FI61027C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI61027C FI61027C FI3789/73A FI378973A FI61027C FI 61027 C FI61027 C FI 61027C FI 3789/73 A FI3789/73 A FI 3789/73A FI 378973 A FI378973 A FI 378973A FI 61027 C FI61027 C FI 61027C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- radical
- hydrogen
- formula
- ethyl acetate
- mixture
- Prior art date
Links
- -1 alkylene radical Chemical group 0.000 claims description 120
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 104
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 18
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005702 oxyalkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical compound O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 297
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 243
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 41
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 14
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 14
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 13
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N ethyl isobutyrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 5
- ANBZWDBEKOZNHY-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxalic acid Chemical compound CCO.OC(=O)C(O)=O ANBZWDBEKOZNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- CAQZTSCRGMRSHX-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;ethanol Chemical compound CCO.OC(=O)\C=C\C(O)=O CAQZTSCRGMRSHX-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 4
- UCYJVNBJCIZMTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(ethylamino)propan-2-ol Chemical compound CCNCC(C)O UCYJVNBJCIZMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzosemiquinone Chemical group [O]C1=CC=C(O)C=C1 XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyazetidine Chemical class ON1CCC1 ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N iso-butene Natural products CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N practolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001749 practolol Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 3
- JLIDRDJNLAWIKT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3h-benzo[e]indole Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=C(C)N3)C)C3=CC=C21 JLIDRDJNLAWIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWZHBDDTQUVXJK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminopropyl)-3-phenylurea Chemical compound CC(N)CNC(=O)NC1=CC=CC=C1 AWZHBDDTQUVXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCTDRZMGZRHFJV-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-phenoxypropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)COC1=CC=CC=C1 HCTDRZMGZRHFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZULYWHOJRVBUJU-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethylurea Chemical compound NCCNC(N)=O ZULYWHOJRVBUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 4-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- PWUBONDMIMDOQY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC#N PWUBONDMIMDOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKRONTUQBMLTMG-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;oxalic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(O)=O HKRONTUQBMLTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N benzeneacetic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1 DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 2
- AIMCUTZXDCCWFQ-UHFFFAOYSA-N ethanol hydrate Chemical compound O.C(C)O.C(C)O.C(C)O.C(C)O AIMCUTZXDCCWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N methyl isobutyrate Chemical compound COC(=O)C(C)C BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHCBCOGNYOBFIL-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminopropyl)-2-phenylacetamide Chemical compound CC(N)CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 WHCBCOGNYOBFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- NVLRFXKSQQPKAD-UHFFFAOYSA-N tricarbon Chemical class [C]=C=[C] NVLRFXKSQQPKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(N)CN OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWAKMFKTMLDYNU-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.ClC1=CC=CC=C1Cl WWAKMFKTMLDYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHVUOOIBLOSFRY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminobutyl)-3-phenylurea Chemical compound CCC(N)CNC(=O)NC1=CC=CC=C1 KHVUOOIBLOSFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZKMURMKJCXVIE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-3-phenylurea Chemical compound NCCNC(=O)NC1=CC=CC=C1 YZKMURMKJCXVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVMIZYKHVVLNFT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-anilinoethyl)-3-phenylurea Chemical compound C1(=CC=CC=C1)NC(NCCNC1=CC=CC=C1)=O YVMIZYKHVVLNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFFNVHSRNCBFRL-UHFFFAOYSA-N 1-(ethylamino)propan-2-yl prop-2-enoate Chemical compound CCNCC(C)OC(=O)C=C RFFNVHSRNCBFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZEHWMUIAKALDN-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-phenoxypropan-2-ol Chemical compound NCC(O)COC1=CC=CC=C1 JZEHWMUIAKALDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDLXBRSNPJYGSF-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol;oxalic acid Chemical compound CC(O)CN.OC(=O)C(O)=O UDLXBRSNPJYGSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RADHRMANLKNFTC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methylbenzene propan-2-ol Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)Cl)C.C(C)(C)O RADHRMANLKNFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNDHHGUSRIZDSL-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctane Chemical compound CCCCCCCCCl CNDHHGUSRIZDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBRAMQBOUAWEAY-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxy-n-[2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCC(O)CNCCNC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O VBRAMQBOUAWEAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWYBMFYEZYCXCR-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-phenylmethoxycyclohexa-2,4-dien-1-yl)oxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COC1(OCC=2C=CC=CC=2)CC=CC=C1 FWYBMFYEZYCXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFORQVOFSGYRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(O)=O XFORQVOFSGYRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJNAMETVIBKNEQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[3,4-bis(phenylmethoxy)phenoxy]methyl]oxirane Chemical compound C1OC1COC(C=C1OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RJNAMETVIBKNEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRTWBGRFODFTKA-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-2-oxoacetic acid Chemical compound CC(=O)OC(=O)C(O)=O YRTWBGRFODFTKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJNDOILQGZZRMB-UHFFFAOYSA-N 2-butylperoxy-2-oxoacetic acid Chemical compound CCCCOOC(=O)C(O)=O WJNDOILQGZZRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XEIRGBYHMYBGJH-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-yloxy-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)C(=O)O)=CC=CC2=C1 XEIRGBYHMYBGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZCXFHJMKINPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CCZCXFHJMKINPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBYVNJSQTCGHEU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NCCN1 JBYVNJSQTCGHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMNPVZLYSRBARL-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCC.C(C(=O)O)(=O)OC(C)C Chemical compound C(C)(=O)OCC.C(C(=O)O)(=O)OC(C)C DMNPVZLYSRBARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUNDUWJAOGUJAE-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)O.O.C(C)(C)O Chemical compound C(C)(C)O.O.C(C)(C)O MUNDUWJAOGUJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWVNPZGVJDYJAY-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C(=O)NCCNCl Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(=O)NCCNCl OWVNPZGVJDYJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIMMIFZDHBNZKX-UHFFFAOYSA-N CC(CNC(=O)NC1=CC=CC=C1)NCC(C)O Chemical compound CC(CNC(=O)NC1=CC=CC=C1)NCC(C)O CIMMIFZDHBNZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBUIZSPVPPNQDM-UHFFFAOYSA-N CC(NCC(CNC(=O)NC1=CC=CC=C1)O)OC2=CC=CC(=C2)O Chemical compound CC(NCC(CNC(=O)NC1=CC=CC=C1)O)OC2=CC=CC(=C2)O MBUIZSPVPPNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001608331 Gonyaulax digitale Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000026 Pentaerythritol tetranitrate Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical group [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004980 betanidine Drugs 0.000 description 1
- NIVZHWNOUVJHKV-UHFFFAOYSA-N bethanidine Chemical compound CN\C(=N/C)NCC1=CC=CC=C1 NIVZHWNOUVJHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- AJEHNBIPLQJTNU-UHFFFAOYSA-N cyanomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC#N AJEHNBIPLQJTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- VZULMGQWPFBTBK-UHFFFAOYSA-N ethanol 2-oxo-2-propoxyacetic acid Chemical compound C(C)O.C(C(=O)O)(=O)OCCC VZULMGQWPFBTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHJMNLZSBSXKJE-UHFFFAOYSA-N ethanol;dihydrate Chemical compound O.O.CCO PHJMNLZSBSXKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- RAHHITDKGXOSCO-UHFFFAOYSA-N ethene;hydrochloride Chemical compound Cl.C=C RAHHITDKGXOSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZCKRPHEZOHHBK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenoxyacetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=CC=C1 BZCKRPHEZOHHBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGIJDAVPCAUGCU-UHFFFAOYSA-N n-(1-aminopropan-2-yl)acetamide Chemical compound NCC(C)NC(C)=O IGIJDAVPCAUGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAEALSAPHDTRRY-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-2-phenoxyacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNC(=O)COC1=CC=CC=C1 CAEALSAPHDTRRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFNOTKBTVZPDMU-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-2-phenylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 OFNOTKBTVZPDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYZXJFFDMNRBEP-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)cyclopentanecarboxamide Chemical compound NCCNC(=O)C1CCCC1 WYZXJFFDMNRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFOOQDKGASYPRW-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)cyclopentanecarboxamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.NCCNC(=O)C1CCCC1 SFOOQDKGASYPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTSMHNPPSHGIAA-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)methanesulfonamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CS(=O)(=O)NCCN DTSMHNPPSHGIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XETWPZRFZHJXAF-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminopropyl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(N)CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XETWPZRFZHJXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001209 o-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)=O ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004321 pentaerithrityl tetranitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000005090 tracheal smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
- C07C275/14—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
rBl KUULUTUSJULKAISU ^1nor7 lBJ (11) UTLÄGGNINOSSKRIFT 61027 C (45) Patentti myönnetty 10 05 1932 ^ τ ^ (51) Kv.ik.3/int.ci.3 0 07 C 103/30. 143/72 ' // e 07 σ 93/06 SUOMI—FINLAND (11) '’«•"«'»»»'‘•mu.-ηκ·Μ·Μβι»ΐη( 3789/73 (22) H»k*ml*ptlv» — An*eknlngsdftf 11.12.73 (23) Alkupllvl — Glkl(hM*dag 11.12.73
(41) Tullut |ulklMkt! — Bllvlt offantllg 16.06.7U
Patentti· ja rekisterihallitut .... ________ . . . ,, _ e_._. . .. . . (44) Nlhtlvlkilpenon jt kuuL|ulluisun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' · AiMttkan utto*d och utUkrtfwn puMkurad 29.01.82 (32)(33)(31) Pyydetty etuolkeut —B#|ird prloritet 15.12.72 17.09-73 Englanti-England(GB) 57970/72 U3U78/73 (71) Imperial Chemical Industries Limited, Imperial Chemical House, MilTbank, London SW1P 3JF, Englanti-England(GB) (72) Leslie Harold Smith, Macclesfield, Cheshire, Englanti-England(GB) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käytettävien alkanoliamiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara alka-nolaminderivat Tämä keksintö kohdistuu menetelmään uusien alkanoliamiinijohdannais-ten valmistamiseksi, joilla on β -adrenergistä salpausaktiivisuutta.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävän kaavan I mukaisen alkanoliamiinijohdannaisen ja sen happoadditiosuolan valmistamiseksi, R** 2 ^
R
I 0CH2. CHOH. CH2Iffi-A-NH-X-Y-R1 R3 jossa A on 2-12 hiiliatomia sisältävä alkyleeniradikaali, R3" on vetyatomi, enintään 10 hiiliatomia sisältävä alkyyli-, halogeenialkyyli-, alkenyyli- tai . 1 . .
sykloalkyyliradikaali, tai R on radikaali, jonka kaava on 61027
RlU
12 -& R13 2 1 12 13 . .....
ja R , R , R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vety- tai halogeeniatomia, hydroksi-, amino-, nitro- tai syaanoradikaalia, tai enintään 6 hiiliatomia sisältävää alkyyli-, alkenyyli-, alkoksi-, alkyylitio-, alkenyylioksi- tai alkanoyyliradikaalia, tai fenyyli- tai fenoksiradikaalia, • . · . 2 · 3 tai enintään 12 hiiliatomia sisältävää fenyyli alkoksi radikaali a, tai ξ, ja R , ja/tai R ja R , muodostavat yhdessä buta-l,3-dienyl6eniradikaalin, joka yhdessä hentseenirenkaan kanssa muodostaa naftyyliradikaalin, R^* on vetyatomi, hydroksi— tai hydroksimetyyliradikaali tai enintään 12 hiiliatomia sisältävä fenyylialkoksi-radikaali, R^ on vetyatomi tai aminoradikaali tai enintään 12 hiiliatomia sisältävä dialkyyliaminoradikaali, X on karbonyyli- (-CO-) tai sulfonyyli (-50^-) radikaali ja Y on suora sidos tai enintään 6 hiiliatomia sisältävä alkyleeni-, f oksialkyleeni- tai alkyleenioksiradikaali, tai imino(-NH-)-radikaali, tai enin- ' tään 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli-imino-, iminoalkyleeni-, iminoalkyleenioksi-tai iminoalkyleenikarbonyylioksiradikaali, tai sillä edellytyksellä, että R^ ei ole vetyatomi, Y voi myös olla happiatomi.
On havaittava, että tämän keksinnön mukaisessa alkanoliamiinijohdannaisessa on assymetrinen hiiliatomi, nimittäin -CHOH-ryhmän hiiliatomi al-kanoliamiini-sivuketjussa, ja se voi tästä syystä esiintyä raseemisissa ja optisesti aktiivisissa muodoissa. On ymmärrettävä, että alkanoliamiinijoh-dannaisen raseeminen muoto sekä mikä tahansa optisesti aktiivinen muoto, jolla on /3-adrenergistä salpausaktiivisuutta, kuuluu tämän keksinnön piiriin, ollen yleisesti tunnettua, kuinka raseeminen muoto hajoitetaan optisesti aktiivisiin muotoihin sekä kuinka näiden muotojen /3-adrenerginen salpaus-aktiivisuus voidaan määrittää. On edelleen ymmärrettävä, että /3-adrenerginen salpausaktiivisuus on vallitseva siinä optisesti aktiivisessa muodossa, jolla on mainitun -CHOH-ryhmän "S"-äbsoluuttinen konfiguraatio.
Sopiva arvo alkyleeniradikaalille A on esim. etyleeni-, trimetyleeni-, tetrametyleeni-, heksametyleeni-, dodekametyleeni-, 1-metyylietyleeni-, 2-metyylietyleeni- tai 1,1-dimetyylietyleeniradikaali. A on edullisesti etyleeni-, 1-metyylietyleeni- tai 1,1-dimetyylietyleeniradikaali.
61027
Sopiva arvo R^:lle silloin, kun se on alkyyli-, halogeenialkyyli-, alkenyyli- tai sykloalkyyliradikaali, on e3im. metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, t-butyyli-, n-pentyyli-, n-oktyyli-, trifluorimetyyli-, allyyli-, syklopropyyli-, syklopentyyli- tai sykloheksyyli-radikaali.
2 3 12 .13 .
Sopiva arvo R :lle, R :lle, R :lle tai R :lle silloin, kun se on halogeeniatomi, on fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomi.
2 3 12 .13 .
Sopiva arvo R :lle, R :lle, R :lle tai R :lle silloin, kun se on alkyyli-, alkenyyli-, alkoksi-, allcyylitio-, alkenyylioksi- tai alkanoyyli- radikaali, on esim. metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, allyyli-, raetoksi, iso- propoksi-, metyylitio-, allyylioksi-, gormyyli- tai asetyyliradikaali.
2 3 12 .13 . .
Sopiva arvo R :lle, R :lle, R :lle tai R :lle silloin, kun se on fenyylialkoksiradikaali, on esim. bentsyylioksiradikaali.
li . ....
Sopiva arvo R :lle silloin, kun se on dialkyyliammoradikaali on esim. dimetyyliaminoradikaali.
Sopiva arvo Y:lle silloin kun se on alkyleeni-, oksialkyleeni- tai alkyleenioksiradikaali on esim. metyleeni-, etyleeni-, oksimetyleeni-, metyleenioksi-, etyleenioksi-, trimetyleenioksi-, 1-metyylietylideenioksi-tai 1-metyylipropylideenioksiradikaali.
Sopiva arvo Y:lle silloin kun se on alkyyli-imino-, iminoalkyleeni-, iminoalkyleenioksi- tai iminoalkyleenikarbonyylioksiradika&li on esim. metyyli -imino-, iminometyleeni-, iminometyleenioksi- tai iminometyleenikarbo-nyylioksiradikaali.
Sopiva tämän keksinnön mukaisen alkanoliamiinijohdannaisen happoaddi-tiosuola on esim. epäorgaanisesta haposta johdettu suola esim. hydrokloridi, hydrobromidi, fosfaatti tai sulfaatti tai orgaanisesta hapoeta johdettu suola, esim. oksalaatti, laktaatti, tartraatti, asetaatti, salisylaatti, sitraatti, bentsoaatti, /3-naftoaatti, adipaatti tai l,l-metyleeni-bis-(2-hydroksi-3-naftoaatti) tai happamesta synteettisestä hartsista johdettu suola, esim. sulfonoitu polystyreenihartsi.
Edullinen tämän keksinnön mukainen alkanoliamiinijohdannainen on edellä esitetyn kaavan omaava yhdiste, jossa A on etyleeni-, 1-metyylietyleeni-tai 1,1-dimetyylietyleeniradikaali ja jossa joko (a) R^ on vetyatomi tai alkyyli-, alkenyyli- tai sykloalkyy li radikaali, kussakin korkeintaan 6 hiiliatomia, tai trifluorimetyyliradikaali tai mcmohydroksifenyyli- tai dihydroksifenyyliradikaali, Y on suora ketju tai .... . 2 . .
lminoradikaali, X on karbonyyliradikaali, R on vetyatomi tai kloori-, 4 61027 syaano-, nitro-, metyyli-, allyyli-, metokei- tai allyyliokeieubetituentti, 3 4 joka orto-aeemasaa bentaeenirenkaaaaa ja Ir ja R ovat kumpikin vetyatomeja} tai 1 12 (b) R on fenyyliradikaali, R on vetyatomi tai kloori-, nitro-, metyyli- tai metokaieubetituentti, R1^ ja R*^ ovat molemmat vetyatomeja, 7 on metyleeni-, etyleeni-, metyleeniokai- tai iminoradikaali, X on karbo- 2 nyyliradlkaali, R on vetyatomi tai kloori-, eyaano-, nitro-, metyyli-, allyyli-, metokei- tai allyyliokaiaabatituentti, joka on orto- tai meta- 3 4 asemassa bentaeenirenkaaaaa ja R ja R ovat molemmat vetyatomeja} tai (c) R1 on vetyatomi tai korkeintaan 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli- 2 radikaali, T on metyleeniokeiradikaali, X on karbonyyliradikaali ja R tila, R^:lla ja Reillä on yllft kohdassa (a) annetut merkitykset} (d) B1 on korkeintaan 6 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali tai 12 fenyyliradikaali, R on vetyatomi tai kloori-, amino-, nitro- tai metyyli-subatituentti, R^ ja R*^ ovat molemmat vetyatomeja, T on suora ketju, X on aulfonyyliradikaali ja R2:lla, Railia ja Ritilä on yllä kohdassa (a) annetut merkitykset; tai (e) R1 on korkeintaan 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai sykloalkyy- liradikaali tai fenyyliradikaali, R12 on vetyatomi tai metyyli-, metokel- 13 14 tai fenyylieubetituentti, R ja R ovat molemmat vetyatomeja, I on suora ketju tai metyleeni- tai iminoradikaali, X on karbonyyli- tai sulfonyyli-radikaali, R^ on vetyatomi ja R^ on hydroksiradikaali} (f) R1 on korkeintaan kuusi hiiliatomia sisältävä alkyyliradlkaali, T on happiatomi tai metyleenioksi-, metyyli-imino-, iminometyleenloksi- tai iminometyleenikarbonyylioksiradikaali, X on karbonyyli- tai sulfonyyliradi-kaali ja R2:lla, Rasila ja R^:llä on samat merkitykset kuin yllä kohdassa (·)} tai tämän happo-additioauola-
Speaiflsiä tämän keksinnön mukaisia alkanoliamlinijohdannaisia ovat myöhemmin esimerkeissä kuvattavat· Häistä ovat yhdisteitä niiden β-adrener-gisen ealpausaktiivisuuden perusteella: l-fenoksi-5-p-benteamidoetyyliamino-2-propanoli} l-fenoksi-3-p-benteeenisulfonamidoetyyliamino-2-propanoli; l-fenokei-3-P-fsnyyliasetamidoetyyliamino-2-propanoli; 1-fenoksi-^-β-fenoksiasetamidoetyyliamino-2-propanoli} 1-fenoksi—3~P—(3—fenyy1iureido)etyy11amino-2-propanoli} l-fenoksi-3-(e-metyyli-p-fenyyliasetamidoetyyli)amino-2-propanoli} l-fenoksi-3-p-pivnlanidoetyyliaaino-2-propanoli} 5 61027 l-fenoksi-3-(p-isobutyranido-a-netyylietyyli)anino-2-propanoli) 1- ( 2-n i trof enoks ΐ)-3-β-1· obutyrani doe tyy 1 iuino- 2-propano 1 i; l-fenoksi-3-p-propionanidoetyylianino-2-propanoli{ l-fenoksi-3-p-kydroksiaeetanidoetyylianino-2-propanoll} l-fenoksi-3-p-(2-nitrobenteeenisulfonaaidoetyyli)aaino-2-propanoli» l-(2-syaanofenoksi)-3-P-propionanidoetyylianino-2-propanoli| l-fenoksi-3-P-ieopropyylisulfonanidoetyylianino-2-propanolif l-(2-syaanofenoksi)-3-p-(3-fenyyliureidoetyyli)anino-2-propanoli| l-fenoksi-3-P-butyr anidoetyylianino-2-propanoli; l-fenoksi-3-P-(3-n-butyyliureidoetyyli)anino-2-propanoli; l-fenoksi-3-p-lsobutyraaidoetyylianino-2-propanolij l-fenokei-3-P-(4-uetokslfenyyliasetanidoetyyli)aalno-2-propanoli| l-fenoksi-3-P-aaetanidoetyyliaaino-2-propanoli| l-fenoksi-3-p-(n-propyylisulfonauidoetyyli)anino-2-propaaoli; 1-(2-netokslfenoksi)-3“P-ieobutyranidoetyylianino-2-propanoli; l-fenoksi-3-(a,a-dinetyyli-P-isobutyranidoetyyli)anino-2-propanoli Ja l-fenoksl-3-(a,a-dinetyyli-P-fenyyliaaetanidoetyyli)a*ino-2-propanoli; sekä näiden happo-additiosuolat.
Edullisia yhdisteitä niiden korkean sydäntä stinuloivan aktiivisuu-den ansiosta (kuten nyOhennin kuvataan) ovat» l-(4“hydroksifenokei)-3“P-(3-fenyyliureido)etyyliaaino-2-propanoli} l-(3,4-dihydroksifenoksi)-3-P-ieobutyra*idoetyyliaaino-2-propanoli| 1-(3-hydroksifenoksi)-3-β-(3-fenyyliureido)etyyllaaino-2-propanolif l-(3-bydroksifenokei)-3-p-benteeenieulfonanidoetyylianino-2-propanoli| 1-(4-hydroksifenoksi)-3-P-(3f3-dinetyylisulfonanido)etyyliaaino-2-propanoli| i-(4-hydroksifenoksi)-3-p-(3-netoksinetyyliureido)etyyliaeino-2-propanoli| Ja l-(4-hydroksifenoksi)-3-β-(3-n-butyylioksikarbonyylimetyyliureido)etyylianino-2-propanoli; sekä näiden happo-additiosuolat.
Keksinnön nukainen nenetsinä on tunnettu siitä, että: (a) yhdiste, Jonka kaava on 6 61027 H* R2 ^— 0CH2Z3 R3 2 3 . U . .3 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja Z on -CH - CH^ tai OR5 -CH.CH^Z1 , 5 . 1 jossa R on vety tai suojaryhmä ja Z on korvattavissa oleva radikaali, tai, 5 . 3
Kun R' on vety, sellaisten yhdisteiden seos, joissa ZJ:lla on molemmat edellä mainitut merkitykset, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on hnr6-a-nr7-x-y-r1 ,
1 6 *T
jossa A, R·1, X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai suojaryhmää, tai tällaisen amiinin prekursorin kanssa.
Tämän menetelmän lähtöaine voidaan saada seuraavalla tavalla: fenoli, jolla on kaava: R* R2 j---
Yyy« R3 • 2 3 1+ jossa R :11a, R :11a ja R :llä on samat merkitykset kuin yllä, voidaan ensin reagoittaa hapetetun kolmehiilisen johdannaisen kanssa, joka on esimerkiksi yhdiste, jolla on kaava ^0 ?r5 CH2 -^H.CH2Z2 tai Z1^ .CH.CH Z2 jossa R^:llä on sama merkitys kuin yllä, jossa Z^ on korvattava radikaali 2 2 ja jossa Z on hydroksiradikaali tai korvattava radikaali. Mikäli Z*" on 7 61027 hydroksiradikaali, reagoitetaan saatu välituote edelleen sellaisen reagens- 2 sin kanssa, joka korvan primäärisen hydroksiradikaalin Z korvaavalla radikaalilla z\ (b) yhdiste, jonka kaava on z3ch2-nr6-a-nrt-x-y-r1 I673 *” jossa A, R , R , R , X, Ϊ ja ZJ merkitsevät samaa kuin edellä, tai, kun R^ on . . . 3 · .
vety, sellaisten yhdisteiden seos, joissa Z :11a on molemmat edellä mainitut merkitykset, saatetaan reagoimaan fenolin kanssa, jonka kaava on R3
2 3 . U
jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä.
Tämän menetelmän lähtöaine voidaan saada seuraavalla tavalla: Hapetettu kolmehiilinen johdannainen, esim. yhdiste, jolla on kaava: o or5
/ 2 1 · 2 CHg - CH.CHgZ tai Z CH^CH.O^Z
5 1.2 .
jossa R :11a, Z :11a ja Z :11a on samat merkitykset kuin edellä, reagoitetaan amiinin kanssa, jolla on kaava: HNR6-A-NR7-X-Y-R1 167 „ . .
jossa A:lla, R :11a, R :11a, R :llä, X:lla ja Y:llä on samat merkitykset kuin . . .... . . 2 yllä tai tällaisen amiinin esituotteen kanssa. Mikäli Z on hydroksyyli- radikaali, reagoitetaan saatu välituote edelleen sellaisen reagenssin kanssa, ...... ... 2 1 joka korvaa primaarisen hydroksiradikaalin Z korvaamalla radikaalilla Z .
Vaihtoehtoisesti voidaan yhdiste, jolla on kaava: OR5 z1ch2.ch.ch2-nr6-a-nr7-x-y-r1 muuttaa kuumentamalla atsetidinolijohdannaiseksi, jolla on kaava: 8 61 027
R5OCH-CH
I I 6 7 1
CH_ - NR A-NR -X-Y-R
© z3© 6
Kun R on vety, muutetaan atsetidinolisuola vapaaseen emäsrauotoon ja reagoitetaan yllä esitetyn kaavan omaavan fenolin kanssa. Kun R^ on suojaava ryhmä, reagoitetaan atsediniumsuola suoraan mainitun fenolin kan33a. Atsetidinolijohdannainen voidaan vaihtoehtoisesti saada reaktiosta yhdisteen, jolla on kaava: OR5 Z"LCH.CH .CH.Z1 2 2 5 ... 1 . . .... .
jossa R :11a ja Z ;lla on yllä esitetyt merkitykset, ja amiinin välillä, jolla amiinilla on kaava: HNR^-A-NR^-X-Y-R1 1 6 *7 jossa A:lla, R :11a, R :11a, R':llä, X:llä ja Y:llä on yllä esitetyt merkitykset .
1 2
Sopiva arvo Z :lle tai Z :lle menetelmissä (a) ja (h) silloin kun tämä on korvaava radikaali, on esimerkiksi halogeeniatomi, esim. kloori- tai bromiatomi tai sulfonyylioksiradikaali, esim. korkeintaan 6 hiiliatomia sisältävä alkaanisulfonyylioksiradikaali tai korkeintaan 10 hiiliatomia sisältävä areenisulfonyylioksiradikaali, esim. metaanisulfonyylioksi-, bentseeni-sulfonyylioksi- tai tolueeni-p-sulfonyylioksiradikaali.
2
Sopiva reagenssi, joka korvaa primäärisen hydroksyyliradikaalin Z korvaamalla radikaalilla Z1, on esimerkiksi halogenoiva aine, esim. tionyyli-halidi, esim. tionyylikloridi tai tionyylibromidi tai sulfonyloiva aine, esim. alkaanisulfonyylihalidi tai areenisulfonyylihalidi, esim. metaani-sulfonyylikloridi, bentseenisulfonyylikloridi tai tolueeni-p-sulfonyyli-kloridi.
Reaktio, johon kuuluu fenoli-reaktantti, voidaan suorittaa haponsito-van aineen, esim. alkalimetallihydroksidin, esim. natriumhydroksidin tai orgaanisen emäksen kuten piperidiinin, läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti voidaan lähtöaineena käyttää fenoli-reaktantin alkalimetallijohdannaista, esim.
9 61027 natrium- tai kaliumjohdannaista. Reaktio voidaan suorittaa laimentimessa tai liuottimessa, esim. metanolissa tai etanolissa ja sitä voidaan kiihdyttää tai täydentää lisäämällä lämpöä, esim. kuumentamalla laimentimen tai liuottimen kiehumispisteeseen.
Reaktio, johon kuuluu amiini, jolla on kaava: hnr6-a-nrt-x-y-r1 voidaan suorittaa ympäristön lämpötilassa tai sitä voidaan kiihdyttää tai täydentää lisäämällä lämpöä, esim. kuumentamalla lämpötilaan 90-110°C; se voidaan suorittaa normaali- tai kohotetussa paineessa, esim. kuumentamalla suljetussa astiassa} ja se voidaan suorittaa inertissä laimentimessa tai liuottimessa, esim. metanolissa, etanolissa tai n-propanolissa, tai ylimäärä amiinia voidaan käyttää laimentimena tai liuottimena.
(c) yhdiste, jonka kaava on <y+\ -5 \-OCH2.Oi.CH2NHR6 il3 2 3 i| c ^ jossa R , R , R , R? ja R° merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan joko yhdisteen kanssa, jonka kaava on 17 1
Z -A-NR -X-Y-R
1 T 1 6 jossa A, R , R , X, Y ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, tai kun R° on vety, pelkistävissä olosuhteissa karbonyyliyhdisteen kanssa, jonka kaava on A1-CO-A2-NRT-X-Y-R1 . 17. . . .1 jossa R , R , X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja A on vety tai alkyyli-. . 2 radikaali ja A on sellainen alkyleeniradikaali että radikaali A1 -CH-A2- merkitsee samaa kuin A edellä.
10 61027 Tämän menetelmän lähtöaine voidaan saada seuraavalla tavalla:
Voidaan suorittaa kohdissa (a) ja (b) kuvatut reaktiosarjat, paitsi g että käytetään kaavan R MHg amiinia kaavan: /" η η
HNR -A-NR -Χ-Υ-R
amiinin asemesta, ollen ymmärrettävää, että kun R^ on vety, on amiini ammoniakki. Reaktio, johon kuuluu yhdiste, jolla on kaava: z1-a-nr7-x-y-r1 voidaan mukavasti suorittaa emäksen, esim. natrium- tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa, laimentimessa tai liuottimessa, esim. etanolissa tai isopropanolissa, kohotetussa lämpötilassa, esimerkiksi laimentimen tai liuottimen kiehumispisteessä.
Sopivat pelkistävät olosuhteet reaktiolle, johon kuuluu karbonyyli-yndiste, ovat sellaiset, jotka saadaan vedyn ja hydrogenaatiokatalyytin, esim. palladiumin tai platinan läsnäololla, inertissä laimentimessa tai liuottimessa, esim. yhdessä tai useammassa liuottimessa, jotka valitaan vedestä, etanolista ja ylimäärästä lähtöaineena käytettävää karbonyyli-yhdistettä; tai alkalimetalliborohydridin, esim. natriumborohydridin tai litiumsyaanoborohydridin läsnäollessa, inertissä laimentimessa tai liuottimessa, esim. yhdessä tai useammassa liuottimessa, jotka valitaan vedestä, etanolista, metanolista ja ylimäärästä lähtöaineena käytettyä karbonyyli- yhdistettä. On ymmärrettävä, että kun lähtöaineessa R^ on alkenyyliradi- 2 3 1* 12 13 kaali, tai yksi taa useampi radikaaleista R,R,R,R ja R ovat ha-logeeniatomeja tai nitro-, syaano-, alkenyyli-, alkoksi-, alkenyylioksi-, tai <A»-fenyylialkoksiradikaaleja, ei mielellään käytetä vetyä eikä hydroge- naatiokatalyyttiä pelkistävien olosuhteiden aikaansaamiseen, jotta estettäi- •. . . . i 2 3 12 sun katalyyttisen hydrogenaation vaikutus radikaaliin R , R , R , R tai R13.
(d) yhdiste, jonka kaava on OR5 y— och2 . ch . ch2nr6-a-nhrt
R
61027 11 . o 3 U 5 6 7 jossa R , R , R , R , R , R ja A merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on Z1—X-Y—R1 jossa r\ X, Y ja Z^ merkitsevät samaa, kuin edellä tai, kun X on karbonyyli-radikaali ja Y on iminoradikaali, isosyanaatin kanssa, jonka kaava on OCN-R1 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen jos yksi tai useampi radi- 56 7 kaaleista R , R° ja R' on suojaryhmä, poistetaan yksi tai useampi suojaryhmä. Tämän menetelmän lähtöaine voidaan saada seuraavalla tavalla:
Voidaan suorittaa (a):ssa tai (b):ssä kuvatut reaktiosarjat, paitsi että käytetään amiinia, jolla on kaava:
HNR6-A-NHRT
6 7 jossa R :11a, R :llä ja A:lla on samat merkitykset kuin yllä, amiinin, jolla on kaava: nhr6-a-nr7-x-y-r1 asemesta tai voidaan suorittaa (c):ssä kuvattu reaktio, paitsi että radi- 7 . 71.. . .
kaali -A-NHR asetetaan radikaalin -A-NR -X-Y-R sijaan, minkä jälkeen 5 6 7 jos yksi tai useampi radikaaleista R , R° ja R1 on suojaryhmä, poistetaan yksi tai useampi suojaryhmä, minkä jälkeen haluttaessa (i) alkanoliamiinijohdannainen, jossa yksi tai useampi radikaaleista R^, 3 1+ 12 13 R , R , R ja R on 0*-fenoksiradikaali, voidaan hydrogenolyysillä muut- . . . . . . . . 2 3 taa vastaavaksi yhdisteeksi, jossa yksi tai useampi radikaaleista R , R , U 12 13 . .
R , R ja R on hydroksiradikaali, (ii) raseeminen alkanoliamiinijohdannainen voidaan jakaa optisesti aktiivisiin enantiomorfeihin, tai (iii) vapaassa emäsmuodossa oleva alkanoliamiinijohdannainen voidaan muuttaa tämän happo-additiosuolaksi reaktiolla hapon kanssa.
12 61027 5 6 7
Yhdistettä, jossa yksi tai useampi ryhmistä R , Π ja R on suojaava ryhmä, voidaan valmistaa kohdissa (a) tai (b) tai (c) tai (d) kuvatuilla reaktiosarjoilla. Vaihtoehtoisesti voidaan sopiva suojaava ryhmä tuoda välituotteeseen tavanomaisin menetelmin missä tahansa vaiheessa ennen lopullista vaihetta.
Sopiva arvo Reille silloin, kun se on suojaava ryhmä, on esimerkiksi hydrogenolysoituva radikaali, esim. oL-aryylialkyyli-, pC-aryylialk-oksikarbonyyli- tai {^-“aryyiiaUtoksimetyyliradikaali, esim. bentsyyli-, bentsyylioksikarbonyyli- tai bentsyylioksimetyyliradikaali tai asyyliradi-kaali, esim. korkeintaan 20 hiiliatomia sisältävä alkanoyyliradikaali, esim. asetyyli-, t-butoksikarbonyyli- tai 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliradi-kaali tai korkeintaan 10 hiiliatomia sisältävä aroyyliradikaali, esim. bentsoyyliradikaali tai ot-alkoksialkyyliradikaali (so. radikaali, joka muodostaa asetaaliradikaalin hapetetun kolmihiilisen radikaalin kanssa), esim. tetrahydropyranyyliradikaali tai tertiäärinen alkyyliradikaali, esim. t-butyyliradikaali.
Sopiva arvo R^:lle silloin, kun se on suojaava ryhmä, on esimerkiksi hydrogenolysoituva tai tertiäärinen alkyyliradikaali, kuten R^:lle määriteltiin, tai suhteellisen helposti hydrolysoituva asyyliradikaali, esim. 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli- tai t-butoksikarbonyyliradikaali.
g
On ymmärrettävä, että kun R on asyyliradikaali, tulee tämä radikaali olla poistettavissa sellaisissa olosuhteissa, jotka eivät tuhoa amidiketjua -NRT-X .
Vaihtoehtoisesti voivat R^ ja R^ olla liittyneet toisiinsa siten, että yksi suojaava ryhmä suojaa sekä happi- että typpiatomeja. Tällainen 3 3 suojaava ryhmä voi olla esim. radikaali, jolla on kaava -CHR - , jossa R° on vety tai korkeintaan U hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali tai korkeintaan k hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali tai korkeintaan 10 hiiliat emia sisältävä aiyyliradikaali, siten että se muodostaa vierekkäisten happi- ja typpiatomien sekä kolmehiilisen radikaalin kahden hiiliatomin kanssa, oksatsolidiiniytimen.
. 7
Sopiva arvo R :lle silloin, kun se on suojaava ryhmä, on esim.
. . . . . 5 6 hydrogenolysoituva tai tertiäärinen alkyyliryhmä, kuten R :lle tai R :lle määriteltiin.
15 61 027 5 6 7
Hydrogenolysoituva suojaava ryhmä R , R tai Rf voidaan poistaa esimerkiksi katalyyttisellä hydrogenolyysillä, esim. hydrogenaatiolla palla-dium-hiilikatalyytin läsnäollessa, inertissä laimentimessa tai liuottimessa, esim. etanolissa tai etanolin vesiliuoksessa. Prosessia voidaan kiihdyttää tai täydentää happanen katalyytin esim. suola- tai oksaalihapon läsnäololla, 5 6
Asyyli-suojaava ryhmä R^ tai R voidaan poistaa hydrolyysillä emäksen, esim. aikaiimetailihydroksidin läsnäollessa, laimentimessa tai liuottimessa, esim. vedessä, metanolissa, etanolissa tai näiden seoksessa. On ymmärrettävä, että käytettävien hydrolyyttisten olosuhteiden tulee olla riittävän miedot, jotta vältetään amidiketjun -1R^-X hydrolyysi.
5 5 6 α-alkoksialkyyli-suoJaava ryhmä R' tai R tn ja R tn yhdessä muodos-
O
tama suojaava ryhmä -R CE- voidaan poistaa hydrolyysillä hapon, esim. mine-raalihapon, esim. suolahapon vesiliuoksen läsnäollessa ja hydrolyysi voidaan suorittaa lämpötilassa aina 100°C saakka.
5 6 7
Tertiäärinen alkyyli-suojaava ryhmä R , R tai R tai asyylisuoJaava ryhmä R^ tai R^ silloin kun se on tertiäärinen alkoksikarbonyyliradikaall, esim, t-butoksikarbonyyliradikaali, voidaan poistaa käsittelemällä hapolla, esim. vetykloridilla, vedettömissä olosuhteissa, esim. eetterlliuoksessa.
Yhdiste, jossa yksi tai useampi ryhmistä R2, R^, R^, R12 Ja R^ on a-aryylialkoksiradikaali, esim. bentsyylioksiradikaali, voidaan muuttaa vastaavaksi yhdisteeksi, jossa yksi tai useampi ryhmistä R2, R^, R^, R*2 15 ja R y on hydroksiradlkaali, hydrogenolyysillä.
Edullinen prosessi tämän keksinnön mukaisen alkanolianiinijohdannai-sen valmistamiseksi käsittää yhdisteen, jolla on kaavat y— OCHg. CH - CH2 r5 tai "’Φ -—· 14 61027 jossa R2tlla, Railia Ja Reillä on saaa merkitys käin edellä (näistä yhdisteistä aoleapia voidaan saada vastaavan fenolin reaktiosta epikloorihydrii-nin kanssa), reaktion aaiinin kanssa, jolla on kaavat rSh-a-ih-x-y-r1 jossa 1:11a, Sätilä, Xtllä ja Tiliä on sanat merkitykset kuin edellä ja jossa R* on vety tai bentsyyliradikaali, jonka jälkeen, mikäli R^ on bent-syyliradikaali, poistetaan täaä radikaali hydrogenolyysillä.
fäaän keksinnön aukaisen alkanoliaaiinijohdannaisen optisesti aktiivisia anatioaorfeja voidaan saada jakanalla tavanoaaisin aenetelain täaän keksinnön ankainen alkanoliaaiinijohdannainen optisesti aktiivisiin koapo-nenttelhin.
Mainittu jakaa!nen optisesti aktiivisiin koaponeatteihin voidaan suorittaa reagoittaaalla raseeainen alkanoliaaiinijohdannainen optisesti aktiivisen hapon kanssa, jota seuraa näin saatujen suolojen diastereoisoaeerisen seoksen osittainen kiteytys laiaentiaesta tai liuottiaesta, sola. etanolista, jonka jälkeen optisesti aktiivinen alkanoliaaiinijohdannainen vapautetaan suolasta käsitteissäni eaäksellä. Sopiva optisesti aktiivinen happo on osia. (+)- tai (-)-0,0-di-p-tolyolitartraarihappo tai (-)-2,3*4,5-di-o-iso-propylidseni-2-keto-L-gulonihappo.
Optisesti aktiivisiin konponentteihin Jakoprosessla voidaan helpottaa käsitteleaällä osittain jaettua alkanoliaaiinijohdannaista vapaassa eaäs-auodossa, joka on saatu suolojen diastereoisoaeerisen seoksen yhden osittais-kiteytyksen liukoiseksi tekevällä aineella, esla. priaäärisellä aaiinilla, sein. ailyyliaailuilla jälkeen suhteellisen ei-polaarisessa laiaentiaessa tai liuottiaessa, esia. petrolieetterissä.
Täaän keksinnön aukainen vapaassa eaäeauodosaaoleva alkanoliaaiinijohdannainen voidaan auuttaa sen happo-addltlosuolaksi reaktiolla hapon kanssa tavanoaaisin keinoin.
Kuten yllä esitettiin, on täaän keksinnön aukaisella alkanoliaaiini-johdannalsella tai sen happo-additiosuolalla β-adrenergistä saipausaktiivisuutta ja edelleen on tänä aktiivisuus kardioselektiivistä. Tänä aktiivisuue voidaan määrittää isoprenaliinilla aikaansaadun sydämen tihsälyöntisyyden kääntymisellä vastakkaiseksi rotilla tai kissoilla, joka on standardikoo β-adrenerglsen salpausaktiivisuuden määrittämiseksi sekä suhteellisella vapaudella isoprenaliinilla indusoidun verisuonien laajenemisen antagonismista kissoilla tai helpotuksella, joka saadaan isoprenaliinilla histamiinilla aikaansaadussa keuhkoputken kouristuksessa marsuilla. Yhdisteet, jotka osoit- 61 027 15 tavat täti kardloselektiivistä aktiivisuutta osoittavat suursapaa spesifi-syysastetta sydäaen β-reseptoreiden salpoaaisossa kuin β-reseptoreiden salpaaaisessa poriforaalisissa vorisuonissa ja bronkiaalisossa lihaksessa.
Näin voidaan valita tällaisen yhdisteen se annos, jolla yhdiste estää katekoliaaiinin, kuten isoprenaliinin inotrooppiset ja kronotrooppiset toisinnat, autta ei estä isoprenaliinilla aikaansaatua henkitorven sileälihaksen rentoutuaista tai isoprenaliinin periteraalista verisuonia laajentavaa vaikutusta. Täaän selektiivisen toisinnan ansiosta voidaan jotain näistä yhdisteistä käyttää yhdessä syapatoaiaeettisen keuhkoputken laajentajan kanssa, osia. isoprenaliinin, orsiprenaliinin, adrenaliinin tai efedriinin kanssa, astaan ja suiden tukkeavien hengityselinten sairauksien käsittelyssä, varsinkin kuin kardloselektiivinen yhdiste estää oleellisesti ei-toivotut keuhkoputken laajentajan vaikutukset sydäaeen, autta ei estä toivottua keuhkoputken laajentajan terapeuttista vaikutusta. Täaän keksinnön suksinen alkanoliaaiinijohdannainen on kolae-kyaaenen kertaa sktiiviseapi kardioselektiivisenä β-adrenergisenä salpaavana aineena kuin praktololi. Hiillä annoksilla täaän keksinnön aukaista alkanoliaaiinijohdannaista, joilla saadaan tehokas β-adrenerginen salpaantuainen rotilla tai kissoilla, el ilaene ayrkyllisyyden aerkkejä.
Muutamat sellaiset täaän keksinnön aukaiset alkanoliaallnijohdan- naiset, joissa yksi tai useaapi suhstituenteista E , R? ja E* on hydroksi- 2 radikaali bentseenirenkaan 3- tai 4-aseaassa, E on vetyatoai tai hydroksi-
A X
radikaali 3-aseaassa, kun R on bentseenirenkaan 4-aseaassa ja R on vety-atoai, oaaavat β-adrenergistä salpausaktiivisuuden lisäksi huoaattavaa sydäntä stlaulolvaa aktiivisuutta. Täaä voidaan osoittaa joko tajuissaan olevissa tai pentobarbitaanilla nukutetuissa koirissa, joissa alkanoliaaiinijohdannainen tai sen suola lisää sydäaen lyöntinopeutta ja/tai aikaansaa lisäystä sydäaen supistuaisvoiaassa ja lisäystä sähköisen aktiivisuuden siirtyals-nopeudessa sydäaen kudosten läpi. Toisin kuin isoprenaliini, joka on tunnettu sydäntä stiauloiva aine, imeytyy edullinen täaän keksinnön aukainen alkanoliaailnietiaulantti tai sen suola hyvin suun kautta annosteltuna ja sillä on huonattava vaikutuksen kestoaika. Sellaisilla annoksilla täaän keksinnön aukaista alkanoliaaiinijohdannaista, jotka aikaansaavat tehokasta sydäaen stiauloituaista koirilla, ei ilaene ayrkyllisuuden oireita.
Täaän keksinnön aukaista alkanoliaaiinijohdannaista voidaan annostella l&aainverisille eläiaille, ihainen mukaanlukien, farmaseuttisen koostumuksen muodossa, joka aktiivisena aineosana sisältää vähintään yhtä täaän keksinnön aukaista alkanoliaaiinijohdannaista tai täaän suolaa, yhdessä tätä 16 61 0 2 7 varten sopivan farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantaja-aineen kanssa.
Sopiva koostumus on esimerkiksi tabletti, kapseli vesi- tai öljypitoinen liuos tai suspensio, dispergoituva jauhe, spray- tai aerosoli.
Farmaseuttinen koostumus voi sisältää tämän keksinnön mukaisen alkanoli-amiinijohdannaisen lisäksi yhtä tai useampaa unilääkettä, esim. fenobarbitonia, meprobamaattia, klorpromatsiinia sekä bentsodiatsepiini-unilääkkeitä, esim. klor-diatsepoksidia ja diatsepamia; verisuonia laajentavia aineita, esim. glyseryyli-trinitraattia, pentaerytritoli-tetranitraattia ja isosorbidi-dinitraattiai diureet-teja, esim. klorritiatsidia; hypotensiivisiä aineita, esim. reserpiiniä, betani-diinia ja guanetiaiiniä; sydänkalvoa stabiloivia aineita, esim. kinidiiniai aineita, joita käytetään Parkinsonin taudin sekä muiden vapinatilojen hoitoon, esim. bentshek-sclia; kardiotoonisia aineita, esim. digitalis-valmisteitaiOi-adrenergisiä salpaa via aineita, esim. fentoliamiinia ja sympatomimeettisiä keuhkoputken laajentajia, esim. isoprenaliinia, orsiprenaliinia, adrenaliinia ja efedriiniä.
Käytettynä sydänsairauksien, esim. angina pectoriksen ja sydämen rytmihäiriöiden hoitoon tai ylijännittyneisyyden tai tuskatilojen käsittelyyn ihmisellä, voidaan ihmiselle antaa alkanoliamiinijohdannaista suun kautta yhteensä päivittäin 23-630 mg, annoksina 6-8 tunnin välein tai suoneen 1-20 mg.
Käytettynä akuuttiin tai krooniseen sydänkohtaukseen ihmisellä, voitaneen sydäntä stimuloivaa alkanoliamiinijohdannaista antaa suvin kautta 10-200 mg päivässä, annoksina 6-8 tunnin välein tai suoneen 1-100 mg.
Edullisia suun kautta annettavia annosmuotoja ovat tabletit tai kapselit, jotka sisältävät 10-100 mg ja edullisesti 10 mg tai 50 mg aktiivista aienosaa. Edullisia suoneen annettavia annosmuotoja ovat alkanoli amiini johdannaisen tai tämän ei-myrkyllisen happo-additiosuolan steriilit vesiliuokset, jotka sisältävät 0,05 ” 1 % (paino/tilavuus) ja tarkemmin 0,1 % (paino/tilavuus) aktiivista aineosaa.
Tunnetaan erilaisia l-aryylioksi-3-amino-2-propanolijohdannaisia, jotka ovat -adrenergisiä salpaajia. Eräs tällainen kaupallinen yhdiste on praktololi, jolla on kardioselektiivistä /3-adrenergistä salpausaktiivisuutta. Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadaan uusia l-aryylioksi-3-amino-2-propanolijohdannai-sia, joiden 3-amino-ryhmässä on asyyliaminoalkyylisubstituentti. Tällaisia yhdisteitä ei. aikaisemmin ole esitetty. Näillä uusilla yhdisteillä on kardioselektiivistä /3-adrenergistä salpausaktiivisuutta ja praktololiin verrattuna niiden aktiivisuus on 3-10-kertainen.
Eri yhdisteiden /3-adrenergista salpausaktiivisuutta määriteltiin menetelmällä, jolla mitataan sydämen ^-reseptoreita /3-adrenergisesti salpaavan aineen spesiifistä, suhteellista antagonismia nukutetuilla kissoilla, estämällä isoprenaliinilla indusoitua sydämen tiheälyöntisyyttä.
Kissa nukutettiin kloraloosilla (80 rag/kg, i.v.) ja sydämen lyöntitiheyttä IT 61027 ja verenpainetta mitattiin jatkuvasti. Isoprenaliinia £L-(3,U-dihydroksifenyyli)- 2-isopropyyliaminoetanoli>7 annettiin tämän jälkeen intravenöösisesti kissalle 10 minuutin välein (0,20 pg/kg/kerta). Jokainen isoprenaliiniruiske aiheutti lyhytaikaista sydämen lyöntitiheyden kasvua (tachycardia) ja lyhytaikaista verenpaineen laskua, ja kolmen lyöntitiheyden kasvun keskiarvo, mitattuna lyönteinä minuutissa, määriteltiin lyöntitiheyden kontrolliksi. Koeyhdistettä annettiin tämän jälkeen kissalle jatkuvana intravenöösisenä infuusiona määrätyllä nopeudella (yleensä 1-10 J-ig/kg/min.) 30 minuutin ajan, jolloin kissan sydämen lyönti-tiheyttä ja verenpainetta edelleen jatkuvasti mitattiin (ottaen huomioon, että yhdisteen antotapa sinänsä saattaa vaikuttaa kissan sydämen lyöntitiheyteen ja/tai verenpaineeseen). Isoprenaliinia annettiin uudelleen intravenöösisesti 10 minuutin välein (0,20 jig/kg/kerta) ja isoprenaliinin aiheuttama sydämen lyönti-tiheys mitattiin 30 minuuttia sen jälkeen kun koelääkkeen infundoiminen oli aloitettu (lyöntitiheyden kasvu laskettiin käyttämällä lähtökohtana lyöntitiheyttä välittömästi ennen isoprenaliinin antamista eikä välttämättä lyöntitiheyttä, joka vallitsi kokeen alussa). Tämän lyöntitiheyden ja kontrollilyöntitiheyden välinen ero ilmaistiin prosenttina kontrollilyöntitiheydestä, jolloin tämä prosentti kutsuttiin "kontrollilyöntitiheyden inhibointiprosentiksi".
Koeyhdisteen infuusionopeutta lisättiin tämän jälkeen geometrisesti niin, että koeyhdistettä annettiin joka nopeudella sukseseiivisesti 30 minuutin ajan ja isoprenaliinilla aikaansaatua sydämen lyöntitiheyttä mitattiin kuten edellä, kunnes sellainen yhdisteannos saavutettiin, joka aiheutti kontrollilyöntitiheyden 75 % inhiboinnin. Kontrollilyöntitiheyden inhibointiprosentti esitettiin graafisesti koeyhdisteen kokonaismäärän logaritmin funktiona. Koeyhdistettä oli infundoitu 30 minuutin ajan välittömästi jokaisen mitatun tihealyontisyyden jälkeen, ja annos, joka 30 minuutin infundoinnin jälkeen aiheutti kontrollilyöntitiheyden 50 % inhiboinnin, määritettiin graafisesti. Tämä annos (EDjig/kg) ilmaisee koeyhdisteen /3-adrenergisen salpausaktiivisuuden.
Saadut koetulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa: 18 61027
Taulukko 1 S
R2 YR1 ED50 (pg/kg/30 min.) H 9 metyyli 15 2-metyyli isopropyyli 27 2-metoksi isopropyyli 25 2-allyylioksi | isopropyyli 3^ 2-nitro isopropyyli 6 2-allyyli j isopropyyli 21 I syklopentyyli 12 i j j trifluorimetyyli 1+ ; U-hydroksifenyyli 9 fenyyli 77 hydroksimetyyli 7 etoksi 57 | netoksimetyyli 16 2-kloori | 2-klooribentsyyli 10
4-metoksibentsyyli lU
bentsyyli 29 /3-fenyylietyyli 31 2-syaano -UH-fenyyli 9 2-asetyyli -NH-fenyyli 9 2-kloori -NH-fenyyli 2b
2-syaano -WH-metyyli UU
-NH-allyyli 2 b -NH2 12
^-hydroksi etyyli lU
2-hydroksi -NH-fenyyli 28 19 61 027
Taulukko 2 A X YR1 ED50 (yug/kg/min.) -CHiCH^'CHg- CO isopropyyli 5 -CH(CH3)-CH2- CO -NH-butyyli 9 -CH(CH3)-CH2- CO bentsyyli 3 -C (CH3)2-CH2- CO isopropyyli 3
-(CHg) y- CO metyyli UU
-CH2CH2~ S02 isopropyyli 8 -CH2CH2- S02 fenyyli 18 -CH2~CH(CH3)- S02 fenyyli U8
Vertailuna mainittakoon, että tunnetun kardioselektiivisen y3-adrener-gisen salpaajan praktololin ED,_q on 210.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä,
Esimerkki 1
Seosta, joka sisältää 3,0 g 2,3-epoksi-l-fenoksipropaania, 50 ml n-propanolia, ^,0 g /3-bentsamidoetyyliamino-hydrokloridia ja 0,8 g:n natrium-hydroksidia liuokseen 5 ml:ssa vettä, kuumennetaan refluksoiden 18 tunnin ajan. Seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitetaan Uo ml:n 2-N suolahapon vesiliuosta kanssa. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään etanolista. Näin saadaan 3-^/3-bentsamidoetyyliamino-l-fenoksi-2-propanolihydrokloridi, sp. 198-199°C.
61027 20
Esimerkki 2
Seosta, joka sisältää 0,75 g 2,3-epoksi-l-fenoksipropaania, 25 ml n-propanolia, 1,18 g β-bentseenieulfonanidoetyyliamiini-hydrokloridia ja 0,42 g:n natriumbikarbonaattia liuoksen 5 niissä vettä, kuumennetaan ref-luksoiden 18 tunnin ajan. Seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitetaan 25 ai tn 1-natriumhydroksidln vesiliuosta kanssa. Seosta pestään kolme kertaa 25 ai tila eetteriä ja eaäksinen vesifaasi neutraloidaan jääetikalla. Seosta uutetaan kolue kertaa 25 aitila etyyliasetaattia ja yhdistetyt uutokset kuivataan vedettömällä aagneeluaaulfaatilla ja suodatetaan. Suodos lisätään liuokseen, joka sisältää 0,6 g oksaalihappoa 30 altssa etyyliasetaattia. Seos suodatetaan ja kiinteätä jäännöstä pestään etyyliasetaatilla ja kiteytetään asetonitriilistä. läin saadaan 1-fenoksi- 3-p-bentseenieulfonaaidoetyyliaaino-2-propanoli-oksalaatti, sp. 135-137°C.
Esimerkki 5
Seosta, joka sisältää 1,5 g 2,3-epoksi-l-fenoksipropaania, 50 oi n-propanolia, 2,31 g β-fenokaiasetanidoetyyliaailni-hydrokloridia ja 0,4 gin natriunhydroksidia liuoksen 5 Olissa vettä, kuumennetaan refluksoiden 18 tunnin ajan. Seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitetaan 20 olin I-natriumhydroksidin veeiliuoeta kanssa. Seosta uutetaan koine kertaa 20 olilla etyyliasetaattia ja yhdistetyt uutokset kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodos lisätään liuokseen, joka sisältää 2,5 g oksaalihappoa 100 ulissa eetteriä. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään asetonitriilistä. läin saadaan 1-fenoksl- 3-β-Γenoksiasetaaldoetyyliaaino-2-propanoli-okBalaatti, sp. 131-133°C.
Lähtöaineena käytetty β-fenoksiaeetamidoetyyliamiini-hydrokloridi voidaan saada seuraavasti» 8,3 gm netyylifenoksiasetaattia ja 10,8 olin etyleenidiamiinia seosta kuumennetaan lämpötilassa 90°C 18 tunnin ajan ja jäähdytetään ja sekoitetaan 70 olin vettä kanssa* Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan ja suodos tehdään happamek-si suolahapon esttsriliuoksella. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään etanolista, läin saadaan β-fenoksiasetamidoetyylianiini-hydrokloridi, sp. 159-160°C.
Esimerkki 4
Seosta, joka sisältää 1,5 g 2,3-epoksi-l-fenoksipropaania, 50 ml n-propanolia, 2,15 g β-fenyyliaeetamidoetyyliamiini-hydrokloridia ja 0,4 gim natriumhydroksidia liuoksen 5 niissä vettä, kuumennetaan reflukeoiden 610 2 7 18 tunaln ajan. Sao· haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitetaan 20 alin kanssa H-natriuahydroksidln vesiliuosta. Seosta uutetaan kolae kertaa 20 ai tila etyyliasetaattia ja yhdistetyt uutokset kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatista. Häin saadaan l-fenoksi-3-P-fenyyliaeetanidoetyyliaaino-2-propanoli, sp. 124-125°C.
Esimerkki 5
Seosta, joka sisältää 1,3 g 2,3-epoksi-l-fenoksipropaania, 30 ai n-propanolia ja 1,79 g β-(3-fenyyliureido)etyylianiinia, kuuaennetaan ref-luksoiden 18 tunnin ajan. Seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatista. Näin saadaan l-fenoksi-3-P-(5-f·-nyyliureido)etyylianino-2-propanoli, sp. 144-145°C.
Esimerkki 6
Esimerkissä 1 kuvattu proeeduuri toistetaan paitsi, että käytetään lähtöaineina sopivaa 2,3-epoksi-l-fenoksipropaania (tai vastaavaa 3-kloori- 1- fenoksi-2-propanolia) ja sopivaa β-karbokeaaidoetyyliaaiinia. Bftin saadaan seuraavassa taulukossa kuvattuja yhdisteitäi E5 i \- 0CH2. CHOH. CEgHHCHgCHgNHCOR1 Η2^Λ=/ sp. (°C) Kiteytysliuotin aetyyli E H 103 ~ 105 etyyliasetaatti •tyyli I H 126 - 127 asetonitrilli n-propyyli H H 86-87 etyyliasetaatti isopropyyli H H 123 ~ 126 etyyliasetaatti n-oktyyli E E 95-96 etyyliasetaatti syklopropyyli E E 123 - 126 etyyliasetaatti eyklopentyyli E E 135 " 155 etyyliasetaatti ayklohekeyyll E E 158 - 159 asetonitrilli 2- kloorifenyyli H H hydrokloridi asetonitrlili 182 - 183 4-tolwli E H hydrokloridi asetonitrilli 4 voiyyxi n n 211 - 212 2-nitrofenyyli E E 151 - 152 etyyliasetaatti/ petrolieetterl 22 61027 R^· R^ sp. (°C) Kiteytysliuotin 2-metoksifenyyli H H vetyoksalaatti etanoli 16U - 165 2-di metyyli amino- fenyyli H H 82-8*+ etyyliasetaatti isopropyyli 2-syaano H 109 - 110 etyyliasetaatti isopropyyli 2-nitro H 108 - 110 etyyliasetaatti isobutyyli H H 11*+ - 115 etyyliasetaatti t-butyyli H H vetyoksalaatti etanoli 167 - I68 n-pentyyli H H 101 - 102 etyyliasetaatti etyyli 2-syaano H 96-97 etyyliasetaatti / petrolieetteri isopropyyli 2-kloori H 129 - 130 etyyliasetaatti isopropyyli 2-metyyli H 120 - 122 etyyliasetaatti isopropyyli 2-metoksi H l*+2 - l*+3 asetonitriili isopropyyli 2-kloori *+-me tyyli 119 “ 120 etyyliasetaatti isopropyyli 2-kloori 5“kloori 152 - 153 asetonitriili isopropyyli 2-nitro *+-metoksi 122 - 12*+ etyyliasetaatti metyyli 3~syaano H 121 - 122 etyyliasetaatti U-bentsyyli- oksifenyyli H H 12*+ - 126 asetonitriili isopropyyli 2-bentsyy- lioksi H 137 “ 138 asetonitriili 3,*+-dibentsyyli- 2-bentsyy- hydrokloridi oksifenyyli lioksi H 223 - 22*+ etanoli 23 61 027 R1 R2 R^ s.p. (°C) Kiteytysliuotin metyyli 2-kloori H 83-85 etyyliasetaatti metyyli 2-metyyli H 93—95 etyyliasetaatti metyyli (l-naftyyli) 136-138 etyyliasetaatti / isopropanoli n-propyyli 2-syaano H 102-10U etyyliasetaatti isopropyyli (l-naftyyli) 125-127 etyyliasetaatti n-butyyli 2-syaano H 125-127 etyyliasetaatti t-butyyli 2-kloori H oksalaatti vesipitoinen etanoli 137-188 n-pentyyli 2-syaano H 100-102 etyyliasetaatti
Monet lähtöaineina käytetyistä /3-karboksaraidoetyyliamiineista ovat uusia yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä, josta esimerkkinä esitetään ^-syklopentaanikarboksamidoetyyliamiinin valmistaminen: 12,8 g:n raetaanisyklopentaanikarboksylaattia ja 26,6 ml:n etyleeni-diamiinia seosta kuumennetaan lämpötilassa <?0°C 18 tunnin ajan, jäähdytetään ja sekoitetaan 100 ml:n vettä kanssa. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöstä uutetaan 50 ml:lla tolueenia ja uutos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Sitten jäännös liuotetaan 200 ml:aan etyyliasetaattia ja liuos lisätään liuokseen, joka sisältää 2,U g oksaalihappoa 250 ml:n asetonia ja 250 ml:n etyyliasetaattia seoksessa. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään etanolista. Näin saadaan /3-syklopentaanikarboksamidoetyyliamiini-vetyoksalaatti, sp. l6H - l65°C.
61 027 24
Seuraajia amiineja voidaan sanalla tavalla valmistaa sopivasta metyyli- tai etyyliesteristä ja •tyleenidiamiinistat r1-cohh-ch2ch2ih2 H1 Suola sp. (°C) Kiteytysliuotin n-oktyyli hydrokloridi 217 - 221 etanoli syklopropyyli vatyoksalaatti 147 - 149 etanoli syklohekeyyli vatyoksalaatti 154 - 193 etanoli/ etyyliasetaatti 2-kloorifenyyli hydrokloridi 164 - 166 etanoli/ etyyliasetaatti 2-metoksifenyyli vetyoksalaatti 163 - I64 etanoli 2-dimetyyli- dihydrokloridi 220 - 221 etanoli aminofenyyli etyyli vetyoksalaatti 153 ~ 134 etanoli n-propyyli vetyoksalaatti 120 - 121 etanoli/ etyyliasetaatti isopropyyli vetyoksalaatti 130 - 131 etanoli ieobutyyli vetyoksalaatti 100 - 102 etanoli/ etyyliasetaatti t-butyyli vetyoksalaatti 1Θ8 - 189 etanoli (hajoten) n-pentyyli (vapaa emäs) kp. 142°C/ 0,2 nmHg 4-bentsyyli- (vapaa emäs) 118 - 120 toiveeni oksiCenyyli 3,4-dibentsyyli- (vapaa emäs) 128 - 130 etanoli oksifenyyli
Esimerkki 7
Esimerkissä 2 esitetty proseduuri toistetaan paitsi, että lähtöaineina käytetään sopivaa 2,5-epoksi-l-fenoksipropaania ja sopivaa β-eulfonanido-etyyliamiinia. Häin saadaan seuraavassa taulukossa kuvattuja yhdietsität H1 B2 ep. (°C) kiteytysliuotin 25 61027 etyyli H 155 - 156 »etanoli 4-tolyyli H 145 - 146 etanoli 4-kloorifenyyli H 166 - 169 etanoli 2- nitrofenyyli H 186 - 186 aeetonitriili 3- nitrofenyyli H 166 - 167 »etanoli ieopropyyli H okealaatti etanoli 181 - 183 n-propyyli H 87-88 etyyliasetaatti/ petrolieetteri fenyyli 2-syaano vetyoksalaatti- etanoli onohydraatti 136 - 13Θ (hajoten) 4- aminofenyyli H okealaatti etanoli 158 - 160 (hajoten) 3-amino-4- H heniokealaatti etyyliasetaatti metyyli-5- 223 ~ 225 nitrofenyyli (hajoten) Lähtöaineena käytettyä β-metaanisulfonamidoetyyllaallnla voidaan saada seuraavalla tavalla!
Metaanisulfonyylikloridia (5*7 g) lisätään tipottain 10 ninuutin aikana 30 gtn etyleenidlaaiinia jäähdytettyyn liuokseen 100 niissä vettä ja seosta sekoitetaan vielä 30 ninuutin ajan ja neutraloidaan sitten 4»2 gi 11a natriumbikarbonaattia. Seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännöstä uutetaan kolme kertaa 200 mltila kiehuvaa asetonitriiliä. Yhdistetyt uutokset kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 90 ml tn etyyliasetaattia ja 10 mltn »etanolia seokseen. Liuos lisätään 6 gtn oksaalihappoa liuokseen 100 ml:ssa etyyliasetaattia» seos suodatetaan ja kiinteä jäännös pestään etyyliasetaatilla. Käin saadaan 2-metaanisulfonamidoetyyliamiini-vetyoksa-laatti» βρ. 170 - 174°C (hajoten).
Kuita uusia β-sulfonamidoetyyliamiineja» joita voidaan samalla tavalla valmistaa ja joiden ominaisuudet on määritelty» kuvataan seuraavassa taulukossa 1 R^-SOglH-CHgCHgHHg H1 Suola sp· (°C) Kiteytyslluotin 26 61 027 isopropyyli vetyoksalaatti 166-167 etanoli n-propyyli vetyoksalaattihemi- 143-147 etanoli hydraatti 3- amino-4- vetykloridi 222-225 etanoli metyyliini tr of enyyli
Esimerkki 8
Esimerkissä 4 kurattu proaeaai toiatetaan paita!» että lähtöaineina käytetään aopiraa 2,5-epokai-l-fenokaipropaania ja sopivaa β-karboksamido-etyyliamiinia. Häin saadaan seusaavasaa taulukossa kuvattuja yhdisteitä; *o- OCHg.CHOH.CHgäHCHgCHgÄHCO-T-H1 H1 T H2 ap. (°C) Kiteytyslluotin 4- kloori- -CH«- H 119-120 asetonitriili fenyyli 2-kloori- -CH»- H 137-138 etyyliasetaatti fenyyli fenyyli -CH-CH-- H 112-113 etyyliasetaatti/ £ petrolieetteri 4-kloori- -CHgO H I63-I64 netanoli fenyyli fenyyli -CH.CH.CH.O- H 89-91 etyyliasetaatti/ petrolieetteri etyyli -0- H 87-88 etyyliasetaatti/ petrolieetteri H -CH-0- H vetyoksalaatti etanoli 128-129 metyyli -CEL0- H vetyoksalaatti etanoli 2 135-137 (hajoten) 2-nitro- -CHg- H I30-I3I etyyliasetaatti fenyyli 4-nitro- -CH-- H 135-136 etyyliasetaatti fenyyli 4-metokei- -CIL·- H 122-123 etyyliasetaatti fenyyli 2-kloori- -CHg- 2-eyaano 120-122 asetonitriili fenyyli 2-kloorir -CH-- 2-kloori 144-146 etyyliasetaatti fenyyli 4-kloori- fenyyli -C(CH,)-0- H vetyoksalaatti etanoli * * 172-174 2-metoksi- -CEL0- H vetyoksalaatti asetonitriili fenyyli 156-158 27 61 027
Λ O I
R Y R s.p. ( C) Kiteytysliuotin fenyyli -CH - 2-syaano 11+2-1^3 isopropanoli fenyyli -CHg- 2-kloori 133-13^ isopropanoli fenyyli “CH^- 2-metyyli 126-127 etyyliasetaatti fenyyli -CH - 3-metyyli 100-101 etyyliasetaatti fenyyli -CH - U-metyyli 123-12U etyyliasetaatti fenyyli -CH - 2-metoksi 117 etyyliasetaatti fenyyli -CH - 2-nitro 125-126 etyyliasetaatti fenyyli -CHo0- 2-syaano oksalaatti asetonitriili " 130-132 etyyli -0- 2-kloori oksalaatti asetonitriili 88-90 it-hydroksi- fenyyli -CH^CH^” H 88-89(d) etanoli fenyyli -CH - (l-naftyyli) lli*-117 etyyliasetaatti fenyyli -CH2CH20- (l-naftyyli) hemioksalaatti- vesipitoinen etanoli dihydraatti 166-168 28 61027 Lähtöaineina käytettyjä β-karbokeanidoetyyllaaiineja voidaan vai-aistaa samanlaisella aenetelaällä kuin esimerkin 6 toisessa osassa kuvattiin. Tyypillisiä amiineja esitetään seuraavassa taulukossa: B1-Y-C0HHCHoCHoHHo 2 2 2 H1-!- Suola sp. (°C) Kiteytysliuotin 4-kloorifenyyli-CH-- hydroklorldi 194-196 etanoli/ etyyliasetaatti 2-kloorifenyyli-CH?- hydrokloridi 162-163 etanoli/ etyyliasetaatti fenyyli-CHpCH-- hydrokloridi 134-137 etanoli/ etyyliasetaatti 4-kloorifenyyli-OCHp- p-kloorifenoksi- 147-148 asetonitriili asetaatti fenyyli-0CH2CH2CH2- hydrokloridi 137-140 asetonitriili metyyli-0CH2- vetyoksalaatti 137-136 etanoli 4-metoksifenyyli-CH2~ (vapaa emäs) I30-140 töineen! 4-kloorifenyyli- hydrokloridi 96-100 asetonitriili oc(ch3)2- Lähtöaineena käytettyä β-hydroksiasetaaidoetyyliamlinia voidaan saada kuumentamalla 2-hydroksimetyyli-imidatsoliinia (sp. 87-88°C, saatu etyyliglykollaatista ja etyleenidiamiinista) refluskoiden veden kanssa 13 minuutin ajan.
Esimerkki 9
Esimerkissä 3 kuvattu proseduuri toistetaan paitsi» että lähtöaineina käytetään sopivaa 2,3-epoksi-l-fenoksipropaania ja sopivaa β-ureidoetyy-liamiinia. Käin saatuja yhdisteitä kuvataan seuraavassa taulukossa: OCHg.CHOH.CHgHHCHgCHgHHCOHHB1
R
H^· ap. (°C) Kiteytysliuotin etyyli H 118-120 etyyliasetaatti isopropyyli E 143-147 asetonitriili n-butyyli E 116-117 etyyliasetaatti allyyli E 131-132 etyyliasetaatti X 2 o H R sp. ( C) Kiteytysliuotin 29 61 0 2 7 V-tolyyli H 1^7-1^9 etyyliasetaatti ^-metoksifenyyli · H 126-128 etyyliasetaatti fenyyli 2-kloori 157-15ö asetonitriili fenyyli 2-nitro 159~l6l asetonitriili fenyyli 2-metyyli l60-l6l asetonitriili fenyyli 2-syaano 155-156 asetonitriili n-butyyli 2-kloori IU9-I5O asetonitriili n-butyyli 2-metyyli 136-137 asetonitriili n-butyyli 2-syaano 1^5-1^7 asetonitriili R1 R2 s.p. (°C) Kiteytysliuotin H 2-syaano 156-157 etanoli fenyyli 2-allyylioksi 126-128 etyyliasetaatti fenyyli 2-asetyyli vetyoksalaatti vesipitoinen etanoli 165-167 fenyyli 2-vinyyli vetyoksalaatti- vesipitoinen etanoli hemihydraatti 179-181( d) isopropyyli 2-syaano 1U7-1U9 asetonitriili metyyli 2-syaano 139“1^0 asetonitriili o-tolyyli 2-syaano 151-152 asetonitriili £-metoksi- fenyyli 2-syaano 152-153 asetonitriili js-kloori- fenyyli 2-syaano IU3-IUU asetonitriili oynitro- fenyyli 2-syaano 125-126 asetonitriili metyyli 2-metyyli 128-129 etyyliasetaatti/ isopropanoli i+-kloori- fenyyli 2-syaano 159~l60 asetonitriili 30 61 02 7 Lähtöaineena käytetty p-(3-n-butyyliureido)etyyliamiini voidaan saada seuraavasti: 22,6 ml:n n-butyyli-isosyanaattia liuos 30 niissä kloroformia lisätään tipottain 45 minuutin aikana 26,6 ml:n etyleenidiamiinia liuokseen 50 ml:ssa kloroformia, joka jäähdytetään lämpötilaan -10°C - 0°C. Seosta sekoitetaan sitten laboratorion lämpötilassa 2 tunnin ajan ja suodatetaan, euodoe haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa· Jäännös liuotetaan 150 mitään tolueenia ja seos haihdutetaan kuiviin* Jäännös liuotetaan 50 altaan etyyliasetaattia ja liuos lisätään 12,4 gin oksaalihappoa liuokseen 100 mltsea etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti poistetaan dekantoimalla ja jäännöstä hierretään 50 ml tila asetonitriiliä. Sees suodatetaan Ja kiinteä jäännös kiteytetään etanolista· Näin saadaan p-(3-n-butyyliureido) etyylianiinivetyoksalaatti, sp. 138-139°C*
Samalla tavalla voidaan valmistaa muita uusia β-ureidoetyyliamlineja sellaisia, joiden ominaisuudet on määritetty, on esitetty seuraavassa taulukossa: e1-nhconh-ch2ch2hh2 E1 Suola Sp. (°C) Kiteytysliuotin etyyli hydrokloridi 122-124 isopropanoli/ etyy1iasetaattl isopropyyli vetyokealaatti 146-148 etanoli/ asetonitriili allyyli hydrokloridi 128-130 isopropanoli 4-tolyyli hydrokloridi 234-236 etyyliasetaatti 4-metoksifenyyli (vapaa emäs) 104-106 etyyliasetaatti 51 61027
Esimerkki 10
Esimerkissä 5 kuvattu menetelmä toistetaan paitsi, että lähtöaineina käytetään sopivaa 2,3-epoksi-l-fenoksipropaania ja sopivaa β-karbokaajnido-alkyyliamiinia. Säin saadaan seuraavassa taulukossa kuvattuja yhdisteitä:
„0- OCHg.CHOH.CHgKH-A-HHCO-T-H1 H
E1 T A E2 ·Ρ· (°C) Kiteytysliuotin isopropyyli suora -(CH9).- H vetyoksalaatti asetonitriili d 4 128-130 metyyli suora -(CH0)Ä- H vetyoksalaatti asetonitriili 2 6 111-113 fenyyli -CH„- -CHCH-- H 124-126 etyyliasetaatti 2 « 2 °h5 fenyyli -CHft- -CHCH«- 2-syaano 124-128 etyyliasetaatti 2 t 2 ch3 isopropyyli suora -CHCH_- H 124-126 etyyliasetaatti t 2 CH3 n-pentyyli suora -CHCI-- H 102-103 etyyliasetaatti I * ch3 isopropyyli suora -(CHg)^- H 94-95 etyyliasetaatti n-pentyyli suora -(CH2)6- H 85-86 etyyliasetaatti fenyyli -CH_- -CHCH„- 2-nitro 115-117 etyyliasetaatti 2 9 2 0H3 fenyyli -CH_- -CHCH-- 2-allyyli- 102-105 etyyliasetaatti 2 · 2 oksi ch3 61027 R1 -Y- A R2 s.p. (°C) Kiteytys- liuotin fenyyli -CH^- -C(CH^) CH - 2-raetyyli hemi- vesipitoinen fumaraatti etanoli 139-190 fenyyli -CH - “C(CH ) CH - (l-naf- hemi- vesipitoinen J tyyli) fumaraatti etanoli 19^-195 fenyyli -CH - -CHCH - (l-naf- 127-120 etyyli- ' tyyli) asetaatti CH3 metyyli -NHCH 0- -CH CH - 2-syaano 139-lUl aseto- 2 22 nitriili fenyyli -CH0- -C(CH ) CH2~ 2-syaano hemi- vesipitoinen J fumaraatti etanoli
I8O-I8I
fenyyli -CH - -C(CH3)2CH - 2-kloori hemi- vesipitoinen J fumaraatti etanoli 187-188 _,Λ____ Lähtöaineena käytetty l-metyyli-2-(fenyyliasetamido)etyyliamiini voidaan saada seuraavasti: 32,8 g:n etyylifenyyliasetaattia ja g:n 1,2-diaminopropaania seosta kuumennetaan lämpötilassa 90°C 18 tunnin ajan ja liuotetaan sitten 100 ml:aan tolueenia. Liuos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännöstä hierretään 100 ml:11a asetonitriiliä ja 200 ml:11a eetteriä ja seos suodatetaan. Kiinteä jäännös kiteytetään asetonitriilisrä ja sekoitetaan sitten seoksen kanssa, joka käsittää 10 ml 2-normaalisen natriumhydroksidin vesiliuosta ja 20 ml kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Seosta uute- 61 027 33 taan neljä kertaa 50 ulilla kloroformia ja yhdistetyt uutokset kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöstä hierretään eetterillä ja petrolieetterillä (kp. 60-80°C) ja seos suodatetaan. Kiinteä jäännös pestään petrolieetterillä (kp. 60-80°0) ja näin saadaan l-metyyli-2-(fenyyliasetamido)etyyliamiini, sp. 46-46°C.
Samalla tavalla voidaan saada: etyyli-isobutyraatista ja 1,2-diaminopropaanista, l-metyyli-2-iso-buryramidoetyylianiini, kp. 106°C/0,3 (vetyoksalaatti, sp. 141-143°C* kitsytykeen etanolin ja etyyliasetaatin seoksesta jälkeen); etyyliheksanoaatista ja 1,2-diaminopropaanista» l-netyyli-3-heksan-amidoetyyliamiini, kp. 136°C/0,15 mm Hg.
metyyli-isobutyraatista ja 1,3-diaminopropaanista, γ-iaobutyranldo-propyyliamiini, kp. 120-122°C/0,2 mm Hg.
etyyli-isobutyraatista ja 1,4-diaminobutaanista, 4-ieobutyramido-butyyliamiini (vetykloridi, sp. 153~154°C, kiteytyksen etanolin ja etyyliasetaatin seoksesta jälkeen); etyyliasetaatista ja 1,6-dlaminoheksaanieta, 6-aaetanidoheksyyli-amiini, kp. 123-130°C/0,13 mm Hg.
Esimerkki 11
Seosta, joka sisältää 0,64 B 3-bentsyylianino-l-fenoksi-2-propanolia, 1,44 g p-(2-metyyli-2-p-kloorifenoksibutyramldo)etyylikloridia ja 0,42 g natriumbikarbonaattia, kuumennetaan lämpötilassa 120°C 18 tunnin ajan, jäähdytetään ja sekoitetaan 25 ml tn etyyliasetaattia ja 25 alin vettä kaneea. Etyyliasetaattifaasl erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Näin saadaan öljyn muodossa, jota käytetään edelleen puhdistamatta, l-fenokai-3-(H-bentsyyll-I-p-(2-me-tyyli-2-p-kloorifenoksibutyramido)etyyli)amino-2-propanoll.
Seosta, joka sisältää 1,9 g yllä mainittua yhdistettä, 40 ml etanolia, 1 ml 11 N suolahapon vesiliuosta ja 0,2 g 30 Joista palladlumhiili-katalyyt-tiä, ravistetaan vedyn kanssa laboratorion lämpötilassa ja normaalipaineessa, kunnes vedyn imeytyminen lakkaa. 8eos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 50 mitään eetteriä ja liuos lisätään 0,6 gin oksaalihappoa liuokseen 25 niissä etyyliasetaattia. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään asetonitriilistä. Väin saadaan l-fenokel-3-p-(2-metyyli-2-fenokeibutyramido)etyyllaaino-2-propanoli-okaalaat- ti, sp. 112-113 C, klooriatomin poistuessa hydrogenointireaktion aikana.
Esimerkki 12 2,5 g*n l-fenoksi-3-p-(p-bentsyyliokeibentsamido)etyyliamino-2-pro-panolia (esimerkki 6) liuosta 50 mlissa etanolia ja etlkkahapon seosta 54 61 027 (1:1, tilavuus/tllavuus) ravistetaan 1 tunnin ajan vedyn kanssa laboratorion lämpötilassa ja normaalipaineessa 400 mg:n 5 ^:sta palladiumia-hiilessä läsnäollessa, kunnes 180 ml vetyä on imeytynyt. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan veteen. Liuosta uutetaan etyyliasetaatilla ja uutos kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja lisätään oksaalihapon liuosta asetonissa. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään etanolista.
Näin saadaan l-fenoksi-3-P-(p-hydroksibentsamido)etyyliamino-2-propanoli-vetoksalaatti, sp. 152-154°C (hajoten).
Esimerkki 13
Seosta, joka sisältää 2,3 g l-p-bentsyyliokeifenokei-2,3-epoksipro-paania, 1,79 8 P-(3-fenyyliureido)etyyliamiinia ja 20 ml isopropanolia, kuumennetaan refluksoiden 3 tunnin ajan, jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös suspentoidaan etikkahappoon ja ravistetaan 30 minuutin ajan 30 ji:sen palladium-hiilikatalyytin läsnäollessa vety-atmosfäärissä, laboratorion lämpötilassa ja normaalipaineessa, kunnes 233 ·1 vetyä on imeytynyt. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan metanoliin. Oksaalihapon liuosta eetterissä lisätään ja seos suodatetaan. Kiinteä jäännös kiteytetään metanolin ja eetterin seoksesta ja näin saadaan l-p-hydroksifenoksi-3-p-(3“f*ayyliureido)-etyyliamino-2-propanolipheniokealaatti, sp. 164-165°C.
Yllä kuvattu menetelmä toistetaan paitsi, että lähtöaineina käytetään sopivaa l-bentsyylioksifenoksi-2,3-*poksipropaania (valmistettu tavanomaisella tavalla vastaavasta bentsyylioksifenolista ja epikloorihydriinistä) ja sopivaa β-substituoitua etyyliamiinijohdannaista (valmistettu edellä kuvatulla tavalla) ja näin saadaan seuraavassa taulukossa kuvattuja yhdisteitä:
HO
^ OCHg.CHOH.CHgNHCHgCHjNHCO-Y-H1 HO-substituentin H^-Y- Emäs tai sp. (°C) Kiteytys- asema suola liuotin 2- fenyyli-IH- emäs 134 etanoli 4- etyyli- hemi- 149 etanoli/ oksalaatti eetteri 1 metoksi-CH-- oksalaatti 199 etanoli (haj.) 4- fenyyli- asetaatti I45-I46 etanoli HO-substituentin R*-Y- laäe tai ap. (°C) Kiteytyä- asema auola liuotin 55 61 027 4- fenyyli-CH-- hemioksalaatti- 110 etanoli * hydraatti (h»j.) 3- iaopropyyli emää (öljy) 2- iaopropyyli yetyokaalaatti 168-170 etanoli/ aaetenitrlili Ό- OCHg.CHOH.CHgHHCHgCHgHHSOgR1 EO-aubatituentin R^1 Enää tai βρ· (°C) Kiteytye- aaema auola liuotin 4- fenyyli heaiokealaatti 158-139 »etanoli 3- fenyyli ,oksalaatti- (laai) . '“hydraatti aetyyli okaalaatti 119#5- etanoli 120 (haj.) l-(p-hydrokaifenokai)-3-T-iaobutyraaidopropyyliaaino-2-propanoli-heaiokaalaatti-heaihydraatin aulaaiapiete on 179-180°C (kiteytettynä metano-lin ja etterin aeokaeata).
Eeiaerkki 14 p-tolyyli-iaoayanaattia (2,9 g) liaätään hitaasti 8,12 gin 1-p-bent-ayylioksif enoksi-3-( V-bentsyyli-I^-aminoetyyli)amino-2-propanolia liuoa 50 ml*sea tolueenia, joka pidetään laboratorion läapötllaaaa. Seoa laimenne-taan petrolieetterillä ja suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään etyyliasetaatin ja petrolieetterin seoksesta* Väin saadaan 1-p-bentsyylioksifenok-ai-3-(R-bentayyli-V-β-(3-p-1olyy1iursi do)aaino-2-propanoli.
6,55 g*n yllä esitettyä tuotstta liuosta etikkahapossa ravistetaan ▼edyn kanssa 30 jit sen hiili-palladiua-katalyytln läsnäollessa laboratorion lämpötilassa ja normaali paineessa, kunnes 500 ml vetyä on imeytynyt ja vedyn vastaanotto lakkaa. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin ja Jäännös muutetaan oksalaattisuolaksi, joka kiteytetään vedestä. Väin saadaan l-p-hydroksifenoksiO'^'^-P-'tolyyliureido^tyyliaaino-^-propanoli-heniokaa- laatti, sp. 175-174°Ct (joka sisältää neljännesmoolin kidevettä).
61027 36 Lähtöaineena saatua l-p-bentsyyliokeifenokei-3-(N-bentsyyli-N-p-aminoetyyli)aaino-2-propanolia voidaan saada seuraavasti:
Seosta, joka sisältää 31,2 g l-p-bentsyylioksifenokei-2,3-epoksi-propaania, 51.3 g H-bentsyyli-H-P-isobutyraaidoetyyliaaiini-hydrokloridia, 200 ai H-natriuahydroksidin vesiliuosta ja 600 ml isopropanolia kuumenne-taan refluksoiden 17 tunnin ajan ja haihdutetaan sitten kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöstä ravistetaan kloroformin ja veden seoksen kanssa ja kloroforaikerros kuivataan ja haihdutetaan kuiviin.
Jäännös lisätään 200 g:n kaliumhydroksidia liuokseen 400 mltssa etanolia ja seosta kuumennetaan refluksoiden 96 tunnin ajan ja laimennetaan sitten vedellä ja uutetaan eetterillä. Setteriuutosta pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Häin saadaan öljymäisenä jäännöksenä 1-p-bentsyylioksifenoksi-3-(l-bentsyyli-H-p-aainoetyyli)amino-2-propanoli, jota käytetään ilman lisäpuhdistusta.
Esimerkki 15
Esimerkissä 14 kuvattu proseduuri toistetaan paitsi, että p-tolyyli-isosyanaatin sijasta käytetään sopivaa isosyanaattia. Näin saadaan seuraa-vassa taulukossa kuvattuja yhdisteitä: B* Emäs tai ep. (°C) Kiteytysliuotin suola isopropyyli hemioksalaatti- 192-193 metanoli/vesi/ heaihydraatti (hajoten) eetteri n-butyyli hydrokloridi- 151-152 etanoli/eetteri dihydraatti n-oktyyli hydrokloridi- 117 etanoli/eetteri heaihydraatti sykloheksyyli hydrokloridi- 145-150 etanoli/eetteri tetrahydraatti p-aetoksi- heaioksalaatti- 180-181 vesi fenyyli heaihydraatti
Esiaerkki 16
Seosta, joka sisältää 5.12 g l-a-bentsyylioksifenoksi-2,3-epoksi-propaania, 5.38 g I-bentsyyli-I-p-(3-fenyyliureido)etyyliureido)-etyyliaaii-nia ja 50 ai isopropanolia, kuumennetaan refluksoiden 17 tunnin ajan, jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuota- 61027 37 taan etikkahappoon ja ravistetaan 19 tunnin ajan 30 56:sen palladium-hiili-katalyytin läsnäollessa ja vetyatmosfäärissä laboratorion lämpötilassa ja normaalipaineessa, kun 830 ml vety on Imeytynyt. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan etanoliin. Lisätään oksaalihapon liuosta eetterissä, seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään vedestä. Häin saadaan l-m-hydroksifenoksi-3^-(3“fenyyliureido)etyyliaaino-2-propa-noli-hemioksalaatti-hemihydraatti, sp. 145-146°C.
Yllä kuvattu menetelmä toistetaan paitsi, että käytetään l-(3,4-di-benteyyliokeifenokei)-2,3-epoksipropaania l-m-bentsyylioksifenoksi-2,3-epoksipropaanin tilalla. läin saadaan l-(3,4-dihydroksifenokei)-3-p-(3-fenyyliureido)etyyliamino-2-propanoli-hemiasetaatti, sp. 122°C, hajoten (kiteytetty isopropanolista).
Lähtöaineena käytetty H-bentsyyli-I-p-(3-£enyyliureido)etyyliamiini saadaan seuraavasti:
Sentsaldehydiä (13 e) lisätään tipottain F-P-(3-fenyyliureido)-etyy-liamiinin (20 g) sekoitettuun liuokseen etanolissa (100 ml), joka pidetään lämpötilassa 5°C. Seosta sekoitetaan sitten tunnin ajan laboratorion lämpötilassa, lisätään etanolia (200 ml) ja seosta sekoitetaan uudelleen ja jäähdytetään lämpötilaan 5°C. Lisätään natriumborohydridiä (5 g) osissa ja sitten seosta sekoitetaan 2 tunnin ajan laboratorion lämpötilassa. Sitten lisätään etikkahapon vesiliuosta ylimäärän natriumborohydridiä tuhoamiseksi, seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös suspentoidaan natriumhydroksidin vesiliuokseen. Suspensiota uutetaan etyyliasetaatilla ja uutosta ravistetaan 2-N suolahapon kanssa. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös pestään vedellä ja etyyliasetaatilla ja kuivataan. läin saadaan H-bentsyyli-H^-(3-fenyyliureido)etyyliamiini-hydrokloridi, sp. 165-166°C.
Esimerkki 17
Esimerkissä 1 kuvattu menetelmä toistetaan paitsi, että lähtöaineina käytetään sopivaa 2,3-epokei-l-fenoksipropaania ja sopivaa β-karboksamido-etyyliamiinia. Fäin saadaan seuraavassa taulukossa kuvatut yhdisteet: 2 ^ OCH2. CHOH. CH^HHCHgCH^NHCOR1 H1 sp. (°C) Elteytysliuotin t-butyyli 2-syaano 152-154 asetonitriili t-butyyli 2-nitro 165-166 asetonitriili isopropyyli 2-allyyli 112-113 etyyliasetaatti/ sykloheksaani isopropyyli 2-allyylioksi 119-120 etyyliasetaatti 61027 38
Esimerkki 18
Esimerkissä 2 kuvattu menetelmä toistetaan paitsi, että lähtöaineina käytetään sopivaa 2,3-epoksi-l-fenoksipropaania ja sopivaa β-sulfonamido-etyyliamiinia. Näin saadaan seuraavassa taulukossa kuvatut yhdisteet: O- OCHg.CHOH.CHgRHCHgCHgHHSOgB1 R* sp. (°C) Kiteytysliuotin 1- naftyyli oksalaatti vesi 199-201 2- tolyyli 153-155 etanoli
Esimerkki 19
Esimerkissä 5 kuvattu menetelmä toistetaan paitsi, että lähtöaineina käytetään sopivaa 2,3-epoksi-l-fenoksipropaania ja sopivaa β-ureisoetyyli-amiinia. Räin saadaan seuraavassa taulukossa kuvatut yhdisteet: ^ — 0CH2. CHOH. CHglHCHgCH^KHCONHR1 R1 sp. (°C) Kiteytysliuotin H 108-110 asetonitriili sykloheksyyli 156-158 asetonitriili
Esimerkki 20
Esimerkissä 5 kuvattu menetelmä toistetaan paitsi, että lähtöaineina käytetään sopivaa 2,3-epoksi-l-fenoksipropaania ja sopivaa β-amidoalkyyli-amiinia. läin saadaan seuraavissa taulukoissa kuvatut yhdisteet: 61027 39 en OCH2.CHOE.CH^HHCHCHjBH-X-Y-B1 E1 -X-Y- fi2 ep. (°C) Kiteytysliuo- tin fenyyli -C0CH„ 3-aetyyli vetyfunaraatti asetonitriili £ 87-90 fenyyli -C0CH. 3-broai 118-119 etyyliaaetaat- d ti 2-kloorifenyyli -COCHg 2-nltro 98-101 tolueeni fenyyli -COCH. 3-netokei vetyfunaraatti etyyliaee- £ 85-90 taatti 2-nitrofenyyli -SOH (öljy) n-butyyli -CONH- H (öljy) 0CH2.CHOH.CHglB-A-Hl-X-Y-H1 E^· -X-Y- k ap. (°C) Kiteytyeliuotin ieopropyyli -CO- -C(CH5)2CH2 (öljy) fenyyli -COCHg- -C(CH3)2CH2 (öljy) fenyyli -SOg- -(CH2)12- 86-87 atyyliaaetaatti öljyinä eristetyt yhdisteet puhdistetaan paksukerros-kronatograafi-sesti ja niiden rakenne vahvistetaan protoniaagneettista-resonanssi-spekt-roekopiaa käyttäen.
Lähtöaineina käytettyjä erilaisia β-aaidoalkyylianiini-johdannalsia saadaan saaanlaisella aenetelaällä kuin esiaerkin 10 toisessa osassa kuvattiin. Sellaisia, joiden oainaisuudet on aääritetty» ovat eeuraavatt 2-nitrobentseenisulfonyylikloridista ja 1,2-diaainopropaanista, 1-netyyli- 2-(2-nitrobentseenisulfonanido) etyyliemiini, sp. 178-179°C, kiteytyksen etanolista jälkeen; 61027 40 etyyli-lsobutyraatista Ja l,2-diamino-2-metyylipropaanist&, 1,1-dimetyyli- 2-i eobutyramidoetyyliamiini (hydrokloridi, ep. 269-270°C, kiteytyksen etanolista Jälkeen); etyylifenyyliasetaatista Ja l,2-dlamino-2-metyylipropaanista, 1,1-dimetyyli- 2-fenyyliaeetanidoetyyliamiini (hydrokloridi, sp. 268-270°C, kiteytyksen etanolista Jälkeen); bentseenisnldonyylikloridista Ja 1,12-diaminodekaanis-ta, 12-bentseenieulfonaaidodekyyliainiini, ep. 77-80°C, kiteytyksen etyyliasetaatin Ja petrolieetterin seoksesta.
Esiaerkki 21
Esimerkissä 12 kuvattu menetelmä toistetaan paitsi, että lähtöaineena käytetään l-fenoksi-3-P-(2,5-dibentsyylioksibenteamido)etyyliamino-2-pro-panolia (oksalaatti, sp. 176-178°C, valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla β-(2,5-dibentsyylioksibenteamido)etyyliamiinista, sp. 36-38°C) tai l-fenoksi-3-P-(3'4-dibent8yyliokslbentsamido)etyyliamino-2-propanolia (esimerkki 6). Näin saadaan vastaavasti 1-fenoksi-3-β-(2,5-dihydroksibentsamido) etyyliamino-2-propanolia (hemioksalaatti, sp. 193-197 C, kiteytyksen etanolin Ja veden seoksesta Jälkeen) Ja l-fenoksi-3-P-(3»4-dihydroksibenteamido) etyyliamino-2-propanolia , sp. 178-180°C, kiteytyksen etanolista Jälkeen. Esimerkki 22
Esimerkissä 13 kuvattu menetelmä toistetaan paitsi, että käytetään sopivaa β-substituoitua etyyliamiinia p-(3-fenyyliureldo)etyyliamiinin sijasta. Näin saadaan seuraavassa taulukossa kuvatut yhdisteet: -O OCHg.CHOH.CHgNH-A-NH-X-Y-H1 R1 -Z-Y- ▲ sp. (°C) Kiteytyslluotin isopropyyli -CO- -CH,CH_- hemioksalaatti- etanoli neljänneshyd-CH raatti 213 isopropyyli -CO- ' ^ hemioksalaatti- vesi -CH-CHg neljänneshyd- raattl 220 (hajoten) etyyli -C0-0- -CH.CH,- hemioksalaatti vesipitoinen 2 2 189 etanoli 61027 R^· -X-Y- . A s.p. (°C) Kiteytysliuotin fenyyli -CONH- -(CH?)^·- oksalaatti etanoli ά b 110-112 n-heptyyli -CO- -CH CH - hemioksalaattihydraatti isopropanoli
ά 2 OS
CH3 ^ fenyyli CO NH —c—CH — vetyoksalaatti etanoli 1 1 «3 I s^_
Esimerkki 23
Esimerkissä, lU kuvattu menetelmä toistetaan paitsi, että käytetään sopivaa isosyanaattia p-tolyyli-isosyanaatin asemesta. Näin saadaan seuraa-vassa taulukossa kuvatut yhdisteet:
H0 —*\ — 0CH2 · CHOH. CHgNUaigCHgHHCONHR
R Emäs tai suola sp. (°C) Kiteytysliuotin t-butyyli oksalaatti- 133-135 (hajoten) etanoli/eetteri hemihydraatti o-tolyyli asetaatti 109-111 petrolieetteri (kp. 6o-8o°c) 0- metoksifenyyli oksalaatti- 60-71 (hajoten) etanoli s es quihy dr aatt i 2,U-dimetyyli- asetaatti- 133-135 isopropanoli nelj änneshydraatti 1- naftyyli hemioksalaatti- 159“l62 etanoli hydraatti
Wbifenyyli hemioksalaatti- 211 (hajoten) metanoli hemihydraatti metoksimetyyli oksalaatti (hydroskooppinen) etanoli/eetteri n-butyylioksi- oksalaatti (hydroskooppinen) karbonyyli- me tyyli
Esimerkki 2b
Esimerkissä 16 kuvattu menetelmä toistetaan paitsi, että käytetään lähtöaineina sopivaa l-bentsyylioksifenoksi-2,3“epoksipropaania ja sopivaa Il-bentsyyli-N-/3-amidoetyyliamiinia. Näin saadaan seuraavansa taulukossa kuvatut yhdisteet: R2 U2 61 02 7 ^ -OCHj. CHOH-CHjNH-CHj-CI^-BH-X-Y-R1 R^ -X-Y- sp.(°C) Kiteytyä liuot in fenyyli -SOg- 3-metoksi U-hydroksi oksalaatti- heraihydraatti etanoli 12T-130 fenyyli -CONH- 3-metoksi U-hydroksi hemioksalaatti- vejl neljänneshyd- raatti 16T-16Ö (haj.) isopropyyli -CO- 3-hydroksi U-hydroksi hemioksalaatti isopropanoli/ 168 (haj.) metanoli isopropyyli -CO- 3“hydroksi 5-hydroksi hydrokloridi (öljy) isopropyyli -CO- U-hydroksi 3~hydroksi- hemioksalaatti- etanoli metyyli hemihydraatti 1U8-1U9 fenyyli -SO - U-hydroksi 3-hydroksi oksalaatti etanoli * 117-119 fenyyli -30^- 3-hydroksi U-hydroksi oksalaatti- etanoli/ hemihydraatti isopropanoli 131* (haj.) fenyyli -COIIH- U-hydroksi 3“hydroksi- hemioksalaatti- metanoli/ metyyli hemihydraatti eetteri 135-137 R·*· -X-Y- R^ s.p. (°C) Kiteytysliuotin fenyyli -CONH- 3-hydroksi 5~hydroksi vetyoksalaatti- nelj änneshy draat: 176 Lähtöaineina käytettyjä N-bentsyyli-N-^J-amidoetyyliamiini-johdannaisia voidaan saada samanlaisella menetelmällä kuin esimerkin 16 viimeisessä osassa kuvattiin, bentsaldehydistä ja sopivasta /3-anidoetyyliamiinista. N-bentsyyli-N-/3-isobutyramidoetyyliamiini-vetykloridin sulamispiste on 197“199°C ja N-bentsyyli-N-/3 -bentseenisulfonamidoetyyliamiini-vetykloridin sulamispiste on 173-175°C.
Esimerkki 25
Esimerkissä 16 kuvattu menetelmä toistetaan paitsi, että lähtöaineina käytetään l-p-bentsyylioksifenoksi-2,3-epoksipropaania ja N-bentsyyli-N-(l-metyyli-2-(3-fenyyliureido)etyyliamiinia. Näin saadaan 1-p-hydroksifenoksi- 43 61 02 7 3-(l-metyyli-2-(3-fenyyliureido)etyyliamino-2-propanoli, jonka ominaisuudet on määritetty oksalaatti-hydraattina, ap. 81°C (hajotan) kiteytyksen etanolista jälkeen.
Lähtöaineena käytettyä H-bentsyyli-H-(l-metyyli-2-(3-fenyyliureido))-etyyliaaiinia voidaan saada seuraavasti:
Etyylifenyylikaxbanaatin (50 g) ja 1,2-diaminopropaanin (105 e) seosta kuuaennetaan länpötilaesa 125°C 17 tunnin ajan ja jäähdytetään, ja ylimäärä aniinia poistetaan haihduttanalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuosta pestään kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä hirretään tolueenilla ja näin saadaan kiinteänä jäännöksenä l-aetyyli-2-(3-fenyyliureido)etyyliaaiini, jota käytetään ilman lisäpuhdistusta.
Bentsaldehydiä (6,05 g) J* yllä mainittua amiinia (10 g) kondensol-daan ja tuote pelkistetään samanlaisissa olosuhteissa kuin kuvattiin esimerkin 16 viimeisessä osassa. Käin saadaan H-bentsyyli-H-(l-metyyli-2-(3-fenyyllureido)etyyliamiini, sp. 118-120°C, kiteytyksen isopropanollsta jälkeen.
Esimerkki 26
Dimetyylikarbamoyylikloridin (2,15 g)» l-p-bentsyylioksifenyyli-3-(M-bentsyyli-H-p-aminoetyyli)amino-2-propanolin (8,12 g), vedettömän kalium-karbonaatin (2,76 g) Ja tolueenin (60 ml) seosta sekoitetaan laboratorion lämpötilassa 2 tunnin ajan ja laimennetaan sitten etyyliasetaatilla. Liuosta pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin Ja jäännös liuotetaan etikkahappoon. Liuosta ravistetaan vedyn kanssa samanlaisella menetelmällä kuin esimerkin 14 toisessa osassa kuvattiin, ja näin saadaan 1-p-hydroksi-fenoksl-3-p-(3,3-diaetyyliureido)etyyllamino-2-propanoli-oksalaatti -heml-hydraatti, sp. 181 kiteytyksen netanolista jälkeen.
Yllä kuvattu menetelmä toistetaan paitsi, että käytetään dimetyyll-sulfamoyylikloridia dimetyylikarbamoyylikloridin asemesta ja että dibentsyy-li-välituote puhdistetaan kromatograafisesti plihappogeelillä, käyttäen eluointiaineena etyyliasetaatin ja kloroformin soosta (iti, tilavuus/tila-vuus), ennekuin bentoyyliryhnät poistetaan hydrogenolyysillä. Näin saadaan 1-p-hydrokslfenoksi-3-P-(3*3-dimetyylisulfamido)-etyyllamino-2-propanoli-hemioksalaatti-hemihydraatti, sp. 171-172°C (hajoten), kiteytyksen etanolista jälkeen.
61027 44
Bsinerkki 27 2,1 gtn trifluorietlkkahappo-anhydridiä liuos 5 niissä tolueenia lisätään 13 ninuutin aikana jäässä jäähdytettyyn linoksssn, joka sisältää 3,0 g l-fenoksi-3-(H-bentsyyli-I-p-amlnoetyyli)amino-2-propanolia 1*01 g tristyylianilnia 30 niissä tolussnia ja seosta sekoitetaan vielä 30 ainuotin ajan ja pestään sitten neljä kertaa 20 niillä vettä. Tolueenifaasi erotetaan* kuivataan vedettömällä nagnesiuasulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 30 niiaan etanolia ja liuosta ravistetaan vedyn kanssa 0,3 g*n 30 $ista palladlun-hiili-katalyyttiä läsnäollessa laboratorion länpötilassa ja noraaalipaineessa, kunnes 230 nl vetyä on imeytynyt. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) seoksesta. Käin saadaan l-fenoksi-3-P-trifluorlasetaaidoetyyliaaino-2-propanoli, sp. 106-108°C.
Lähtöaineena käytettyä l-fenoksi-3-(B-bentsyyli-H-p-aminoetyyli)-anino-2-propanolia voidaan saada sanalla tavalla kuin esinerkin 14 kolnennes-sa osassa kuvattiin, paitsi että käytetään l-fenoksi-2,3-epoksipropaania 1-p-bentsyylioksiTenoksi-2,3-epoksipropaanin asenesta. Mäin saadaan 1-fenok-8i-3-(l-bentsyyli-H-p-aninoetyyli)aaino-2-propanoli, sp. 209-210°C kiteytyksen etanolista jälkeen.
Bsinerkki 28
Liuosta, joka sisältää 3*74 g l-fenoksi-3-(tf-benteyyli-H-p-anino-etyyli)anino-2-propanolia, 0,6 g metyyliformaattia ja 1,68 g natriumbikarbonaattia 40 niissä n-propanolia, kuumennetaan 18 tunnin ajan refluksolden ja haihdutetaan sitten kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöstä ravistetaan vedyn kanssa samanlaisella nenetelnällä kuin esimerkissä 27 kuvattiin ja näin saadaan l-fenoksi-3-0-foraaaidoetyyliamino-2-propanoli, sp. 107-109°C, kiteytyksen etyyliasetaatista jälkeen.
Bsinerkki 29 1,2-dianinopropaanin (44,4 g) j» etyyliasetaatin (17,6 g) seosta kuumennetaan refluksolden 48 tunnin ajan ja tislataan sitten, kootun fraktion kiehunapieteen ollessa 112-113°C/0*33 nnHg. Tänä materiaali liuotetaan aeeto-nitriiliin (200 nl) ja lisätään kloorivedyn eetteriliuosta. Seos suodatetaan ja näin saadaan kiinteänä jäännöksenä I-(2-amino-l-netyylietyyli)asetanidin ja H-(2-anlnopropyyl1)asetanidin hydrokloridien seos.
Seokseen, joka sisältää yllämainittujen hydrokloridien seosta (7*3 g)» vettä (30 nl) ja natriumbikarbonaattia (8,4 g) lisätään tipottain tunnin aikana bentseenisulfonyylikloridia (8,8 g) Ja seosta sekoitetaan laboratorion 45 61 027 lämpötilassa vielä 18 tunnin ajan ja uutetaan sitten kahdesti kloroformilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt kloroformiuutokset kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännöstä kuumennetaan refluksoiden 5-H suolahapon vesiliuoksen (50 ai) kanssa 18 tunnin ajan. Seos jäähdytetään, pestään kloroforailla (50 ai) ja haihdutetaan sitten kuiviin alennetussa paineessa. Näin saadaan kiinteänä Jäännöksenä N-(2-aminopropyyli)bentseenisul-fonamldin ja H-(2-amino-l-aetyylietyyli)benteeenisulfonaaidin vetykloridien seos.
Seosta, joka sisältää yllä nalnittua hydrokloridlen seosta (2,5 g), n-propanolia (40 ml), natriumbikarbonaattia (0,84 g) ja l-fenoksl-2,3-epok-sipropaania (1,5 g) kuuaennetaan refluksoiden 18 tunnin ajan, jäähdytetään ja suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöstä uutetaan kolae kertaa kloroformilla (3 x 30 ai) ja yhdistetyt uutokset kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kroaatografoldaan piihappogeeli-levyillä (20 ca z 20 en z 0,5 ♦ Merck Kieselgel GF 60F254)» käyttäen kehitys liuottimena kloroformin ja aetanolin seosta (4*1» tilavuus/tilavuus) ja vyöhyke, jonka R^-arvo on 0,5 poistetaan kultakin levyltä ja uutetaan aeta-nolilla. Metanoliuutos haihdutetaan kuiviin ja jäännös "ajetaan" saaanlai-silla levyillä. Levyt kehitetään kloroforain ja aetanolin seoksella (9*1 tilavuus/tilavuus) ja ne uudelleenkehitetään 5 kertaa tällä liuottinella. Saadaan kaksi selvästi erotettavaa vyöhykettä, joiden R^-arvot ovat 0,33 ja 0,37 ja nämä vyöhykkeet nauhat poistetaan erikseen levyiltä ja uutetaan etanolilla. Vyöhykkeestä, jonka R^-arvo on 0,35 saatava aetanoliuutos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin (10 ai) ja lisätään oksaalihapon (0,4 g) liuokseen etyyliasetaatissa (10 ai). Seos suodatetaan ja jäännös kiteytetään asetonitrilllstä. Näin saadaan l-fenoksi- 3-(2-aetyyli-2-bentseenisulfonaaidoetyyli)aaino-2-propanoli-oksalaatti, sp. 122-123°C.
Metanoliuutos vyöhykkeestä, jonka Hf-arvo on 0,37 haihdutetaan kuiviin ja näin saadaan öljyaäisenä jäännöksenä l-fenoksi-3-(l-metyyli-2-bent-eeenisulfonaaidoetyyli)aaino-2-propanoll, Josta ei ole saatu syntynään kiteistä suolaa.
Esimerkki 30
Esimerkissä 4 kuvattu aenetelaä toistetaan paitsi, että lähtöaineina käytetään 2,3-spoksi-l-(naft-l-yyliokei)propaania ja β-2-kloorifenyyli-asetaaidoetyyliaaiinlhydrokloridia. Näin saadaan l-(naft-l-yylioksi)-3-P-(2-kloorifenyyli)asetaaidoetyyliaaino-2-propanoll, jonka ominaisuudet on määritetty vetykloridisuolana, sp. 176-177°C.
61027 46
Esiaerkki 31 2,8 gin raseeaista l-fenoksi-3-P-leobutyraaidoetyyliaalno-2-propano-lia liuos 25 al:ssa etanolia lisätään 2,9 gtn (-)-2,3*4»6-di-0-lsopropyii-deeni-2-keto-L-gulonihappo-hydraattia liuoksssn 25 al:ssa etanolia ja seos pidetään lämpötilassa 4°C 18 tunnin ajan ja sitten suodatetaan. Kiinteä jäännös kiteytetään neljä kertaa 10 alista etanolia ja näin saadaan (-)-1-fenoksi-3»p-isobutyraaidoetyyliaaino-2-propanoli (-)-2,314,6-di-0-isopropylideeni-2-keto-L-gulonaatti, sp. 170-172°C.
Yllä kuvattua suolaa sekoitetaan 2-noraaalisen natriuahydroksln vesi-liuoksen kanssa (3 ai) ja seosta uutetaan kahdesti etyyliasetaatilla (2x5 ai). Yhdistetyt uutokset kuivataan aolekuläärlaen seulan lävitse ja lisätään 0,6 gtn oksaalihappoa liuokseen 10 alsssa etyyliasetaattia. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös pestään eetterillä* Näin saadaan (-)-l-fenok-si-3-p-ieobutyraaidoetyyliaaino-2-propanoliokealaatti, sp. 148-150°C (hajoten), -12.0° (o, 7*6 i» vedessä).
Esiaerkki 32
Seosta, joka sisältää 1,86 g l-kloori-3-fenoksl-2-propanolia, 1,3 g β-isobutyraaidoetyyliaaiinia, 40 ai n-propanolla ja 0,84 g natriuabikarbo-naattia, kuuaennetaan refluksoiden 18 tunnin ajan, jäähdytetään ja suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Seosta sekoitetaan 20 alin vettä kanssa ja seosta uutetaan kahdesti 20 ai tila kloroforala. Yhdistetyt kloroforaiuutokset kuivataan vedettöaällä aagnesiuasulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatista ja näin saadaan l-fenoksi-3-8-isobutyraaidoetyyliaaino-2-prepanoli, sp. 125-126°C.
Esiaerkki 33
Seosta, joka sisältää 3,12 g l-kloori-3-p-isobutyraaidoetyyliaaino- 2-propanoli-oksalaattia, 0,94 g fenolia, 1,6 g natriuahydroksidia, 5 ai vettä ja 30 ai isopropanolia, kuuaennetaan refluksoiden 18 tunnin ajan, jäähdytetään ja suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöstä sekoitetaan 20 alta vettä kanssa ja seosta uutetaan kahdesti 20 ai tila kloroforala. Yhdistetyt kloroforaiuutokset kuivataan vedettöaällä aagnesiuasulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatista ja näin saadaan l-fenoksi-3-P-ieobutyraaidoetyyliaalno-2-propa-noli, sp. 125-126°C.
Lähtöaineena käytetty l-kloori-3-P-isobutyraaidoetyyliaaino-2-propa-noli voidaan saada seuraavastit
Seosta, joka sisältää 6,5 g β-lsobutyranidoetyylianiinia, 3,9 nl epikloorihydriiniä ja 60 ai isopropanolia sekoitetaan laboratorion läapöti- U7 61 027 lassa 18 tunnin ajan ja lisätään sitten 6,3 g:n oksaalihappoa liuokseen 100 ml:ssa etyyliasetaattia. Seosta sekoitetaan 30 minuutin Eijan ja suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään 100 ml:sta etanolia. Näin saadaan l-kloori-3-/* -isobutyramidoetyyliamino-2-propanoli-oksalaatti, sp. 129"130°C.
Esimerkki 3*+
Isopropyyli-isosyanaatin (0,05 g) asetonitriililiuosta (10 ml) lisätään 5 minuutin ajan -20°C:ssa olevaan liuokseen, jossa on 1-o-syaonofenoksi- 3-/¾-aminoetyyliamino-2-propanolia (2,35 g) ja asetonitriiliä (1*0 ml), ja seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan ja haihdutetaan sitten kuiviin. Jäännös trituroiöasn etyyliasetaatilla, seos suodatetaan ja kiinteä tuote kiteytetään asetonitriilistä. Näin saadaan l-o-syaanofenoksi-3-/3 ~(3-isopropyyli-ureido)etyyliamino-2-propanoli, s.p. lä7-1^9°C.
Edellä esitetty menetelmä toistettiin paitsi että isopropyyli-isosyanaatin sijasta käytettiin sopivaa isosyanaattia. Näin saadaan seuraavansa taulukossa esitetyt yhdisteet:
/ v 0CII2. CHOH. CH2NHCH2CHoNHC0NH-R1 ''""CN
R1 s.p·. (°C) metyyli 139“1^0 o-tolyyli 151~152 o-metoksifenyyli 152-153
o-kloorifenyyli lU3—lUU
o-nitrofenyyli 125-126
Esimerkki 35 3-amino-l-fenoksi-2-propanolin (33»^ g), II-(2-oksopropyyli)fenyyli-asetamidin (3θ,2 g), etanolin (600 ml) ja molekyyliseulamateriaalin (Hopkin and Williams Ltd., Type La, 600 g) seosta kuumennetaan refluksoimalla 2k tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytetään. Natriumboorihydridiä (1* g) lisätään vähitellen ja seos sekoitetaan tunnin ajan ja suodatetaan. Suodos laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla ja uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan kiinteä jäännös, 1- f e nok s i"3~ (1-me tyy 1 i -2 - fenyy 1 i - as et ami do-etyyli)amino-2-propanoli, s.p. 12U-126°C.
Claims (3)
1. T 3 5 jossa A, R , R , R , X, Ϊ ja ZJ merkitsevät samaa kuin edellä, tai, kun R? on . . 3 vety, sellaisten yhdisteiden seos, joissa Z :11a on molemmat edellä mainitut merkitykset, saatetaan reagoimaan fenolin kanssa, jonka kaava on xiy~o* R3 . 2 3 . 1+ jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai 50 61 027 (c) yhdiste, jonka kaava on fk R2 qr5 <P \-OCH .CH.CH NHR6 R3 • 2 3 U 5 .6 jossa R , R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan joko yhdisteen kanssa, jonka kaava on 17 1 Z-A-NR -X-Y-R 17 1 6 jossa A, R , R , X, Y ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, tai kun R on vety, pelkistävissä olosuhteissa karbonyyliyhdisteen kanssa, jonka kaava on 12 7 1 A -CO-A -NR1-X-Y-R 17. 1 jossa R , R , X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja A on vety tai alkyyli- . . 2 . ... radikaali ja A on sellainen alkyleeniradikaali että radikaali A1 -CH-A2- merkitsee samaa kuin A edellä, tai (d) yhdiste, jonka kaava on RU 5 ?R A—0aio.CH.CH2NR6-A-NHR7 R3 Z1-X-Y-R1 2 3^567 jossa ΈΓ, R , R , RJ, R , R ja A merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan rea goimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 5i 61027 jossa r\ X, Y ja 7} merkitsevät samaa kuin edellä, tai kun X on karbonyyli-radikaali ja Y on iminoradikaali, isosyanaatin kanssa, jonka kaava on OCN-R1 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen jos yksi tai useampi radi-5 6 7 kaaleista R , R ja R on suojaryhmä, poistetaan yksi tai useampi suojaryhmä, minkä jälkeen haluttaessa (i) alkanoliamiinijohdannainen, jossa yksi tai useampi radikaaleista R^, R^, R^t 12 . 13 ... R ja R on -fenoksiradikaa.il, muutetaan hydrogenolyysillä vastaa-
1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävän kaavan I mukaisen alkanoliamiini-johdannaisen ja sen happoadditiosuolan valmistamiseksi R1* R2 ^-0CH2. CHOH. CH2NH-A-NH-X-Y-R1 I R3 jossa A on 2-12 hiiliatomia sisältävä alkyleeniradikaali, R^ on vetyatomi, enintään 10 hiiliatomia sisältävä alkyyli-, halogeenialkyyli-, alkenyyli- tai syklo-alkyyliradikaali, tai R^ on radikaali, jonka kaava on Rll+ R13 2 3 12 . 13 . ..... ja R , R , R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vety- tai halogeeniatomia, hydroksi-, amino-, nitro- tai syanoradikaalia, tai enintään 6 hiiliatomia sisältävää alkyyli-, alkenyyli-, alkoksi-, alkyylitio-, alkenyylioksi- tai alkanoyyliradikaälia, tai fenyyli- tai fenoksiradikaalia, tai enintään 12 hiiliatomia sisältävää fenyylialkoksiradikaalia, tai R ja R , ja/tai 12 . 13 ..... R ja R , muodostavat yhdessä buta-1,3-dienyleeniradikaalin, joka yhdessä bent- 1* seenirenkaan kanssa muodostaa naftyyliradikaalm, R on vetyatomi, hydroksi- tai hydroksimetyyliradikaali tai enintään 12 hiiliatomia sisältävä fenyylialkoksi- lU ... . ....... ... .... radikaali, R on vetyatomi tai aminoradikaali tai enintään 12 hiiliatomia sisältävä dialkyyliaminoradikaali, X on karbonyyli- (-C0-) tai sulfonyyli (-SCb,-)-radikaali ja Y on suora sidos tai enintään 6 hiiliatomia sisältävä alkyleeni-, oksialkyleeni- tai alkyleenioksiradikaali, tai imino(-NH-)radikaali, tai enintään 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli-imino-, iminoalkyleeni-, iminoalkyleenioksi- tai . . . ...» .... 1 . iminoalkyleenikarbonyylioksiradikaali, tai silla edellytyksellä, että R ei ole vetyatomi, Y voi myös olla happiatomi, tunnettu siitä, että 1+9 61027 (a) yhdiste, jonka kaava on R^ R2 —OCHgZ3 R3 2 3.1+. . .3 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja Z on -CH - CHg tai OR5 -CH.CH^Z1 , jossa R^ on vety tai suojaryhmä ja Z1 on korvattavissa oleva radikaali, tai, kun R on vety, sellaisten yhdisteiden seos, joissa Z :11a on molemmat edellä mainitut merkitykset, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on HNR6-A-NRT-X-Y-R1 , jossa A, Rx, X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai suojaryhmää, tai tällaisen amiinin prekursorin kanssa, tai (b) yhdiste, jonka kaava on z3ch2-nr6-a-nr7-x-y-r1
2. U 12 13 vaksi yhdisteeksi, jossa yksi tai useampi radikaaleista R , R , R , R ja R on hydroksiradikaali, (ii) raseeminen alkanoliamiinijohdannainen jaetaan optisesti aktiivisiin enantiomorfeihin, tai (iii) vapaassa emäsmuodossa oleva alkanoliamiinijohdannainen muutetaan tämän happo-additiosuolaksi reaktiolla hapon kanssa. 52 61027
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5797072 | 1972-12-15 | ||
| GB5797072 | 1972-12-15 | ||
| GB4347873A GB1455116A (en) | 1972-12-15 | 1973-09-17 | Pharmaceutical compositions |
| GB4347873 | 1973-09-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI61027B FI61027B (fi) | 1982-01-29 |
| FI61027C true FI61027C (fi) | 1982-05-10 |
Family
ID=26265164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3789/73A FI61027C (fi) | 1972-12-15 | 1973-12-11 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3928412A (fi) |
| JP (1) | JPS5919090B2 (fi) |
| AR (2) | AR213930A1 (fi) |
| AT (3) | AT345791B (fi) |
| BE (1) | BE808666A (fi) |
| CA (1) | CA1031362A (fi) |
| CH (4) | CH605666A5 (fi) |
| CS (1) | CS187389B2 (fi) |
| DD (1) | DD113349A5 (fi) |
| DE (1) | DE2362568C2 (fi) |
| DK (1) | DK158466C (fi) |
| ES (1) | ES421538A1 (fi) |
| FI (1) | FI61027C (fi) |
| FR (1) | FR2210407B1 (fi) |
| GB (1) | GB1455116A (fi) |
| HK (1) | HK24480A (fi) |
| HU (1) | HU169087B (fi) |
| IE (1) | IE38602B1 (fi) |
| IL (1) | IL43795A (fi) |
| IN (1) | IN139418B (fi) |
| KE (1) | KE3030A (fi) |
| LU (1) | LU68997A1 (fi) |
| MY (1) | MY8100035A (fi) |
| NL (1) | NL179203C (fi) |
| NO (1) | NO138335C (fi) |
| SE (1) | SE408794B (fi) |
| SU (2) | SU576917A3 (fi) |
| YU (2) | YU40097B (fi) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4038313A (en) * | 1970-01-08 | 1977-07-26 | Ciba-Geigy Corporation | Cycloalkylureido phenoxy propanolamines |
| US4167581A (en) * | 1972-12-15 | 1979-09-11 | Imperial Chemical Industries Limited | Alkanolamine derivatives and pharmaceutical compositions and uses thereof |
| US4171374A (en) * | 1972-12-15 | 1979-10-16 | Imperial Chemical Industries Limited | Alkanolamine derivatives |
| US4117157A (en) * | 1973-06-22 | 1978-09-26 | Imperial Chemical Industries Limited | Ethanolamine derivatives having β-adrenergic blocking activity |
| US4034112A (en) * | 1973-06-22 | 1977-07-05 | Imperial Chemical Industries Limited | Ethanolamine derivatives having β-adrenergic blocking activity |
| US4041074A (en) * | 1973-07-19 | 1977-08-09 | Imperial Chemical Industries Limited | 1-Hydroxyaryl-2-amidoalkylaminoethanol derivatives |
| GB1573359A (en) * | 1977-12-20 | 1980-08-20 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| US4041075A (en) * | 1973-12-12 | 1977-08-09 | Imperial Chemical Industries Limited | Phenoxy-alkanolamine derivatives |
| AT334385B (de) * | 1973-12-20 | 1976-01-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen |
| US4141987A (en) * | 1974-06-05 | 1979-02-27 | Imperial Chemical Industries Limited | 1-Aryloxy-3-thenamidoalkylamino-2-propanol derivatives |
| GB1521471A (en) * | 1974-06-05 | 1978-08-16 | Randall & Son Ltd J | Token-deposit locks |
| US4162331A (en) * | 1975-06-17 | 1979-07-24 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Substituted N-(carboxymethyl)-3-aminopropan-2-ol derivatives |
| GB1540463A (en) * | 1976-10-07 | 1979-02-14 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| US4172150A (en) * | 1977-05-23 | 1979-10-23 | Imperial Chemical Industries Limited | Cardiac stimulants |
| IE47053B1 (en) * | 1977-05-23 | 1983-12-14 | Ici Ltd | Cardiac stimulants |
| US4219561A (en) * | 1977-09-22 | 1980-08-26 | Imperial Chemical Industries Limited | Alkanolamine derivatives |
| US4239700A (en) * | 1978-10-10 | 1980-12-16 | Texaco Development Corp. | Isatoic anhydride derivatives and use as chain-extenders |
| US4301300A (en) * | 1979-09-06 | 1981-11-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sulfonamide intermediates for adrenergic blocking agents |
| US4281189A (en) * | 1979-09-06 | 1981-07-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sulfonamide intermediates for adrenergic blocking agents |
| FR2477537A1 (fr) * | 1980-03-07 | 1981-09-11 | Francaise Sucrerie | Nouvelles guanidines acylees, urees et urees substituees, leur procede de fabrication et leur application en tant que medicaments |
| FI76551C (fi) * | 1980-11-06 | 1988-11-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-aminopropoxifenylderivat. |
| EP0085286B1 (en) * | 1981-12-17 | 1986-04-30 | Aktiebolaget Hässle | Para-substituted 3-phenoxy-1-carbonylaminoalkylamino-propan-2-ols having beta receptor blocking properties |
| CH653670A5 (de) * | 1983-03-03 | 1986-01-15 | Hoffmann La Roche | Benzamid-derivate. |
| US5238962A (en) * | 1983-03-03 | 1993-08-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzamide derivatives |
| US4593039A (en) * | 1984-04-02 | 1986-06-03 | Merck & Co., Inc. | 1-aryloxy-3-(substituted aminoalkylamino)-2-propanols |
| DE3427309A1 (de) * | 1984-07-25 | 1986-01-30 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue 1-aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3512627A1 (de) * | 1985-04-06 | 1986-10-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Amino-propanol-derivate, verfahren zu deren herstellung, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel |
| JPH0825997B2 (ja) * | 1985-05-14 | 1996-03-13 | ルイス，ウィリアム・ジョン | ３−アミノプロピルオキシフェニル誘導体、その製法およびそれらを含有する医薬組成物 |
| EP0207036A1 (en) * | 1985-06-20 | 1986-12-30 | Aktiebolaget Hässle | New para-substituted 3-phenoxy-1-piperidinecarbonylaminoalkylamino-propanol-2-s having beta receptor blocking properties. |
| GB8607313D0 (en) * | 1986-03-25 | 1986-04-30 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions |
| GB8607312D0 (en) * | 1986-03-25 | 1986-04-30 | Ici Plc | Therapeutic agents |
| PT88988B (pt) * | 1987-11-13 | 1993-02-26 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de derivados da fenetanolamina |
| JP2004137284A (ja) * | 1997-06-17 | 2004-05-13 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | ２−スルファモイル安息香酸誘導体 |
| GB0417802D0 (en) * | 2004-08-10 | 2004-09-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN106977426A (zh) * | 2017-05-27 | 2017-07-25 | 哈尔滨师范大学 | 一种腰果酚苯基脲及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459782A (en) * | 1963-08-26 | 1969-08-05 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-substituted phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes |
| GB1199037A (en) * | 1967-09-27 | 1970-07-15 | Ici Ltd | Alkanolamine Derivatives |
| GB1285038A (en) * | 1969-02-21 | 1972-08-09 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| BE754604A (fr) * | 1969-08-08 | 1971-02-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | Le 1-(2-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-ethyl-aminopropane et ses sels |
-
1973
- 1973-09-17 GB GB4347873A patent/GB1455116A/en not_active Expired
- 1973-12-03 IE IE2183/73A patent/IE38602B1/xx unknown
- 1973-12-04 US US421669A patent/US3928412A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-12-04 CA CA187,289A patent/CA1031362A/en not_active Expired
- 1973-12-06 IN IN2664/CAL/73A patent/IN139418B/en unknown
- 1973-12-10 IL IL43795A patent/IL43795A/xx unknown
- 1973-12-11 FI FI3789/73A patent/FI61027C/fi active
- 1973-12-13 NL NLAANVRAGE7317096,A patent/NL179203C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-13 LU LU68997A patent/LU68997A1/xx unknown
- 1973-12-13 SE SE7316863A patent/SE408794B/sv unknown
- 1973-12-14 CH CH1759473A patent/CH605666A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 SU SU7301981054A patent/SU576917A3/ru active
- 1973-12-14 YU YU3246/73A patent/YU40097B/xx unknown
- 1973-12-14 DD DD175410A patent/DD113349A5/xx unknown
- 1973-12-14 NO NO4794/73A patent/NO138335C/no unknown
- 1973-12-14 FR FR7344780A patent/FR2210407B1/fr not_active Expired
- 1973-12-14 BE BE138894A patent/BE808666A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 AR AR251531A patent/AR213930A1/es active
- 1973-12-14 HU HUIE600A patent/HU169087B/hu unknown
- 1973-12-14 CH CH1340177A patent/CH605667A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 CH CH1340377A patent/CH611876A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 CH CH1340277A patent/CH605668A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 DK DK681673A patent/DK158466C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-12-15 ES ES421538A patent/ES421538A1/es not_active Expired
- 1973-12-15 JP JP48141162A patent/JPS5919090B2/ja not_active Expired
- 1973-12-17 AT AT581577A patent/AT345791B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-12-17 DE DE2362568A patent/DE2362568C2/de not_active Expired
- 1973-12-17 CS CS738727A patent/CS187389B2/cs unknown
-
1975
- 1975-08-26 US US05/607,995 patent/US4010189A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-04-12 AT AT266376A patent/AT344144B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-21 AR AR262359A patent/AR214288A1/es active
-
1977
- 1977-07-26 SU SU772504510A patent/SU695555A3/ru active
- 1977-07-29 AT AT566077A patent/AT351557B/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-03-03 KE KE3030A patent/KE3030A/xx unknown
- 1980-05-08 HK HK244/80A patent/HK24480A/xx unknown
- 1980-11-03 YU YU2806/80A patent/YU42539B/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY35/81A patent/MY8100035A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61027C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat | |
| FI62529C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara etnolaminderivat | |
| CA1066282A (en) | .beta.-ADRENERGIC RECEPTOR BLOCKING AGENTS | |
| US5773469A (en) | Diaryl antimicrobial agents | |
| NO317093B1 (no) | Substituerte kinazolinderivater og anvendelse derav som tyrosin-kinase-inhibitorer | |
| AU2020323429A1 (en) | Urea compound for antagonizing LPA1 receptor | |
| US4059622A (en) | Alkanolamine derivatives | |
| US4083992A (en) | Alkanolamine derivatives | |
| FI65987B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat | |
| US4041075A (en) | Phenoxy-alkanolamine derivatives | |
| CA2340341A1 (en) | Calcilytic compounds | |
| JP4644601B2 (ja) | アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 | |
| JP2011526936A (ja) | 癌の処理のための新規オルト−アミノアニリド | |
| US4131685A (en) | Pharmaceutical compositions and uses of alkanolamine derivatives | |
| US4034112A (en) | Ethanolamine derivatives having β-adrenergic blocking activity | |
| WO2005077892A1 (en) | Calcilytic compounds | |
| US20040009980A1 (en) | Calcilytic compounds | |
| US4167581A (en) | Alkanolamine derivatives and pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| EP0467435A2 (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| ZA200205832B (en) | Calcilytic compounds. | |
| US20040014723A1 (en) | Calcilytic compounds | |
| US4117157A (en) | Ethanolamine derivatives having β-adrenergic blocking activity | |
| US20040192741A1 (en) | Calcilytic compounds | |
| US6797730B2 (en) | Peptide deformylase inhibitors | |
| US4171374A (en) | Alkanolamine derivatives |