DE2610228C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
N-(4-Piperidinyl)-N-phenylamide, von denen manche analgetische
Wirkung besitzen, sind bereits bekannt; vgl. US-PS 31 64 600;
Riley et al., J. Pharm. Sci., Bd. 62, S. 983 (1973)
und BE-PS 8 18 989.
Gegenstand der Erfindung sind N-(4-Piperidinyl)-N-phenylamide,
die sich von den bekannten Verbindungen unter anderem
durch die Art des Substituenten R¹ in der 4-Stellung des Pyridinrings
unterscheiden.
Bei den vorstehenden Definitionen sind die jeweiligen Alkylgruppen
z. B. geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste
mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie die Pentyl-, Hexyl-
oder Heptylgruppe, die niederen Alkylgruppen z. B. geradkettige
oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, 1-Methyläthyl-,
Butyl-, 1-Methylpropyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe,
und unter Halogenatomen versteht man das Fluor-, Chlor-,
Brom- oder Jodatom.
Unter die allgemeine Formel (I) fallende Verbindungen der
Formel (I-a)
in der R, X und Z die vorstehende Bedeutung haben,
L¹ einen Alkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-1-methyläthyl-, 2-Phenyl-2-hydroxyäthyl-, 2-Phenyl-2-hydroxy-1-methyläthyl-, 2-(Phenylamino)- äthyl- oder 2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylrest darstellt, und
R⁵
L¹ einen Alkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-1-methyläthyl-, 2-Phenyl-2-hydroxyäthyl-, 2-Phenyl-2-hydroxy-1-methyläthyl-, 2-(Phenylamino)- äthyl- oder 2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylrest darstellt, und
R⁵
- a) einen Rest der allgemeinen Formel in der R⁶ eine Methyl- oder Äthylgruppe ist,
- b) einen Rest der allgemeinen Formel in der R³ ein niederer Alkylrest ist, oder
- c) einen Rest der allgemeinen Formel -CH₂-O-R⁷in der R⁷ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist, darstellt,
lassen sich im allgemeinen dadurch herstellen, daß man den
Substituenten L¹ am Ringstickstoffatom eines Zwischenprodukts
der allgemeinen Formel (II)
in der R, X, Z und R⁵ die vorstehende Bedeutung haben, nach
bekannten Methoden einführt. Je nach der Art des Substituenten
L¹ eignen sich hierzu die folgenden Verfahren:
Falls L¹ ein Alkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, 2-Phenyläthyl-,
2-Phenyl-1-methyläthyl-, 2-(Phenylamino)-äthyl-
oder 2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl-rest ist (für diesen Fall
wird L¹ als "L¹a" bezeichnet), gelingt die Einführung des
RestsL¹a z. B. dadurch, daß man das Zwischenprodukt (II) mit
einem geeigneten reaktiven Ester L¹aY (III) umsetzt, wobei Y
ein reaktiver Esterrest ist, z. B. ein Halogenatom, wie das
Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Methansulfonylgruppe
(Mesylgruppe) oder 4-Methylbenzolsulfonylgruppe (Tosylgruppe).
Falls L¹a ein 2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl-rest ist,
ist die Verwendung eines Methansulfonats oder 4-Methylbenzolsulfonats
bevorzugt.
Die Kondensation von (II) mit (III) wird gewöhnlich in einem
inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, z. B. einem
aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Methylbenzol
oder Dimethylbenzol, einem niederen Alkanol, wie Methanol,
Äthanol oder 1-Butanol, einem Keton, wie 4-Methyl-2-pentanon,
einem Äther, wie 1,4-Dioxan oder 1,1′-Oxybisäthan, N,N-
Dimethylformamid (DMF) oder Nitrobenzol.
Um die während der Reaktion freigesetzte Säure abzufangen,
kann eine geeignete Base zugesetzt werden, z. B. ein Alkalimetallcarbonat
oder -hydrogencarbonat oder eine organische
Base, wie N,N-Diäthyläthanamin oder N-(1-Methyläthyl)-2-propanamin.
In manchen Fällen empfiehlt sich der Zusatz eines
Jodids, vorzugsweise eines Alkalimetalljodids. Um die Reaktionsgeschwindigkeit
zu erhöhen, können erhöhte Temperaturen
angewandt werden.
Falls L¹ ein 2-Phenyl-2-hydroxyäthyl- oder 2-Phenyl-2-hydroxy-
1-methyläthylrest ist, kann dieser z. B. dadurch eingeführt
werden, daß man das Zwischenprodukt (II) mit einem geeigneten
Oxiran der Formel (IV) umsetzt, in der R⁸ ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe ist, wobei Verbindungen
der allgemeinen Formel (I-a-2) entstehen:
Die Umsetzung von (II) mit (IV) kann in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel oder auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels
durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel
sind z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Methylbenzol
oder Dimethylbenzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie Trichlormethan oder Dichlormethan, niedere Alkanole,
wie Methanol, Äthanol oder 2-Propanol, bzw. Gemische
dieser Lösungsmittel
Falls L¹ ein 2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylrest ist, gelingt dessen
Einführung z. B. dadurch, daß man das Zwischenprodukt
(II) mit einem entsprechenden 2,3-Dihydro-1H-inden-2-on
unter gleichzeitiger katalytischer Hydrierung mit einem geeigneten
Katalysator, z. B. Palladium-auf-Aktivkohle, in
einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol,
wie Methanol oder Äthanol, umsetzt. Hierbei entstehen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I-a-4).
Unter die allgemeine Formel (I) fallende Verbindungen der
allgemeinen Formel (I-b)
in der R, Z und X die vorstehende Bedeutung haben,
L² einen Alkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-1-methyläthyl- oder 2,3-Dihydro-1H- inden-2-ylrest darstellt und
R⁹
L² einen Alkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-1-methyläthyl- oder 2,3-Dihydro-1H- inden-2-ylrest darstellt und
R⁹
- a) einen Rest der allgemeinen Formel in der R² die vorstehende Bedeutung hat,
- b) einen Rest der allgemeinen Formel in der R³ die vorstehende Bedeutung hat, oder
- c) einen Rest der allgemeinen Formel -CH₂-O-R¹⁰in der R¹⁰ die Methylgruppe ist, darstellt,
lassen sich durch Acylierung eines geeigneten 4-Piperidinamins
der allgemeinen Formel (V) herstellen. Die Herstellung
erfolgt nach den üblichen Methoden zur N-Acylierung, z. B.
durch Umsetzen der Verbindung V mit dem entsprechenden Acylhalogenid:
R-CO-halogen, das z. B. ein Äthyl-, Propyl- oder
ein Cyclopropylcarbonylhalogenid sein kann.
Falls R der Äthyl-, Propyl- oder Cyclopropylrest ist, kann
die Acylierung auch mit einem Anhydrid, das sich von der
Säure RCOOH ableitet, oder mit gemischten Anhydriden der
Säure RCOOH mit z. B. Methansulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure
oder Trifluormethansulfonsäure, oder mit Triflamid-
Acylierungsmitteln durchgeführt werden, wie sie z. B. in
Tetrahedron Letters, Bd. 46, S. 4607 (1973) beschrieben
sind:
Unter die allgemeine Formel (I) fallende Verbindungen der
allgemeinen Formel (I-c)
in der R, X, Z und L² die vorstehende Bedeutung haben, können
auch dadurch hergestellt werden, daß man die Phenylmethylgruppe
eines Phenylmethyläthers der allgemeinen Formel
(I-d) katalytisch abspaltet:
Die Abspaltung der Phenylmethylgruppe kann durch katalytische
Hydrierung mit einem geeigneten Katalysator, wie Palladium-
auf-Aktivkohle, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B.
einem niederen Alkanol, erfolgen.
Unter die allgemeine Formel (I) fallende Verbindungen der
allgemeinen Formel (I-e)
in der R, X, Z und R⁵ die vorstehende Bedeutung haben, können
auch dadurch hergestellt werden, daß man ein geeignetes
Keton der Formel (I-f), in der X, R, Z und R⁵ die vorstehende
Bedeutung haben, mit einem geeigneten Reduktionsmittel,
wie Natrium-borhydrid, in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel, z. B. einen niederen Alkanol, reduziert.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II) können im
allgemeinen dadurch hergestellt werden, daß man ein geeignetes
Piperidinderivat der allgemeinen Formel (VII), in der
R⁵, X und Z die vorstehende Bedeutung haben und P eine geeignete
Schutzgruppe darstellt, z. B. eine Phenylmethyl- oder
Phenylmethoxycarbonylgruppe, mit dem entsprechenden Acylierungsmittel
unter Einführung der Acylgruppe RCO acyliert und
hierauf die Schutzgruppe der erhaltenen Verbindung (VIII)
auf übliche Weise abspaltet, z. B. durch katalytische Hydrierung
mit Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator.
Die Acylierung kann nach dem für die Herstellung der Verbindungen
(I-b) aus den Verbindungen (V) genannten Verfahren
durchgeführt werden.
Alternativ kann auch die Verbindung (VII-b) direkt mit der
Verbindung (X) umgesetzt werden.
Um Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II) herzustellen,
bei denen R⁵ eine Hydroxymethylgruppe ist (II-a), geht
man vorzugsweise von einem Phenylmethyläther der allgemeinen
Formel (XI) aus, in den zunächst auf übliche Weise die entsprechende
RCO-Gruppe eingeführt wird (XII), worauf man die
Schutzgruppe P und die Phenylmethylgruppe am Oxymethylrest
gleichzeitig durch katalytische Hydrierung mit Palladium-
auf-Aktivkohle als Katalysator abspaltet.
Die unter die allgemeine Formel (VII-b) fallenden 4-Piperidincarboxylat-
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VII-b-1)
in der X, Z und R⁶ die vorstehende Bedeutung haben, können
in der nachstehenden Reaktionsfolge hergestellt werden.
Ein 1-Phenylmethyl-4-(phenylamino)-piperidin-4-carboxamid
der allgemeinen Formel (XIII) wird nach üblichen Amid-zu-
Säure-Hydrolyseverfahren zu der entsprechenden Carbonsäure
(XIV) hydrolysiert, z. B. durch Behandeln mit einer starken
Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder alkalische Hydrolyse
unter Verwendung einer geeigneten Base, wie Natrium-
oder Kaliumhydroxid. Die erhaltene Carbonsäure (XIV) wird
dann durch Umsetzen mit einer Alkalibase, wie Natriumhydroxid,
in ein Metallsalz überführt, vorzugsweis das Natriumsalz
(XV).
Die Carbonsäure (XIV) muß nicht unbedingt isoliert oder
gereinigt werden, sondern man kann sie als Rohprodukt zur
Herstellung der Verbindung (XV) einsetzen. Das Salz kann
auch direkt erhalten werden, wenn man eine alkalische Hydrolyse
durchführt.
Das Salz (XV) wird hierauf in einen Ester der allgemeinen
Formel (VII-b-1) überführt, indem man es mit einem geeigneten
niederen Alkylhalogenid der allgemeinen Formel (XVI) in
einem geeigneten Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid,
umsetzt. Alternativ können die Ester (VII-b-1) dadurch
hergestellt werden, daß man die Säure (XIV) auf übliche
Weise, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Halogenierungsmittel,
wie Sulfinylchlorid, in das Acylhalogenid
(XVII) überführt und dieses dann mit einem geeigneten niederen
Alkanol der allgemeinen Formel (XVIII) umsetzt. Die
Säure kann aber auch einfach mit einem geeigneten Alkohol in
Gegenwart einer Säure umgesetzt werden.
Die vorstehenden Reaktionen sind im folgenden Schema dargestellt.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (XIII), bei denen X
ein Wasserstoffatom ist, sowie Verfahren zu deren Herstellung
sind in den US-PS 32 38 216 und 31 61 644 beschrieben.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (XIII), einschließlich
derer, bei denen X eine Methylgruppe ist, lassen
sich auf folgende Weise herstellen.
Ein 4-Oxo-1-piperidinocarboxylat der allgemeinen Formel
(XIX), bei dem R¹² ein niederer Alkyl- oder ein Phenylmethylrest
ist, wird mit einem geeigneten Aminobenzol (XX) und
einem Alkalimetallcyanid, z. B. Kaliumcyanid, in einer wäßrigen
Lösung einer organischen Carbonsäure, z. B. Essigsäure,
oder in einem wäßrigen niederen Alkanol in Gegenwart eines
Äquivalents einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, umgesetzt.
Hierbei werden in der 4-Stellung des Piperidinrings
eine Nitril- und eine Aminogruppe eingeführt, so daß ein
Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XXI) entsteht.
Das Nitril (XXI) wird dann durch saure Hydrolyse in das Amid
(XXII) überführt. Vorzugsweise werden für diesen Zweck
starke wäßrige anorganische Säuren verwendet, z. B. Salzsäure,
Phosphorsäure und insbesondere Schwefelsäure.
Die Carboxylate der Verbindung (XXII) wird hierauf durch alkalische
Hydrolyse oder - falls R¹² eine Phenylmethylgruppe
ist - durch katalytische Hydrierung mit z. B. Palladium-auf-
Aktivkohle als Katalysator abgespalten.
Das erhaltene Zwischenprodukt (XXIII) kann dann durch Umsetzen
mit einem geeigneten reaktiven Ester (XXIV), der sich
von Hydroxymethylbenzol ableitet, vorzugsweise einem Halogenmethylbenzol,
in die Verbindung (XIII) überführt werden.
Die Kondensation wird gewöhnlich in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylacetamid (DMA) oder
N,N-Dimethylformamid (DMF), in Gegenwart einer geeigneten
Base, wie N,N-Diäthyläthanamin, durchgeführt, um die während
der Reaktion freigesetzte Säure zu binden.
Die vorstehenden Reaktionen sind im folgenden Reaktionsschema
dargestellt:
Die 4-(nieder-Alkylcarbonyl)-piperidin-Zwischenprodukte der
allgemeinen Formel (VII-2)
in der X, Z und R³ die vorstehende Bedeutung haben, lassen
sich auf folgende Weise herstellen:
Eine 4-(Phenylamino)-4-piperidincarbonsäure der allgemeinen
Formel (XXV) oder ein entsprechendes Alkalimetallsalz wird
durch Umsetzen mit einem geeigneten Halogenameisensäureester
der allgemeinen Formel (XXVI), vorzugsweise unter Schotten-
Baumann-Bedingungen, unter Verwendung einer wäßrigen Base
und einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren organischen
Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan,
Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol, in ein 1-Piperidincarboxylat
der allgemeinen Formel (XXVII) überführt, bei
dem R¹² ein niederer Alkyl- oder ein Phenylmethylrest ist.
Das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XXVII)
wird dann mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel, wie
Phosgen, zu einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
(XXVIII) cyclisiert. Dieses wird hierauf mit einem Grignard-
Reagens (XXIX), das vorher aus Magnesiummetall und einem
entsprechenden niederen Alkylhalogenid R³-Halogen hergestellt
worden ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie es
gewöhnlich für Grignard-Reaktionen verwendet wird, umgesetzt.
Hierbei entsteht eine Verbindung der allgemeinen Formel
(VII-a-2), falls R¹² eine Phenylmethylgruppe ist, oder
ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XXX) falls R¹²
ein niederer Alkylrest ist. Aus letzterem können die phenylmethylsubstituierten
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
(VII-b-2) dadurch hergestellt werden, daß man zunächst die
niedere Alkylcarbonylgruppe der Verbindung (XXX) hydrolytisch
abspaltet und dann in die erhaltene Verbindung (XXXI)
auf übliche Weise durch Umsetzung mit einem geeigneten reaktiven
Ester, der sich von Hydroxymethylbenzol ableitet, die
Phenylmethylgruppe einführt.
Die vorstehenden Reaktionen sind im folgenden Schema dargestellt:
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Zwischenprodukte der
allgemeinen Formel (XXV) lassen sich dadurch herstellen, daß
man die Phenylmethylgruppe eines Zwischenprodukts der allgemeinen
Formel (XXIV) auf übliche Weise katalytisch abspaltet.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VII-3)
in der P, X, Z und R⁷ die vorstehende Bedeutung haben, können
auf folgende Weise hergestellt werden:
Ein Piperidincarbonsäureester der allgemeinen Formel
(VII-b-1), in der R⁶ vorzugsweise ein niederer Alkylrest
ist, wird mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie
Natrium-dihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat (Red-Al) in
einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, oder
mit Lithium-borhydrid bzw. Natrium-borhydrid in Gegenwart
eines Lithiumsalzes zu einem 4-Hydroxymethylpiperidin der
allgemeinen Formel (XXXII) reduziert.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VII-3), bei
denen R⁷ eine Methylgruppe ist (VII-b-3), werden durch O-Methylierung
der Verbindung (XXXII) mit einem geeigneten Methylierungsmittel
erhalten.
Die O-Methylierung erfolgt z. B. durch Umsetzen der Verbindung
(XXXII) mit einem geeigneten Methylhalogenid in einem
geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid
(HMPT), in Gegenwart einer starken Metallbase,
wie Natriumhydrid. Alternativ kann die O-Methylierung
auch dadurch durchgeführt werden, daß man die Verbindung
(XXXII) mit einem Methylierungsmittel, z. B. einem Methylhalogenid
oder mit Dimethylsulfat, in einem Gemisch aus einer
starken wäßrigen Alkalibase und einem organischen Lösungsmittel,
wie Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol oder
Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines quaternären Ammoniumsalzes,
wie N,N,N-Triäthylbenzolmethanaminiumchlorid (BTEAC)
umsetzt.
Die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der Verbindungen
(II-a) verwendeten Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
(XI) lassen sich auf folgende Weise herstellen:
Ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XXXII) wird z. B.
durch Umsetzen mit einem geeigneten Halogenmethylbenzol nach
einem der vorstehend beschriebenen bekannten Verfahren in
einen Phenylmethyläther der allgemeinen Formel (IX-b) überführt.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (XI), bei
denen P eine Phenylmethoxycarbonylgruppe ist (XI-a), können
aus den Verbindungen (IX-b) durch Behandeln mit einem Halogenameisensäure-
phenylmethylester der allgemeinen Formel (X)
nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung
der Zwischenprodukte (VII-a) aus den Verbindungen
(VII-b) erhalten werden.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V) lassen sich
nach einem der nachstehend beschriebenen Verfahren herstellen.
Unter die allgemeine Formel (V) fallende Zwischenprodukte
der allgemeinen Formel (V-a)
in der X, Z, L² und R² die vorstehende Bedeutung haben, lassen
sich auf folgende Weise herstellen.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V-a-1), bei denen
R² ein niederer Alkyl- oder niederer Alkenylrest ist, werden
dadurch hergestellt, daß man die Phenylmethyl-Schutzgruppe
eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (VII-b-1) abspaltet
und hierauf in das erhaltene Zwischenprodukt
(XXXIII) nach einem der vorstehenden Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen (I-a) aus den Verbindungen (II) den
gewünschten Rest L² einführt.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V-a), bei denen X,
Z und R² die vorstehende Bedeutung haben und L² = L²a ein
entsprechender Alkylrest, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-1-methyläthyl-
oder 2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylrest ist, werden auf
folgende Weise hergestellt:
In ein 4-(Phenylamino)-4-piperidincarboxamid der allgemeinen
Formel (XXIII) wird der Rest L²a nach einem der vorstehenden
Verfahren eingeführt. Das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen
Formel (XXXIV) wird dann durch alkalische Hydrolyse
unter Verwendung von z. B. Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid,
vorzugsweise in 1,2-Äthandiol in ein Alkalimetallsalz
(XXXV) der entsprechenden Carbonsäure überführt. Aus dem
Zwischenprodukt (XXXV) oder der entsprechenden freien Carbonsäure
können dann die gewünschten Ester der allgemeinen
Formel (V-a-2) nach üblichen Veresterungsverfahren hergestellt
werden, z. B. auf die für die Herstellung der Zwischenprodukte
(VII-a-1) beschriebene Weise.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V), in denen R⁹
ein niederer Alkylcarbonylrest ist und die die allgemeine
Formel (V-b) haben,
in der L², X, Z und R³ die vorstehende Bedeutung haben, lassen
sich durch Einführen des Restes L² in ein auf die vorstehende
Weise erhaltenes Zwischenprodukt der allgemeinen
Formel (XXVI) herstellen.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V-b-1)
in der X und Z die vorstehende Bedeutung haben, können durch
Umsetzen einer 4-Piperidincarbonsäure der allgemeinen Formel
(XXXVI) mit Methyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie 1,1′-Oxybisäthan, hergestellt werden.
Die Carbonsäuren (XXXVI) lassen sich dadurch herstellen, daß
man ein geeignetes Metall-4-piperidincarboxylat der allgemeinen
Formel (XXXV), in der L²a ein 2-Phenyläthylrest ist,
auf übliche Weise in die freie Carbonsäure überführt. Die
freien Säuren können auch dadurch erhalten werden, daß man
einen geeigneten Ester hydrolysiert oder die Phenylmethylgruppe
eines geeigneten Phenylmethylesters katalytisch abspaltet.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V-c)
in der L², X, Z und R¹⁰ die vorstehende Bedeutung haben,
lassen sich auf folgende Weise herstellen:
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V-c), bei denen R¹⁰
ein Methylrest ist (V-c-1), werden dadurch erhalten, daß man
die Phenylmethylgruppe eines Zwischenprodukts der allgemeinen
Formel (VII-b-3) auf übliche Weise abspaltet und hierauf
den gewünschten Rest L² nach einem der vorstehend beschriebenen
Verfahren einführt.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (XXXIV) können
auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
In ein Piperidinketal der allgemeinen Formel (XXXIX) wird
auf die vorstehend beschriebene Weise der Rest L²a eingeführt,
worauf man das erhaltene Ketal der allgemeinen Formel
(XL) durch Behandeln mit einer geeigneten starken Säure, wie
Salzsäure, in ein 4-Piperidinon der allgemeinen Formel (XLI)
überführt. Das Zwischenprodukt (XLI) wird dann mit einem Alkalimetallcyanid
und einem Aminobenzol (XX) umgesetzt, wobei
ein Nitril der allgemeinen Formel (XLII) entsteht, das dann
zu dem gewünschten Amid (XXXIV) hydrolysiert wird. Diese
letztgenannten Reaktionen können nach den vorstehend für die
Herstellung der Zwischenprodukte (XXII) aus den Verbindungen
(XIX) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Die vorstehenden
Reaktionen sind im folgenden Schema dargestellt:
Die neuen Zwischenprodukte der Formeln (V) und (VI), die
durch folgende allgemeine Formel dargestellt werden können:
in der
X, Z und L² die vorstehende Bedeutung haben und
R¹³
X, Z und L² die vorstehende Bedeutung haben und
R¹³
- a) einen Rest der allgemeinen Formel in der R² die vorstehende Bedeutung hat,
- b) einen Rest der allgemeinen Formel in der R³ die vorstehende Bedeutung hat, oder
- c) einen Rest der allgemeinen Formel CH₂-O-R¹⁴in der R¹⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, darstellt.
Die reaktiven Ester der allgemeinen Formel (III) sowie die
Epoxide der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt und lassen
sich nach üblichen Literaturverfahren herstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in therapeutisch
wirksame, ungiftige Säureadditionssalze überführen,
indem man sie mit einer geeigneten Säure behandelt, z. B.
einer anorganischen Säure, etwa einer Halogenwasserstoffsäure,
wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer
organischen Säure, wie die Essig-, Propion-, Hydroxyessig-,
α-Hydroxypropion-, 2-Oxopropion-, Propandi-, Butandi-, (Z)-
2-Butendi-, (E)-2-Butendi-, 2-Hydroxybutandi-, 2,3-Dihydroxybutandi-,
2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbon-, Benzoe-, 3-
Phenyl-2-propen-, α-Hydroxybenzolessig-, Methansulfon-,
Äthansulfon-, Benzolsulfon-, 4-Methylbenzolsulfon-, Cyclohexansulfamin-,
α-Hydroxybenzoe- oder 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure.
Umgekehrt können die Salze durch Behandeln mit
einer Alkalibase in die freie Basenform überführt werden.
Einige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen ein
oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome auf, so daß sie
in Form verschiedener optischer Stereoisomeren bzw. entsprechender
Gemische (z. B. Racemate) existieren.
Falls X in der allgemeinen Formel (I) eine Methylgruppe ist,
weist der Piperidinring zwei asymmetrische Kohlenstoffatome
auf. Zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatome können im
Rest L vorhanden sein, z. B. wenn L ein 2-Phenyl-1-methyläthyl-,
2-Phenyl-2-hydroxyäthyl- oder 2-Phenyl-2-hydroxy-1-
methyläthylrest ist.
Die stereochemisch und optisch isomeren Formen bzw. die entsprechenden
Gemische können in üblichen Trennungsverfahren
rein dargestellt werden, z. B. durch selektive Kristallisation,
Salzbildung mit optisch aktiven Säuren oder Gegenstromverteilung.
Falls X z. B. eine Methylgruppe ist, kann die relative Stellung
dieser Methylgruppe und der anderen Substituenten in
der 4-Stellung des Piperidinrings in bezug auf die Piperidinringebene
cis oder trans sein; vgl. die in "Naming and
Indexing of Chemical Substances for C. A. during the Ninth
Collective Period (1972-1976), S. 861" beschriebenen Nomenklaturregeln.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit praktisch reiner
cis- oder trans-Konfiguration können z. B. dadurch hergestellt
werden, daß man von reinen cis- bzw. trans-Isomeren
geeigneter Vorstufen ausgeht. Unterwirft man z. B. ein Zwischenprodukt
der allgemeinen Formel (XXII), bei dem X eine
Methylgruppe ist, der selektiven Kristallisation, so werden
die cis- und trans-Isomeren in getrennter Form erhalten. Die
Reinisomeren können dann für die weitere Synthese der Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) mit der entsprechenden
Konfiguration eingesetzt werden.
Weitgehend reine cis- und trans-Isomere der Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) lassen sich jedoch auch dadurch herstellen,
daß man ein Gemisch dieser Isomeren durch Gegenstromverteilung
auftrennt.
Die cis- und trans-Isomeren können ihrerseits auf übliche
Weise in die jeweiligen reinen optischen Enantiomeren aufgetrennt
werden, z. B. durch Salzbildung mit optisch aktiven
Säuren, wie den optischen Isomeren von 2-{[(4-Methylphenyl)-
sulfonyl]-amino}-pentandisäure. Die genannten Isomeren der
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind ebenfalls Gegenstand
der Erfindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch
verträglichen Säureadditionssalze zeigen im Tierversuch
starke analgetische Wirkung. Gegenstand der Erfindung
sind daher ferner Arzneimittel, die gekennzeichnet sind
durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel
(I) bzw. einem entsprechenden pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalz sowie üblichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen
und/oder Verdünnungsmitteln.
In der folgenden Tabelle sind die ED₅₀-Werte der erfindungsgemäßen
Verbindungen im Vergleich mit den bekannten Verbindungen
Bezitramid und Fentanylcitrat angegeben, die bei dem
in Arzneimittel-Forschung, Bd. 13, S. 502 (1963) und Bd. 21,
S. 862 (1971) beschriebenen Rattenschwanztest bei intravenöser
Verabfolgung ermittelt werden. Dieser Test ist zum Nachweis
der analgetischen Aktivität bei niederen ED₅₀-Werten
üblich und zeigt somit die starke Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Verbindungen.
Nach Verabreichung von therapeutischen Dosierungen lassen
die beanspruchten Verbindungen keine toxischen Symptome erkennen.
Verbindung | |
ED₅₀-Werte in mg/kg i.v. | |
Bezitramid | |
0,88 | |
Fentanylcitrat | 0,011 |
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen, der Ausgangsprodukte und weiterer
Zwischenverbindungen. Alle Teile beziehen sich auf das Gewicht,
falls nichts anderes angegeben ist.
Ein Gemisch aus 50 Teilen 4-N-Anilino-1-benzyl-4-carbamoyl-
piperidin und 600 Teilen konzentrierter Salzsäure wird
16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das
Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ein Volumen von
400 Teilen eingeengt, wobei sich ein Niederschlag bildet, der
abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und schließlich
getrocknet wird. Man erhält 4-N-Anilino-1-benzyl-4-carboxy-
piperidin-dihydrochlorid, F. 261 bis 263°C (Zers.).
Eine gerührte Suspension aus 1500 Teilen des erhaltenen Produkts
in 3000 Teilen Wasser wird mit überschüssiger konzentrierter
Natronlauge alkalisch gemacht. Nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur wird der erhaltenen Niederschlag abfiltriert und
in 1500 Teilen Eiswasser suspendiert. Hierauf filtriert man
das Rohprodukt ab und kristallisiert es dreimal aus Wasser,
wobei Natrium-4-(phenylamino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidin-
carboxylat, F. <300°C (Zers.), erhalten wird.
Ein Gemisch aus 66,4 Teilen des erhaltenen Produkts in 375 Teilen
Hexamethylphosphorsäuretriamid wird auf 70°C erwärmt. Nach
dem Abkühlen auf 10°C versetzt man mit 31,2 Teilen Methyljodid
(leicht exotherme Reaktion). Das Reaktionsgemisch wird 21 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 360 Teilen Methylbenzol
verdünnt. Man wäscht das Ganze mit Wasser und trennt
dann die Schichten. Nach dem Auswaschen der wäßrigen Phase
mit Methylbenzol werden die kombinierten organischen Phasen
nacheinander einmal mit 300 Teilen einer 10prozentigen Natronlauge
und zweimal mit 300 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft, wobei 4-(Phenylamino)-1-(phenylmethyl)-
4-piperidincarbonsäuremethylester als Rückstand erhalten
wird.
Ein Gemisch aus 47,2 Teilen des erhaltenen Produkts und
130,1 Teilen Propionsäureanhydrid wird unter Rühren 6 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch
ab, gießt es in 1000 Teile Wasser und macht das Ganze mit
Ammoniumhydroxid alkalisch. Anschließend extrahiert man mit
450 Teilen Trichlormethan, wäscht den Extrakt zweimal mit
Wasser, trocknet, filtriert und dampft ihn ein. Der Rückstand
wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung
eines Gemischs aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel
gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen,
und das Laufmittel abgedampft, wobei 4-[N-(1-Oxopropyl)-N-
phenylamino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester
als Rückstand erhalten wird.
Ein Gemisch aus 46,2 Teilen des erhaltenen Produkts und 300 Teilen
Essigsäure wird unter Normaldruck bei Raumtemperatur mit
10 Teilen Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator hydriert.
Nachdem die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen ist, wird
der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und
der Rückstand mit 300 Teilen Wasser versetzt. Hierauf macht
man das Ganze mit Ammoniumhydroxid alkalisch und extrahiert
das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird zweimal mit
Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der
Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter
Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5% Methanol,
das mit Ammoniak gesättigt ist, als Laufmittel gereinigt. Die
reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft.
Anschließend löst man den Rückstand in 140 Teilen
2,2′-Oxybispropan und rührt die Lösung mit Aktivkohle. Nach
dem Abfiltrieren der Aktivkohle wird das Filtrat eingeengt.
Der Rückstand wird in 2-Propanol und 4-Methyl-2-pentanon in
das Hydrochlorid überführt, das abfiltriert und zweimal aus
4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert wird, wobei 4-[N-(1-Oxopropyl)-
N-phenylamino]-4-piperidin-carbonsäuremethylesterhydrochlorid,
F. 168,7°C, anfällt.
Ein Gemisch aus 150 Teilen 4-[N-(4-Fluorphenyl)-amino]-1-
piperidincarboxamid, 77,5 Teilen Kaliumhydroxid und 660 Teilen
1,2-Äthandiol wird unter Rühren 28 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen
und mit Essigsäure auf einen pH von ±6 angesäuert. Der entstehende
Niederschlag wird abfiltriert und aus N,N-Dimethylformamid
kristallisiert. Hierauf filtriert man nochmals,
kristallisiert aus N,N-Dimethylformamid und trocknet schließlich,
wobei 4-[4-Fluorphenyl)-amino]-1-(phenylmethyl)-4-
piperidincarbonsäure, F. 258,7°C, erhalten wird.
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 werden unter Verwendung einer
äquivalenten Menge eines geeigneten 4-Piperidincarboxamids anstelle
von 4-[N-(4-Fluorphenyl)-amino]-1-(phenylmethyl)-4-
piperidincarboxamid die folgenden 4-Piperidincarbonsäuren hergestellt:
4-[N-(3-Methoxyphenyl)-amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäur-e, F. 211,1°C;
4-[(4-Methoxyphenyl)-amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäure,- F. 250°C.
4-[N-(3-Methoxyphenyl)-amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäur-e, F. 211,1°C;
4-[(4-Methoxyphenyl)-amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäure,- F. 250°C.
Ein gerührtes Gemisch aus 11,5 Teilen 4-N-Anilino-1-benzyl-4-
carboxy-piperidin-dihydrochlorid, 0,24 Teilen N,N-Dimethylformamid
und 14 Teilen Chlorbenzol wird mit 2,24 Teilen Thionylchlorid
versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch zunächst
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 45 Minuten
auf 90 bis 95°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 40 Teile
4-N-Anilino-1-benyzl-4-chlor-carbonyl-piperidin zu und
rührt das Ganze 24 Stunden bei Raumtemperatur. Hierauf wird
das überschüssige Äthanol abgedampft und der Rückstand in verdünnter
Salzsäure gelöst. Die Lösung wird zunächst mit Toluol
extrahiert, dann mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und
schließlich mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase
wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Den öligen Rückstand löst man in 120 Teilen Diisopropyläther
und leitet gasförmigen Chlorwasserstoff in die Lösung.
Das ausfallende Hydrochlorid wird abfiltriert, in 40 Teilen
2-Propanol gekocht und schließlich aus der heißen Lösung abfiltriert.
Durch Trocknen wird ein Rohprodukt erhalten, das
man aus einem Gemisch aus 24 Teilen Äthanol und 24 Teilen
2-Propanol umkristallisiert. Durch Abfiltrieren und Trocknen
wird 4-N-Anilino-1-benzyl-4-(äthoxycarbonyl)-piperidin-
dihydrochlorid, F. 207,5 bis 211°C erhalten.
Ein Gemisch aus 101,5 Teilen 4-Anilino-1-benzylisonipecotinsäureäthylester
und 292,8 Teilen Propionsäureanhydrid wird
6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf gießt
man das Reaktionsgemisch in zerstoßenes Eis und macht das Ganze
mit Ammoniumhydroxid alkalisch. Das Produkt wird mit Trichlormethan
extrahiert, worauf man den Extrakt nacheinander
mit verdünnter Ammoniumhydroxidlösung und mit Wasser wäscht,
trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird in 400
Teilen 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert
und dreimal aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidin-
carbonsäureäthylester-oxalat, F. 196°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 76 Teilen 4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1-
(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester und 250 Teilen
Essigsäure wird bei Raumtemperatur und einem Druck von 1,4 kg/cm²
mit 15 Teilen eines 10prozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-
Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge
wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft
und der Rückstand in Wasser gelöst. Hierauf macht man
die Lösung mit Ammoniumhydroxid alkalisch und extrahiert das
Produkt mit Dichlormethan. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingedampft. Den erhaltenen
öligen Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an
Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan
und 10% Methanol als Laufmittel. Die reinen Fraktionen werden
aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird
in 2-Propanon in das Oxalat überführt, das man abfiltriert, mit
2-Propanon wäscht und trocknet, wobei 4-[N-(1-Oxopropyl)-N-
phenylamino]-4-piperidincarbonsäureäthylester-oxalat,
F. 206,8°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 21 Teilen 4-N-(N-Acetylanilino)-1-benzyl-4-
(äthoxycarbonyl)-piperidin, 100 Teilen Äthanol, 6 Teilen konzentrierter
Salzsäure und 10 Teilen destilliertem Wasser wird
bei 40°C unter Normaldruck in Gegenwart von 4 Teilen Palladium-
auf-Aktivkohle als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten
Wasserstoffmenge unterbricht man die Hydrierung, filtriert
die Aktivkohle ab und dampft das Filtrat ein. Der halbfeste
Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Ammoniumhydroxid
alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Die organische
Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in 40 Teilen Diisopropyläther
gelöst und auf 0°C abgekühlt, wobei 10,5 Teile 4-N-(N-
Acetylanilino)-4-(äthoxycarbonyl)-piperidin, F. 72,4 bis 73,8°C,
erhalten werden.
Eine gerührte Lösung von 98 Teilen 4-[N-(3-Methoxyphenyl)-
amino]-1-phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäure in 660 Teilen
wasserfreiem Hexamethylphosphorsäuretriamid wird portionsweise
mit 9,7 Teilen einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion
versetzt, wobei durch die exotherme Reaktion eine Temperaturerhöhung
auf 40°C eintritt. Die Lösung wird 2 Stunden gerührt,
dann auf Raumtemperatur abgekühlt und schließlich tropfenweise
mit 45 Teilen Methyljodid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird
noch 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf
gibt man 360 Teile Methylbenzol zu und wäscht das Gemisch mit
Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit
10prozentiger Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol
in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und aus
Äthanol umkristallisiert, wobei 4-[N-(3-Methoxyphenyl)-amino]-
1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat,
F. 182,5°C, erhalten wird.
Nach dem Verfahren von Beispiel 6 werden unter Verwendung äquivalenter
Mengen einer geeigneten 4-Piperidincarbonsäure sowie
von Methyljodid bzw. Äthyljodid die folgenden 4-Piperidincarbonsäure-
Additionssalze hergestellt:
4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäuremet-hylester- oxalat, F. 168,6°C, und
4-[(4-Methoxyphenyl)-amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäurem-ethylester- oxalat, F. 177 bis 185°C.
4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäuremet-hylester- oxalat, F. 168,6°C, und
4-[(4-Methoxyphenyl)-amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäurem-ethylester- oxalat, F. 177 bis 185°C.
75,7 Teile 4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäure
werden unter Erhitzen auf 100°C in 489 Teilen
wasserfreiem Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst. Nach dem
Abkühlen auf Raumtemperatur werden 7,07 Teile einer 78prozentigen
Natriumhydriddispersion portionsweise zugesetzt, wobei
die Temperatur durch die exotherme Reaktion auf 40°C ansteigt.
Nach 2stündigem Rühren werden 25,2 Teile Äthylbromid zugetropft.
Nach beendeter Zugabe wird noch 16 bis 18 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Hierauf setzt man Methylbenzol zu und
gießt das Ganze in Wasser. Die Schichten werden voneinander
getrennt und die wäßrige Phase mit Methylbenzol extrahiert. Die
kombinierten organischen Phasen werden mit 10prozentiger Natronlauge
und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert
und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie
an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan
und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die
reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft.
Der ölige Rückstand wird in 1,1′-Oxybisäthan und
2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert,
aus Äthanol umkristallisiert und trocknet, wobei 61,4 Teile
4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäureäth-ylester-
dihydrochlorid, F. 219,8°C, erhalten werden.
Ein Gemisch aus 32,5 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(phenylmethyl)-4-
piperidincarbonsäuremethylester und 200 Teilen Methanol wird
bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 5 Teilen eines 10prozentigen
Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach
Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge filtriert man den
Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der ölige Rückstand
verfestigt sich beim Kratzen in 2,2′-Oxybispropan. Das Produkt
wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei 20 Teile
(85%) 4-(Phenylamino)-4-piperidincarbonsäuremethylester,
F. 139,1°C, erhalten werden.
Nach dem Verfahren von Beispiel 9 werden unter Verwendung
äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien und durch
Hydrierung in dem angegebenen Lösungsmittel die folgenden
4-Piperidincarbonsäureester und Säureadditionssalze hergestellt:
Mit Methanol als Lösungsmittel:
4-[(4-Methoxyphenyl)-amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester- dihydrochlorid, F. 183,7°C und
4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester, F. 83,7°C.
Mit Äthanol als Lösungsmittel:
4-[N-(3-Methoxyphenyl)-amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester als öliger Rückstand,
4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-4-piperidincarbonsäureäthylester-dihydroch-lorid, F. 187,8°C.
Mit Essigsäure als Lösungsmittel:
4-Anilinoisonipecotinsäureäthylester, F. 121,8°C.
Mit Methanol als Lösungsmittel:
4-[(4-Methoxyphenyl)-amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester- dihydrochlorid, F. 183,7°C und
4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester, F. 83,7°C.
Mit Äthanol als Lösungsmittel:
4-[N-(3-Methoxyphenyl)-amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester als öliger Rückstand,
4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-4-piperidincarbonsäureäthylester-dihydroch-lorid, F. 187,8°C.
Mit Essigsäure als Lösungsmittel:
4-Anilinoisonipecotinsäureäthylester, F. 121,8°C.
Ein Gemisch aus 28,7 Teilen (2-Bromäthyl)-benzol, 34,7 Teilen
4-Anilinoisonipecotinsäureäthylester, 25 Teilen N,N-Diäthyläthanamin
und 162 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird 2½ Stunden
bei 75 bis 80°C gerührt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch
in 1000 Teile Wasser und extrahiert das Produkt dreimal
mit 210 Teilen 1,1′-Oxybisäthan. Die kombinierten Extrakte
werden zweimal mit 200 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie
an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches
aus Trichlormethan und 2% Methanol als Laufmittel gereinigt.
Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel
abgedampft. Der Rückstand wird aus 2,2′-Oxybispropan umkristalliert,
wobei 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester,
F. 65°C, erhalten wird.
Nach dem Verfahren von Beispiel 11 werden unter Verwendung
äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden
Verbindungen in Form der freien Basen oder nach Behandlung
mit einer geeigneten Säure in Form der Säureadditionssalze
hergestellt:
4-[N-(3-Methoxyphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäu-remethylester- oxalat, F. 184,7°C,
4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureme-thylester- oxalat, F. 204,3°C,
4-[(4-Methoxyphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure-methylester- dihydrochlorid, F. 186,9°C,
4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureät-hylester- dihydrochlorid, F. 185,6°C.
4-[N-(3-Methoxyphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäu-remethylester- oxalat, F. 184,7°C,
4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureme-thylester- oxalat, F. 204,3°C,
4-[(4-Methoxyphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure-methylester- dihydrochlorid, F. 186,9°C,
4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureät-hylester- dihydrochlorid, F. 185,6°C.
Ein Gemisch aus 19 Teilen 4-N-Anilino-1-benzyl-4-carboxy-
piperidin-dihydrochlorid, 14,4 Teilen Schwefelsäure und 64 Teilen
Äthanol wird unter Rühren 16 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Hierauf dekantiert man das Lösungsmittel ab und löst
den Rückstand in Wasser. Die wäßrige Lösung wird mit Ammoniumhydroxid
alkalisch gemacht und mit einem Gemisch aus Toluol
und Diisopropyläther extrahiert. Die kombinierten organischen
Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und
eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 200 Teilen Diisopropyläther
gelöst, worauf man gasförmigen Chlorwasserstoff in
die Lösung einleitet. Das abgeschiedene Hydrochlorid wird abfiltriert,
mit 2-Propanol gewaschen, wieder abfiltriert und getrocknet,
wobei 11,5 Teile 4-N-Anilino-1-benzyl-4-(äthoxycarbonyl)-
piperidin-dihydrochlorid, F. 212 bis 214,4°C, erhalten werden.
Zu einer gerührten und unter Rückfluß kochenden Lösung von
101,4 Teilen 4-Anilino-1-benzyl-4-piperidincarbonsäureäthylester
in 640 Teilen wasserfreiem Benzol wird eine Lösung von
172 Teilen Natrium-dihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat in
160 Teilen wasserfreiem Benzol (70prozentige Lösung) getropft.
Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 2½ Stunden bei
80°C, kühlt dann das Reaktionsgemisch ab, gießt es in Eiswasser,
macht mit Natronlauge alkalisch und extrahiert das Produkt
mit Benzol. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in
2-Propanol und Äther in das Hydrochlorid überführt, das man
abfiltriert, in 2-Propanol aufkocht und nach dem Abkühlen abfiltriert.
Das Salz wird dann nochmals in Acetonitril aufgekocht
und nach dem Abkühlen abfiltriert. Hierauf wird die Base
auf übliche Weise freigesetzt und mit Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, und eingedampft,
wobei 4-Anilino-1-benzyl-4-piperidinmethanol als öliger
Rückstand erhalten wird.
Ein gerührtes Gemisch von 11 Teilen 4-Anilino-1-benzyl-4-piperidinmethanol
und 60 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid
wird bei Raumtemperatur portionsweise mit einem Teil einer 78prozentigen
Natriumhydriddispersion versetzt. Nach 2stündigem
Rühren bei Raumtemperatur werden 4,8 Teile Methyljodid zugetropft.
Nach beendeter Zugabe wird noch weitere 16 bis 18 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch
in Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert
und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie
an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus
Trichlormethan und 3% Methanol, das mit gasförmigem Ammoniak
gesättigt ist, als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen
werden aufgefangen und das Lösungsmittel abgedampft. Der ölige
Rückstand wird in 1,1′-Oxybisäthan und 2-Propanol in das
Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und trocknet, wobei
4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin-
dihydrochlorid, F. 240,5°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 7 Teilen 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-1-(phenylmethyl)-
4-piperidinamin und 15 Teilen Propionsäureanhydrid
wird unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem
Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser und
macht mit Ammoniumhydroxid alkalisch. Das Produkt wird mit
Trichlormethan extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige
Rückstand wird in 1,1′-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Oxalat
überführt. Das klebrige Salz wird in 2-Propanon digeriert,
dann abfiltriert und aus 96 Teilen Acetonitril umkristallisiert,
wobei N-[4-(Methoxymethyl)-1-(phenylmethyl)-4-
piperidinyl]-N-phenylpropanamid-oxalat, F. 191,2°C erhalten
wird.
Ein Gemisch aus 52 Teilen N-[4-Methoxymethyl)-1-(phenylmethyl)-
4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid und 200 Teilen Essigsäure
wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 3 Teilen
eines 10prozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert.
Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge filtriert
man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der
Rückstand wird in Wasser aufgenommen, abgekühlt und mit
Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Hierauf extrahiert man
das Produkt mit Trichlormethan, wäscht den Extrakt mit Wasser,
trocknet, filtriert und dampft ihn ein, wobei N-[4-(Methoxymethyl)-
4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid als öliger Rückstand
erhalten wird.
Eine Lösung von 32 Teilen 4-Anilino-1-benzyl-4-piperidin-
methanol in 90 Teilen Benzol wird mit 0,2 Teilen N,N,N-Triäthylbenzolmethananimiumchlorid
und 150 Teilen einer 60prozentigen
Natronlauge versetzt. Nach kräftigem Rühren tropft man
bei einer Temperatur unterhalb 30°C 10,9 Teile Dimethylsulfat
zu. Nach beendeter Zugabe wird bei Raumtemperatur zunächst
2½ Stunden und nach Zugabe einer zweiten Portion von
2,6 Teilen Dimethylsulfat 1½ Stunden weiter gerührt. Hierauf
wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gekühlt und mit
200 Teilen Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt
und die wäßrige Phase mit Benzol extrahiert. Die kombinierten
organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch
Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs
aus Trichlormethan und 3% Methanol, das mit Ammoniak
gesättigt ist, als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen
werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei
4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin
als Rückstand erhalten wird.
Ein Gemisch aus 10 Teilen des erhaltenen Produkts und 200 Teilen
Essigsäure wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit
2 Teilen eines 10prozentigen Palladium-auf-Aktivkole-Katalysators
hydriert. Nach Aufnahme der errechneten Wasserstoffmenge
filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein.
Der ölige Rückstand wird in Wasser gelöst, gekühlt und mit
Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Hierauf extrahiert man das
Produkt mit Trichlormethan, wäscht den Extrakt mit Wasser,
trocknet, filtriert und dampft ihn ein. Der ölige Rückstand
wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung
eines Gemischs aus Trichlormethan und 10% Methanol, das mit
gasförmigem Ammonial gesättigt ist, als Laufmittel gereinigt.
Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel
abgedampft, wobei 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-4-piperidinamin
als öliger Rückstand erhalten wird.
Ein Gemisch aus 2,2 Teilen des erhaltenen Produkts, 2 Teilen
2-Bromäthylbenzol, 0,1 Teil Kaliumjodid, 1,6 Teilen Natriumcarbonat
und 48 Teilen 4-Methy-2-pentanon wird unter Rühren
2 Tage unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rückfluß
gekocht. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser,
trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet,
filtriert und dampft sie ein. Der ölige Rückstand wird in
1,1′-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt,
das man abfiltriert, aus 1,1′-Oxybisäthan (Aktivkohle)
umkristallisiert, nochmals abfiltriert und im Vakuum trocknet,
wobei 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinamin-
dihydrochlorid, F. 221,4°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 102 Teilen 4-Oxo-1-(2-phenyläthyl)-piperidin,
47 Teilen Anilin und 350 Teilen Essigsäure wird bei 35 bis
45°C (exotherme Reaktion) tropfenweise mit einer Lösung von
36 Teilen Kaliumcyanid in 100 Teilen Wasser versetzt. Nach beendeter
Zugabe wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch
20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gießt man das
Reaktionsgemisch in 650 Teile Ammoniumhydroxid und versetzt
mit 500 Teilen zerstoßenem Eis. Das Gemisch wird mit Chloroform
extrahiert, worauf man den organischen Extrakt über
Kaliumcarbonat trocknet, filtriert und eindampft. Der feste
Rückstand wird mit Diisopropyläther digeriert. Beim Stehen
bei Raumtemperatur wird 4-Anilino-4-cyan-1-(2-phenyläthyl)-
piperidin, F. 120 bis 121°C, erhalten.
4500 Teile Schwefelsäure werden portionsweise mit 710 Teilen
4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonitril versetzt,
wobei die Temperatur unterhalb 25°C gehalten wird.
Nach beendeter Zugabe wird weitere 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in
ein Gemisch aus 10 000 Teilen zerstoßenem Eis und 3600 Teilen
Ammoniumhydroxid. Das Produkt wird mit 7500 Teilen Trichlormethan
extrahiert, worauf man den Extrakt trocknet, filtriert
und eindampft. Das durch Rühren des Rückstands in 140 Teilen
2,2′-Oxybispropan erhaltene Produkt wird abfiltriert und getrocknet,
wobei 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidin-
carboxamid, F. 182,5°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 105 Teilen des erhaltenen Produkts, 53,7 Teilen
Kaliumhydroxid und 275 Teilen 1,2-Äthandiol wird unter
Rühren 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen
gießt man das Reaktionsgemisch in 1000 Teile Wasser und filtriert
das Ganze durch Diatomeenerde. Das Filtrat wird so lange
mit Salzsäure angesäuert, bis sich der Niederschlag wieder
auflöst. Anschließend wird die Lösung mit konzentrierter Natronlauge
stark alkalisch gemacht (exotherme Reaktion) und
warm filtriert. Das aus dem Filtrat auskristallisierende Natriumsalz
wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert,
wobei Natrium-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidin-
carboxylat, F. <300°C (Zers.) erhalten wird.
Eine Lösung von 62,3 Teilen Natrium-4-(phenylamino)-1-(2-
phenyläthyl)-4-piperidincarboxylat in 28,4 Teilen Methyljodid
wird unter Rühren auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf
10°C werden 340 Teile Hexamethylphosphorsäuretriamid zugetropft
(leicht exotherme Reaktion). Nach beendeter Zugabe wird
noch weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf
gießt man das Reaktionsgemisch in 800 Teile Wasser und extrahiert
das Produkt mit Methylbenzol. Der Extrakt wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige
Rückstand verfestigt sich beim Digerieren in 2,2′-Oxybispropan.
Das Produkt wird abfiltriert und aus 2,2′-Oxybispropan
umkristallisiert, wobei 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-
piperidincarbonsäuremethylester, F. 94,9°C, erhalten wird.
Nach dem Verfahren von Beispiel 19 wird unter Verwendung
einer äquivalenten Menge Äthyljodid
anstelle von Methyljodid die
folgende Verbindung hergestellt:
4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester, F. 65,4°C.
4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester, F. 65,4°C.
Zu 300 Teilen Eisessig werden 86 Teile 3-Methyl-4-oxo-1-
piperidincarbonsäuremethylester und 51,12 Teile Anilin getropft,
wobei die Temperatur unterhalb 30°C gehalten wird.
Hierauf tropft man eine Lösung von 39 Teilen Kaliumcyanid in
möglichst wenig Wasser zu, wobei die Temperatur unterhalb
25°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch
2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert,
in Wasser suspendiert und etwas alkalisch gemacht.
Durch Abfiltrieren des Produkts und Trocknen wird 4-Anilino-
4-cycan-3-pipecolin-1-carbonsäuremethylester, F. 96,4 bis
129,2°C (Zers.), erhalten.
250 Teile des erhaltenen Produkts werden unter Kühlung mit
Eiswasser portionsweise schnell zu 920 Teilen konzentrierter
Schwefelsäure gegeben, wobei die Temperatur unterhalb 25°C
gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch zunächst
5 Stunden bei 50°C und dann 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in
zerstoßenes Eis und macht mit Ammoniumhydroxid alkalisch, wobei
die Temperatur unterhalb 30°C liegt. Der durch Extrahieren
des Produkts mit Trichlormethan erhaltene Extrakt wird nacheinander
mit verdünnter Ammoniumhydroxidlösung und Wasser gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige
Rückstand wird aus 200 Teilen 2-Propanol kristallisiert, wobei
35 Teile eines Gemischs der cis- und trans-Isomeren anfallen,
das abfiltriert und beiseite genommen werden. Der durch
Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie
an Silikagel gereinigt, wobei nacheinander
Trichlormethan, ein Gemisch aus Trichlormethan und 2% Methanol
sowie ein Gemisch aus Trichlormethan und 5% Methanol als
Laufmittel verwendet werden. Die erhaltenen Fraktionen werden
gesammelt und verworfen. Die durch Eluieren mit einem Gemisch
aus Trichlormethan und 10% Methanol erhaltene Fraktion wird
eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Acetonitril
kristallisiert, wobei eine erste Fraktion von cis-4-(Aminocarbonyl)-
3-methyl-4-(phenylamino)-1-piperidincarbonsäuremethylester,
F. 180°C, erhalten wird.
Das beiseite gestellte Gemisch aus dem cis- und trans-Isomeren
wird aus 640 Teilen 2-Propanol umkristallisiert, wobei sich
trans-4-Anilino-4-carbamoyl-3-pipecolin-1-carbonsäuremethylester
als Niederschlag bildet, der abfiltriert wird. Das Filtrat
wird eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril
kristallisiert, wobei eine zweite Fraktion von cis-4-(Aminocarbonyl)-
3-methyl-4-(phenylamino)-1-piperidincarbonsäuremethylester,
F. 178,3°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 30,6 Teilen des erhaltenen cis-Isomeren,
58,8 Teilen Kaliumhydroxid und 270 Teilen 2-Propanol wird
unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf dampft
man das Reaktionsgemisch ein und versetzt den Rückstand mit
400 Teilen Wasser. Das Gemisch wird dann nochmals eingedampft,
um alle Spuren von 2-Propanol zu entfernen. Der Niederschlag
wird abfiltriert und mit 3000 Teilen Trichlormethan geschüttelt.
Das nicht gelöste Produkt wird abfiltriert und getrocknet,
wobei eine erste Fraktion von cis-3-Methyl-4-(phenylamino)-
4-piperidincarboxamid, F. 220°C, erhalten wird. Die Mutterlauge
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und
unter vermindertem Druck eingedampft, wobei eine zweite Fraktion
der Verbindung erhalten wird.
Ein Gemisch aus 23,3 Teilen des erhaltenen cis-Isomeren,
20,5 Teilen (2-Bromäthyl)-benzol, 17,5 Teilen N,N-Diäthyläthanamin
und 105 Teilen Dimethylacetamid wird 4½ Stunden
bei 75°C gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab
und gießt es in 750 Teile Wasser. Der erhaltene Niederschlag
wird abfiltriert und in Trichlormethan gelöst. Die Lösung
wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und
eingedampft. Anschließend suspendiert man den Rückstand in
2,2′-Oxybispropan, filtriert das Rohprodukt ab und reinigt
es durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung
eines Gemisches aus Trichlormethan und 5% Methanol als
Laufmittel. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das
Laufmittel abgedampft, wobei cis-3-Methyl-4-(phenylamino)-1-
(2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxamid, F. 187,8°C, erhalten
wird.
Ein Gemisch aus 17,5 Teilen des erhaltenen cis-Isomeren,
14,3 Teilen Kaliumhydroxid und 74 Teilen 1,2-Äthandiol wird
unter Rühren 40 Stunden in einem Ölbad bei 220 bis 230°C unter
Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab
und gießt es in 430 Teile Wasser. Das Gemisch wird filtriert
und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Hierauf
macht man das Gemisch mit konzentrierter Natronlauge stark
alkalisch, trennt das entstandene Öl ab und löst es in Wasser.
Die Lösung wird mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch
gemacht, wobei sich ein Öl abscheidet. Die wäßrige Phase und
das Öl werden mit 1,1′-Oxybisäthan gewaschen. Die wäßrige Phase
wird abgetrennt und weiter mit konzentrierter Natronlauge gesättigt.
Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, auf
dem Filter mit 2-Propanon und 1,1′-Oxybisäthan gewaschen und
im Vakuum bei 80°C getrocknet, wobei cis-Natrium-3-methyl-4-
(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxylat-hydrat
erhalten wird.
12,8 Teile des erhaltenen Natriumsalzes werden bei 60 bis 70°C
in 87 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst. Die Lösung
wird mit Eiswasser auf 16°C abgekühlt und dann tropfenweise
mit 2,43 Teilen Methyljodid versetzt, wobei die Temperatur
durch die exotherme Reaktion auf 24°C steigt. Nach beendeter
Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch weitere 24 Stunden bei
Raumtemperatur, gießt es dann in 200 Teile Wasser und extrahiert
das Produkt zweimal mit Methylbenzol. Die kombinierten
Extrakte werden mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft, wobei cis-3-Methyl-4-(phenylamino)-
1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester, F. 100,4°C,
erhalten wird.
13,7 Teile 4-Anilino-4-cyan-3-pipecolin-1-carbonsäuremethylester
werden zu 54 Teilen konzentrierter Schwefelsäure getropft,
wobei die Temperatur durch die exotherme Reaktion auf
etwa 45°C steigt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch zunächst
5 Stunden bei etwa 50°C und dann 16 bis 18 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man 300 Teile zerstoßenes
Eis zu, macht das Gemisch mit Natronlauge alkalisch
und extrahiert das Produkt mit Chloroform. Die organische Phase
wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Kristallisieren
des Rückstands aus 2-Propanol wird trans-4-Anilino-4-
carbamoyl-3-pipecolin-1-carbonsäuremethylester, F. 134°C,
erhalten.
Ein Gemisch aus 47,2 Teilen des erhaltenen trans-Isomeren,
89,6 Teilen Kaliumhydroxid und 410 Teilen 2-Propanol wird
unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf läßt
man das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen,
filtriert dann den entstandenen Niederschlag ab und verwirft
ihn. Das Filtrat wird eingedammpft und der Rückstand in
400 Teilen Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird so lange
eingeengt, bis sich ein Niederschlag bildet. Nach dem Abkühlen
wird der Niederschlag abfiltriert und in Trichlormethan
gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft, wobei trans-3-Methyl-4-(phenylamino)-
4-piperidincarboxamid, F. 188°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 22,5 Teilen des erhaltenen trans-Isomeren,
19,4 Teilen (2-Bromäthyl)-benzol, 14,4 Teilen N,N-Diäthyläthanamin
und 135 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird 4 Stunden
bei 70°C gerührt. Hierauf läßt man das Reaktionsgemisch auf
Raumtemperatur abkühlen, gießt es dann in 750 Teile Wasser
und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt
wird dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und
im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie
an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus
Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die
reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft,
wobei trans-3-Methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-
4-piperidincarboxamid, F. 156,6°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 5,4 Teilen des erhaltenen trans-Isomeren,
2,7 Teilen Kaliumhydroxid und 13,75 Teilen 1,2-Äthandiol wird
25 Stunden unter Rühren in einem Ölbad auf 220 bis 230°C erhitzt.
Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und gießt es
in 125 Teile Wasser. Dann wird filtriert, das Filtrat mit
Salzsäure angesäuert und mit Trichlormethan extrahiert. Die
wäßrige Phase wird abgetrennt und mit konzentrierter Natronlauge
alkalisch gemacht. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert,
mit 2-Propanol und 1,1′-Oxybispropan gewaschen und
aus einem Gemisch aus 20 Teilen Äthanol und 3 Teilen Wasser
kristallisiert, wobei trans-Natrium-3-methyl-4-(phenylamino)-
1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxylat-hydrat, F. 253 bis
254°C, erhalten wird.
Eine gerührte und auf 10°C gekühlte Lösung von 5,6 Teilen des
erhaltenen Natriumsalzes in 38 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid
wird mit einem Teil Methyljodid versetzt. Hierauf rührt
man zunächst 15 Minuten unter Kühlung in einem Wasserbad und
dann weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch
wird dann in 100 Teile Wasser gegossen und das Produkt
zweimal mit Benzol extrahiert. Die kombinierten Extrakte
werden dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert
und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie
an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol
und 1% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen
Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft,
wobei trans-3-Methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-
piperidincarbonsäuremethylester als Rückstand erhalten wird.
Ein Gemisch aus 60 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-
4-piperidincarbonsäurephenylmethylester und 320 Teilen Methanol
wird bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 10 Teilen einer
10prozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert.
Bei Zugabe von konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung löst
sich der während der Hydrierung entstandene Niederschlag. Man
filtriert den Katalysator ab, engt das Filtrat ein, versetzt
mit Methanol und engt nochmals ein. Nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur wird das Produkt abfiltriert und im Vakuum bei
120°C getrocknet, wobei 43,7 Teile 4-(Phenylamino-1-(2-phenyläthyl)-
4-piperidincarbonsäure, F. 268°C, erhalten werden.
Zu einer gerührten Lösung von 6,9 Teilen Lithium in 70 Teilen
wasserfreiem 1,1′-Oxybisäthan wird eine geringe Menge einer
Lösung von 78,1 Teilen Methyljodid in 70 Teilen wasserfreiem
1,1′-Oxybisäthan getropft, um die Reaktion in Gang zu bringen.
Nach Zugabe von 70 Teilen wasserfreiem 1,1′-Oxybisäthan wird
der Rest der Lösung tropfenweise bei Rückflußtemperatur zugegeben.
Hierauf wird 30 Minuten unter Rühren unter Rückfluß
gekocht. Anschließend gibt man portionsweise 16,2 Teile
4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure zu,
wobei eine heftige Reaktion einsetzt und die Rückflußtemperatur
beibehalten wird. Nach beendeter Zugabe rührt man noch
weitere 1½ Stunden unter Rückfluß und zersetzt dann das
Reaktionsgemisch durch tropfenweise Zugabe von 300 Teilen
Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand
wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung
eines Gemischs aus Trichlormethan und 5% Methanol als
Laufmittel gereinigt. Die erste Fraktion wird aufgefangen
und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus
14 Teilen 2,2′-Oxybispropan kristallisiert, wobei
1-[4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-äthanon,
F. 100,6°C, erhalten wird.
Zu einer gerührten und auf -5°C gekühlten Suspension von
16,2 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure
in 525 Teilen wasserfreiem 1,1′-Oxybisäthan werden
bei 0°C 228,5 Teile einer 20prozentigen 1-Lithiumbutanlösung
in Hexan getropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 3 Stunden
bei 0°C gerührt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch
durch Zugabe von 300 Teilen Wasser. Die organische Phase wird
abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und
eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie
an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan
und 2,5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die
reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft.
Der ölige Rückstand wird in 2,2′-Oxybispropan gelöst
und die Lösung mit Aktivkohle gerührt. Nach dem Abfiltrieren
der Aktivkohle wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand
aus Petroläther kristallisiert, wobei 1-[4-(Phenylamino)-1-
(2-phenyläther)-4-piperidinyl]-1-pentanon, F. 71,3°C, erhalten
wird.
Eine Suspension von 76,6 Teilen 1-Benzyl-4-anilinoisonipecotinsäure-
dihydrochlorid in Wasser wird mit Natronlauge alkalisch
gemacht. Hierauf filtriert man das Ganze und läßt das
Filtrat kristallisieren. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert,
in Eiswasser digeriert, wieder abfiltriert, nacheinander
mit Methanol und Diisopropyläther gewaschen und
schließlich getrocknet. Hierauf wird die Fraktion in 400 Teilen
Wasser mit 10 Teilen eines 5prozentigen Palladium-auf-
Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der errechneten
Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und
dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird noch weitere zweimal
mit Benzol eingedampft und dann getrocknet, wobei das Natriumsalz
von 4-Anilinoisopecotinsäure erhalten wird.
Zu einem gerührten und gekühlten (Eis-Salzbad) Gemisch aus
12,1 Teilen des erhaltenen Natriumsalzes, 200 Teilen 1 n Natronlauge
und 20 Teilen Tetrahydrofuran werden innerhalb
15 Minuten bei 2 bis 5°C 6,45 Teile Chlorameisensäureäthylester
in 25 Teilen Tetrahydrofuran getropft. Nach beendeter Zugabe
rührt man noch weitere 3 Stunden im Kühlbad und extrahiert
dann mit Äther. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und in einem
Rotationsverdampfer ohne Erhitzen entgast. Hierauf säuert man
das Gemisch mit Eisessig an, wobei sich ein Öl abscheidet. Dieses
wird in frischem Wasser gerührt und mit Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem
Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther kristallisiert, wobei
4-Anilino-1-(äthoxycarbonyl)-isonipecotinsäure, F. 149 bis
156°C, erhalten wird.
In ein gerührtes Gemisch aus 29,2 Teilen der erhaltenen Verbindung
in 240 Teilen Dioxan wird Phosgen eingeleitet, wobei die
Temperatur durch die exotherme Reaktion auf 45°C steigt. Man
rührt noch weitere 30 Minuten bei 45°C, erhitzt das Gemisch
unter Rückfluß und leitet 2 ½ Stunden langsam Phosgen ein.
Anschließend wird 30 Minuten Stickstoff eingeleitet. Schließlich
wird das Reaktionsgemisch auf einem siedenden Wasserbad
30 Minuten eingedampft. Der feste Rückstand wird in Äther digeriert,
wobei 2,4-Dioxo-1-phenyl-3-oxa-1,8-diazaspiro[4,5]-
decan-8-carbonsäureäthylester, F. 210,7°C, erhalten wird.
Der Grignard-Komplex: Äthylmagnesiumbromid wird auf übliche
Weise aus 10,57 Teilen 1-Bromäthan und 2,14 Teilen Magnesium
in 27 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt. Der
Komplex wird zu einer warmen Suspension von 25,7 Teilen
2,4-Dioxo-1-phenyl-3-oxa-1,8-diazaspiro[4,5]decan-8-carbonsäureäthyl-ester
in 213 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran getropft,
wobei eine exotherme Reaktion einsetzt. Nach beendeter
Zugabe wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem
Abkühlen zersetzt man das Reaktionsgemisch durch Zutropfen
einer Ammoniumchloridlösung. Die entstandenen Schichten werden
abgetrennt und die wäßrige Phase mit 1,1′-Oxybisäthan extrahiert.
Die kombinierten organischen Phasen werden mit Wasser
gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der
Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter
Verwendung von Trichlormethan und 3% Methanol als Laufmittel
gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das
Laufmittel abgedampft, wobei 4-(1-Oxopropyl)-4-(phenylamino)-1-
piperidincarbonsäureäthylester als Rückstand erhalten wird.
Ein Gemisch aus 10,2 Teilen der erhaltenen Verbindung, 19,8 Teilen
Kaliumhydroxid und 90 Teilen 2-Propanol wird unter Rühren
4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch
ein und versetzt den Rückstand mit 200 Teilen
Wasser. Dann wird das Gemisch auf ein Volumen von etwa
100 Teilen eingeengt und mit Trichlormethan extrahiert. Der
Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und
eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie
an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan
und 10% Methanol, das vorher mit Ammoniak gesättigt
worden ist, als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen
werden abgefangen und das Laufmittel abgedampft, wobei
1-[4-(Phenylamino)-4-piperidinyl]-1-propanon als Rückstand erhalten
wird.
Zu einem gerührten und gekühlten Gemisch von 13 Teilen Thiophenäthanol
und 15,3 Teilen Triäthylamin in 120 Teilen Methylenchlorid
werden bei etwa 0°C 12,7 Teile Mesylchlorid getropft.
Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 30 Minuten
und wäscht dann das Reaktionsgemisch mit Eiswasser. Die organische
Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird im gleichen Volumen Diisopropyläther
aufgenommen und wieder eingeengt, wobei 2-Thiophenäthanol-
methansulfonatester als Rückstand erhalten wird.
Ein Gemisch aus 4,1 Teilen des erhaltenen Esters, 3,5 Teilen
1-[4-Phenylamino)-4-piperidinyl]-1-propanon, 5,3 Teilen Natriumcarbonat
und 120 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter
Rühren 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser
und trennt dann die Schichten. Die organische Phase wird getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird
durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung
eines Gemischs aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel
gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und
das Laufmittel abgedampft. Der feste Rückstand wird aus
2,2′-Oxybispropan kristallisiert, abfiltriert und getrocknet,
wobei 1-{4-(Phenylamino)-1-[2-(2-thienyl)-äthyl]-4-piperidinyl}-
1-propanon, F. 127,1°C, erhalten wird.
Zu einer gerührten und leicht unter Rückfluß kochenden Lösung
von 43 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläther)-4-piperidincarbonsäureäthylester
in 288 Teilen wasserfreiem Benzol wird ohne
Erhitzen eine 70prozentige Lösung von 33,9 Teilen Natrium-dihydro-
bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat in 72 Teilen wasserfreiem
Benzol getropft. Nach beendeter Zugabe rührt man noch weitere
3 Stunden unter Rückfluß, läßt dann das Reaktionsgemisch über
Nacht auf Raumtemperatur abkühlen und gießt schließlich in
1000 Teile Eiswasser. Die erhaltene Emulsion wird durch Zusatz
einer konzentrierten Natronlauge zersetzt. Die organische
Schicht wird abgetrennt und durch Diatomeenerde filtriert. Der
Filterkuchen wird gründlich mit Benzol gewaschen. Das Filtrat
wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Kristallisieren
des Rückstands aus 385 Teilen 2,2′-Oxybispropan wird
ein Rohprodukt erhalten, das abfiltriert und aus 2-Propanol
umkristallisiert wird, wobei 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-
4-piperidinmethanol, F. 96,7°C, erhalten wird.
Eine gerührte Lösung von 15,5 Teilen des erhaltenen Produkts
in 67,5 Teilen Benzol wird nacheinander mit 112,5 Teilen
einer 60prozentigen Natronlauge und 0,1 Teilen N,N,N-Triäthylbenzolmethanaminiumchlorid
versetzt. Hierauf gibt man
unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur unterhalb 32°C
tropfenweise 6,3 Teile Dimethylsulfat zu. Das Gemisch wird
eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf weitere 6,4 Teile
Dimethylsulfat in zwei getrennten Portionen zugegeben werden,
wobei das Gemisch nach jeder Zugabe 3 bzw. 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt wird. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch
in Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol. Der
Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und
eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie
an Silikagel unter Verwendung von Trichlormethan und 5%
Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden
aufgefangen, und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand
wird in 1,1′-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid
überführt, das man abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert,
wobei 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinamin-
dihydrochlorid, F. 229,8°C, erhalten wird.
Eine gerührte Lösung von 24,83 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(2-
phenyläther)-4-piperidinmethanol in 128 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid
wird bei einer Temperatur unterhalb
30°C portionsweise mit 2,2 Teilen einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion
versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde
20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man bei einer
Temperatur unterhalb 30°C 9,11 Teile (Chlormethyl)-benzol
zutropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch
in 400 Teile Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol.
Der Extrakt wird viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch
Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs
aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt.
Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das
Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in
das Oxalat überführt, das man abfiltriert, aus 20 Teilen
2-Propanol kristallisiert, nochmals abfiltriert und trocknet,
wobei N-Phenyl-1-(2-phenyläthyl)-4-(phenylmethoxymethyl)-4-
piperidinamin-oxalat, F. 159,6°C erhalten wird.
Eine Lösung von 2,7 Teilen (2-Bromäthyl)-benzol, 3,1 Teilen
1-[4-(Phenylamino)-4-piperidinyl]-1-propanon und 2,6 Teilen
N,N-Diäthyläthanamin in 18 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird
4 ½ Stunden bei 80°C gerührt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch
in 100 Teile Wasser und extrahiert das Produkt
mit Benzol. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch
Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs
aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt.
Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das
Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird aus 2,2′-Oxybispropan
kristallisiert, wobei 1-[4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-
4-piperidinyl]-1-propanon, F. 105,6°C erhalten wird.
Ein Gemisch aus 100 Teilen 1-(Äthoxy-carbonyl)-4-carbamoyl-
4-(4-methylanilino)-piperidin, 184,8 Teilen Kaliumhydroxid
und 800 Teilen 2-Propanol wird unter Rühren 3 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen filtriert man das Reaktionsgemisch
und dampft das Filtrat fast zur Trockene ein.
Nach Zusatz von 400 Teilen Wasser wird weiter eingeengt, bis
sich ein Niederschlag bildet, der nach dem Abkühlen abfiltriert
und in Trichlormethan suspendiert wird. Das Filtrat
wird beiseitig genommen, das nicht gelöste Produkt abfiltriert
und zweimal aus Wasser kristallisiert. Nach nochmaligem Filtrieren
wird mit 2,2′-Oxybispropan gewaschen und getrocknet,
wobei 20 Teile einer ersten Rohfraktion erhalten werden. Das
Trichlormethanfiltrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Acetonitril
kristallisiert, wobei 26 Teile einer zweiten Rohfraktion
erhalten werden. Die beiden Rohfraktionen werden vereinigt
und aus Wasser umkristallisiert, wobei 4-[N-(4-Methylphenyl)-
amino]-4-piperidincarboxamid, F. 180,4°C, erhalten
wird.
Ein Gemisch aus 35 Teilen der erhaltenen Verbindung, 33,35 Teilen
(2-Bromäthyl)-benzol, 20 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und
225 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird 4 Stunden bei 70 bis
80°C gerührt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser
und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird
mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in Wasser gegossen, wobei sich das
Produkt als Niederschlag abscheidet, der abfiltriert, zweimal
in Wasser suspendiert, nochmals abfiltriert, mit 2,2′-Oxybispropan
gewaschen und schließlich getrocknet wird, wobei
4-[N-(4-Methylphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxamid-,
F. 163,1°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 40 Teilen der erhaltenen Verbindung, 27,5 Teilen
Kaliumhydroxid und 330 Teilen 1,2-Äthandiol wird unter
Rühren 28 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf läßt man
das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen
und gießt es dann in 600 Teile Wasser. Das Gemisch wird mit
Salzsäure angesäuert, worauf man das ölige, nicht gelöste Produkt
abfiltriert und beiseite nimmt. Das Filtrat wird mit
60prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Nach dem Abkühlen
wird der Niederschlag abfiltriert und in Wasser suspendiert.
Beim Kochen der Suspension scheidet sich das Produkt als Öl ab,
das mit 150 Teilen Trichlormethan versetzt wird. Die organische
Phase wird abgetrennt und eingedampft. Der feste Rückstand
wird zweimal in 160 Teilen 2-Propanol suspendiert, dann
abfiltriert und getrocknet, wobei eine erste Fraktion von
Natrium-4-[N-(4-methylphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-
piperidincarboxylat-hemihydrat, F. <300°C, erhalten wird. Das
vorstehend ölige Produkt wird in Trichlormethan gekocht. Die
organische Phase wird abgetrennt und eingedampft, worauf man
den festen Rückstand viermal in 80 Teilen 2-Propanol suspendiert.
Durch Abfiltrieren und Trocknen erhält man eine zweite
Fraktion der Verbindung.
Ein Gemisch aus 19 Teilen der erhaltenen Verbindung und
200 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid wird einige Zeit
auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen tropft man einer Temperatur
unterhalb 15°C 12,3 Teile Methyljodid zu. Nach beendeter
Zugabe rührt man weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur, gießt
dann das Reaktionsgemisch in 600 Teile Wasser und extrahiert
das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird zweimal mit
Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der
ölige Rückstand wird unter Rühren in 200 Teile Wasser gegossen.
Die überstehende wäßrige Phase wird abdekantiert und das
zurückbleibende Öl in Trichlormethan gelöst. Die Lösung wird
mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird zweimal durch Säulenchromatographie an
Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan
und 7% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen
werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der
ölige Rückstand wird in 2,2′-Oxybispropan suspendiert, dann
abfiltriert und getrocknet, wobei 4-(4-Methylphenylamino)-1-
(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester, F. 94,5°C,
erhalten wird.
Ein Gemisch aus 60,1 Teilen 4-[(4-Methylphenyl)-amino]-1-(2-
phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester, 27,6 Teilen
Kaliumhydroxid und 150 Teilen 1,2-Äthandiol wird unter Rühren
3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch
auf Raumtemperatur ab, gießt es in Wasser und
neutralisiert mit Essigsäure. Der Niederschlag wird abfiltriert,
aus N,N-Dimethylformamid kristallisiert, nochmals
filtriert und im Vakuum getrocknet, wobei 43,9 Teile
(79,2%) 4-[(4-Methylphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-
piperidincarbonsäure, F. 264,6°C, erhalten werden.
Nach dem Verfahren von Beispiel 31 werden unter Verwendung
einer äquivalenten Menge 4-[N-(3-Methoxyphenyl)-amino]-1-(2-
phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat bzw.
4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureät-hylester
als Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen
hergestellt:
4-[(3-Methoxyphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure-, F. 265,1°C und
4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl-4-piperidin-carbonsäure, F. <260°C.
4-[(3-Methoxyphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure-, F. 265,1°C und
4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl-4-piperidin-carbonsäure, F. <260°C.
Zu einer gerührten Lösung von 17,4 Teilen Lithium in 140 Teilen
wasserfreiem 1,1′-Oxybisäthan wird eine geringe Menge einer Lösung
von 193,7 Teilen Methyljodid in 210 Teilen wasserfreiem
1,1′-Oxybisäthan getropft. Nachdem die Reaktion durch Erwärmen
angesprungen ist, gibt man 420 Teile wasserfreies 1,1′-Oxybisäthan
zu. Der Rest der Lösung wird bei Rückflußtemperatur zugetropft,
worauf man weitere 45 Minuten unter Rückfluß rührt.
Hierauf werden portionsweise schnell 41,8 Teile 4-[(4-Methylphenyl)-
amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäure zugegeben,
wobei eine exotherme Reaktion abläuft und die Rückflußtemperatur
beibehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird eine
weitere Stunde unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird dann in einem Eisbad abgekühlt und durch tropfenweise
Zugabe von 1000 Teilen Wasser zersetzt. Die organische Phase
wird abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Phase wird mit
1,1′-Oxybisäthan extrahiert, worauf man den Extrakt trocknet,
filtriert und eindampft. Der feste Rückstand wird aus
2,2′-Oxybispropan kristallisiert, abfiltriert und aus
2,2′-Oxybispropan umkristallisiert, wobei 26 Teile (62,4%)
1-{4-[(4-Methylphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl}-
äthanon, F. 133,7°C, erhalten werden.
Nach dem Verfahren von Beispiel 33 werden unter Verwendung
äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden
Verbindungen in Form der freien Basen oder nach Behandlung
mit einer geeigneten Säure in Form der Säureadditionssalze
hergestellt:
1-{4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl}- äthanon; F. 119,4°C und
1-{4-[(3-Methoxyphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl}- äthanon; F. 188°C.
1-{4-[(4-Fluorphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl}- äthanon; F. 119,4°C und
1-{4-[(3-Methoxyphenyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl}- äthanon; F. 188°C.
Ein Gemisch aus 6 Teilen (2-Bromäthyl)-benzol, 8,7 Teilen
4-[N-(1-Phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremethylester, 5,4 Teilen
N,N-Diäthyläthanamin und 96 Teilen N,N-Dimethylacetamid
wird 3 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Hierauf gießt man das
Reaktionsgemisch in 400 Teile Wasser und extrahiert das Produkt
mit 1,1′-Oxybisäthan. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser
gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige
Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter
Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 5% Methanol
als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen
und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird
in 2-Propanol in das Citrat überführt, das man abfiltriert und
aus 2-Propanol kristallisiert, wobei Methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-
N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarboxylat-2-
hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat, F. 152,2°C, erhalten wird.
Nach dem Verfahren von Beispiel 35 werden unter Verwendung äquivalenter
Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden
Verbindungen in Form der Oxalate durch Behandeln der freien
Basen mit Oxalsäure hergestellt:
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbo-nsäureäthylester- oxalat-hemihydrat, F. 197,1°C (1),
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenylamino)-äthyl]- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 189,1°C (2),
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbo-nsäuremethylester- oxalat, F. 189,5°C (3),
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbo-nsäureäthylester- oxalat-hemihydrat, F. 197,1°C (1),
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenylamino)-äthyl]- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 189,1°C (2),
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbo-nsäuremethylester- oxalat, F. 189,5°C (3),
Ein Gemisch aus 3,5 Teilen 1-Chlor-4-(2-chloräthyl)-benzol,
4,4 Teilen 4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremethylester,-
2,1 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 63 Teilen
N,N-Dimethylformamid werden unter Rühren 8 Stunden auf
70 bis 80°C erhitzt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch
ab und versetzt mit Methylbenzol. Das Gemisch wird dann filtriert
und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der
Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Produkt mit Trichlormethan
extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser,
Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch
Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs
aus Trichlormethan und 10% Methanol als Laufmittel gereinigt.
Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das
Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon in das
Oxalat überführt, wobei 1-[2-(4-Chlorphenyl)-äthyl]-4-[N-(1-
oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-
oxalat, F. 200,5°C, erhalten wird.
Nach dem Verfahren von Beispiel 37 werden unter Verwendung einer
äquivalenten Menge eines geeignet substituierten (2-Chloräthyl)-
benzols anstelle von 1-Chlor-4-(2-chloräthyl)-benzol und Überführen
in ein Säureadditionssalz mit einer geeigneten Säure
die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-[2-(3-Methoxyphenyl)-äthyl]-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenyl- amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 169,8°C (1),
1-[2-(2-Methoxyphenyl)-äthyl]-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenyl- amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 179,2°C (2),
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1,2-[3-trifluormethyl)- phenyl]-äthyl-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 177,6°C (3),
1-[2-(2-Methylphenyl)-äthyl]-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenyl- amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 202,9°C (4),
1-[2-(3-Methylphenyl)-äthyl]-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenyl- amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 184,9°C (5),
1-[2-(4-Methoxyphenyl)-äthyl]-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenyl- amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 189,2°C (6), und
1-[2-(4-Methylphenyl)-äthyl]-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenyl- amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-hydrochlorid, F. 202,4°C (7).
1-[2-(3-Methoxyphenyl)-äthyl]-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenyl- amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 169,8°C (1),
1-[2-(2-Methoxyphenyl)-äthyl]-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenyl- amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 179,2°C (2),
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1,2-[3-trifluormethyl)- phenyl]-äthyl-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 177,6°C (3),
1-[2-(2-Methylphenyl)-äthyl]-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenyl- amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 202,9°C (4),
1-[2-(3-Methylphenyl)-äthyl]-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenyl- amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 184,9°C (5),
1-[2-(4-Methoxyphenyl)-äthyl]-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenyl- amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 189,2°C (6), und
1-[2-(4-Methylphenyl)-äthyl]-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenyl- amino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-hydrochlorid, F. 202,4°C (7).
Ein Gemisch aus 3,6 Teilen 1-Bromhexan, 5,8 Teilen
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremethylester,-
3,5 Teilen N,N-Diäthyläthanamin, 0,1 Teil Kaliumjodid
und 45 Teilen wasserfreiem Benzol wird unter Rühren
18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch
ab, wäscht es zweimal mit 50 Teilen Wasser,
trocknet, filtriert und dampft es ein. Der Rückstand wird
durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung
eines Gemischs aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel
gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen
und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 70 Teilen
2,2′-Oxybispropan gelöst, worauf man die Lösung mit Aktivkohle
rührt, dann die Kohle abfiltriert und das Filtrat eindampft.
Der ölige Rückstand wird in 4-Methyl-2-pentanon in
das Oxalat überführt, das man abfiltriert und trocknet, wobei
1-Hexyl-4-[4-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremeth-ylester-
oxalat, F. 263,9°C, erhalten wird.
Nach dem Verfahren von Beispiel 39 werden unter Verwendung
einer äquivalenten Menge eines geeigneten niederen Alkylbromids
anstelle von 1-Bromhexan die folgenden Verbindungen
in dem angegebenen Lösungsmittel hergestellt:
Mit wasserfreiem Benzol als Lösungsmittel:
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1-pentyl-4-piperidincarbonsäuremet-hylester- oxalat, F. 181,8°C (1),
Mit Methylbenzol als Lösungsmittel:
1-Heptyl-4-[N-1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremeth-ylester- oxalat, F. 149,1°C (2).
Mit wasserfreiem Benzol als Lösungsmittel:
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1-pentyl-4-piperidincarbonsäuremet-hylester- oxalat, F. 181,8°C (1),
Mit Methylbenzol als Lösungsmittel:
1-Heptyl-4-[N-1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremeth-ylester- oxalat, F. 149,1°C (2).
Ein Gemisch aus 2 Teilen 1,3-Dihydro-2H-inden-2-on, 4,4 Teilen
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremethylester
und 80 Teilen Methanol wird bei Raumtemperatur und
Normaldruck mit 2 Teilen eines 10prozentigen Palladium-auf-
Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten
Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab und
dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie
an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus
Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die
reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft.
Der 29645 00070 552 001000280000000200012000285912953400040 0002002610228 00004 29526 Rückstand wird in 2,2′-Oxybispropan gelöst, worauf
man die Lösung mit Aktivkohle rührt, dann die Kohle abfiltriert
und das Filtrat eindampft. Der Rückstand wird in
4-Methyl-2-pentanon in das Oxalat überführt, das man abfiltriert
und aus 2-Propanol kristallisiert, wobei 1-(2,3-Dihydro-
1H-inden-2-yl)-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarbonsä-uremethylester-
oxalat-2-propylat, F. 206°C, erhalten
wird.
Ein Gemisch aus 3,54 Teilen α-Methylphenäthylalkohol-methansulfonatester,
4,6 Teilen 4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-
4-piperidincarbonsäureäthylester, 3,97 Teilen Natriumcarbonat
und 160 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 16 Stunden unter Rückfluß
gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, filtriert,
wäscht das Filtrat zweimal mit 200 Teilen Wasser,
trocknet, filtriert und dampft es ein. Der Rückstand wird durch
Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs
aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt.
Die erste Fraktion wird aufgefangen und das Laufmittel
abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat
überführt, worauf man das Gemisch eindampft und das zurückbleibende
Salz auf 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert.
Das Produkt wird abfiltriert und im Vakuum bei 120°C getrocknet,
wobei 1-(1-Methyl-2-phenyläthyl)-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-
4-piperidincarbonsäureäthylester-oxalat, F. 201,8°C,
erhalten wird.
Nach dem Verfahren von Beispiel 42 werden unter Verwendung
äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden
Verbindungen hergestellt:
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1-[2-(2-thienyl)-äthyl]-4- piperidincarbonsäuremethylester-hydrochlorid, F 210,3°C (1),
1-(1-Methyl-2-phenyläthyl)-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 197°C (2) und
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1-[2-(2-thienyl)-äthyl]-4- piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 201,6°C (3).
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1-[2-(2-thienyl)-äthyl]-4- piperidincarbonsäuremethylester-hydrochlorid, F 210,3°C (1),
1-(1-Methyl-2-phenyläthyl)-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 197°C (2) und
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1-[2-(2-thienyl)-äthyl]-4- piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 201,6°C (3).
Ein Gemisch aus 1,3 Teilen 2-Phenyloxiran und 3 Teilen
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarbonsäureäthylester
wird 18 Stunden bei 100°C gerührt. Hierauf wird das
Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das ölige Produkt
wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung
eines Gemischs aus Trichlormethan und 5% Methanol
als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen
und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird
in 2,2′-Oxybispropan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt,
das man abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon
kristallisiert, wobei 1-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-4-[N-(1-oxopropyl)-
N-phenylamino]-4-piperidincarbonsäureäthylester-hydrochlorid,
F. 201,9°C, erhalten wird.
Nach dem Verfahren von Beispiel 44 wird unter Verwendung
äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien und durch
Umsetzen mit einer geeigneten Säure in ein Säureadditionssalz
die folgenden Verbindung hergestellt:
1-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 194,2°C.
1-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 194,2°C.
Ein Gemisch aus 5,1 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(2--phenyläthyl)-4-
piperidincarbonsäureethylester und 11 Teilen Buttersäureanhydrid
wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf kühlt
man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab, gießt es in
Wasser und macht es mit Ammoniumhydroxid alkalisch. Das Produkt
wird mit Trichlormethan extrahiert, worauf man den Extrakt
mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft.
Der ölige Rückstand wird zweimal durch Säulenchromatographie
an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan
und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen
Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft.
Der Rückstand wird in 2,2′-Oxybispropan und 2-Propanol in das
Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und zweimal, zunächst
bei -20°C aus 2-Propanon und dann aus 2-Propanol
kristallisiert. Durch Abfiltrieren und Trocknen wird
4-[N-(1-Oxobutyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbon-säuremethylester-
hydrochlorid-hemihydrat, F. 186,6°C,
erhalten.
Nach dem Verfahren von Beispiel 46 werden unter Verwendung
äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden
Verbindungen der Formel (I) in Form der Säureadditionssalze
hergestellt:
4-[N-(1-Oxobutyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbon-säureäthylester- hydrochlorid, F. 176,4°C (1),
4-[N-(4-Fluorphenyl)-N-(1-oxopropyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 201,1°C (2),
4-[N-(3-Methoxyphenyl)-N-(1-oxopropyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 171,5°C (3),
4-[N-(4-Methoxyphenyl)-N-(1-oxopropyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 189,3°C (4),
4-[N-(4-Fluorphenyl)-N-(1-oxopropyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäuremethylester-hydrochlorid, F. 75,2°C (5),
cis-3-Methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 177°C (6) und
trans-3-Methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 161,4°C (7).
4-[N-(1-Oxobutyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbon-säureäthylester- hydrochlorid, F. 176,4°C (1),
4-[N-(4-Fluorphenyl)-N-(1-oxopropyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 201,1°C (2),
4-[N-(3-Methoxyphenyl)-N-(1-oxopropyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 171,5°C (3),
4-[N-(4-Methoxyphenyl)-N-(1-oxopropyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 189,3°C (4),
4-[N-(4-Fluorphenyl)-N-(1-oxopropyl)-amino]-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäuremethylester-hydrochlorid, F. 75,2°C (5),
cis-3-Methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 177°C (6) und
trans-3-Methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)- 4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 161,4°C (7).
Ein Gemisch aus 3,52 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-
4-piperidincarbonsäureäthylester, 1,25 Teilen Cyclopropancarbonylchlorid,
1,8 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 45 Teilen Methylbenzol
wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf
kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und
wäscht mit Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird
in 2,2′-Oxybispropan gelöst, worauf man die Lösung mit Aktivkohle
rührt, dann die Kohle abfiltriert und das Filtrat eindampft.
Der ölige Rückstand wird in 2,2′-Oxybispropan und
2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert
und aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, wobei 4-[N-(Cyclopropylcarbonyl)-
N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester-
hydrochlorid, F. 194,8°C, erhalten wird.
Nach dem Verfahren von Beispiel 48 wird durch Umsetzen von
4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester
mit Cyclopropancarbonylchlorid 4-[N-(Cyclopropylcarbonyl)-
N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-
hydrochlorid, F. 197,8°C hergestellt.
Ein Gemisch aus 33,8 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-
4-piperidincarbonsäuremethylester und 100 Teilen Propionsäureanhydrid
wird 6 ½ Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf
läßt man das Reaktionsgemisch unter Rühren über Nacht
auf Raumtemperatur abkühlen und gießt es dann in Eiswasser.
Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert, worauf man den
Extrakt mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft.
Der Rückstand wird zweimal durch Säulenchromatographie an
Silikagel unter Verwendung eines Gemisch aus Trichlormethan
und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die erste Fraktion
wird aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand
wird in 2-Propanol und 1,1′-Oxybisäthan in das Hydrat überführt.
Das ölige Salz wird in einem Gemisch aus 2-Propanol
und 1,1′-Oxybisäthan digeriert, worauf man das feste Produkt
abfiltriert, zweimal aus 2-Propanol und dann weitere zweimal
aus 2-Propanon kristallisiert, schließlich abfiltriert und im
Vakuum bei 100°C trocknet, wobei eine erste Fraktion von
4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperi
dincarbonsäuremethylester-2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat,
F. 151,9°C, erhalten wird.
Die zweite Fraktion wird ebenfalls aufgefangen und das Laufmittel
abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das
Citrat überführt, das man abfiltriert und zunächst aus
2-Propanol, dann aus 2-Propanon kristallisiert. Hierbei wird
eine zweite Fraktion von 4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]-1-
(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-2-hydroxy-
1,2,3-propantricarboxylat, F. 153,4°C, erhalten.
A. Eine warme Lösung von 1,76 Teilen cis-3-Methyl-4-(phenyl
amino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester
und 1,5 Teilen L-(+)-N-[(4-Methylphenyl)-sulfonyl]-glutaminsäure
in 16 Teilen 2-Propanon wird zur Kristallisation langsam
auf Raumtemperatur abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird
abgesaugt (das Filtrat wird beiseite genommen), mit Wasser
gewaschen, getrocknet und aus Methanol kristallisiert, wobei
cis (+)-3-Methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperi
dincarbonsäuremethylester-L (+)-N-[(4-methylphenyl)-sulfonyl]-glutamat,
= 29,52° (0,5prozentige Methanollösung), erhalten
wird. Aus diesem Salz wird die freie Base durch Natronlauge
freigesetzt und mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt
wird getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 0,5 Teile
(57%) cis (+)-3-Methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-
piperidincarbonsäuremethylester, F. 112,5°C; = +14,3°
(0,5prozentige Methanollösung), erhalten werden.
Das vorstehend erhaltene Filtrat wird zur Trockene eingeengt.
Aus dem zurückbleibenden Salz wird die Base mit Natronlauge
freigesetzt und mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt
wird getrocknet, filtriert und eingedampft, worauf man den
Rückstand in 2-Propanon in das D (-)-N-[(4-Methylphenyl)-sulfonyl]-glutamat
überführt. Das Salz wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen, getrocknet, filtriert und aus Methanol kristallisiert,
wobei cis (-)-3-Methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenyl
äthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester-D (-)-N-[(4-methyl
phenyl)-sulfonyl]-glutamat; = -28,83° (0,5prozentige Methanollösung),
erhalten wird. Die Base wird mit Natronlauge
freigesetzt und mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt
wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Bei der Kristallisation
des Rückstands aus Benzol/Hexan werden 0,5 Teile
(57%) cis (-)-3-Methyl-4-(phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-
piperidincarbonsäuremethylester, F. 112,5°C; = 13,6°
(0,5prozentige Methanollösung), erhalten.
B. Ein Gemisch aus 3 Teilen cis (-)-3-Methyl-4-(phenylamino)-1-
(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester, und 10 Teilen
Propionsäureanhydrid wird 30 Stunden unter Rückfluß gerührt.
Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, gießt es in
Wasser, macht es mit Ammoniumhydroxid alkalisch und extrahiert
das Produkt mit Methylbenzol. Der Extrakt wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand
wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung
eines Gemischs aus Trichlormethan und 2% Methanol als
Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen
und das Laufmittel abgedampft. Der Rückstand wird in
2-Propanol und 2,2′-Oxybispropan in das Oxalat überführt, das
man abfiltriert und trocknet, wobei 0,7 Teile (16,5%)
cis (+)-3-Methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-
4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 177,2°C,
= +40,4° (0,5prozentige Methanollösung), erhalten werden.
C. Ein Gemisch aus 3 Teilen cis (+)-3-Methyl-4-(phenylamino)-1-
(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäuremethylester und 10 Teilen
Propionsäureanhydrid wird 48 Stunden unter Rückfluß gerührt.
Hierauf läßt man das Reaktionsgemisch über Nacht auf
Raumtemperatur abkühlen, gießt es dann in Wasser und macht es
mit Ammoniumhydroxid alkalisch. Das Produkt wird mit Methylbenzol
extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht,
trocknet, filtriert und im Vakuum eindampft. Der Rückstand
wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung
eines Gemischs aus Trichlormethan und 2% Methanol als Laufmittel
gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen
und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in
2-Propanol und 2,2′-Oxybispropan in das Oxalat überführt. Der
Überstand wird abdekantiert und das zurückbleibende klebrige
Salz aus 2-Propanol kristallisiert, wobei 0,9 Teile (21,3%)
cis (-)-3-Methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-
4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat, F. 176°C,
= -40,3° (0,5prozentige Methanollösung), erhalten werden.
Ein gerührtes Gemisch aus 5,5 Teilen N-[4-(Methoxymethyl)-4-
piperidinyl]-N-phenylpropanamid, 1,33 Teilen Natriumcarbonat,
0,1 Teil Kaliumjodid und 45 Teilen Benzol wird mit 3 Teilen
1-Brombutan versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden unter Rückfluß
gerührt. Hierauf trennt man die organische Phase ab,
wäscht sie mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft sie ein.
Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel
unter Verwendung von Trichlormethan und 10% Methanol als
Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen
und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird
in 1,1′-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt,
das man abfiltriert und trocknet, wobei N-[1-Butyl-4-
(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid-hydrochlorid-
hemihydrat, F. 150,9°C, erhalten wird.
Nach dem Verfahren von Beispiel 52 werden unter Verwendung äquivalenter
Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden
Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Basen bzw. nach
Behandlung mit einer geeigneten Säure in Form der Säureadditionssalze
in dem angegebenen Lösungsmittel hergestellt:
Mit Methylbenzol als Lösungsmittel:
N-[1-Heptyl-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid- oxalat, F. 168,1°C (1),
N-[1-Hexyl-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid- oxalat, F. 177,6°C (2),
N-[4-(Methoxymethyl)-1-pentyl-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid- oxalat, F. 173°C (3) und;
Mit 4-Methyl-2-pentanon als Lösungsmittel:
N-[4-(Methoxymethyl)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N- phenylpropanamid, F. 85°C (4).
Mit Methylbenzol als Lösungsmittel:
N-[1-Heptyl-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid- oxalat, F. 168,1°C (1),
N-[1-Hexyl-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid- oxalat, F. 177,6°C (2),
N-[4-(Methoxymethyl)-1-pentyl-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid- oxalat, F. 173°C (3) und;
Mit 4-Methyl-2-pentanon als Lösungsmittel:
N-[4-(Methoxymethyl)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N- phenylpropanamid, F. 85°C (4).
Ein Gemisch aus 11 Teilen N-(2-Bromäthyl)-benzolamin-hydrobromid,
8,3 Teilen N-[4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-
N-phenylpropanamid, 9,1 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und
54 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird unter Rühren 2 Stunden auf
70 bis 80°C erhitzt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch
auf Raumtemperatur ab, gießt es in Wasser und extrahiert das
Produkt mit Benzol. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird
zweimal durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung
eines Gemischs aus Trichlormethan und 6% Methanol als
Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen
und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird
in 1,1′-Oxybisäthan und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt,
das man abfiltriert, das 2-Propanol kristallisiert,
wieder abfiltriert und trocknet, wobei 5,3 Teile
N-{4-(Methoxymethyl)-1-[2-(phenylamino)-äthyl]-4-piperidinyl}-
N-phenylpropanamid-dihydrochlorid, F. 192,4°C, erhalten werden.
Nach dem Verfahren von Beispiel 54 wird unter Verwendung
äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgende
Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base
hergestellt:
N-{4-(Methoxymethyl)-1-[2-(2-pyridinyl)-äthyl]-4-piperidinyl}- N-phenylpropanamid, F. 93,9°C.
N-{4-(Methoxymethyl)-1-[2-(2-pyridinyl)-äthyl]-4-piperidinyl}- N-phenylpropanamid, F. 93,9°C.
Ein Gemisch aus 3,7 Teilen 1-(2-Chloräthyl)-4-methoxybenzol,
5,5 Teilen N-[4-Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid,
0,1 Teilen Natriumjodid, 2,52 Teilen N,N-Diäthyläthanamin
und 45 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird 24 Stunden bei 70°C
gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
ab, gießt es in Wasser und extrahiert das Produkt mit
Benzol. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert
und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie
an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs
aus Trichlormethan und 3% Methanol als Laufmittel gereinigt.
Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel
abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol in das
Oxalat überführt, das man abfiltriert und im Vakuum trocknet,
wobei N-{-(Methoxymethyl)-1-[2-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-4-
piperidinyl}-N-phenylpropanamid-oxalat, F. 185,3°C, erhalten
wird.
Nach dem Verfahren von Beispiel 56 werden unter Verwendung
äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden
Verbindungen hergestellt:
N-{1-[2-(4-Fluorphenyl)-äthyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl}- N-phenylpropanamid-oxalat, F. 187,4°C (1) und
N-{4-(Methoxymethyl)-1-[2-(4-methoxymethyl)-äthyl]-4-piperidinyl}- N-phenylpropanamid-oxalat, F. 189,9°C (2).
N-{1-[2-(4-Fluorphenyl)-äthyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl}- N-phenylpropanamid-oxalat, F. 187,4°C (1) und
N-{4-(Methoxymethyl)-1-[2-(4-methoxymethyl)-äthyl]-4-piperidinyl}- N-phenylpropanamid-oxalat, F. 189,9°C (2).
Ein Gemisch aus 13 Teilen N-[4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-
N-phenylpropanamid, 26,5 Teilen Natriumcarbonat und 280 Teilen
4-Methyl-2-pentanon wird bis zur Trockene azeotrop destilliert.
Hierauf versetzt man mit 20,5 Teilen 2-Thiophenäthanolmethansulfonatester
und rührt das Ganze 12 Stunden unter Rückfluß.
Anschließend wäscht man das Reaktionsgemisch zweimal
mit Wasser und trennt die Phasen. Die organische Phase wird
getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand
wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung
eines Gemischs aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel
gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen
und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird in
2-Propanon in das Citrat überführt, das man abfiltriert und
trocknet, wobei N-{4-(Methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)-äthyl]-
4-piperidinyl}-N-phenylpropanamid-2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat,
F. 130,8°C erhalten wird.
Nach dem Verfahren von Beispiel 58 werden unter Verwendung
äquivalenter Mengen geeigneter Methansulfonate bzw. 4-Methylbenzolsulfonate
die folgenden Verbindungen der Formel (I) in
Form der freien Basen bzw. nach Umsetzen mit einer geeigneten
Säure in Form der Säureadditionssalze hergestellt:
N-{4-(Methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)-äthyl]-4-piperidinyl}- N-phenylpropanamid, F. 98,6°C (1), durch Umsetzen von N-[4-(Methoxymethyl)- 4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid mit 2-[(2-Thienyl)- äthyl]-methansulfonat,
N-[4-(Methoxymethyl)-1-(1-methyl-2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]- N-phenylpropanamid-oxalat, F. 196,8°C (2), durch Umsetzen mit [1-Methyl-2-phenyläthyl]-methansulfonat,
N-{1-[2-(2-Furanyl)-äthyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl}-N- phenylpropanamid-oxalat, F. 178,6°C (3), durch Umsetzen mit [2-(2-Furanyl)-äthyl]-4-methylbenzolsulfonat.
N-{4-(Methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)-äthyl]-4-piperidinyl}- N-phenylpropanamid, F. 98,6°C (1), durch Umsetzen von N-[4-(Methoxymethyl)- 4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid mit 2-[(2-Thienyl)- äthyl]-methansulfonat,
N-[4-(Methoxymethyl)-1-(1-methyl-2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]- N-phenylpropanamid-oxalat, F. 196,8°C (2), durch Umsetzen mit [1-Methyl-2-phenyläthyl]-methansulfonat,
N-{1-[2-(2-Furanyl)-äthyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl}-N- phenylpropanamid-oxalat, F. 178,6°C (3), durch Umsetzen mit [2-(2-Furanyl)-äthyl]-4-methylbenzolsulfonat.
Ein Gemisch aus 22,3 Teilen Natriumcarbonat und 560 Teilen
4-Methyl-2-pentanon wird 5 Minuten zur Trockene azeotrop
destilliert. Hierauf versetzt man mit 19,3 Teilen
N-[4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid und
22 Teilen 2-Thiophenäthanol-4-methylbenzolsulfonat und rührt
das Ganze unter Rückfluß 24 Stunden. Anschließend kühlt man
das Reaktionsgemisch ab, filtriert und dampft das Filtrat ein.
Der Rückstand wird in 1,1′-Oxybisäthan aufgenommen und mit
2-Propanol angesäuert, das vorher mit gasförmigen Chlorwasserstoff
gesättigt worden ist. Man filtriert das entstandene
Hydrochlorid ab und setzt die Base auf übliche Weise mit Natronlauge
frei. Das Produkt wird mit 1,1′-Oxybisäthan extrahiert,
worauf man den Extrakt trocknet, filtriert und eindampft. Der
beim Stehen verfestigte Rückstand wird in 2-Propanon und
1,1′-Oxybisäthan in das Citrat überführt, das man abfiltriert
und aus 2-Propanon kristallisiert, wobei N-{4-(Methoxymethyl)-
1-[2-(2-thienyl)-äthyl]-4-piperidinyl}-N-phenylpropanamid-2-
hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat, F. 136,3°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 3,6 Teilen 2-Brom-1-phenyl-1-propanon,
4,1 Teilen N-[4-Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid,
3,5 Teilen N-(1-Methyläthyl)-2-propanamin und 80 Teilen
4-Methyl-2-pentanon wird 16 Stunden unter Rückfluß gerührt.
Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab,
filtriert den Niederschlag ab und dampft das Filtrat ein. Der
ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel
unter Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 3% Methanol
als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden
aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand
verfestigt sich beim Digerieren in Petroläther. Das Produkt
wird abfiltriert, aus 2,2′-Oxybispropan kristallisiert,
wieder abfiltriert und getrocknet, wobei N-[1-(1-Benzoyläthyl)-
4-(methoxyphenyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid, F. 123°C,
erhalten wird.
Eine gerührte Lösung von 13,2 Teilen N-[1-(1-Benzoyläthyl)-
4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid in
164 Teilen Methanol wird portionsweise mit 1,34 Teilen Natriumborhydrid
versetzt (leicht exotherme Reaktion). Nach beendeter
Zugabe wird zunächst 2 Stunden bei 35°C und dann 16 bis
18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf dampft man das
Reaktionsgemisch ein, nimmt den Rückstand in 50 Teilen Wasser
auf und wärmt das Ganze einige Zeit. Nach dem Abkühlen wird
das Produkt dreimal mit 75 Teilen Trichlormethan extrahiert.
Die kombinierten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird
zweimal durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung
eines Gemischs aus Trichlormethan und 3% Methanol als
Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird
mit Petroläther digeriert, abfiltriert, aus 2,2′-Oxybispropan
und einem Tropfen 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, wieder
filtriert und bei 110°C getrocknet, wobei N-[1-(2-Hydroxy-1-
methyl-2-phenyläthyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-
phenylpropanamid, F. 154,2°C, erhalten wird.
Ein Gemisch aus 2 Teilen 2-Phenyloxiran und 4,1 Teilen
N-[4-Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid wird
18 Stunden unter Rühren auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Säulenchromatographie
an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs
aus Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt.
Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Laufmittel
abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 1,1′-Oxybisäthan und
2-Propanol in das Hydrochlorid überführt. Hierauf dekantiert
man den Überstand und kristallisiert das zurückbleibende Salz
aus 2-Propanon. Durch Filtrieren und Trocknen im Vakuum wird
N-[1-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-
N-phenylpropanamid-hydrochlorid, F. 223,7°C, erhalten.
Ein gerührtes Gemisch aus 3,25 Teilen 4-(Methoxymethyl)-N-
phenyl-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinamin und 36 Teilen wasserfreiem
Methylbenzol wird bei Raumtemperatur mit einem Gemisch
aus 1,25 Teilen Cyclopropancarbonylchlorid und 9 Teilen
wasserfreiem Methylbenzol versetzt. Hierauf rührt man das Gemisch
3 Stunden unter Rückfluß, filtriert dann heiß und läßt
das Produkt beim Abkühlen aus dem Filtrat auskristallisieren.
Durch Abfiltrieren, Waschen mit 2,2′-Oxybispropan und Trocknen
wird N-[4-(Methoxymethyl)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-
phenylcyclopropancarboxamid-hydrochlorid, F. 178,6°C, erhalten.
Ein Gemisch aus 5,9 Teilen N-Phenyl-N-[1-(2-phenyläthyl)-4-
(phenylmethoxymethyl)-4-piperidinyl]-propanamid-hydrochlorid
und 120 Teilen Methanol wird bei Raumtemperatur und Normaldruck
mit 2 Teilen eines 10prozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-
Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten
Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab, wäscht ihn
auf dem Filter mit Methanol und dampft das Filtrat ein. Der
ölige Rückstand verfestigt sich beim Kratzen. Das feste Produkt
wird aus 20 Teilen 2-Propanon bei Raumtemperatur kristallisiert,
abfiltriert und bei 0°C aus 2-Propanol umkristallisiert,
wobei N-[4-(Hydroxymethyl)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-
N-phenylpropanamid-hydrochlorid, F. 218,4°C, erhalten
wird.
Eine gerührte Lösung von 8,4 Teilen N-[1-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-
4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid
in 52,5 Teilen 1,1′-Oxybisäthan wird mit 2,15 Teilen Propionsäurechlorid
und 3,8 Teilen N,N-Diäthyläthanamin versetzt.
Hierauf rührt man das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß, läßt
es dann auf Raumtemperatur abkühlen, gießt es in Wasser und
trennt die Schichten. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand
wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung
eines Gemischs aus Trichlormethan und 7% Methanol
als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen
und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird
in 2-Propanol in das Oxalat überführt, worauf man das Lösungsmittel
abdampft und den öligen Rückstand durch Digerieren in
siedendem 4-Methyl-2-pentanon verfestigt. Das Salz wird abfiltriert,
aus 2-Propanol kristallisiert, wieder abfiltriert
und getrocknet, wobei 4,6 Teile (36,8%) [2-{4-(Methoxymethyl)-
4-[(1-oxopropyl)-phenylamino]-1-piperidinyl}-1-phenyläthyl]-
propionat-sesquioxalat, F. 171,2°C, erhalten werden.
Ein Gemisch aus 4,8 Teilen 1-[4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-
4-piperidinyl]-äthanon und 15 Teilen Propionsäureanhydrid
wird 5 Stunden bei 180°C (Ölbad) gerührt. Hierauf läßt
man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und rührt weitere
16 bis 18 Stunden. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in
Eiswasser gegossen und mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung
alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Benzol extrahiert,
worauf man den Extrakt zweimal mit Wasser wäscht, trocknet,
filtriert und im Vakuum eindampft. Der Rückstand wird in
1,1′-Oxybisäthan aufgenommen, worauf man die Lösung mit Aktivkohle
rührt, diese dann abfiltriert und das Filtrat eindampft.
Der Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt,
das man abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert,
wobei N-[4-Acetyl-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid-
oxalat, F. 196,8°C, erhalten wird.
Nach dem Verfahren von Beispiel 67 werden unter Verwendung
äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden
Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Basen bzw.
nach dem Umsetzen mit einer geeigneten Säure in Form der Säureadditionssalze
hergestellt:
N-[4-(1-Oxopentyl)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanam-id- oxalat, F. 200,8°C (1),
N-{4-(1-Oxopropyl)-1-[2-(2-thienyl)-äthyl]-4-piperidinyl}-N- phenylpropanamid-oxalat, F. 206°C (2),
N-[4-Acetyl-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenylbutanamid- oxalat, F. 198,9°C (3),
N-[4-(1-Oxopropyl)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanam-id- oxalat, F. 215,6°C (4) und
N-[4-Acetyl-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-(4-fluorphenyl)- propanamid, F. 136,1°C (5).
N-[4-(1-Oxopentyl)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanam-id- oxalat, F. 200,8°C (1),
N-{4-(1-Oxopropyl)-1-[2-(2-thienyl)-äthyl]-4-piperidinyl}-N- phenylpropanamid-oxalat, F. 206°C (2),
N-[4-Acetyl-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenylbutanamid- oxalat, F. 198,9°C (3),
N-[4-(1-Oxopropyl)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanam-id- oxalat, F. 215,6°C (4) und
N-[4-Acetyl-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-(4-fluorphenyl)- propanamid, F. 136,1°C (5).
Ein Gemisch aus 4 Teilen 1-[4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-
4-piperidinyl]-1-propanon, 1,35 Teilen Cyclopropancarbonylchlorid,
1,47 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 45 Teilen Methylbenzol
wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluß gerührt.
Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab,
gießt es in Wasser und trennt die Schichten. Die organische
Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige
Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter
Verwendung eines Gemischs aus Trichlormethan und 3% Methanol
als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen
und das Laufmittel abgedampft. Der ölige Rückstand wird
in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert,
aus 2-Propanol kristallisiert und trocknet, wobei
N-[4-(1-Oxopropyl)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenylcyclopro-pancarboxamid-
oxalat, F. 219,6°C, erhalten wird.
Nach dem Verfahren von Beispiel 69 wird N-[4-Acetyl-1-(2-phenyläthyl)-
4-piperidinyl]-N-phenylcyclopropancarboxyamid-oxalat,
F. 206,8°C durch Umsetzen von 1-[4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-
4-piperidinyl]-äthanon mit Cyclopropancarbonylchlorid
hergestellt.
Ein Gemisch aus 8 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(2-phenyläthyl)-4-
piperidinmethanol und 35 Teilen Propionsäureanhydrid wird
3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man
das Reaktionsgemisch in 300 Teile Eiswasser und macht mit Natronlauge
alkalisch. Das Produkt wird mit 1,1′-Oxybisäthan extrahiert,
worauf man das Extrakt mit Wasser wäscht, trocknet,
filtriert und eindampft. Der Rückstand wird in 140 Teilen
2,2′-Oxybispropan aufgenommen, worauf man die Lösung mit Aktivkohle
rührt, dann die Kohle abfiltriert und das Filtrat eindampft.
Der Rückstand wird in 2-Propanon in das Oxalat überführt,
das man abfiltriert und trocknet, wobei N-[4-(Hydroxymethyl)-
1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid-
propionat-oxalat, F. 182°C, erhalten wird.
Claims (14)
1. N-(4-Piperidinyl)-N-phenylamide der allgemeinen Formel
(I)
in der die Reste die folgende Bedeutung haben:
Z ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder die Methoxygruppe,
L ein Alkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-1-methyläthyl-, 2-Phenyl-2-hydroxyäthyl-, 2-Phenyl-2-hydroxy-1-methyläthyl- oder 2-(Phenylamino)-äthyl-, wobei die Phenylgruppe durch ein Halogenatom, die Methylgruppe, die Methoxygruppe oder die Trifluormethylgruppe substituiert sein kann, oder der 2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylrest, oder die 2-(2-Pyridinyl)äthyl-, 2-(2-Fluranyl)äthyl- oder 2-(2-Thienyl)äthylgruppe,
X ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
R die Cyclopropyl-, Äthyl- oder Propylgruppe,
R¹
Z ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder die Methoxygruppe,
L ein Alkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-1-methyläthyl-, 2-Phenyl-2-hydroxyäthyl-, 2-Phenyl-2-hydroxy-1-methyläthyl- oder 2-(Phenylamino)-äthyl-, wobei die Phenylgruppe durch ein Halogenatom, die Methylgruppe, die Methoxygruppe oder die Trifluormethylgruppe substituiert sein kann, oder der 2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylrest, oder die 2-(2-Pyridinyl)äthyl-, 2-(2-Fluranyl)äthyl- oder 2-(2-Thienyl)äthylgruppe,
X ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
R die Cyclopropyl-, Äthyl- oder Propylgruppe,
R¹
- a) ein Carboxylatrest der allgemeinen Formel in der R² die Methyl- oder Äthylgruppe ist,
- b) ein Alkanoylrest der allgemeinen Formel in der R³ ein niederer Alkylrest ist, oder
- c) ein Oxymethylrest der allgemeinen Formel -CH₂-O-R⁴in der R⁴ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. N-4-(Methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)-äthyl]-4-piperidinyl-
N-phenylpropanamid und dessen pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionssalze.
3. 4-[(1-Oxopropyl)-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidincarbonsäu-remethylester
und dessen pharmazeutisch
verträgliche Säureadditionssalze.
4. 4-[(1-Oxopropyl)-phenylamino]-1-[2-(2-thienyl)-äthyl]-4-
piperidincarbonsäuremethylester und dessen pharmazeutisch
verträgliche Säureadditionssalze.
5. 1-(1-Methyl-2-phenyläthyl)-4-[(1-oxopropyl)-phenylamino]-
4-piperidincarbonsäuremethylester und dessen
pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
6. cis-3-Methyl-4-[(1-oxopropyl)-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-
4-piperidincarbonsäuremethylester und dessen
pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
7. 4-[(Cyclopropylcarbonyl)-phenylamino]-1-(2-phenyläthyl)-
4-piperidincarbonsäuremethylester und dessen pharmazeutisch
verträgliche Säureadditionssalze.
8. N-[4-Acetyl-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid
und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
9. N-[4-Acetyl-1-(2-phenyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenylcyclopropancarb-oxamid
und dessen pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionssalze.
10. N-[4-(Methoxymethyl)-1-(2-phenyläthyl)-4-piperdinyl]-N-
phenylpropanamid und dessen pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionssalze.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in der die Reste
Z, X und R die vorstehend genannte Bedeutung haben,
R⁵- a) ein Carboxylatrest der allgemeinen Formel in der R⁶ die Methyl- oder Äthylgruppe ist.
- b) ein Alkanoylrest der allgemeinen Formel in der R³ ein niederer Alkylrest ist, oder
- c) ein Oxymethylrest der allgemeinen Formel -CH₂-O-R⁷in der R⁷ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist,
- mit einer Verbindung der allgemeinen Formel L¹a Y, in der L¹ ein Alkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-1-methyläthyl-, 2-(Phenylamino)-äthyl- oder 2,3-Dihydro-1H- inden-2-ylrest ist und Y einen reaktiven Esterrest darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-a-1) umsetzt, oder
- b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in der R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel in der X, R, R⁵ und R⁸ wie oben definiert sind, umsetzt, oder
- c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der Formel unter gleichzeitiger katalytischer Hydrierung mit einem geeigneten Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Z, X, R und R⁵ wie oben definiert sind, umsetzt, oder
- d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
in der X und Z wie oben definiert sind, mit einem geeigneten
Acylhalogenid der allgemeinen FormelR-CO-Halogen,das ein Äthyl-, Propyl- oder ein Cyclopropylcarbonylhalogenid
sein kann,
oder mit einem geeigneten Anhydrid einer Säure R COOH
oder mit gemischten Anhydriden der Säure R COOH,
falls R der Äthyl-, Propyl- oder Cyclopropylrest ist,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-b)
in der
L² einen Alkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-1- methyläthyl- oder 2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylrest bedeutet, und
R⁹- a) einen Rest der allgemeinen Formel in der R² die vorstehende Bedeutung hat,
- b) einen Rest der allgemeinen Formel in der R³ die vorstehende Bedeutung hat, oder
- c) einen Rest der allgemeinen Formel CH₂-O-R¹⁰in der R¹⁰ eine Methylgruppe ist, darstellt, acyliert,
- e) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-d) in der Z, X, R und L² wie oben definiert sind, unter Verwendung eines geeigneten Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-c) katalytisch hydriert oder
- f) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-f) in der Z, X, R und R⁵ wie oben definiert sind, mit einem geeigneten Reduktionsmittel in einem geeigneten organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-e) reduziert
und gegebenenfalls die in den Stufen a) bis f) erhaltenen
Verbindungen in pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionssalze überführt und/oder in die stereochemisch
optisch isomeren Formen auftrennt.
12. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer
Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 10 sowie üblichen
Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
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