DE69531331T2

DE69531331T2 - Phenylpiperidinderivate als neurokinin antagonists

Info

Publication number: DE69531331T2
Application number: DE69531331T
Authority: DE
Inventors: Peter Robert Wilmington Bernstein; Scott Carson Wilmington Miller
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1994-10-27
Filing date: 1995-10-24
Publication date: 2004-05-27
Anticipated expiration: 2015-10-25
Also published as: EP0709376A3; EP0709376B1; JP2008019266A; EP0709376A2; ES2203632T3; JPH08208606A; US5731309A; GB9421709D0; DE69531331D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte 1,4-Diaminobutan-Derivate, die die pharmakologischen Wirkungen der unter der Bezeichnung Neurokinine bekannten endogenen Neuropeptid-Tachykinine, insbesondere am Neurokinin-1-Rezeptor (NK1-Rezeptor) und Neurokinin-2-Rezeptor (NK2-Rezeptor), antagonisieren. Die neuen 1,4-Diaminobutan-Derivate eignen sich überall dort, wo ein derartiger Antagonismus gewünscht ist. Derartige Verbindungen können sich somit bei der Behandlung von Krankheiten, an denen der NK1- und/oder der NK2-Rezeptor beteiligt sind, als wertvoll erweisen, beispielsweise bei der Behandlung von Asthma und verwandten Beschwerden. Die Erfindung betrifft außerdem die neuen 1,4-Diaminobutan-Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung bei einer derartigen Behandlung, Verfahren zu ihrer Verwendung sowie Verfahren und Zwischenprodukte für die Herstellung der neuen 1,4-Diaminobutan-Derivate.
Die Säugetier-Neurokinine bilden eine Klasse von Peptidneurotransmittern, die im peripheren und im zentralen Nervensystem anzutreffen sind. Die drei wichtigsten Neurokinine sind SP (SP), Neurokinin A (NKA) und Neurokinin B (NKB). Außerdem gibt es zumindest von NKA N-terminal verlängerte Formen. Für diese drei wichtigsten Neurokinine sind mindestens drei Rezeptortypen bekannt. Die Rezeptoren werden auf der Grundlage ihrer die Neurokinin-Agonisten SP, NKA und NKB begünstigenden relativen Selektivitäten als Neurokinin-1-Rezeptoren (NK1-Rezeptoren), Neurokinin-2-Rezeptoren (NK2-Rezeptoren) bzw. Neurokinin-3-Rezeptoren (NK3-Rezeptoren) bezeichnet. In der Peripherie sind SP und NKA in C-afferenten sensorischen Neuronen, die durch als C-Fasern bekannte, marklose Nervenenden gekennzeichnet sind, lokalisiert und werden durch selektive Depolarisation dieser Neuronen oder selektive Stimulation der C-Fasern ausgeschüttet. C- Fasern befinden sich im Atemwegsepithel, und die Tachykinine rufen bekanntlich starke Wirkungen hervor, die eindeutig vielen der bei Asthmatikern zu beobachtenden Symptome gleichen. Zu den Wirkungen der Ausschüttung oder Einbringung von Tachykininen in die Atemwege von Säugetieren gehören Bronchokonstriktion, erhöhte mikrovaskuläre Permeabilität, Vasodilatation, erhöhte Schleimsekretion und Aktivierung von Mastzellen. Da die Tachykinine somit an der bei Asthmatikern zu beobachtenden Pathophysiologie und Atemwegshyperreaktivität beteiligt sind, kann sich die Blockade der Wirkung von ausgeschütteten Tachykininen bei der Behandlung von Asthma und verwandten Beschwerden als nützlich erweisen. Für einen sowohl für NK1- als auch für NK2-Rezeptoren selektiven Cyclopeptid-Antagonisten (FK-224) wurde die klinische Wirksamkeit bei menschlichen Patienten, die an Asthma und chronischer Bronchitis leiden, nachgewiesen. M. Ichinose et al., Lancet, 1992, 340, 1248. Über nichtpeptidische Tachykinin-Antagonisten wurde beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer (EPA) 428434, EPA 474561, EPA 512901, EPA 512902, EPA 515240 und EPA 559538 sowie in WO 94/10146, WO 95/05377, WO 95/12577, WO 95/15691, EPA 0625509, EPA 0630887, Bioorganic & Med. Chem. Lett., Band 3, Nr. 5, 1993, S. 925–30 (Verbindung SR 48968 und Tabelle auf Seite 929 darin) und Euorpean Respiratory Journal, Band 6, 1993, S. 735–42 (Verbindung SR 48968 darin) berichtet. Es wurde nun eine Reihe von nichtpeptidischen Antagonisten des NK1- und NK2-Rezeptors entdeckt, was die Grundlage der vorliegenden Erfindung bildet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine erfindungsgemäße Verbindung, bei der es sich um eine Verbindung der Formel I (die Formel ist nachstehend zusammen mit anderen, durch römische Zahlen bezeichneten Formeln im Anschluß an die Beispiele aufgeführt) handelt, worin:
Q¹ für 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidino, 4-(2-Oxopiperidino)-piperidino oder 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)-piperidino steht;
Q² für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Phenyl-C_1-3-alkyl, -C(=Ο)R² oder -C(=O)NR³R⁴ steht, wobei ein Phenylring einen oder zwei, unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkyl und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann;
Q³ für Phenyl-C_1-3-alkyl steht, wobei der Phenylring einen oder zwei, unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkyl und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann; oder
Q² und Q³ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimidgruppe bilden;
Q⁴ für Phenyl, das einen oder zwei, unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkyl und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann; Thienyl, Imidazolyl, Benzo[b]thiophenyl oder Naphthyl, die jeweils einen Halogensubstituenten tragen können; Biphenylyl oder über Kohlenstoff verknüpftes Indolyl, das in 1-Stellung einen Benzylsubstituenten tragen kann, steht;
R² für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkoxy steht und
R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl stehen;
oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs in Q¹
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon
oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q¹ ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt.
Eine besondere Gruppe von Verbindungen bilden diejenigen, worin Q¹ für 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidino, 4-(2-Oxopiperidino)piperidino oder 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)-piperidino steht; Q² für Wasserstoff, Benzyl, Formyl, Phenethyl, N-Methylaminocarbonyl, Acetyl oder Methyl steht; Q³ für Benzyl, Phenethyl, 3,5-Dichlorbenzyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenethyl, 3-Methoxybenzyl oder 2-Methoxybenzyl steht und Q⁴ für 3,4-Dichlorphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl steht;
oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs in Q¹
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon
oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q¹ ein vierwertiger-Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt.
Eine speziellere Gruppe von Verbindungen bilden diejenigen, worin Q¹ für 4-Acetamido-4-phenylpiperidino steht und Q³ für 2-Methoxybenzyl steht;
oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs in Q¹
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon
oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q¹ ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt.
Eine weitere besondere Gruppe von Verbindungen bilden diejenigen, worin Q¹ für 4-Acetamido-4-phenylpiperidino steht und Q⁴ für 3,4-Dichlorphenyl steht;
oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs in Q¹
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon
oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q¹ ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt.
Eine weitere speziellere Gruppe von Verbindungen bilden diejenigen, worin Q² für Wasserstoff oder Methyl steht;
oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs in Q¹
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon
oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q¹ ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt.
Es versteht sich, daß eine Verbindung der Formel I ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten kann und daß eine derartige Verbindung in optisch aktiven, racemischen und/oder diastereomeren Formen isoliert werden kann. Eine Verbindung kann Polymorphismus aufweisen. Die vorliegende Erfindung umfaßt selbstverständlich alle racemischen, optisch aktiven, diastereomeren, polymorphen oder stereoisomeren Formen mit NK1- oder NK2-antagonistischen Eigenschaften oder Gemische davon, wobei in der Technik gut bekannt ist, wie optisch aktive Formen herzustellen sind (beispielsweise durch Trennung der racemischen Form oder durch Synthese aus optisch aktiven Edukten) und wie die NK1- und NK2-antagonistischen Eigenschaften nach den an sich bekannten Standardtests und den im folgenden beschriebenen Tests zu bestimmen sind. Es kann bevorzugt sein, die Verbindung der Formel I in einer Form zu verwenden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie die Form, die an dem in Formel I mit * bezeichneten Zentrum (S)-Konfiguration aufweist, in einem Enantiomerenüberschuß von mindestens 95%, 98% oder 99% enthält.
In der vorliegenden Beschreibung stehen R^a, R^b, R¹, R² usw. für generische Reste und haben keine andere Bedeutung. Es versteht sich, daß generische Begriffe wie C_1-3-Alkyl und C_1-6-Alkyl sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylreste umfassen, bei Bezügen auf einzelne Alkylreste wie "Propyl" aber nur der geradkettige ("normale") Rest gemeint ist und verzweigtkettige Isomere wie "Isopropyl" im einzelnen genannt werden. Ähnliches gilt fair andere generische Gruppen, beispielsweise Alkoxy, Alkanoyl usw. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Aryl bezeichnet einen Phenylrest oder einen ortho-anellierten bicyclischen carbocyclischen Rest mit etwa neun bis zehn Ringatomen, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist. Heteroaryl umfaßt einen Rest, der über ein Ringkohlenstoffatom eines monocyclischen aromatischen Rings mit fünf Ringatomen, bestehend aus Kohlenstoff und einem bis vier unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen, oder mit sechs Ringatomen, bestehend aus Kohlenstoff und einem oder zwei Stickstoffatomen, gebunden ist, sowie einen davon abgeleiteten Rest eines ortho-anellierten bicyclischen Heterocyclus mit etwa acht bis zehn Atomen, insbesondere eines Benz-Derivats oder eines durch Anellierung eines Propenylen-, Trimethylen- oder Tetρamethylendiradikals abgeleiteten Derivats, sowie ein stabiles N-Oxid davon.
Zu den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen einer Verbindung der Formel I gehören diejenigen, die mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, die ein physiologisch unbedenkliches Anion liefert, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure oder para-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden.
Einen anderen Aspekt der Erfindung bildet eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I, oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs in Q¹ oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q¹ ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines N-Oxids eines Piperidinstickstoffs oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon oder eines quartären Ammoniumsalzes davon, in dem der Piperidinstickstoff ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt; kann man so vorgehen, daß man

(a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Q² für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder Phenyl-C_1-3-alkyl steht, ein Amin der Formel IV: mit einem geeigneten Aldehyd reduktiv alkyliert;
(b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Q² für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder Phenyl-C_1-3-alkyl steht, ein Amin der Formel IV: mit einem Alkylierungsmittel der Formel V worin Y für eine Abgangsgruppe steht, alkyliert;
(c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Q² für -C(=O)R² steht, ein Amin der Formel VI: mit einem entsprechenden aktivierten Säurederivat der Formel VII acyliert;
(d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Q² für Formyl steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin Q² für Wasserstoff steht, formyliert;
(e) zur Herstellung eines N-Oxids des Piperidinstickstoffs in Q¹ den Piperidinstickstoff einer entsprechenden Verbindung der Formel I oxidiert;
(f) zur Herstellung eines quartären Ammoniumsalzes des Piperidinstickstoffs in Q¹ den Piperidinstickstoff einer entsprechenden Verbindung der Formel I mit einem Alkylierungsmittel der Formel R¹-Y, worin Y für eine Abgangsgruppe steht, alkyliert;
(g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I mit einer Sulfinylgruppe den Schwefel einer entsprechenden Verbindung der Formel I mit einer Sulfidgruppe oxidiert;
(h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I mit einer aromatischen Hydroxylgruppe den Ether einer entsprechenden Verbindung der Formel I mit einer aromatischen Alkoxygruppe spaltet.

Es kann erwünscht sein, bei allen oder Teilen der oben beschriebenen Verfahren gegebenenfalls eine Schutzgruppe zu verwenden; die Schutzgruppe kann dann abgespalten werden, wenn die Endverbindung gebildet werden soll.
Danach kann man für jede der obigen Verfahrensweisen ein gegebenenfalls gewünschtes pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung der Formel I durch Umsetzung der Verbindung der Formel I mit einer Säure, die ein physiologisch unbedenkliches Gegenion liefert, oder nach einer anderen üblichen Verfahrensweise herstellen.
Es versteht sich außerdem, daß bestimmte der verschiedenen fakultativen Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen durch standardmäßige aromatische Substitutionsreaktionen eingeführt oder durch übliche Modifikationen funktioneller Gruppen entweder vor oder unmittelbar nach den obigen Verfahren erzeugt werden können, und als solche zum Verfahrensaspekt der Erfindung gehören. Die Reagenzien und Reaktionsbedingungen für derartige Verfahrensweisen sind in der Chemie gut bekannt.
Wenn die für die obigen Verfahrensweisen benötigten Edukte nicht im Handel erhältlich sind, können sie nach Standardtechniken der organischen Chemie, in Anlehnung an die Synthese von bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen und in Anlehnung an die oben beschriebenen Verfahrensweisen oder die in den Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden. Die Edukte und die Verfahrensweisen zu ihrer Herstellung bilden weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung.
Ein zweckmäßiges Zwischenprodukt für die Herstellung einer Verbindung der Formel I ist ein Amin der Formel IV, worin Q² für Wasserstoff steht, das wie in Schema I gezeigt hergestellt werden kann. Durch Alkylierung eines Nitrils der Formel VIII mit 2-Tetrahydropyran-2-yloxyethylbromid und anschließende Reduktion des Nitrils erhält man ein Amin der Formel X. Durch Hydrolyse des Acetals und anschließende Schätzung des Amins, beispielsweise durch Bildung eines Phthalimid-Derivats, erhält man einen Alkohol der Formel XI. Durch Oxidation des Alkohols erhält man einen Aldehyd der Formel XII. Durch reduktive Kupplung eines Aldeyhds der Formel XII mit einem Amin der Formel Q¹H erhält man ein Zwischenprodukt der Formel XIII, bei dem es sich ebenfalls um eine erfindungsgemäße Verbindung handelt. Durch Entschützung des Amins erhält man eine Verbindung der Formel IV, worin Q² für Wasserstoff steht.
Piperidine der Formel Q¹-H sind aus leicht erhältlichen Edukten nach bekannten Synthesemethoden zugänglich. So wird die Herstellung von Piperidinen der Formel Q¹-H beispielsweise in den europäischen Patentanmeldungen mit der Veröffentlichungsnummer (EPA) 428434, EPA 474561, EPA 512901, EPA 512902, EPA 515240 und EPA 559538 sowie in WO 94/10146, EPA 0625509 und EPA 0630887 beschrieben. Für den Fachmann ist leicht ersichtlich, daß zur Herstellung der Edukte verschiedene Sequenzen zur Verfügung stehen und die zu den Edukten und Produkten der vorliegenden Erfindung führenden Sequenzen unter entsprechender Berücksichtigung der Synthesemethoden und vorhandenen Reste abgeändert werden können.
Der Nutzen einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon (im folgenden zusammen als eine "Verbindung" bezeichnet) läßt sich anhand von Standardtests und klinischen Studien einschließlich denjenigen gemäß den oben zitierten EPA-Veröffentlichungen und den im nachfolgenden beschriebenen nachweisen.
SP-Rezeptor-Bindungstest (Test A)
Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Bindung von SP am NK1-Rezeptor kann anhand eines Tests unter Verwendung des in Erythroleukämie-Zellen der Maus (MEL-Zellen) exprimierten humanen NK1-Rezeptors nachgewiesen werden. Die Isolierung und Charakterisierung des humanen NK1-Rezeptors erfolgte gemäß B. Hopkins et al., "Isolation and characterization of the human lung NK1 receptor cDNA" Biochem. Biophys. Res. Comm., 1991, 180, 1110– 1117; und der NK1-Rezeptor wurde in Erythroleukämie-Zellen der Maus (MEL-Zellen) in Anlehnung an die nachstehend in Test B beschriebene Verfahrensweise exprimiert.
Neurokinin-A-Rezeptor-Bindungstest (NKA-Rezeptor-Bindungstest) (Test B)
Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Bindung von NKA am NK2-Rezeptor kann anhand eines Tests unter Verwendung des in Erythroleukämie-Zellen der Maus (MEL-Zellen) exprimierten humanen NK2-Rezeptors nachgewiesen werden, wie in Aharony, D., et al., "Isolation and Pharmacological Characterization of a Hampster Neurokinin A Receptor cDNA" Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9–19, beschrieben. Bei einer Erstanwendung dieses Tests ergab sich für die Standardverbindung L-659,877 ein IC₅₀-Wert von 30 nM bezüglich ³H-NKA-Bindung an MELM.
Die Selektivität einer Verbindung für die Bindung an den NK1- und NK2-Rezeptor kann durch Bestimmung ihrer Bindung an andere Rezeptoren anhand von Standardtests, beispielsweise unter Verwendung eines tritiierten Derivats von NKB in einer für NK3-Rezeptoren selektiven Gewebepräparation, gezeigt werden.
Im allgemeinen zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen in Test A und Test B statistisch signifikante Bindungsaktivität, wobei in der Regel ein K_i-Wert von 1 μM oder viel weniger gemessen wurde. So wies beispielsweise die Verbindung gemäß Beispiel 3 bei Test A einen K_i-Wert von 0,43 μM und bei Test B einen Ki-Wert von 0,013 μM auf.
Kaninchen-Pulmonalarterie: Funktioneller NK1-Test in vitro (Test C)
Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Wirkung des Agonisten Ac[Arg⁶, Sar⁹, Met(0₂)¹¹]SP(6–11) (der als ASMSP bezeichnet wird) in Lungengewebe kann anhand eines funktionellen Tests nachgewiesen werden, der unter ähnlichen Bedingungen wie in Emonds-Alt, X., et al., "In vitro and in vivo biological activities of Sr 140333, a novel potent non-peptide tachykinin NK₁ receptor antagonist", Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403–413, und folgendermaßen durchgeführt wird.
Männliche weiße Neuseeland-Kaninchen werden durch letale Injektion (Nembutal, 60 mg/kg in eine kanülierte Ohrvene) getötet. Vor dem Nembutal wird zur Verringerung der Blutgerinnung Heparin (0,0025 ml/kg einer 1000-U/ml-Lösung) in die Ohrvene injiziert. Der rechte und linke Ast der Pulmonalarterie werden vom Rest des Lungengewebes getrennt und halbiert, was vier Ringsegmente von jedem Tier liefert. Die Segmente mit intaktem Endothel werden zwischen Bügeln aus rostfreiem Stahl aufgehängt und in mit einem Wassermantel (37°C) umgebene, kontinuierlich mit 95% O₂/5% CO₂ begaste Gewebebäder mit physiologischer Salzlösung der folgenden Zusammensetzung (mM) gegeben: NaCl 119,0; KCl 4,6; CaCl₂ 1,8; MgCl₂ 0,5; NaH₂PO₄ 1,0; NaHCO₃ 25,0; Glucose 11,0; Indomethacin 0,005 (zur Inhibierung von Cyclooxygenase); sowie dl-Propranolol 0,001 (zur Inhibierung von b-adrenergen Rezeptoren). Die auf jedes Gewebe ausgeübte Anfangsspannung von 2 Gramm wird über einen Äquilibrierungszeitraum von 0,5 Stunden beibehalten. Spannungsänderungen werden auf einem Grass-Polygraphen über Kraftmeßwandler vom Typ Grass FT-03 gemessen.
1 × 10^–6 M Thiorphan (zur Inhibierung von E.C.3.4.24.11) und ein selektiver NK2-Antagonist (zur Inhibierung von NK₂-Rezeptoren), wie beispielsweise ein Antagonist gemäß WO 94/148184, EPA 0625509, EPA 0630887 oder der Antagonist SR 48968 (3 × 10^–8 M), werden den Gewebebädern zusammen mit der Testverbindung oder ihrem Träger 90 Minuten vor dem NK₁-Rezeptoragonisten Ac[Arg⁶, Sar⁹, Met(O₂)¹¹]SP(6–11) (der als ASMSP bezeichnet wird) zugesetzt. Eine Stunde nach Zusatz von 3 × 10^–6 M Phenylephrin zur Induktion von Tonus im Gewebe werden die kumulativen Konzentrations-Reaktions-Wirkungen von ASMSP erhalten, und am Ende jedes Versuchs werden 1 × 10^–3 M Papaverin zur Bestimmung der Maximalgröße der Relaxation (als 100 definiert) zugegeben.
Zur Bestimmung der Wirksamkeit der Verbindungen berechnet man für jede getestete Konzentration die scheinbaren Dissoziationskonstanten (K_B) nach der Standardgleichung: KB = [Antagonist]/(Dosisverhältnis – 1)worin Dosisverhältnis = antilog[(log des molaren EC₅₀-Werts des Agonisten ohne Verbindung) – (log des molaren EC₅₀-Werts des Agonisten mit Verbindung)]. Die K_B-Werte werden in die negativen Logarithmen umgewandelt und als -log des molaren K_B-Werts (d. h. pK_B) ausgedrückt. Die Wirksamkeit des Agonisten wird bei 50% seiner eigenen maximalen Relaxation in jeder Kurve bestimmt. Die EC₅₀-Werte werden in negative Logarithmen umgewandelt und als -log des molaren EC₅₀-Werts ausgedrückt. Die maximalen Relaxationsreaktionen auf ASMSP werden bestimmt, indem man die Maximalreaktion auf den Agonisten als Prozentanteil der durch Papaverin hervorgerufenen Relaxation ausdrückt.
Meerschweinchentrachea-Test: Funktioneller NK2-Test in vitro (Test D)
Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Wirkung des Agonisten [β-A1a8]-Neurokinin A(4–10) (der als BANK bezeichnet wird) in Lungengewebe kann anhand eines funktionellen Tests in Meerschweinchentrachea nachgewiesen werden, der unter ähnlichen Bedingungen wie in Ellis, J. L., et al., "Pharmacological examination of receptors mediating contractile responses to tachykinins in airways isolated from human, guinea pig and hamster", J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 267, 95–101, und folgendermaßen durchgeführt wird:
Männliche Meerschweinchen werden durch einen harten Schlag auf den Kopf getötet und dann ausgeblutet. Die Trachea wird entnommen, von überschüssigem Gewebe befreit (einschließlich Entfernung des Epithels) und spiralförmig geschnitten. Jedes in Längsrichtung geschnittene Tracheasegment wird als Streifen in ein mit einem Wassermantel (37,5°C) umgebenes, kontinuierlich mit 95% O₂/5% CO₂ begastes Gewebebad mit physiologischer Salzlösung der folgenden Zusammensetzung (mM) gegeben: NaCl 119,0; KCl 4,6; CaCl₂ 1,8; MgCl₂ 0,5; NaH₂PO₄ 1; NaHCO₃ 25; Glucose 11; sowie Indomethacin 0,005 (zur Inhibierung von Cyclooxygenase). Die auf jedes Gewebe ausgeübte Anfangsspannung von 5 Gramm wird über einen Äquilibrierungszeitraum von 0,5 Stunden beibehalten, bevor andere Arzneistoffe zugegeben werden. Die Kontraktionsreaktionen werden auf einem Grass- Polygraphen über Kraftmeßwandler vom Typ Grass FT-03 gemessen.
Gewebe werden mit einer einzigen Konzentration von Capsaicin (1 × 10^–6 M) provoziert und ausgiebig gewaschen, bevor ein selektiver NK1-Antagonist, wie beispielsweise (±)-CP96345 (3 × 10^–7 M) (zur Blockierung von – NK1-Rezeptoren) und 1 × 10^–6 M Thiorphan (zur Blockierung von E.C.3.4.24.11) zugegeben werden. Mit der kumulativen Zugabe des NK₂-Agonisten [β-A1a8]-Neurokinin A(4–10) (der als BANK bezeichnet wird) wird 35 Minuten nach der Thiorphan-Zugabe begonnen. Die Zugabe von Testverbindung erfolgt 120 min vor BANK.
Zur Bestimmung der Wirksamkeit der Verbindungen berechnet man für jede getestete Konzentration scheinbare Dissoziationskonstanten (K_B) nach der Standardgleichung: KB = [Antagonist]/(Dosisverhältnis – 1)worin Dosisverhältnis = antilog[(log des molaren EC₅₀-Werts des Agonisten ohne Verbindung) – (log des molaren EC₅₀-Werts des Agonisten mit Verbindung)]. Die K_B-Werte werden in die negativen Logarithmen umgewandelt und als -log des molaren K_B-Werts (d. h. pK_B) ausgedrückt. Die Wirksamkeit von BANK wird bei 50% seiner eigenen maximalen Reaktion in jeder Kurve bestimmt. Die EC₅₀-Werte werden in negative Logarithmen umgewandelt und als -log des molaren EC₅₀-Werts ausgedrückt. Die maximalen Kontraktionsreaktionen auf BANK werden bestimmt, indem man die Maximalreaktion auf BANK als Prozentanteil der durch Capasacin hervorgerufenen Anfangskontraktion ausdrückt.
Im allgemeinen zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen in den Tests C und D funktionelle Aktivität, wobei in der Regel bei jedem Test ein pKB von 5 oder mehr gemessen wurde. So wies beispielsweise die Verbindung gemäß Beispiel 10 in Test C einen pKB von 6,02 und in Test D einen pKB von 5,50 auf.
Test auf erschwerte Bauchatmung (Dyspnoe) am Meerschweinchen: Funktioneller NK₁- und NK₂-Test in vivo (Test E)
Die Wirkung einer Verbindung als Antagonist von NK₁-oder NK₂-Rezeptoren läßt sich auch in vivo an Labortieren nachweisen, beispielsweise durch Abänderung eines Meerschweinchen-Aerosol-Routinetests, der zur Bewertung von Leukotrien-Antagonisten in Snyder et al., "Conscious guinea-pig aerosol model for evaluation of peptide leukotriene antagonists", J. Pharmacol. Meth., 1988, 19, 219, beschrieben und folgendermaßen durchgeführt wird.
Unter Verwendung der von Snyder et al. vorbeschriebenen Kammer aus klarem Kunststoff zum Festhalten von Meerschweinchen, die nur mit dem Kopf Bronchokonstriktor-Agonisten ausgesetzt werden sollen, wird sechs wachen Meerschweinchen bei jedem Manöver gleichzeitig Agonist mittels Aerosol verabreicht. Die Aerosolisierung des Tachykinin-NK₁-selektiven Agonisten ASMSP oder des Tachykinin-NK₂-selektiven Agonisten BANK in einer Konzentration von jeweils 3 × 10^–5 M erfolgt mit Hilfe eines Ultraschall-Verneblers Devilbiss Model 25 in einem in die Kammer mit einer Rate von 2 L/Minute eintretenden Luftstrom.
Meerschweinchen mit einem Gewicht von 275 bis 400 g wird etwa 16 Stunden vor dem Versuch die Nahrung entzogen. Auf Blockierung von Wirkungen von ASMSP oder BANK oder deren Träger (10% PEG400 in Kochsalzlösung) zu prüfende Verbindungen werden zu verschiedenen Zeiten vor der Aerosol-Agonistenprovokation p. o., i. v. oder per Aerosol verabreicht. Alle Tiere werden mit Atropin (10 mg/kg, i. p, 45 Minuten Vorbehandlung), Indomethacin (10 mg/kg, i. p., 30 Minuten Vorbehandlung), Propranolol (5 mg/kg, i. p., 30 Minuten Vorbehandlung) und Thiorphan (1 mg/ml Aerosol über einen Zeitraum von 5 Minuten, 15 Minuten Vorbehandlung) vorbehandelt.
Die Aerosolprovokation mit dem Agonisten verursacht eine anfängliche Zunahme der Atemfrequenz und danach eine Abnahme mit frühen Anzeichen geringfügiger Beteiligung – der Bauchmuskeln. Mit fortgesetzter Exposition nimmt die Atemfrequenz weiter ab, und das Atmen wird mit größerer Beteiligung der Bauchmuskeln schwerer. Der eindeutig erkennbare Endpunkt ist der Punkt, an dem das Atmungsmuster des Meerschweinchens gleichbleibend langsam, tief und forciert ist und eine erhebliche Beteiligung der Bauchmuskeln zu erkennen ist. Die Zeit (in Sekunden) vom Beginn der Aerosolprovokation bis zu diesem Endpunkt wird für jedes Tier mit einer Stoppuhr bestimmt. Die Tiere kollabierten im allgemeinen nach Erreichen des Endpunkts und erholten sich nicht mehr von der durch den Agonisten induzierten Atemnot. Antagonisten führen zu einer Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen des Endpunkts. Die Tiere erhalten die Aerosolgabe des Agonisten über einen Zeitraum von höchstens 780 Sekunden.
Die Unterschiede zwischen den mit Arzneistoff behandelten Gruppen und entsprechenden, mit Träger behandelten Vergleichsgruppen werden mit Hilfe des t-Tests nach Student für ungepaarte Werte verglichen. Die Ergebnisse werden als % Schutzwerte angegeben, wobei % Schutz = [(Arzneistoffzeit – mittlere Vergleichszeit)/(maximale Aerosolzeit – mittlere Vergleichszeit)] × 100.
Klinische Studien
Klinische Studien zum Nachweis der Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung können anhand von Standardmethoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die Fähigkeit einer Verbindung zur Verhinderung oder Behandlung der Symptome von Asthma oder asthmaähnlichen Beschwerden durch Provokation mit inhalierter Kaltluft oder Allergen und Evaluierung mittels Standard-Pulmonalmessungen, wie beispielsweise FEV₁ (forciertes expiratorisches Volumen in einer Sekunde) und FVC (forcierte Vitalkapazität), unter Analyse nach Standardmethoden der statistischen Analyse nachweisen.
Es versteht sich, daß sich die Implikationen der Wirkung einer Verbindung bei den oben beschriebenen Tests nicht auf Asthma beschränken, sondern die Tests vielmehr einen generellen Antagonismus sowohl von SP als auch von NKA belegen.
SP und NKA sind mit der Pathologie zahlreicher Erkrankungen in Verbindung gebracht worden, u. a. mit: rheumatoider Arthritis, Alzheimer-Krankheit, Ödem, allergischer Rhinitis, Entzündungsschmerzen, gastrointestinaler Hypermotilität, Angst, Emesis, Chorea Huntington, Psychosen, Hypertonie, Migräne, Blasenhypermotilität und Urticaria. Ein Merkmal der Erfindung ist demgemäß die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Behandlung einer Erkrankung bei einem Menschen oder einem anderen Säugetier, der bzw. das einer derartigen Behandlung bedarf, an der SP oder NKA beteiligt ist und bei der Antagonismus seiner Wirkung erwünscht ist.
Asthma ist sowohl durch chronische Entzündung als auch durch Überreaktivität der Luftwege gekennzeichnet. Der NK1-Rezeptor vermittelt bekanntlich Entzündungen und Schleimhypersekretion in Luftwegen, wohingegen der NK2-Rezeptor an der Steuerung des Tonus der glatten Bronchialmuskulatur beteiligt ist. Somit sind Mittel, die zur Antagonisierung der Wirkungen von SP und NKA am NK1- bzw. NK2-Rezeptor befähigt sind, dazu in der Lage, sowohl die chronische Entzündung als auch die Überreaktivität der Luftwege, die für Asthma symptomatisch sind, zu vermindern. Es wurde bereits nahegelegt, daß ein Antagonist mit Mischaffinität für NK1 und NK2 einem rezeptorselektiven Antagonisten therapeutisch überlegen sein könnte. C. M. Maggi, "Tachykinin Receptors and Airway Pathophysiology" EUR. Respir. J., 1993, 6, 735–742, auf Seite 739. Es wurde außerdem bereits nahegelegt, daß sich aus der gleichzeitigen Anwendung eines NK1-Antagonisten und eines NK2-Antagonisten eine synergistische Wirkung gegen die Bronchokonstriktion ergeben könnte. D. M. Foulon, et al., "NK1 and NK2 Receptors Mediated Tachykinin and Resiniferatoxin-induced Bronchospasm in Guinea Pigs" American Review of Respiratory Disease, 1993, 148, 915–921. Ein weiteres Merkmal der Erfindung bildet daher die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Behandlung von Asthma bei einem Menschen oder einem anderen Säugetier, der bzw. das einer derartigen Behandlung bedarf.
Wegen des Spektrums der den Wirkungen von SP und NKA zuzuschreibenden Effekte können Verbindungen, die ihre Wirkungen blockieren können, auch als Werkzeuge zur weiteren Evaluierung der biologischen Wirkungen anderer Neurotransmitter der Tachykinin-Familie geeignet sein. Ein weiteres Merkmal der Erfindung bildet daher die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon als pharmakologischer Standard für die Entwicklung und Standardisierung neuer Erkrankungsmodelle oder Tests zur Anwendung bei der Entwicklung von neuen Therapeutika zur Behandlung von Erkrankungen, an denen SP oder NKA beteiligt sind, oder für Tests zu deren Diagnose.
Bei Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung wird eine erfindungsgemäße Verbindung im allgemeinen in Form einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon gemäß obiger Definition und ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält und auf den gewählten speziellen Verabreichungsweg abgestellt ist, eingesetzt. Eine derartige Zusammensetzung bildet ein weiteres Merkmal der Erfindung. Sie ist nach herkömmlichen Verfahrensweisen und unter Verwendung von Hilfsstoffen und Bindemitteln erhältlich und kann in einer von verschiedenen Dosierungsformen vorliegen. Dazu gehören u. a. Tabletten, Kapseln, Lösungen und Suspensionen für die orale Verabreichung; Suppositorien für die rektale Verabreichung; sterile Lösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Infusion oder Injektion; Aerosole oder Verneblerlösungen oder -suspensionen zur Verabreichung mittels Inhalation oder Pulver zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen festen Verdünnungsmitteln wie Lactose zur Verabreichung durch Insufflation.
Für die orale Verabreichung kann man zweckmäßigerweise eine Tablette oder Kapsel mit bis zu 250 mg (und in der Regel 5 bis 100 mg) einer Verbindung der Formel I verwenden. Zur Verabreichung durch Inhalation verabreicht man Menschen eine Verbindung der Formel I in einer Tagesdosis von beispielsweise 5 bis 100 mg in einer einzigen Dosis oder auf zwei bis vier Tagesdosen verteilt. Ganz analog kann man zweckmäßigerweise zur intravenösen oder intramuskulären Injektion oder Infusion eine sterile Lösung oder Suspension mit bis zu 10 Gew.-% (und in der Regel 0,05 bis 5 Gew.-%) einer Verbindung der Formel I verwenden.
Die zu verabreichende Dosis einer Verbindung der Formel I wird notwendigerweise gemäß an sich gut bekannten Prinzipien unter Berücksichtigung des Verabreichungswegs, der Schwere des Leidens und der Größe und des Alters des behandelten Patienten variiert. Im allgemeinen wird die Verbindung der Formel I einem Warmblüter (wie dem Menschen) jedoch so verabreicht, daß eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,01 bis 25 mg/kg (und in der Regel 0,1 bis 5 mg/kg) empfangen wird. Selbstverständlich kann man im allgemeinen auch äquivalente Mengen eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes einer Verbindung der Formel I verwenden.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne sie zu beschränken, wobei, sofern nicht anders vermerkt:

(i) Temperaturen in Grad Celsius (°C) angegeben sind; Arbeiten bei Raum- oder Umgebungstemperatur, d. h. im Bereich von 18 bis 25°C, durchgeführt wurden;
(ii) organische Lösungen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden; Abdampfungen von Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck (600–4000 Pascal; 4,5–30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60°C durchgeführt wurden;
(iii) Chromatographie für Flash-Chromatographie an Kieselgel steht; Dünnschichtchromatographie (DC) an Kieselgelplatten durchgeführt wurde;
(iv) der Verlauf von Reaktionen im allgemeinen mittels DC verfolgt wurde und Reaktionszeiten lediglich zur Veranschaulichung angegeben sind;
(v) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und (Zers.) Zersetzung bezeichnet; die angegebenen Schmelzpunkte mit den wie beschrieben hergestellten Substanzen erhalten wurden; Polymorphismus bei einigen Präparationen zur Isolierung von Substanzen mit unterschiedlichen Schmelzpunkten führen kann;
(vi) Endprodukte zufriedenstellende Protonen-Kernresonanzspektren (NMR) aufwiesen;
(vii) Ausbeuten lediglich zur Veranschaulichung angegeben sind und nicht notwendigerweise die durch sorgfältige Verfahrensentwicklung erhältlichen Ausbeuten darstellen; Synthesen wiederholt wurden, wenn mehr Substanz benötigt wurde;
(viii) NMR-Daten, sofern angegeben, in Form von delta-Werten für diagnostische Hauptprotonen in Teilen pro Million (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard angegeben sind, die bei 300 MHz unter Verwendung von perdeuteriertem Dimethylsulfoxid (DMSO-d₆) als Lösungsmittel gemessen werden; übliche Abkürzungen für die Signalform verwendet werden; für AB-Spektren die direkt beobachteten Verschiebungen angegeben sind; Kopplungskonstanten (J) in Hz angegeben sind; Ar für ein aromatisches Proton steht, wenn eine derartige Zuordnung getroffen wird;
(ix) chemische Symbole mit der üblichen Bedeutung belegt sind; SI-Einheiten und -Symbole verwendet werden;
(x) verminderte Drücke als Absolutdrücke in Pascal (Pa) angegeben sind; erhöhte Drücke als Überdrücke in bar angegeben sind;
(xi) Lösungsmittelverhältnisse volumenbezogen (v/v; Volumen : Volumen) angegeben sind; und
(xii) Massenspektren (MS) mit einer Elektronenenergie von 70 Elektronenvolt im CI-Modus (chemische Ionisation) unter Verwendung einer Direktexpositionssonde gefahren wurden; die Ionisation mit Elektronenstoß (electron impact, EI) oder FAB (fast atom bombardment) durchgeführt wurde, wo dies angegeben ist; Werte für m/z angegeben sind; im allgemeinen nur Ionen, die die Molekülmasse anzeigen, angegeben sind.

Beispiel 1. 4-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)butylamin.
Eine Lösung von 4-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-2-(3,4-dichlorphenyl)butylamin (0,30 g) in Methanol (3 mL) wurde mit 3,5-Bis(trifluormethyl)benzaldehyd (0,088 mL) versetzt, wonach die Mischung auf 0°C abgekühlt wurde. Die gerührte Mischung wurde nacheinander mit Essigsäure (0,046 mL) und einer Lösung von Natriumcyanoborhydrid (0,50 g) in Methanol (1 mL) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen und mit Dichlormethan (5 mL), Wasser (5 mL) und Salzsäure (1 N, 5 mL) verdünnt. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Schicht dreimal mit Dichlormethan (10 mL) extrahiert. Die saure wäßrige Schicht wurde mit Natronlauge (1 N, 5 mL) basisch gestellt und dann mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 5 : 1 (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet, filtriert und eingedampft, was ein Öl ergab, das mittels Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (40 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Durch Eindampfen der entsprechenden Fraktionen wurde ein Teilhydrat der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,154 g) erhalten; Fp. 66–68°C; NMR: 7,82 (s, 3), 7,75 (s, 1), 7,50 (m, 2), 7,35–5,15 (m, 6), 2,75 (m, 1), 2,65–2,55 (m, 2), 2,32– 1,95 (m, 6), 1,85 (s, 3), 1,95–1,55 (m, 6); MS: m/z = 660 (M + 1, 100%); R_f = 0,51 (10 : 1, Dichlormethan/Methanol). Analyse für C₃₂H₃₃Cl₂F₆N₃O·0,25 H₂O: Berechnet: C, 57,79; H, 5,08; N, 6,32. Gefunden: C, 57,68; H, 5,07; N, 6,30.
Das Zwischenprodukt 4-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-2-(3,4-dichlorphenyl)butylamin wurde folgendermaßen hergestellt.

a. 2-Tetrahydropyran-2-yloxyethylbromid. Zu einer mechanisch gerührten Lösung von Dihydropyran (1000 mL) und einem stark sauren Harz (10,0 g) in Hexan (2000 mL) wurde über einen Zeitraum von 1,5 Stunden 2-Bromethanol (985 g) zugetropft, wobei die Innentemperatur mit einem Kaltwasserbad bei 35–40°C gehalten wurde. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung unter Verwendung von Hexan als Elutionsmittel chromatographiert. Durch Abdampfen des Hexans wurde eine bernsteinfarbene Flüssigkeit erhalten, die über eine Vigreux-Kolonne mit einem Durchmesser von 2 Zoll (5 cm) destilliert wurde, wobei das zwischen 75 und 95°C (3300–4700 Pa) siedende Material aufgefangen wurde. Durch erneute Destillation dieses Materials wurde der Ether in Form eines Öls (1195,5 g) erhalten; Kp. 80–90°C (2666 Pa); NMR: 4,68 (m, 1), 4,01 (m, 1), 3,89 (m, 1), 3,77 (m, 1), 3,52 (m, 3), 1,75–1,50 (m, 6).
b. α-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-3,4-dichlorphenylacetonitril. Eine Lösung von Natriumhydrid (218,0 g einer 55%igen Suspension in Öl) in Tetrahydrofuran (4 L) bei 10°C wurde in einem Eis/Wasser-Bad über einen Zeitraum von 45 Minuten mit 3,4-Dichlorphenylacetonitril (893,0 g) in Tetrahydrofuran (2 L) versetzt, wonach die erhaltene Suspension 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen wurde. Nach Abkühlen in einem Eis/Wasser-Bad wurde 2-Tetrahydropyran-2-yloxyethylbromid (1076,0 g) als unverdünnte Flüssigkeit über einen Zeitraum von 25 Minuten zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und in vier 2-Liter-Portionen aufgeteilt. Jede Portion wurde mit gesättigem Ammoniumchlorid (3 L) verdünnt und mit Ether (500 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen (wäßriges Ammoniumchlorid), getrocknet und eingedampft. Die erhaltene Substanz wurde unter Verwendung von Hexan/Dichlormethan (Gradient 100 : 0, 0 : 100) als Elutionsmittel chromatographiert, was das Nitril in Form eines Öls (932 g) ergab; NMR: 7,47 (m, 4), 7,20 (m, 2), 4,57 (m, 2), 4,08 (m, 2), 3,85 (m, 4), 3,54 (m, 3), 3,37 (m, 1), 2,15 (m, 4), 1,77 (m, 4), 1,56 (m, 8).
c. 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-butylamin. Eine Lösung des obigen Nitrils (128,3 g) in 95%igem Ethanol (1,1 L) und konzentriertem Ammoniumhydroxid (550 mL) wurde mit Raney-Nickel (25,0 g) versetzt. Die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre (3,65 bar) 1,5 Tage bei Raumtemperatur hydriert. Dann wurde die Mischung zur Entfernung des Katalysators über Diatomeenerde filtriert, wonch das erhaltene Filtrat eingedampft wurde. Die erhaltene Substanz wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (Gradient 100 : 0, 95 : 5) als Elutionsmittel gereinigt, was das Amin (91 g) in Form eines Öl ergab; NMR: 7, 40 (s, 1), 7, 38 (s, 1), 7, 32 (d, 1, J = 2, 1), 7, 28 (d, 1, J = 2,0), 7,07 (dd, 1, J = 2,1, 4,9), 7,04 (dd, 1, J = 2,1, 4,9), 4,50 (m, 1), 4,43 (m, 1), 3,70 (m, 4), 3,45 (m, 2), 3,27 (m, 1), 3,17 (m, 1), 2,97– 2,75 (m, 6), 2,00 (m, 2), 1,82–1,66 (m, 6), 1,53 (m, 8), 1,18 (breites s, 4); MS: m/z = 318 (M + 1).
d. 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutylamin. Eine mechanisch gerührte Lösung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylamin (550 g) in Methanol (3300 mL) wurde in einem Guß mit 6,0 N Salzsäure (352 mL) versetzt, was zu einem leichten Temperaturanstieg führte. Nach 3 Stunden Rühren wurde die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand mit Wasser auf ein Volumen von 3 L verdünnt. Diese Lösung wurde mit Ether (2 × 500 mL) extrahiert, mit Natriumhydroxidplätzchen (100 g) basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (4 × 500 mL) extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylester-Extrakte wurden gewaschen (800 mL gesättigtes Natriumchlorid), getrocknet und eingedampft, was den Alkohol in Form eines bernsteinfarbenen Öls (367 g) ergab, das unter Hochvakuum fest wurde; NMR: 7,39 (d, 1, J = 8,2), 7,28 (d, 1, J = 2,0), 7,04 (dd, 1, J = 8,2, 2,0), 3,65 (m, 1), 3,50 (m, 1), 2,90 (m, 2), 2,71 (m, 1), 2,25 (m, 2), 1,86 (m, 2).
e. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]phthalimid. In einen 500-mL-Rundkoben- mit einer Lösung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutylamin (13,4 g) in Tetrahydrofuran (250 mL) wurde Carboethoxyphthalimid (12,6 g) gefolgt von Triethylamin (12 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde zum Rückfluß erhitzt und über Nacht (ungefähr 18 Stunden) unter Rückfluß gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck auf ungefähr 1/3 ihres Anfangsvolumens eingeengt, mit Ethylether verdünnt und zweimal mit 0,1 N Salzsäure (75 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde gewaschen (gesättigtes Natriumhydrogenarbonat), getrocknet und eingedampft, wonach die erhaltene Substanz mittels Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (4 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]phthalimid in Form eines klebrigen blaßgelben Feststoffs (10,2 g) ergab; NMR (DMSO): 7,85 (m, 4), 7,50 (m, 2), 7,20 (dd, 1, J = 1,9, 8,3), 6,40 (breites s, ex, 1), 3,80 (m, 2), 3,3 (m, 2), 3,15 (m, 1), 1,8 (m, 2); MS: m/z = 364 (M + 1, 99%).
f. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxybutyl]phthalimid. In einem 500-mL-Rundkolben wurde Oxalylchlorid (2,9 mL) in Dichlormethan (70 mL) vorgelegt und auf –78°C abgekühlt. Diese Lösung wurde mit Dimethylsulfoxid (4,7 mL) in Dichlormethan (30 mL) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt wurde. Die obige Reaktionsmischung wurde mit einer auf 0°C vorgekühlten Lösung von N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxylbutyl]phthalimid. (10,2 g) in Dichlormethan (30 mL) versetzt. Nach einer weiteren Stunde bei –78°C wurde Triethylamin (18 mL) zugegeben und die Mischung noch 45 Minuten bei –78°C gehalten und dann auf Raumtemperatur gebracht. Dann wurde die Mischung nacheinander mit Wasser (50 mL) und 1 N Salzsäure (50 mL) verdünnt, wonach die Phasen getrennt wurden. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 50 mL) extrahiert, wonach die vereinigten organischen Phasen gewaschen (Wasser, Kochsalzlösung), getrocknet und über einen Glasfritten-Büchnertrichter mit einer Schicht aus 2 cm Diatomeenerde und 4 cm Kieselgel filtriert. Eindampfen des Filtrats lieferte den Aldehyd (8,13 g) in einer Ausbeute von 84% in Form eines gebrochen weißen Feststoffs; NMR (DMSO): 9,55 (s, 1), 7,80 (m, 4), 7,60 (d, 1, J = 2,0), 7,50 (d, 1, J = 8,30), 7,25 (dd, 1, J = 2,1, 8,27), 3,80 (m, 2), 3,65 (m, 1), 3,0 (m, 2); MS: m/z = 362 (M + 1, 100%).
g. N-[4-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-2-(3,4-dichlorphenyl)butyl]phthalimid. Eine Lösung des Aldehyds (8,1 g) in Methanol (30 mL) wurde mit einer Lösung von 4-Acetamido-4-phenylpiperidin (5,85 g) in Methanol (75 ml) versetzt. Diese Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit Essigsäure (1,8 mL) gefolgt von einer Lösung von Natriumcyanoborhydrid (1,97 g) in Methanol (25 mL) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt und dann auf Raumtemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Mischung auf ungefähr 1/3 ihres Anfangsvolumens eingeengt und mit Dichlormethan (75 mL), Wasser (50 mL) und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (50 mL) verdünnt. Die Mischung wurde gerührt, bis sich die suspendierten Feststoffe gelöst hatten und sich die Schichten getrennt hatten. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Dichlormethanchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet und in einem 150-mL-Glasfritten-Büchnertrichter (Durchmesser 6,5 cm) über eine Schicht aus 2 cm Diatomeenerde und 2 cm Kieselgel filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, was N-[4-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-2-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-phthalimid in Form eines gebrochen weißen Schaums (10,9 g) ergab; Fp. 83–85°C; NMR (d⁶-DMSO-Trifluoressigsäure): 7,80 (s, 4), 7,75 (s, 1), 7,53 (m, 2), 7,22 (m, 6), 3,83 (m, 2), 3,20 (m, 1), 2,60 (m, 2), 2,15 (m, 6), 1,85 (s, 3), 1,95– 1,65 (m, 6); MS: m/z = 564 (M + 1, 86%); DC: R_f = 0,23 (Dichloromethan : Methanol 20 : 1). Es sei hervorgehoben, daß es sich bei dieser Verbindung ebenfalls um eineerfindungsgemäße Verbindung handelt.
h. 4-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-2-(3,4-dichlorphenyl)butylamin. Eine Lösung von N-[4-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-2-(3,4-dichlorphenyl)butyl]phthalimid (10,9 g) in Ethanol (60 mL) wurde mit Hydrazin (1,2 mL) versetzt, wonach die Mischung zu gelindem Rückfluß erhitzt wurde. Innerhalb von 15 Minuten hatte sich ein schwerer Niederschlag gebildet, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von Wasser (50 mL) und Dichlormethan (50 mL) wurde die Mischung gerührt, bis sich die beiden suspendierten Feststoffe gelöst hatten. Dann wurde langsam konzentrierte Salzsäure zugegeben, bis sich ein pH-Wert von 1–2 ergab, wonach die Schichten getrennt und die wäßrige Schicht durch Zugabe von Natronlauge (1 N) bis pH 10–11 basisch gestellt wurde. Die basische wäßrige Schicht wurde zweimal mit Dichlormethan (2 × 75 mL) extrahiert, wonach die vereinigten organischen Schichten gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet und eingedampft wurden, was das Amin in Form eines weißen Schaums (6,17 g) ergab; Fp. 56–58°C; NMR (DMSO-D₂O) 7,75 (breites s, 1), 7,55 (m, 2), 7,40– 7,15 (m, 5), 2,80–2,55 (m, 4), 2,35–1,95 (m, 6), 1,90 (s, 3), 1,65 (m, 1); MS: m/z = 434 (M + 1, 100%); DC: R_f = 0,17 (Dichlormethan : Methanol 10 : 1).

Beispiele 2–6
In Analogie zu Beispiel 1, aber unter Ersatz von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzaldehyd durch den erforderlichen Aldehyd, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q¹ für 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino steht, Q² für Wasserstoff steht, Q⁴ für 3,4-Dichlorphenyl steht und Q³ den angegebenen Wert hat, hergestellt.
Beispiel 2. Q³= Benzyl; Fp. 76–78°C; NMR (DMSO-D₂O): 7,55 (2d, 2), 7,77 (s, 1), 7,34–7,13 (m, 11), 3,72 (s, 2), 2,95–2,55 (m, 4), 2,35–2,05 (m, 6), 1,75 (s, 3), 2,0– 1,6 (m, 5); MS: m/z = 524 (M + 1, 100%); DC: R_f = 0,11 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1). Analyse für C₃₀H₃₅C₁₂N₃O·1,25 H₂O: Berechnet: C, 65,87; H, 6,91; N, 7,68. Gefunden: C, 65,50; H, 6,52; N, 7,44.
Beispiel 3. Q³= Phenethyl; Fp. 71–73°C; NMR (d⁶-DMSO-Trifluoressigsäure): 7,77 (s, 1), 7,50 (dd, 2), 7,40– 7,0 (mm, 11), 2,88–2,57 (m, 8), 2,28 (m, 2), 2,20–1,95 (m, 4), 1,95–1,70 (m, 3), 1,53 (m, 1); MS: m/z = 538 (M + 1, 100%). Analyse für C₃₁H₃₇Cl₂N₃O·0,50 H₂O: Berechnet C, 68,00; H, 6,99; N, 7,67. Gefunden: C, 67,86; H, 6,77; N, 7,64.
Beispiel 4. Q³= 3-Methoxybenzyl; Fp. 58–60°C; NMR (d⁶-DMSO-Trifluoressigsäure): 7,5 (m, 2), 7,40–7,10 (m, 7), 6,88–6,77 (m, 3), 3,70 (s, 3), 2,80 (m, 1), 2,75–2,55 (m, 2), 2,25 (d, 2), 2,20–1,97 (m, 4), 1,85 (s, 3), 1,97–1,55 (m, 6); MS: m/z = 554 (M + 1, 100%); DC: R_f = 0,36 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1). Analyse für C₃₁H₃₇Cl₂N₃O₂·0,5 H₂O: Berechnet: C, 66,07; H, 6,80; N, 7,46. Gefunden: C, 66,08; H, 6,66; N, 7,44.
Beispiel 5. Q³= 3,5-Bis(trifluormethyl)phenylethyl; Fp. 113–115°C; NMR (d⁶-DMSO-Trifluoressigsäure): 7,95 (s, 3), 7,70 (m, 2), 7,50–7,20 (m, 6), 3,55–3,05 (m, 3), 2,83 (m, 1), 2,70–2,45 (m, 4), 2,35–2,05 (breites m, 4), 1,95 (s, 3); MS: m/z = 674 (M + 1, 100%). FAB: exakte Masse für C₃₃H₃₆Cl₂F₆N₃O (M + 1): Berechnet: 674,2140; Gefunden: 674,2171; DC: R_f = 0,37 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1). Analyse für C₃₃H₃₅Cl₂F₆N₃O·2,0 H₂O·1,5 HCl: Berechnet: C, 51,79; H, 5,33; N, 5,49. Gefunden: C, 51,99; H, 5,04; N, 5,68.
Beispiel 6. Q³= 2-Methoxybenzyl; Fp. 71–73°C; NMR: (d⁶-DMSO-Trifluoressigsäure): 7,55–7,45 (m, 3), 7,35–7,1 (m, 7), 6,95–6,80 (m, 2), 3,70 (s, 3), 2,60 (AB q, 2), 2,85 (m, 1), 2,80–2,65 (m, 2), 2,25 (d, 2), 2,20–2,0 (m, 4), 1,85 (s, 3), 1,95–1,55 (m, 4); MS: m/z = 554 (M + 1, 18%). Analyse für C₃₁H₃₇Cl₂N₃O₂·0,75 H₂O: Berechnet C, 65,54; H, 6,83; N, 7,40. Gefunden: C, 65,46; H, 6,59; N, 7,50.
Beispiel 7. 4-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-N-benzyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]butylamin.
In Analogie zu Beispiel 1, aber unter Ersatz des dort verwendeten (3,4-Dichlorphenyl)butylamins und 3,5-Bis(trifluormethyl)benzaldehyds durch 4-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]butylamin bzw. Benzaldehyd, wurde die Titelverbindung hergestellt; Fp. 65–67°C; NMR: 7,85 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,65 (s, 1), 7,45 (s, 1), 7,40– 6,95 (breites m, 10), 3,85 (d, 1, J = 15,9), 3,65 (d, 1, J = 13,6), 3,56 (d, 1, J = 15,9), 3,42 (d, 1, J = 13,6), 3,05 (m, 1), 2,75–2,40 (m, 4), 2,35–2,18 (m, 2), 2,18–1,95 (m, 4), 1,85 (s, 3); MS: m/z = 750 (M + 1, 100%). Analyse für C₃₉H₃₉Cl₂F₆N₃O: Berechnet: C, 61, 10; H, 5,13; N, 5,48. Gefunden: C, 61,12; H, 5,34; N, 5,65.
Beispiel 8. 4-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-phenethyl-N-[3,5-bis(trifluormethyl)-benzyl]butylamin.
In Analogie zu Beispiel 1, aber unter Ersatz des dort verwendeten (3,4-Dichlorphenyl)butylamins und 3,5-Bis(trifluormethyl)benzaldehyds durch 4-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]butylamin bzw. Phenylacetaldehyd, wurde die Titelverbindung hergestellt; Fp. 55–57°C; Teil-NMR (DMSO): 7,1–6,95 (breites m, 11), 3,88 (d, 1), 3,65 (d, 1), 3,35 (d, 1), 3,15 (d, 1), 1,85 (s, 3); MS: m/z = 764 (M + 1, 100%); DC: R_f = 0,44 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1). Analyse für C₄₀H₄₁Cl₂F₆N₃O: Berechnet: C, 62,83; H, 5,40; N, 5,50. Gefunden: C, 63,18; H, 5,71; N, 5,35.
Beispiel 9. 4-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-2-(3,4-dichlorphenyl)-N,N-bis(phenethyl)butylamin.
In Analogie zu Beispiel 1, aber unter Ersatz des dort verwendeten (3,4-Dichlorphenyl)butylamins und 3,5-Bis(trifluormethyl)benzaldehyds durch 4-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(phenethyl)-butylamin (in Beispiel 3 hergestellt) bzw. Phenylacetaldehyd, wurde die Titelverbindung hergestellt; Fp. 60–62°C; NMR(d⁶-DMSO-Trifluoressigsäure): MS: m/z = 642 (M + 1, 100%); DC: R_f = 0,76 (Dichlormethan/Methanol 5 : 1). Analyse für C₃₉H₄₅Cl₂N₃O·0,25 H₂O: Berechnet: C, 72,38; H, 7,09; N, 6,49; Gefunden: C, 72,44; H, 7,07; N, 6,80.
Beispiel 10. 4-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-N-acetyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]butylamin.
Eine gerührte Lösung von 4-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]butylamin (0,4 g) in Tetrahydrofuran (4 mL) wurde mit Essigsäureanhydrid (0,085 mL) und Diisopropylethylamin (0,32 mL) versetzt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde 4-Dimethylaminopyridin (7 mg) zugegeben, wonach die Mischung über Nacht gerührt wurde. Nach Zusatz von weiterem Essigsäureanhydrid (0,06 mL) wurde die Reaktionsmischung 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und mit wäßriger Salzsäure (1 N, 3 mL), Dichlormethan (5 mL) und Wasser (5 mL) verdünnt. Nach Trennung der Phasen wurde die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (2 x 5 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet und eingedampft, was Rohprodukt ergab, welches mittels Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (15 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab; Fp. 115–117°C; NMR (d⁶-DMSO-Trifluoressigsäure): 8,0–7,5 (m, 5), 7,45–7,2 (m, 6), 4,80–4,45 (m, 2), 3,45 (m, 2), 3,1 (m, 4), 2,87 (m, 1), 2,67 (m, 2), 2,55 (s, 3), 1,95 (s, 3), 2,0 (breites m, 5); MS: m/z = 702 (M + 1, 100%). Analyse für C₃₄H₃₅Cl₂F₆N₃O₂·1,50 H₂O: Berechnet: C, 55,97; H, 5,25; N, 5,76. Gefunden: C, 55,91; H, 5,11; N, 5,76.
Beispiele 11–13
In Analogie zu Beispiel 10, aber unter Ersatz von 4-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]butylamin durch das erforderliche Amin, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q¹ für 4-Hydroxy-3-phenylpiperidino steht, Q² für Acetyl steht, Q⁴ für 3,4-Dichlorphenyl steht und Q³ den angegebenen Wert hat, hergestellt.
Beispiel 11. Q³= Benzyl; Fp. 96–98°C; MS: m/z = 566 (M + 1, 100%); DC: R_f = 0,48 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1). Analyse für C₃₂H₃₇Cl₂N₃O₂·0,50 H₂O·1,0 HCl: Berechnet: C, 62,80; H, 6,42; N, 6,87. Gefunden: C; 63,13; H, 6,42; N, 6,60.
Beispiel 12. Q³= Methoxybenzyl; Fp. 101–103°C; MS: m/z = 596 (M + 1, 100%); DC: R_f = 0,39 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1). Analyse für C₃₃H₃₉Cl₂N₃O₃·1,70 HCl: Berechnet: C, 60,18; H, 6,23; N, 6,38; Gefunden: C, 60,04; H, 6,09; N, 6,30.
Beispiel 13. Q³= 2-Methoxybenzyl; Fp. 64–66°C; Teil-NMR (DMSO): 7,75 (s, 1), 4,40 (dd, 1), 4,15 (dd, 1), 3,75 (s, 3), 1,95 (s, 3), 1,85 (s, 3); MS: m/z = 596 (M + 1, 11%); DC: R_f = 0,29 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1). Analyse für C₃₃H₃₉Cl₂N₃O₃·1,0 HCl: Berechnet: C, 62,61; H, 6,37; N, 6,64. Gefunden: C, 62,95; H, 6,42; N, 6,46.
Beispiel 14. 4-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-methyl-N-[3,5-bis(trifluormethyl)-benzyl]butylamin.
Eine gerührte Lösung von 4-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]butylamin (0,30 g) in Methanol (4 mL) wurde mit wäßrigem Formaldehyd (37 gew.-%ig, 0,027 mL) versetzt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und mit Essigsäure (0,038 mL) gefolgt von einer Lösung von Natriumcyanoborhydrid (43 mg) in Methanol (1 mL) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur kommen gelassen und mit Dichlormethan (5 mL), Wasser (5 mL) und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (mL) verdünnt. Nach Trennung der Phasen wurde die wäßrige Phase mit Dichlormethan (10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden gewaschen (Kochsalzlösung); getrocknet und eingedampft. Die dabei erhaltene Substanz wurde mittels Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (30 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines Hemihydrats (0,175 g) ergab; Fp. 72–74°C; NMR (d⁶-DMSO-Trifluoressigäsure): 7,7 (m, 5), 7,25 (m, 6), 3,52 (d, 1, J = 14,4), 3,25 (d, 1, J = 14,4), 3,0 (m, 1), 2,7–2,45 (m, 4), 2,50 (s, 3), 2,35–1,95 (breites m, 4), 1,85 (s, 3), 1,95–1,5 (breites m, 4); MS: m/z = 674 (M + 1, 100%); DC: R_f = 0,55 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1). Analyse für C₃₃H₃₅Cl₂F₆N₃O·0,50 H₂O: Berechnet: C, 57,98; H, 5,31; N, 6,15. Gefunden: C, 57,95; H, 5,24; N, 6,52.
Beispiel 15. 4-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(3-methoxybenzyl)-N-(methyl)butylamin.
In Analogie zu Beispiel 14, aber unter Ersatz von 4-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]butylamin durch 4-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-(3-methoxybenzyl)butylamin (in Beispiel 4 hergestellt), wurde die Titelverbindung hergestellt; Fp. 59–61°C; NMR: 7,50 (s, 1), 7,5 (m, 1), 7,4–7,1 (m, 6), 3,65 (s, 3), 3,40 (d, 1), 2,95 (m, 1), 1,83 (s, 3); MS: m/z = 568 (M + 1, 100%), DC: R_f = 0,29 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1). Analyse für C₃₂H₃₉Cl₂N₃O₂·0,50 H₂O: Berechnet: C, 66,54; H, 6,98; N, 7,28. Gefunden: C, 66,51; H, 6,82; N, 7,16.
Beispiel 16. 4-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-formyl-N-[3,5-bis(trifluormethyl)-benzyl]butylamin.
Eine auf 0°C abgekühlte Lösung von Ameisensäure (0,09 mL) in Dichlormethan (3 mL) wurde mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,23 g) versetzt, wonach die Mischung 15 Minuten gerührt und dann mit einer Lösung von 4-(4-Acetamido-4- phenylpiperidino)-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]butylamin (0,40) und N-Methylmorpholin (0,13 mL) in Dichlormethan (5 mL) versetzt wurde. Die Mischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur kommen gelassen und mit 1 N Salzsäure (5 mL), Dichlormethan und Wasser (5 mL) verdünnt. Nach Trennung der Phasen wurde die wäßrige Phase mit Dichlormethan (10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet und eingedampft. Die dabei erhaltene Substanz wurde mittels Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (20 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was ein Hydrat der Titelverbindung (0,206 g) ergab; Fp. 108–110°C; NMR: 8,1–7,5 (m, 6), 7,3 (m, 6), 4,75–4,40 (m, 2), 3,75–3,3 (m, 4), 3,3–3,0 (m, 4), 2,85 (m, 1), 1,95 (s, 3), 2,25–1,80 (m, 4); MS: m/z = 688 (M + 1, 100%); DC: R_f = 0,46 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1). Analyse für C₃₃H₃₃Cl₂F₆N₃O₂·1,50 H₂O: Berechnet: C, 55,39; H, 5,07; N, 5,87. Gefunden: C, 55,38; H, 4,77; N, 5,84.
Beispiele 17–20
In Analogie zu Beispiel 16, aber unter Ersatz von 4-(4-Acetamido-4-phenylpiperidino)-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]butylamin durch das erforderliche Amin, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q¹ für 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino steht, Q² für Formyl steht, Q⁴ für 3,4-Dichlorphenyl steht und Q³ den angegebenen Wert hat, hergestellt.
Beispiel 17. Q³= Benzyl; NMR (d⁶-DMSO-Trifluoressigsäure): 7,75 (s, 1), 7,40–7,12 (m, 12), 4,50–4,15 (AB q, 2), 3,5–3,2 (m, 4), 3,05 (m, 1), 2,35–1,95 (mm, 6), 1,85 (s, 3), 1,88–1,55 (m, 6); MS: m/z = 552 (M + 1, 100%); DC: R_f = 0,51 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1). Analyse für C₃₁H₃₅Cl₂N₃O₂ ·0,50 H₂O: Berechnet: C, 66,31; H, 6,46; N, 7,48. Gefunden: C, 66,14; H, 6,43; N, 7,42.
Beispiel 18. Q³= 3-Methoxybenzyl; Fp. 114–116°C; NMR: (d⁶-DMSO-Trifluoressigsäure): 7,58 (m, 2), 7,48–7,26 (mm, 6), 6,95–6,75 (m, 3), 4,43 (s, 2), 4,15 (d, 1), 3,75 (s, 3), 3,55–3,25 (m, 4), 3,25–2,95 (m, 4), 2,90– 2,55 (m, 4), 1,95 (s, 3), 2,25–1,85 (breites m, 4); MS: m/z = 582 (M + 1, 100%); DC: R_f = 0,29 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1). Analyse für C₃₂H₃₇Cl₂N₃O₃·1,00 HCl·1,30 H₂O: Berechnet: C, 59,83; H, 6,37; N, 6,54. Gefunden: C, 59,82; H, 6,08; N, 6,56.
Beispiel 19. Q³= 2-Methoxybenzyl; Fp. 76–78°C. NMR: 8,15 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,50 (m, 2), 7,35–6,85 (m, 11), 4,45–4,10 (m, 2), 3,75 (2 eng benachbarte Singuletts, 3), 3,40 (m, 2), 3,25 (m, 1), 3,0 (m, 1), 2,5 (m, 2), 2,25 (d, 2), 2,05 (m, 4), 1,85 (s, 3), 1, 6 (breites m, 4); MS: m/z = 582 (M + 1, 5%); DC: R_f = 0,23 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1). Analyse für C₃₂H₃₇Cl₂N₃O₃·0,50 H₂O: Berechnet: C, 64,97; H, 6,46; N, 7,10. Gefunden: C, 64,78; H, 6,35; N, 7,07.
Beispiel 20. Q³= Phenethyl; Fp. 71–73°C; NMR: 7,75 (m, 2), 7,55 (m, 2), 7,25 (m, 8), 3,55 (m, 1), 3,45 (m, 1), 3,10 (m, 1), 2,75 (t, 1), 2,60 (m, 1), 2,25 (m, 2), 2,1 (m, 4), 1,85 (s, 3), 1,75 (m, 4); MS: m/z = 566 (M + 1, 100%); DC: R_f = 0,26 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1). Analyse für C₃₂H₃₇Cl₂N₃O₂·0,75 H₂O: Berechnet: C, 66,26; H, 6,69; N, 7,24. Gefunden: C, 66,20; H, 6,60; N, 7,49.
Beispiel 21. N-Acetyl-N-benzyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)butylamin.
Eine Lösung von 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin in Methanol (3 mL) wurde mit Essigsäure (0,123 g) versetzt. Nach einigen Minuten wurde N-Acetyl-N-benzyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-4-oxobutylamin (0,5 g) in Methanol (3 mL) zugegeben. Nach zwei Minuten wurde Natriumcyanoborhydrid (0,129 g) in Methanol (3 mL) zugegeben. Der Ansatz wurde mit Essigsäure gequencht, mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, was einen weißen Feststoff ergab, der mittels Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Diethylether (5 : 95, dann 8 : 92) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,549 g) ergab; Fp. 57–62°C; MS: m/z = 525 (M + 1). DC: R_f = 0,25 (Methanol /Dichlormethan, 5 : 95 ). Analyse für C₃₀H₃₄N₂O₂Cl₂ Berechnet: C, 68,57; H, 6,52; N, 5,33. Gefunden: C, 68,35; H, 6,55; N, 5,67.

a. N-Benzyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-y1oxy)butylamin. 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-tetrahydropyran-2-yloxy)butylamin (0,50 g) und Benzaldehyd (0,185 g) wurden einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Unterteil g, unterworfen. Der Ansatz wurde durch Zugabe von Wasser und Natriumhydrogencarbonat gequencht und mit Dichlormethan extrahiert, wonach die erhaltene organische Schicht getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft wurde. Die erhaltene Substanz wurde mittels Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (2 : 98) als Elutionsmittel gereinigt, was das Benzylamin ergab; MS: m/z = 410 (M + 1).
b. N-Acetyl-N-benzyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylamin. In Analogie zu Beispiel 10, aber unter Ersatz des N-Acetyl-N-benzyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)butylamins durch N-Benzyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-y1oxy)butylamin wurde die Acetylverbindung hergestellt. Die Substanz wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
c. N-Acetyl-N-benzyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxybutylamin. N-Acetyl-N-benzyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylamin (1,56 g) in Tetrahydrofuran (12 mL) wurde mit 3 N HCl (12 mL) versetzt. Nach 5 Stunden wurde die Lösung mit Natriumhydroxid neutralisiert, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, was die Alkoholverbindung (1,2 g) ergab.
d. N-Acetyl-N-benzyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-4-oxobutylamin. N-Acetyl-N-benzyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxybutylamin wurde in Analogie zu Beispiel 1, Unterteil f., oxidiert, was eine Substanz ergab, die mittels Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (5 : 95) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was den Aldehyd (0,560 g) ergab; DC: R_f = 0,38 (Methanol/Dichlormethan 5 : 95); MS: m/z = 364 (M + 1).

Beispiele 22–40
In Anlehnung an die oben oder in den oben zitierten Literaturstellen beschriebenen Verfahrensweisen wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q⁴ für Dichlorphenyl steht und Q¹, Q² und Q³ die angegebenen Werte haben, hergestellt. Mit Ausnahme der Verbindungen der Beispiele 29, 26 und 38, die als Racemate hergestellt wurden, wurde jede der folgenden Verbindungen als (S)-Enantiomer an dem in Formel I mit "*" markierten Zentrum hergestellt.
Beispiel 22. Q¹= 4-(2-Oxopiperidino)piperidino; Q²= Methyl; Q³= 2-Methoxybenzyl; Fp. 96–98°C; MS: m/z = 532 (M + 1); NMR: 7,70 (m, 2), 7,35 (m, 3), 7,1 (m, 2), 4,15–4,60 (m, 2), 3,80 (r, 3), 3,25–3,65 (m, 4), 2,95– 3,25 (m, 4), 2,50–2,90 (m, 6), 2,30 (m, 1), 1,90–2,20 (m, 3), 1,75 (m, 4). Analyse für C₂₉H₃₉Cl₂N₃O₂ H₂O Berechnet: C, 55,73; H, 6,62; N, 5,48. Gefunden: C, 55,56; H, 6,24; N, 5,39.
Beispiel 23. Q¹= 4-(2-Oxopiperidino)piperidino; Q²= Methyl; Q³= Benzyl; Fp. 91–93°C; MS: m/z = 502 (M + 1); NMR: 7, 55 (q, s, 2), 7,25 (m, 4), 7, 15 (q, 2), 4, 35 (m, 1), 3,5 (g, 2), 3,25 (m, 2), 3,1 (t, 1), 3,0 (m, 1), 2,4–2,8 (breites m), 2,20 (t, 2), 2,05 (m, 3), 1,75– 1,95 (m, 3), 1,5–1,75 (m, 4). Analyse für C₂₈H₃₇Cl₂N₃O H₂O: Berechnet: C, 56,34; H, 6,67; N, 5,75. Gefunden: C, 56,2; H, 6,31; N, 5,65.
Beispiel 24. Q¹= 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)-piperidino; Q²= Acetyl; Q³= Benzyl; Fp. 72–74°C; MS: m/z = 531 (M + 1); NMR: 7,6 (m, 2), 7,1–7,45 (m, 8), 4,55 (q, 1), 4,25 (m, 2), 3,65 (m, 1), 3,30–3,55 (m, 3), 2,85– 3,20 (2m, 7), 2,76 (m, 1), 1,85–2,15 (m, 6), 1,65–1,85 (m, 1). Analyse für C₂₈H₃₆Cl₂N₄O₂·0,75 H₂O: Berechnet: C, 61,70; H, 6,93; N, 10,28. Gefunden: C, 61,41; H, 6,61; N, 10,37.
Beispiel 25. Q¹= 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)-piperidino; Q²= Acetyl; Q³= 2-Methoxybenzyl; Fp. 74–76°C; MS: m/z = 561 (M + 1); NMR: 7,60 (m, 2), 7,30 (m, 2), 6,95 (m, 3), 4,15–4,55 (m, 2), 3,80 (s, 3), 3,40–3,70 (m, 3), 3,35 (m, 1), 2,90–3,2 (2m, 10), 2,70 (m, 1), 1,90–2,15 (m, 7), 1,60–1,90 (m, 4). Analyse für C₂₉H₃₈Cl₂N₄O₃·1,00 H₂O: Berechnet: C, 60,10; H, 6,96; N, 9,67. Gefunden: C, 60,01; H, 6,66; N, 9,58.
Beispiel 26. Q¹= 4-Acetamido-4-phenylpiperidino; Q² = Methyl; Q³= 2-Methoxybenzyl; Fp. 75–77°C; MS: m/z = 568 (M + 1); NMR: 7,7 (m, 2), 7,4–7,5 (s, m, 8), 7,15 (d, 1), 7,05 (t, 2), 4,15–4,60 (m, 2), 3,82 (2S, 3), 3,55– 3,70 (m, 3), 3,4–3,55 (m, 3), 3,0–3,25 (m, 3), 2,5–2,9 (m, 4), 2,0–2,25 (m, 4), 1,95 (s, 3). Hochaufgelöste Masse: Berechnet: 568,2487; Gefunden: 568,2498.
Beispiel 27. Q¹= 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)-piperidino; Q²= Wasserstoff; Q³= 2-Methoxybenzyl; Fp. 57– 59°C; MS: m/z = 519 (M + 1); NMR: 7,7 (m, 2), 7,4 (m, 3), 7,1 (d, 1), 7,0 (t, 1), 4,30 (m, 1), 4,15 (rr, 2), 3,8 (s, 8, 3), 3,5 (d, 2), 3,3 (m, 2), 3,1–3,25 (m, u), 2,90–3,1 (m, 3), 2,6 (m, 1), 2,1–2,25 (m, 1), 1,90–2,1 (m, 3), 1,70–1,90 (breites m, 4). Analyse für C₂₇H₃₆Cl₂N₄O₂·1,00 H₂O: Berechnet: C, 60,33; H, 7,13; N, 10,42. Gefunden: C, 60,44; H, 6,92; N, 10,52.
Beispiel 28. Q¹= 4-Acetamido-4=phenylpiperidino; Q²= W-asserstoff; Q³= 2-Methoxybenzyl; Fp. 69–71°C; MS: m/z = 554 (M + 1); NMR: 7,70 (s, 2), 7,35–7,50 (m, 7), 7,25 (m, 1), 7,15 (d, 1), 7,0 (t, 1), 4,15 (d, d, 2), 3,85 (s, 3), 3,45 (d, 2), 3,30 (m, 2), 3,1–3,25 (m, 4), 2,70 (m, 1), 2,65 (m, 1), 2,0–2,25 (m, 4), 1,95 (s, 3). Analyse für C₃₁H₃₇Cl₂N₃O₂·0,75 H₂O: Berechnet: C, 65,54; H, 6,83; N, 7,40. Gefunden: C, 65,50; H, 6,51, N, 7,61.
Beispiel 29. Q¹= 4-Acetamido-4-phenylpiperidino; Q²= Methylaminocarbonyl; Q³= 2-Methoxybenzyl; Fp. 85–87°C; MS: m/z = 611 (M + 1); NMR: 7,75 (s, 1), 7,55 (d, 2), 7,25 (m, 8), 6,80 (m, 1), 6,70 (m, 2), 4,40 (d, 1), 4,05 (d, 1), 3,70 (s, 3), 3,35 (m, 4), 2,60 (d, 3), 2,25 (m, 2), 2,05 (m, 4), 1,85 (s, 3), 1,75 (m, 4). Analyse für C₃₃H₄₀Cl₂N₄O₃·0,80 H₂O: Berechnet: C, 63,31; H, 6,70; N, 8,95. Gefunden: C, 63,15; H, 6,51; N, 8,79.
Beispiel 30. Q¹= 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino; Q²= Methyl; Q³= 3,5-Dimethylbenzyl; Fp. 96–98°C; MS: m/z = 525 (M + 1); NMR: 7,60 (s, 1), 7,56 (s, 1), 7,45 (d, 2), 7,35 (t, 2), 7,25 (t, 2), 6,7 (s, 1), 6,6 (s, 2), 5,25 (breites s, 1), 3,3–3,5 (m, 2), 3,1–3,6 (breites m, 3), 2,7–3,1 (breites m, 4), 2,4–2,7 (breites m, 4), 1,95–2,3 (m, 12), 1,85 (m, 1), 1,75 (d, 2). Analyse für C₃₁H₃₈Cl₂N₂O: Berechnet: C, 61,92; H, 6,46; N, 3,90. Gefunden: C, 62,19; H, 6,55; N, 3,87.
Beispiel 31. Q¹= 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino; Q²= Acetyl; Q³= 3,5-Dimethylbenzyl; Fp. 93–95°C; MS: m/z = 553 (M + 1); NMR: 7,15–7,70 (m, 8), 6,85–6,95 (m, 3), 3,2–3,65 (m), 3,0–3,2 (breites m, 1), 2,1 (breites m, 6), 1,8–2,1 (breites m, 2), 1,45–1,8 (m, 2). Analyse für C₃₂H₃₈Cl₂N₂O₂: Berechnet: C, 64,16; H, 6,73; N, 4,68. Gefunden: C, 63,73; H, 6,50; N, 4,62.
Beispiel 32. Q¹= 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)-piperidino; Q²= Formyl; Q³= 2-Methoxybenzyl; Fp. 71–73°C; MS: m/z = 547 (M + 1); NMR: 8,2 (s, 1), 7,9 (s, 1), 7,5– 7,7 (m, 2), 7,1–7,4 (m), 6,85–7,1 (m), 6,3 (breites s, 1), 4,2 (breits s, 1), 4,1–4,35 (m, 2), 3,8 (2s, 3), 3,4 (m, 3), 3,05 (m, 5), 2,7–3,15 (breites m, 1), 1,7– 2,0 (m, 5), 1,65 (breites m, 1).
Beispiel 33. Q¹= 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino; Q²= Formyl; Q³= 3,5-Dimethylbenzyl; Fp. 65–67°C; MS: m/z = 539 (M + 1); NMR: 8,2 (s, 1), 7,9 (s, 1), 7,55 (t, 2), 7,45 (m, 2), 7,3 (t, 2), 7,2 (m, 2), 6,9 (d, 1), 6,8 (d, 2), 4,7 (breites s, 1), 4,3 (m, 2), 3,2–3,6 (breites m, 2), 3,0 (m, 1), 2,4 (m, 1), 2,25 (m, 8), 2,1 (m, 2), 1,6–1,90 (m, 4), 1,45–1,60 (d, 2). Analyse für C₃₁H₃₆Cl₂N₂O₂: Berechnet: C, 69,01; H, 6,73; N, 5,19. Gefunden: C, 67,96; H, 6,69; N, 5,25.
Beispiel 34. Q¹ = 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino; Q² = Wasserstoff; Q³= 3,5-Dimethylbenzyl; Fp. 65–67°C; MS: m/z = 511 (M + 1); NMR: 7,45–7,76 (m, 3), 7,15–7,45 (m, 5), 7,0 (s, 2), 6,8–6,95 (m, 2), 5,1 (breites s, 1), 3,85 (m, 2), 2,9–3,2 (m, 3), 2,6–2,90 (m, 5), 2,1–2,35 (m, 8), 2,0 (m, 1), 1,7–1,9 (m, 2), 1,4–1,7 (m, 2).
Beispiel 35. Q¹= 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino; Q²= tert.-Butoxycarbonyl; Q³= 3,5-Dimethylbenzyl; MS: m/z = 611 (M + 1); NMR: 9,75 (breites s, 1); 7,55 (m, 1), 7,45 (m, 3), 7,3 (t, 2), 7,2 (t, 2), 6,85 (s, 1), 6,75 (s, 2), 4,2 (m, 2), 2,95–3,55 (breites m, 4), 2,4–2,6 (m, 1), 2,0–2,4 (m, 1), 1,6–1,9 (m, 4), 1,50 (m, 2), 1,15–1,45 (breites s, 9). Analyse für C₃₅H₄₄Cl₂N₂O₃·0,50 H₂O: Berechnet: C, 67,73; H, 7,31; N, 4,51. Gefunden: C, 67,36; H, 7,02; N, 4,75.
Beispiel 36. Q¹= 4-Acetamido-4-phenylpiperidino; Q²= Formyl; Q³= Phenethyl; Fp. 71–73°C; MS: m/z = 566 (M + 1); NMR: 7,75 (m, 2), 7,55 (m, 2), 7,25 (m, 8), 3,55 (m, 1), 3, 45 (m, 1), 3, 10 (m, 1), 2, 75 (t, 1), 2, 60 (m, 1), 2,25 (m, 2), 2,10 (m, 4), 1,85 (s, 3), 1,75 (m, 4). Analyse für C₃₂H₃₇Cl₂N₃O₂·0,75 H₂O: Berechnet: C, 66,26; H, 6,69; N, 7,24. Gefunden: C, 66,20; H, 6,60; N, 7,49.
Beispiel 37. Q¹= 4-(2-Oxopiperidino)piperidino; Q²= Methyl; Q³= 3,5-Dichlorbenzyl; Fp. 94–96°C. Analyse für C₂₈H₃₇Cl₂N₃O₃: Berechnet: C, 62,92; H, 6,98; N, 7,86; Gefunden: C, 62,70; H, 7,05; N, 7,91.
Beispiel 38. Q¹= 4-Acetamido-4-phenylpiperidino; Q²= Benzyl; Q³= Benzyl; Fp. 71–73°C; MS: m/z = 614 (M + 1); NMR: 7,50 (breit, 1), 7,0–7,40 (breites m, 18), 3,50– 3,65 (m, 4), 3,05 (m, 1), 2,60 (m, 2), 2,25 (m, 3), 2,05 (m, 3), 1,85 (s, 3), 1,75 (m, 2), 1,50 (m, 1). Analyse für C₃₇H₄₁Cl₂N₃O·0,75 H₂O: Berechnet: C, 70,75; H, 6,82; N, 6,69. Gefunden: C, 70,63; H, 6,66; N, 6,82.
Beispiel 39. Q¹= 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)-piperidino; Q² und Q³ bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimidgruppe; Fp. 80–82°C; MS: m/z = 529 (M + 1); NMR: 7,88 (m, 4), 7,55 (d, 1, J = 1, 83), 7,50 (d, 1, J = 8,21), 7,20 (dd, 1, J = 8,29, 1,86), 6,15 (s, 1), 4,0 (m, 1), 3,80 (m, 2), 3,15 (m, 1), 3,05 (m, 4), 2,75 (m, 2), 2,1 (m, 2), 1,80 (breites m, 6), 1,50 (m, 2), 1,35 (m, 2). Analyse für C₂₇H₃₀Cl₂N₄O₃·1,00 H₂O. Berechnet: C, 59,23; H, 5,89; N, 10,23. Gefunden: C, 59,43; H, 5,63; N, 10,30.
Beispiel 40. Q¹= 4-Acetamido-4-phenylpiperidino; Q² und Q3 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimidgruppe; Fp. 89–91°C; MS: m/z = 564 (M + 1, 100%); NMR: 7,85 (s, 4), 7,45–7,60 (s, 3), 7,15–7,30 (m, 5), 3,80 (m, 2), 3,20 (m, 1), 2,60 (m, 1), 1,85 (s, 3), 1,65–2,30 (m, 9). Analyse für C₃₁H₃₁Cl₂N₃O₃·0,75 H₂O: Berechnet: C, 64,41; H, 5,67; N, 7,27; Gefunden: C, 64,48; H, 5,68; N, 7,30.
FORMELN
SCHEMA I

Claims

Verbindung der Formel I:
worin Q¹ für 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidino, 4-(2-Oxopiperidino)piperidino oder 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)-piperidino steht; Q² für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, Phenyl-C_1-3-alkyl, -C(=O)R² oder -C(=O)NR³R⁴ steht, wobei ein Phenylring einen oder zwei, unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkyl und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann; Q³ für Phenyl-C_1-3-alkyl steht, wobei der Phenylring einen oder zwei, unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkyl und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann; oder Q² und Q³ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimidgruppe bilden; Q⁴ für Phenyl, das einen oder zwei, unabhängig voneinander unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkyl und Methylendioxy ausgewählte Substituenten tragen kann; Thienyl, Imidazolyl, Benzo[b]thiophenyl oder Naphthyl, die jeweils einen Halogensubstituenten tragen können; Biphenylyl oder über Kohlenstoff verknüpftes Indolyl, das in 1-Stellung einen Benzylsubstituenten tragen kann, steht; R² für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkoxy steht und R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl stehen; oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs in Q¹ oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q¹ ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Q¹ für 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidino, 4-(2-Oxopiperidino)piperidino oder 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino steht; Q² für Wasserstoff, Benzyl, Formyl, Phenethyl, N-Methylaminocarbonyl, Acetyl oder Methyl steht; Q³ für Benzyl, Phenethyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenethyl, 3-Methoxybenzyl oder 2-Methoxybenzyl steht und Q⁴ für 3,4-Dichlorphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl steht; oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs in Q¹ oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q¹ ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Q¹ für 4-Acetamido-4-phenylpiperidino steht und Q³ für 2-Methoxybenzyl steht; oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs in Q¹ oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q¹ ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1- ₄-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Q¹ für 4-Acetamido-4-phenylpiperidino steht und Q⁴ für 3,4-Dichlorphenyl steht; oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs in Q¹ oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q¹ ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1- ₄-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt.
Verbindung nach Anspruch 4, worin Q² für Wasserstoff oder Methyl steht; oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs in Q¹ oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q¹ ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1- ₄-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1–5; oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs in Q¹ oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q¹ ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1- ₄-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt; und ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1–5; oder eines N-Oxids eines Piperidinstickstoffs oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon oder eines quartären Ammoniumsalzes davon, in dem der Piperidinstickstoff ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R¹ am Stickstoff für C_1- ₄-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt; dadurch gekennzeichnet, daß man: (a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Q² für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder Phenyl-C_1-3-alkyl steht, ein Amin der Formel IV
mit einem geeigneten Aldehyd reduktiv alkyliert; (b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Q² für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder Phenyl-C_1-3-alkyl steht, ein Amin der Formel IV:
mit einem Alkylierungsmittel der Formel V:
worin Y für eine Abgangsgruppe steht, alkyliert; (c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Q² für -C(=O)R² steht, ein Amin der Formel VI:
mit einem entsprechenden aktivierten Säurederivat der Formel VII:
acyliert; (d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Q² für Formyl steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin Q² für Wasserstoff steht, formyliert; (e) zur Herstellung eines N-Oxids des Piperidinstickstoffs in Q¹ den Piperidinstickstoff einer entsprechenden Verbindung der Formel I oxidiert; (f) zur Herstellung eines quartären Ammoniumsalzes des Piperidinstickstoffs in Q¹ den Piperidinstickstoff einer entsprechenden Verbindung der Formel I mit einem Alkylierungsmittel der Formel R¹Y, worin Y für eine Abgangsgruppe steht, alkyliert; (g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I mit einer Sulfinylgruppe den Schwefel einer entsprechenden Verbindung der Formel I mit einer Sulfidgruppe oxidiert; (h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I mit einer aromatischen Hydroxylgruppe den Ether einer entsprechenden Verbindung der Formel I mit einer aromatischen Alkoxygruppe spaltet.