FI62529B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara etnolaminderivat - Google Patents

Description

Sv| [B1c n3SSB o# m 9 raS (45)P^:Or t

^ T ^ (51) Kv.lk.3/lirt.CI.3 C 07 C IO3/3O

SUOMI —FINLAND (21) P»t*nttlh*ktimii— PatamaraSknlni 1893/7¾ (22) H»k»ml«p4tvt — An*6knlnpd*j 20.06.7¾ (23) AlkupUvl — ClMchaodai 20.06.7¾ (41) Talkit JulklMki! — BltvHe 23.12.7¾ Γ·tantti· Ja raklrtarl hallitus /44) NlhtivIkaipMwn I· k«il|ulkalNn pvm.—

Patent· och registarstyralMn Amaku uti«|d och uti^krMkM pubiicorad 30.09.o2 (32)(33)(31) Pyy4«**r *«·οΐΐ»·υ·—««gird priori*·* 22.06.73

Englanti-England(GB) 29679/73 (71) Imperial Chemical Industries Limited, Imperial Chemical House, Millbank, London SW1, Englanti-England(GB) (72) Leslie Harold Smith, Macclesfield, Cheshire, Englanti-England(GB) (7¾) Oy Kolster Ah (5¾) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten etanoliamiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-hara etanolaminderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten etanoliamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on r2___ ν’ 7-chohchr5nh-a-nh-x-y-r1

V

R-3 jossa A on 2-6 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, R3- on vety, trifluorimetyyli tai alkyyli, alkenyyli tai sykloalkyyli, joista kukin sisältää enintään 6 hiiliatomia, tai aryyli, jonka kaava on K1· I H12 2 62529 2 3 12 . 13 joissa kaavoissa R , R , R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, halogeenia, nitroa, aminoa, syanoa tai alkyyliä, alkenyyliä, alkoksia, alkenyylioksia, hydroksialkyyliä, alkanoyyliä, alkanoyyliaminoa tai . .. . . u alkaanisulfonamidoa, joista kukin sisältää enintään 6 hiiliatomia, R on vety, hydroksi tai karbamoyyli, R^ on vety tai enintään 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, X on karbonyyli tai sulfonyyli ja Y on yksinkertainen sidos tai alkyleeni tai alkyleenioksi , joista kumpikin sisältää enintään 6 hiiliatomia, imino (-NH-) tai (paitsi R^:n ollessa vety) happi, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

FI-hakemuksesta 3 789/73 tunnetaan l-aryylioksi-3-amino-2-propanol:l-johdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia /3 -adrenergisiä salpaajia.

Huomataan, että keksinnön mukaisesti valmistetussa uudessa etanoli-amiini johdannaisessa on asymmetrinen hiiliatomi, nimittäin etanoliamiini-sivuketjun -CHOH-ryhmän hiiliatomi, ja näin ollen yhdiste voi esiintyä raseemisena ja optisesti aktiivisina muotoina. On selvää, että tämän keksinnön puitteisiin sisältyvät sekä etanoliamiinijohdannaisen raseeminen muoto että mikä tahansa optisesti aktiivinen muoto, jolla on β -adrenerginen salpausvaikutus, ja yleisesti on tiedossa kuinka raseeminen yhdiste voidaan hajoittaa optisesti aktiivisiksi muodoikseen ja kuinka näiden muotojen β -adrenerginen salpausvaikutus voidaan määrittää.^-adrenerginen salpausvaikutus on vallitsevana sillä optisesti aktiivisella muodolla, jonka -CHOH-ryhmän absoluuttinen konfiguraatio on "R".

Alkyleeniradikaali A on esimerkiksi etyleeni-, trimetyleeni-, tetra-metyleeni-, heksametyleeni-, 1-metyylietyleeni-, 2-metyylietyleeni- tai 1,1-dimetyylietyleeniradikaali. A on edullisesti etyleeni-, 1-metyylietyleeni-tai 1,1-dimetyylietyleeniradikaali.

Sopiva R1-radikaali sen ollessa alkyyli-, alkenyyli- tai sykloalkyyli-radikaali on esimerkiksi, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, t-butyyli, n-pentyyli-, allyyli-, syklopropyyli-, syklopentyyli- tai sykloheksyyliradikaali.

2 3 12 . 13 . .

Kun R , R , R tai R tarkoittavat halogeematoraia, on sopiva atomi esimerkiksi, fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomi.

2 3 12 . 13

Kun R , R , R tai R tarkoittavat alkyyli-, alkenyyli-, alkoksi-, alkenyylioksi-, hydroksialkyyli-, alkanoyyli-, asyyliamino- tai aikaanisuifon-amidoradikaalia, on sopiva tällainen radikaali esimerkiksi, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, allyyli-, metoksi-, isopropoksi-, allyylioksi-, hydrok-simetyyli-, 1-hydroksietyyli-, formyyli-, asetyyli-, asetamido- tai metaani-sulfonamidoradikaali.

3 62529

Kun on alkyyliradikaali, on sopiva radikaali esimerkiksi, metyyli-tai etyyliradikaali.

Kun Y on alkyleeni- tai alkyleenioksiradikaali, on sopiva radikaali esimerkiksi, metyleeni-, etyleeni-, metyleenioksi-, etyleenioksi-, trimetylee-nioksi- tai etylideenioksiradikaali.

Sopiva keksinnön mukaisesti valmistetun etanoliamiinijohdannaisen happoadditiosuola on esimerkiksi epäorgaanisen hapon kanssa valmistettu suola, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, fosfaatti tai sulfaatti, tai orgaanisen hapon kanssa valmistettu suola, kuten oksalaatti, laktaatti, tartraatti, asetaatti, salisylaatti, sitraatti, bentsoaatti, /^-naftoaatti, adipaatti tai 1,l-metyleeni-bis-(2-hydroksi-3-naftoaatti), tai happamen synteettisen hartsin kanssa valmistettu suola, kuten sulfonoidun polystyreeni-hartsin kanssa valmistettu suola.

Eräs edullinen keksinnön mukaisesti valmistettu etanoliamiinijohdannainen on edellä esitetyn kaavan mukainen yhdiste, jossa A tarkoittaa etyleeni-, 1-metyylietyleeni- tai 1,1-dimetyylietyleeniradikaalia, R1 on enintään 6 hiili- 2.3 atomia sisältävä alkyyli- tai sykloalkyyliradikaali, R ja R tarkoittavat molemmat vetyä, X on karbonyyliradikaali ja Y on yksinkertainen sidos, tai tämän yhdisteen happoadditiosuola.

Toinen edullinen keksinnön mukaisesti valmistettu etanoliamiinijohdannainen on edellä esitetyn kaavan mukainen yhdiste, jossa A on etyleeni-, 1-netyylietyleeni- tai 1,1-dimetyylietyleeniradikaali, R^ on fenyyli-, kloori-fenyyli- tai metoksifenyyliradikaali, R ja R tarkoittavat molemmat vetyä, X on karbonyyliradikaali ja Y on metyleeniradikaali5 tai tämän yhdisteen happoadditiosuola.

Spesifisiä uusia etanoliamiinijohdannaisia ovat yhdisteet, joita on selostettu seuraavien esimerkkien yhteydessä.

Tehokkaan β -afrenergisen salpausvaikutuksensa takia näistä ovat edullisia yhdisteet: l-fenyyli-2-( β-syklopentaanikarboniamidoetyyli)aminoetanoli; l-fenyyli-2-(β-isobutyramidoetyyli)aminoetanoli; l-fenyyli-2-(β -p-metoksifenyyliasetamidoetyyli)aminoetanoli; l-fenyyli-2-( β -propionamidoetlyyli )aminoetanoli ; l-fenyyli-2-(β-n-butyramidoetyyli)aminoetanoli ; l-fenyyli-2-(β-fenyyliasetamidoetyyli)aminoetanoli; l-fenyyli-2-(l-metyyli-2-p-kloorifenyyliasetamidoetyyli)aminoetanoli; l-fenyyli-2-(l-metyyli-2-fenyyliasetamidoetyyli)aminoetanoli; l-fenyyli-2-(l,l-dimetyyli-2-isobutyramidoetyyli)aminoetanoli ja * 1 62529 k l-fenyyli-2-(l,l-dimetyyli-2-fenyyliasetamidoetyyli)aminoetanoli ja niiden happoadditiosuolat; ja näistä ovat ensisijaisimpia yhdisteet l-fenyyli-2-(l-metyyli-2-fenyyliasetamidoetyyli)aminoetanoli, erityisesti sen isomeerit (lR)-l-fenyyli-2-^.(lR)-l-metyyli-2-fenyyliasetamidoetyyli/amino-etanoli ja (lR)-l-fenyyli-2-/(IS)-l-metyyli-2-fenyyliasetamidoetyyli7amino-etanoli, ja niiden happoadditiosuolat.

Uusia etanoliamiinijohdannaisia valmistetaan keksinnön mukaisesti jollakin seuraavista tavoista: a) Fenyylialkyylijohdannainen, jonka kaava on b£ o r2 f ^~^-ch—ci«5 tai R R3 2 3.5 7 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, R on vety tai hydrogenoi- tuva tai hydrolysoituva suojaryhmä ja Z on korvattavissa oleva halogeeni tai korvattavissa oleva sulfonyylioksi, tai niiden seos saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on 8 o 1»

HNR-A-NR -Z-Y-R

8 . o jossa A, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat hydrogenoituvaa tai hydrolysoituvaa suoja-ryhmää ja R^ tarkoittaa samaa kuin R^ tai aryyliryhmää, jonka kaava on R*’ T3 jossa R 2 ja R13 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^' on o(-aryylialkoksiryhmä.

Sopiva radikaali Z on esimerkiksi kloori- tai bromiatomi tai enintään 6 hiiliatomi sisältävä alkaanisulfonyylioksiradikaali tai enintään 10 hiili-atomia sisältävä areenisulfonyylioksiradikaali, esimerkiksi metaanisulfonyyli-oksi-, bentseenisulfonyylioksi- tai tolueeni-p-sulfonyylioksiradikaali.

V

Reaktio a) voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa tai sitä voidaan jouduttaa tai saattaa tapahtumaan täydellisemmin kuumentamalla, esimerkiksi 90-110°C:ssa; se voidaan suorittaa ilmakehän paineessa tai tätä korkeammassa 5 62529 paineessa, esimerkiksi kuumentamalla suljetussa astiassa; ja se voidaan suorittaa neutraalissa laimentimessa tai liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa, n-propanolissa tai isopropanolissa, tai laimen-timena tai liuottimena voidaan käyttää ylimäärin käytettävää amiinia.

Suoritusmuodossa a) lähtöaineena käytettävä fenyylialkyylijohdannainen tai sen seos voidaan saada pelkistämällä, esimerkiksi natriumboorihydridin tai aluminiumisopropylaatin avulla yhdiste, jonka kaava on: </ V— cochr5z

T

R3 2 3 5. . . .

jossa R , R , R ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä. Tämä yhdiste voidaan vuorostaan saada vastaavasta asetofenonijohdannaisesta joko suoraan, jos Z on halogeeniatomi tai vastaavan hydroksiyhdisteen kautta, jonka kaava on: r2 ____ y—cochr5oh

T

R3 2 3.5 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, b) Yhdiste, jonka kaava on R2 y— cochr5mr8-a-nr9-x-y-r1 '

T

R3 1» 2 3 5 8 9 jossa A, R ,R,R,R,R,R, XjaY tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään.

Pelkistäminen suoritusmuodossa b) voidaan suorittaa metalliboorihydridin, esimerkiksi natriumboorihydridin avulla sopivassa laimentimessa tai liuottimessa, esimerkiksi metanolissa, tai hydraamalla katalyyttieesti, esimerkiksi vedyllä palladium-, platina- tai nikkelikatalysaattorin läsnäollessa.

Suoritusmuodon b) lähtöaine voidaan saada antamalla yhdisteen, jonka kaava on: 2 6 62529 2 3 5· jossa R , R , R ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoida amiinin kanssa, jonka kaava on: 8 Q 1'

HNR-A-NR -X-Y-FT

11 8 9 jossa A, R , R , R , X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä tai tällaisen amiinin prekursorin kanssa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi dioksaanissa tai metanolissa.

c) Yhdiste, jonka kaava on R2 — q-cr5r10ri;l R3 • 2 3.5.

jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja Q on karbonyyli (-C0-) tai ryhmä, jonka kaava on

0RT

-CH- jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ ja R^ muodostavat yhdessä oksoryhmän (= O) tai R^ ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat hydroksia tai enintään 6 hiiliatomia sisältävää alkoksia, saatetaan reagoimaan pelkistävissä olosuhteissa amiinin kanssa, jonka kaava on 8 9 1' HNR-A-NR -X-Y-Rx 1» 8 9 jossa A,R ,R,R,XjaY tarkoittavat samaa kuin edellä.

Sopivat pelkistysolosuhteet suoritusmuodossa c) saadaan aikaan esimerkiksi alkalimetalliboorihydridillä, kuten natriumboorihydridillä, sopivassa laimentimessa tai liuottimessa esimerkiksi metanolissa tai etanolissa tai esimerkiksi, käyttämällä vetyä katalysaattorin, kuten platina-, palladium- tai nikkelikatalysaattorin läsnäollessa.

Suoritusmuodon c) lähtöaine, joesa Q on karbonyyliradikaali, voidaan saada hapettamalla asetofenonijohdannainen, jonka kaava on: R2^-- y— coch2r5 R3 7 62529 2 3 5* .

jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, seleenidioksidilla sopivassa liuottimessa esimerkiksi vesipitoisessa dioksaanissa, minkä jälkeen seuraa mahdollisesti asetaalin tai puoliasetaalin muodostaminen.

Lähtöaine, jossa Q on -CHOH-, voidaan saada pelkistämällä vastaavan yhdisteen asetaalia, jossa Q on karbonyyliradikaali.

(d) Suoritusmuoto voidaan toteuttaa muuten samalla tavalla kuin edellä kohdissa (a) tai (h) tai (c) on selostettu, mutta käyttämällä kaavan 8 o 1'

HNR-A-NR -X-Y-R

^ 8 mukaisen amiinin asemesta kaavan RUNH0 mukaista amiinia, jolloin on selvää, 8 ^ että R :n ollessa vety, amiini on ammoniakkia. Saatu lopputuote, jonka kaava on OR7

-L-croW

R3 2 o c γ o jossa R , R , R , R ja R° tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa g vaihtoehtoisesti, kun R° on vety, pelkistämällä esimerkiksi yhdiste, jonka kaava on: R2 R2

V V-QCN tai v V-QCHR5NO

Ύ T

R R3 2 3 5 joissa F , R , R^ ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä, ö°^a yhdiste voidaan valmistaa, kun Q on -CHOH, antamalla vastaavan bentsaldehydijohdannaisen reagoida vastaavasti syaanivedyn tai nitroalkaanin, esimerkiksi nitrometaanin kanssa) tai pelkistämällä oksiimi, jonka kaava on:

(s V-Q-CR5 = NOH

V

235.

jossa R , R , R? ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä (joka oksiimi voidaan valmistaa tavanomaisin keinoin vastaavasta aldehydistä tai ketonista, tai pelkistämällä mitä tahansa muuta sopivaa yhdistettä, jossa on primaariseksi amiiniksi pelkistettävissä oleva ryhmä, esimerkiksi diatso- tai. atsidoryhmä.

62529 8 9 1*.

Radikaali -A-NR -X-Y-R voidaan sen jälkeen liittää yhdisteeseen erillisessä vaiheessa esimerkiksi joko antamalla edellä esitetyn lopputuotteen reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on: Z-A-NR^-X-Y-R1' 1 ’ 9 jossa A,R , R , X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä tai antamalla saman lopputuotteen reagoida pelkistysolosuhteissa karbonyyliyhdisteen kanssa, jonka kaava on: 12 9 1'

A-CO-A -NR -X-Y-R

1' 9 . . . . 1 jossa R , R , X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa A on vety taa . . 2 . ... . .

alkyyliradikaali ja A on sellainen alkyleeniradikaali, että radikaali A1 I 2 -CH-A - tarkoittaa samaa kuin A. Reaktio, jossa komponenttina on yhdiste, jonka kaava on: Z-A-NR9-X-Y-R1' voidaan suorittaa sopivasti emäksen, esimerkiksi natrium- tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa laimentimessa tai liuottimessa, esimerkiksi etanolissa tai isopropanolissa normaalia korkeammassa lämpötilassa, esimerkiksi laimen-timen tai liuottimen kiehumislämpötilassa.

Karbonyyliyhdisteen käsittävän pelkistysreaktion sopivat olosuhteet ovat sellaiset, joissa on läsnä vetyä ja hydrauskatalysaattoria, esimerkiksi palladiumia tai platinaa neutraalissa laimentimessa tai liuottimessa, esimerkiksi yhdessä tai useammassa liuottimessa, joka on vesi, etanoli tai ylimäärin käytettävä karbonyylilähtöyhdiste; tai alkalimetalliboorihydridin, esimerkiksi natriumboorihydridin tai litiumsyaaniboorihydridin läsnäollessa neutraalissa laimentimessa tai liuottimessa, esimerkiksi yhdessä tai useammassa liuottimessa, joka on vesi, etanoli, metanoli tai lähtöaineena ylimäärin käytetty karbonyyliyhdiste. On selvää, että lähtöaineen R^ ollessa alkenyyliradikaali, 2.3. . ...

tai toisen ryhmistä R ja R tai molempien ollessa halogeeniatomi tai nitro-, syaano-, alkenyyli-, alkenyylioksi- tai alkanoyyliradikaali, on suositeltavaa, että pelkistysolosuhteiden aikaansaamiseen ei käytetä vetyä ja hydrauskata- lysaattoria, jotta voitaisiin estää katalyyttisen hydrautumisen kohdistuminen 1* 2 .3 radikaaliin R , R tai R .

e) Edellä kohdissa (a), (b), (c) ja (d) selostettu suoritusmuoto voidaan suorittaa muuten samalla tavalla, mutta käyttämällä amiinia, jossa on radikaali, jonka kaava on 8 9

HNR-A-NffiT

9 62529 8 . 9 · . · · jossa A, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä amiinin asemesta, jonka kaava on NHR8-A-NR9-X-Y-R1' tai edellä kohdassa (d) selostettu reaktio voidaan suorittaa korvaamalla kuitenkin radikaali -A-NR9-X-Y-R^ radikaalilla -A-NHR9. Amidisidos -NR9-X-voidaan sen jälkeen muodostaa erillisenä reaktiovaiheena saattamalla saatu tuote, jonka kaava on: R2 _ OR7 y"Vj 5 8 9 \ y-CH-CHip NR-A-NHRy Ύ 2 o c γ Q n jossa R , R , R , R , R , Ry ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on i 1'

Z1-X-Y-R

1' . . . -i jossa R , X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, Ζχ on korvattavissa oleva radikaali, tai X:n ollessa karbonyyli ja Y:n ollessa imino isosyanaatin kanssa, jonka kaava on 0CN-r\ jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä.

Korvattavissa oleva radikaali voi olla halogeeni esimerkiksi kloori tai bromi, tai alkoksiradikaali esimerkiksi metoksi tai etoksi, tai se voi olla sellainen happiatomi, että yhdiste (R^ -Y-XigZ^ on happoanhydridi.

Amidisidoksen muodostava reaktio voidaan suorittaa inertissä laimen-timessa tai liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa.

Välituote, jonka kaava on 2 OR7 "νΓΛ I 5 - 9 V )-CH-CffiTNR-A-Nffir

T

9 voidaan R :n ollessa vety valmistaa vaihtoehtoisesti esimerkiksi pelkistämällä nitro-, syano- tai karbomoyyliryhmä yhdisteessä, jonka kaava on R2 γ —ch-chr5nr8-a3-z2 10 62529 2 3 5 7-8 . . 3 jossa R , R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, A on sellainen - · · 3 · 2 alkyleeniradikaali, että -A -CHg tarkoittaa samaa kuin A edellä ja Z on -CH^NO , -CN tai -CONH .

(f) Yhdistettä, jossa yksi tai useampi substituenteista R , R ja Ry on suojaryhmä, voidaan valmistaa edellä kohdissa (a), (b), (c) tai (e) selostetuin reaktioin. Vaihtoehtoisesti sopiva suojaryhmä voidaan tuoda tuotteeseen tavanomaisin keinoin missä tahansa viimeistä vaihetta edeltävässä vaiheessa.

7 R :n ollessa suojaryhmä, on sopiva ryhmä esimerkiksi hydrogenolysoita-vissa oleva radikaali, esimerkiksi o^-aryylialkyyli-, o( -aryylialkoksikar-bonyyli- tai o(-aryylialkoksimetyyliradikaali, kuten bentsyyli-, bentsyyli-oksikarbonyyli- tai bentsyylioksimetyyliradikaali, tai asyyliradikaali, jossa on enintään 20 hiiliatomia, esimerkiksi asetyyli-, t-butoksikarbonyyli- tai 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliradikaali, tai aroyyliradikaali, jossa on enintään 10 hiiliatomia, esimerkiksi bentsoyyliradikaali, tai c^-alkoksialkyyli-radikaali, joka muodostaa viereisen happiatomin kanssa asetaaliradikaalin), esimerkiksi tetrahydropyranyyliradikaali tai tertiäärinen alkyyliradikaali, esimerkiksi t-butyyliradikaali.

Q

R :n ollessa suojaryhmä, on sopiva ryhmä esimerkiksi hydrogenolysoitavissa . . . 7 .... ....

oleva tai tertiaarmen R :n yhteydessä määritelty alkyyliradikaali, tai suhteellisen helposti hydrogenolysoitavissa oleva asyyliradikaali, esimerkiksi 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli- tai t-butoksikarbonyyliradikaali. On selvää, että

Q

R :n ollessa asyyliradikaali, tämän radikaalin on oltava poistettavissa sellaisissa olosuhteissa, joissa amidisidos -NH-X- ei tuhoudu.

9 . ..7.8 R :n ollessa suojaryhmä on sopiva ryhmä esimerkiksi, R :n tai R :n yhteydessä määritelty hydrogenolysoitavissa oleva tai tertiäärinen alkyyli- ryhmä.

78.9.

Hydrogenolysoitavissa oleva suojaryhmä R , R tai R voidaan poistaa, esimerkiksi, hydraamalla katalyyttisesti, esimerkiksi hydraamalla palladium-puuhiili -katalysaattorin läsnäollessa neutraalissa laimentimessa tai liuotti-messa, esimerkiksi etanolissa tai vesipitoisessa etanolissa. Menetelmää voidaan jouduttaa tai täydellistää käyttämällä hapanta katalyyttiä, esimerkiksi suola-happoatai oksaalihappoa.

7 8

Asyyli-suojaryhmä R tai R° voidaan poistaa hydrolysoimalla emäksen, esimerkiksi alkalimetallihydroksidin läsnäollessa laimentimessa tai liuotti- messa, esimerkiksi vedessä, metanolissa, etanolissa tai niiden seoksessa. On selvää, että käytettävien hydrolysointiolosuhteiden on oltava riittävän lievät, jotta voitaisiin estää amidisidoksen -NH-X- hydrolysoituminen.

7 C*. -alkoksialkyylisuojaryhmä R voidaan poistaa suorittamalla hydrolyysi hapon, 11 62529 esimerkiksi epäorgaanisen hapon, esimerkiksi suolahapon vesiliuoksen läsnäollessa, ja hydrolyysi voidaan suorittaa lämpötilan ollessa enintään 100°C.

γ Q g r»

Tertiäärinen alkyylisuojaryhmä R , R tai R , tai asyylisuojaryhmä R , 8.9.. .

R tai R niiden tarkoittaessa tertiääristä alkoksikarbonyyliradikaalia, esimerkiksi t-butoksikarbonyyliradikaalia, voidaan poistaa käsittelemällä hapolla, esimerkiksi suolahapolla vedettömissä olosuhteissa, esimerkiksi eetteriliuok-sessa.

... . . 2 3 12 . 13

On selvää, että yhdiste, jossa substituentti R , R , R tai R on 2 3 12

reaktiokykymen radikaali, voidaan muuttaa en yhdisteeksi, jossa R , R , R

13 . . . ... ..... .

tai R on erilainen substituentti. Täten esimerkiksi yhdiste, jossa yksi tai . . . 2 3 12 . 13 useampi substituenteista R , R , R ja R on mtroalkenyyli-, alkenyylioksi- tai alkanoyyliradikaali, voidaan pelkistää vastaavaksi yhdisteeksi, jossa . . . . . 2 3 12 . 13 . .

yksi tai useampi substituenteista R", R , R ja R on vastaavasti, amino-, alkyyli-, alkoksi- tai hydroksialkyyli-radikaali.

h

Edelleen on selvää, että yhdistettä, jossa R on hydroksiradikaali, voidaan saada hydrogenolysoimalla vastaavaa yhdistettä, jossa R^ on oC-aryyli-alkoksiradikaali, esimerkiksi bentsyylioksiradikaalia.

Eräässä edullisessa keksinnön mukaisessa etanoliamiinijohdannaisen valmistusmenetelmässä yhdiste, jonka kaava on: y\_ a , V ]T~—’ CH - CHR? R3 ^.23.5.

jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on: , HgN-A-NH-X-Y-R1 jossa A, R1, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä.

Toinen ja erityisen edullinen keksinnön mukainen etanoliamiinijohdannai-sen valmistusmenetelmä on, että yhdiste, jonka kaava on: R2 /Λ \V _ CHOH.CHR5NR8-A-NH;? Ύ

RJ

i 62529 12 2 3 5 8 .

jossa R , R , R , R ja A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on: Z1-X-Y-R1 11 8 jossa R , X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä. Tässä reaktiossa R° on edullisesti vetyatomi tai hentsyyliradikaali, ja Z^ on halogeeniatomi , alkoksiradikaali, esimerkiksi metoksi- tai etoksiradikaali , tai anhydridi- ryhmän happiatomi.

Keksinnön mukaisen etanoliamiinijohdannaisen optisesti aktiivisia muotoja voidaan saada erottamalla tavanomaisin keinoin vastaava keksinnön mukainen raseeminen etanoliamiinijohdannainen isomeereikseen.

Mainittu erotus voidaan suorittaa antamalla raseemisen etanoliamiinijohdannaisen reagoida optisesti aktiivisen hapon kanssa, minkä jälkeen seuraa suolojen näin saadun diastereoisomeeriseoksen fraktiokiteytys laimentimesta tai liuottimesta, esimerkiksi etanolista, minkä jälkeen optisesti aktiivinen etanoliamiinijohdannainen vapautetaan suolasta käsittelemällä emäksen kanssa. Sopiva optisesti aktiivinen happo on esimerkiksi (+)- tai (-)-0,0-di-p-toluoyyliviinihappo.

Erotusprosessia voidaan helpottaa käsittelemällä osittain erotettua etanoliamiinijohdannaista vapaan emäksen muodossa, jota saadaan sen jälkeen kun suolojen diastereoisomeeriseos on kerran fraktiokiteytetty, liukenemista edistävällä aineella, esimerkiksi primäärisellä amiinilla, esimerkiksi allyyli-amiinilla, suhteellisen polaarittomassa laimentimessa tai liuottimessa, esimerkiksi petrolieetterissä.

Vaihtoehtoisesti etanoliamiinijohdannaisen optisesti aktiivista muotoa voidaan saada käyttämällä suoritettavassa etanoliamiinijohdannaisen valmistusmenetelmässä sopivaa optisesti aktiivista lähtöainetta. Tämä suoritustapa on erityisen suositeltava kun -CHOH-asymmetriakeskuksen lisäksi on lisä- ·. asymmetriakeskus alkyleeniradikaalissa -A- tai ryhmässä -Y-R1, ja se on erityisen sopiva menettelytapa kun sitä käytetään reaktiosarjan yhteydessä, jota on selostettu edellä kohdassa (e).

Optisesti aktiivinen välituote, jonka kaava on: O CH0H.CH2NH-A-NH2 voidaan valmistaa sopivasti antamalla mantelihapon, jonka kaava on

^ ^-CHOH-COOH

13 62529 jota on kaupallisesti saatavissa sekä (R)—(—)— että (s)-(+)-muotoina, reagoida aminohappoamidin kanssa, jonka kaava on: h2n-a3-conh2 3 . .

jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen seuraa nain saadun tuotteen, jonka kaava on: ^ ^-CHOH.CONH-A3-CONH2 kahden karbonyyliradikaalin pelkistys boraanilla.

Arvokkaita välituotteita ovat erityisesti edellä esitettyjen kaavojen mukaiset yhdisteet, joissa -CHOH- ryhmällä on (R)-konfiguraatiota.

Vapaana emäksenä oleva keksinnön mukainen etanoliamiinijohdannainen voidaan muuttaa happoadditiosuolakseen antamalla sen reagoida hapon kanssa tavalliseen tapaan.

Kuten edellä on mainittu, kekesinnön mukaisella etanoliamiinijohdan-naisella tai sen happoadditiosuolalla on β -adrenerginen salpausvaikutus, ja eräillä etanoliamiinijohdannaisista tämä vaikutus on kardioselektiivinen. β -adrenerginen salpausvaikutus voidaan määrittää tekemällä tehottomaksi rotilla tai kissoilla isoprenaliinilla aiheutettu sydämen tiheälyöntisyys, mikä on standardikoe β —adrenergisen salpausvaikutuksen määrittämiseksi, ja kardioselektiivisyys voidaan määrittää isoprenaliinilla aiheutetun verisuonten laajentumisen suhteellisen vähäisen vastavaikutuksen puuttumisen perusteella kissoilla, tai histamiinilla aiheutetun keuhkoputkenkouristuksen isoprenaliinilla lievittymisen perusteella marsuilla.

Keksinnön mukainen edullinen etanoliamiinijohdannainen on 50 kertaa aktiivisempi β* adrenergisenä salpaajana kuin praktololi. Käytettäessä ^ keksinnön mukaisia etanoliamiinijohdannaisia annoksin, joilla aikaansaadaan tehokas ^“adrenerginen salpausvaikutus rotilla tai kissoilla, ei ole havaittavissa toksisuusoireita.

Eräillä keksinnön mukaisilla etanoliamiini-johdannaisilla, ja erityisesti yhdisteellä l-fenyyli-2-(l-metyyli-2-fenyyli-asetamidoetyyli )-amino-etanoli ja erityisesti sen erittäin aktiivisilla stereoisomeereilla, on osittain β -adrenreseptori-vastavaikutus samoin kuin kyky ehkäistä eksogee-nisten ja endogeenisten β -adrenergisten stimuloivien aineiden vaikutusta.

Tämä sekundaarinen vaikutus on eräissä tapauksissa etanoliamiinijohdannaisi11a niin merkittävä, että sitä voidaan käyttää lievittämään keuhkoputken kouristusta ja laajentamaan verisuonia ja tähän liittyen alentamaan verenpainetta.

62529 lit

Keksinnön mukaista etanoliamiinijohdannaista voidaan antaa lämminverisille eläimille, ihminen mukaan luettuna, lääkeseoksena, joka sisältää aktiivisena aineena ainakin yhtä keksinnön mukaista etanoliamiinijohdannaista tai sen happoadditiosuolaa farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan yhteydessä.

Sopiva seos on esimerkiksi, tabletti, kapseli, vesi- tai öljyliuos tai -suspensio, emulsio, ruiskutettava vesi- tai öljyliuos tai -suspensio, disper-goituva jauhe, suihke- tai aerosoliseos.

Keksinnön mukaisesti valmistetun etanoliamiinijohdannaisen lisäksi lääkeseos voi sisältää yhtä tai useampaa lääkeainetta, joka on valittu rauhoittavien, esimerkiksi fenobarbitonin, meprobamaatin, klooripromatsiinin ja bentso-diatsepiinirauhoitusrohtojen joukosta, esimerkiksi klooridiatsepoksidia ja diatsepamia; verisuonia laajentavia aineita, esimerkiksi glyseryylitrinitraat-tia, pentaerytritolitetranitraattia ja isosorbidi-dinitraattia; virtsan eritystä edistäviä lääkkeitä, esimerkiksi klooritiatsidia·, verenpainetta alentavia aineita, esimerkiksi reserpiiniä, betanidiinia ja guanetidiinia; sydän-membraania stabiloivia aineita, esimerkiksi kinidiiniä; aineita, joita käytetään Parkinsonin taudin ja muiden vapinatautien hoitoon, esimerkiksi bentshekso-lia; sydänlääkeaineita, esimerkiksi digitalis-valmisteita, o^~adrenergisiä salpaajia, esimerkiksi fentolamiinia ja sympatomimeettisiä keuhkoputkia laajentavia aineita, esimerkiksi isoprenaliinia, orkiprenaliinia, adrenaliinia ja efedriiniä.

Ihmisten sydäntautien, esimerkiksi angina pectoriksen ja sydämen rytmihäiriöiden hoitoon, tai keuhkoputken kouristustaudin, korkean verenpaineen tai tuskatilojen hoitoon käytettäessä on etanoliamiinijohdannaista ihmiselle suun kautta annettaessa päivittäinen kokonaisannos 20-600 mg, jaettuna annoksiksi, jotka annetaan 6-8 tunnin väleih, tai laskimoruiskeena annettava annos on 1 mg-20 mg. Ensisijaisia suun kautta annettavia annosmuotoja ovat tabletit tai kapselit, jotka sisältävät aktiivista ainetta 10-100 mg, ja lähinnä 10 mg tai ho mg.

Ensisijaiset laskimoruiskemuodot ovat etanoliamiinijohdannaisen tai sen myrkyttömän happoadditiosuolan steriilejä vesiliuoksia, jotka sisältävät 0,05-1 % (w/v) aktiivista ainetta, ja täsmällisemmin sanoen ne sisältävät aktiivista ainetta 0,1 % (w/v).

15 62529

Farmakologiset koetulokset

Yhdisteiden β -adrenerginen salpaus aktiviteetti mitattiin seuraavulla menetelmällä, joka kuvaa ^-adrenergisen salpaajan spesifistä vastavaikutusta sydämen β -reseptoreihin estettäessä isoprenaliinilla aiheutettua takykardiaa nukutet etuilla kissoilla.

Kissa nukutettiin antamalla sille intraveroonisesti kloraloosia annoksena 80 mg/kg kehonpainoa ja sen sydämensykintänopeus ja verenpaine mitattiin jatkuvasti. Kissalle annettiin isoprenaliinia £L-(3,^-dihydroksifenyyli)-2-isopropyyliaminoetanolij intravenoosisesti 10 min aikavälein annoksena 0,20 ;ug/kg kehonpainoa. Jokainen isoprenaliiniruiske aiheutti sydämensyk.intä-nopeuden ohimenevän kohoamisen (takykardia) ja verenpaineen ohimenevän alenemisen, ja lyönteinä minuutissa mitatun kolmen sydämensykintänopeuden keski- y ... · ....

arvo oli kontrollitakykardia. Tutkittavaa yhdistettä annettiin kissalle jatkuvana intraneoosisena ruiskeena määrätyllä nopeudella (tavallisesti 1-10/ug/kg kehonpainoa/min 30 min ajan, jolloin kissan sydämensykintänopeus ja verenpaine voidaan vielä mitata jatkuvasti (tutkittavan yhdisteen anto sinänsä saattaa vaikuttaa kissan sydämensykintänopeuteen ja/tai verenpaineeseen). Isoprenaliinia annettiin intraveroonisesti 10 min väliajoin joka kerran annoksena 0,20yug/kg kehonpainoa ja isoprenaliinin aiheuttama takykardia mitattiin 30 min kuluttua siitä kun tutkittavan aineen ruiskeen antaminen oli aloitettu (sydämensykintänopeuden kasvu laskettiin käyttämällä perusarvona välittömättömästi ennen isoprenaliinin antamista vallinnutta arvoa eikä siis välttämättä kokeen alussa vallinnutta arvoa). Tämä takykardian ja kontrol-litakykardian välinen ero on ilmoitettu prosentteina kontrollitakykardiastu laskettuna, jolloin tätä lukuarvoa sanotaan "kontrollitakykardian prosentuaaliseksi estoksi".

Tutkittavan aineen antonopeutta nostettiin sitten geometrisessä suhteessa siten, että tutkittavaa ainetta annettiin kullakin nopeudella peräk-käisinä 30 min ajanjaksoina, ja isoprenaliinilla aiheutettu takykardia mitattiin kuten edellä on esitetty kunnes saavutettiin tutkittavan aineen määrä, joka esti takykardian 75-prosenttisesti. Sitten piirrettiin käyrä akseleina kontrollitakykardian prosentuaalinen esto ja logaritmi tutkittavan aineen kokonaismäärästä, joka annettiin ruiskeena 30 min aikana välittömästi ennen jokaisen takykardian mittausta; käyrästä määritettiin annos, joka ruiskeena 30 min aikana annettuna esti kontrollitakykardian 50-prosenttisesti.

Tämä annos ED,_0 /ug/kg kehonpainoa osoittaa tutkittavan yhdisteen β -adrenergisen salpausaktiviteetin. Tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa.

16 62529

Taulukko I

R2 X Y R1 ED &ug/kg/30 min) -CO- - etyyli 86 " - n-propyyli 92 " - isopropyyli 93 ii-metoksi " - isopropyyli 20 U-amino " - isopropyyli T9

” n-pentyyli l6T

" - syklopentyyli 60 " -CH20- metyyli 227 " -CH2“ fenyyli 31 2-kloori " -CHg- fenyyli 182

" -CH2~ p-kloorifenyyli 29U

" -CH2- p-metoksifenyyli 37 " -NH- allyyli 138 -S02~ - n-propyyli 63 -S02~ - fenyyli 115

Taulukko 2 (f 7—CHOH. CH0NH - C - CH-NHCO-Y-R1 \=/ 2 i 2 R Y R1 ED^Q(ug/kg/30 min) H -CH2- fenyyli 7 H _ etyyli 6 H _ isopropyyli 50 metyyli -CH,,- fenyyli 86 metyyli _ isopropyyli 77 17 62529

Keksintöä valaisevat seuraavat esimerkit:

Esimerkki 1

Seosta, jossa on 2,24 g N-(p-aminoetyyli)bentseenisulfoniamidi-hyd-rokloridia, 1,2 ml styreenioksidia, 30 ml isopropanolia, 0,4 g natriumhydrok-sidia ja 3 ml vettä lämmitetään kiehuttaen 3 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotetaan 20 ml:aan etyyliasetaattia. Tämä liuos lisätään liuokseen, jossa on 1.26 g oksaalihappoa 20 ml:ssa etyyliasetaattia. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään etanolista. Näin saadaan 2-(p-bentseenisulfoniamidoetyyliamino)-l-fenyylietanoli-vetyoksalaat-tia, sp. 228-230°C, (hajoten).

Esimerkki 2

Seosta, jossa on 2,32 g N-(p-aminoetyyli)syklopentaanikarboksiamidi-' oksalaattia, 1.2 ml styreenioksidia, 30 ml isopropanolia, 0,8 g natriumhyd-roksidia ja 4 ml vettä lämmitetään kiehuttaen 4 tuntia. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatista. Näin saadaan 2-(p-syklopentaanikarboniamidoetyyliamino)-l-fenyylleta-nolia, sp. 106-108°C.

Toistetaan edellä selostettu menettely käyttämällä kuitenkin lähtöaineena N-(p-aminoetyyli)syklopentaanikarboksiamidin asemesta sopivaa N-(p-aminoetyyli)amidia. Näin saadaan eeuraavasea taulukossa esitettyjä yhdisteitä, jotka kaikki on kiteytetty etyyliasetaatista* Q— R sp. (°C) metyyli 106-108 isopropyyli 100-101 n-butyyliamino 102-104 p-metoksibenteyyli 114-115 p-klooribentsyyli 117-120 p-kloorifenoksimetyyli 104-106

Esimerkki 3

Toistetaan muuten esimerkissä 2 selostettu menettely mutta käyttämällä kuitenkin N-(p-aminoetyyli)syklopentaanikarboksiamidin asemesta lähtöaineena sopivaa N-(p-aminoetyyli)amidia. Näin saadaan seuraavissa taulukoissa selostettuja yhdisteitä: 18 625 29

O- CHOH.CHgNH-CHgCHg-KHCO-H

H Sp. (°C) Kiteytysliuotin etyyli 91-92 etyyliasetaatti n-pentyyli Θ7-8Θ etyyliasetaatti sykloheksyyli hydrokloridi isopropanoli 217-218 metoksimetyyli 94-96 etyyliasetaatti fenyyli 122-124 etyyliasetaatti benteyyli II3-II4 etyyliasetaatti aniliino 125-126 etyyliasetaatti allyyliamino 102-104 dietyylieetteri o-allyyliokei- oksalaatti aeetonitriili fenoksimetyyli 137-139 o-allyylifenokei- oksalaatti isopropanoli metyyli I64-I65

O — CH0H.CH2NH-CH2CH2-NHS02-R

R Sp. (°C) Kiteytysliuotin n-propyyli oksalaatti etanoli 180-182 o-nitrofenyyli vetyoksalaatti vesipitoinen etanoli 208-209 benteyyli 100-102 etyyliasetaatti

Esimerkki 4

Seostay jossa on 1.92 g N-(p-aminopropyyli)fenyyliasetamidia, 1.2 ml styreenioksidia ja 40 ml isopropanolia lämmitetään kiehuttaen 18 tuntia ja sen jälkeen se haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan 25 mitään etyyliasetaattia ja liuos lisätään liuokseen, jossa on 1.26 g oksaalihappoa 25 mltssa etyyliasetaattia. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään etanolista. Näin saadaan 2-(l-metyyli-2-fenyyliasetamido-etyyliamino)-l-fe-nyylietanoli-vetyoksalaattia, sp. 160-161°C.

19 62529

Toistetaan edellä selostettu menettely käyttämällä kuitenkin Ν-(β-aminopropyyli)fenyyliasetamidin asemesta lähtöaineena sopivaa N-aminoalkyy-liamidia. Min saadaan seuraavaasa taulukossa selostettuja yhdisteitä:

^ CHOH. CHgNH-A-NHCO-R

A E ap· (°C) Kiteytysliuotin -CH(CH,)CH2- sykloheksyyli oksalaatti etyyliasetaatti/ ^ 5 174-175 isopropanoli -CHiCHjJCHg o-kloori- 130-131 etyyliasetaatti 5 hentsyyli -CiCH-J-CHp- isopropyyli vetyoksalaatti etanoli 5 ^ 197-198 -C(CE,)0CH_- bentsyyli vetyfumaraat- etanoli 5 2 2 ti 159-160 -(CH2)j- isopropyyli 108-109 etyyliasetaatti

Esimerkki 5

Seosta, jossa on 4.6 g 2-bromi-l-(o-kloorifenyyli)-etanolia, 3.6 g N-(p-aminoetyyli)fenyyliaeetamidia ja 50 ml etanolia lämmitetään 40°C:sea 3 vuorokautta ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä trituroidaan 50 ml:n kanssa asetonitriiliä, seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä sekoitetaan 200 ml:n kanssa 4-normaalista bromivetyhapon vesiliuosta ja seos uutetaan kolme kertaa käyttämällä kullakin kertaa 50 ml etyyliasetaattia· Vesipitoinen hapan faasi tehdään emäksiseksi lisäämällä 11-norm. natriumhydroksidiliuosta kunnes pH on 12 ja seos uutetaan kolme ' kertaa etyyliasetaatilla, jota käytetään kullakin kerralla 50 ml. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan metanolia ja liuos lisätään liuokseen, jossa on 2.3 8 fumaarihappoa 50 mltssa metanolia. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös trituroidaan 50 ml:n kanssa asetonitriiliä. Seos suodatetaan ja jäännös kiteytetään isopropanolista. Näin saadaan l-(o-kloorifenyyli)-2-(8-fenyyliasetamidoetyyliamino)etanoli-vetyfumaraattia, sp. 160-162°C.

Edellä selostettu menettely toistetaan käyttämällä kuitenkin lähtöaineina 4*2 g 2-bromi-l-(3,4-dikloorifenyyli)etanolia ja 2.2 g N-(p-aminoetyy-li)isobutyramidia. Min saadaan l-(3,4“dikloorifenyyli)-2-(p-isobutyramido- 20 6 2 5 2 9 etyyliamino)etanoli-hydroklo»idia, jonka sulamispiste asetonitriilistä ki-teyttämisen jälkeen on 194-196°C.

Esimerkki 6 p-bromifenasyylibromidia (2.5 S) lisätään seokseen, jossa on 3.9 g N-(p-aminoetyyli)isobutyramidia ja 50 ml metanolia, jota sekoitetaan 10°C:8sa, minkä jälkeen seosta sekoitetaan vielä 20 minuuttia. Lisätään 48-prosenttista bromivetyhappoa (1.88 ml) ja seos jäähdytetään uudelleen 10°C:seen. Lisätään boorihydridiä (0.46 g) ja seosta sekoitetaan 1 l/2 tuntia, tehdään happameksi suolahapon vesiliuoksella ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännöstä sekoitetaan 150 ml:n kanssa vettä ja seos uutetaan kolme kertaa käyttämällä kullakin kerralla 50 ml etyyliasetaattia. Vesifaasi tehdään emäksiseksi 11-norm. natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla, jota käytetään kullakin kerralla 75 ml. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatista. Näin saadaan 2-(p-isobutyramidoetyyli)amino-l-p-bromifenyylietanolia, sp. 138-140°C.

Edellä selostettu menettely uusitaan käyttämällä kuitenkin lähtöaineena 2.3 S p-metoksifenasyylibromidia. Näin saadaan 2-(|3-isObutyramidoetyyli)-amino-l-p-metoksifenyylietanolia, sp. 112-113°C.

Edellä selostettu menettely uusitaan käyttämällä kuitenkin lähtöaineina p-metyylifenasyylibromidia ja N-(p-aminoetyyli)propioniamidia. Näin saadaan 2-(p-propioniamidoetyyli)amino-l-p-tolyylietanolia, sp. 106- 107°C, (kiteytetty etyyliasetaatista).

Esimerkki 7 N-(p-aminoetyyli)fenyyliasetamidia (1*76 g) lisätään liuokseen, jossa on 1.4 ml a-bromipropiofenonia 25 ml:ssa dioksaania ja seosta sekoitetaan laboratorion lämpötilassa 90 minuuttia, minkä jälkeen se tehdään happameksi suolahapon eetteriliuoksella. Nestemäinen faasi poistetaan dekantoimalla, jäännöstä sekoitetaan 25 ml:n kanssa etyyliasetaattia ja seos suodatetaan. Kiinteä jäännös lisätään annoksittain liuokseen, jossa on 1.9 g natriumboorl-hydridiä 25 ml:ssa metanolia ja jonka lämpötila pidetään 0-10°C:ssa, ja seosta sekoitetaan tunnin ajan 10°Ctssa ja tehdään sitten happameksi 11-norm. suolahapon vesiliuoksella ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös kiteytetään ieopropanolista. Näin saadaan threo-2-metyyli-(P-fenyyliasetamidoetyyliamino)-l-fenyylietanolihydrokloridia, sp. 166-168°C.

21 62529

Esimerkki θ

Seosta» jossa on 3*30 g N-(p-bentsyyliaminoetyyli)-isobutyramidia, 300 ml metanolia ja 18.2 g p-nitrofenasyylibromidia sekoitetaan 10°C:ssa 30 minuuttia· Sitten lisätään annoksittain natriumboorihydridiä (8.3 e) ja seosta sekoitetaan 10°C:ssa vielä tunnin ajan ja sen jälkeen se tehdään hap-pameksi lisäämällä ll-norm. suolahapon vesiliuosta kunnes pH on 2. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännöstä sekoitetaan 100 ml:n kanssa 2-norm. natriumhydroksidin vesiliuosta ja 100 ml:n kanssa kloroformia ja kloroformifaasi erotetaan» kuivataan vedettömällä magnesium-^ sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännöstä sekoitetaan 300 ml:n kanssa eetteriä ja seos jäähdytetään ja suodatetaan. Kiinteä jäännös kiteytetään seoksesta» jossa on etyyliasetaattia ja sykloheksaania (l:4 v/v) ja ^ näin saadaan 2-(N-bentsyyli-N-p-isobutyramidoetyyliamino)-l-(4-nitrofenyyli) etanolia» sp. 117-H8°C.

Liuos» jossa on 2.7 g hydratsiinihydraattia 20 ml:ssa etanolia lisätään tiputtamalla 30 minuutin kuluessa seokseen» jossa on 7*0 g edellä mainittua ainetta» 100 ml etanolia ja 2 g Haney-nikkeliä. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Näin saadaan öljynä» jota käytetään edelleen puhdistamatta» 1-(4-aminofenyyli)-2-(N-bentsyyli-N-p-isobutyramidoetyyli-amino)-etanolia.

Seosta» jossa on 0,8 g edellä mainittua yhdistettä, 30 ml etanolia ja o,2 g 30-prosenttista palladium-puuhiili-katalysaattoria ravistellaan vedyn kanssa laboratorion lämpötilassa ja ilmakehän paineessa kunnes vetyä on absorboitunut 93 ml. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös kiteytetään asetonitriilistä. Näin saadaan l-(4-aminofenyyli)- 2-(p-isobutyramidoetyyliamino)-etanolia, sp. 141-142°C.

Esimerkki 9

Seosta, jossa on 4.4 g N-(p-N-bentsyyliaminoetyyli)-isobutyramidia, 30 ml dioksaania ja 2.92 g p-metaanisulfonamidofenasyylibromidia sekoitetaan ympäristön lämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännöstä sekoitetaan 30 ml tn kanssa vettä ja seos uutetaan kahdesti käyttämällä kummallakin kerralla 30 ml etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Sekoitettuun liuokseen, jossa jäännös on 30 ml:ssa etanolia ja jota pidetään 10°C:sea, lisätään annoksittain natriumboorihydridiä (1.14 g), ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia, teh- 22 62529 dään happameksi 11-norm. suolahapon vesiliuoksella· laimennetaan 300 ml:11a vettä ja neutraloidaan 10-prosenttisella (v/v) natriumvetykarbonaatin vesi-liuoksella. Seos uutetaan kolme kertaa käyttämällä kullakin kerralla 50 ml etyyliasetaattia» ja yhdistetyt uutteet kuivataan vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös trituroidaan 30 ml:n kanssa eetteriä· seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään 30 ml:sta etyyliasetaattia. Näin saadaan 2-(N-bentsyyli-N-p-isobutyramidoetyyliamino)- l-(p-metaanisulfoniamidofenyyli)etanolia, sp. 112-113°C.

Seosta» jossa on 1.73 g edellä mainittua yhdistettä· 30 ml etikkahap-poa ja 0.2 g 30-prosenttista palladium-puuhiili-katalysaattoria ravistellaan vedyn kanssa laboratorion lämpötilassa ja ilmakehän paineessa kunnes Vetyä on absorboitunut 123 ml. Seos suodatetaan· suodos haihdutetaan kuiviin va-kuumissa· jäännös liuotetaan 30 ml:aan etyyliasetaattia ja liuos tehdään happameksi suolahapon eetteriliuoksella. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään 23 ml:sta etanolia. Näin saadaan 2-(β-isobutyramidoetyyliamino)- l-(p-metaanisulfoniamidofenyyli)-etanoli-hydrokloridia, sp. 183-184°C.

Esimerkeissä 1-9 lähtöaineina käytettyjä eri N-aminoalkyyliamideja ja N-bentsyyliaminoalkyyliamideja on selostettu animmäkseen vireillä olevassa patenttihakemuksessa U.K. No. 37970/72 (julkaistu saksalaisena patenttijulkaisuna No. 2,362,568). Yhdisteitä· jotka ovat uusia· voidaan saada samoin menetelmin, joita siinä on selostettu. Tässä on kuvattu seuraavia uusia ami di-väliyhdi s tei tä: N-(β-aminopropyyli)sykloheksaanikarboksiamidi-oksalaatti, sp. 188-190°C (hajoten); N-(3-aminoetyyli)bentsyylisulfoniamidi-hydrokloridi, sp. 192-194°C; N-(β-aminoetyyli)-o-allyylifenoksiasetamidi-oksalaatti· sp. 142-143°C.

Esimerkki 10

Seosta, jossa on 5*76 g N-^-aminopropyyli)fenyyliasetamidia, 50 ml etanolia ja 4.56 g fenyyliglyoksaalia sekoitetaan laboratorion lämpötilassa tunnin ajan. Sitten lisätään annoksittain 10 minuutin kuluessa natriumboori-hydridiä (l.04 g) ja seosta sekoitetaan tunnin ajan, tehdään happameksi etikkahapolla, laimeimetaan 200 ml:11a vettä ja ravistellaan 30 ml:n kanssa eetteriä. Vesifaasi eroitetaan, neutraloidaan kiinteällä kaliumkarbonaatilla ja uutetaan kolme kertaa käyttämällä kullakin kerralla 50 ml etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytetään etanolista ja näin 23 62529 saadaan 2-(l-metyyli-2-fenyyliasetamidoetyyliamino)-l-fenyylietanoli-vety-oksalaattia, sp. 160-161°C.

Esimerkki 11

Seosta, jossa on 2-amino-l-fenyylietanolia (0.685 g), N-(2-oksopro-pyyli)fenyyliasetamidia (0.955 g), valmistetta Molecular Sieve Type 4 A (B.D.H.; 2.0 g) ja etanolia 15 ml, lämmitetään kiehuttaen 2 tuntia. Lisätään vielä Molecular Sieve-valmistetta (10 g), seosta lämmitetään kiehuttaen 18 tuntia, lisätään vieläkin Molecular Sive-valmistetta (8 g) ja seosta lämmitetään kiehuttaen 20 tuntia. Seos suodatetaan, lisätään ylimäärin natrium-boorihydridiä ja seosta sekoitetaan tunnin ajan ja sen jälkeen laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan etanoliin ja lisätään ylimäärin oksaalihapon eetteriliuosta. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään etanolista. Näin saadaan 2-(l-me-tyyli-2-fenyyliasetamidoetyyliamino)-l-fenyylietanoli-vetyoksalaatti-hemi-hydraattia, sp. l6o-l6l°C.

Lähtöaineena käytettävää N-(2-oksopropyyli)fenyyliasetamidia voidaan saada seuraavasti:

Jones'in reagenssia (2.67-norm. kromitrioksidin vesipitoista rikki-happoliuosta; 230 ml) lisätään 30 minuutin kuluessa sekoitettuiin liuokseen, jossa on l-fenyyliasetamidopropan-2-olia (146.7 g) kloroformissa (750 ml) ja jonka lämpötila pidetään 20°C:n alapuolella. Seuraavien 30 minuutin kuluessa lisätään vielä 100 ml Jones*in reagenssia, ja sen jälkeen eeos laimennetaan vedellä ja kloroformikerros eroitetaan. Vesikerros pestään kloroformilla ja yhdistetyt kloroformiliuokeet pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa · Kiinteätä jäännöstä sekoitetaan etyyliasetaatin kanssa ja seos suodatetaan. Näin saadaan kiinteänä tuotteena N-(2-oksopropyyli)fenyyliasetamidia, sp. 126°C.

Esimerkki 12

Seosta, jossa on 0,9 g 2-(p-a*inoetyyliamino)-l-fenyylietanolia ja 0.9 g etyylifenoksiasetaattia lämmitetään 90°C:ssa 18 tuntia. Seos jäähdytetään ja jäännös kiteytetään isopropanolista. Näin saadaan 2-(p-fenoksiasetami-doetyyli)amino-l-fenyylietanolia, sp. 97-98°C.

Edellä esitetty menettely uusitaan käyttämällä kuitenkin etyylifenok-siasetaatin asemesta sopivaa etyyliesteriä. Näin saadaan seuraavassa taulukossa selostettuja yhdisteitä: 24 6 2 5 2 9 R Bp. (°C) Kiteytysliuotln p-asetyylifenoksi 124-125 asetonitriili 5,4-dimetoksifenyyli 111-112 etyyliasetaatti p-syaanofenoksi 62-63 vesipitoinen etanoli p-aminofenyyli 132-133 etanoli o-karbamoyylifenoksi 143-145 asetonitriili p-asetamidofenyyli 148-149 vesi hydroksi oksalaatti etanoli 160-161

Edellä selostettu menettely uusitaan käyttämällä kuitenkin etyylife-noksiasetaatin asemesta etyylitrifluoriaeetaattia ja eristämällä tuote oksa-laattieuolana ja suorittamalla kiteytys asetönitriilin ja etanolin seoksesta. Näin saadaan 2-(3-trifluoriasetamidoetyyli)amino-l-fenyylietanoli-oksalaat-tiaf sp. 186-187°C·

Esimerkki 13

Seosta, jossa on 2.7 g 2-(N-p-aminoetyyli-N-bentsyyliamino)-l-fenyy-lietanolia, 30 ml tolueenia, 5 ml kloroformia, 1.5 ml trietyyliamiinia ja 1*58 g voihappoanhydridiä sekoitetaan ja lämmitetään kiehuttaen 3 tuntia ja sen jälkeen seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 30 ml saan etik-kahappoa ja liuoeta ravistellaan vedyn kanssa siten, että läsnä on 0.5 8 30-prosenttista palladium-puuhiilikatalysaattoria laboratorion lämpötilassa ja ilmakehän paineessa kunnes vetyä on absorboitunut 235 ml. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä sekoitetaan 100 ml:n kanssa vettä. Seos tehdään emäksiseksi 11-norm. natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vesi-liuos kyllästetään natriumkloridilla. Seos uutetaan neljä kertaa käyttämällä kullakin kerralla 75 ml etyyliasetaattia, ja yhdistetyt etyyliasetaattiuut-teet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumiesa. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatista ja näin saadaan 2-^-butyr-amidoetyyliamino)-l-fenyylietanolia, sp. 90-91°C.

Edellä selostettu menettely uusitaan käyttämällä kuitenkin 1.58 g:n asemesta voihappoanhydridiä 1.Θ6 g isovaleriaanahappoanhydridiä. Näin saadaan 2-(p-isovaleramidoetyyliamino)-l-fenyylietanolia, jota luonnehtii sen vetyoksalaattisuola, sp. 163-165°C, asetonitriilistä suoritetun kiteyttämisen jälkeen.

Lähtöaineena käytettävää 2-(N-p-aminoetyyli-N-bentsyyliamino)-l-fe-nyylietanolia voidaan saada seuraavasti: 25 62529

Liuos, jossa on 6 g styreenioksidia 30 ml:sea n-propanolia lisätään sekoitettuun seokseen, jossa on 12.8 g N-bentsyyli-N-p-isobutyramidoetyyli-amiinia, 100 ml n-propanolia, 4*2 g natriumvetykarbonaattia ja 10 ml vettä ja seosta lämmitetään 90°C:ssa 18 tuntia ja sen jälkeen se haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännöstä lämmitetään 4 tuntia 90°C:ssa seoksen kanssa, jossa on 100 ml 11-norm. suolahapon vesiliuosta ja 100 ml vettä. Seos jäähdytetään ja uutetaan 200 ml:11a eetteriä, ja vesifaasi tehdään emäksiseksi 11-norm. natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutetaan 3 kertaa käyttämällä kullakin kerralla 130 ml kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan 20 ml:aan asetonitriiliä ja liuos lisätään liuokseen, jossa on 12.6 g oksaalihappoa 100 ml:ssa asetonitriiliä. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään etanolista. Näin saadaan 2-(N-p-aminoetyyli-N-bentsyyliamino)-l-fenyylietanoli-bisoksalaattia, si>. 175-177°C.

Vapaa emäs vapautetaan bisoksalaattisuolastaan käsittelemällä tavalliseen tapaan emäksisellä vesiliuoksella ja uuttamalla kloroformiin, ja sen sp. on 142-146°C.

Esimerkki 14

Trietyyliamiinia (4 g) lisätään sekoitettuun liuokseen, jossa on 3.69 g a-fenoksipropionyylikloridia 30 ml:ssa tolueenia, ja sitten lisätään liuos, jossa on 5*4 g 2-(N-aminoetyyli-N-bentsyyliamino)-l-fenyylietanolia 40 ml:ssa tolueenia. Seosta sekoitetaan laboratorion lämpötilassa 4 tuntia ja sen jälkeen sitä ravistellaan perätysten 30 ml:n kanssa vettä, 20 ml:n kanssa 3~norm. natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja 20 ml:n kanssa vettä. Tolueenifaasi eroitetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa.

Seosta, jossa on 8.3 g jäännöstä, 40 ml etikkahappoa ja 0.2 g 30-pro-senttista palladium-puuhiili-katalysaattoria ravistellaan vedyn kanssa laboratorion lämpötilassa ja ilmakehän paineessa kunnes vetyä on absorboitunut 430 ml. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Liuos, jossa jäännös on 30 ml:saa etyyliasetaatissa, lisätään liuokseen, jossa on 2.32 g oksaalihappoa 20 mlissa etyyliasetaattia, ja seos suodatetaan. Kiinteä jäännös trituroidaan eetterin kanssa ja sen jälkeen suoritetaan kiteyttäminen asetonitriilistä. Näin saadaan 2-β-(α-ίenoksipropioniamido)etyyliamino-l-fenyjrlietanoli-oksalaattia, sp. 107-108°C.

Esimerkki 13

Seosta, jossa on 1.7 g 2-(N-p-aminopropyyli-N-bentsyyliamino)-l-fe- 26 62529 nyylietanolia, 50 ml tolueenia, 1 ml trietyyliamiinia ja 0.98 g fenyyli-asetyylikloridia sekoitetaan laboratorion lämpötilassa 30 minuuttia. Sen jälkeen seos pestään perätysten 20 ml:11a 1-norm. natriumhydroksidin vesiliuosta ja 20 ml:11a vettä ja tolueenifaasi eroitetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Liuosta, jossa jäännös on 30 ml:ssa etanolia, ravistellaan laboratorion lämpötilassa ja ilmakehän paineessa vedyn ja 0.2 g:n kanssa 30-prosenttista palladium-puu-hiili-katalysaattoria kunnes vetyä on absortoitunut 190 ml. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös trituroidaan 23 ml:n kanssa eetteriä ja kiteytetään etyyliasetaatista* Min saadaan 2-p-fenyyli-asetamidopropyyliamino-l-fenyylietanolia, sp. 136-137°C.

Lähtöaineena käytettävää 2-(N-p-aminopropyyli-N-bentsyyliamino)-l-fenyylietanolia voidaan saada seuraavasti:

Seosta, jossa on 11.35 g 2-bentsyyliamino-l-fenyylietanolia, 100 ml asetonitriiliä, 100 mg kaliumjodidia ja 2.32 g klooriasetonia lämmitetään kiehuttaen 1 k/2 tuntia ja sitten suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Seosta, jossa on 6.0 g jäännöstä, joka on 2-(N-bentsyyli-N-2-oksopropyyliamino)-l-fenyylietanolia, 3*0 g hydroksyyliamiiniphydrokloridia, 7*9 g kaliumkarbonaattia, 50 ml etanolia ja 10 ml vettä lämmitetään kiehuttaen 2 tuntia ja sen jälkeen seos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös laimennetaan 100 ml:11a vettä ja uutetaan kolme kertaa käyttämällä kullakin kerralla 50 ml etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa.

28.9 ml 70-prosenttista (w/v) natrium-bis(2-metoksietoksi)aluminium-hydridin bentseeni-liuosta lisätään 20 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa on 7*0 g jäännöstä, joka on 2-(N-bentsyyli-N-2-hydroksi-imino-propyyliamino)-l-fenyylietanolia, 100 ml:ssa tolueenia ja liuosta sekoitetaan laboratorion lämpötilassa 18 tuntia. Seoksen pH säädetään 2-norm. suolahapon vesiliuoksella arvoon 2 ja tolueenifaasi eroitetaan ja uutetaan 100 ml:11a 2-norm. suolahapon vesiliuosta. Yhdistetyt happamet vesiliuokset tehdään emäksiseksi 11-norm. natriumhydroksidin vesiliuokeella ja uutetaan kolme kertaa kloroformilla, jota käytetään kullakin kerralla 150 ml. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan eetteriä ja lisätään kloorivedyn eetteriliuosta. Eetterifaasi dekantoidaan pois ja jäännös kiteytetään 15 ml:sta metanolin ja asetonitriilin seosta (v/v 5*95)· Näin saadaan 2-(N-p-aminopropyyli-N-bentsyyliamino)-l-fenyylietanoli-dihydroklo-ridia, sp. 197~198°c. Vapaata emästä saadaan ennen käyttöä dihydrokloridista tavanomaisin keinoin.

n *7 62529

Esimerkki 16

Natriumboorihydridiä (θ·38) lisätään sekoitettuun liuokseen» jossa on 1.1 g 2-p-(p-asetyylifenoksiasetamido)etyyliamino-l-fenyylietanolia (esimerkki 12) 30 ml:ssa metanolia ja seosta sekoitetaan laboratorion lämpötilassa tunnin ajan. Seos tehdään happameksi lisäämällä etikkahappoa kunnes pH on 3-4 ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan 30 ml:aan vettä ja liuos tehdään emäksiseksi 20 ml:11a 2-norm. natriumhydrok-sidin vesiliuosta ja sen jälkeen suodatetaan. Kiinteä jäännös kiteytetään 100 ml:sta vettä ja näin saadaan 2-p-(p-a-hydroksietyylifenoksiasetamido)-etyyliamino-l-fenyylietanolia, sp. 90-91°C.

Esimerkki 17

Seosta» jossa on 1.65 g 2-p-(p-bentsyylioksibentsamido)-etyyliamino- 1-fenyylietanolia» 50 ml etikkahappoa ja 0.3 g 5-prosenttista palladium-puuhiili-katalysaattoria» ravistellaan vedyn kanssa laboratorion lämpötilassa ja ilmakehän paineessa kunnes vetyä on absorboitunut 120 ml. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. 10 ml:aan etanolia liuotettu jäännös lisätään liuokseen» jossa on 0.7 g oksaalihappoa 50 ml:ssa etyyliasetaattia ja seos suodatetaan. Kiinteä jäännös kiteytetään etanolista ja näin saadaan 2-p-(p-hydroksibentsamido)-etyyliamino-l-fenyylietanoli-oksa-laattia, sp. 185-186°C.

Lähtöaineena käytettävää 2-p-(p-bentsyylioksibentsamido)etyyliamino- 1-fenyylietanolia voidaan saada seuraavasti:

Seosta, jossa on 2.7 g N-(p-aminoetyyli)-p-bentsyylioksibentsamidia, 1.2 g styreenioksidia ja 50 ml isopropanolia lämmitetään kiehuttaen 18 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatista. Min saadaan 2-p-(p-bentsyylioksibentsamido)etyyliamino-l-fenyyli-etanolia, sp. 150-151°C.

Esimerkki 18

Fenyyliasetyylikloridia 1.20 ml, lisätään tiputtamalla jäähdytettyyn, sekoitettuun liuokseen, jossa on 2-(2-amino-l-metyylietyyli)-amino-l-fenyyli-etanolia (1.74 gi esimerkki 22a tai b) tetrahydrofuraanissa (50 ml) ja seosta sekoitetaan 10 minuuttia, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin vakuumissa· Jäännös jaetaan ravistelemalla 50 ml:aan eetteriä ja 50 ml:aan 2-norm. suolahapon vesiliuosta liukeneviin osiin ja hapan vesikerros eroitetaan ja tehdään emäksiseksi lisäämällä kaliumkarbonaattia kunnes pH on 10. Seos uutetaan kolme kertaa kloroformilla (jota käytetään kullakin kerralla 25 ml) ja yhdistetyt uutteet pestään kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan ve- 28 6 2 5 2 9 dettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Liuos, jossa jäännös on liuotettuna 20 ml:aan kuumaa etyyliasetaattia, lisätään liuokseen, jossa on oksaalihappodihydraattia (1.26 g) 13 ml:ssa kuumaa etanolia ja seosta jäähdytetään -20°C:ssa 18 tuntia, minkä jälkeen suodatetaan. Jos muodostuu kiinteätä jäännöstä, se heitetään pois ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään etanolista ja näin saadaan 2-(l-metyyli-2-fenyyliasetamidoetyyli)amino-l-fenyylietanoli-vetyoksalaattia, sp. 160-161°C.

Esimerkki 19

Yhdisteessä 2-(l-metyyli-2-fenyyliasetamidoetyyli)amino-l-fenyylieta-noli on kaksi asymmetriakeskusta ja kun sitä on saatu esimerkissä 4· 10, 11 tai 18 selostetulla menetelmällä, se on kahden raseemisen diastereoiso-meerimuodon seosta. Nämä muodot voidaan eroittaa toisistaan seuraavasti:

Seosta, jossa on 3.8 g 2-(l-metyyli-2-fenyyliasetamidoetyyli)amino-l-fenyylietanoli-vetyoksalaattia (sp. l6o-l6l°C; esimerkki 4) sekoitetaan 30 ml:n kanssa 10-prosenttista kaliumkarbonaatin vesiliuosta ja 30 ml:n kanssa etyyliasetaattia. Etyyliasetaattifaasi eroitetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytetään neljä kertaa tolueenista, jota käytetään kullakin kerralla 20 ml. Näin saadaan 2-(l-metyyli-2-fenyyliasetamidoetyyli)amino-l-fenyylietanolin toista spesifistä diastereoisomeeriä (isomeeriä A), sp. 100-101°C.

Ensimmäisen tolueenista suoritetun kiteyttämisen jälkeinen emäneste haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös kiteytetään kaksi kertaa 20 ml:sta seosta, jossa on tilavuussuhteessa 1:3 etyyliasetaattia ja sykloheksaania. Näin saadaan 2-(l-metyyli-2-fenyyliasetamidoetyyli)amino-l-fenyylietanolin toista spesifistä diastereoisomeeriä (isomeeriä B), sp. 96-98°C.

Isomeerillä A on ominainen hiileen sitoutuneen -CHOH-ryhmän protonin protoni-magneettinen rasonanssispektri, jota vastaa tripletti kohdalla δ = noin 4· 5· Tämä yhdiste on enantiomeerin, jossa molemmilla asymmetriakee-kuksilla on (R)-konfiguraatio ja enantiomeerin, jossa molemmilla asymmetria-keskuksilla on (S)-konfiguraatio, raseeminen seos.

Isomeerillä B on samalla tavalla ominainen hiileen sitoutuneen -CHOH-ryhmän protonin spektri, jota vastaa kvartetti kohdalla δ * noin 4·5· Tämä yhdiste on enantiomeerien raseemista seosta, joiden kahdella asymmetriakes-kuksella on vastakkaiset absoluuttiset konfiguraatiot, se on, (R), (S) ja (S), (R)-muotojen seosta.

Esimerkki 20

Toistetaan esimerkin 18 mukainen menettely käyttämällä kuitenkin läh- 29 62529 töaineena (lR)-2-[(lS)-2-amino-l-metyylietyyli]amino-l-fenyylietanolia (esimerkki 22 c). Näin saadaan (lR)-2-[(lS)-l-metyyli-2-fenyyliasetamido-etyyli]-amino-l-fenyylietanoli-vetyoksalaattia, sp. 138-140°C, [aJD - -18.5°C (C = 2, suolahapon 1-norm. vesiliuos). Protoni-magneettisessa resonanssi-spektrissä on kvartetti kohdalla δ = noin 4.5.

Esimerkki 21

Toistetaan esimerkissä 18 selostettu menettely käyttämällä kuitenkin lähtöaineena (lR)-2-[(lR)-2-amino-l-metyylietyyli]amino-l-fenyylietanolia (esimerkki 22 d). Näin saadaan (lR)-2-[(lR)-l-metyyli-2-fenyyliasetamidoetyy-li]-amino-l-fenyylietanoli-vetyoksalaattia, sp. 155-159°C, [α]^ - -33.2°C (C = 2, 1-norm. suolahapon vesiliuos). Protoni-magneettisessa resonanssi-spektrissä on tripletti kohdalla δ = noin 4.5*

Esimerkki 22

Esimerkeissä 17 ja 19 välituotteena käytettävää uutta yhdistettä 2-(2-amino-l-metyylietyyli)amino-l-fenyylietanolia, voidaan saada eri teitä, esimerkiksi: (a) Liuos, jossa on l-nitropropan-2-onia (12.5 g) etanolissa (lOO ml) lisätään liuokseen, jossa on 2-amino-l-fenyylietanolia (13*7 g) etanolissa (100 ml) ja seosta sekoitetaan laboratorion lämpötilassa tunnin ajan ja sitten suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotetaan metanolin ja kloroformin seokseen (v/v * 1:3) ja ajetaan silikageeli-kromatograafikolonnin läpi, joka eluoidaan käyttämällä lisää samaa liuotin-seosta. Eluaatti haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään kloroformista. Näin saadaan 2-(l-metyyli-2-nitrovinyyli)amino-l-fenyylietanolia, sp. 124-125°C.

Edellä mainittu yhdiste (2.22 g) lisätään typen suojaamana sekoitettuun suspensioon, jossa on nikkeliboridi-katalysaattoria (valmistettu artikkelissa Journal of Organic Chemistry, 1971» 56, 2018 selostettu tavalla 1.16 g:sta nikkelikloridia ja 0.19 g:sta natriumboorihydridiä) 95-prosentti-sessa (v/v) vesipitoisessa etanoliliuoksessa, joka pidetään jäähdyttämällä laboratorion lämpötilassa, ja sitten lisätään annoksittain 30 minuutin kuluessa natriumboorihydridiä (0.76 g). Katalysaattori poistetaan sentrifugoIinalla ja liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännös uutetaan kaksi kertaa metyleeni-kloridilla (kummallakin kerralla 75 ml:11a) ja yhdistetyt uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös on 2-(2-amino- l-metyylietyyli)amino-l-fenyylietanolia.

30 62529 (b) Asetaldehydisyanhydriiniä (10.65 g) lisätään liuokseen, jossa on 2-amino-l-fenyylietanolia (15*7 g) tetrahydrofuraanissa (100 ml) ja seos pidetään 18 tuntia laboratorion lämpötilassa ja sen jälkeen se haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytetään tolueenista ja näin saadaan 2-a-syanoetyyliamino-l-fenyylietanolia, sp. 96-98°C. Liuos, jossa on 4*75 g edellä mainittua yhdistettä tetrahydrofuraanissa (40 ml) lisätään tunnin kuluessa typen suojaamana sekoitettuun suspensioon, jossa on litiumaluminium-hydridiä (0.95 g) tetrahydrofuraanissa (30 ml) ja seosta sekoitetaan edelleen tunnin ajan. Lisätään perätysten ja varovaisesti vettä (l ml), 15-pro-senttista kaliumhydroksidin vesiliuosta (l ml) ja vettä (3 ml), ja seos suodatetaan. Kiinteä aine pestään tetrahydrofuraanilla ja yhdistetty suodos ja pesunesteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös on 2-(2-amino-l-metyylietyyli)amino-l-fenyylietanolia.

(c) 1-hydroksibentsotriatsolia (7*4 g)» (S)-(+)-alaniiniamidia (5.1 g) ja disykloheksyylikarbodi-imidiä (li.5 g) lisätään perätysten sekoitettuun liuokseen, jossa on (R)-(-)-mantelihappoa (7*6 g) N,N-dimetyyliformamidiesa (150 ml) ja seosta sekoitetaan laboratorion lämpötilassa 17 tuntia. Lisätään jääetikkahappoa (3 ml), seos suodatetaan ja kiinteä aine pestään N,N-dime-tyyliformamidilla. Yhdistetty suodos ja pesuneste haihdutetaan kuiviin vakuumissa siten, että lämpötila ei kohoa korkeammaksi kuin 45°0. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin (800 ml) ja liuos pestään neljä kertaa kyllästetyn suolaliuoksen ja kyllästetyn natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen seoksella (v/v«l:l), jota käytetään kullakin kerralla 75 ml» ja sen jälkeen kuivataan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa.

1-molaarista boraani-tetrahydrofuraani-kompleksin tetrahydrofuraani-liuosta (182 ml) lisätään varovaisesti liuokseen, jossa jäännöstä (8.6 g) on tetrahydrofuraanissa (80 ml) ja jota pidetään 5°Csssa, ja sen jälkeen seosta pidetään laboratorion lämpötilassa 18 tuntia. Lisätään varovaisesti tiputtamalla vettä kunnes ylimääräinen diboraani on tuhoutunut ja seos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan 2-norm. suolahapon vesi-liuokseen (100 ml) ja liuos pestään kolme kertaa eetterillä (käyttämällä kullakin kerralla 100 ml eetteriä), tehdään alkaliseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja kyllästetään natriumkaliumtartraatilla. Seos uutetaan kolme kertaa metyleenikloridin ja eetterin seoksella (v/v * 9:1)» käyttämällä sitä kullakin kerralla 100 ml, ja yhdistetyt uutteet kuivataan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa.

Jäännös liuotetaan tetrahydrofuraaniin (40 ml) ja toistetaan edellä 31 62529 selostettu pelkistys boraani-tetrahydrofuraaniseoksella käyttämällä 95 ml 1- molaarista reagenssia. Edellä selostetulla tavalla eristetty jäännös liuotetaan 6-norm. suolahapon vesiliuokseen (60 ml) ja liuosta lämmitetään 90°C:ssa 10 minuuttia, laimennetaan vedellä (20 ml) ja jäähdytetään, ja pestään sitten eetterillä ja tehdään emäksiseksi ja tuote uutetaan metylee-nikloridi/eetteriseoksella kuten edellä on selostettu. Näin saadaan vaalean keltaisena öljynä (lR)-2-[(lS)-2-amino-l-metyylietyyliJ-amino-l-fenyylieta-nolia.

(d) Toistetaan edellä kohdassa (c) selostettu menettely käyttämällä kuitenkin (s)-(+)-alaniiniamidin asemesta (R)-(-)-alaniiniamidia. Samalla tavalla saadaan, jälleen vaaleankeltaisena öljynä, (lR)-2-[(lR)-2-amino-l-metyy-lietyylijamino-l-fenyylietanolia.

Esimerkki 25

Seosta, jossa on 2-S-aminoetyyliamino-l-fenyylietanolia (1.0 g), etyyliklooriformiaattia (1.09 g), kaliumkarbonaattia (1.3Θ g) ja etanolia (40 ml) lämmitetään kiehuttaen 30 minuuttia, jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 1-norm. suolahapon vesiliuokseen (50 ml) ja liuos pestään etyyliasetaatilla ja tehdään sitten emäksiseksi natriumvety-karbonaatilla. Seos uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään seoksesta, jossa on etyyliasetaattia ja petrolieetteriä (kp. 60-80°C) ja näin saadaan 2- (p-etoksikarboniamidoetyyli)amino-l-fenyylietanolia, sp. 90-91°C.

Claims (2)

1. 32 62529 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten etanoliamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 'S-chohchr5nh-a-nh-x-y-r1 T jossa A on 2-6 hiiliatomia sisältävä alkyleeni, R^ on vety, trifluorimetyyli tai alkyyli, alkenyyli tai sykloalkyyli, joista kukin sisältää enintään 6 hiiliatomia, tai aryyli, jonka kaava on 12 -0' R^ . . . 2 3 12 . 13 . ..... joissa kaavoissa R , R , R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, halogeenia, nitroa, aminoa, syanoa tai alkyyliä, alkenyyliä, alkoksia, alkenyylioksia, hydroksialkyyliä, alkanoyyliä, alkanoyyli aminoa tai . . 1+ alkaanisulfonamidoa, joista kukin sisältää enintään 6 hiiliatomia, R on vety, hydroksi tai karbamoyyli, R^ on vety tai enintään 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, X on karbonyyli tai sulfonyyli ja Y on yksinkertainen sidos tai alkyleeni tai alkyleenioksi, joista kumpikin sisältää enintään 6 hiiliatomia, imino (-NH-) tai (paitsi R^:n ollessa vety) happi, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) fenyylialkyylijohdannainen, jonka kaava on
2. 2 OR2 0r7 T fi3 2 3 5. 7 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, R on vety tai hydrogenoi-tuva tai hydrolysoituva suojaryhmä ja Z on korvattavissa oleva halogeeni tai korvattavissa oleva sulfonyylioksi, tai niiden seos saatetaan reagoimaan amii-. nin kanssa, jonka kaava on 33 62529 8 9 1' HNR-A-NR -X-Y-R 8.9 jossa A, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat hydrogenoituvaa tai hydrolysoituvaa suoja- 1' . i ryhmää ja R tarkoittaa samaa kuin R tai aryyliryhmää, jonka kaava on B4' I B12 R13 . 12 . 13 . . !+' . jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on ^-aryylialkoksi- ryhmä, tai b) yhdiste, jonka kaava on R2- V v—COCHR5NR8-A-NR9-X-Y-R1 Ύ R3 123589 jossa A,R ,R ,R ,R ,R , R , X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään, tai c) yhdiste, jonka kaava on R2 -q-cr5r10ri:l R3 p o Cj jossa R , R·5 ja R? tarkoittavat samaa kuin edellä ja Q on karbonyyli (-C0-) tai. ryhmä, jonka kaava on OR7 Ϊ -CH- T 10 ti jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R ja R® muodostavat yhdessä okcoryhmän (= O) tai R"^ ja jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat hydroksia tai enintään 6 hiiliatomia sisältävää alkoksia, saatetaan reagoimaan pelkistävissä olosuhteissa amiinin kanssa, jonka kaava on 8 9 1 ’ HNR-A-NR -X-Y-R . 11 8 9 jossa A, R , R , R , X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 311 62529 d) yhdiste, jonka kaava on R2 OR1 I 5 e \ /-CH-CHR NHR T 3 5 *7 8 jossa Rr', R' , R , R1 ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on t Z-A-NR^-X-Y-R1 f 1 9 jossa A,R ,R,X, YjaZ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai pelkistävissä olosuhteissa karbonyyliyhdisteen kanssa, jonka kaava on 1 2 9 1 * A -CO-A -NR -X-Y-R1 t 19·. 1 jossa R , R , X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, A on vety tai alkyyli ja 2 . . A on sellainen alkyleeni, että ryhmä ^1 tarkoittaa samaa kuin A, tai 1 . -CH-A - e) yhdiste, jonka kaava on R2 r--v OR1 π*1 5 8 9 V y—CH—CHR^NR -A-NHRy R3 235ΤΘ9. jossa R,R,R,R,R,R ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on Z -X-Y-R tai (R -Y-X)pO tai 1’ . . 1' . . _ . 1 R -NCO joissa kaavoissa R , X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on korvattavissa oleva halogeeni tai korvattavissa oleva alkoksi, ja että yhdiste, 2 3 12 . 13 jossa yksi tai useampi radikaaleista R , R , R ja R on nitro, alkenyyli, aikenyylioksi tai alkanoyyli, haluttaessa pelkistetään vastaavaksi yhdisteeksi, 2 3 12 . 13 . jossa yksi tai useampi radikaaleista R , R , R ja R on vastaavasti amino, V alkyyli, alkoksi tai hydroksialkyyli, tai yhdiste, jossa R on Gv-aryylialkoksi, U . „ haluttaessa hydrogenoidaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R on hydroksi; minkä 8 9 jälkeen, jos yksi tai useampi ryhmistä R , R ja R on suojaryhmä, tämä tai nämä poistetaan hydrogenoimalla tai hydrolysoimalla, ja että raseeminen etanoliamiinijohdannainen haluttaessa jaetaan optisesti aktiivisiksi enantiomeereiksi, ja että vapaan emäksen muodossa oleva etanoliamiinijohdannainen haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi reaktiolla hapon kanssa. 35 62529 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara etanolamin-derivat med formeln R"3 väri A är alkylen med 2-6 kolatomer, R1 är väte, trifluormetyl eller alkyl, alkenyl eller cykloalkyl, av vilka var och en innehäller högst 6 kolatomer, eller aryl med formeln j, fr R13 ? 9 12 T9 i vilka formler R , R , R och R , vilka kan vara lika eller olika, beteck-nar väte, halogen, nitro, amino, cyano eller alkyl, alkenyl, alkoxi, alkenyl-oxi, hydroxialkyl, alkanoyl, alkanoylamino eller alkansulfonamid, av vilka var och en innehaller högst 6 kolatomer, R är väte, hydroxi eller karbamoyl, R är väte eller alkyl med högst 6 kolatomer, X är karbonyl eller sulfonyl och Y är en enkel bindning eller alkylen eller alkylenoxi, av vilka vardera inne-häller högst 6 kolatomer, imino (-NH-) eller (utom dä är väte) syre, och deras syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) ett fenylalkylderivat med formeln R2 r2 9rT CH-CHR5 eller | ^-CH—CHr5z R3 2 3 5 · 7 väri R , R och R har ovan angiven betydelse, R ar vate eller en hydrogenerbar eller hydrolyserbar skyddsgrupp och Z är ersättlig halogen eller ersättlig sulfonyloxi, eller en blandning därav, omsättes med en amin med formeln 891'. 89 HNR -A-NR -X-Y-R van A, X och Y har· ovan angiven betydelse, R och R , 36 62529 ί' : vilka kan vara lika eller olika, betecknar en hydrogenerbar eller hydrolyser- 1' 1 bar skyddsgrupp och R betecknar detsamma som R eller en arylgrupp raed 1+» formeln R 1R R J 12 13 1*» -väri R och R hiir ovan angiven betydelse och R är en 0\-arylalkoxigrupp, eller b) en forening med formeln /r 'V—- cochr5nr8-a-nr9-x-y-r1' 1*23589 van A, R , R , R , R , R , R , X och Y her ovan angiven betydelse, reduceras, eller c) en förening med formeln R2 ^ Q_ CrW1 R3 2 3 5 väri R , R3 och R3 har ovan angiven betydelse och Q är karbonyl (-C0-) eller en grupp med formeln OR7 -CH- vari R7 har ovan angiven betydelse och R^ och R^ bildar tillsammans en oxogrupp (=0) eller R^ och R^\ vilka kan vara lika eller olika, betecknar hydroxi eller alkoxi med högst 6 kolatomer, omsättes under reducerande 8 9 1» 1' 8 9 betmgelser med en amin med formeln HNR -A-NR -X-Y-R van A, R , R , R , X och Y har ovan angiven betydelse, eller d) en forening med formeln