DE60114597T2 - Naphthamid-neurokinin antagonisten zur verwendung als medikamente - Google Patents

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Description

  • Die Säugetier-Neurokinine bilden eine Klasse von Peptidneurotransmittern, die im peripheren und im zentralen Nervensystem anzutreffen sind. Die drei wichtigsten Neurokinine sind Substanz P (SP), Neurokinin A (NKA) und Neurokinin B (NKB).
  • Außerdem gibt es zumindest von NKA N-terminal verlängerte Formen. Für die drei wichtigsten Neurokinine sind mindestens drei Rezeptortypen bekannt. Die Rezeptoren werden auf der Grundlage ihrer die Neurokinin-Agonisten SP, NKA und NKB bevorzugenden relativen Selektivitäten als Neurokinin-1-Rezeptoren (NK1-Rezeptoren), Neurokinin-2-Rezeptoren (NK2-Rezeptoren) bzw. Neurokinin-3-Rezeptoren (NK3-Rezeptoren) bezeichnet.
  • Es gilt nunmehr als erwiesen, daß Angst, Streß und Depression miteinander in Zusammenhang stehen (File SE Pharmacol, Biochem & Behavior 54/1: 3–12, 1996). Außerdem können diese komplexen Gemütszustände nicht einfach auf Defekte in einem einzigen Neutrotransmitter zurückzuführen sein, wenngleich 5-HT eine Hauptrolle zugeschrieben wird (Graeff et al., Pharmacol, Biochem & Behavior 54/1: 129–141, 1996). Substanz P (SP) war eines der ersten im Gehirn von Säugetieren identifizierten Neuropeptide, und es ist nunmehr allgemein anerkannt, daß alle drei Tachykinine im ZNS zu finden sind (Iversen LL, J Psychopharmacol 3/1: 1–6, 1989), insbesondere in den striatonigralen Neuronen, dem Hypothalamus und dem limbischen Vorderhirn (ibid.). NK1- und NK3-Rezeptoren wurden auch im Gehirn identifiziert (Beaujouan et al., Neurosci. 18: 857–875, 1986). Das Vorliegen des NK2-Rezeptors im Gehirn war umstritten, wenngleich neuere Belege zumindest im Septalbereich Rezeptorlokalisierung zeigen (Steinberg et al., Eur J Neurosci 10/7: 2337–45, 1998).
  • Aus verschiedenen Tierverhaltenstests haben sich pharmakologische Belege für eine Rolle von NK1- oder NK2-Rezeptoren bei Angststörungen angesammelt (für Beispiele siehe Tabelle 1). Es wurden jedoch nur selten Tiermodelle von Depression zur Definition des potentiellen Nutzens von NK-Rezeptorantagonisten verwendet. SP stimuliert das Turnover von anderen an Depression beteiligten Neurotransmittern, d.h. 5-HT im Raphe-Kern, einem Bereich, von dem man annimmt, daß er mit depressiven Phänomenen in Zusammenhang steht (Forchetti et al., J. Neurochem. 38: 1336–1341, 1982). Bei zentraler Injektion in die für die Steuerung von Emotion und Streß verantwortlichen Kerne ruft SP eine hämodynamische Pressorreaktion hervor, die dieses Peptid mit streßinduzierter Hypertonie verknüpft (Ku et al., Peptides, 19/4: 677–82, 1998). Außerdem können bei Nagetieren durch physischen Streß hervorgerufene Anstiege der Herzfrequenz sowie des mittleren arteriellen Blutdrucks durch zentral verabreichte NK1-Rezeptorantagonisten blockiert werden (Culman et al., J Pharmacol Exp Ther 280/1: 238–46, 1997).
  • Tabelle 1
    Figure 00020001
  • Figure 00030001
  • In der WO 00/02859 werden Verbindungen der Formel (I): R-CH2-CHAr1-CH2NR1-CO-R2 (I)worin R für -CHO, -CH2OR3, worin R3 Wasserstoff oder einen Ester davon oder C1-6-Alkyl bedeutet, steht; Ar1 für ein- oder zweifach halogensubstituiertes Phenyl steht; R1 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht und R2 für durch ein oder mehrere Atome oder Gruppen, ausgewählt unter Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Trifluormethyl und C1-6-Alkylsulfonyl, substituiertes Naphth-1-yl steht. Die Verbindungen besitzen Wirkung als NK-Antagonisten.
  • Die Tachykinin-Antagonisten SR 48968 und SR 140333 werden in Clin. Exp. Allergy, 1999, 29, 48–52, Eur. J. Pharmacol., 1998, 361, 175–184, und Life Sci., 1998, 63, 293–304, besprochen.
  • SR 48968 ist ein selektiver NK2-Antagonist mit der folgenden chemischen Struktur:
  • Figure 00040001
  • SR 140333 ist ein selektiver NK1-Antagonist mit der folgenden chemischen Struktur:
  • Figure 00040002
  • Beschreibung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Butansäurenaphthamidverbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen enthalten, sowie ihre Verwendungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Verbindungen antagonisieren die pharmakologischen Wirkungen des Neurokinin-1-Rezeptors (NK1-Rezeptors). Diese Verbindungen sind überall dort von Nutzen, wo ein derartiger Antagonismus gewünscht ist. Derartige Verbindungen sind somit bei der Behandlung von Krankheiten, an denen Substanz P beteiligt ist, von Wert, beispielsweise bei der Behandlung von schwerer Depression, schweren Angststörungen, Streßerkrankungen, schwerer Depression mit Angst, Eßstörungen, manischdepressiver Psychose, Störungen durch Substanzkonsum, schizophrenen Störungen, psychotischen Störungen, Bewegungsstörungen, kognitiven Störungen, Depression und/oder Angst, Manie oder Hypomanie, aggressivem Verhalten, Fettleibigkeit, Emesis, rheumatoider Arthritis, Alzheimer-Krankheit, Krebs, Ödem, allergischer Rhinitis, Entzündungen, Schmerzen, gastrointestinaler Hypermotilität, Chorea Huntington, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Hypertonie, Migräne, Blasenhypermotilität oder Urticaria.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel Ia:
  • Figure 00050001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können eine Reihe von Chiralitätszentren besitzen, beispielsweise an -CH(Ph-X1,X2)-. Die vorliegende Erfindung deckt alle Isomere, Diastereoisomere und Gemische davon, die NK1 antagonisieren, ab.
  • Die bevorzugte Konfiguration an -CH(Ph-X1,X2)- ist nachstehend in Formel (Ib) gezeigt:
  • Figure 00050002
  • X1 und X2 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Halogen. Vorzugsweise stehen X1 und X2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Gruppen X1 und X2 für Halogen steht. Ganz besonders günstig stehen X1 und X2 beide für Chlor. Gemäß einem bevorzugten Aspekt steht Ph-X1, X2 für 3,4-Dichlorphenyl.
  • R1 steht für -OR6 oder -NR6R7. Nach einer Ausführungsform steht R1 für -OR6 oder -NR6R7. Nach einer anderen Ausführungsform steht R1 für -OR6. Nach einer anderen Ausführungsform steht R1 für -NR6R7.
  • R2 steht für -OR6 oder C1-4-Alkyl. Vorzugsweise steht R2 für -CH2CH3 oder -OCH3.
  • R3 steht für H, Halogen, -OR7 oder -CN. Vorzugsweise steht R3 für -CN.
  • R4 steht für H, C1-6-Alkyl oder -OR7.
  • R5 steht für H oder C1-6-Alkyl. Vorzugsweise steht R5 für H oder CH3.
  • R6 steht bei jedem Auftreten unabhängig für H, C1-6-Alkyl, R7O-C1-6-Alkyl-, R7OC(=O)-C1-6-Alkyl-, R7R7NC(=O)-C1-6-Alkyl-, R7R7N-C1-6-Alkyl-NR7C(=O)-, R8-, R8-C1-6-Alkyl- oder -(CH2)m-Phenyl, wobei Phenyl durch 1, 2 oder drei unter C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl, C1-6-Alkansulfonamido, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Succinamido, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylcarbamoyl, N-Methylcarbamoyl, C1-6-Alkanoylamino, Ureido, C1-6-Alkylureido, Di-C1-6-alkylureido, Amino, C1-6-Alkylamino und Di-C1-6-alkylamino ausgewählte Substituenten substituiert ist. In einer anderen Ausführungsform steht R6 bei jedem Auftreten unabhängig für H, C1-6-Alkyl oder -(CH2)m-Phenyl, wobei Phenyl durch 1, 2 oder drei unter C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl, C1-6-Alkansulfonamido, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Succinamido, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylcarbamoyl, N-Methylcarbamoyl, C1-6-Alkanoylamino, Ureido, C1-6-Alkylureido, Di-C1-6-alkylureido, Amino, C1-6-Alkylamino und Di-C1-6-alkylamino ausgewählte Substituenten substituiert ist.
  • R7 steht für H oder C1-6-Alkyl.
  • Nach einer Ausführungsform stehen R6 und R7 gemeinsam für -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2S(=O)m(CH2)2-, -(CH2)2N(CO2R7)(CH2)2- oder -(CH2)2NR7(CH2)2-.
  • R8 steht für einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome aufweist und zusätzlich durch 0 oder 1 Oxogruppen substituiert sein kann.
  • m steht für 0, 1 oder 2.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel Ia.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von schwerer Depression, schweren Angststörungen, Streßerkrankungen, schwerer Depression mit Angst, Eßstörungen, manisch-depressiver Psychose, Störungen durch Substanzkonsum, schizophrenen Störungen, psychotischen Störungen, Bewegungsstörungen, kognitiven Störungen, Depression und/oder Angst, Manie oder Hypomanie, aggressivem Verhalten, Fettleibigkeit, Emesis, rheumatoider Arthritis, Alzheimer-Krankheit, Krebs, Ödem, allergischer Rhinitis, Entzündungen, Schmerzen, gastrointestinaler Hypermotilität, Chorea Huntington, COPD, Hypertonie, Migräne, Blasenhypermotilität oder Urticaria, bei dem man eine wirksame Menge eines NK1-Antagonisten der Formel Ia verabreicht.
  • Besondere erfindungsgemäße Verbindungen werden in Form der nachstehenden Beispiele bereitgestellt.
  • CY-Z-Alkyl steht, sofern nicht anders angegeben, für eine Alkylkette mit insgesamt mindestens Y Kohlenstoffatomen und höchstens Z Kohlenstoffatomen. Diese Alkylketten können verzweigt oder unverzweigt, cyclisch, acyclisch oder eine Kombination von cyclisch und acyclisch sein. So würden beispielsweise die folgenden Substituenten zur allgemeinen Beschreibung „C4-7-Alkyl" gehören:
  • Figure 00080001
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze können auf herkömmliche Art und Weise aus der entsprechenden Säure hergestellt werden. Nicht pharmazeutisch annehmbare Salze können zur Verwendung als Zwischenprodukte geeignet sein und bilden als solche einen anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Unter „Oxo" ist ein doppelt gebundener Sauerstoff (=O) zu verstehen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Teil mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren und Basen Salze bilden, und diese Salze fallen ebenfalls in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung. Zu derartigen Säureadditionssalzen gehören beispielsweise Acetat, Adipat, Ascorbat, Benzoat, Benzolsulfonat, Hydrogensulfat, Butyrat, Campherat, Camphersulfonat, Citrat, Cyclohexylsulfamat, Ethansulfonat, Fumarat, Glutamat, Glycolat, Hemisulfat, 2-Hydroxyethylsulfonat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydroxymaleat, Lactat, Malat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nitrat, Oxalat, Pamoat, Persulfat, Phenylacetat, Phosphat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Chinat, Salicylat, Stearat, Succinat, Sulfamat, Sulfanilat, Sulfat, Tartrat, Tosylat (p-Toluolsulfonat) und Undecanoat. Zu den Basensalzen gehören Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze wie Natrium-, Lithium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie Aluminium-, Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen wie Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl-D-glucamin, und Salze mit Aminosäuren wie Arginin, Lysin, Ornithin usw. Außerdem können basische stickstoffhaltige Gruppen mit solchen Mitteln wie Niederalkylhalogeniden wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylhalogeniden; Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfat; langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylhalogeniden; Aralkylhalogeniden wie Benzylbromid u.a. quaternisiert sein. Bevorzugt sind nichttoxische, physiologisch annehmbare Salze, wenngleich auch andere Salze von Nutzen sein können, wie bei der Isolierung oder Reinigung des Produkts.
  • Die Salze können auf herkömmliche Art und Weise gebildet werden, wie durch Umsetzung der freien Basenform des Produkts mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Säure in einem Lösungsmittel oder Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel wie Wasser, das im Vakuum oder durch Gefriertrocknen entfernt wird, oder durch Austausch der Anionen eines vorliegenden Salzes gegen ein anderes Anion an einem geeigneten Ionenaustauscherharz.
  • Zur Verwendung zur therapeutischen Behandlung (einschließlich prophylaktischer Behandlung) von Säugetieren einschließlich Menschen wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon normalerweise in Übereinstimmung mit pharmazeutischer Standardpraxis als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher gemäß einem anderen Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf die für den zu behandelnden Krankheitszustand standardmäßige Art und Weise verabreicht werden, beispielsweise durch orale, topische, parenterale, bukkale, nasale, vaginale oder rektale Verabreichung oder durch Inhalation oder Insufflation. Für diese Zwecke können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf an sich bekannten Wegen beispielsweise als Tabletten, Kapseln, wäßrige oder ölige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremes, Salben, Gele, Nasensprays, Suppositorien, feinteilige Pulver oder Aerosole oder Vernebelungen zur Inhalation und zur parenteralen Anwendung (einschließlich intravenöser oder intramuskulärer Anwendung oder Anwendung durch Infusion) als sterile wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen oder sterile Emulsionen formuliert werden.
  • Neben den erfindungsgemäßen Verbindungen kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung außerdem auch noch ein oder mehrere pharmakologische Mittel, die bei der Behandlung eines oder mehrerer der hier erwähnten Krankheitszustände von Nutzen sind, enthalten oder damit zusammen verabreicht werden (gleichzeitig oder nacheinander).
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden Menschen normalerweise so verabreicht, daß man beispielsweise auf eine Tagesdosis von 0,01 bis 25 mg/kg Körpergewicht (und vorzugsweise 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht) kommt. Diese Tagesdosis kann gegebenenfalls in Teildosen verabreicht werden, wobei die genaue Menge der verabreichten Verbindung und der Verabreichungsweg gemäß an sich gut bekannten Prinzipien von Gewicht, Alter und Geschlecht des behandelten Patienten und dem jeweiligen behandelten Krankheitszustand abhängt.
  • Typische Dosierungseinheitsformen enthalten etwa 1 mg bis 500 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung. Beispielsweise kann eine Tablette oder Kapsel zur oralen Verabreichung zweckmäßigerweise bis zu 250 mg (und in der Regel 5 bis 100 mg) einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthalten. Bei einem anderen Beispiel kann man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verabreichung durch Inhalation in einem Tagesdosisbereich von 5 bis 100 mg in einer einzelnen Dosis oder auf zwei bis vier Tagesdosen verteilt verabreichen. Bei einem weiteren Beispiel kann man für die Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder Infusion eine sterile Lösung oder Suspension mit bis zu 10 Gew.-% (und in der Regel 5 Gew.-%) einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verwenden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher gemäß einem weiteren Aspekt eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Krankheitszustands, bei dem ein Antagonismus des NK1-Rezeptors vorteilhaft ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können nach den hier beschriebenen und an Beispielen belegten Verfahren, in Anlehnung daran und nach im Stand der chemischen Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Falls Ausgangsstoffe für diese Verfahren nicht im Handel erhältlich sind, können sie nach an sich bekannten Verfahrensweisen in Anlehnung an die Synthese bekannter Verbindungen hergestellt werden.
  • In der Technik ist gut bekannt, wie optisch aktive Formen herzustellen sind (beispielsweise durch Trennung der racemischen Form oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsstoffen) und wie NK1-antagonistische Eigenschaften nach den an sich bekannten und den im folgenden beschriebenen Standardtests zu bestimmen sind.
  • Einige einzelne Verbindungen, die in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen, können Doppelbindungen enthalten. Darstellungen von Doppelbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung sollen sowohl das E-Isomer als auch das Z-Isomer der Doppelbindung umfassen. Darüber hinaus können einige Spezies, die in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen, ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten. Die vorliegende Erfindung schließt die Verwendung aller optisch reinen Stereoisomere sowie aller Kombinationen von Stereoisomeren ein.
  • Einige Verbindungen mit einem 2-substituierten Naphthamid können als Gemisch von Konformationsisomeren (Atropisomeren) vorliegen („The Chemistry of Rotational Isomers"; Oki, M.; Springer Verlag, NY; 1993). Wo einzelne Atropisomere isolierbar waren, wurden unterschiedliche chemische und biologische Eigenschaften beobachtet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen sowohl Gemische von Atropisomeren als auch einzelne Atropisomere.
  • Die Erfindung wird nun an Hand der folgenden biologischen Testmethoden, Daten und Beispiele erläutert und näher beschrieben.
  • Der Nutzen einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon (im folgenden zusammen als eine „Verbindung" bezeichnet) läßt sich an Hand von Standardtests und klinischen Studien einschließlich denjenigen gemäß den nachstehend beschriebenen Veröffentlichungen nachweisen.
  • SP-Rezeptorbindungstest (Test A)
  • Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Bindung von SP am NK1-Rezeptor kann anhand eines Tests unter Verwendung des in Erythroleukämie-Zellen der Maus (MEL-Zellen) exprimierten humanen NK1-Rezeptors nachgewiesen werden. Die Isolierung und Charakterisierung des humanen NK1-Rezeptors erfolgte gemäß B. Hopkins et al., „Isolation and characterization of the human lung NK1 receptor cDNA", Biochem. Biophys. Res. Comm., 1991, 180, 1110–1117; und der NK1-Rezeptor wurde in Anlehnung an die nachstehend in Test B beschriebene Verfahrensweise in Erythroleukämie-Zellen der Maus (MEL-Zellen) exprimiert.
  • Neurokinin-A-Rezeptor-Bindungstest (NKA-Rezeptor-Bindungstest) (Test B)
  • Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Bindung von NKA am NK2-Rezeptor kann anhand eines Tests unter Verwendung des in Erythroleukämie-Zellen der Maus (MEL-Zellen) exprimierten humanen NK2-Rezeptors nachgewiesen werden, wie in Aharony, D., et al., „Isolation and Pharmacological Characterization of a Hampster Neurokinin A Receptor cDNA" Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9–19, beschrieben.
  • Die Selektivität einer Verbindung für die Bindung an den NK1- und NK2-Rezeptor kann durch Bestimmung ihrer Bindung an andere Rezeptoren anhand von Standardtests, beispielsweise unter Verwendung eines tritiierten Derivats von NKB in einer für NK3-Rezeptoren selektiven Gewebepräparation, gezeigt werden. Im allgemeinen zeigten die getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen in Test A und Test B eine statistisch signifikante Bindungsaktivität, wobei in der Regel ein Ki-Wert von 1 mM oder viel weniger gemessen wurde.
  • Kaninchen-Pulmonalarterie: Funktioneller NK1-Test in vitro (Test C)
  • Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Wirkung des Agonisten Ac-[Arg6, Sar9, Met(O2)11] Substanz P(6-11) (der als ASMSP bezeichnet wird) in Lungengewebe kann wie folgt nachgewiesen werden.
  • Männliche weiße Neuseeland-Kaninchen werden durch intravenöse Injektion von 60 mg/kg (50 mg/mL) Nembutal in die Ohrvene getötet. Vor dem Nembutal wird zur Verringerung der Blutgerinnung Heparin (0,0025 mL/kg einer 1000-U/mL-Lösung) in die Vene injiziert. Die Brusthöhle wird vom oberen Ende des Brustkorbs zum Sternum geöffnet, und Herz, Lunge und ein Teil der Tracheen werden entfernt. Die Pulmonalarterien werden vom Rest des Gewebes freipräpariert und halbiert, so daß sie paarweise verwendet werden können.
  • Die Segmente werden zwischen Bügeln aus rostfreiem Stahl aufgehängt, wobei darauf geachtet wird, daß kein Endothel entfernt wird, und in mit einem Wassermantel (37,0°C) umgebene, kontinuierlich mit 95% O2-5% CO2 begaste Gewebebäder mit physiologischer Kochsalzlösung der folgenden Zusammensetzung (mM): NaCl 118,0; KCl 4,7; CaCl2 1,8; MgCl2 0,54; NaH2PO4 1,0; NaHCO3 25,0; Glucose 11,0; Indomethacin 0,005 (zur Inhibierung von Cyclooxygenase); sowie dl-Propranolol 0,001 (zur Inhibierung von β-Rezeptoren) gegeben. Die Reaktionen werden auf einem Grass-Polygraphen über Kraftmeßwandler vom Typ Grass FT-03 gemessen.
  • Die auf jedes Gewebe ausgeübte Anfangsspannung von 2 Gramm wird während des Äquilibrierungszeitraums von 1,0 Stunde aufrechterhalten. Die Gewebe werden im Abstand von 15 Minuten mit der physiologischen Kochsalzlösung gewaschen. Nach den Waschvorgängen nach 30 und 45 Minuten werden die folgenden Behandlungen durchgeführt: 1 × 10–6 M Thiorphan (zur Inhibierung von E.C.3.4.24.11), 3 × 10–8 M (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid (zur Inhibierung von NK2-Rezeptoren), und die gegebene Konzentration der Verbindung wird getestet. Nach Ende der 1stündigen Äquilibrierung wird für 1,0 Stunde 3 × 10–6 M Phenylephrin-hydrochlorid zugesetzt. Nach Ablauf dieser Stunde wird eine Dosis-Relaxations-Kurve für ASMSP aufgenommen. Die einzelnen Gewebe werden individuell getestet, wobei der Test als beendet angesehen wird, wenn das Gewebe sich nach zwei aufeinanderfolgenden Dosen nicht weiter relaxiert. Ist der Test einer Gewebeprobe abgeschlossen, so werden zur Bestimmung der maximalen Relaxation 1 × 10–3 M Papaverin zugegeben.
  • Bewirkt eine Testverbindung eine statistisch signifikante (p < 0,05) Reduktion der Gesamtrelaxation, die berechnet wird, indem man die durch Papaverin verursachte Gesamtrelaxation gleich 100% setzt, so wird die prozentuale Hemmung bestimmt. Zur Bestimmung der Wirksamkeit der Verbindungen berechnet man für jede getestete Konzentration die scheinbaren Dissoziationskonstanten (KB) nach der Standardgleichung: KB = [Antagonist]/(Dosisverhältnis – 1)worin Dosisverhältnis = antilog[(–log des molaren EC50-Werts des Agonisten ohne Verbindung) – (–log des molaren EC50-Werts des Agonisten mit Verbindung)]. Die KB-Werte können in die negativen Logarithmen umgewandelt und als –log des molaren KB-Werts (d.h. pKB) ausgedrückt werden. Für diese Auswertung werden mit den gepaarten Pulmonalarterienringen vollständige Konzentrations-Reaktions-Kurven für den Agonisten in Abwesenheit und Gegenwart der Testverbindung aufgenommen. Die Wirksamkeit des Agonisten wird bei 50% seiner eigenen maximalen Relaxation in jeder Kurve bestimmt. Die EC50-Werte werden in negative Logarithmen umgewandelt und als –log des molaren EC50-Werts ausgedrückt.
  • Funktioneller NK2-Test in vitro (Test D)
  • Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Wirkung des Agonisten [β-ala8]-NKA(4-10) (der als BANK bezeichnet wird) in Lungengewebe kann wie folgt nachgewiesen werden. Männliche weiße Neuseeland-Kaninchen werden durch intravenöse Injektion von 60 mg/kg (50 mg/mL) Nembutal in die Ohrvene getötet. Vor dem Nembutal wird zur Verringerung der Blutgerinnung Heparin (0,0025 mL/kg einer 1000-U/mL-Lösung) in die Vene injiziert. Die Brusthöhle wird vom oberen Ende des Brustkorbs zum Sternum geöffnet, und das Herz wird mit einem kleinen Einschnitt versehen, so daß die linke und die rechte Pulmonalarterie mit Polyethylenschläuchen (PE260 bzw. PE190) kanüliert werden können. Die Pulmonalarterien werden vom Rest des Gewebes freipräpariert und dann zur Entfernung des Endothels über eine Intimaoberfläche gerieben und halbiert, so daß sie paarweise verwendet werden können. Die Segmente werden zwischen Bügeln aus rostfreiem Stahl aufgehängt und in mit einem Wassermantel (37,0°C) umgebene, kontinuierlich mit 95% O2-5% CO2 begaste Gewebebäder mit physiologischer Kochsalzlösung der folgenden Zusammensetzung (mM): NaCl 118,0; KCl 4,7; CaCl2 1,8; MgCl2 0,54; NaH2PO4 1,0; NaHCO3 25,0; Glucose 11,0 und Indomethacin 0,005 (zur Inhibierung von Cyclooxygenase) gegeben. Die Reaktionen werden auf einem Grass-Polygraphen über Kraftmeßwandler vom Typ Grass FT-03 gemessen.
  • Die auf jedes Gewebe ausgeübte Anfangsspannung von 2 Gramm wird während des Äquilibrierungszeitraums von 45 min aufrechterhalten. Die Gewebe werden im Abstand von 15 min mit der physiologischen Kochsalzlösung gewaschen. Nach der 45minütigen Äquilibrierungsperiode werden zum Testen der Lebensfähigkeit der Gewebe für 60 Minuten 3 × 10–2 M KCl zugegeben. Die Gewebe werden dann 30 min gründlich gewaschen und anschließend 30 min lang mit der Testverbindungskonzentration versetzt. Nach Ablauf der 30 min wird eine kumulative Dosis-Reaktions-Kurve für BANK aufgenommen. Die einzelnen Gewebe werden individuell getestet, wobei der Test als beendet angesehen wird, wenn das Gewebe nach zwei aufeinanderfolgenden Dosen nicht weiter kontrahiert. Ist der Test einer Gewebeprobe abgeschlossen, so werden zur Bestimmung der maximalen Kontraktion 3 × 10–2 M BaCl2 zugegeben.
  • Bewirkt eine Testverbindung eine statistisch signifikante (p < 0,05) Reduktion der Gesamtkontraktion, die berechnet wird, indem man die durch BaCl2 verursachte Gesamtkontraktion gleich 100 setzt, so wird die prozentuale Hemmung bestimmt. Zur Bestimmung der Wirksamkeit der Verbindungen berechnet man für jede getestete Konzentration die scheinbaren Dissoziationskonstanten (KB) nach der Standardgleichung: KB = [Antagonist]/(Dosisverhältnis – 1)worin Dosisverhältnis = antilog[(–log des molaren EC50-Werts des Agonisten ohne Verbindung) – (–log des molaren EC50-Werts des Agonisten mit Verbindung)]. Die KB-Werte können in die negativen Logarithmen umgewandelt und als –log des molaren KB-Werts (d.h. pKB) ausgedrückt werden. Für diese Auswertung werden mit den gepaarten Pulmonalarterienringen vollständige Konzentrations-Reaktions-Kurven für den Agonisten in Abwesenheit und Gegenwart der Testverbindung aufgenommen. Die Wirksamkeit des Agonisten wird bei 50% seiner eigenen maximalen Relaxation in jeder Kurve bestimmt. Die EC50-Werte werden in negative Logarithmen umgewandelt und als –log des molaren EC50-Werts ausgedrückt.
  • Funktioneller NK1- und NK2-Test in vivo (Test E)
  • Die Wirkung einer Verbindung als Antagonist von NK1- und/oder NK2-Rezeptoren läßt sich auch in vivo an Labortieren nachweisen, wie in Bruckner et al. „Differential Blockade by Tachykinin NK1 and NK2 Receptor Antagonists of Bronchoconstriction Induced by Direct-Acting Agonists and the Indirect-Acting Mimetics Capsaicin, Serotonin and 2-Methyl-Serotonin in the Anesthetized Guinea Pig." J. Pharm. Exp. Ther., 1993, Band 267(3), S. 1168–1175, beschrieben. Der Test wird folgendermaßen durchgeführt: Die Verbindungen werden in betäubten Meerschweinchen getestet, die i.v. mit Indomethacin (10 mg/kg, 20 min), Propranolol (0,5 mg/kg, 15 min) und Thiorphan (10 mg/kg, 10 min) vorbehandelt wurden.
  • Antagonisten bzw. Vehikel werden i.v. bzw. oral 30 bzw. 120 min vor zunehmenden Agonistenkonzentrationen verabreicht. Bei den in diesen Studien verwendeten Agonisten handelt es sich um ASMSP (Ac-[Arg6, Sar9, Met(O2)11]-SP(6-11)) und BANK (β-ala-8 NKA4-10).
  • Intravenös verabreicht ist ASMSP für NK1-Rezeptoren und BANK für NK2-Rezeptoren selektiv. Die maximale Reaktion ist als Null-Leitfähigkeit (GL, 1/Rp) definiert. Die ED50-Werte (die Dosis an Agonist, die zu einer 50%igen Reduktion von GL, bezogen auf die Basisline, führt) werden berechnet und in den negativen Logarithmus (–logED50) umgewandelt. Die in Gegenwart (G) und Abwesenheit (A) von Antagonist erhaltenen ED50-Werte werden zur Berechnung eines Dosisverhältnisses (G/A), einem Ausdruck für die Wirksamkeit, verwendet. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM ausgedrückt, und statistische Unterschiede wurden mit dem ANOVA/Tukey-Kramer-Test und dem t-Test nach Student bestimmt, wobei p < 0,05 als statistisch signifikant angesehen wurde.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen weisen eine deutliche Aktivität in den vorhergehenden Tests auf und werden als zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, an denen der NK1- und/oder NK2-Rezeptor beteiligt sind, beispielsweise bei der Behandlung von Asthma und verwandten Beschwerden, geeignet erachtet.
  • Beispiele
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne sie zu beschränken, wobei, sofern nicht anders vermerkt:
    • (i) Temperaturen in Grad Celsius (°C) angegeben sind; sofern nicht anders vermerkt, Arbeiten bei Raum- oder Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 18 bis 25°C, durchgeführt wurden;
    • (ii) organische Lösungen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden; Abdampfungen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck (600–4000 Pascal; 4,5–30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60°C durchgeführt wurden;
    • (iii) Chromatographie für Flash-Chromatographie an Kieselgel steht; Dünnschichtchromatographie (DC) an Kieselgelplatten durchgeführt wurde;
    • (iv) der Verlauf von Reaktionen im allgemeinen mittels DC verfolgt wurde und Reaktionszeiten lediglich zur Veranschaulichung angegeben sind;
    • (v) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und (Zers.) für Zersetzung steht;
    • (vi) Endprodukte zufriedenstellende Protonen-Kernresonanzspektren (NMR) aufwiesen;
    • (vii) NMR-Daten, sofern angegeben, in Form von delta-Werten für diagnostische Hauptprotonen in Teilen pro Million (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard angegeben sind, die bei 300 MHz unter Verwendung von deuteriertem Chloroform (CDCl3) als Lösungsmittel gemessen werden; übliche Abkürzungen für die Signalform verwendet werden; für AB-Spektren die direkt beobachteten Verschiebungen angegeben sind; Kopplungskonstanten (J) in Hz angegeben sind; Ar für ein aromatisches Proton steht, wenn eine derartige Zuordnung getroffen wird;
    • (viii) verminderte Drücke als Absolutdrücke in Pascal (Pa) angegeben sind; erhöhte Drücke als Überdrücke in bar angegeben sind;
    • (ix) Lösungsmittelverhältnisse volumenbezogen (v/v; Volumen:Volumen) angegeben sind; und
    • (x) Massenspektren (MS) auf einem automatisierten System mit APCI (atmospheric pressure chemical ionization) gefahren wurden. Im allgemeinen sind nur Spektren angegeben, bei denen Molekülmassen beobachtet wurden. Bei Molekülen, bei denen es durch Isotopenaufspaltung zu Mehrfachpeaks im Massenspektrum kommt (beispielsweise bei Anwesenheit von Chlor), ist das Hauption mit der kleinsten Masse angegeben.
  • Begriffe und Abkürzungen: Die Zusammensetzungen von Lösungsmittelmischungen sind in Volumenprozent oder Volumenverhältnissen angegeben. Bei komplexen NMR-Spektren sind nur diagnostische Signale aufgeführt. atm = Atmosphärendruck, Boc = t-Butoxycarbonyl, Cbz = Benzyloxycarbonyl, DCM = Methylenchlorid, DIPEA = Diisopropylethylamin, DMF = N,N-Dimethylformamid, DMSO = Dimethylsulfoxid, Et2O = Diethylether, EtOAc = Essigsäureethylester, Äquiv. = Äquivalent(e), h = Stunde(n), HPLC = Hochleistungsflüssigchromatographie, min = Minuten, NMR = kernmagnetische Resonanz, psi = Pounds pro Quadratzoll, TFA = Trifluoressigsäure, THF = Tetrahydrofuran.
  • Standardmäßige reduktive Aminierung bezieht sich auf die typische Vorgehensweise, bei der man eine Lösung von einem Amin (1–1,2 Äquiv.), einem Aldehyd (1–1,2 Äquiv) und Essigsäure (2 Äquiv) in Methanol 5–60 Minuten rührt und dann mit NaBH3CN (1,7 Äquivalente) versetzt. Nach 1–16 h wird der Ansatz gegebenenfalls auf konzentriert, in DCM gelöst, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und dann chromatographisch gereinigt.
  • Standardbedingungen für die Swern-Oxidation beziehen sich auf die Oxidation eines Alkohols zum ent sprechenden Aldehyd gemäß Mancuso, AJ; Huang, SL; Swern, D; J. Org. Chem.; 1978, 2840.
  • Standardmäßige Bildung eines Säurechlorids bezieht sich auf die typische Vorgehensweise, bei der man eine Lösung einer substituierten Carbonsäure in DCM mit 1–1,2 Äquiv. Oxalylchlorid und einer katalytisch wirksamen Menge DMF 1–12 h rührt, im Vakuum auf konzentriert und ohne Reinigung verwendet.
  • Standardmäßige Acylierung bezieht sich auf die typische Vorgehensweise, bei der man ein Säurechlorid (1–1,2 Äquiv.) zu einer gerührten Lösung von einem Amin (1–1,2 Äquiv) und Triethylamin (2 Äquiv) in DCM gibt. Nach 1–16 h wird der Ansatz gegebenenfalls auf konzentriert, in DCM gelöst und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und dann chromatographisch gereinigt.
  • Wo angegeben ist, daß ein Endprodukt in das Citratsalz umgewandelt wurde, wurde die freie Base in Methanol mit Citronensäure (1,0 Äquiv) vereinigt, unter vermindertem Druck auf konzentriert und unter Vakuum getrocknet (25–70°C). Wenn angegeben ist, daß eine Verbindung durch Filtrieren aus Et2O isoliert wurde, wurde das Citratsalz der Verbindung 12–18 h in Et2O gerührt, abfiltriert, mit Et2O gewaschen und unter Vakuum bei 25–70°C getrocknet.
  • Wo angegeben ist, daß ein Endprodukt in das Hydrochloridsalz umgewandelt wurde, wurde eine Lösung von HCl in Et2O unter Rühren zu einer Lösung der gereinigten freien Base in DCM oder Methanol gegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet.
  • Bei der analytischen HPLC wurde unter folgenden Bedingungen gearbeitet: System HP1100 von Hewlett Packard unter Verwendung einer Luna-C18(2)-Säule (4,6 × 75 mm, 3 Mikron; Phenomenex, Torrance, CA, USA) mit dem folgenden Gradienten: 0–0,5 min; 20% Lösungsmittel B, dann linearer Anstieg auf 85% Lösungsmittel B bei 15 min bei festgelegter Durchflußrate von 2 mL/min (Lösungsmittel A: 0,1% TFA in Wasser, Lösungsmittel B: 0,1% TFA in Methanol) mit UV-Detektion bei 255 nm.
  • Beispiel 1 N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-aminocarbonylpropyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid
    Figure 00230001
  • Eine gerührte Lösung von N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-carboxypropyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid und Diisopropylamin (2,0 Äquiv.) in DCM wurde mit Tetramethylfluorformamidiniumhexafluorophosphat (TFFH) (1,2 Äquiv.) versetzt. Nach 20 min wurde Ammoniumhydroxybenzotriazol (1,2 Äquiv., Bajusz, S., et al.; Fed. Eur. Biochem. Soc.; 1977, 76, 91) zugegeben. Nach 30 min wurde die Lösung mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, 1 M HCl und Wasser extrahiert und dann mittels Flashchromatographie gereinigt (80%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,64–8,62 (m), 8,08–7,94 (m), 7,78–7,72 (m), 7,70 (s), 7,67 (s), 7,63–7,58 (m), 7,56–7,50 (m), 7,46–7,39 (m), 7,36–7,32 (m), 7,11 (bs), 7,01–6,98 (m), 6,85–6,76 (m), 6,37–6,34 (d), 4,51–4,43 (t), 4,08–3,99 (m), 3,94 (s), 3,91 (s), 3,73–3,71 (m), 3,67 (s), 3,64–3,61 (m), 3,46–3,28 (m), 3,13 (s), 3,11 (s), 3,06 (s), 2,69 (s), 2,62 (s), 2,56–2,44 (m), 2,34–2,27 (m), 2,16–2,11 (m), 2,07 (s); MS APCI, m/z = 470 (M+); HPLC 11,82.
  • Das benötigte N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-carboxypropyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid wurde folgendermaßen hergestellt.
  • (a) 3-Hydroxy-4-iod-2-naphthoehsäure
  • Eine Mischung von NaOH (2,12 g) in Methanol (100 mL) wurde gerührt, bis die Lösung homogen war. Nach Zugabe von Natriumiodid (3,98 g) und 3-Hydroxy-2-naphthoesäure (5,00 g) wurde 30 min rühren gelassen. Die erhaltene Suspension wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit einer 5,25% (w/v) wäßrigen Lösung von Natriumhypochlorit versetzt, wonach noch 1 h gerührt wurde. Dann wurde gesättigtes Natriumthiosulfat (25 mL) zugegeben und die Lösung nach 5 min durch Zugabe von 6 N HCl auf pH 2 angesäuert, was zur Bildung eines gelben Niederschlags führte, der filtriert und mit Wasser (50 mL) gewaschen wurde. Der Niederschlag wurde in einen Rundkolben überführt, in Methanol (70 mL) und Toluol (100 mL) gelöst, auf konzentriert, wieder in Methanol (70 mL) gelöst, auf konzentriert, wieder in Methanol (70 mL) und Toluol (100 mL) gelöst und auf konzentriert, was das Produkt in Form eines gelben Feststoffs (6,26 g) ergab. MS m/z 313 (M – 1). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,41 (breit, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,05–7,97 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,42 (m, 1H).
  • (b) 3-Methoxy-4-iod-2-naphthoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 3-Hydroxy-4-iod-2-naphthoesäure (8,0 g), Dimethylsulfat (8,03 g), Kaliumcarbonatpulver (8,80 g) und trockenem Aceton (150 mL) wurde 18 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur wurde Triethylamin (15 mL) zugegeben und noch 30 min gerührt. Die Lösung wurde über eine Schicht Celite filtriert und mit trockenem Aceton (50 mL) gewaschen. Dann wurde das Filtrat zu einem gelben Öl auf konzentriert, mit EtOAc verdünnt und nacheinander mit 1 N HCl (100 mL), gesättigtem wäßrigem Natrium hydrogencarbonat (100 mL) und Kochsalzlösung (100 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, auf konzentriert und chromatographisch gereinigt (0–10% EtOAc in Hexangemisch), was das Produkt in Form eines gelben Öls (5,53 g) ergab. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
  • (c) 1-Iod-3-cyano-2-methoxynaphthalin
  • Auf der Basis der Verfahrensweise von Wood, JL; Khatri, NA; Weinreb, SM; Tetrahedron Lett; 51, 4907 (1979), wurde 3-Methoxy-4-iod-2-naphthoesäuremethylester (5,0 g) in Xylolgemisch (100 mL) suspendiert, auf 0°C abgekühlt und mit Dimethylaluminiumamidlösung (ungefähr 37 mmol) versetzt, wonach die Lösung 2,5 h unter Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von 1 N HCl auf pH 2 angesäuert und mit EtOAc (3 × 100 mL) extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (150 mL) und Kochsalzlösung (150 mL) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, auf konzentriert und chromatographisch gereinigt (1:1 EtOAc:DCM, dann 10–20% EtOAc in DCM), was das Produkt in Form eines weißen Feststoffs (3,29 g) ergab. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,69 (s, 1H), 8,24–8,04 (m, 2H), 7,91–7,81 (m, 1H), 7,76–7,65 (m, 1H), 3,99 (s, 3H); MS m/z 311 (M + H).
  • (d) 3-Cyano-2-methoxy-1-naphthoesäuremethylester
  • Durch eine Suspension von 1-Iod-3-cyano-2-methoxynaphthalin (0,250 g), Pd(OAc)2 (0,018 g), Triethylamin (0,081 g) und Methanol (20 mL) wurde 25 min Kohlenmonoxid geleitet und dann unter Kohlenmonoxid (1 atm) 18 h bei 70°C gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde filtriert, mit Methanol (20 mL) und DCM (20 mL) gewaschen, auf konzentriert, auf Kieselgel (1 g) vorabsorbiert und chromatographisch gereinigt (0–10% EtOAc in Hexangemisch), was das Produkt in Form eines weißen Feststoffs (0,113 g) ergab. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,78 (s, 1H), 8,12–8,09 (m, 1H), 7,84–7,78 (m, 2H), 7,70–7,63 (m, 1H), 4,02–4,01 (m, 6H); IR (cm–1): 2228, 1724, 1296, 1236, 1208, 1017.
  • (e) 3-Cyano-2-methoxy-1-naphthoehsäure
  • Eine Lösung von 3-Cyano-2-methoxy-1-naphthoesäuremethylester (0,113 g), LiOH·H2O (0,0196 g), THF (3 mL), Wasser (1 mL) und Methanol (1 mL) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat verdünnt und mit Et20 extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde durch Zugabe von 1 N HCl auf pH 2 angesäuert und mit Et20 extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (30 mL) und Kochsalzlösung (40 mL) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und auf konzentriert, was einen weißen Feststoff ergab. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 14,06 (breit, 1H), 8,08–8,02 (m, 1H), 7,83–7,76 (m, 2H), 7,69–7,63 (m, 1H), 4,02 (s, 3H); MS m/z: 226 (M – 1).
  • (f) N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid
  • Eine Lösung von N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylamin (Miller, SC; WO 9512577) in DCM wurde mit 10%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 30 min tropfenweise mit einer Lösung von 3-Cyano-2-methoxy-1-naphthoylchlorid (hergestellt aus 3-Cyano-2-methoxy-1-naphthoesäure unter Verwendung von Oxalylchlorid) in DCM versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die organische Phase auf konzentriert und mittels Säulenchromatographie gereinigt, was N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid ergab. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,67–8,58 (m), 8,07–8,00 (m), 7,72–7,65 (m), 7,64–7,43 (m), 7,42–7,34 (m), 7,02–7,01 (m), 6,98–6,87 (d), 6,77–6,74 (d), 6,31–6,28 (d), 4,55–4,52 (t), 4,35–4,34 (t), 4,03–3,92 (m), 3,78–3,72 (m), 3,68 (s), 3,45–3,37 (m), 3,29–2,89 (m), 2,73 (s), 2,59–2,49 (m), 1,91–1,78 (m), 1,58–1,46 (m), MS APCI, m/z = 457 (M+).
  • (g) N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-carboxypropyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid
    Figure 00270001
  • Nach der Verfahrensweise von Corey, EJ und Schmidt, G, Tetr. Lett., 1979, 399, wurde eine Lösung von Pyridiniumdichromat (4,5 g) zu einer Lösung von N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid (1,5 g) in DMF (20 mL) gegeben und 4 h gerührt. Nach Filtrieren, Verdünnen mit Essigsäureethylester und wäßriger Extraktion des Filtrats wurde das Produkt mittels Flashchromatographie gereinigt (80%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,28 (s), 8,66–8,62 (m), 8,09–7,95 (m), 7,78–7,76 (m), 7,72–7,56 (m), 7,52–7,45 (m), 7,40–7,30 (m), 7,11–7,10 (d), 7,04 (s), 7,01 (s), 6,87–6,84 (d), 4,53–4,45 (t), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,68 (s), 3,44–3,27 (m), 3,11 (s), 3,02 (s), 2,76–2,73 (m), 2,62 (s), 2,55–2,38 (m); MS APCI, m/z = 471 (M+).
    Figure 00280001
    • aMassenspektrendaten; (APCI) m/z. Mehrfachpeaks aufgrund von Isotopenaufspaltung werden nicht berücksichtigt; es sind Daten für das dem protonierten Molekülionencluster entsprechende Signal mit der größten Isotopenhäufigkeit angegeben (sofern nicht anders vermerkt).
    • bFür HPLC-Bedingungen siehe den allgemeinen experimentellen Teil, Retentionszeiten in Minuten; „n.b." bedeutet nicht bestimmt.
    • dDas angegebene Amin wurde unter den definierten Standardbedingungen für die Acylierung mit N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-carboxypropyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthoylchlorid (hergestellt aus N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-carboxypropyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid unter den definierten Standardbedingungen für die Säurechloridbildung) umgesetzt.
    • eHergestellt durch Umsetzung der Substanz aus Beispiel 2 mit K2CO3 (2 Äquiv.) und Methyliodid (1,2 Äquiv.) in DMF über einen Zeitraum von 2 h.
  • Beispiel 7 N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-aminocarbonylpropyl]-3-cyano-2-ethyl-1-naphthamid
    Figure 00290001
  • Eine gerührte Lösung von N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-carboxypropyl]-3-cyano-2-ethyl-1-naphthamid und Ammoniumhydroxybenzotriazol (2,6 Äquiv.) in DMF wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (2,2 Äquiv.) versetzt. Nach 18 h wurde die Lösung in gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit DCM extrahiert. Die DCM-Extrakte wurden auf konzentriert, wonach der Rückstand mittels Flashchromatographie gereinigt wurde (73%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,74–8,63 (m), 8,58 (s), 8,07–7,92 (m), 7,71–7,46 (m), 7,45–7,22 (m), 6,87–6,85 (d), 6,79 (s), 4,01–3,77 (m), 3,61–3,20 (m), 2,82–2,63 (m), 2,59–2,23 (m), 1,21–1,16 (t), 1,02–0,97 (t); MS APCI, m/z = 454,1 (M+); HPLC 17,5 min. Bei der analytischen HPLC wurde unter folgenden Bedingungen gearbeitet: System HP 1050 von Hewlett Packard unter Verwendung einer Zorbax-RX-C8-Säule (4,6 × 250 mm, 5 Mikron) bei 30°C mit dem folgenden Gradienten: 0–0,5 min; 10% Lösungsmittel B, dann linearer Anstieg auf 100% Lösungsmittel B bei 30 min bei festgelegter Durchflußrate von 1,2 mL/min (Lösungsmittel A: 0,1% TFA in Wasser, Lösungsmittel B: 0,1% TFA in Acetonitril); UV-Detektion bei 215 nm.
  • N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-carboxypropyl]-3-cyano-2-ethyl-1-naphthamid wurde folgendermaßen hergestellt:
    N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-3-cyano-2-ethyl-1-naphthamid wurde in Analogie zu Beispiel 1, Schritt (f), unter Verwendung von N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]amin (Miller, SC; WO 9410146) anstelle von N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylamin und unter Verwendung von 3-Cyano-2-ethyl-1-naphthoylchlorid anstelle von 3-Cyano-2-methoxy-1-naphthoylchlorid hergestellt. N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-carboxypropyl]-3-cyano-2-ethyl-1-naphthamid wurde durch Jones-Oxidation (Fieser, LF, Fieser, M; „Reagents for Organic Synthesis", Band 1, Wiley, 1967, S: 142) von N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-3-cyano-2-ethyl-1-naphthamid hergestellt. 3-Cyano-2-ethyl-1-naphthoylchlorid wurde unter Verwendung von Oxalylchlorid aus 3-Cyano-2-ethyl-1-naphthoesäure (7i) hergestellt. 3-Cyano-2-ethyl-1-naphthoesäure (7i) wurde folgendermaßen hergestellt.
  • Figure 00300001
  • 7b
  • Eine Mischung von NaOH (2,12 g) in Methanol (100 mL) wurde gerührt, bis die Lösung homogen war. Nach Zugabe von Natriumiodid (3,98 g) und Verbindung 7a (5,00 g) wurde noch 30 min gerührt. Die erhaltene Suspension wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit 5,25%iger (w/v) wäßriger Natriumhypochloritlösung versetzt, wonach noch 1 h gerührt wurde. Dann wurde gesättigtes Natriumthiosulfat (25 mL) zugegeben, und nach 5 min wurde die Lösung durch Zugabe von 6 N HCl auf pH 2 angesäuert, wobei sich ein gelber Niederschlag bildete, der filtriert und mit Wasser (50 mL) gewaschen wurde.
  • Der Niederschlag wurde in einen Rundkolben überführt, in Methanol (70 mL) und Toluol (100 mL) gelöst, auf konzentriert, erneut in Methanol (70 mL) gelöst, auf konzentriert, erneut in Methanol (70 mL) und Toluol (100 mL) gelöst und auf konzentriert, was das Produkt in Form eines gelben Feststoffs (6,26 g) ergab. MS m/z 313 (M – 1). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,41 (breit, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,05–7,97 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,42 (m, 1H).
  • 7c
  • Eine Lösung von Verbindung 7b (8,0 g), Dimethylsulfat (8,03 g), Kaliumcarbonatpulver (8,80 g) und trockenem Aceton (150 mL) wurde 18 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Triethylamin (15 mL) versetzt und noch 30 min gerührt. Dann wurde die Lösung über eine Schicht Celite filtriert und mit trockenem Aceton (50 mL) gewaschen. Das Filtrat wurde zu einem gelben Öl auf konzentriert, mit EtOAc verdünnt und nacheinander mit 1 N HCl (100 mL), gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (100 mL) und Kochsalzlösung (100 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, auf konzentriert und chromatographisch gereinigt (0–10% EtOAc in Hexangemisch), was das Produkt in Form eines gelben Öls (5,53 g) ergab. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
  • 7d
  • Auf der Basis der Verfahrensweise von Wood, JL; Khatri, NA; Weinreb, SM; Tetrahedron Lett; 51, 4907 (1979), wurde Verbindung c (5,0 g) in Xylolgemisch (100 mL) suspendiert, auf 0°C abgekühlt und mit Dimethylaluminiumamidlösung (ungefähr 37 mmol) versetzt, wonach die Lösung 2,5 h unter Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von 1 N HCl auf pH 2 angesäuert und mit EtOAc (3 × 100 mL) extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (150 mL) und Kochsalzlösung (150 mL) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, aufkonzentriert und chromatographisch gereinigt (1:1 EtOAc:DCM, dann 10–20% EtOAc in DCM), was das Produkt in Form eines weißen Feststoffs (3,29 g) ergab. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,69 (s, 1H), 8,24–8,04 (m, 2H), 7,91–7,81 (m, 1H), 7,76–7,65 (m, 1H), 3,99 (s, 3H); MS m/z 311 (M + 1).
  • 7e
  • Durch eine Suspension von Verbindung 7d (0,250 g), Pd(OAc)2 (0,018 g), Triethylamin (0,081 g) und Methanol (20 mL) wurde 25 min Kohlenmonoxid geleitet und dann unter Kohlenmonoxid (1 atm) 18 h bei 70°C gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde filtriert, mit Methanol (20 mL) und DCM (20 mL) gewaschen, auf konzentriert, auf Kieselgel (1 g) vorabsorbiert und chromatographisch gereinigt (0–10% EtOAc in Hexangemisch), was das Produkt in Form eines weißen Feststoffs (0,113 g) ergab. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,78 (s, 1H), 8,12–8,09 (m, 1H), 7,84–7,78 (m, 2H), 7,70–7,63 (m, 1H), 4,02–4,01 (m, 6H); IR (cm–1): 2228, 1724, 1296, 1236, 1208, 1017.
  • 7f
  • In einen ausgeheizten 250-mL-Dreihalskolben wurden metallisches Magnesium (2,42 g, 99,5 mmol) gegeben. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Diethylether (80 ml), Benzol (30 mL) und Iod (12,62 g, 49,7 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt, und die Iodfarbe verschwand. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit einer Spritze in Verbindung 7e (10 g, 41,4 mmol) in Benzol (30 mL) überführt. Der Kolben wurde mit Benzol (15 mL) gewaschen, und bei der Zugabe bildete sich ein gelber Niederschlag. Die Reaktionsmischung wurde noch 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 1 N HCl und EtOAc wurde die wäßrige Schicht mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem Na2S2O4, NaCl und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und auf konzentriert. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (DCM), was das Produkt (6,88 g, 73%) in Form eines gelben Feststoffs ergab. 1H-NMR (CDCl3) δ 12,82 (s, 1H), 8,81–8,78 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,83–7,82 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 4,16 (s, 3H). MS (APCI, Negativionenmodus) m/z 225,92 (M–).
  • 7g
  • Eine Lösung von Verbindung 7f (6,24 g, 27,5 mmol) wurde bei 0°C mit Triethylamin (4,21 ml, 30,2 mmol) gefolgt von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (5,05 mL, 30,2 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von gesättigtem NaHCO3 wurde die wäßrige Phase mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und auf konzentriert. Das Rohprodukt wurde chromatographisch (unter Verwendung von DCM als Elutionsmittel) gereinigt, was das Produkt (9,6 g, 97% Ausbeute) in Form eines gelben Öls ergab. 1H-NMR CDCl3) δ 8,44 (s, 1H), 8,29–8,04 (d, 1H), 7,01–7,98 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 4,10 (s, 3H).
  • 7h
  • Eine gerührte Lösung von Verbindung 7g (1,51 g, 4,20 mmol), K3PO4 (1,78 g, 8,38 mmol), Triethylboran (8,4 mL, 8,38 mmol) und (1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen)dichloropalladium(II)-CH2Cl2 (0,34 g, 0,42 mmol) in THF (50 mL) wurde 3 h auf 66°C erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit EtOAc extrahiert (3×). Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und auf konzentriert. Das Rohprodukt wurde chromatographisch (unter Verwendung von 5%, 8% EtOAc/Hexan als Elutionsmittel) gereinigt, was das Produkt (0,66 g, 66% Ausbeute) in Form eines gelben Öls ergab. MS m/z 240 (M+).
  • 7i
  • Eine Lösung von Verbindung 7h (0,34 g, 1,42 mmol) in THF (14 ml) und Wasser (5,6 ml) wurde mit 1 N NaOH (2,9 ml, 2,98 mmol) und einigen Tropfen Methanol versetzt. Die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und unter vermindertem Druck von THF und Methanol befreit, wonach die Mischung mit DCM verdünnt und dann extrahiert wurde. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von 1 N HCl auf pH 1 angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden vereinigt, getrocknet, filtriert und auf konzentriert, was das Produkt (0,14 g, 44%) in Form eines weißen Feststoffs ergab. MS m/z = 224.
    Figure 00340001
    • aMassenspektrendaten; (APCI) m/z. Mehrfachpeaks aufgrund von Isotopenaufspaltung werden nicht berücksichtigt; es sind Daten für das dem protonierten Molekülionencluster entsprechende Signal mit der größten Isotopenhäufigkeit angegeben (sofern nicht anders vermerkt).
    • bBei der analytischen HPLC wurde unter folgenden Bedingungen gearbeitet: System HP 1050 von Hewlett Packard unter Verwendung einer Zorbax-RX-C8-Säule (4,6 × 250 mm, 5 Mikron) bei 30°C mit dem folgenden Gradienten: 0–0,5 min; 10% Lösungsmittel B, dann linearer Anstieg auf 100% Lösungsmittel B bei 30 min bei festgelegter Durchflußrate von 1,2 mL/min (Lösungsmittel A: 0,1% TFA in Wasser, Lösungsmittel B: 0,1% TFA in Acetonitril); UV-Detektion bei 215 nm.
    • cDie Verbindung wurde durch Umsetzung von N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-carboxypropyl]-3-cyano-2-ethyl-1-naphthamid, dem angegegebenen Amin und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid hergestellt.
  • Beispiel 11
    Figure 00350001
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-carbamoylpropyl]-N-methyl-3-brom-2,4-dimethoxy-1-naphthamid
  • Eine gerührte Lösung von N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-carboxypropyl]-N-methyl-3-Brom-2,4-dimethoxy-1-naphthamid (0,26 g, 0,468 mmol) in 5 mL DMF wurde mit HOBT·NH3 (0,175 g, 1,15 mmol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,184 g, 0,96 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 24 h bei RT gerührt und mit gesättigtem NaHCO3 behandelt. Die wäßrige Schicht wurde mit DCM extrahiert. Die vereinigten DCM-Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Nach chromatographischer Reinigung wurde die Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffs (0,21 g, 81% Ausbeute) erhalten. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,15–8,02 (m), 7,61–7,43 (m), 7,37–7,26 (m), 7,07–7,00 (m), 6,91–6,89 (d), 6,81 (d), 6,70–6,67 (d), 6,56–6,53 (d), 6,14 (s), 5,88 (s), 5,33–5,30 (m), 4,33–4,26 (m), 4,05– 3,64 (m), 3,43 (m), 3,25 (s), 3,20 (s), 2,96 (s), 2,89 (s), 2,82–2,55 (m), 1,59 (s). MS m/z 555,0 (M+). Analyse berechnet für C24H23BrCl2N2O4, 0,1H2O, C 51,84, H 4,21, N 5,04, gefunden C 51,81, H 4,31, N 5,05.
  • Das benötigte N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-carboxypropyl]-N-methyl-3-brom-2,4-dimethoxy-1-naphthamid wurde folgendermaßen hergestellt:
    N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methyl-3-brom-2,4-dimethoxy-1-naphthamid. 3-Brom-3,4-dimethoxy-1-naphthoylchlorid (0,6356 g, 1,93 mmol) in 8 mL DCM wurde bei 0°C zu einer gerührten Mischung von N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]amin (0,4785 g, 1,93 mmol) in 24 mL DCM und 2,4 mL 1 N NaOH gegeben. Die Mischung wurde 2 h bei 0°C und 30 min bei RT gerührt. Die wäßrige Schicht wurde mit DCM extrahiert, wonach die vereinigten DCM-Extrakte über MgSO4 getrocknet, filtriert und auf konzentriert wurden, was Rohprodukt ergab, welches chromatographisch gereinigt wurde, was das Produkt in Form eines weißen Feststoffs (0,48 g, 46% Ausbeute) ergab. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,11–8,08 (d), 8,06–8,03 (d), 7,63–7,24 (m), 7,14–7,11 (d), 7,03 (d), 6,98–6,88 (m), 6,77–6,74 (d), 6,67–6,64 (d), 6,59–6,56 (d), 4,33–4,25 (m), 4,04–3,81 (m), 3,76 (s), 3,72–3,71 (d), 3,54–3,32 (m), 3,14 (s), 3,10 (s), 2,64 (s), 2,59 (s), 2,11–1,62 (m). MS m/z 542,0 (M+).
  • N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-carboxypropyl]-N-methyl-3-brom-2,4-dimethoxy-1-naphthamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 0,5 mL Jones-Reagens (2,734 g CrO3 in 2,3 mL konzentrierter H2SO4 und 10 mL H2O) in 5 mL Aceton wurde bei 0°C N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methyl-3-brom-2,4-dimethoxy-1-naphthamid (0,35 g, 0,65 mmol) in 5 mL Aceton getropft. Die Mischung wurde 2 h bei 0°C gerührt. Dann wurde Isopropylalkohol zugegeben, bis eine Blaufärbung bestehen blieb. Die Mischung wurde 15 min bei RT gerührt und mit EtOAc und Wasser behandelt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und auf konzentriert. Nach chromatographischer Reinigung wurde das Produkt in Form eines gelben Feststoffs (0,26 g, 72% Ausbeute) erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,06 (s), 8,08–7,97 (m), 7,76 (s), 7,69–7,48 (m), 7,31–7,21 (m), 7,10–7,08 (d), 6,98–6,95 (d), 6,88–6,83 (t), 6,39–6,36 (d), 4,49–4,41 (t), 3,97–3,93 (m), 3,81 (s), 3,78 (s), 3,70–3,66 (m), 3,57 (s), 3,48–3,42 (m), 3,10 (s), 3,06 (s), 2,81–2,64 (m), 2,60 (s), 1,85 (s).
  • Das für den obigen Schritt (a) benötigte 3-Brom-2,4-dimethoxy-1-naphthoylchlorid wurde folgendermaßen hergestellt:
  • 3-Brom-2,4-dihydroxy-1-naphthoesäureethylester
  • Eine Lösung von 2,4-Dihydroxy-1-naphthoesäureethylester [Bruggink und McKillop Tetrahedron 31, 2607, 1975] (0,1 g, 0,43 mmol) in Acetonitril (2 mL) wurde mit NBS (84 mg, 0,47 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 30 min bei RT gerührt. Nach Abziehen des Acetonitrils im Vakuum wurde CCl4 zugegeben. Die Lösung wurde filtriert und auf konzentriert. Das Rohprodukt wurde chromatographisch (unter Verwendung von DCM als Elutionsmittel) gereinigt, was das Produkt (0,13 g, 93% Ausbeute) in Form eines weißen Feststoffs ergab. 1H-NMR (CDCl3) δ 13,61 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,41 (t, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,60 (q, 2H), 1,55 (t, 3H). MS RPCI-Negativmodus m/z 310,84.
  • 3-Brom-2,4-dimethoxy-1-naphthoesäureethylester
  • Eine Lösung von 3-Brom-2,4-dihydroxy-1-naphthoesäureethylester (5,8 g, 18,6 mmol) in Aceton (93 mL) wurde mit Kaliumcarbonat (6,43 g, 46,6 mmol) und Dimethylsulfat (4,4 mL, 46,6 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Nach Zugabe von Wasser und EtOAc wurde die organische Schicht über MgSO4 getrocknet, filtriert und auf konzentriert. Das Rohprodukt wurde chromatographisch (unter Verwendung von 3–5% EtOAc/Hexan als Elutionsmittel) gereinigt, was das Produkt (6,23 g, 99% Ausbeute) in Form eines hellgelben Öls ergab. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,13 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,62–7,48 (m, 2H), 4,54 (q, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 1,46 (t, 3H).
  • 3-Brom-2,4-dimethoxy-1-naphthoylchlorid
  • Eine Lösung von 3-Brom-2,4-dimethoxy-1-naphthoesäureethylester (0,613 g) in THF (6 mL) und Wasser (4 mL) wurde mit LiOH·H2O (0,16 g) behandelt. Nach Zugabe von Methanol (0,5 mL) wurde die Mischung 40 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung aufkonzentriert, mit zusätzlichem H2O behandelt und mit DCM extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 1 N HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was das Produkt (0,33 g, 59% Ausbeute) in Form eines weißen Feststoffs ergab. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,73 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,71–7,56 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,91 (s, 3H). Diese Substanz wurde unter Standardbedingungen mit Oxalylchlorid in 3-Brom-2,4-dimethoxy-1-naphthoylchlorid umgewandelt.
  • Figure 00380001
  • Referenzbeispiel 12
  • Beispiel 12 wurde durch standardmäßige reduktive Aminierung mit Cyclopropylamin und Aldehyd synthetisiert. Der benötigte Aldehyd wurde folgendermaßen hergestellt:
  • N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-3-brom-2,4-dimethoxy-1-naphthamid
  • Eine Lösung von N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]amin in DCM wurde mit 1 N NaOH-Lösung zusammengegeben. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 30 min tropfenweise mit einer Lösung von 3-Brom-2,4-dimethoxy-1-naphthoylchlorid in DCM versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die organische Phase aufkonzentriert und mittels Säulenchromatographie gereinigt, was N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-3-brom-2,4-dimethoxy-1-naphthamid ergab. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,07–8,03 (m, 1H), 7,68–7,62 (m, 1H), 7,51–7,38 (m, 4H), 7,16–7,13 (dd, 1H), 6,08 (t, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,87–3,70 (m, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,23–3,15 (m, 1H), 2,13–2,02 (m, 1H), 1,92–1,81 (m, 1H); MS APCI, m/z = 528 (M+).
  • Figure 00390001
  • Der Aldehyd wurde durch standardmäßige Swern-Oxidation von N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-3-brom-2,4-dimethoxy-1-naphthamid hergestellt. MS APCI, m/z = 526 (M+).
  • Figure 00400001
  • Beispiel 13
  • N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-carboxypropyl]-3-brom-2,4-dimethoxy-1-naphthamid
  • Zu einer Lösung von Jones-Reagens (hergestellt aus 2,734 g CrO3 in 2,3 mL konzentrierter H2SO4 und 10 mL Wasser) (2,4 mL) in Aceton (20 mL) wurde bei 0°C eine Lösung von N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-3-Brom-2,4-dimethoxy-1-naphthamid (1,647 g, 3,12 mmol) in Aceton (20 mL) getropft. Die Mischung wurde 2 h bei 0°C gerührt. Dann wurde Isopropylalkohol zugegeben, bis eine Blaufärbung bestehen blieb. Die Mischung wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt und mit EtOAc/Wasser versetzt. Die vereinigte organische Schicht wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und auf konzentriert. Nach chromatographischer Reinigung wurde das Produkt in Form eines weißen Feststoffs (1,07 g, 63% Ausbeute) erhalten. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,08–8,04 (m, 1H), 7,68–7,64 (m, 1H), 7,52–7,46 (m, 2H), 7,42–7,40 (m, 2H), 7,18–7,15 (dd, 1H), 6,09 (t, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,88–3,75 (m, 2H), 3,53–3,44 (m, 1H), 2,95–2,70 (m, 2H). MS (APCI) m/z 542,18 (M + 1).
  • Figure 00410001
  • Bei der analytischen HPLC wurde unter folgenden Bedingungen gearbeitet: System HP1100 von Hewlett Packard unter Verwendung einer Luna-C18(2)-Säule (4,6 × 75 mm, 3 Mikron) mit dem folgenden Gradienten: 20%–90% Lösungsmittel B 6 min bei festgelegter Durchflußrate von 2 mL/min (Lösungsmittel A: 0,1% TFA in Wasser, Lösungsmittel B: 0,1% TFA in Acetonitril) mit UV-Detektion bei 255 nm.
  • Figure 00410002
  • Beispiel 17
  • Die Lösung von N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-carboxypropyl]-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid (0,15 g, 0,33 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (0,144 g, 0,75 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,11 g, 0,81 mmol) und N-(2-Methoxyethyl)methylamin (0,108 g, 1,22 mmol) in DMF (2 mL) wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Triethylamin (0,22 mL, 1,62 mmol) wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden EtOAc und gesättigtes NaHCO3 zugegeben. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Nach chromatographischer Reinigung wurde das Produkt in Form eines hellgelben Feststoffs (0,132 g, 76% Ausbeute) erhalten.
  • Die benötigte Säure wurde folgendermaßen hergestellt:
  • N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid
  • Eine Lösung von N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]amin in DCM wurde mit 1 N NaOH-Lösung zusammengegeben. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 30 min tropfenweise mit einer Lösung von 3-Cyano-2-methoxy-1-naphthoylchlorid in DCM versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die organische Phase auf konzentriert und mittels Säulenchromatographie gereinigt, was N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid ergab. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,19 (s, 1H), 7,83–7,80 (d, 1H), 7,66–7,50 (m, 3H), 7,43–7,38 (m, 2H), 7,17–7,14 (dd, 1H), 6,10 (t, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,92–3,68 (m, 3H), 3,60–3,52 (m, 1H), 3,23–3,17 (m, 1H), 2,13–2,02 (m, 1H), 1,93–1,82 (m, 1H); MS APCI, m/z = 443 (M+).
  • Figure 00430001
  • N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-carboxypropyl]-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid
  • Zu einer Lösung von Jones-Reagens (hergestellt aus 2,734 g CrO3 in 2,3 mL konzentrierter H2SO4 und 10 mL wasser) (13 mL) in Aceton (100 mL) wurde bei 0°C eine Lösung von N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid (7,53 g, 17 mmol) in Aceton (100 mL) getropft. Die Mischung wurde 2 h bei 0°C gerührt. Dann wurde Isopropylalkohol zugegeben, bis eine Blaufärbung bestehen blieb. Die Mischung wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt und mit EtOAc/Wasser versetzt. Die vereinigte organische Schicht wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und auf konzentriert. Nach chromatographischer Reinigung wurde das Produkt in Form eines gelben Feststoffs (6,99 g, 90% Ausbeute) erhalten. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,19 (s, 1H), 7,84–7,81 (d, 1H), 7,65–7,41 (m, 5H), 7,19–7,15 (dd, 1H), 6,15 (t, 1H), 4,00 (t, 3H), 3,93–3,76 (m, 2H), 3,54–3,45 (m, 1H), 2,94–2,70 (m, 2H). MS (APCI) m/z 479,2 (M + Na).
  • Figure 00430002
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Bei der analytischen HPLC wurde unter folgenden Bedingungen gearbeitet:
    • a Bei der analytischen HPLC wurde unter folgenden Bedingungen gearbeitet:System HP1100 von Hewlett 5 Packard unter Verwendung einer C8-Säule (2,5 × 250 nm) mit dem Gradienten 10%–100% Lösungsmittel B in 20 min bei einer Durchflußrate von 1,2 mL/min (Lösungsmittel A: 0,1% TFA in Wasser, Lösungsmittel B: 0,1% TFA in Acetonitril) mit UV-Detektion bei 255 nm.
    • b Bei der analytischen HPLC wurde unter folgenden Bedingungen gearbeitet:LCMS-System unter Verwendung einer Zorbax-C8-Säule (2,2 × 50 mm) mit dem Gradienten: 5%–90% Lösungsmittel B in 3 min bei einer Durchflußrate von 1,4 mL/min (Lösungsmittel A: 0,05 TFA in Wasser, Lösungsmittel B: 90% Acetonitril 10% Wasser 0,05% TFA); UV-Detektion bei 215 nm.
    • cSystem HP1100 von Hewlett Packard unter Verwendung einer Luna-C18(2)-Säule (4,6 × 75 mm, 3 Mikron) mit dem Gradienten: 20%-90% Lösungsmittel B in 6 min bei einer Durchflußrate von 2 mL/min (Lösungsmittel A: 0,1% TFA in Wasser, Lösungsmittel B: 0,1% TFA in Acetonitril) mit UV-Detektion bei 255 nm.
  • Figure 00450002
  • Beispiel 34
  • Beispiel 34 wurde durch Umsetzung von N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-carboxypropyl]-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid mit Methoxylamin in Analogie zu Beispiel 3 hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,10 (s, 1H), 5 8,18 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,61–7,16 (m, 6H), 6,32 (m, 1H), 4,02 (m, 4H), 3,69 (m, 4H), 3,48 (m, 1H), 2,85–2,45 (m, 2H); MS APCI, m/z = 486 (M+). Analyse berechnet für C24H21N3O4Cl2 0,5H2O, C 58,19, H 4,47, N 8,48, gefunden C 58,11, H 3,97, N 8,32.
  • Figure 00460001
  • Beispiel 35
  • Das Beispiel wurde durch Umsetzung von N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-3-carboxypropyl]-2-ethyl-3-methoxy-4-methyl-1-naphthamid mit Methoxylamin in Analogie zu Beispiel 3 hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,43 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,46–7,36 (m, 5H), 7,1 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,68–3,44 (m, 3H), 2,65–2,40 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,18 (m, 3H); MS APCI, m/z = 503 (M+). Analyse berechnet für C26H28N2O9Cl2 0,6H2O, C, 55,08; H, 5,74; N, 4,01; gefunden C, 55,09; H, 5,78; N, 3,88.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00470001
    worin: R1 für -OR6 oder -NR6R7 steht; R2 für -OR6 oder C1-12-Alkyl steht; R3 für H, Halogen, -OR7 oder -CN steht; R4 für H, C1-6-Alkyl oder -OR7 steht; R5 für H oder C1-6-Alkyl steht; R6 bei jedem Auftreten unabhängig für H, C1-6-Alkyl, R7O-C1-6-Alkyl-, R7OC(=O) -C1-6-Alkyl-, R7R7NC(=O)-C1-6-Alkyl-, R7R7N-C1-6-Alkyl-NR7C(=O)-, R8-, R8-C1-6-Alkyl- oder -(CH2)m Phenyl steht, wobei Phenyl durch 1, 2 oder drei unter C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl, C1-6-Alkansulfonamido, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Succinamido, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylcarbamoyl, N-Methylcarbamoyl, C1-6-Alkanoylamino, Ureido, C1-6-Alkylureido, Di-C1-6-alkylureido, Amino, C1-6-Alkylamino und Di-C1_6-alkylamino ausgewählte Substituenten substituiert ist; R7 bei jedem Auftreten unabhängig für H oder C1-6-Alkyl steht; oder R6 und R7 gemeinsam für -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2S(=O)m(CH2)2-, -(CH2)2N(CO2R7)(CH2)2- oder -(CH2)2NR7(CH2)2- stehen; R8 für einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der 1, 2 oder 3 Stick stoffatome aufweist und zusätzlich durch 0 oder 1 Oxogruppen substituiert sein kann, steht; m bei jedem Auftreten unabhängig für 0, 1 oder 2 steht und X1 und X2 unabhängig voneinander für H, -CH3 oder Halogen stehen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der X1 und X2 für H oder Halogen stehen und mindestens eine der Gruppen X1 und X2 für Halogen steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, in der R1 für -OR6 steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, in der R1 für -NR6R7 steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, in der R2 für -CH2CH3 oder -OCH3 steht; R3 für -CN steht und R5 für H steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, in der R1 für -OR6 oder -NR6R7 steht; R2 für -OR6 oder C1-12-Alkyl steht; R3 für H, Halogen oder -CN steht; R4 für H, C1-6-Alkyl oder -OR7 steht; R5 für H oder C1-6-Alkyl steht; R6 bei jedem Auftreten unabhängig für H, C1-6-Alkyl oder -(CH2)m-Phenyl steht, wobei Phenyl durch 1, 2 oder drei unter C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl, C1-6-Alkansulfonamido, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Succinamido, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylcarbamoyl, N-Methylcarbamoyl, C1-6-Alkanoylamino, Ureido, C1-6-Alkylureido, Di-C1-6-alkylureido, Amino, C1-6- Alkylamino und Di-C1_6-alkylamino ausgewählte Substituenten substituiert ist; R7 für H oder C1-6-Alkyl steht; m für 0, 1 oder 2 steht und X1 und X2 unabhängig voneinander für H, -CH3 oder Halogen stehen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, in der X1 und X2 für H oder Halogen stehen und mindestens eine der Gruppen X1 und X2 für Halogen steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, in der R1 für -OR6 steht.
  9. Verbindung nach Anspruch 7, in der R1 für -NR6R7 steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 7, in der R3 für -CN steht.
  11. Verbindung nach Anspruch 7, in der R5 für H steht.
  12. Verbindung nach Anspruch 7, in der R2 für -CH2CH3 oder -OCH3 steht.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12.
  14. NK1-Antagonist nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von schwerer Depression, schweren Angststörungen, Streßerkrankungen, schwerer Depression mit Angst, Eßstörungen, manisch-depressiver Psychose, generellem oder spezifischem Craving, Störungen durch Substanzkonsum, schizophrenen Störungen, psychotischen Störungen, Bewegungsstörungen, kognitiven Störungen, Depression und/oder Angst, Manie oder Hypomanie, aggressivem Verhalten, Fettleibigkeit, Emesis, rheumatoider Arthritis, Alzheimer-Krankheit, Krebs, Ödem, allergischer Rhinitis, Entzündungen, Schmerzen, gastrointestinaler Hypermotilität, Chorea Huntington, COPD, Hypertonie, Migräne, Blasenhypermotilität oder Urticaria.
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