DE2430237A1

DE2430237A1 - Aethanolaminderivate und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2430237A1
Application number: DE2430237A
Authority: DE
Inventors: Leslie Harold Smith
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1973-06-22
Filing date: 1974-06-24
Publication date: 1975-01-16
Also published as: NL7408261A; JPS5912113B2; LU70358A1; SE7408101L; IE39306B1; ZA743686B; IL45054A; US3944611A; FR2233991B1; FI62529C; DE2430237C2; FR2233991A1; DK334874A; ES427573A1; DK141048B; SE417199B; EG11299A; IL45054A0; DK141048C; ZM9974A1

Description

-■'■■'-, PAT£NTANWXLTe &&>- 1 N S. Ή. Fl NCK £ ΐ*ϊ P L'ING. H.ÖOHR ^ ING. S. STAEGER

& MÖNCHEN β, 24 · Juni

Müllufstraße 31.-.'.

Fernruf, (0Ö9):*Si6Ö60 "

Telegramme: Claims Manchen X 4 3 Q 2 3 Telext 523903 claim d ^J V A.

Mappe 23='560"-; Case PH 26

. K/by

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, Großbritannien

tWvoI VtthjJUiyv I***-

Priorität: 22.6*73 - Großbritannien

Die Erfindung bezieht sich auf Xthanolaminderivate, die eine ß*adrenergetische Blöckierungsaktivität besitzen.

Gemäß der Erfindung werden neue Äthanolaminderivate der Formel -i ■-■:.- s "·-ν·^: ■··..·■ ·'. ■.■'·■:■":■- .H'.--'-■'· :'^:<·!.■':■■■' '.■' ·

GHOH. CHR⁵NH-A-NH-X-, Y-R¹ ·■■■' '"':■.■-": ■· '■■-.". .·: '-:'M ->:.

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vorgeschlagen, worin A für ein Alkylenradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Halogenoalkyl-oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal der Formel ...,

steht, R², R⁵, R¹² und R¹³, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Nitro-, Amino- oder Cyanoradikal oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Hydroxyalkyl-, Alkanoyl-, Acylamino- oder Alkansulfonamidöradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, R für ein Wasserstoffätom oder ein Hydroxy- oder Carbamoylradikal steht, R^ für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, X für ein Carbonyl- oder Sulfonylradikal steht und Y für eine direkte Bindung oder ein Alkylen- oder Alkylenoxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Iminoradikal (-NH-) oder (außer wenn R für ein Wasserstoff atom steht) für ein Sauerstoffatom steht. Gemäß der Erfindung werden weiterhin die Säureädditionssalze dieser Äthanolaminderivate vorgeschlagen.

Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Äthanolamin- . derivate ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, nämlich das Kohlenstoffatom der -CHOH-Gruppe in der Äthanolaminseitenkette, und daß sie deshalb in racemischen und optisch aktiven Formen existieren können. Es wird darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung die racemische Form der Äthanolaminderivate wie auch jede optisch aktive Form umfaßt, die eine ß-adrenergetische Blockierungsaktivität besitzt. Es ist allgemein bekannt, wie eine racemische Ver-

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bindung in ihre optisch aktiven Formen getrennt werden kann und wie die 0-ädrenergetische Blockierungsaktivität dieser Formen bestimmt werden kann. Es wird darauf hingewiesen, daß die ß-adrenergetische Blockierungsaktivität gewöhnlich in derjenigen optisch aktiven Form überwiegt, welche die absolute R-Konfiguration der genannten -CHOH-Gruppe aufweist. .

Ein geeigneter Wert für das Alkylenradikal A ist beispielsweise das Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Hexamethylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal. A ist vorzugsweise das Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal.

1 *
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkyl-, Alkenyl-, Halogenoalkyl- oder Cycloalkylradikal steht, ist beispielsweise das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Allyl-, Trifluoromethyl-, Cyclopropyl-, Cyelopentyl- oder Cyclohexylradikal.

Ein geeigneter Wert für R-, R , R oder R¹', wenn-es für ein Halogenatom steht, ist beispielsweise das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.

Ein geeigneter Wert für R- , R?, R oder R¹^, wenn es für ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Hydroxyalkyl-, Alkanoyl-, Acylamino- oder Alkansulfonamidoradikal steht, ist .beispielsweise das Methyl-, Äthyl-, n-Prop'yl-, Allyl-, Methoxy-, Isopropoxy-, Allyloxy-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, Formyl-, Acetyl-, Acetamido- oder Methansulfonamidoradikal.

Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkylradikal steht, ist beispielsweise das Methyl- oder Äthylradikal.

Ein geeigneter Wert für Y, wenn es für ein Alkylen- oder Alkylenoxyradikal steht, ist beispielsweise das Methylen-, Äthylen-, Methylenoxy-, Äthylenoxy-, Trimethylenoxy- oder

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243023? τ

Äthylidenoxyradikal.

Ein geeignetes Säureadditionssalz eines erfindungsgemäßen Äthanolaminderivats ist beispielsweise ein Salz, das sich von einer anorganischen Säure ableitet, wie z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat, oder ein Salz, das sich von einer organischen Säure ableitet, beispielsweise ein Oxalat, Lactat, Tartrat, Acetat, Salicylat, Citrat, Benzoat, ß-Naphthoat, Adipat oder 1, ■i-Methylen-bis- ^-hydroxy^-naphthoat), oder ein Salz, das sich von einem sauren synthetischen Harz ableitet, wie z.B. ein sulfoniertes Polystyrolharz.

Bevorzugte erfindungsgemäße Äthanolaminderivate sind Ver- · bindungen der obigen Formel, worin A für das Äthylen-, 1-Kethyläthylen- oder 1,1-Methyläthylenradikal steht, R¹ für ein Alkyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu

2 3

6 Kohlenstoffatomen steht, R und R jeweils für ein Wasserstoff atom stehen, X für ein Carbonylradikal 'steht und Y für eine direkte Bindung steht·, sowie die Säureadditionssalze davon.

Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Äthanolaminderivate sind Verbindungen der obigen Formel, worin A für ein Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal steht, R für ein Phenyl-, Chlorphenyl- oder Methdxyphenylradikal

2 ^

steht, R und R beide für Wasserstoff atome stehen, X für ein Carbonylradikal steht und Y für ein Methylenradikal steht, sowie die Säureadditionssalze davon.

Besondere erfindungsgemäße Äthanolaminderivate sind in den Beispielen beschrieben. Von diesen sind aufgrund ihrer hohen ß-adrenergetischen Blockierungsaktivität die folgenden Verbindungen bevorzugt: 1-Phenyl-2-(ß-cyclopentancarbonamidoäthyl)aminoäthanol; 1-Phenyl-2-(ß-isobutyramidoäthyl)-aminoäthanol; 1-Phenyl-2-(ß-p-methoxyphenylacetamidoäthyl)-aminoäthanol; 1-Phenyl-2-(ß-propionamidoäthyl)aminoäthanol;

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1-Fnenyl-2-(ß-n-butyramidoäthyl)aminoäthanol;' 1-Phenyl-2-(ß-phenylacetamidoäthyl)aminoäthanol; 1-Phenyl-2-(1-methyl-2-p-chlorophenylacetamidoäthyl)aminoäthanol; 1-Phenyl-2-(1-methyl-2-phenylacetamidoäthyl)aminoäthanol; 1-Phenyl-2-(1,1-dimethyl-2-isobutyramidoäthyl)aminoäthanol und 1-Phenyl-2-(1,1-dimethyl-2-phenylacetamidoäthyl)aminoäthanol sowie die Säureadditionssalze davon. Die am meisten bevorzugten Verbindungen davon sind 1-Phenyl-2-(1-methyl-2-phenylacetamidoäthyl)aminoäthanol, insbesondere die Isomere (1 R) -1 -Phenyl-2- {(1 R) -1 -methyl^-phenylacetamidoäthyl/-aminoäthanol und (iR)-1-Phenyl-2-/^>(iS)-1-methyl-2-phenylacetamidoäthyl7aminoäthanol davon, sowie die Säureadditionssalze jlavon. " .-^: - - ■ .

Die erfindungsgemäßen Äthanolaminderivate können durch jedes chemische Verfahren hergestellt werden, welches sich für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen eignet. . _

So wird gemäß der Erfindung weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Äthanolaminderivate vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man durch chemische Synthese nacheinander die folgenden vier Radikale miteinander verknüpft:
(1) ein 1-Hydroxy-·]-phenyläthyl-Radikal der Formel

CH-CHR⁵- .-ν'·

worin R , R- und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R' für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht; ■ ■'": (2) ein Iminoradikal der- Formel -NR-, worin R- für ein

'^: .-. 5· -83/U22

Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht;

(3) ein Radikal der Formel -A-NR?-, worin A die oben ange-

gebene Bedeutung besitzt und R für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht; und

(4) ein Radikal der Formel -X-Y-R¹, worin R¹, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;

worauf, wenn ein oder mehrere der Symbole R', R und R für eine Schutzgruppe stehen, die Schutzgruppe oder die Schutzgruppen entfernt wird bzw. werden.

Die verschiedenen Stufen des Zusammenbaus können in jeder möglichen Reihenfolge ausgeführt werden, wie z.B.:

(a) Ein Ehenylalkylderivat der Formel

/\ ₅ ^R\r\ R CH -. CHR* _oder /^ V>__ CH-CHR⁵Z

2 "⁷J 5 7

worin R , R , R^ und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für ein ersetzbares Radikal steht, oder ein. Gemisch von solchen Verbindungen wird mit einem Amin der Formel

HNR⁸-A-NR⁹-X-Y-R¹

Λ 8 Q

worin A, R , R , R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Vorläufer eines solchen Amins umgesetzt.

Ein geeigneter Wert für Z ist beispielsweise ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder ein SuIfonyloxyradikal, beispielsweise ein Alkansulfonyloxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen· oder ein Arensulf onyloxyradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen,

- · 6 409883/1422

wie ein Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder Toluol-p-sulf onyloxy-Radikal ."

Die Reaktion Kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden, oder sie kann-durch Anwendung von Wärme, beispielsweise durch Erhitzen auf Temperaturen von 90-110⁰C, beschleunigt öder zu Ende geführt werden. Sie kann außerdem bei atmosphärischem oder bei erhöhtem Druck ausgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen in einem verschlossenen Behälter. Sie kann schließlich auch in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol, ausgeführt werden, oder es kann ein Überschuß des Amins als Verdünnungsmittel oder Lo-' sungsmittel verwendet werden.

Das als Ausgangsmäterial verwendete Phenylalkylderivat oder das als Ausgangsmaterial verwendete Gemisch von Phenylälkylderivaten kann durch Reduktion einer Verbindung der Formel

ψ\+

R^£

>y w

C OC HR ""Ζ

R³'

2 ■ ?5- 5 '
worin R , R-, R und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, beispielsweise mit Hilfe von Natriumborohydrid oder Aluniniumisopropoxid,' erhalten werden. Diese Verbindung kann selbst aus dem entsprechenden Acetophenonderivat entweder direkt (wenn Z für ein Halogenatom steht) oder über die entsprechende Hydroxyverbindung der.Formel

• - γ -40988 37 U22 ■■

R²

-COCHR⁵OH

R³

worin R , R-^ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten werden.

(b) Eine Verbindung der Formel

⁵NR⁸-A-NR⁹-X-Y-R¹

COCHR⁵NR⁸-A-NR⁹-X-Y-R

worin A, R¹, R², R^, B?, R⁸, R⁹, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kann reduziert werden.

Die Reduktion kann mit Hilfe eines Metallborohydrids, wie z.B. Natriumborohydrid, in einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, oder mittels katalytischer Hydrierung, wie z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, Platin oder Nickel als Katalysator, ausgeführt werden.

Das Ausgangsmaterial kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

K²

COCHR⁵Z

- 8 -409883/1422

2 3 5
worin R , Rr, R-* und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der Formel

HNR

-A-NR⁵-X-Y-

1 8 Q

worin A, R , R , R , X und Y. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Vorläufer eines solchen Amins in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan oder Methanol, erhalten werden.

(c) Eine Verbindung der Formel

Q-OR⁵R¹⁰R¹¹

2 3 5

worin R , R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Q für ein Carbonylradikal (-C0-) oder für

ein Radikal der Formel " "

7 ■
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht und worin entweder R und R zusammen axn Oxoradikal

Ί Π 11

(=0) bilden oder worin R und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Hydroxyradikal oder für ein Alkoxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, kann mit einem Amin der Formel

HNR⁸-A-NR⁹-X-Y-R¹

"■-"■- 1 ft' - Oj

worin A, R , R , R , X und Y die oben angegebenen Be-deutungen besitzen, unter reduzierenden Bedingungen umgesetzt werden.

— 9 —

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Geeignete reduzierende Verbindungen werden beispielsweise durch ein Alkalimetallborohydrid, wie z.B. Natriumborohydrid, in einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Äthanol, oder durch beispielsweise Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Platin, Palladium oder Nickel, geschaffen.

Das Ausgangsmaterial, worin Q für ein Carbonylradikal steht, kann durch Oxydation eines Acetophenonderivats der Formel

COCH₂R⁵

. ■ ■■ R³ ■-..■"

2 3 5

worin R , R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Selendioxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. wässriges Dioxan, und ggf. anschließende Acetal- oder Halbacetalbildung erhalten werden. Das Ausgangsmaterial, worin Q für ein Radikal der Formel -CHOH- steht, kann durch Reduktion des Acetals der entsprechenden Verbindung, worin Q für ein Carbonylradikal steht, erhalten werden.

(d) Die oben unter (a) oder (b) oder (c) beschriebenen Reaktionsreihen können ausgeführt werden, außer daß ein Amin der Formel R ML-, anstelle eines Amins der Formel

HNR⁸ -A-NR^X-Y-R¹

verwendet wird, wobei darauf hingewiesen wird, daß, wenn R für ein Wasserstoff atom steht, das Amin aus Ammoniak X steht. Das erhaltene Endprodukt, welches die Formel

,2

OR⁷

R'

2^ ^\ CH-CHR⁵NHR⁸

■■■W;:■:■^■■:;■^,:■■.■■^:

- 10 -

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Q - "Χ (ζ fy f\

worin R ,. R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutun-

gen besitzen, aufweist, kann, wenn R für ein Wasserstoffatom steht, alternativ dadurch erhalten werden, daß man beispielsweise eine Verbindung der Formel

R²

oder

ρ "5 5

worin R , R , R und Q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert (wobei diese Verbindung, wenn Q für ein -CHOH-Rädikal steht, durch Reaktion eines entsprechenden Benzaldehydderivats mit Cyanwasserstoff bzw. einem Nitroalkan, beispielsweise Nitrq.methan^ erhalten werden kann), oder daß man ein Oxim der Formel

R²

Y^ y Q-CR⁵=NOH

2 3 5

worin R , R , R und Q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert (wobei dieses Oxim durch herkömmliche Maßnahmen aus dem entsprechenden Aldehyd oder Keton erhalten werden kann), oder daß man eine andere geeignete Verbindung, die eine zu einer primären Aminogruppe reduzierbare Gruppe enthält, wie z.B. eine Diazo- oder Azidogruppe, reduziert. ' .

Q A

Das Radikal -A-NR-X-Y-R kann dann in einer gesonderten Stufe eingeführt werden, beispielsweise entweder durch Umsetzung des obigen Endprodukts mit einer Verbindung der Formel

- 11 -

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Z-A-NR⁹-X-Y-R¹

1 9

worin A, R , R , X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder durch Umsetzung des gleichen Endprodukts unter reduzierenden Bedingungen mit einer Carbonylverbindung der Formel

A¹ -C0-A²-NR⁹-X-Y-R¹

1 Q

worin R , R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ä für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-

radikal steht und A für ein Alkylenradikal steht, derart, daß das Radikal

A¹

-CH-A²-

die gleiche Bedeutung besitzt, wie es oben für A angegeben wurde.

Die Reaktion, bei der eine Verbindung der Formel

Z-A-NR⁹-X-Y-R¹

eine Rolle spielt, kann zweckmäßig in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Isopropanol, bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise beim Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, ausgeführt werden.

Geeignete reduzierende Bedingungen für die Umsetzung, bei der eine Carbonylverbindung eine Rolle spielt, sind diejenigen, die durch die Anwesenheit von Wasserstoff und eines Hydrierungskatalysators, wie z.B. Palladium oder Platin, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Wasser oder Äthanol, oder in einem Überschuß der als Ausgangsmaterial verwendeten Carbonylverbindung geschaffen werden, oder diejenigen, die durch die Anwesenheit eines Alkalimetallborohydrids, wie z.B.

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Natriumborohydrid oder Lithiumcyanoborohydrid, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Äthanol oder Methanol, oder in einem Überschuß der als Ausgangsmaterial verwendeten Carbonylverbindung geschaffen werden. Es wird darauf hingewiesen, daß,

wenn im Ausgangsmaterial R für ein Alkenylradikal steht

2 3

oder wenn eines oder beide der Symbole R und R^ für ein Halogenatom oder ein Nitro-, Cyano-, Alkenyl-, Alkenyloxy- oder Alkanoylraalkal stehen, Viasserstoff und ein Hydrierungskatalysator vorzugsweise nicht verwendet werden, um reduzierende Bedingungen zu schaffen,

■ 1 2 3

"".--" um zu verhindern, daß das Radikal R , R oder R durch

I-

die katalytisehe Hydrierung beeinflußt wird.

(e) Die Umsetzungsreihe, die oben unter (a), (b), (c) oder (d) beschrieben ist, kann ausgeführt werden, außer daß ein Amin, das ein Radikal der Formel

HNR⁸-A-NHR⁹

8 9

enthalt, worin A, R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, anstelle eines Amins der Formel

NHR⁸-A-NR⁹-X-Y-R¹

verwendet wird, oder die unter (d) oben beschriebene Reaktion kann ausgeführt werden, außer daß das Radikal -A-NHR⁹ anstelle des Radikals -A-NR⁹-X-Y-R¹ eingeführt wird. Die Amidbindung -NR-X- kann dann.in einer gesonderten Stuf e hergestellt werden, indem man das resultierende Produkt, welches die Formel

_R2 · ;OR⁷ '·>■■· -■-"' ■ > '-'■■

■ ff\ \ CH-CHR⁵NR⁸-Ä-NHR⁹,.'''

- 13 409883/1422

aufweist, worin R², R³, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel

worin R , X und Y die oben angegebenen. Bedeutungen be-

1 .
sitzen und Z für ein ersetzbares Radikal steht, oder, wenn X für ein Carbonylradikal steht und Y für ein Iminoradikal steht, mit einem Isocyanat der Formel OCN-R ,

-j
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

Das ersetzbare Radikal Z kann ein Halogenatom, wie z.B. ein Chlor- oder Bromatom, oder ein Alkoxyradikal, wie z.B. ein Methoxy- oder Äthoxyradikal, sein, oder es kann ein Sauerstoff sein, derart, daß die Verbindung (R¹-Y-X)₂Z¹ ein Säureanhydrid ist.

Die Reaktion zur Bildung der Amidbindung kann in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Toluol oder Tetrahydrofuran, ausgeführt werden.

Das Zwischenprodukt der Formel

■ 7

ORV

■ W- ■--''I/; -¹^¹V?

._R3

kann, wenn R° für ein Viasser stoff atom steht, alternativ beispielsweise durch Reduktion des Nitro-, Cyano- oder Carbamoylradikals einer Verbindung der Formel

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₂ ■ ■ ·- . OR

7 "■■

CH-CHR⁵NR⁵NR⁸-A³-Z²

R?

Ό *^\ ^ 7 ft

worin R , R , R , R und R . die oben angegebenen Bedeutungen· besitzen, A für ein Alkylenradikal steht, derart, daß -A-CH₀ die gleiche Bedeutung wie für A

oben angegeben besitzt und Z für ein Radikal der Formel -CH₂NO₂, -CN oder -COInIH₂ steht, erhalten werden.

(f) Verbindungen, in denen ein oder mehrere der Symbole

7 8 9
R , R und R für eine Schutzgruppe stehen, können durch die oben unter (a), (b), (c), (d) oder (e) beschriebenen Reaktionsreihen hergestellt werden. Alternativ kann eine geeignete Schutzgruppe durch herkömmliche Maßnah-men in eine Zwischenverbindung zu jeder Stufe vor der Endstufe eingeführt werden.

Ein geeigneter Wert für R , wenn es für eine Schutzgruppe steht, ist beispielsweise ein hydrogenolysierbares Radikal", wie z.B. ein cl- Arylalkyl-, ou. Aryl alkoxycarbonyl- oder oC-Arylalkoxymethylradikal, wie z.B. ein Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Benzyloxymethylradikal, oder ein Acylradikal, wie z.B. ein Alkanoylradikal •mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Acetyl-, t-Butoxycarbonyl- oder 2,2,2-Trichloroäthoxycarbonyl-Radikal, oder ein Aroylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Benzoylradikal, oder ein ou Alkoxyälkylradikal (d.i. ein Radikal, welches mit dem benachbarten Sauerstoffatom ein Acetalradikal bildet), wie z.B. ein Tetrahydropyranylradikal, oder ein tertiäres Alkylradikäl, wie z.B. ein t-Butylradikal.

Ein-geeigneter Wert für R , wenn es für eine Schutzgrup-

- 15 - ■

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243023? JiSt

pe steht, ist beispielsweise ein hydrogenolysierbares oder tertiäres Alkylradikal, wie es oben für R' definiert wurde, oder ein verhältnismäßig leicht hydrolysierbares Acylradikal, wie z.B. ein 2,2,2-Trichloroäthoxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylradikal. Es wird darauf hingewiesen, daß,

wenn R für ein Acylradikal steht, dieses Radikal unter Bedingungen entfernbar sein muß, welche die Amidbindung -NH-X- nicht zerstören.

7 fi

Alternativ können R' und R miteinander verbunden werden, so daß eine Schutzgruppe dazu dient, sowohl das Sauerstoffais auch das Stickstoffatom zu schützen. Derartige Schutzgruppen können beispielsweise Radikale der Formel -CHR sein, worin R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradi-' kai mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, derart, daß sie zusammen mit dem benachbarten Sauerstoff- und Stickstoffatom und den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen einen Oxazolidinkern bilden.

Ein geeigneter Wert für R , wenn es für eine Schutzgruppe steht, ist beispielsweise ein hydrogenolysierbares oder tertiä:
wurde.

7 8

tertiäres Alkylradikal, wie es für R' oder R definiert

7 8 Q Die hydrogenolysierbare Schutzgruppe R , R oder R kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung, wie z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder wässriges Äthanol, entfernt werden. Das Verfahren kann durch die Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie z.B. Salzsäure oder Oxalsäure, beschleunigt oder zu Ende geführt werden.

7 R

Die Acylschutzgruppe R' oder R kann durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalimetallhydroxids, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Was-

. - 16 -409883/H22

ser, Methanol, Äthanol oder ein Gemisch daraus, entfernt werden. Es wird darauf hingewiesen, daß die verwendeten hydrolytischen Bedingungen ausreichend mild sein müssen, um eine Hydrolyse in der Amidbindung -NH-X- zu vermeiden.

Die ot-Alkoxyalkyl-Schutzgruppe R/ oder die Schutzgruppe R CH, die durch R' und· R gemeinsam gebildet wird, kann durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure, wie z.B. einer Mineralsäure, beispielsweise wässrige Salzsäure, entfernt werden. Die Hydrolyse kann bei Temperaturen bis zu 1Ö0°C ausgeführt werden..

7 8 Q Die tertiäre Alkylschutzgruppe R , R oder R^? oder die

7 8 Q

Acyl'schutzgruppe R , R oder R , wenn sie für ein tertiäres Alkoxycarbonylradikal steht, wie z.B. das t-Butoxycarbonylradikal,· kann durch Behandlung mit einer Säure, wie z.B. Chlorwasserstoff, unter wasserfreien Bedingungen, wie z.B. in ätherischer Lösung, entfernt werden.

Es wird darauf hingewiesen, daß eine Verbindung, in der der

Substituent R², R-⁵, R¹² oder, R ^ ein reaktives Radikal ist,

2 in eine andere Verbindung überführt v/erden kann, worin R , Br, R oder R ^p ein anderer Substituent ist. So kann beispielsweise eine Verbindung, in der ein oder mehrere der Symbole R², R³, R¹² und R¹-⁵ für ein Nitro-, Alkenyl-, Alkenyl oxy- oder Alkanoylradikal stehen, zu entsprechenden Verbindungen reduziert werden, in der ein oder mehrere der Symbole R², R⁵, R¹² und R¹³ für <
bzw. Hydroxyalkylradikal stehen.

Symbole R², B?, R¹² und R¹⁵ für ein Amino-, Alkyl-, Alkoxy-

Es wird weiterhin darauf ,hingewiesen, daß eine Verbindung, in der R für ein Hydroxyradikal steht, durch Hydrogenolyse der entsprechenden Verbindung, worin R für ein oc_Arylalkoxyradikal, wie z.B. das Benzyloxyradikal, steht, erhalten werden kann. .

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Äthanolaminderivate besteht darin, daß man eine Ver-

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bindung der Formel

CH - CHR

2 3 5

worin R , R^ und R·' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der Formel

H₂N-A-NH-X-Y-R¹ '

1 ·

worin A, R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.

Ein zweites und stärker bevorzugtes Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Äthanolaminderivate besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel

-~^:CHOH.CHR?NR -A-N

ρ "Z C Q

worin R , R , R , R und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel

Z^3--X-Y-R^{1 ;}
1 1

worin R , X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt. In dieser Reaktion ist vorzugsweise R ein Wasser-stoffatom oder das Benzylradikal und ist Z ein Halogenatem, ein Alkoxyradikal, wie z.B. ein Methoxy- oder Äthoxyradikal, oder das Sauerstoffatom einer Anhydridgruppe.

Optisch aktive Formen der erfindungsgemäßen Äthanolaminderi-

- 18 -

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vate können erhalten werden durch herkömmliche Trennung der entsprechenden racemischen erfindungsgemäßen Äthanolaminderivate.

Die genannte Trennung kann dadurch ausgeführt v/erden, daß man das racemische Äthanolaminderivat mit einer optisch aktiven Säure umsetzt, das so erhaltene diastereoisomere Salzgemisch aus einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, einer fraktionierten Kristallisation unterwirft und schließlich das optisch aktive Äthanolaminderivat aus dem Salz durch Behandlung mit einer Base in Freiheit setzt. Eine geeignete optisch aktive Säure ist beispielsweise (+) oder (-)-0,0-Di-p-toluoylweinsäure.

Das Trennungsverfahren kann dadurch erleichtert werden, daß man das teilweise getrennte Äthanolaminderivat, das nach einer einzigen fraktionierten Kristallisation des diastereoisomeren Salzgemischs in freier Basenform erhalten worden ist, mit einem löslich machenden Mittel, wie z.B. einem primären Amin, beispielsweise Allylamin, in einem verhältnismäßig nicht-polaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Petroläther, behandelt.

Alternativ kann eine optisch aktive Form eines Äthanolaminderivats dadurch erhalten werden, daß man das Verfahren für die Herstellung des Äthanolaminderivats unter Verwendung eines entsprechenden optisch aktiven Ausgangsmaterials durchführt. Dieses Verfahren wird besonders bevorzugt, wenn neben dem -CHOH-Asymmetriezentrum ein weiteres Asymmetriezentrum im Alkylenradikal -A- oder in der Gruppe -Y-R vorliegt. Diese Arbeitsweise eignet sich besonders, wenn sie bei der unter (e) oben beschriebenen Reaktionsreihe verwendet wird.

Ein optisch aktives Zwischenprodukt der Formel

; (/ ^-— CHOH-CH₂NH-A-NH₂'' \., / * ·.

- 19 -409883/ 1422·.

kann zweckmäßig dadurch erhalten werden, daß man Mandelsäure der Formel

ι ι : π—<Λ '■■';; \\ "·'''.■ \ . CHOE-COOH:! ■

die im Handel sowohl in der (R)-(-)- als auch der (S)-(+)-Form erhältlich ist, mit einem Aminosäureamid der Formel

H₂N-A³-CONH₂

worin A^ die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und hierauf die beiden Carbonylradikale im so erhaltenen Produkt, welches die Formel

CHOH.'CONH"-A³-CONH

aufweist, mit Boran reduziert. Insbesondere sind die Verbindungen der obigen Formel, in denen die -CHOH-Gruppe die (R)-Konfiguration aufweist, wertvolle Zwischenprodukte.

Gemäß der Erfindung werden neue chemische Zwischenprodukte der Formel

y— CHOH.CHR⁵,NR -A^-NHR⁹

vorgeschlagen, worin R , R , R^, R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A für das 1-Methyläthylenradikal

CH

(-CH-CH₂-) oder das 1,1-Dimethyläthylen-Radikal (-C-CH₂-)

CH,

- 20 - ^

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steht. Weiterhin werden die Säureadditionssalze dieser Zwischenprodukte vorgeschlagen.

Ein besonders bevorzugtes neues chemisches Zwischenprodukt besitzt die oben angegebene Formel, worin R , R , R^ und R°

alle für Wasserstoffatome stehen und R für ein Wasserstoffatom oder ein Benzylradikal steht. Die am meisten bevorzugte Verbindung dieser Type besitzt an der -CHOH-Gruppe die (R)-Konfiguration.

Das erfindungsgemäße Äthanolaminderivat in der freien Basenform kann durch Umsetzung mit einer Säure durch herkömmliche Maßnahmen in ein Säureadditionssalz umgewandelt werden.

Wie oben bereits· festgestellt, besitzen die erfindungsgemäßen Äthanolaminderivate sowie die Säureadditionssalze davon eine ß-adrenergetische Blockierungsaktivität. Bei einigen der Äthanolaminderivate ist diese Aktivität kardioselektiv. Die ß-adrenergetische Blockierungsaktivität kann bestimmt ■•werden durch die Umkehr einer durch Isoprenalin induzierten Tachykardie'bei Ratten oder Katzen, ein Standardtest für die Bestimmung der ß-adrenergetisehen Blockierungsaktivität, und die Kardioselektivität kann bestimmt werden durch das weitgehende Fehlen eines Antagonismus einer durch Isoprenalin induzierten Vasodilatation bei Katzen oder- der Erleichterung, die durch Isoprenalin bei einem durch Histamin induzierten Broncho Spasmus bei Meerschweinchen erzeugt wird.

Bevorzugte erfindungsgemäße Äthanolaminderivate sind als ß-adrenergetische Blockierungsmittel 5- bis 20mal so aktiv wie Practololo Bei Dosen an erfindungsgemäßen Äthanolaminderivaten, die eine wirksame ß-adrenergetische Blockierung bei Ratten oder Katzen ergeben, sind keine Toxizitätssymp-•tome zu erkennen. .

Einige der erfindungsgemäßen Äthanolaminderivate, und insbesondere die Verbindung 1-Phenyl-2-(i-methyl-2-phenylacetamidoäthyl)aminoäthanol und ganz besonders die hochaktiven

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Stereoisomeren davon besitzen eine partielle ß-Adrenozeptoragonistaktivität wie auch das Vermögen, die Wirkung von exogenen.und endogenen ß-adrenergetischen Stimulanzien zu blockieren. Diese sekundäre Aktivität ist in einigen Fällen so ausgeprägt, daß das Äthanolaminderivat für die Erleichterung eines Bronchospasmus und für die Dilatation von Blutgefäßen mit einer begleitenden Verringerung des Blutdrucks verwendet werden kann.

Die erfindungsgemäßen Athanolaminderivate können an Warmblütler, einschließlich den Menschen, in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil mindestens ein erfindungsgemäßes Äthanolaminderivat oder ein Säureadditionssalz davon gemeinsam' mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

Eine geeignete Zusammensetzung besteht beispielsweise aus Tabletten, Kapseln, wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern, Sprays oder Aerosolpräparaten.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zum erfindungsgemäßen Äthanolaminderivat ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus Sedativa, wie z.B. Phenobarbiton, Meprobamat, Chlorpromazin und den Benzodiazepin-Sedativa, beispielsweise Chlordiazepoxid und Diazepam; Vasodilatoren, wie z.B. Glyceryltrinitrat, Pentaerythrittetranitrat und Isosorbiddinitrat; Diuretika, wie z.B. Chlorothiazid; hypotensiven Mitteln, wie z.B. Reserpin, Bethanidin und Guanethidin; Kardialmembranstabilisierungsmitteln, wie z.B. Chinidinj Mitteln, die zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit und anderen Tremors verwendet werden, wie z.B. Benzhexol; kardiotonischen Mitteln, wie z.B. Digitalispräparate.j· ot-adrenergetischen Blockierungsmitteln, wie z.B. Phentolamin; und sympa-

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thomimetischen Bronchodilatoren, wie z.B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin und Ephedrin.

Wenn sie für die Behandlung von Herzkrankheiten, wie z.B. Angina pectoris und Kardialarrhythmie, oder für die Behandlung von Bronchospasmus, Hypertension oder Angstzuständen bei Menschen verwendet werden, dann werden die erfindungsgemäßen Äthanolaminderivate in einer gesamten oralen Dosis zwischen 20 mg und 600 mg täglich in Einzeldosen in Abständen von 6 - 8 st, oder in einer intravenösen Dosis zwischen 1 mg und 20 mg verabreicht. Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 10 und 100 mg und vorzugsweise 10 mg oder 40 mg von dem aktiven Bestandteil enthalten. Bevorzugte intravenöse Dosierungsformen sind sterile wässrige Lösungen des Athanolaminderivats oder eines nicht-giftigen Säureadditionssalzes davon, die zwischen 0,05 und 1 % (G/V) von dem aktiven Bestandteil und insbesondere 0,1 % (G/V) von dem aktiven Bestandteil enthalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 2,24 g N-(ß-Aminoäthyl)benzol-sulfonamidhydrochlorid, 1,2 ml Styroloxid, 50 ml Isopröpanol, 0,4 g Natriumhydroxid und 5 ml Wasser wird 5 st auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trokkene eingedampft, und der Rückstand wird in 20 ml Äthylacetat aufgelöst. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 1,26 g Oxalsäure in 20 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-(ß-Benzolsulfonamidoäthylamino)-1-phenyläthanol-hydrogenoxalat, Fp 228-230⁰C (unter Zersetzung), erhalten.

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Beispiel 2

Ein Gemisch aus 2,32 g N-(ß-Aminoäthyl)cyclopentan-carboxamid-oxalat, 1,2 ml Styroloxid, 50 ml Isopropanol, 0,8 g Natriumhydroxid und 4 ml Wasser wird 4 st auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-(ß-Cyclopentancarbonamidoäthylamino)-1-phenyläthanol, Fp 106-108⁰C, erhalten.

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende N-(ß-Aminoäthyl)amid als Ausgangsmaterial anstelle von N-(ß-Aminoäthyl)cyclopentancarboxamid verwendet wird. Auf diese Weise werden die in der folgenden. Tabelle angegebenen Verbindungen erhalten, die alle aus Äthylacetat kristallisiert wurden:

O-

CHOH.

R	Methyl	Fp (⁰C)
Isopropyl	106-108
n-Butylamino	100-101
p-Methoxybenzyl	102-104
p-Chlorobenzyl	114-115
p-Chlorophenoxymethyl	117-120
104-106

Beispiel 5

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende N-(ß-Aminoäthyl)amid als Ausgangsmaterial anstelle von N-(ß-Aminoäthyl)cyclopentancarboxamid verwendet wird. Auf diese Weise werden die in

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äen folgenden Tabellen beschriebenen Verbindungen erhalten:

CHOH-CH₂Nh-CH₂CH₂-NHCO-R

R -■	• 'Fp (⁰C)	Kristallisations lösungsmittel
Äthyl n-Pentyl Cyclohexyl Methoxymethyl Phenyl Benzyl Anilin - Allylamine ö-Allyloxy-- phenoxymethyl o-Allylphenoxy- .methyl	91-92 87-88 Hydrochlorid 217-218 94-96 122-124 113-114 125-126 ,102-104 Oxalat 137-139 Oxalat 164-165 ...	Äthylacetat Äthylacetat Isopropanol Äthylacetat Äthylacetat Äthylacetat Äthylacetat Diäthyläther Acetonitril Isopropanql

C HOH .'CH₂NH-CH₂C H₃ -NHSO₂ -R

- .■ R/	Fp (⁰C)	Kristallisations-^; lösungsmittel
n-Propyl o-Nitrophenyl " Benzyl	Oxalat ■Ί80-182-;■/■■ Hydrogen- oxalat 208-209 . M00-102	Äthanol wässriges Äthanol Äthylacetat

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Beispiel 4

Ein Gemisch aus 1,92 g N-(ß-Aminopropyl)phenylacetamid, 1,2 ml Styroloxid und 40 ml Isopropanol wird 18 st auf Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Äthylacetat aufgelöst, und die Lösung wird dann zu einer Lösung von 1,26 g Oxalsäure in 25 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-(i-Methyl-2-phenylacetamidoäthylamino) -ΐ-phenyläthanol-hydrogenoxalat, Fp 160-161⁰C, erhalten.

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende N-Aminoalkylamid als Ausgangsmaterial anstelle von N-(ß-Aminopropyl)phenylacetamid verwendet wird. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:

C HO H, C H₂-NH-A -NHCOrR ,_v'

A	R	Fp (⁰C)	Kristallisations lösungsmittel
—Oil ^o£w y orlp— —oil ^ LiIt / Urtip— — ( CHp ) -χ—	Cyclohexyl o-Chloro- benzyl Isopropyl Benzyl Isopropyl ·	Oxalat 174-175 130-131 Hydrogen- oxalat 197-198 Hydrogen- fumarat 159-160 108-109	Äthylacetat/ Isopropanol Äthylacetat Äthanol Äthanol Äthylacetat

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Beispiel 5 ' ' . -

Ein Gemisch aus 4,6 g 2-Bronio-2-(o-chlorophenyl)äthanol, 3,6 g N-(ß-Affiinoäthyl)phenylacetamid und 50 ml Äthanol wird 3 Tage auf 40°C erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Acetonitril trituriert, das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml wässriger 4n Bromwasserstoffsäure gerührt, und das Gemisch wird 3mal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die wässrige saure Phase wird mit wässriger 11n Natriumhydroxidlösung auf pH 12 alkalisch gemacht, und das Gemisch wird 3mal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter , vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol aufgelöst, und die Lösung wird zu einer Lösung von 2,3 g Fumarsäure in 50 ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird mit 50 ml Acetonitril trituriert. Das Gemisch wird filtriert, und der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(o-Chlorophenyl)-2-(ß-phenylacetamidoäthylamino)äthanol-hydrogenfumarat, Fp 160-162⁰C, erhalten. ..

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß 4,2 g 2-Bromo-1-(3,4-dichlorophenyl)äthanol und 2,2 g N-(ß-Arainoäthyl)isobutyramid. als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise wird 1-(3,4-Dichlorophenyl)-2-(ß-isobütyramidoäthylamino)äthanol-hydrochlorid, Fp 194 bis 196⁰C nach Kristallisation aus Acetonitril, erhalten.

Beispiel 6 ; '

2*5 g p-Bromophenacylbromid werden zu einem Gemisch aus 3,9 g Ti-(ß-Aminoäthyl)isobutyramid und 50 ml Methanol, welches bei 10°C gerührt wird, zugegeben, und das Gemisch wird dann weitere 20 min gerührt. 1,88 ml einer 485^igen wässrigen Bromwasserstoffsäure werden zugegeben, und das Gemisch wird

. - 27 -

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wieder auf 1O°C abgekühlt. Dann werden 0,48 g Natriumborohydrid zugegeben, worauf das Gemisch 1 1/2 st gerührt, mit wässriger Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird in 150 ml Wasser gerührt, und das Gemisch wird 3mal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 11n .wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und 3mal mit jeweils 75 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, worauf der Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert wird. Auf diese Weise wird 2-(ß-Isobutyramidoäthyl)-anino-1-p-bromophenyläthanol mit einem Fp von 138-140⁰C er_r halten.

Das obige Verfahren wird wiederholt, außer daß 2,3 g p-Methoxyphenacylbromid als Ausgangsmaterial verwendet werden. Auf diese Weise wird 2-(ß-Isobutyramidoäthyl)amino-1-pmethoxyphenyläthanol mit einem Fp von 112-113°C erhalten.

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß p-Methylphenacylbromid und N-(ß-Aminoäthyl)propionamid als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise wird 2-(ß-Propionamidoäthyl)amino-1-p-tolyläthanol, Fp 106-107°C (kristallisiert aus Äthylacetat), erhalten.

Beispiel ¹J

1,78 g N-(ß-Aminoäthyl)phenylacetamid werden in eine Lösung von 1,4 ml oc-Bromopropiophenon in 25 ml Dioxan eingebracht, und das Gemisch wird 90 min bei Labortemperatur gerührt und dann mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Die flüssige Phase wird durch Dekantation entfernt, der Rückstand wird mit 25 ml Äthylacetat gerührt, und das Gemisch wird filtriert. Der feste Rückstand wird portionsweise zu einer Lösung von 1,9 g Natriumborohydrid in 25 ml Methanol, die auf 0-10⁰C gehalten wird, zugegeben, und das Gemisch wird 1 st bei 10⁰C gerührt und dann mit 11n wässriger Salzsäure ange-

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säuert und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus Isopropanol ,kristallisiert. Auf diese Weise wird threo-2-Methyl-(ß-phenylacetamidoäthylainino)-1-phenyläthanol-hydrochlorid,Fp 166-168⁰C, erhalten.

Beispiel β . .

Ein Gemisch aus 3,30 g N-(ß-N-Benzyiaminoäthyl)isobutyramid, 300 ml Methanol und 18,2 g p-Nitrophenacylbromid wird 30 min bei 10°C gerührt. Dann werden 8,5 g Natriumborohydrid portionsweise zugegeben, und das Gemisch wird eine weitere Stunde bei 10 C gerührt und dann mit wässriger 11n Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Das Geraisch wird filtriert, und· das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml wässriger 2n Natriumhydroxidlösung und 100 ml Chloroform gerührt, und die Ghloroformphase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 300 ml Äther gerührt, und'das Gemisch wird abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan(Vol.-Verhältnis 1:4) kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-(N-Benzyl-N-ß-isobutyramidoäthylamino)-1- (4-nitrophenyl)äthanol, Fp 117-118°C, erhalten.

Eine Lösung von 2,7 g Hydrazinhydrat in 20 ml Äthanol wird tropfenweise während-30 min zu einem Gemisch aus 7,0 g des obigen Materials, 100 ml Äthanol und 2 g Raney-Nickel zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise wird 1-(4-Aminophenyl)-2-(N-benzyl-N-ß-isobutyramidoäthylamino)äthanol al3 öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wird, erhalten.

Ein Gemisch aus 0,8 g der obigen Verbindung, 30 ml Äthanol und 0,2 g eines 30S^igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysa-

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V)

tors wird mit Wasserstoff bei Labortemperatur unter atmosphärischem Druck geschüttelt, bis 95 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(4-Aminophenyl)-2-(ß-isobutyramidoäthylamino)-äthanol mit einem Fp von 141-142⁰C erhalten.

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 4,4 g N-(ß-N-benzylaminoäthyl)isobutyramid, 50 ml Dioxan und 2,92 g p-Methansulfonamidophenacylbromid wird bei Raumtemperatur 1 st gerührt und dann filtriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser gerührt, und das Gemisch, wird 2mal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. 1;14 g Natriumborohydrid werden portionsweise zu einer gerührten Lösung des Rückstands in 30 ml Äthanol, die auf 10°C gehalten wird, zugegeben, und das Gemisch wird 30 min gerührt, mit wässriger 11n Salzsäure angesäuert, mit 300 ml Wasser verdünnt und mit 10&Lger (G/V) wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Das Gemisch wird 3mal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Äther trituriert, das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus 30 ml Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-(N-Benzyl-N-ß-isobutyramidoäthylamino)-1-(p-methansulfonamidophenyl)äthanol, Fp 112 bis 113⁰C, erhalten.

Ein Gemisch aus 1,73 g der obigen Verbindung, 30 ml Essigsäure und 0,2 g eines 30#igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators wird bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck

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mit Wasserstoff geschüttelt, bis 125 ml Wasserstoff absorbiert worden-sind. Das Gemisch wird filtriert, das FiItrat wird unter vermindertem.Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat aufgelöst, und die Lösung wird mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Das Gemisch "wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus 25 ml Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-(ß-Isobutyramidoäthylamino)-1-(p-methansulfonamidophenyl)äthanol-hydrochlorid, Fp 183-184°C, erhalten.

Die als Äusgangsmaterialien in den Beispielen 1 bis 9 verwendeten verschiedenen N-Aminoalkylamide und N-Benzylaminoalkylamide wurden ausführlich in der Dt.-QS 2 362 568 beschrieben.. Diejenigen, die neu sind, .können durch ein ahn- · liehes Verfahren, wie es dort beschrieben ist, erhalten werden. Die folgenden neuen Zwischenprodukte wurden charakterisiert: ■

H-(ß-Aminopropyr)cyclohexancarboxamid-oxalat, Fp 188-19O⁰C '(unter Zersetzung);

Ii-(ß-Aminoäthyl)benzylsulfonamid-hydrochlorid, Fp 192-194⁰C; N-(ß-Aminoäthyl)-o-allylphenoxyaeetamid-oxalat, Fp 142-143°C.

Beispiel 10 '

Ein Gemisch _:aus. 5,76 g N-(ß-Aminopropyl)phenylacetamid, 50 ml Äthanol und 4,56 g Phenylglyoxal wird 1 st bei Labortemperatur gerührt. Dann v/erden 1,04 g Natriumborohydrid portionsweise während 10 min zugegeben, worauf das Gemisch 1 st gerührt, mit Essigsäure angesäuert, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 30 ml Äther geschüttelt wird. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit festem Natriumcarbonat neutralisiert und 3mal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-(i-Methyl-2-phenylacetamidoäthylamino)-1-phenyläthanol-hydrogenoxalat, Fp 16O bis 161°C erhalten.

-'31 A 0 9 8 8 37 1 4 2 2

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 0,685 g 2-Amino-i-phenyläthanol, 0,955 g N-(2-0xopropyl)phenylacetamid, 2,0 g Molekularsieb der Type 4 A (B.D.H.) und 15 ml Äthanol wird 2 st auf Rückfluß erhitzt. Dann werden weitere 10 g Molekularsieb zugegeben, worauf das Gemisch 18 st auf Rückfluß erhitzt wird. Dann werden nochmals 8 g Molekularsieb zugesetzt, und das Gemisch wird dann 20 st auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird filtriert, ein Natriumborohydrid-Überschuß wird zugegeben, und das Gemisch wird 1 st gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst, und ein Überschuß einer Lösung von Oxalsäure in Äther wird zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-(i-Methyl-2-phenylacetamidoäthylamino)-1-phenyläthanol-hydrogenoxalat-hemihydrat, Fp 160-161⁰C, erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(2-Oxopropyl)-phenylacetamid. kann wie folgt erhalten werden:

230 ml Jones-Reagenz (2,67n Chromtrioxid in wässriger Schwefelsäure) werden während 30 min zu einer gerührten Lösung von 146,7 g 1-Phenylacetamidopropan-2-ol in 750 ml Chloroform, welche unter 20⁰C gehalten wird, zugegeben. Weitere 100 ml des Jones-Reagenzes werden während weiterer 30 min zugegeben, und das Gemisch wird dann mit Wasser verdünnt, worauf die Chloroformschicht abgetrennt wird. Die wässrige Schicht wird mit Chloroform gewaschen, und die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trokkene eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Äthylacetat gerührt, und das Gemisch wird filtriert. Auf diese Weise wird als festes Produkt N-(2-Oxopropyl)phenylacetamid, Fp 126°C, erhalten.

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Beispiel 12

Ein Gemisch aus 0,9 g. 2^(ß-Aminoäthylaraino)-1-phenyläthanol und 0,9 g Athylphenoxyacetat wird 18 st auf 90⁰C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, und der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-(ß-Phenoxyacetamidoäthyl)-amino-1-phenyläthanol, Fp 97-98°C, erhalten. .... ""■■".-. . -"..":

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß ein entsprechender Äthylester anstelle von Athylphenoxyacetat verwendet wird. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:

CHOH. CH₂ NH- C H₂C H^-NHC OC H₃

■ ■·.&,-"■	Fp (⁰C)	Kristallisations- lö sungsmittel
p-Acetylphenoxy 3,4-Diniethoxy- '■ phenyl p-Cyanophenoxy p-Aminophenyl '. o-Carbamoyl- phenoxy p-Acetamidophenyl Hydroxy	124-125 111-112 62_T63 132-133 143-145 . 148-149 Oxalat 160-161	Acetonitril Äthylacetat wässriges Äthanol Äthanol Acetonitril V/asser Äthanol

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß Äthyltrifluoroacetat anstelle von Athylphenoxyacetat verwendet wird und daß das Produkt als Oxalatsalz isoliert und aus einem Gemisch von Acetonitril und Äthanol kristallisiert wird. Auf diese Weise wird 2-(ß-Trifluoroacetamidoäthyl)-

■'■:. - 33 -

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amino-1-phenyläthanoloxalat, Fp 186-187°C, erhalten.

Beispiel 15

Ein Gemisch aus 2,7 g 2-(N-ß-Aminoäthyl-N-benzylamino)-1-phenyläthanol, 30 ml Toluol, 5 ml Chloroform, 1,5 ml Triäthylamin und 1,58 g Buttersäureanhydrid wird gerührt und 3 st unter Rückfluß erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Essigsäure aufgelöst, und die Lösung wird in Gegenwart von 0,5 g eines 30%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck mit Wasserstoff geschüttelt, bis 235 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, das FiItrat wird zur Trockene eingedampft, und . der Rückstand wird mit. 100 ml Wasser gerührt. Das Gemisch wird mit wässriger 11n Natriumhydroxidlösung basisch ge- macht, und die wässrige Lösung wird mit Natriumchlorid gesättigt. Das Gemisch wird 4mal mit jeweils 75 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-(ß-Butyramidoäthylamino)-1-phenyläthanol, Fp 90-91⁰C, erhalten.

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß 1,86 g Isovaleriansäureanhydrid anstelle der 1,58 g Buttersäureanhydrid verwendet werden. Auf diese Weise wird 2-(ß-Isovaleramidoäthylamino)-1-phenyläthanol erhalten, welches, als sein Hydrogenoxalatsalz, Fp 163-165°C nach Kristallisation aus Acetonitril, charakterisiert wird.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(N-ß-Aminoäthyl-N-benzylamino)-1-phenyläthanol kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 6 g Styroloxid in 50 ml n-Propanol wird zu einem gerührten Gemisch aus 12,8 g N-Benzyl-N-ß-isobutyrami-

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doäthylamin, 100 ml n-Propanol, 4,2 g Natriumbicarbonat und 10 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird 18 st auf 90°C erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird 4 st mit einem Gemisch aus 100 ml wässriger 11n Salzsäure und 100 ml Wasser auf 90⁰C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 200 ml Äther extrahiert, und die wässrige saure Phase wird mit wässriger 1 Tn Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und 3mal mit jeweils 150 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Acetonitril aufgelöst und zu einer Lösung von 12,6 g Oxalsäure in 100 ml Acetonitril zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese ¥eise wird 2-(N-ß-Aminoäthyl-H-benzylamino)-1-phenyläthanol-bisoxalat, Fp 175-177⁰C, erhalten.

Die freie Base wird aus dem Bisoxalatsalz durch, herkömmliche Behandlung mit wässriger Base und Extraktion in Chloroform isoliert und besitzt einen Pp von 142-146⁰C.

Beispiel 14

4 g Triäthylamin· werden zu einer gerührten Lösung von 3,69 g oL-Phenoxypropionylchlorid und 50 ml Toluol zugegeben, und eine Lösung von. 5,4 g 2-(N-ß-Aminoäthyl-N-benzylamino)-1-phenyläthanol in 40 ml· Toluol wird dann zugesetzt. Das Gemisch wird 4 st bei Labortemperaturen gerührt und dann aufeinanderfolgend mit 30 ml Wasser, 20 ml wässriger 3n Natriumbicarbonatlösung und 20 ml Wasser geschüttelt. Die Toluolphase wird, abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. '

Ein Gemisch aus 8,3 g des Rückstands, 40 ml Essigsäure und 0,2 g eines 30$igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators wird mit Wasserstoff bei Labortemperatur und atmosphärischem

- 35 A09883/U22

Druck geschüttelt, bis 430 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, und das FiItrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in 30 ml Äthylacetat wird zu einer Lösung von 2,52 g Oxalsäure in 20 ml Äthylacetat zugegeben, und das Gemisch wird filtriert. Der feste Rückstand wird mit Äther trituriert und dann aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-ß-( cl -Phenoxypropionamido)-äthylamino-1-phenyläthanoloxalat, Fp 107-108⁰C, erhalten.

Beispiel Λ'ρ

Ein Gemisch aus 1,7 g 2-(N-ß-Aminopropyl-N-benzylaminodiphenyl äthanol , 50 ml Toluol, 1 ml Triäthylamin und 0,98 g · PhenylacetylChlorid wird 30 min bei Labortemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann aufeinanderfolgend mit 20 ml wässriger η Natriumhydroxidlösung und 20 ml Wasser gewaschen, und die Toluolphase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck'zur Trockene eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in 30 ml Äthanol wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 0,2 g eines 30%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck geschüttelt, bis 190 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, und das FiItrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 ml Äther trituriert und aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-ß-Phenylacetamidopropylamino-i-phenyläthanol, Fp 136-137°C, erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(N-ß-Aminopropyl-N-benzylamino)-1-phenyläthanol kann wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch aus 11,35 g 2-Benzylamino-i-phenyläthanol, 100 ml Acetonitril, 100 mg Kaliumjodid und 2,32 g Chloroaceton wird 1 1/2 st auf Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Das FiI-trat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.

- 36 409883/U22

Ein Gemisch aus 6,0 g des Rückstands, bei dem es sich um 2-(N-Benzyl-N-2-oxopröpylamino)-1-phenyläthanol handelt, 3 ^O g Hydroxylamin-hydrochlorid, 7,9g Kaliumcarbonat, 50 ml Äthanol und 10 ml Wasser wird 2 st auf Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft . Der_;Rückstand wird mit 100 ml Wasser verdünnt und 3mal mit Jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trokkene eingedampft.

28,9 ml einer YO^igen (G/V) Lösung von Natrium-bis(2-methoxyäthoxy) aluminiumhydrid, in Benzol werden während 20 min zu einer gerührten Lösung von 7,0 g des Rückstands, bei dem es sich um 2-(N-Benzyl-N-2-hydroxyiminopropylamino)-1-phenyläthanol handelt, in 100 ml Toluol zugegeben, und die Lösung wird 18 st bei Labortemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit wässriger 2n Salzsäure auf einen pH von 2 eingestellt, und die T oluolphase wird abgetrennt und mit 100 ml wässriger 2n Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wässrigen sauren Lösungen werden mit wässriger 11n Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und 3mal mit jeweils 150 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wässerfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter ,vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Äther aufgelöst, und dann wird ätherische Salzsäure zugegeben. Die ätherische Phase wird abdekantiert, und der Rückstand wird aus 15 nil eines Gemische aus Methanol und Acetonitril (Vol.-Verhältnis 5:95) kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-(N-ß-Aminopropyl-N-benzylamino)-1-phenyläthanol-dihydrochlorid, Fp 197~198°C, erhalten. Die freie Base wird aus dem Dihydrochlorid durch übliche Maßnahmen· vor der Verwendung gewonnen.

Beispiel 16 ^ ■

0,38 g^ Natriumborohydrid werden zu einer gerührten Lösung

■'-■ 'Vv . ■■■--■ - " .· - 37 -

409883/U22

von 1,1 g S-ß-Cp-Acetylphenoxyacetamido)äthylamino-1-phenyläthanol (Beispiel 12) in 30 ml Methanol zugegeben, und das Gemisch wird 1 st bei Labortemperatur gerührt: Das Gemisch wird mit Essigsäure auf pH 3-4 angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgelöst, und die Lösung wird mit 20 ml wässriger 2n Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und dann filtriert. Der feste Rückstand wird aus 100 ml Wasser kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-ß- (p-06-Hydroxyäthylphenoxyacetamido)-äthylamino-1-phenyläthanol, Fp 90-91⁰C, erhalten.

Beispiel 17

Ein Gemisch aus 1,65 g 2-ß-(p-Benzyloxybenzamido)-äthylamino-1 -phenyläthanol,. 50 ml Essigsäure und 0,3 g eines 5&Lgen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators wird bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck mit Wasserstoff geschüttelt, bis 120 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch ' wird filtriert, und das FiItrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in 10 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 0,7 g Oxalsäure in 50 ml Äthylacetat zugegeben, und das Gemisch wird filtriert. Der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-ß-(p-Hydroxybenzamido)-äthylamino-1-phenyläthanoloxalatj Fp 185-186⁰C, erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-ß-(p-Benzyloxybenzamido) äthylamino-1 -phenyläthanol kann wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch aus 2,7 g N~(ß-Atninoäthyl)-p-benzyloxybenzamid, 1,2 g Styroloxid und 50 ml Isopropanol wird 18 st auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthylace- . tat kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-ß-(p-Benzyloxy- . benzamido)äthylamino-1-phenyläthanol, Fp 150-151⁰C, erhalten.

- 38 -

409883/1422

Beispiel 18

1,20 ml Phenylacetylchlorid werden tropfenweise zu einer gekühlten gerührten Lösung von 1,74 g 2-(2-Amino-1-methyläthyl)-amino-1-phenyläthanol (Beispiel 22 a oder b) in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und das Gemisch wird 10 min gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 50 ml Äther und 50 ml wässriger 2n Salzsäure verteilt, und die wässrige saure Schicht wird abgetrennt und mit Kaliumcarbonat auf pH 10 gebracht. Das Gemisch wird 3mal mit jeweils 25 ml Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene' eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in 20 ml heißem Äthylacetat wird zu einer Lösung von 1,26 g Qxalsäure-dihydrat in 15 ml heißem Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird 18 st auf -2O⁰C abgekühlt und dann filtriert. Ein gebildeter fester Rückstand wird verworfen* und das FiI-trat wird, zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-(i-Methyl-2-phenylacetamidoäthyl)amino-1-phenyläthanol-hydrogenoxalat, Fp 150-161°C,erhalten. \

Bcils^oiel· 19 '

Die Verbindung 2- (1 -Kethyl-2-phenylacetamidoäthyl).amino-1-phenyläthanol besitzt zwei asymmetrische Zentren. Bei der Herstellung durch das in Beispiel 4, 10, 11 oder 18 beschriebene Verfahren wird ein Gemisch aus zwei racemischen diastereoisomeren- Formen erhalten. Diese Formen können voneinander wie folgt getrennt werden:

Ein Gemisch aus 3,8 g 2-(1-Methyl-2-phenylacetamidoäthyl)-amino-1-phenyläthanol-hydrogenoxalat (Fp 160-161⁰C; Beispiel 4) wird mit 50 ml einer 1Obigen wässrigen Kaliumcarbonatlösung und 50 ml Äthylacetat gerührt. Die Äthylacetatphase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-

"';.;■'■■ - 39 -4098$3/U22

trocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird 4mal aus jeweils 20 ml Toluol kristallisiert. Auf diese Weise wird ein spezifisches Diastereoisomer (Isomer A) von 2-(i-Methyl-2-phenylacetamidoäthyl)amino-1-phenyläthanol, Fp 100-101⁰C, erhalten.

Die Mutterflüssigkeiten aus der ersten Toluolkristallisation werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird 2mal aus 20 ml eines Gemische aus Äthylacetat und Cyclohexan (Vol.-Verhältnis 1:3) kristallisiert. Auf diese Weise wird ein zweites spezifisches Diastereoisomer (Isomer B) von 2-(1-Methyl-2-phenylacetamidoäthyl)amino-1-phenyläthanol, Fp 96-98°C, erhalten.

Das Isomer A wird durch das magnetische Protonenresonanzspektrum des kohlenstoffgebundenen Protons der -CHOH-Gruppe charakterisiert. Es ergibt ein Triplet mit <$"= annähernd 4,5. Diese Verbindung ist ein racemisches Gemisch des Enantiomers, bei dem beide asymmetrische Zentren die (R)-Konfiguration aufweisen, und des Enantiomers, bei dem beide asymmetrische Zentren die (S)-Konfiguration aufweisen.

Das Isomer B wird in ähnlicher Weise durch das Spektrum des an Kohlenstoff gebundenen Protons der -CHOH-Gruppe charakterisiert, wobei ein Quartet mit S - annähernd 4,5 erhalten wird. Diese Verbindung ist ein racemisches Gemisch der Enantiomeren, in denen die beiden asymmetrischen Zentren entgegengesetzte absolute Konfigurationen aufweisen, d.i. ein Gemisch aus den (R),(S)- und (S),(R)-Formen.

Beispiel 20

Das in Beispiel 18 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß als Ausgangsmaterial (iR)-2-/~(iS)-2-Amino-1-methyläthyl7amino-1-phenyläthanol (Beispiel 22 c) erhalten wird. Auf diese Weise wird (iR)-2-/"(iS)-1-Methyl-2-phenylacetamidoäthyl/amino-i-phenyläthanol-hydrogenoxalat, Fp 138-140⁰C, /oc/_D = -18,5°C (C = 2, wässrige η Salzsäure), erhalten. Das

- 40 409883/1422

■■■■':■■■ :^:;-. ^:Λ ■ ::' ^; H.

'magnetische-Protonenresonanzspektrum zeigt ein Quartet bei S= annähernd 4,5.

'Beispiel? 21'--.·-- --'--. _;

Das in Beispiel 18 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das (1 R) -2-/~( 1R) -2-Amino-1 -methyläthyljamino-1 phenyläthanol (Beispiel 22 d) als Ausgangsmaterial verwendet wird. Auf diese- Weise wird (iR)-2-/"(iR)-1-Methyl-2-ph enylacetamidoäthyl/amino-1-phenyläthanol-hydrοgenoxalat, Fp 155-159°C» Z«7_D= -33,2°C (C = 2, wässrige n Salzsäure), erhalten. Das· magnetische Protonenresonanzspektrum zeigt ein Triplet bei S= annähernd 4,5.

Beispiel· 22

Die neue Verbindung 2-(2-Amino-1-methyläthyl)amino-1-phenyläthanol, die als Zwischenprodukt in Beispiel 17 und 19 verwendet wird, kann auf verschiedenen Wegen wie folgt erhalten werden:

(a) Eine Lösung von 12,5 g 1-Nitropropan-2-on in 100 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 13,7 g 2-Amino-1-phenyläthanol in 100 ml Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird bei Labortemperatur 1 st gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird'unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (Vol.-Verhältnis 1:3) aufgelöst und durch eine Silicagelchromatografiekolonne hindurchgeführt, die mit einer weiteren Menge des gleichen Lösungsmittelgemischs eluiert wird. Das Eluat wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus.Chloroform kristallisiert. Auf diese Weise wird Z-(i-Methyl-2-nitrovinyl)amino-1-phenyläthanol, Fp 124~ΐ25^ΟΟν erhalten. - . .

2,22 g der; obigen Verbindung werden unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Suspension eines- Nickelborid-Katalysators (hergestellt gemäß Journal of Organic Chemistry,

4098837 U22

1971, 2§, 2018 aus 1,18 g Nickelchlorid und 0,19 g Natriumborohydrid) in 959ilgem (Vol.-tf) wässrigen Äthanol, die durch Abkühlen auf Labortemperatur gehalten wird, zugegeben, und dann werden portionsweise während 30 min 0,76 g Natriumborohydrid zugegeben. Der Katalysator wird durch Zentrifugieren entfernt, und die Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird 2mal mit jeweils 75 ml Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter. vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand besteht aus 2-(2-Amino-1-Methyläthyl ) amino-1 -phenyläthanel.

(b) 10,65 g Acetaldehydcyanohydrin werden zu einer Lösung von 13,7 g 2-Amino-i-phenyläthanol-in 100 ml-Tetrahydrofuran zugegeben, und das Gemisch wird 18 st auf. Labortemperatur gehalten und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-oi-Cyanoäthylamino-1-phenyl äthanol, Fp 96-98⁰C, erhalten. Eine Lösung von 4,75 g der obigen Verbindung in 40 ml Tetrahydrofuran wird während 1 st unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Suspension von 0,95 g Lithium-aluminium-hydrid in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt. Dann werden 1 ml Wasser, 1 ml einer wässrigen 15%igen Kaliumhydroxidlösung und 3 ml Wasser aufeinanderfolgend und vorsichtig zugegeben, worauf das Gemisch dann filtriert wird. Der Feststoff wird mit Tetrahydrofuran gewaschen, und die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiteri werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand besteht aus 2-(2-Amino-1-methyläthyl)amino-1-phenyläthanol.

(c) 7,4 g 1-Hydroxybenzotriazol, 5,1 g (S)-(+)-Alaninamid und 11,3 g Dicyclohexylcarbodiimid werden aufeinanderfolgend zu einer gerührten Lösung von 7,6 g (R)-(-)-Mandelsäure in 150 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wird dann 17 st bei Labortemperatur gerührt. Dann werden 3 ml Eis-

- 42 409883/1422

essig zugesetzt, worauf das Gemisch filtriert wird und der Feststoff mit Ν,Ν-Dimethylformamid gewaschen wird. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht mehr als 45 ⁰C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 800 ml Äthylacetat aufgelöst, und die Lösung wird 4mal mit jeweils 75 ml eines Gemische aus gesättigter Kochsalzlösung und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlosung (Vol.-Verhältnis 1:1) gewaschen und dann getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.

Eine molare Lösung von 182 ml Boran/Tetrahydrofuran-Komplex in Tetrahydrofuran wird sorgfältig zu einer Lösung von 8,6 g des Rückstands.in 8Q ml Tetrahydrofuran, die auf 5°C gehalten wird, zugegeben, und das Gemisch wird dann 18 st auf Labortemperatur gehalten. Dann wird Wasser sorgfältig tropfenweise zugesetzt, bis der Diboranüberschuß zerstört ist, vorauf dann das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trokkene eingedampft wird. Der Rückstand wird in 100 ml wässriger 2n Salzsäure aufgelöst, und die Lösung wird 3mal mit jeweils 100 ml Äther gewaschen, mit wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Natrium-kalium-tartrat gesättigt. Das Gemisch wird 3mal mit jeweils 100 ml eines Genischs aus Methylenchlorid und Äther (Vol.-Verhältnis 9:1) extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.

Der Rückstand wird in 40 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, und die oben beschriebene Boran/Tetrahydrofuran-Reduktion wird unter Verwendung von 93 ml eines molaren Reagenzes wiederholt. Der Rückstand, der wie oben beschrieben isoliert worden ist, wird in 60 ml 6n Salzsäure aufgelöst, und die Lösung wird 10 min auf 90⁰C erhitzt, mit 20 ml Wasser verdünnt und abgekühlt und dann mit Äther gewaschen und alkalisch gemacht, worauf dann das Produkt wie oben beschrieben in Methylenchlorid/Äther extrahiert wird. Auf diese Weise . wird als blaßgelbes Öl (iR)-2/1[iS)-2-Amino-1-methyläthyl7~

- - 43 - ■

409883/1422-

amino-1-phenyläthanol erhalten.

(d) Das oben im Teil (c) beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß (R)-(-)-Alaninamid anstelle von (S)-(+)-Alaninamid verwendet wird. Auf diese Weise wird in.ähnlicher Weise wiederum als blaßgelbes Öl (iR)-2-/~(iR)-2-Amino-1-methyläthy\Jamino-1-phenyläthanol erhalten.

Beispiel 27>

Ein Gemisch aus 1,0 g 2-ß-Aminoäthylamino-1-phenyläthanol, 1,09 g Äthylchloroforiaiat, 1,38 g Kaliumcarbonat und 40 ml Äthanol wird 30 min auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml wässriger η Salzsäure aufgelöst, und die Lösung wird dann mit Äthyl- ' acetat gewaschen und mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Das Gemisch wird 3mal mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trokkene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther (Kp 60-80°C) kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-(ß-Äthoxycarbonamidoäthyl)amino-1-phe^rläthanol, Fp 90-91 °C, erhalten.

**-"*»· H. FINCK& DIPL-ING. H-WPtJS. E. EIAEG«

- 44 -■ 409883/14 22

Claims

Patentansprüche:

1.] Äthanolamihderivate der Formel

. CHOH₄₁CHR⁵NH-A-NH-X-Y-R¹

worin A für ein Alkylenradikal mit 2 bis 6 Kohlehstoffatomen steht, R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Halogenoalkyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal der Formel ,."..--.-·

,4

,12 .

2 "5 12 1^5

steht, R , R-, R und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Nitro-, Amino- oder Cyanoradikal oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Hydroxyalkyl-, Alkanoyl-, Acylamino- oder Alkansulfonamido-Radikal mit •jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, R für ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy- oder Carbamoylradikal steht, R^ für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, X für ein Carbonyl- oder Sulfonylradikal steht und Y für eine direkte Bindung oder ein Alkylen- oder Alkylenoxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Iminoradikal (-NH-) oder (außer wenn R für ein Wasserstoffatom steht) ein Sauerstoffatom steht; sowie die Säureadditi-

83/U22

onssalze davon.

2. Äthanolaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für ein Äthylen-, Trimethylen-, Tetra methylen-, Hexamethylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyl-• äthylen- oder 1,1-Dimethyläthylen-Radikal steht, R¹ für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Allyl-, Trifluoromethyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder, Cyclohexylradikal oder ein Radikal der Formel

steht, R², R⁵, R¹² und R¹³, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder ein Nitro-, Amino-, Cyano-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Allyl-, Methoxy-, Isopropoxy-, Allyloxy-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, Formyl-,"Acetyl-, Acetamido- oder Methansulfonamidoradikal stehen, R für ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy- oder Carbamoylradikal steht, R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Äthylradikal steht, X für .ein Carbonyl- oder Sulfonylradikal steht und Y für einedirekte Bindung oder für ein Methylen-, Äthylen-, Methylenoxy-, Äthylenoxy-, Trlmethylenoxy-, Äthylidenoxy- oder Iminoradikal oder (außer wenn R für ein Wasserstoff atom steht) ein Sauerstoffatom steht; sowie die Säureadditionssalze davon.

3. Äthanolaminderivate der Formel

- 46 -

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CHOH. CH₂NH-A-NH-X-Y-I

worin A für ein Alkylenradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R für ein Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal der Formel

-φ.

,13 .

R¹²

' · R^J

2 3 12 13
steht, worin R , R , R und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffoder Halogenatom, ein Nitro-, Amino- oder Cyanoradikal oder ein Alkyl-, · Alkenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Acylamino- oder Alkansulfonamidoradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, R für ein Wasserstoff atom oder ein Hydroxy- oder Carbamoylradikal steht, X für ein Carbamoyl- oder SuIfonylradikal steht und Y für eine direkte Bindung oder ein Alkylen- oder Alkylenoxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Imino-radikal (-NH-) oder ein Sauerstoffatom steht, sowie die Säureadditionssalze davon.

4. Äthanolaminderivate nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet," daß A für ein Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Hexamethylen- oder 1-Methyläthylenradikal steht,

1 ··

R für ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclo-

- 47

409883/14 22

Ht

pentyl- oder Cyclohexylradikal oder ein Radikal der Formel

Λ · ' '·
,12

2 3 12 15

steht, R , R , R und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder für ein Nitro-, Amino-, Cyano-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Allyl-, Methoxy-, Isopropoxy-, Allyloxy-, Acetamido- oder Methansulfonamidoradikal steht, R für ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy- oder Carbamoylradikal steht, X für ein Carbonyl- oder Sulfonylradikal steht und Y für eine direkte Bindung oder für ein Methylen-, Äthylen-, Methylenoxy-, Äthylenoxy-, Trimethylenoxy- oder Iminoradikal oder ein Sauerstoffatom steht; sowie die Säureadditionssalze davon.

Äthanolaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für ein Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylen-Radikal steht, R für ein Alkyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff-

2 "5
atomen steht, R und R beide für Wasserstoff stehen, X für ein Carbonylradikal steht und Y für eine direkte Bindung steht, sowie die Säureadditionssalze davon.

Äthanolaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichne.-n, daß A für ein Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylen-Radikal steht, R für ein Phenyl-, ChIo-

2 3 rophenyl- oder Methoxyphenylradikal steht, R und R-jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, X für ein Carbonylradikal steht und Y für ein Methylenradikal steht, sowie die Säureadditionssalze davon.

- 48 409883/U22

7. Äthanolaminderivate nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß A/für ein Äthylenradikal steht, R¹ für ein Alkyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, R und R jeweils für ein

.-; Wasser stoff atom stehen, X für ein Carbonylradikal steht und Ϋ für eine direkte Bindung steht, sowie die Säureadditionssalze davon.

8. Die Verbindungen 1-Phenyl-2-(ß-cyclopentancarbonamidoathyl)aminoäthanol, 1-Phenyl-2-(ß~isobutyramidoäthyl)-aminoäthanol und 1-Phenyl-2-(ß-p-methoxyphenylacetamidoäthyl)aminoäthanol sowie die Säureadditionssalze davon.

9.■ - - Die Verbindungen 1-Phenyl-2-(ß-propionamidoäthyl)aminoäthanol, 1-Phenyl-2~(ß-n-butyramidoäthyl)aminoäthanol, 1-Phenyl-2-(ß-phenylacetamidoäthyl)aminoäthanol, 1-Phe-·" nyl-2-(i-methyl-2-p-chlorophenylacetamidoäthyl)aminoäthanol, 1-Phenyl-2-(1,1-dimethyl-2-isobutyramidoäthyl)-aminoäthanol und 1-Phenyl-2-(1,1-dimethyl-2-phenylacetamidoäthyl)aminoäthanol sowie die Säureadditionssalze davon. ■■

10. Die Verbindung 1-Phenyl-2-(1-methyl-2-phenylacetamidoäthyl)aminoäthanol sowie die Säureadditionssalze davon.

11. Die Verbindung (1 R) -1 -Phenyl-2-/~( 1 R) -2-methyl-2-phenylacetamidoäthyl7aminoäthanol sowie die Säureadditionssalze davon.

12. Die Verbindung (iR)-1-Phenyl-2-/"(iS)-1-methyl-2-phenylacetamidoäthyl/aminoäthanol sowie die Säureadditionssalze davon, ν

13. Säureadditiorissaize nach einem der Ansprüche 1 bis 12,

' dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Acetat, Salieylat, Citrat, Benzoat, ß-Naphthoat, Adipat oder 1,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat) oder ein

1422

S»

von einem sulfonierten Polystyrolharz abgeleitetes Salz handelt.

14. Verfahren zur Herstellung der Äthanolaminderivate sowie der Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man durch chemische Synthese nacheinander die vier folgenden Radikale miteinander verknüpft:

(1) ein 1-Hydroxy-1-phenyläthyl-Radikal der Formel

OR⁷ ■'·'

CH-CHR⁵

■ ^:K³- /■:■; ■ .

worin R , R^ und R^ die in einem der Ansprüche 1 bis

7 angegebenen Bedeutungen besitzen und R für ein Wasserstoff atom oder eine Schutzgruppe steht;

QO

(2) ein Iminoradikal der Formel -NR -, worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht;

(3) ein Radikal der Formel

-A-NR⁹-worin A die in einem der Ansprüche 1 bis 7 angegebene

Bedeutung besitzt und R für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht; und

(4) ein Radikal der Formel

-X-Y-R¹-

worin R¹, X und Y die in einem der Ansprüche 1 bis 7

- 50 -

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angegebenen Bedeutungen besitzen;

worauf, wenn ein oder mehrere der Symbole R , R und R für eine Schutzgruppe 'stehen, die Schutzgruppe oder die Schutzgruppen entfernt wird bzw. werden;

und worauf ggf. ein racemisches Athanolaminderivat in seine optisch aktiven Enantiomorphen getrennt wird;

und worauf ggf. ein Athanolaminderivat in der freien Bäsenxorm durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

CH-GHR⁵

ρ 5 5

worin R , R und R die in einem der Ansprüche 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der Formel

;■-■·. ; H. N-A-NH-X- Y-R¹

worin A, R , X und Y die in einem der Ansprüche 1 bis. ' * 7 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, worauf ein Athanolaminderivat in der freien Basenform ggf. durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

- 51 -

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{Γ A>— CHOH. CHR⁵NR⁸-A-NH "

2 3 -5

worin R , R , R und A die in einem der Ansprüche Ιο

bis 7 angegebenen Bedeutungen besitzen und R für ein Viasserstoff atom oder das. Benzylradikal stellt, mit einer Verbindung der Formel

■ Z^3--X-Y-R¹-

worin R , X und Y die in einem der Ansprüche 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für ein-Halo-. genatom, ein Alkoxyradikal oder ein Sauerstoffatom einer Anhydridgruppe steht, umsetzt.

17· Chemische Zwischenprodukte der Formel

.. CHOH.

2 3 5
worin R , R^ und R die in einem der Ansprüche 1 bis 7

8 9 angigebaneii Bedeutungen besitzen, R und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein "Tassarstoffatorü oder eine Schutzgruppe stehen und A für ein 1-Methyläthylen- oder 1ji-Dimethyläthylen-Radikal steht, sowie die Säureadditionssalze davon.

IS. Verbindungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet,

2. 3 5 9
daß R , R , R und R jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und R für ein ¥asserstoffatom oder ein Benzylradikal steht.

13« Verbindungen nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß die -CHOH-Gruppe die (R)-Konfiguration aufweist.

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20. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens ein Athanolaminderivat oder ein Säureadditionssalz nach einem; der Ansprüche 1 bis 13 gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger-

• . mittel enthalten.

21. Zusammensetzungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Tabletten, Kapseln, wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wässrigen'oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern, Sprays oder Aerosolpräparaten aufweisen.

22. "Zusammensetzungen nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich zum Äthanolaminderivat ein oder mehrere der folgenden Wirkstoffe enthalten: Sedativa, Vasodilatoren, Diuretika, hypotensive Mittel, Kardialmembranstabilisierungsmittel, Mittel, die zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit und anderen Tremors verwendet werden, kardiotonische Mittel, cc-adrenergetische Blockierungsmittel und sympathomimetische Bronchodilatoren.

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