle-Salz (10 ml) gegossen, und das gebildete Gemisch wurde 16 h kräftig gerührt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) gewaschen, und die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Reinigung durch Flashchromatographie mit CH2Cl2/MeOH (10 : 1) ergab 0,36 g 5-Brom-3'-(3-methoxy-phenyl)-1',2',3',4',5',6'-hexahydro[2,3']bipyridinyl.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,24–7,18 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,81–6,67 (comp, 2H), 3,96–3,90 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,09–3,00 (comp, 2H), 2,82–2,74 (m, 1H), 2,54–2,48 (m, 1H), 2,41–2,34 (m, 1H), 1,64–1,60 (m, 1H); MS (M + 1) 347,1, 349,1.
  • D. 5-Brom-1'-benzyl-3'-(3-methoxy-phenyl)-1',2',3',4',5',6'-hexahydro[2,3']bipyridinyl
  • Herstellung nach Verfahren, die ähnlich den in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen sind
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,42–7,21 (comp, 6H), 7,20–7,12 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,81–6,74 (m, 1H), 6,67 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,59–3,41 (comp, 2H), 3,20–3,12 (m, 1H), 2,81–2,25 (comp, 4H), 2,18–2,04 (m, 1H), 1,62–1,41 (comp, 2H); MS (M + 1) 437,2, 439,3.
  • E. 1'-Benzyl-3'-(3-methoxy-phenyl)-1',2',3',4',5',6'-hexahydro[2,3']bipyridinyl-5-carbonsäuremethylester
  • Herstellung nach einem Verfahren, das ähnlich dem von Beispiel 1D ist
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,10 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,41–7,01 (comp, 7H), 6,81–6,77 (comp, 2H), 6,67 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,61–3,42 (comp, 2H), 3,25–3,15 (m, 1H), 2,85–2,75 (comp, 2H), 2,61–2,53 (m, 1H), 2,41–2,38 (m, 1H), 2,20–2,12 (m, 1H), 1,62–1,55 (comp, 2H); MS (M + 1) 417,2.
  • F. 1'-Benzyl-3'-(3-methoxy-phenyl)-1',2',3',4',5',6'- hexahydro[2,3']bipyridinyl-5-carbonsäurediethylamid
  • Herstellung nach einem Verfahren, das ähnlich dem von Beispiel 1E ist
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,38–7,21 (comp, 5H), 7,18–7,09 (comp, 2H), 6,83–6,78 (comp, 2H), 6,86–6,62 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,60–3,42 (comp, 4H), 3,38–3,22 (comp, 2H), 3,18–3,07 (m, 1H), 2,92–2,82 (m, 1H), 2,65–2,61 (m, 1H), 2,58–2,40 (comp, 2H), 2,18–2,03 (m, 1H), 1,64–1,43 (comp, 2H), 1,34–1,10 (comp, 6H); MS (M + 1) 449,3.
  • G. 1'-Benzyl-3'-(3-methoxy-phenyl)-1',2',3',4',5',6'-hexahydro[2,3']bipyridinyl-5-carbonsäurediethylamid
  • Herstellung nach einem Verfahren, das ähnlich dem von Beispiel 4 ist
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,40–7,21 (comp, 5H), 7,19–7,08 (m, 1H), 7,03–6,89 (m, 1H), 6,77–6,62 (comp, 2H), 6,58–6,52 (m, 1H), 3,60–3,42 (comp, 4H), 3,36–3,22 (comp, 2H), 3,18–3,04 (m, 1H), 2,82–2,78 (m, 1H), 2,71–2,26 (comp, 3H), 2,18–2,03 (m, 1H), 1,62–1,44 (comp, 2H), 1,35–1,10 (comp, 6H); MS (M + 1) 444,2.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach Verfahren, die ähnlich den in Beispiel 10 beschriebenen sind, hergestellt.
  • 1'-(5-Fluor-pyrimidin-2-yl)-3'-(3-methoxy-phenyl)-1',2',3',4',5',6'-hexahydro[2,3']bipyridinyl-5-carbonsäure-diethylamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 2H), 4,57 (d, 1H), 4,17 (d, 1H); MS (M + 1) 450,3.
  • 3'-(3-Hydroxy-phenyl)-1'-pyrimidin-2-yl-1',2',3',4',5',6'- hexahydro[2,3']bipyridinyl-5-carbonsäurediethylamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 2H), 6,49 (d, 2H), 4,57 (d, 1H), 4,17 (d, 1H); MS (M + 1) 432,3.
  • 1'-Cyclopropylmethyl-3'-(3-hydroxy-phenyl)-1',2',3',4',5',6'-hexahydro[2,3']bipyridinyl-5-carbonsäure-diethylamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (dd, 1H), 1,01–0,84 (m, 1H), 0,57–0,49 (comp, 2H), 0,17–0,11 (comp, 2H); MS (M + 1) 408,4.
  • 3'-(3-Hydroxy-phenyl)-1'-propyl-2-yl-1',2',3',4',5',6'-hexahydro[2,3']bipyridinyl-5-carbonsäurediethylamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,78 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 2,20–2,12 (m, 1H), 1,16–0,99 (comp, 3H); MS (M + 1) 396,4.
  • 3'-(3-Hydroxy-phenyl)-1'-pentyl-2-yl-1',2',3',4',5',6'-hexahydro[2,3']bipyridinyl-5-carbonsäurediethylamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,60–2,40 (comp, 4H), 1,41–1,10 (comp, 8H), 0,87 (t, 3H); MS (M + 1) 424,3.
  • 3'-(3-Hydroxy-phenyl)-1'-isobutyl-2-yl-1',2',3',4',5',6'-hexahydro[2,3']bipyridinyl-5-carbonsäurediethylamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (dd, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,31–3,23 (comp, 2H), 1,00–0,70 (comp, 6H); MS (M + 1) 410,3.
  • 3'-(3-Hydroxy-phenyl)-3',4',5',6'-hexahydro-2'H-[2,1';3',2'']terpyridin-5''-carbonsäurediethylamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,02 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,39–7,34 (m, 1H), 6,87 (br, 1H); MS (M + 1) 431,3.
  • 3'-(3-Hydroxy-phenyl)-1'-(2-methyl-butyl)-1',2',3',4',5',6'-hexahydro[2,3']bipyridinyl-5-carbonsäure-diethylamid
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,53–8,50 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 2,92–2,64 (comp, 2H), 1,17–1,09 (comp, 3H); MS (M + 1) 424,4.

Claims (20)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00840001
    worin R1 Wasserstoff, (C0-C8)Alkoxy-(C1-C8)alkyl-, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome acht oder weniger beträgt, Aryl, Aryl-(C1-C8)alkyl-, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C8)alkyl-, einen Heterocyclusrest, Heterocyclus-(C1-C8)alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl- oder (C3-C7)Cycloalkyl-(C1-C8)alkyl bedeutet, wobei Aryl und die Aryleinheit von Aryl-(C1-C8)alkyl- unabhängig voneinander aus Phenyl und Naphthyl ausgewählt sind, und wobei Heteroaryl und die Heteroaryleinheit von Heteroaryl-(C1-C8)alkyl- unabhängig voneinander aus Pyrazinyl, Benzofuranyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl, Isobenzofuryl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, Carbazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, Chinazolinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Xanthinyl, Hypoxanthinyl, Pteridinyl, 5-Azacytidinyl, 5-Azauracilyl, Triazolopyridinyl, Imidazolopyridinyl, Pyrolopyrimidinyl, Pyrazolopyrimidinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Furanyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyridinyl und Pyrimidinyl ausgewählt sind; und wobei der Heterocyclusrest und die Heterocycluseinheit von Heterocyclus-(C1-C8)alkyl- aus gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen monocyclischen oder bicyclischen Ringsystemen, wobei die monocyclischen Ringsysteme vier bis sieben Ringkohlenstoffatome, von denen ein bis drei optional durch O, N oder S ersetzt sein können, enthalten und wobei die bicyclischen Ringsysteme sieben bis zwölf Ringkohlenstoffatome, von denen ein bis vier optional durch O, N oder S ersetzt sein können, enthalten, ausgewählt ist; und wobei jede der Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycluseinheiten von R1 optional mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander aus Chlor, Fluor, Brom oder Iod, (C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis sieben Fluoratomen substituiert ist, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, Acetyl, Amino, Cyano, Nitro, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylamino und [(C1-C6)Alkyl]2amino ausgewählt sind, substituiert sein kann, und wobei jede der Alkyleinheiten in R1 optional mit einem bis sieben Fluoratomen substituiert sein kann; R2 Aryl, Heteroaryl, einen Heterocyclusrest, SO2R4, COR4, CONR5R6, COOR4 oder C(OH)R5R6 bedeutet, wobei jeder der Reste R4, R5 und R6 unabhängig voneinander gemäß der obigen Definition von R1 definiert ist, oder R5 und R6 zusammen mit dem Kohlenstoff oder Stickstoff, an den sie beide gebunden sind, einen drei- bis siebengliedrigen gesättigten Ring, der null bis drei Heteroatome, die unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählt sind, enthält, bilden, und wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclusrest als die Ausdrücke definiert sind, die im vorhergehenden bei der Definition von R1 definiert sind, und wobei jede der Aryl-, Heteroaryl- und Heterocycluseinheiten von R2 optional mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinan der aus Chlor, Fluor, Brom oder Iod, (C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis sieben Fluoratomen substituiert ist, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, Acetyl, Amino, Cyano, Nitro, (C1-C6)Alkoxy, das optional mit einem bis sieben Fluoratomen substituiert ist, (C1-C6)Alkylamino und [(C1-C6)Alkyl]2amino ausgewählt sind, substituiert sein kann; R3 Hydroxy, -NHSO2R7, -C(OH)R7R8, -OC(=O)R7, Fluor oder -CONHR7 bedeutet, wobei R7 und R8 gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy und (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4-)alkyl mit insgesamt vier oder weniger Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, und wobei jede der Alkyleinheiten R7 und R8 optional mit einem bis sieben Fluoratomen substituiert sein kann; Q Sauerstoff oder CH2 bedeutet; X CH oder N bedeutet; und Z1 und Z2 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen und (C1-C5)Alkyl ausgewählt sind; wobei keine zwei aneinandergrenzenden Ringsauerstoffatome und kein entweder an ein Ringstickstoffatom oder ein Ringschwefelatom angrenzendes Ringsauerstoffatom in einer der Heterocyclus- oder Heteroaryleinheiten der Formel I vorhanden sind; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei eine der Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycluseinheiten von R1 oder R2 mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei jede der Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycluseinheiten von R1 oder R2 mit (C1-C6)Alkyl, das optional mit null bis vier Fluoratomen substituiert ist, substituiert sein kann.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Alkyleinheiten in R1 die Alkyleinheiten von Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylaminogruppen sind und die Alkyleinheiten von R1 mit null bis vier Fluoratomen substituiert sind.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Alkoxyeinheiten von R2 mit null bis vier Fluoratomen substituiert sind.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Alkyleinheiten von R7 und R8 mit null bis vier Fluoratomen substituiert sein können.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei Q CH2 bedeutet.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei Q Sauerstoff bedeutet.
  9. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X CH bedeutet.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q CH2 bedeutet und X N bedeutet.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q CH2 bedeutet und X CH bedeutet.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei X N bedeutet.
  13. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R3 OH, CONH2 oder Fluor bedeutet.
  14. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R2 aus C(OH)(C2H6)2, CONHCH3(CH2CH3), CON(C2H6)2 und den folgenden cyclischen Gruppen:
    Figure 00880001
    ausgewählt ist.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  16. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung als Medikament.
  17. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder Erkrankung, die ausgewählt ist aus entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis, Psoriasis, Asthma oder einer entzündlichen Darmerkrankung, Störungen der Atmungsfunktion, wie Asthma, Husten und Apnoe, Allergien, Magen-Darm-Erkrankungen, wie Gastritis, eine funktionelle Darmer krankung, Reizdarmsyndrom, funktionelle Diarrhoe, funktionelle Blähungen, funktionelle Schmerzen, nicht-ulzerogene Dyspepsie und andere Störungen der Motilität oder Sekretion, und Erbrechen, Schlag, Schock, Hirnödem, Kopftrauma, Rückenmarktrauma, Hirnischämie, Hirndefizite in der Folge einer Herz-Bypass-Operation und -Transplantation, Erkrankungen des Urogenitaltrakts, wie Harninkontinenz, chemischen Abhängigkeiten und Süchten, chronischen Schmerzen, nicht-somatischen Schmerzen, akuten Schmerzen und neurogenen Schmerzen, systemischem Lupus erythematodes, Hodgkin-Krankheit, Sjögren-Syndrom, Epilepsie und Abstoßung bei Organtransplantaten und Hauttransplantaten.
  18. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder Störung, wobei die Behandlung oder Prävention derselben durch Modulation der Bindung an Opioidrezeptoren bei einem Säuger bewirkt oder erleichtert werden kann.
  19. Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutisch akzeptables Salz derselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die ausgewählt ist aus entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis, Psoriasis, Asthma oder einer entzündlichen Darmerkrankung, Störungen der Atmungsfunktion, wie Asthma, Husten und Apnoe, Allergien, Magen-Darm-Erkrankungen, wie Gastritis, eine funktionelle Darmerkrankung, Reizdarmsyndrom, funktionelle Diarrhoe, funktionelle Blähungen, funktionelle Schmerzen, nicht-ulzerogene Dyspepsie und andere Störungen der Motilität oder Sekretion, und Erbrechen, Schlag, Schock, Hirnödem, Kopftrauma, Rückenmarktrauma, Hirnischämie, Hirndefizite in der Folge einer Herz-Bypass-Operation und -Transplantation, Erkrankungen des Urogenitaltrakts, wie Harninkontinenz, chemischen Abhängigkeiten und Süchten, chronischen Schmerzen, nicht-somatischen Schmerzen, akuten Schmerzen und neurogenen Schmerzen, systemischem Lupus erythematodes, Hodgkin-Krankheit, Sjögren-Syndrom, Epilepsie und Abstoßung bei Organtransplantaten und Hauttransplantaten.
  20. Verwendung nach Anspruch 17 oder Anspruch 19, wo die Süchte Süchte nach oder Abhängigkeiten von Alkohol, Opiaten, Benzodiazepinen, Nikotin, Heroin oder Kokain sind.
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