DE69630717T2 - 1-acyl-3-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)piperidinderivate als für den menschlichen nk3-rezeptor selektive antagonisten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue selektive Antagonisten des humanen NK3-Rezeptors für die Herstellung von Arzneimitteln, die für die Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen, psychosomatischen Erkrankungen, Bluthochdruck und ganz allgemein aller zentraler oder peripherer Pathologien zweckdienlich sind, bei denen das Neurokinin B und der NK3-Rezeptor bei den interneuronalen Regulationen beteiligt sind, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen sie als Wirkstoff enthalten sind.
  • Als Erkrankungen psychosomatischen Ursprungs werden Krankheiten bezeichnet, die ihren Ursprung im zentralen Nervensystem (ZNS) und pathologische Konsequenzen in der Peripherie haben.
  • In den letzten Jahren wurden zahlreiche Arbeiten im Hinblick auf die Tachykinine und deren Rezeptoren durchgeführt. Die Tachykinine befinden sich gleichzeitig im zentralen Nervensystem und im peripheren Nervensystem. Die Rezeptoren der Tachykinine sind bekannt; sie werden in drei Typen eingeteilt: NK1, NK2 und NK3. Die Substanz P (SP) ist der endogene Ligand des NK1-Rezeptors, das Neurokinin A (NKA) der endogene Ligand des NK2-Rezeptors und das Neurokinin B (NKB) der endogene Ligand des NK3-Rezeptors.
  • Die Rezeptoren NK1, NK2 und NK3 wurden an verschiedenen Arten gezeigt. Die NK3-Rezeptoren wurden an Meerschweinchen, Ratten und Af fen identifiziert (Br. J. Pharmacol., 1990, 99, 767–773; Neurochem. Int., 1991, 18, 149–165); sie wurden auch am Menschen gezeigt (FEBS Letters, 1992, 299 (1), 90–95).
  • Ein Übersichtsartikel von C. A. Maggi et al. fasst das Wissen hinsichtlich der Tachykinin-Rezeptoren und ihrer Antagonisten zusammen und gibt pharmakologische Studien und Anwendungen bei der Humantherapie an (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23–93).
  • Von den spezifischen Antagonisten des NK1-Rezeptors können die folgenden nicht-peptidischen Verbindungen angegeben werden: CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 35, 2591–2600), RP-68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 10208–10212), SR 140333 (Curr. J. Pharmacol, 1993, 250, 403–413).
  • Für den NK2-Rezeptor wurde ein selektiver nicht-peptidischer Antagonist, das SR 48968, detailliert beschrieben (Life Sci., 1992, 50, PL101-PL106).
  • Hinsichtlich des humanen NK3-Rezeptors ist ein selektiver nicht-peptidischer Antagonist, das (+)-N-[1-[3-[1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-piperid-3-yl]propyl]-4-phenylpiperid-4-yl]-N-methylacetamid-Hydrochlorid oder SR 142801, beschrieben worden (EP-A-0 673 928; Peptides and their antagonists in tissue injury, Montreal, Canada, 1994, July 31-August 3, Canadian J. Physiol. Pharmacol., 1994, 72 (suppl. 2), 25, Abst. III, 0.9.; Life Sci., 1994, 56 (1), 27–32; British Pharmacol. Society, Canterbury, 1995, April 6–8; Eur. J. Pharmacol., 1995, 278 (1), 17–25; 1st. Eur. Congress Pharmacol., Milan, 1995, June 16–19).
  • In den Patentanmeldungen EP 474 561 und EP 512 901 wurden Neurokinin-Antagonisten und insbesondere Antagonisten der Rezeptoren NK1 oder NK2 beschrieben. Die pharmakologischen Untersuchungen der peptidischen und nicht-peptidischen Antagonisten der Rezeptoren NK1 und NK2 zeigten, dass ihre Affinitäten für diese Rezeptoren sowie ihre pharmakologischen Aktivitäten sehr stark von der Spezies abhängen, sehr wahrscheinlich infolge der geringen Unterschiede in den Aminosäurensequenzen, die auf diese Weise zu sehr feinen strukturellen Änderungen der Rezeptoren von einer Art zur anderen führen (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23–93). Verschiedene experimentelle Ergebnisse, die durch die pharmakologische Charakterisierung der Verbindungen, die der Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestätigt wurden, scheinen daraufhin zu deuten, dass für den NK3-Rezeptor eine vergleichbare Situation besteht. Insbesondere unterscheidet sich der humane NK3-Rezeptor von dem NK3-Rezeptor der Ratte.
  • Es wurden nun nicht-petidische Verbindungen aufgefunden, die eine sehr starke Affinität für den humanen NK3-Rezeptor und eine hohe Spezifität für diesen Rezeptor besitzen. Diese Verbindungen können für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, die bei der Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen oder Erkrankungen psychosomatischen Ursprungs und allen zentralen oder peripheren Erkrankungen zweckdienlich sind, bei denen das Neurokinin B und der NK3-Rezeptor bei den interneuronalen Regulationen beteiligt sind.
  • Unter einer sehr hohen Affinität für den humanen NK3-Rezeptor wird eine Affinität verstanden, die durch eine Inhibierungskonstante Ki im Allgemeinen unter 5·10–9 M charakterisiert ist.
  • Bei den Untersuchungen der Fixierung eines Liganden ist die Inhibierungskonstante Ki durch die Cheng-Prusoff-Beziehung gegeben (in Receptor Binding in Drug Research, Herausgeber R. A. O'Brien, Marcel Dekker, New York, 1986):
    Figure 00040001
    [L]: Konzentration des Liganden
    Kd: Dissoziationskonstante des Liganden
    IC50: Konzentration, die die Fixierung des Liganden zu 50% inhibiert.
  • Unter einer hohen Spezifität für den humanen NK3-Rezeptor wird verstanden, dass die Inhibierungskonstante Ki für den humanen NK3-Rezeptor im Allgemeinen mindestens 100-fach unter der Inhibierungskonstante Ki für den NK2-Rezeptor oder der Inhibierungskonstante für den NK1-Rezeptor der verschiedenen Spezies liegt.
  • Nach einem ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung daher Verbindungen der Formel:
    Figure 00040002
    worin Z°° 4-Pyridyle, 2-Thienyle, 3-Thienyle, 2-Furyl oder 3-Furyl bedeutet; sowie ihre möglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und insbesondere die pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Die Verbindungen der Formeln I°°a gemäß der Erfindung umfassen außerdem die reinen optischen Isomeren sowie die Racemate.
  • Es können die Salze der Verbindungen der Formel I°°a gebildet werden. Diese Salze umfassen sowohl die Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, die eine Trennung oder eine geeignete Kristallisation der Verbindungen der Formel I ermöglichen, wie beispielsweise Pikrinsäure oder Oxalsäure oder eine optisch aktive Säure, beispielsweise Mandelsäure oder Camphersulfonsäure, als auch Salze von Säuren, die pharmazeutisch akzeptable Salze bilden, beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Dihydrogensulfat, Methansulfonat, Methylsulfat, Maleat, Fumarat, Naphthalin-2-sulfonat, Glykolat, Gluconat, Citrat, Isethionat, Benzolsulfonat und p-Toluolsulfonat.
  • Die folgenden Verbindungen:
    • – 3-(3,4-Dichlorphenyl)-1-isonicotinoyl-3-[3-[4-phenyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-piperid-1-yl]-propyl]-piperidin;
    • – 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[3-[4-phenyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-piperid-1-yl]-propyl]-1-(2-thenoyl)-piperidin;
    • – 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[3-[4-phenyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-piperid-1-yl]-propyl]-1-(3-thenoyl)-piperidin;
    • – 3-(3,4-Dichlorphenyl)-1-(2-furoyl)-3-(3-[4-phenyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-piperid-1-yl]-propyl]-piperidin;
    • – 3-(3,4-Dichlorphenyl)-1-(3-furoyl)-3-[3-[4-phenyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-piperid-1-yl]-propyl]-piperidin;

    und ihre Salze und insbesondere ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze werden gemäß der vorliegenden Erfindung ganz besonders bevorzugt.
  • Die Erfindung betrifft auch die Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I°°a und ihrer Salze, falls es sie gibt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach bekannten Verfahren hergestellt, insbesondere Verfahren, die in den Patentanmeldungen EP-A-474 561 und EP-A-512 901 beschrieben sind.
  • Ein Verfahren, das für die Herstellung der Verbindungen der Formel I°°a und ihrer Salzen geeignet ist, wird im Folgenden beschrieben.
  • Nach diesem Verfahren wird folgendermaßen vorgegangen:
    • 1) Eine Verbindung der Formel:
      Figure 00060001
      worin Ar1 die 3,4-Dichlorphenylgruppe bedeutet, R1 und R2 gemeinsam die Gruppe -(CH2)3- bilden und E Wasserstoff oder eine O-Schutzgruppe ist, wird mit einem funktionellen Derivat einer Säure der Formel: HO-CO-Z°° (IIIa), worin Z°° wie oben definiert vorliegt, umgesetzt, um eine Verbindung der Formel:
      Figure 00070001
      herzustellen;
    • 2) die gegebenenfalls vorliegende O-Schutzgruppe der Verbindung der Formel IV wird durch Einwirkung einer Säure oder einer Base entfernt, wodurch der Alkohol der Formel
      Figure 00070002
      erhalten wird;
    • 3) der Alkohol V wird mit einer Verbindung der Formel: G-SO2-Cl (VI)umgesetzt, in der G eine Methylgruppe, Phenylgruppe, Tolylgruppe oder Trifluormethylgruppe ist, um eine Verbindung der Formel:
      Figure 00080001
      herzustellen;
    • 4) die Verbindung VII wird mit einem cyclischen sekundären Amin der folgenden Formel umgesetzt:
      Figure 00080002
      worin J'1 eine Gruppe
      Figure 00080003
      bedeutet, worin Ar2 Phenyl und X'1 die Gruppe der Formel -CONR19R20 bedeutet, in der R19 und R20 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinheterocyclus bilden;
    • 5) das auf diese Weise erhaltende Produkt wird gegebenenfalls in eines seiner Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure umgewandelt.
  • Nach einer Ausführungsform des Verfahrens geht man folgendermaßen vor:
    • 1') Das Stickstoffatom der Verbindung der Formel II wird geschützt, wodurch eine Verbindung der folgenden Formel hergestellt wird:
      Figure 00090001
      worin Ar1 die 3,4-Dichlorphenylgruppe bedeutet, R1 und R2 gemeinsam die Gruppe -(CH2)3- bilden, E Wasserstoff oder eine O-Schutzgruppe bedeutet und Pr eine N-Schutzgruppe ist, wie beispielsweise Trityl, t-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl;
    • 2') die gegebenenfalls vorliegende O-Schutzgruppe der Verbindung der Formel XVII wird durch Einwirkung einer Säure oder einer Base entfernt, um den Alkohol der folgenden Formel zu erhalten:
      Figure 00090002
    • 3') der Alkohol XVIII wird mit einer Verbindung der Formel VI, wie sie oben definiert wurde, umgesetzt, um eine Verbindung der folgenden Formel herzustellen:
      Figure 00090003
    • 4') die Verbindung XIX wird mit einer Verbindung der Formel VIIIa, wie sie oben definiert wurde, umgesetzt, um eine Verbindung der folgenden Formel herzustellen:
      Figure 00100001
      worin Ar1, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und B die Gruppe der folgenden Formel ist:
      Figure 00100002
    • 5') die Schutzgruppe Pr der Verbindung der Formel XX wird selektiv entfernt, wodurch die Verbindung der folgenden Formel erhalten wird:
      Figure 00100003
    • 6') die Verbindung der Formel XXI wird mit einer Verbindung IIIa umgesetzt, wie sie oben definiert wurde;
    • 7') und das auf diese Weise erhaltene Produkt wird gegebenenfalls in eines seiner Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure umgewandelt.
  • Die Verbindungen der Formel I°°a sowie ihre Salze und insbesondere ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze werden insbesondere nach der folgenden Ausführungsform des oben beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt:
    • 1° Eine Verbindung der Formel:
      Figure 00110001
      worin die Gruppe Methyl, Phenyl, Tolyl oder Trifluormethyl bedeutet und Pr eine N-Schutzgruppe ist, wie beispielsweise Trityl, t-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, wird mit einer Verbindung der Formel:
      Figure 00110002
      umgesetzt, worin J° die gleiche Bedeutung hat wie J'1 in Verbindung VIIIa, um eine Verbindung der folgenden Formel herzustellen
      Figure 00120001
      worin Pr wie oben definiert ist und B° die Gruppe der folgenden Formel bedeutet:
      Figure 00120002
    • 2°) die Schutzgruppe Pr der Verbindung der Formel XX° wird selektiv entfernt, um die Verbindung der folgenden Formel herzustellen:
      Figure 00120003
    • 3°) die Verbindung der Formel XXI° wird mit einem funktionellen Derivat einer Säure der folgenden Formel: HO-CO-Z° (IIIa)umgesetzt, worin Z°° die für die Verbindung der Formel I°°a angegebene Bedeutung aufweist;
    • 4°) das auf diese Weise erhaltene Produkt wird mit einer anorganischen oder organischen Säure in eines seiner Salze überführt.
  • Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I°°a und insbesondere, wenn die Zwischenprodukte der Formel II, IV, XX oder XX° eingesetzt werden, kann es im Laufe irgendeines Schrittes erforderlich und/oder wünschenswert sein, die reaktiven oder empfindlichen funktionellen Gruppen, beispielsweise Amino- oder Hydroxygruppen, die an einem der Moleküle vorliegen, zu schützen. Dieser Schutz kann erfolgen, indem herkömmliche Schutzgruppen verwendet werden, beispielsweise die Gruppen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973 und in Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene und P. G. M. Wutts, Ed. John Wiley et Sons, 1991 beschrieben sind. Das Entfernen der Schutzgruppen kann in einem letzten geeigneten Schritt erfolgen, indem Verfahren durchgeführt werden, die das restliche betroffene Molekül nicht beeinträchtigen und die dem Fachmann bekannt sind.
  • Wenn E eine O-Schutzgruppe ist, wird diese unter den herkömmlichen, dem Fachmann bekannten O-Schutzgruppen ausgewählt, wie beispielsweise Tetrahydropyran-2-yl, Benzoyl oder C1-4-Alkylcarbonyl.
  • In Schritt 1 oder Schritt 6' oder Schritt 3° wird als funktionelles Derivat der Säure IIIa die Säure selbst oder eines ihrer funktionellen Derivate, das mit Aminen reagiert, verwendet, beispielsweise ein Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, das Säurechlorid oder ein aktivierter Ester, wie der p-Nitrophenylester.
  • Wenn die Säure der Formel IIIa selbst verwendet wird, wird in Gegenwart eines Kupplungsmittels gearbeitet, das in der Peptidchemie verwendet wird, wie beispielsweise 1,3-Dicylohexylcarbodiimid oder das Benzotriazol-1-yloxytris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorphosphat, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder NN-Diisopropylethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur.
  • Wenn ein Säurechlorid verwendet wird, erfolgt die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Benzol, in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin oder N-Methylmorpholin, bei einer Temperatur im Bereich von –60°C bis Raumtemperatur.
  • In Schritt 2) des Verfahrens oder in Schritt 2') der Ausführungsform wird gegebenenfalls die Schutzgruppe der Verbindung der Formel IV oder der Verbindung der Formel XVII nach Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, entfernt. Wenn E eine Tetrahydropyranyl-2-yl-gruppe ist, erfolgt das Entfernen der Schutzgruppe beispielsweise durch saure Hydrolyse unter Verwendung von Salzsäure in einem Lösungsmittel, wie Ether, Methanol oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, oder unter Verwendung von Pyridinium p-toluolsulfonat in einem Lösungsmittel wie Methanol oder unter Verwendung eines Harzes Amberlyst® in einem Lösungsmittel wie Methanol. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Rückfluss tmperatur des Lösungsmittels. Wenn E eine Benzoylgruppe oder eine C1-4-Alkylcarbonylgruppe ist, erfolgt das Entfernen der Schutzgruppe durch Hydrolyse in einem alkalischen Medium beispielsweise unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Dioxan oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
  • In Schritt 3) des Verfahrens oder in Schritt 3') der Ausführungsform erfolgt die Umsetzung des Alkohols der Formel V oder des Alkohols der Formel XVIII mit einem Sulfonylchlorid der Formel VI in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Pyridin, N,N-Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Benzol der Toluol, bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
  • In Schritt 4) oder in Schritt 4') werden die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen VII oder XIX mit einer Verbindung der Formel VIIIa umgesetzt; in Schritt 1°) wird die Verbindung XIX° mit einer Verbindung der Formel VIII° umgesetzt. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, Methylenchlorid, Toluol, Isopropanol oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base. Wenn eine Base verwendet wird, wird diese unter den organischen Basen, wie Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin, oder unter den Alkalimetallcarbonaten oder Alkalimetallhydrogencarbonaten, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, ausgewählt. Bei Fehlen der Base erfolgt die Reaktion unter Verwendung eines Über schusses der Verbindung der Formel VIIIa, VIII° und gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalimetalliodids, wie Kaliumiodid oder Natriumiodid. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis 100°C.
  • In Schritt 5') der Ausführungsform oder in Schritt 2°) wird die Schutzgruppe der erhaltenen Verbindung der Formel XX oder der erhaltenen Verbindung der Formel XX° nach Verfahren entfernt, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Man erhält schließlich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I°°a.
  • Die Verbindungen der Formel I°°a werden in Form der freien Base oder der Salze nach herkömmlichen Verfahren abgetrennt.
  • Wenn die Verbindung der Formel I°°a in Form der freien Base erhalten wird, erfolgt die Salzbildung durch Behandlung mit der gewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel. Durch Behandlung der freien Base, die beispielsweise in einem Ether, wie Diethylether, oder einem Alkohol, wie Propan-2-ol, oder in Aceton oder in Dichlormethan oder in Ethylacetat gelöst ist, mit einer Lösung der Säure in dem gleichen Lösungsmittel erhält man das entsprechende Salz, das nach herkömmlichen Verfahren abgetrennt wird.
  • Auf diese Weise wird beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Methansulfonat, Oxalat, Maleat, Fumarat, Naphthalin-2-sulfonat oder Benzolsulfonat hergestellt.
  • Am Ende der Umsetzung können die Verbindungen der Formeln I°°a in Form eines ihrer Salze, beispielsweise als Hydrochlorid, isoliert werden; in diesem Fall kann die freie Base erforderlichenfalls durch Neutralisation des Salzes mit einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumhydroxid oder Triethylamin, oder einem Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallhydrogencarbonat, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel II erhält man nach bekannten Verfahren, insbesondere den Verfahren, die in den Patentanmeldungen EP-A-0 428 434, EP-A-0 474 561 und EP-A-0 512 901 beschrieben sind.
  • Die Verbindung der Formel II, worin E Wasserstoff bedeutet, kann insbesondere nach dem nachfolgenden Schema 1 hergestellt werden, worin Ar1 die 3,4-Dichlorphenylgruppe bedeutet.
  • SCHEMA 1
    Figure 00180001
  • In Schritt 1 kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit Methylacrylat in Gegenwart einer Base, wie Triton®B oder 1,8-Diazabiyclo[5.4.0)undec-7-en (DBU), die Verbindung der Formel X hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von 60°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
  • In Schritt 2 wird die Verbindung der Formel X zur Herstellung der Verbindung der Formel XI in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney®-Nickel, hydriert. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkanol, vorzugsweise Ethanol oder 2-Methoxyethanol, bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis 60°C und einem Druck im Bereich von Atmosphärendruck bis 20 bar durchgeführt.
  • In Schritt 3 wird die Verbindung der Formel XI in einem alkalischen Medium beispielsweise unter Verwendung eines Alkalimetalhydroxids, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels hydrolysiert.
  • Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel XII wird in Schritt 4 reduziert, wodurch die erwartete Verbindung der Formel II erhalten wird. Die Reduktion erfolgt mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Boran in THF, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan oder Toluol, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
  • Die Verbindungen der Formel IIIa sind bekannt oder werden nach bekannten Verfahren hergestellt.
  • Die Piperidine der Formel VIIIa sind bekannt oder werden nach bekannten Verfahren hergestellt, beispielsweise den in EP-A-0 428 434, EP-A-0 474 561, EP-A-0 512 901 und EP-A-0 515 240 beschriebenen Verfahren.
  • Die Piperidine der Formel VIIIa können auch nach Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind, beispielsweise den in den folgenden Publikationen beschriebenen Verfahren:
    J. Heterocyclic. Chem., 1986, 23, 73–75;
    J. Chem. Soc., 1950, 1469;
    J. Chem. Soc., 1945, 917;
    J. Pharm. Sci., 1972, 61, 1316–1317;
    J. Org. Chem, 1957, 22, 1484–1489;
    Chem. Ber., 1975, 108, 3475–3482.
  • Zur Herstellung einer Verbindung der Formel VIIIa, worin X'1 eine Gruppe-CONR19R20 bedeutet, wird eine Verbindung der Formel VIIIa, worin X'1 Carboxy bedeutet, mit einer Verbindung der Formel HNR19R20 nach einem dem Fachmann bekannten Verfahren umgesetzt.
  • Eine Verbindung der Formel VIIIa, worin X'1 Carboxy bedeutet, kann durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel VIIIa, worin X'1 Cyano bedeutet, nach einem dem Fachmann bekannten Verfahren durch Hydrolyse erhalten werden.
  • Die Piperidine der Formel VIII° sind ebenfalls bekannt oder können nach bekannten Verfahren erhalten werden. Insbesondere wird das Piperidin der Formel VIII°, wenn J° eine Gruppe der folgenden Struktur bedeutet:
    Figure 00210001
    worin W° die Phenylgruppe bedeutet, nach einem der oben für die Verbindungen der Formel VIIIa, worin X'1 eine Gruppe-CONR19R20 bedeutet, beschriebenen Verfahren hergestellt, insbesondere durch Umsetzung einer Carbonsäure der Formel:
    Figure 00210002
    mit einem Amin der Formel HNR19R20.
  • Die Enantiomere der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel:
    Figure 00220001
    worin bedeuten:
    • – "*" bedeutet, dass das derart markierte Kohlenstoffatom die absolute Konfiguration (+) oder (–) besitzt;
    • – Z°° hat die für die Verbindungen der Formel I°°a angegebenen Bedeutungen;

    sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren sind neue Verbindungen, die Teil der Erfindung sind.
  • Durch die Trennung der racemischen Gemische der Verbindungen der Formel I°°a können die Enantiomere der Formel I°°a* isoliert werden. Es ist jedoch vorzuziehen, die Auftrennung der racemischen Gemische an einem Zwischenprodukt durchzuführen, das für die Herstellung einer Verbindung der Formel I°°a zweckdienlich ist (wie z. B. in den Patentanmeldungen EP-A-0 474 561, EP-A-0 512 901, EP-A-0 591 040 und EP-A-0 612 716 beschrieben).
  • Die Verbindungen der Formel I°°a umfassen auch die Verbindungen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, Kohlenstoffatome oder Iodatome durch ihre radioaktiven Isotope ersetzt sind, beispielsweise Tritium, Kohlenstoff-14 oder Iod-125. Diese markierten Verbindungen sind für Forschungsarbeiten, Arbeiten hinsichtlich Metabolismus oder Phar makokinetik und für biochemische Versuche als Rezeptorliganden zweckdienlich.
  • Die Affinität der Verbindungen der Formel I°°a für die Rezeptoren der Tachykinine wurde in vitro in mehreren biochemischen Versuchen unter Verwendung von Radioliganden untersucht:
    • 1°) Die Bindung von [125I]BH-SP (Substanz P, mit Hilfe des Bolton-Hunter-Reagens mit Iod-125 markiert) an NK1-Rezeptoren des Kortex von Ratten, des Intestinum von Meerschweinchen und humaner Lymphoblasten.
    • 2°) Die Bindung von [125I]His-NKA an NK2-Rezeptoren der Blase von Ratten oder die Bindung von [125I]NPγ an NK2-Rezeptoren des Intestinum von Meerschweinchen.
    • 3°) Die Bindung von [125I]His[MePhe7]NKB an NK3-Rezeptoren des Kortex von Ratten, des Kortex von Meerschweinchen und des Kortex von Wüstenrennmäusen sowie an klonierte humane NK3-Rezeptoren, die durch CHO-Zellen exprimiert werden (Buell et al., FEBS Letters, 1992, 299, 90–95).
  • Die Versuche wurden gemäß X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403–413) durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Bindung des [125I]His[MePhe7I]NKB an NK3-Rezeptoren des Kortex von Meerschweinchen und Wüstenrennmäusen sowie an klonierte menschliche NK3-Rezeptoren stark: Die Inhibierungskonstante Ki liegt im Allgemeinen unter 5·10–9 M. Für diese Verbindungen liegt die Inhibierungskonstante Ki für die NK3-Rezeptoren des Kortex von Ratten im Allgemeinen über 10–8 M und die Inhibierungskonstante Ki für den NK2-Rezeptor des Duodenum von Ratten und die NK1-Rezeptoren des Kortex von Ratten im Allgemeinen bei 10–7 M oder darüber.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auch in vivo an zwei Tiermodellen bestimmt.
  • An einer Wüstenrennmaus wurde durch intrastriatale Verabreichung eines speziellen Agonisten des NK3-Rezeptors: Senktide, ein Rotationsverhalten induziert; es wurde festgestellt, dass eine unilaterale Verabreichung von Senktide in das Striatum des Gerbills zu starken kontralateralen Rotationen führt, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibiert werden, die entweder auf intraperitonealem Wege oder auf oralem Wege verabreicht werden.
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die Blut-Hirn-Schranke überwinden und befähigt sind, im Zentralnervensystem die den NK3-Rezeptoren eigene Wirkung zu blockieren. Sie können daher für die Behandlung aller NKB-abhängiger zentraler Erkrankungen verwendet werden, beispielsweise psychiatrischer Erkrankungen, oder aller auf zentralem Niveau durch den NK3-Rezeptor vermittelter Erkrankungen, wie psychosomatischer Erkrankungen.
  • Beim Meerschweinchen induziert eine Injektion von Senktide auf intravenösem oder intracerebroventriculärem Weg Bluthochdruck, der durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf oralem oder intravenösem Weg unterdrückt wird.
  • Dieses Ergebnis zeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen auf kardiovaskulärem Niveau wirksam sind und dass sie befähigt sind, die den NK3-Rezeptoren eigene Wirkung auf diesem Niveau zu blockieren, insbesondere Hypertension (Nakayama et al., Brain Res. 1992, 595, 339–342, Takano und Kamiya, Asia Pacific. J. Pharmacol., 1991, 6, 341– 346, Saigo et al., Neuroscience Letters, 1993, 159, 187–190).
  • Beim Meerschweinchen initiiert beispielsweise die Inhalation von Substanz P eine bronchiale Hyperaktivität gegenüber Acetylcholin sowie eine Hypersensibilität gegenüber Histamin, beispielsweise Plasmaextravasation. Ein NK3-Antagonist blockiert diese beiden Prozesse, die für Atemwegserkrankungen, wie Asthma, charakteristisch sind.
  • In diesen Tests sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auf oralem Wege, intravenösem Wege oder intraperitonealem Wege in Dosen von 0,1 bis 30 mg/kg wirksam.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im Allgemeinen in Dosiereinheiten verabreicht. Diese Dosiereinheiten werden vorzugsweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert, in denen der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger vermischt ist.
  • Nach einem weiteren ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze enthalten, welche eine sehr hohe Affinität für den humanen NK3-Rezeptor aufweisen, die bei den Untersuchungen der Ligandenfixierung durch eine Inhibierungskonstante Ki im Allgemeinen unter 5·10–9 M charakterisiert ist.
  • Die Verbindungen der Formel I°°a und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze können in täglichen Dosen von 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Säugers und vorzugsweise in täglichen Dosen von 0,1 bis 50 mg/kg verwendet werden. Beim Menschen kann die Dosis in Abhängigkeit vom Alter der zu behandelnden Person oder in Abhängigkeit vom Behandlungstyp: prophylaktisch oder kurativ vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 4000 mg/Tag und insbesondere im Bereich von 2,5 bis 1000 mg liegen.
  • Die Erkrankungen, für deren Behandlung die Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze verwendet werden können, sind beispielsweise Erkrankungen, die mit einer Funktionsstörung der dopaminergen Systeme verbunden sind, wie Schizophrenie, Parkinson-Krankheit, Erkrankungen, die mit einer Funktionsstörung der noradrenergen und serotoninergen Systeme einhergehen, wie Angst, Schlafstörungen, Stimmungsschwankungen, sowie epileptische Erkrankungen beliebiger Formen und insbesondere Grand-Mal-Epilepsie, Demenz, neurodegenerative Erkrankungen und periphere Erkrankungen, bei denen die Beteiligung des Zentralnervensystems und/oder des peripheren Nervensystems über das Neurokinin B erfolgt, das als Neurotransmitter oder Neuromodulator wirkt, wie beispielsweise Schmerz, Migräne, akute oder chronische Entzündungen, kardiovaskuläre Störungen, insbesondere Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und Rhythmusstörungen, Respirationsstörungen (Asthma, Rhinitis, Tussis, Bronchitis, Allergien, Hypersensibilität), Störungen des gastrointestinalen Systems, wie oesophagiale Ulker, Kolitis, von Stress verursachte Störungen (stressrelated disorders), Reizkolon-Syndrom (IBS), saure Hypersekretion (acidic secretion), Emesis/Nausea (nach Chemotherapie oder postoperativ, durch Reisekrankheit oder vestibuläre Störungen verursacht), Störungen des Harnsystems (Inkontinenz, neurologische Blase), Erkrankungen des Immunsystems (rheumatoide Arthritis), und ganz allgemein alle Neurokinin B-abhängigen Pathologien.
  • In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen für eine orale, sublinguale, eingeatmete, perkutane, intramuskuläre, intravenöse, transdermale, lokale oder rektale Verabreichung können die Wirkstoffe in Form von einzelnen Verabreichungsformen im Gemisch mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern, Tieren oder Menschen verabreicht werden. Geeignete einzelne Verabreichungsformen umfassen die Formen für den oralen Weg, wie Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver, Granulat und orale Lösungen oder Suspensionen, Formen für die sublinguale und buccale Verabreichung, Formen für die perkutane, intramuskuläre, intravenöse, intranasale oder intraoculare Verabreichung und Formen für die rektale Verabreichung.
  • Wenn eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten hergestellt wird, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger vermischt, wie beispielsweise Kieselsäure, Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum und analogen Verbindungen. Die Tabletten können mit Saccharose, verschiedenen Polymeren oder anderen geeigneten Materialien umhüllt oder so behandelt werden, dass sie eine protrahierte oder retardierte Aktivität besitzen und eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs kontinuierlich freisetzen.
  • Man erhält ein Präparat in Form von Gelatinekapseln, indem der Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel, wie Glykol oder einem Glycerinester, verdünnt wird und das erhaltende Gemisch in Hartkapseln oder Weichkapseln eingebracht wird.
  • Ein Präparat in Form von Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßstoff, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptika sowie einem Geschmacksgeber und einem geeigneten Farbmittel enthalten.
  • In Wasser dispergierbare Pulver oder Granulate können den Wirkstoff im Gemisch mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder Suspendiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, ebenfalls zusammen mit Süßstoffen oder Geschmacksmodifizierern enthalten.
  • Für eine rektale Verabreichung werden Zäpfchen verwendet, die mit Bindemitteln hergestellt werden, die bei Rektaltemperatur schmelzen, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykole.
  • Für eine parenterale, intranasale oder intraokulare Verabreichung werden wässrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder injizierbare Lösungen verwendet, die Dispergiermittel und/oder Netzmittel enthalten, die pharmakologisch kompatibel sind, wie beispielsweise Propylenglykol oder Butylenglykol.
  • Für eine Verabreichung durch Inhalation wird ein Aerosol verwendet, das u. a. beispielsweise Sorbitantrioleat oder Ölsäure sowie Trichlorfluormethan, Dichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan oder beliebige andere, biologisch verträgliche Treibmittel enthält; es kann auch ein System verwendet werden, das den Wirkstoff alleine oder in Kombination mit einem Trägerstoff in Form von Pulver enthält.
  • Der Wirkstoff kann auch als Komplex mit einem Cyclodextrin vorliegen, beispielsweise α-, β-, γ-Cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder Methyl-β-cyclodextrin.
  • Der Wirkstoff kann ferner in Form von Mikrokapseln formuliert sein, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Zusatzstoffen.
  • Jede Dosiereinheit des Wirkstoffs der Formel I°°a liegt in Mengen vor, die für die jeweilige tägliche Dosis geeignet sind. Im Allgemeinen ist jede Dosiereinheit entsprechend der Dosierung und dem jeweiligen Verabreichungstyp, beispielsweise Tabletten, Gelatinekapseln und ähnliches, Beutel, Ampullen, Sirup und ähnliches, Tropfen, in geeigneter Weise so eingestellt, dass eine solche Dosiereinheit, die ein- bis viermal täglich verabreicht werden soll, 0, 5 bis 1000 mg Wirkstoff und vorzugsweise 2, 5 bis 250 mg Wirkstoff enthält.
  • Die oben angegebenen Zusammensetzungen können auch andere Wirkstoffe enthalten, die für die gewünschte Therapie zweckdienlich sind, wie beispielsweise Bronchodilatatoren, Antitussiva oder Antihistaminika.
  • Wegen ihrer starken Affinität für den humanen NK3-Rezeptor und ihrer großen Selektivität können die erfindungsgemäßen Verbindungen in radiomarkierter Form als Reaktanten im Labor eingesetzt werden.
  • Mit ihnen ist beispielsweise die Charakterisierung, Identifizierung und Lokalisierung des humanen NK3-Rezeptors in Gewebeschnitten oder des NK3-Rezeptors im gesamten Tier durch Autoradiographie möglich.
  • Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann auch die Sichtung oder das Screening von Molekülen in Abhängigkeit von ihrer Affinität für den humanen NK3-Rezeptor durchgeführt werden. Man arbeitet dann über eine Verdrängungsreaktion des radiomarkierten Liganden, der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, von seinem humanen NK3-Rezeptor.
  • In den Präparaten und Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    EtOH: Ethanol
    MeOH: Methanol
    Ether: Diethylether
    Isoether: Diisopropylether
    DMF: Dimethylformamid
    DCM: Dichlormethan
    THF: Tetrahydrofuran
    AcOEt: Ethylacetat
    K2CO3: Kaliumcarbonat
    NaCl: Natriumchlorid
    Na2SO4: Natriumsulfat
    MgSO4: Magnesiumsulfat
    NaOH: Natriumhydroxid
    HCl: Salzsäure
    BOP: Benzoltriazol-1yloxytris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorphosphat
    DBU: 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
    F: Schmelzpunkt
    RT: Raumtemperatur
  • Präparat 1.1
  • 1-Benzyl-methylamino-4-phenylpiperidin
  • A) 1-Benzyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin
  • Diese Verbindung wird durch Einwirkung von Phenyllithium auf 1-Benzylpiperid-4-on nach dem in EP-A-474 561 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • B) 4-Acetamido-1-benzyl-4-phenylpiperidin
  • Diese Verbindung wird durch Einwirkung von Acetonitril auf die im vorhergehenden Schritt erhaltene Verbindung nach dem in EP-A-474 561 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • C) 4-Amino-1-benzyl-4-phenylpiperidin-Dihydrochlorid
  • Ein Gemisch von 50 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 90 ml einer konzentrierten HCl-Lösung in 210 ml Wasser wird 48 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Man konzentriert das Reaktionsgemisch unter Vakuum, nimmt den Rückstand in einen EtOH/ Toluol-Gemisch auf und verdampft die Lösungsmittel unter Vakuum. Der Rückstand wird in 100 ml heißem MeOH gelöst, man gibt 500 ml Aceton zu und rührt unter Kühlen im Eisbad. Die gebildeten Kristalle werden abgenutscht, mit Aceton und anschließend Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 48,9 g des erwarteten Produkts.
  • D) 1-Benzyl-4-(formylamino)-4-phenylpiperidin
  • Zu einer Lösung von 48,9 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 25 g Natriumformiat in 340 ml Ameisensäure werden tropfenweise 110 ml Essigsäureanhydrd gegeben, worauf über Nacht bei RT gerührt wird. Man konzentriert das Reaktionsgemisch unter Vakuum, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, alkalisiert durch Zugabe einer konzentrierten NaOH-Lösung, extrahiert mit DCM, trocknet die organische Phase über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält 38,8 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in einem Isoether/Pentan-Gemisch, F = 140°C.
  • E) 1-Benzyl-4-(methylamino)4-phenylpiperidin
  • Zu einer Suspension von 12,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml THF wird langsam eine Lösung von 38,8 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 400 ml THF gegeben, worauf 3 h auf Rückflusstemperatur erwärmt wird. Nach dem Abkühlen wird eine Lösung von 5 ml konzentrierter NaOH in 45 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, die anorganischen Salze werden filtriert, das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Man erhält 38 g des erwarteten Produkts.
  • Präparat 1.2
  • 4-(Acetyl-N-methylamino)-4-phenylpiperidin-p-toluolsulfonat
  • A) 4-(Acetyl-N-methylamino)-1-benzyl-4-phenylpiperidin
  • Eine Lösung von 30 g der in Schritt E des Präparats 1.1 hergestellten Verbindung und 16,5 ml Triethylamin in 300 ml DCM wird auf 0–5°C abgekühlt, man gibt tropfenweise 8 ml Acetylchlorid zu und rührt 30 min bei RT. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit Wasser und anschließend einer NaOH-Lösung 2 N gewaschen, die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft. Man erhält 31,6 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in Isoether/Pentan, F = 104°C.
  • B) 4-(Acetyl-N-methylamino)-4-phenylpiperidin-p-toluolsulfonat
  • Ein Gemisch von 5 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 2,9 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat, 0,5 g Palladium auf Kohle von 10% und 80 ml EtOH werden bei 25°C und Atmosphärendruck 3 h hydriert. Man filtriert den Katalysator und konzentriert das Filtrat unter Vakuum. Es fallen 5,7 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in Aceton an, F = 165°C.
  • Präparat 1.3
  • 4-Phenyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin, Hemihydrat
  • A) 1-t-Butoxycarbonyl-4-carboxy-4-phenylpiperidin
  • Zu einem Gemisch von 30 g 4-Carboxy-4-phenylpiperidin-p-toluolsulfonat in 300 ml Dioxan werden 30 ml Wasser und 32,9 g K2CO3 gegeben, man erwärmt auf 60°C und gibt tropfenweise 18,2 g Di-t- butyldicarbonat zu. Man erwärmt dann 2 h auf 60°C und anschließend 30 min auf Rückflusstemperatur. Nach Abkühlen auf RT konzentriert man das Reaktionsmedium unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit DCM, wäscht die organische Phase mit einer Pufferlösung pH = 2, säuert durch Zugabe von HCl 2 N auf pH = 4 an, wäscht mit einer Pufferlösung pH = 2, Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 23,7 g des erwarteten Produkts.
  • B) 1-t-Butoxycarbonyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-4-phenylpiperidin
  • Zu einer Lösung von 14 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 200 ml DCM werden 9,29 g Triethylamin und dann 3,27 g Pyrrolidin gegeben. Man kühlt im Eisbad ab, gibt 22,4 g BOP zu und rührt, wobei die Temperatur auf RT zurückkommen gelassen wird. Man konzentriert das Reaktionsgemisch im Vakuum, extrahiert den Rückstand mit DCM, wäscht die organische Phase mit Wasser, dreimal mit einer NaOH-Lösung von 10%, mit Wasser, dreimal mit einer Pufferlösung pH = 2, mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 16,4 g des erwarteten Produkts.
  • C) 4-Phenyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin, Hemihydrat
  • Zu einer Lösung von 16,4 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 200 ml MeOH wird bis pH = 1 eine konzentrierte HCl-Lösung gegeben, worauf 5 h bei RT gerührt wird. Man konzentriert das Reaktionsgemisch unter Vakuum, nimmt den Rückstand in Aceton auf und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält einen weißen Feststoff, der in Propan-2-ol umkristallisiert wird. Das erhaltene Produkt wird in einer 10%-igen NaOH-Lösung aufgenommen und mit DCM extrahiert, die organische Phase wird mit einer 10%-igen NaOH-Lösung und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet; das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft. Man erhält 7 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in Ether, F = 126°C.
  • Präparat 2
  • 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)piperidin)-Hydrochlorid
  • A) Methyl-4-cyano-4-(3,4-dichlorphenyl)heptandioat
  • In einem Dreihalskolben werden 37,2 g 3,4-Dichlorphenylacetonitril und 34,43 g Methylacrylat in 20 ml Dioxan gelöst; man gibt 1 ml DBU zu, erwärmt 2 h auf 60°C, dampft ein, verdünnt mit 400 ml Ethylacetat und wäscht mit verdünnter HCl und einer NaCl-Lösung, trocknet über MgSO4 und dampft ein. Das erwartete Produkt kristallisiert in 100 ml Ethylacetat und 100 ml Ether mit 100 ml Heptan. Es fallen 47 g Produkt an.
  • B) Methyl-3-[5-(3,4-dichlorphenyl)-2-oxopiperid-5-yl]propionat
  • 40 g der in Schritt A hergestellten Verbindung werden in 500 ml 2-Methoxyethanol gelöst, man gibt 2 g Raney®-Nickel zu und hydriert unter Atmosphärendruck bei 40°C 3 Tage. Man filtriert und dampft ein, wodurch das erwartete Produkt in Form von Öl (39 g) anfällt.
  • C) 3-[5-(3,4-Dichlorphenyl)-2-oxopiperid-5-yl]propansäure
  • 17 g der im vorhergehenden Schritt hergestellten Verbindung werden in 250 ml Methanol gelöst, man gibt 2,8 g Kaliumhydroxid und 10 ml Wasser zu und erwärmt dann 2 h auf Rückflusstemperatur. Man dampft zur Trockene ein, nimmt das erhaltene Öl mit 200 ml Wasser auf und wäscht mit 100 ml Ethylacetat. Die wässrige Phase wird mit einer HCl-Lösung von 30% angesäuert, worauf filtriert und der gebildete Niederschlag getrocknet wird. Man kristallisiert in Methanol in der Wärme um und erhält 18,3 g der erwarteten Verbindung.
  • D) 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)piperidin-Hydrochlorid
  • 5 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung werden in 20 ml THF gelöst, man gibt 75 ml Boran (Konzentration 1 M in THF) zu und erwärmt unter Stickstoff 24 h auf Rückflusstemperatur. Man gibt 25 ml Methanol und 50 ml HCl 4 N zu und rührt 30 min, worauf zur Einstellung des pH-Wertes über 10 Natriumhydroxid von 40% eingearbeitet wird. Man extrahiert dreimal mit 150 ml DCM, trocknet die organische Phase über MgSO4 und dampft ein. Der Rückstand wird mit einer Lösung von 4 N HCl in Ether in DCM gelöst. Nach Verdampfen erhält man einen Schaum; das erwartete Produkt (4,5 g) kristallisiert in AcOEt/Ether.
  • Beispiel 1
  • 3-(3,4-Dichlorphenyl)-1-isonicotinoyl-3-[3-[4-phenyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperid-1-yl]propyl]piperidin-Dihydrochlorid, Trihydrat, (+)-Isomer (Verbindung der Formel I°°a, Z°° = 4-Pyridyl).
  • A) 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)piperidin-Hydrochlorid, Isomer (+)
  • Zu einer Lösung von 10 g der in Präparat 2 erhaltenen Verbindung in 20 ml Wasser werden 5 ml einer 40%-igen NaOH-Lösung gegeben; man extrahiert mit DCM, trocknet die organische Phase über MgSO4, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und erhält so 9 g Öl. Man löst 2,7 g des auf diese Weise erhaltenen Öls in 50 ml Propan-2-ol, gibt 2,36 g 10-Camphersulfonsäure (Isomer (+)) zu und erwärmt auf Rückflusstemperatur. Nach dem Abkühlen, Kristallisieren und Abnutschen der gebildeten Kristalle (3,86 g) werden diese in einer 10%-igen NaOH-Lösung gelöst und mit Chloroform extrahiert; die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft. Man erhält 2,3 g Produkt in Form von Öl, von dem das Hydrochlorid gebildet wird. Es wurde das Drehvermögen des Hydrochlorid gemessen. α25D = +5,5° (c = 0,1; MeOH)
  • Ausgehend von 2,12 g des erhaltenen Öls und 1,84 g 10-Camphersulfonsäure Isomer (+) in 40 ml Propan-2-ol wird eine zweite Kristallisation durchgeführt. Nach Alkalisieren mit NaOH, Extraktion mit Chloroform, Trocknen über MgSO4 und Eindampfen fallen 2,1 g des erwarteten Produkts in Ölform an, von dem das Hydrochlorid gebildet wird. α25D = +6,5° (c = 0,1; MeOH)
  • B) 1-(t-Butoxycarbonyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(3-hydroxypropyl) piperidin, Isomer (+)
  • Zu einer Lösung von 0,9 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 0,6 g Triethylamin in 100 ml DCM werden 0,61 g Di-t-butyldicarbonat gegeben, worauf 30 min bei RT gerührt wird. Man konzentriert im Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer Pufferlösung pH = 2, einer NaOH-Lösung 1 N und einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 1,1 g des erwarteten Produkts in Form von Öl.
  • C) 1-(t-Butoxycarbonyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(methansulfonyloxy) propyl]piperidin, Isomer (+)
  • Eine Lösung von 22 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 6,86 g Triethylamin in 150 ml DCM wird auf 0–5°C abgekühlt; man gibt 7,13 g Methansulfonylchlorid zu und rührt 1 h bei 0 bis 5°C und anschließend 2 h bei RT. Man konzentriert im Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Das erhaltene Produkt wird in Ether aufgenommen und dann unter Vakuum eingedampft. Es fallen 26,4 g des erwarteten Produkts in Form von Öl an.
  • D) 1-(t-Butoxycarbonyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-[4-phenyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperid-1-yl]propyl]piperidin, Isomer (+)
  • Ein Gemisch von 17 g 4-Phenyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin, 25,5 g der in dem vorhergehenden Schritte erhaltenden Verbindung und 22,7 g K2CO3 in 100 ml DMF/Acetonitril (50/50; v/v) wird 3 h 30 min auf 100°C erwärmt. Man konzentriert unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird in Pentan aufgenommen, der gebildete Niederschlag wird abgenutscht. Es fallen 33 g des erwarteten Produkts an, F = 133–137°C. α20D = +33,2° (c = 0,5; MeOH)
  • E) 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[3-[4-phenyl-4(pyrrolidin-1-ylcarbonyl) piperid-1-yl]propyl]piperidin-Dihydrochlorid, Isomer (+)
  • Zu einer Lösung von 25,8 g der im vorhergehenden Schritt hergestellten Verbindung in 200 ml MeOH wird bis pH = 1 eine konzentrierte HCl-Lösung gegeben und man erwärmt 3 h auf 40°C. Man konzentriert im Vakuum und kristallisiert das erhaltene Produkt in AcOEt/Ether. Es fallen 17 g des erwarteten Produkts an, F = 170°C. α20D = +13° (c = 0,5; MeOH)
  • F) 3-(3,4-Dichlorphenyl)-1-isonicotinoyl-3-[3-[4-phenyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperid-1-yl]propyl]piperidin-Dihydrochlorid, Trihydrat, Isomer (+)
  • Eine Lösung von 1,7 g der im vorhergehenden Schritt hergestellten Verbindung und 0,9 g Triethylamin in 10 ml DCM wird auf 0–5°C abgekühlt, man gibt 0,6 g Isonicotinoylchlorid-Hydrochlorid zu und rührt 1 h bei RT. Man konzentriert unter Vakuum, extriert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird an Kieselsäure H chromatographiert, wobei mit DCM und anschließend dem Gemisch DCM/MeOH (93/7; v/v) eluiert wird. Das erhaltende Produkt wird in AcOEt gelöst; ein HCl-Strom wird bis pH = 1 durchperlen gelassen und man gibt bis zur Fällung Ether zu. Man erhält 0,27 g des erwarteten Produkts nach Abnutschen und Trocknen, F = 140–142°C. α20D = +11,6° (c = 0,5; MeOH)
  • Ausgehend von der in Schritt E des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung und den geeigneten Säurechloriden werden gemäß der in Schritt F des Beispiels 1 beschriebenen Vorgehensweise die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt, die in der nachfolgenden Tabelle I angegeben sind.
  • Tabelle I
    Figure 00410001

Claims (9)

  1. Verbindungen der Formel:
    Figure 00420001
    worin bedeutet: – Z°° 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 3-Furyl; und die Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, die ausgewählt sind unter: – 3-(3,4-Dichlorphenyl)-1-isonicotinoyl-3-[3-[4-phenyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperid-1-yl]propyl]piperidin; – 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[3-[4-phenyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperid-1-yl]propyl]-1-(2-thenoyl)piperidin; – 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[3-[4-phenyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperid-1-yl]propyl]-1-(3-thenoyl)piperidin; – 3-(3,4-Dichlorphenyl)-1-(2-furoyl)-3-[3-[4-phenyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)piperid-1-yl]propyl]piperidin; – 3-(3,4-Dichlorphenyl)-1-(3-furoyl)-3-[3-[4-phenyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)piperid-1-yl]propyl]piperidin; in Form der Racemate oder in Form eines ihrer Enantiomere (+) oder (–), und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  3. Solvate der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 und ihrer Salze.
  4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I°°a) nach Anspruch 1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass: 1°) eine Verbindung der Formel:
    Figure 00430001
    worin die Gruppe G Methyl, Phenyl, Tolyl oder Trifluormethyl bedeutet und Pr eine N-Schutzgruppe ist, beispielsweise Trityl, t-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00440001
    umgesetzt wird, um eine Verbindung der folgenden Formel herzustellen:
    Figure 00440002
    2°) die Schutzgruppe Pr selektiv aus der Verbindung der Formel (XX°) entfernt wird, um die Verbindung der folgenden Formel herzustellen:
    Figure 00440003
    3°) die Verbindung der Formel (XXI°) mit einem funktionellen Derivat einer Säure der Formel HO-CO-Z°° (IIIa)umgesetzt wird, worin die Gruppe Z°° die für die Verbindungen der Formel (I°°a) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist; und 4°) das auf diese Weise erhaltene Produkt (I°°a) mit einer anorganischen oder organischen Säure in eines ihrer Salze übergeführt wird.
  5. Enantiomere von Verbindungen der Formel:
    Figure 00450001
    worin: – Z°° die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat; und – "*" bedeutet, dass das derart markierte Kohlenstoffatom die vorbestimmte Absolutkonfiguration (+) oder (–) hat; sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und ihre Solvate.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 5 oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate enthält.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 in Form einer Dosiereinheit, wobei der Wirkstoff im Gemisch mit mindestens einem pharmazeutischen Trägerstoff vorliegt.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, die 0,5 bis 1000 mg Wirkstoff enthält.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, die 2,5 bis 250 mg Wirkstoff enthält.
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