NO138335B

NO138335B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkanolaminer

Info

Publication number: NO138335B
Application number: NO4794/73A
Authority: NO
Inventors: Leslie Harold Smith
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1972-12-15
Filing date: 1973-12-14
Publication date: 1978-05-08
Also published as: DK158466C; GB1455116A; FR2210407A1; YU324673A; CS187389B2; NL179203B; US3928412A; JPS4994638A; IL43795A0; DD113349A5; SU695555A3; MY8100035A; CH611876A5; AT344144B; FI61027C; JPS5919090B2; ATA566077A; CH605667A5; IN139418B; ATA266376A

Description

Oppfinnelsen angår analogifremgangsmåte for fremstilling av alkanolaminer med 3-adrenergisk blokkerende aktivitet med den generelle formel:

hvor A betyr en alkylenradikal med fra 2 til 12 karbonatomer,

R betyr et hydrogenatom eller en alkyl-, halogenalkyl-, alkenyl- eller cykloalkylradikal méd hver opp til 10 karbonatomer, eller et arylradikal med den generelle formel:

hvor

2 3 12 13

R , R V R og R , som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogen- eller halogenatom, et hydroksy-, amino-, nitro- eller cyanoradikal, et alkyl-, alkenyl-, alkoksy-, alkyltio-, alkenyloksy eller alkanoylradikal med hver opp til 6 karbonatomer, eller et fenyl- eller fenoksyradikal ellér"et fenylalkoksyradikal med opp til 12 karbonatomer; eller hvor R <2> og

3 12 13

R sammen, og/eller R og R. sammen, danner et buta-1,3-dienylenradikal slik at de sammen med to nærliggende karbonatomer i benzenringen danner et naftylradikal,

R 4betyr et hydrogenatom eller et hydroksy- eller hydroksymetylradikal eller et fenylalkoksyradikal med opp til 12 karbonatomer,

14

R betyr et hydrogenatom eller et aminoradikal eller et dialkylaminoradikal med opp til 12 karbonatomer,

X betyr et karbonyl (-C0-)- eller sulfonyl (-S02~)-radikal og

Y betyr en direkte binding, eller et alkylen-, oksyalkylen- eller alkylenoksyradikal med hver opp til 6 karbonatomer, eller et imino (-NH-)-radikal, eller et alkylimino-, iminoalkylen-, iminoalkylenoksy- eller iminoalkylenkarbonylradikal med hver opp til 6 karbonatomer, eller (unntatt når R betyr et hydrogenatom) et oksygenatom, eller et syreaddisjonssalt derav.

Det kan sees at alkanolaminene fremstilt ifølge oppfinnelsen har et asymmetrisk karbonatom, nemlig karbonatomet i -CHOH-gruppen i alkanolaminsidekjeden, og de kan derfor foreligge i racemisk og optisk aktive former. Det skal forståes at nærværende oppfinnelse gjelder fremstilling av den racemiske form av alkanolaminene og enhver optisk aktiv form som har g-adrenergisk blokkerende aktivitet, idet det er vanlig kjent hvordan en racemisk forbindelse kan oppløses i optisk aktive former og hvordan den 3-adrenergisk blokkerende aktivitet kan bestemmes.

Det skal videre forståes at den Ø-adrenergisk blokkerende aktivitet vanligvis dominerer i den optisk'aktive form som har "S"-absolutt konfigurasjon av nevnte -CHOH-gruppe.

Et egnet alkylenradikal A er f.eks. et etylen-, trimetylen-, tetrametylen-, heksametylen-, dodekametylen-, 1-metyletylen-, 2-metyletylen- eller 1,1-dimetyletylenradikal.

A er fortrinnsvis et etylen-, 1-metyletylen- eller 1,1-dimetyletylenradikal .

R"*" er passende når den betyr et alkyl-, halogenalkyl-, alkenyl- eller cykloalkylradikal, f.eks. et metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl—, n-butyl-, isobutyl-, t-butyl-, n-pentyl-, n-oktyl-, trifluormetyl-, allyl-, cyklopropyl-, cyklopentyl-

eller cykloheksylradikal.

R , R , R eller R er når de betyr et halogenatom, passende f.eks. et fluor-, klor-, brom- eller jodatom.

R<2>, R3, R12 eller R<13> er når de betyr et alkyl-,

alkenyl-, alkoksy-, alkyltio-, alkenyloksy- eller alkanoylradikal, passende f.eks. et metyl-, etyl-, n-propyl-, allyl-, metoksy-, isopropoksy-, metyltio-, allyloksy-, formyl- eller acetylradikal.

R2-, R<3>, R4, R12 eller R<13> er når de betyr et fenylalkoksyradikal, passende f.eks. et benzyloksyradikal.

R 14 er når den betyr et dialkylaminoradikal, passende f.eks. et dimetylaminoradikal.

Y er når den betyr et alkylimino-, iminoalkylen-, iminoalkylenoksy- eller iminoalkylenkarbonyloksyradikal, passende f.eks. et metylimino-, iminometylen-, iminometylenoksy- eller iminometylenkarbonyloksyradikal.

Y.er.uår den betyr et alkylen-, oksyalkylen- eller alkylenoksyradikal, passende f.eks. et metylen-, etylen-, oksyrnetylen-, metylenoksy-, etylenoksy-, trimetylenoksy-, 1-metyletylidenoksy- eller 1-metylpropylidenoksyradikal.

Et passende syreaddisjonssalt av et alkanolamin fremstilt ifølge oppfinnelsen erholdes f.eks. fra en uorganisk syre,

som gir f.eks. et hydroklorid, hydrobromid, fosfat eller sulfat, eller et salt erholdes fra en organisk syre, som f.eks. et. oksalat, laktat, tartrat, acetat, salicylat, citrat, benzoat, 3-naftoat, adipat eller 1,1-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat), eller et salt erholdes fra en sur syntetisk harpiks, som f.eks. en sulfonert polystyrenharpiks.

Et foretrukket alkanolamin fremstilt ifølge oppfinnelsen

er en forbindelse med ovenfor angitte formel hvor A betyr et etylen-, 1-metyletylen- eller 1,1-dimetyletylenradikal og hvor enten a) R^" betyr et hydrogenatom eller et alkyl-, alkenyl-~eUer cykloalkylradikal med hver opp til 6 karbonatomer,

eller et trifluormetylradikal eller et monohydroksyfenyl- eller dihydroksyfenylradikal, Y betyr en direkte ±>inding eller et iminoradikal, X betyr et karbonylradikal, R 2 betyr et hydrogen-. atom eller en klor-, cyano-, nitro-, metyl-, allyl-, metoksy-

eller allyloksysubstituent i orto-stilling i benzenringen og

3 4

R og R begge betyr hydrogenatomer, eller

1 12

b) R betyr et fenylradikal, R betyr et hydrogenatom eller en klor-, nitro-, metyl- eller metoksysubstituent, R 13og

14

R betyr begge hydrogenatomer, Y betyr et metylen-, etylen-, metylenoksy- eller iminoradikal, X betyr et karbonylradikal,

R 2betyr et hydrogenatom eller en klor-, cyano-, nitro-, metyl-, allyl-, metoksy- eller allyloksysubstituent i orto- eller meta-

3 4 stilling i benzenringen og R og R betyr begge hydrogenatomer, eller c) R1 betyr et hydrogenatom eller et alkylradikal med opp til 6 karbonatomer, Y betyr et metylenoksyradikal, X betyr et

2 3 4

karbonylradikal og R , R og R har samme betydning som angitt i a) ovenfor, eller

d) R1 betyr et alkylradikal med opptil 6 karbonatomer

12

eller et fenylradikal, R betyr et hydrogenatom eller en klor-,

13 14

amino-, nitro- eller metylsubstituent, R og R betyr begge hydrogenatomer, Y betyr en direkte binding, X betyr et sulfonylradikal og R 2 , R 3 og R 4 har de betydninger som er angitt i a), eller

e) R betyr et alkyl- eller cykloalkylradikal med hver

12

opp til 6 karbonatomer, eller et fenylradikal, R betyr et hydrogenatom eller en metyl-, metoksy- eller fenylsubstituent,

13 14

R og R betyr begge hydrogenatomer, Y betyr en direkte

binding eller et metylen- eller iminoradikal, X betyr et karbonyl- eller sulfonylradikal, R 2 betyr et hydrogenatom eller

3 4

et hydroksyradikal, R betyr et hydrogenatom og R betyr et hydroksyradikal, eller

f) R"<*>" betyr et alkylradikal med opp til 6 karbonatomer,

Y betyr et oksygenatom eller et metylenoksy-, metylimino-,

iminometylenoksy- eller iminometylenkarbonyloksyradikal,

2 3 4

X betyr et karbonyl- eller sulfonylradikal og R , R og R har

de betydninger som er angitt i e) ovenfor, eller et syreaddisjonssalt derav.

Spesielle alkanolaminer fremstilt ifølge oppfinnelsen er de som er beskrevet i eksemplene. Av disse er de foretrukne forbindelsene på grunn av deres høye kardioselektive p-adrenergisk blokkerende aktivitet (som herefter definer): l-fenoksy-3-3-benzamidoetylamino-2-propanol, l-fenoksy-3-3-benzensulfonamidoetylamino-2-propanol, l-fenoksy-3-3-fenylacetamidoetylamino-2-propanol, l-fenoksy-3-3-fenoksyacetamidoetylamino-2-propanol, l-fenoksy-3-3-(3-fenylureido)etylamino-2-propanol, l-fenoksy-3-(ot-metyl-3-fenylacetamidoetyl)amino-2-propanol, l-fenoksy-3-3-pivalamidoetylamino-2-propanol, l-fenoksy-3-(3-isobutyramido-a-metyletyl)amino-2-propanol, 1-(2-nitrofenoksy)-3-3-isobutyramidoetylamino-2-propanol, 1-fenoksy-3-3-propionamidoetylamino-2-propanol, l-fenoksy-3-3-hydroksyacetamidoetylamino-2-propanol, l-fenoksy-3-B-(2-nitrobenzensulfonamidoetyl)amino-2-propanol, 1-(2-cyanofenoksy)-3-3-propionamidoetylamino-2-propanol, 1-fenoksy-3-£-isopropylsulfonamidoetylamino-2-propanol, l-fenoksy-3-3-(2-klorfenylacetamidoetyl)amino-2-propanol, 1-(2-cyanofenoksy)-3-3-(3-fenylureidoetyl)amino-2-propanol, l-fenoksy-3-3-butyramidoetylamino-2-propanol, l-fenoksy-3-3-(3-n-butylureidoetyl)amino-2-propanol l-fenoksy-3-3-isobutyramidoetylamino-2-propanol, l-fenoksy-3-3-(4-metoksyfenylacetamidoetyl)amino-2-propanol, 1-fenoksy-3-3-acetamidoetylamino-2-propanol, l-fenoksy-3-3-(n-propylsulfonamidoetyl)amino-2-propanol. 1-(2-metoksyfenoksy)-3-3-isobutyramidoetylamino-2-propanol, l-fenoksy-3-(a,a-dimetyl-3-isobutyramidoetyl)amino-2-propanol, og l-fenoksy-3-(a,a-dimetyl-3-fenylacetamidoetyl)amino-2-propanol, og syreaddisjonssaltene derav.

Foretrukne forbindelser på grunn av deres høye nivå for hjertestimulerende aktivitet er (som herefter definert): 1-(4-hydroksyfenoksy)-3-3-(3-fenylureido)etylamino-2-propanol, 1-(3,4-dihydroksyfenoksy)-3-3-isobutyramidoetylamino-2-propanol, 1-(3,4-dihydroksyfenoksy)-3-3-(fenylureido)etylamino-2-propanol, 1-(3-hydroksyfenoksy)-3-3-(3-fenylureido)etylamino-2-propanol, 1-(3-hydroksyfenoksy)-3-3-benzensulfonamidoetylamino-2-propanol, 1-(4-hydroksyfenoksy)-3-3-(3,3-dimetylsulfamido)etylamino-2-propanol,

1-(4-hydroksyfenoksy)-3-3-(3-metoksymetylureido)etylamino-2-propanol, og 1- (4-hydroksyfenoksy)-3-3-(3-n-butyloksykarbonylureido)etylamine-2- propanol,

og syreaddisjonssaltene derav.

Alkanolaminene fremstilles ifølge oppfinnelsen ved enhver kjemisk prosess som er kjent for å være nyttig ved fremstilling av analoge kjemiske forbindelser.

De nye alkanolaminer fremstilles

ved i rekkefølge å sammenføre de følgende fem radikalene ved kjemisk syntese:

i) et aryloksyradikal med den generelle formel:

hvor R 2 , R 3 og R 4 har de ovenfor angitte betydninger, ii) et oksygenert radikal med tre karbonatomer med formelen:

hvor R"* betyr hydrogen eller en beskyttelsesgruppe,

iii) et iminoradikal med formelen -NR 6-,

hvor R betyr hydrogen eller en beskyttelsesgruppe,

iv) et radikal med formelen:

hvor A har den ovenfor angitte betydning og R 7 betyr'hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, og

v) et radikal med formelen:

-X-Y-R<1>

hvor R<*>, X og Y har de ovenfor angitte betydninger, hvorefter dersom en eller flere av R^, R<6> og R^ betyr en beskyttelsesgruppe, en eller flere av beskyttelsesgruppene fjernes.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye alkanolaminer med den generelle formel I ved at

a) en forbindelse med formelen:

2 •} 4 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og 3 Z betyr gruppen eller gruppen

hvor

R <5> betyr hydrogen eller en beskyttende gruppe, og Z -L betyr et utskiftbart radikal, eller, når R 5 betyr hydrogen, en blanding av slike forbindelser med formel II hvor Z 3 har begge de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et amin med formelen:

hvor A, R1, X og Y har de ovenfor angitte betydninger, og R<6> og R , som kan være like eller forskjellige, betyr hver hydrogen eller en beskyttende gruppe.

Forbindelsen med formel II kan fremstilles ved at en fenol med formelen:

2 3 4 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, først omsettes med et oksygenert derivat med tre karbonatomer, f.eks. en forbindelse med formelen: hvor R 5 og Z 1 har den ovenfor angitte betydning, og Z ? betyr et hydroksyradikal eller et radikal som kan fjernes. Dersom Z<2 >betyr et hydroksyradikal, omsettes det erholdte mellomprodukt videre med en forbindelse som vil erstatte det primære hydroksy-2 1

radikalet Z med et utskiftbart radikal Z .

b) en forbindelse med formelen:

16 7 3 hvor A, R , R , R , X, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, eller, når R^ betyr hydrogen, en blanding av slike forbindelser med formel IV hvor Z 3 har begge de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en fenol med formelen:

2 3 4

hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger.

Forbindelsen med formel IV kan fremstilles ved at et oksygenert derivat med tre karbonatomer, f.eks. en forbindelse med formelen: hvor R , Z og Z har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et amin med formelen:

16 7 '

hvor A, R , R , R , X og Y har de ovenfor angitte betydninger.

2

Dersom Z betyr et hydroksyradikal omsettes mellomproduktet videre med et reagens som vil erstatte det primære hydroksy-

2 1 radikalet Z med et utskiftbart radikal Z . c) en forbindelse med formelen hvor R<2>, R<3>, R4, R5 og R<6> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes enten med en forbindelse med formelen: 17 1 hvor A, R , R , X, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, eller, når R^ betyr hydrogen, under reduserende betingelser med en karbonylforbindelse med formelen: 17 i hvor R , R , X og Y har de ovenfor angitte betydninger, og A 2 betyr hydrogen eller et alkylradikal og A betyr et alkylenradikal slik at radikalet har den samme betydning som angitt ovenfor for A; eller d) en forbindelse med formelen 2 3 4 5 6 7 hvor R, R, R, R, R, R. og A har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen: hvor R<1>, X, Y og Z<1> har de ovenfor angitte betydninger, eller når X betyr et karbonylradikal og Y betyr et iminoradikal, med et isocyanat med formelen:

hvor R"*" har den ovenfor angitte betydning;

hvorefter, hvis én eller flere av R , R og R betyr en beskyttende gruppe, fjernes den (de) beskyttende gruppe(r); og eventuelt:

(i) et alkanolaminderivat hvor én eller flere av R<2>, R<3>, R<4>,

12 ' 13

R og R betyr et a-fenylalkoksyradikal kan ved hydrogenolyse omdannes til den tilsvarende forbindelse hvor én eller flere av

2 3 4 12 13

R , R , R , R og R betyr et hydroksyradikal; og/eller

(ii) et racemisk alkanolaminderivat kan spaltes i sine optisk aktive enantiomorfer; og/eller (iii) et alkanolaminderivat i fri baseform kan omdannes til et syreaddisjonssalt derav ved omsetning med en syre.

R er når den skal bety en beskyttelsesgruppe, passende f.eks. et hydrogenolyserbart radikal som fQeks. et a-aryl-

alkyl-, a-arylalkoksy-karbonyl- eller a-arylalkoksymetylradikal, f.eks. et benzyl-, benzyloksykarbonyl- eller benzyloksymetyl-radikal, eller et acylradikal, f.eks. et alkanoylradikal med opp til 20 karbonatomer, f.eks. et acetyl-, t-butoksykarbonyl-eller 2,2,2-trikloretoksykarbonylradikal, eller et aroylradikal med opp til 10 karbonatomer, f.eks. et benzoylradikal eller et a-alkoksyalkylradikal (dvs. et radikal som danner et acetal-radikal med det oksygenerte radikal med tre karbonatomer), f.eks. et tetrahydropyranylradikal, eller et tertiært alkylradikal, f.eks. et t-butylradikal.

R<**> er som beskyttelsesradikal passende et hydrogenolyserbart eller tertiært alkylradikal som angitt for R<**>, eller et relativt lett hydrolyserbart acylradikal, f.eks. et 2,2,2-trikloretoksy-karbonyl- eller t-butoksykarbonylradikal. Det skal forståes at når R^ betyr et acylradikal, må dette radikal være fjernbart under betingelser som ikke vil ødelegge amidbindingen -NR^-X.

Alternativt kan R^ og R^ forenes slik at en beskyttelsesgruppe tjener til å beskytte både oksygen- og nitrogenatomene. En slik beskyttelsesgruppe kan f.eks. være et radikal med formelen -CHR 8 -, hvor R <8>betyr hydrogen, et alkylradikal med opp til 4 karbonatomer eller et arylradikal med opp til 10 karbonatomer, slik at det sammen med de nærliggende oksygen- og nitrogenatomer og to karbonatomer i tre-karbonradikalen danner en oksazolidinkjerne.

R^ er som beskyttelsesgruppe passende f.eks. en hydrogenolyserbar eller tertiær alkylgruppe som angitt for R<5 >eller R<6>. 5 6 7 De hydrogenolyserbare beskyttelsesgruppene R , R eller R kan fjernes, f.eks. ved katalytisk hydrogenolyse, f.eks. ved hydrogenering i nærvær av en palladium-på-kull katalysator, i et inert fortynnings- eller løsningsmiddel, f.eks. etano.l eller vandig etanol. Fremgangsmåten kan akselereres eller fullføres ved nærvær av en sur katalysator, f.eks. salt- eller oksalsyre. 5 6

Acylbeskyttelsesgruppene R eller R kan fjernes ved hydrolyse i nærvær av en base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd,

i et fortynnings- eller løsningsmiddel, f.eks. vann, metanol, etanol eller en blanding av dem. Det skal forståes at de hydrolytiske betingelsene skal være tilstrekkelig milde til å unngå hydrolyse av amid-bindingen -NR^-X.

Den a-^alkoksyalkylbeskyttende gruppe R 5eller beskyt-telsesgruppen -R 8 CH- dannet av R 5 og R 6 sammen, kan fjernes ved hydrolyse i. nærvær av en syre, f.eks. en mineralsyre, som f.eks. vandig saltsyre, og. hydrolysen kan utføres ved temperaturer opp til 100°C.

5 6 7

Den tertiære alkylbeskyttelsesgruppen R , R eller R , eller acylbeskyttelsesgruppen R^ eller R^ kan, når den betyr et tertiært alkoksykarbonylradikal, f.eks. et t-butoksykarbonylradikal, fjernes ved behandling med en syre, f.eks. klor-hydrogen under vannfrie betingelser, f.eks. i eterløsning.

En forbindelse hvor en eller flere av R , R , R , R og R 13 betyr et a-arylalkoksyradikal, f.eks. et benzyloksyradikal, kan omdannes til den tilsvarende forbindelse hvor R 2 , R ~ i , R 4 , R 1 ? og 13

R betyr et hydroksyradikal ved hydrogenolyse„

Optisk aktive enantiomere av alkanolaminene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan erholdes ved oppløsning ved vanlige midler av de tilsvarende racemiske alkanolaminer fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Den nevnte oppløsning kan utføres ved å omsette de racemiske alkanolaminene.med en optisk aktive syre, fulgt av fraksjonert krystallisasjon av den diastereoisomere blanding av salter som således erholdes fra et fortynnings- eller løsnings-middel, f.eks. etanol, hvorefter det optisk aktive alkanolamin frigjøres fra saltet ved behandling med en base. En egnet optisk aktiv syre er eksempelvis (+)- eller (-)-0,0-di-p-toluoyl-vinsyre eller (-)-2,3:4,5-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsyre.

Oppløsningsfremgangsmåten kan lettes ved å behandle det delvis oppløste alkanolaminet i fri baseform som er erholdt efter en enkelt fraksjonert krystallisasjon av den diastereoisomere blanding av salter, med et solubiliseringsmiddel, f.eks. et primært amin, f.eks. allylamin, i et relativt ikke-polart fortynnings- eller løsningsmiddel, f.eks. petroleter.

Alkeanolaminene fremstilt ifølge oppfinnelsen i fri baseform kan omdannes til et syreaddisjonssalt derav ved reaksjon med en syre på vanlig måte.

Som angitt ovenfor har alkanolaminene eller syre-addis jonssaltene derav 3-adrenergisk blokkerende aktivitet og ennvidere er denne aktivitet kardioselektiv. Denne aktivitet kan bestemmes ved reversering av isoprenalin-indusert tachykardi hos rotter eller katter, en standardtest for bestemmelse av 3-adrenergisk blokkerende aktivitet, og ved relativ frihet fra antagonisme mot isoprenalin-indusert vasodilatasjon hos katter eller mot den lindring som frembringes av isoprenalin ved histamin-indusert bronkospasme hos marsvin. Forbindelser som oppviser denne kardioselektive virkning viser en større grad av spesifisitet ved blokkering av de kardiale 3-reseptorene enn 3-reseptorene i de perifere blodkar og bronkiale muskler. Således kan det velges en dose av en slik forbindelse ved hvilken forbindelsen blokkerer de kardiale inotropiske og kronotropiske virkninger av et katecholamin som f.eks. isoprenalin, men som ikke blokkerer av-slapningen av tracheale myke muskler frembragt av isoprenalin eller den perifere vasodilatoriske virkning av isoprenalin. På grunn av denne selektive virkning kan en av disse forbindelser med fordel anvendes sammen med en sympatomimetisk bronkodilator, f.eks. isoprenalin, orciprenalin, adrenalin eller efedrin, ved behandling av astma eller andre sperrende luftveisykdommer, forsåvidt som den kardioselektive forbindelsen vesentlig vil stanse den uønskede stimulerende effekt av bronkodilatorene på hjertet, men ikke vil hindre den ønskede terapeutiske virkning hos bronkodilatoren. Et foretrukket alkanolamin fremstilt ifølge oppfinnelsen er tre til ti ganger mere aktivt som kardioselektivt 3-adrenergisk blokkerende middel enn practolol. Ved doser av et alkanolamin fremstilt ifølge oppfinnelsen som gir effektiv 3-adrenergisk blokade hos rotter eller katter er ingen toksisitet merkbar.

Noen av alkanolaminene fremstilt ifølge oppfinnelsen hvor 2 3 4

en eller flere av substituentene R , R og R betyr et hydroksyradikal, og spesielt de hvor R 4 betyr et hydroksyradikal i 3-

eller 4-stilling i benzenringen, R 2 betyr et hydrogenatom eller et hydroksyradikal i 3-stilling når R 4 er i 4-stilling i benzenringen og R<3> betyr et hydrogenatom, har, i tillegg til 3-adrenergisk blokkerende aktivitet, betydelig hjertestimulerende virkning.

Dette kan påvises enten på ved bevissthet værende eller barbiton-anestetiserte hunder, hvor alkanolaminene eller salter derav frembringer en økning i hjertehastigheten, og/eller en økning av sammentrekningskraften hos hjertet og en økning i hastigheten ved ledning av elektrisk aktivitet gjennom hjertets vev. I mot-

setning til isoprenalin, et kjent hjertestimulerende middel, absorberes alkanolaminene fremstilt ifølge oppfinnelsen eller saltene derav godt, når de administreres oralt og har en betydelig virkningsvarighet. Ved doser av alkanolaminene fremstilt ifølge oppfinnelsen som bevirker effektiv hjertestimulering hos hunder,

er ingen toksiske symptomer merkbare.

Forsøksrapport

Den 3-adrenerge blokkerende virkning av forskjellige forbindelser ble målt ved følgende metode som illustrerer den spesifikke konkurrerende antagonisme hos et 3-adrenergt blokkerende middel for kardiale Ø-reseptorpunkter ved hemning aV isoprenalin-fremkalt tachykardi i bedøvede katter.

En katt ble bedøvet med kloralose, i en dose på 80 mg/kg kroppsvekt gitt intravenøst, og dens hjertetakt og blodtrykk ble kontinuerlig nedtegnet. Isoprenalin [1- (3,4-dihydroksyfenyl)-2-isopropylaminoetanol] ble derefter administrert intravenøst til katten med mellomrom på 10 minutter, i en dose på 0,20 yg/kg kroppsvekt hver gang. Hver injeksjon av isoprenalin forårsaket en forbigående økning i hjertetakten (en tachykardi) og et forbigående fall i blodtrykket, og gjennomsnittet av tre økninger 1 hjertetakt, målt i slag pr. minutt, ble betegnet som kontroll-tachykardi. Prøveforbindelsen ble derefter administrert til katten ved kontinuerlig intravenøs infusjon med en gitt hastighet (vanligvis i området mellom 1 og 10 yg/kg kroppsvekt pr. minutt) i en periode på 30 minutter, mens hjertetakt og blodtrykk hos katten fremdeles ble kontinuerlig nedtegnet (det skal forstås at administrering av forbindelsen kan i seg selv ha en viss innvirkning på hjertetakten og/eller blodtrykket hos katten). Isoprenalin ble igjen administrert intravenøst med mellomrom på 10 minutter i en dose på 0,20 yg/kg kroppsvekt hver gang, og den tachykardi som ble frembragt ved administrering av iso-

prenalin 30 minutter efter man begynte infusjon av prøveforbindelsen, ble målt (idet økningen i hjertetakt ble beregnet under anvendelse av hjertetakten umiddelbart før administreringen av isoprenalin,

og ikke nødvendigvis hjertetakten ved forsøkets begynnelse, som basislinje). Forskjellen mellom denne tachykardi og kontroll-tachykardi ble derefter uttrykt som en prosent av kontroll-tachykardi, og denne prosentverdi betegnes som "prosentvis hemning av kontroll-tachykardi".

Infusjonshastigheten for prøveforbindelsen ble derefter øket i geometrisk progresjon, slik at prøveforbindelsen ble administrert i suksessive perioder på 30 minutter ved hver hastighet, og isoprenalin-fremkalt tachykardi ble målt som beskrevet ovenfor, inntil man nådde en dose av prøveforbindelsen som forårsaket 75% hemning av kontroll-tachykardi. Den prosentvise hemning av kontroll-tachykardi ble derefter avsatt grafisk mot logaritmen av den totale mengde av prøveforbindelsen som ble infusert i løpet av 30 minutter umiddelbart før måling av hver tachykardi, og den. dose som ved infusering i 30 minutter fremkalte en 50% hemning av kontroll-tachykardi, ble bestemt fra kurven. Denne dose,

som betegnes EDj-0 og er angitt i yg/kg kroppsvekt, tas som et mål for prøveforbindelsens |3-adrenerge blokkerende virkning.

De oppnådde resultater er vist i de følgende tabeller:

Som en sammenligning har practolol, et kjent kardioselektivt, 3-adrenergt blokkerende middel, en ED^Q på 210.

Oppfinnelsen skal illustreres ved de følgende eksempler.

Eksempel 1

En blanding av 3,0 g 2,3-epoksy-l-fenoksypropan, 50 ml n-propanol, 4,0 g B-benzamidoetylaminhydroklorid og en løsning av 0,8 g natriumhydroksyd i 5 ml vann oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk og residuet omrøres med 40 ml vandig 2n saltsyre. Blandingen filtreres og den faste rest krystalliseres fra etanol. Det erholdes således 3-B_benzamido-etylamino-l-fenoksy-2-propanol-hydroklorid, sm.p. 198-199°C.

Eksempel 2

En blanding av 0,75 g 2,3-epoksy-l-fenoksypropan, 25 ml n-propanol, 1,18 g B-benzensulfonamidoetylaminhydroklorid og en løsning av 0,42 g natriumbikarbonat i 5 ml vann oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk og residuet omrøres med 25 ml vandig ln natrium-hydroksydløsning. Blandingen vaskes tre ganger med 25 ml eter hver gang, og den vandige alkaliske fase nøytraliseres med iseddik. Blandingen ekstraheres tre ganger med 25 ml'etylacetat hver gang, og de kombinerte ekstraktene tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet tilsettes til en løsning av 0,6 g oksalsyre i 30 ml etylacetat. Blandingen filtreres og det faste residuum vaskes med etylacetat og krystalliseres fra acetonitril. Det erholdes således l-fenoksy-2-B-benzensulfonamidoetylamino-2-propanol-oksalat, sm.p. 135-137°C.

Eksempel 3

En blanding av 1,5 g 2,3-epoksy-l-fenoksypropan, 50 ml n-propanol, 2,31 g 8-fenoksyacetamidoetylaitiin-hydroklorid og en løsning av 0,4 g natriumhydroksyd i 5 ml vann oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk og residuet omrøres med 20 ml vandig ln natrium-hydroksydløsning. Blandingen ekstraheres tre ganger med 20 ml etylacetat hver gang, og de kombinerte ekstrakter tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet tilsettes til en løsning av 2,5 g oksalsyre i 100 ml eter. Blandingen filtreres og den faste rest krystalliseres fra acetonitril. Det erholdes således l-fenoksy-3-B-fenoksyacetamidoetylamino-2-propanol-oksalat, sm.p. 131-133°C.

Det 3-fenoksyacetamidoetylamin-hydroklorid som anvendes

som utgangsmateriale^ kan erholdes på følgende måte:

En blanding av 8,3 g metyl-fenoksyacetat og 10,8 ml etylendiamin oppvarmes ved 90°C i 18 timer og avkjøles så og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i etylacetat, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og filtreres og filtratet surgjøres med eterisk saltsyre. Blandingen filtreres og den faste rest krystalliseres fra etanol. Det erholdes på denne måte 8-fenoksyacetamidoetylamin-hydroklorid, sm.p. 159-160°C.

Eksempel 4

En blanding av 1,5 g 2,3-epoksy-l-fenoksypropan, 50 ml n-propanol, 2,15 g Ø-fenylacetamidoetylamin-hydroklorid og en løsning av 0,4 g natriumhydroksyd i 5 ml vann oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk og residuet omrøres med 20 ml vandig IN natrium-hydroksydløsning. Blandingen ekstraheres tre ganger med 20 ml etylacetat hver gang og de kombinerte ekstrakter tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk og resten krystalliseres fra etylacetat. På denne måten erholdes l-fenoksy-3-Ø-fenylacetamido-etylamino-2-propanol, sm.p. 124-125°C.

Eksempel 5

En blanding av 1,5 g 2,3-epoksy-l-fenoksypropan, 50 ml n-propanol og 1,79 g 0-(3-fenylureido)-etylamin oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk og residuet krystalliseres fra etylacetat. Det erholdes l-fenoksy-3-0-(3-fenylureido)-etylamino-2-propanol, sm.p. 144-145°C.

Eksempel 6

Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 gjentas bortsett fra at passende 2,3-epoksy-l-fenoksypropan (eller tilsvarende 3-klor-l-fenoksy-2-propanol) og passende Ø-karboksamidoetylamin anvendes som utgangsmaterialer. På denne måten erholdes de forbindelser som er beskrevet i den følgende tabell:

Mange av de B-kårboksamidoetylaminer som anvendes som utgangsmaterialer er nye forbindelser og kan fremstilles ved en fremgangsmåte som er eksemplifisert ved den følgende fremstilling av B-cyklopentankarboksamidoetylamin: En blanding av 12,8 g metan-cyklopentankarboksylat dg 26,6 ml etylendiamin oppvarmes ved 90°C i 18 timer, avkjøles så

og omrøres med 100 ml vann. Blandingen filtreres og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Resten oppløses så

i 20O ml etylacetat og løsningen tilsettes til en løsning av 2,4 g oksalsyre i en blanding av 250 ml aceton og 250 ml etylacetat. Blandingen filtreres og den faste rest krystalliseres fra etanol. Det erholdes, på denne måten Ø-cyklopentankarboksamidoetylamin-hydrogenoksalat, sm.p. 164-165°C.

De følgende aminer kan på lignende måte fremstilles fra passende metyl- eller etylester og etylendiamin:

Eksempel 7

Fremgangsmåten, som er beskrevet i eksempel 2 gjentas bortsett fra at passende 2,3-epoksy-l-fenoksypropan og passende 3-sulfonamidoetylamin anvendes som utgangsmaterialer. På denne måte erholdes de forbindelser som er beskrevet i den følgende tabell:

Det 3-metansulfonamidoetylamin som anvendes som utgangsmateriale kan erholdes på følgende måte: Metansulfonylklorid (5,7 g) tilsettes dråpevis til en avkjølt løsning av 30 g etylendiamin i 100 ml vann i løpet av 10 minutter og blandingen omrøres i ytterligere 30 minutter og nøytraliseres så med 4,2 g natriumbikarbonat. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk og resten ekstraheres tre ganger med 200 ml kokende acetonitril hver gang. De kombinerte ekstrakter tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk og resten oppløses i en blanding av 90 ml etylacetat og 10 ml metanol. Løsningen tilsettes til en løsning .av.6 .g oksalsyre-i 100 ml etylacetat, blandingen filtreres og dén faste rest vaskes med etylacetat. Det erholdes således .>,_, _ 2-met.ansulfonamidoetylamin-hydrogenoksalat, sm.p. 170-174 G~ •

(med spaltning) .. ;>i-.j_ - i 1 < ..

Andre nye (3-sulfonamidoetylaminer som kan fremstilles på'' lignéridé måte'"og:som har blitt karakterisert er beskrevet i dén JX følgende tabell':

Eksempel 8-. -.• • Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 4 gjentas bortsett fra at passende 2,3-epoksy-l-fenoksypropan"og passende , ; 3-karboksamidoetylamin anvendes som utgangsmaterialer. På denne måten erholdes de forbindelser, som er beskrevet i den følgende .-. v: tabell: y

De Ø-karboksamidoetylaminer som anvendes som utgangs-: materialer kan fremstilles ifølge en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i siste del av eksempel 6. De aminer som har blitt karakterisert er beskrevet i den følgende tabell:

Det 3-hydroksyacetamidoetylamin som anvendes som utgangsmateriale kan erholdes ved oppvarming av 2-hydroksymetyl-imidazolin (sm.p. 87-88°C, erholdt fra etylglykolat og etylendiamin).,. under tilbakeløp med vann i 15 minutter. ' "

Eksempel 9

Fremgangsmåten som erfbeskrevet i eksempel 5 gjentas bortsett fra at passende '2,3-epoksy-l-fenoksypropan og passende .. 3-ureidoetylamin anvendes som utgangsmaterialer. Det erholdes på denne måten de forbindelser som er beskrevet i følgende tabell:

Det 0- (3-n-butylureido) etylainin som anvendes som utgangsmateriale kan erholdes på følgende måte: En løsning av 22,6 ml n-butylisocyanat i 50 ml kloroform tilsettes dråpevis i løpet av 45 minutter til en løsning av 26,6 ml etylendiamin i 50 ml kloroform som avkjøles til mellom -10 og 0°C. Blandingen omrøres så ved laboratorietemperatur i 2 timer og filtreres og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet løses i 150 ml toluen og blandingen inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i 50 ml etylacetat og løsningen tilsettes til en løsning av 12,4 g oksalsyre i lOO ml etylacetat. Etylacetatet fjernes ved dekantering og residuet utgnis med 50 ml acetonitril. Blandingen filtreres og den faste rest krystalliseres fra etanol. Det erholdes på denne måten 3-(3-n-butylureido)-etylamin-hydrogenoksalat, sm.p. 138-139°C.

Andre nye 3-ureidoetylaminer som kan fremstilles på lignende måte og som har blitt karakterisert er beskrevet i den følgende tabell:

Eksempel 10

Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5 gjentas bortsett fra at passende 2,3-epoksy-l-fenoksypropan og passende 3-karboksamidoalkylamin anvendes som utgangsmaterialer. Det erholdes på denne måten de forbindelser som er beskrevet i den følgende tabell:

Det l-metyl-2-(fenylacetamido)etylamin som anvendes som utgangsmateriale kan erholdes på følgende måte: En blanding av 32,8 g etylfenylacetat og 44,4 g 1,2-diaminopropan oppvarmes til 90°C i 18 timer og oppløses så i 100 ml toluen. Løsningen inndampes til tørrhet under redusert trykk, resten utgnis med 100 ml acetonitril og 200 ml eter og blandingen filtreres. Den faste rest krystalliseres fra acetonitril og omrøres så med en blanding av 10 ml vandig 2n natriumhydroksyd-løsning og 20 ml mettet vandig natriumkloridløsning. Blandingen ekstraheres fire ganger med 50 ml kloroform hver gang og de kombinerte ekstrakter tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet utgnis med eter og petroleter (k.p. 60-80°C) og blandingen filtreres. Det faste residuum vaskes med petroleter (k.p. 60-80°C) og det erholdes på denne måten l-metyl-2-(fenylacetamido)etylamin,

sm.p. 46-48°C.

På lignende måte kan det erholdes:

fra etylisobutyrat og 1,2-diaminopropan, l-metyl-2-isobutyramidoetylamin, k.p. l06°C/0,3 mm (hydrogenoksalat sm.p. 141-143 C efter krystallisasjon fra en blanding av etanol og etylacetat),

fra etylheksanoat og 1,2-diaminopropan, l-metyl-3-heksan-amidoetylamin, k.p. 136°C/0,15 mm,

fra metylisobutyrat og 1,3-diaminopropan, y-isobutyr-amidopropylamin, k.p. 120-122°C/0,2 mm,

fra etylisobutyrat og 1,4-diaminobutan, 4-isobutyramido-butylamin-hydroklorid, sm.p. 153-154°C (efter krystallisasjon fra en blanding av etanol og etylacetat),

fra etylacetat og 1,6-diaminoheksan, 6-acetamido-heksyl-amin, k.p. 123-130°C/0,13 mm.

Eksempel 11

En blanding av 0,64 g 3-benzylamino-l-fenoksy-2-propanol, 1,44 g B-(2-metyl-2-p-klorfenoksybutyramido)etylklorid og 0,42 g natriumbikarbonat oppvarmes ved 120°C i 18 timer og avkjøles så

og omrøres med 25 ml etylacetat og 25 ml vann. Etylacetatfasen avskilles, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Det erholdes på denne måten som en olje, som anvendes uten ytterligere rensing, l-fenoksy-3-[N-benzyl-N-B-(2-metyl-2-p-klorfenoksybutyramido)etyl]amino-2-propanol.

En blanding av 1,9 g av den ovennevnte forbindelse,

40 ml etanol, 1 ml lin vandig saltsyre og 0,2 g 30%ig palladium-på-kull katalysator rystes med hydrogen ved laboratorietemperatur og atmosfærisk trykk inntil hydrogenopptageIsen opphører. Blandingen filtreres og filtratet Inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i 50 ml eter og løsningen tilsettes til en løsning av 0,6 g oksalsyre i 25 ml etylacetat. Blandingen filtreres og den faste rest krystalliseres fra acetonitril. Det erholdes på denne måten l-fenoksy-3-0-(2-metyl-2- fenoksybutyramido)etylamino-2-propanol-oksalat, sm.p. 112-113°C.

Eksempel 12

En løsning av 2,5 g l-fenoksy-3-0-(p-benzyloksy-benzamido)-etylamino-2-propanol (eksempel 6) i 50 ml av en 1:1 v/v blanding av etanol og eddiksyre rystes i 1 time med hydrogen ved laboratorietemperatur og atmosfærisk trykk i nærvær av 400 mg av en 5%ig palladium-på-kull katalysator,, hvorved det absorberes 180 ml hydrogen. Blandingen filtreres, filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk og residuet oppløses i vann.

Løsningen ekstraheres med etylacetat og ekstrakten tørkes og inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i etylacetat og en løsning av oksalsyre i aceton tilsettes. Blandingen filtreres og den faste rest krystalliseres fra etanol. Det erholdes således 1-fenoksy-3- 0-(p-hydroksybenzamido)etylamino-2-propanol-hydrogenoksalat,

sm.p. 152-154°C (med spaltning).

Eksempel 13

En blanding av 2,5 g l-p-benzyloksyfenoksy-2,3-epoksy-

propan, 1,79 g 0-(3-fenylureido)etylamin og 20 ml isopropanol oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer og avkjøles så og inndampes til tørrhet under redusert -trykk. Residuet suspenderes i eddiksyre og rystes i 30 minutter i nærvær av en 30%ig palladium-på-kull katalysator og i en hydrogenatmosfære^ ved laboratorietemperatur og atmosfærisk trykk, hvorved 255 ml hydrogen absorberes.

Blandingen filtreres, filtratet inndampes til tørrhet under

redusert trykk og resten oppløses i metanol. En løsning av oksal-

syre i eter tilsettes og blandingen filtreres. Den faste rest krystalliseres fra en blanding av metanol og eter og det erholdes således l-p-hydroksyfenoksy-3-0-(3-fenylureido)etylamino-2-propanol-hemioksalatr sm.p. 164-165°C.

Fremgangsmåten ovenfor gjentas bortsett fra at passende l-benzyloksyfenoksy-2,3-epoksypropan (fremstilt ifølge konvensjonelle metoder fra tilsvarende benzyloksyfenol og epiklorhydrin) og passende Ø-substituert-etylaminderivat (fremstilt som beskrevet foran), og det erholdes på denne måten de forbindelser som er beskrevet i den følgende tabell:

1-(p-hydroksyfenoksy)-3-T-isobutyramidopropylamino-2-propanol-hemioksalat-hemlhydrat har sm.p. 179-180°C (krystallisert fra en blanding av metanol og eter).

Eksempel 14

p-tolylisocyanat (2,9 g) tilsettes langsomt til en løsning av 8,12 g l-p-benzyloksyfenoksy-3-(N-benzyl-N-p-aminoetyl)amino-

2- propanol i 50 ml toluen som holdes ved laboratorietemperatur. Blandingen fortynnes med petroleter og filtreres og den faste rest krystalliseres fra en blanding av etylacetat og petroleter. Det erholdes således l-p-benzyloksyfenoksy-3-[N-benzyl-N-B-(3-p-tolylureido) etyl ] amino-2-propanol.

En løsning av 6,55 g av det ovenstående produkt i eddiksyre rystes med hydrogen i nærvær av en 30%ig palladium-på-kull katalysator ved laboratorietemperatur og atmosfærisk trykk inntil 500 ml hydrogen har blitt absorbert og hydrogenopptagelsen opp-hører. Blandingen filtreres, filtratet inndampes til tørrhet og residuet omdannes til oksalatsaltet som krystalliserer fra vann. På denne måten erholdes l-p-hydroksyfenoksy-3-p-(3-p-tolylureido)-etylamino-2-propanol-hemioksalat, sm.p. 173-174°C (som inne-holder et kvart mol krystallvann). l-p-benzyloksyfenoksy-3-(N-benzyl-N-B-aminoetyl)amino-2-propanol som anvendes som utgangsmateriale kan erholdes på følgende måte: En blanding av 51,2 g 1-p-benzyloksyfenoksy-2,3-epoksypropan, 51,3 g N-benzyl-N-B-isobutyramidoetylamin-hydroklorid, 200 ml vandig ln natriumhydroksydløsning og 600 ml isopropanol oppvarmes under tilbakeløp i 17 timer og inndampes så til tørrhet under redusert trykk. Residuet rystes med en blanding av kloroform og vann og kloroformskiktet tørkes og inndampes til tø rrhet. Residuet tilsettes til en løsning av 200 g kaliumhydroksyd i 400 ml etanol og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 96 timer og fortynnes så med vann og ekstraheres med eter. Eter-ekstrakten vaskes med vann, tørkes og inndampes til tørrhet. Det erholdes på denne måten som oljeaktig rest 1-p-benzyloksyfenoksy-3- (N-benzyl-N-B-aminoetyl)amino-2-propanol som anvendes uten ytterligere rensning.

Eksempel 15

Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 14 gjentas bortsett fra at passende isocyanat anvendes istedenfor p-tolylisocyanat. Det erholdes på denne måten de forbindelser som er beskrevet i den følgende tabell:

Eksempel 16

En blanding av 5,12 g l-m-benzyloksyfenoksy-2,3-

- epoksypropan, 5,38 g N-benzyl-N-B-(3-fenylureido)etylamin og

50 ml isopropanol oppvarmes under tilbakeløp i 17 timer, avkjøles og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i eddiksyre og rystes i 19 timer i nærvær av en 30%ig palladium-på-kull katalysator og i en hydrogenatmosfære ved laboratorietemperatur og atmosfærisk trykk, inntil 830 ml hydrogen var absorbert. Blandingen filtreres, filtratet inndampes til tørrhet og residuet oppløses i etanol. En oksalsyreløsning i eter tilsettes, blandingen filtreres og den faste rest krystalliseres fra vann. Det erholdes således l-m-hydroksyfenoksy-3-0-(3-fenylureido)etylamino-2-propanol-hemioksalat-hemihydrat,

sm.p. 145-146°C.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte gjentas bortsett fra at 1-(3,4-dibenzyloksyfenoksy)-2,3-epoksypropan anvendes istedenfor l-m-benzyloksyfenoksy-2,3-epoksypropan. Det erholdes således 1-(3,4-dihydroksyfenoksy)-3-0-(3-fenylureido)etylamino-2-propanol-hemioksalat, sm.p. 122°C med spaltning (krystallisert fra isopropanol).

N-benzyl-N-Ø- (3-fenylureido) etylaminet som anvendes som

utgangsmateriale kan erholdes på følgende måte:

Benzaldehyd (13 g) tilsettes dråpevis til en omrørt løsning av N-0-(3-fenylureido)etylamin (20 g) i etanol (100 ml) som holdes ved 5°C. Blandingen omrøres så i 1 time ved laboratorietemperatur, etanol (200 ml) tilsettes og blandingen omrøres igjen og kjøles til 5°C. Natriumborhydrid (5 g) tilsettes porsjonsvis ved denne temperatur og blandingen omrøres så i 2 timer ved laboratorietemperatur. Vandig eddiksyre tilsettes sr- for å ødelegge overskudd natriumborhydrid, blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk og residuet suspenderes i vandig natriumhydroksydløsning. Suspensjonen ekstraheres med etylacetat og ekstrakten rystes så med vandig 2ri saitsyre. Blandingen filtreres og den faste rest vaskes med vann og etylacetat og tørkes. Det erholdes således N-benzyl-N-Ø-(3-fenylureido) etylamin-hydroklorid, sm.p. 166°C.

Eksempel 17

Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 gjentas bortsett fra at passende 2,3-epoksy-l-fenoksypropan og passende 3-karboksamidoetylamin anvendes som utgangsmaterialer. Det erholdes på denne måten de forbindelser som er beskrevet i den følgende tabell:

Eksempel 18

Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2 gjentas bortsett fra at passende 2,3-epoksy-l-fenoksypropan og passende 3-sulfonamidoetylamin anvendes som utgangsmateriale. Det erholdes på denne måten de forbindelser som er beskrevet i den følgende tabell:

Eksempel 19

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 gjentas bortsett fra at passende 2,3-epoksy-l-fenoksypropan og passende 3-ureidoetylamin anvendes som utgangsmateriale. Det erholdes på denne måten de forbindelser som er beskrevet i den følgende tabell:

Eksempel 20

Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5 gjentas bortsett fra at passende 2,3-epoksy-l-fenoksypropan og passende Ø-amidoalkylamin anvendes som utgangsmaterialer. Det erholdes på denne måten de forbindelser som er beskrevet i de følgende tabeller:

De forbindelser som bare isoleres som oljer renses ved tykkskiktkromatografi og deres struktur bekreftes ved proton-magnetisk resonansspektroskopi.

De forskjellige Ø-amidoalkylaminderivater som anvendes

som utgangsmaterialer kan erholdes ved lignende fremgangsmåter som den som er beskrevet i annen del av eksempel 10. De som er karakterisert kan erholdes som følger: fra 2-nitrobenzensulfonylklorid og 1,2-diaminopropan, 1-mety1-2-(2-nitrosulfonamido)etylamin, sm.p. 178-179°C efter krystallisasjon fra etanol,

fra etylisobutyrat og l,2-diamino-2-metylpropan, 1,l-dimetyl-2-isobutyramidoetylamin (hydroklorid sm.p. 269-270°C

efter krystallisasjon fra etanol),

fra etylfenylacetat og l,2-diamino-2-metylpropan,

1,l-dimetyl-2-fenylacetamidoetylamin (hydroklorid, sm.p. 268-270°C efter krystallisasjon fra etanol) og

fra benzensulfonylklorid og 1,12-diaminododekan, 12-benzensulfonamidododekylamin, sm.p. 77-80°C efter krystallisasjon fra en blanding av etylacetat og petroleter.

Eksempel 21

Fremgangsmåten fra eksempel 12 gjentas bortsett fra at l-fenoksy-3-3-(2,5-dibenzyloksybenzamido)etylamino-2-propanol (oksalat sm.p. 176-178°C, fremstilt som beskrevet i eksempel 1

fra 3-(2,5-dibenzyloksybenzamido)etylamin, sm.p. 96-98°C) eller l-fenoksy-3-3-(3,4-dibenzyloksybenzamido)etylamino-2-propanol (eksempel 6) anvendes som utgangsmaterialer. På denne måten erholdes respektive l-fenoksy-3-3-(2,5-dihydroksybenzamido)-etylamino-2-propanol (hemioksalat, sm.p. 195-197°C efter krystallisasjon fra en blanding av etanol og vann) og l-fenoksy-3-3- (3,4-dihydroksybenzamido)etylamino-2-propanol, sm.p. 178-

180°C efter krystallisasjon fra etanol.

Eksempel 22

Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 13 gjentas bortsett fra at passende 3_substituert etylamin anvendes istedenfor 3~(3-fenylureido)etylamin. Det erholdes på denne måten de forbindelser som er beskrevet i den følgende tabell:

Eksempel 23

Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 14 gjentas bortsett fra at passende isocyanat anvendes istedenfor p-tolylisocyanat. Det erholdes på denne måten de forbindelser som er beskrevet i følgende tabell:

Eksempel 24

Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 16 gjentas bortsett fra at passende l-benzyloksyfenoksy-2,3-ePoksypropan og passende N-benzyl-N-3-amidoetylamin anvendes som utgang!-materialer. På denne måten erholdes de forbindelser som er beskrevet i den følgende tabell:

N-benzyl-N-amidoetylaminderivater som anvendes som utgangsmaterialer kan erholdes ved lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i den siste del av eksempel 16, fra benzaldehyd og det passende B-amidoetylamin, N-benzyl-N-p-isobutyramidoetylamin-hydroklorid har sm.p. 197-199°C og N-benzyl-N-3-benzensulfonamidoetylamin-hydroklorid har sm.p. 173-175°C.

Eksempel 25

Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 16 gjentas bortsett fra at 1-p-benzyloksyfenoksy-2,3-epoksypropan og N-benzyl-N-[l-metyl-2-(3-fenylureido)]etylamin anvendes som utgangsmaterialer. Det erholdes på denne måten l-p-hydroksyfenyl-3-[l-metyl-2-(3-fenylureido)]etylamino-2-propanol, karakterisert som oksalathydratet med sm.p. 81°C (med spaltning) efter krystallisasjon fra etanol.

N-benzyl-N-[l-metyl-2-(3-fenylureido)letylaminet som anvendes som startmateriale kan erholdes på følgende måte: En blanding av etylfenylkarbamat (50 g) og 1,2-diaminopropan (105 g) oppvarmes til 125°C i 17 timer og avkjøles, og overskudd amin fjernes ved inndampning under redusert trykk. Residuet oppløses i etylacetat og løsningen vaskes med mettet saltløsning, tørkes og inndampes til tørrhet. Residuet utgnis med toluen og det erholdes på denne måten som fast rest 1-metyl-2-(3-fenylureido)etylamin, som anvendes uten ytterligere rensing.

Benzaldehyd (6,05 g) og det ovenstående amin (10 g) kondenseres og produktet reduseres under lignende betingelser som de som er beskrevet i siste del av eksempel 16. På denne måten erholdes N-benzyl-N-[l-metyl-2-(3-fenylureido)]etylamin som efter krystallisasjon fra isopropanol har sm.p. 118-120°C.

Eksempel 26

En blanding av dimetylkarbamoylklorid (2,15 g) , 1-p-benzyloksyfenoksy-3- (N-benzyl-N-Ø-aminoetyl)amino-2-propanol (8,12 g), vannfritt kaliumkarbonat (2,76 g) og toluen (60 ml) omrøres ved laboratorietemperatur i 2 timer og fortynnes så med etylacetat. Løsningen vaskes med vann, tørkes og inndampes til tørrhet og residuet oppløses i eddiksyre. Løsningen rystes med hydrogen ifølge en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i den andre delen av eksempel 14, og det erholdes l-p-hydroksyfenoksy-3-0- (3, 3-dimetylureido) etylaminb-2-propanol-oksalat-hemihydrat, sm.p. 181°C efter krystallisasjon fra metanol.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte gjentas bortsett fra at det anvendes dimetylsulfamoylklorid istedenfor dimetylkarbamoylklorid, og at dibenzylmellomproduktet renses ved kromatografi på silikagel ved bruk av en 1:1 volum/volum blanding av etylacetat og kloroform som elueringsmiddel, før benzylgruppene fjernes ved hydrogenolyse. Det erholdes da l-p-hydroksyfenoksy-3-0-(3,3-dimetylsulfamido)etylamino-2-propanol-hemioksalat-hemihydrat, sm.p. 171-172°C (med spaltning) efter krystallisasjon fra etanol.

Eksempel 27

En løsning av 2,1 g trifluoreddiksyreanhydrid i 5 ml toluen tilsettes i løpet av 15 minutter til en isavkjølt løsning av 3,0 g l-fenoksy-3-(N-benzyl-N-B-aminoetyl)amino-2-propanol og 1,01 g trietylamin i 30 ml toluen og blandingen omrøres i ytterligere 30 minutter og vaskes så fire ganger med 20 ml vann hver gang. Toluenfasen avskilles, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i 50 ml etanol og løsningen rystes med hydrogen i nærvær av 0,5 g.av en 30%ig palladium-på-kull katalysator ved laboratorietemperatur og atmosfæretrykk inntil 230 ml hydrogen har blitt-absorbert. Blandingen filtreres, filtratet inndampes til tørrhet og resten krystalliseres fra en blanding av etylacetat og petroleter (k.p. 60-80°C). På denne måte erholdes l-fenoksy-3-Ø-trifluoracetamidoetylamino-2-propanol, sm.p. 106-108' * l-fenoksy-3- (N-benzyl-N-3-aminoetyl)amino-2-propanolen som anvendes som startmateriale kan erholdes på lignende måte som den som er beskrevet i den tredje del av eksempel 14, bortsett fra at 1-fenoksy-2,3-epoksypropan anvendes istedenfor 1-p-benzyloksyfenoksy-2,3-epoksypropan.- Det erholdes således l-fenoksy-3-(N-benzyl-N-3-aminoetyl)amino-2-propanol, sm.p. 209-210°C efter krystallisasjon fra etanol.

Eksempel 28

En løsning av 3,74 g l-fenoksy-3-(N-benzyl-N-p-aminoetyl)-amino-2-propanol, 0,6 g metylformiat og 1,6 8 g natriumbikarbonat i 40 ml n-propanol oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer og inn-

dampes så til tørrhet under redusert trykk. Residuet rystes med hydrogen ifølge en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 27 og det erholdes således l-fenoksy-3-3-formamido-etylamino-2-propanol, sm.p. 107-109°C efter krystallisasjon fra etylacetat.

Eksempel 29

En blanding av 1,2-diaminopropan (44,4 g) og etylacetat

(17,6 g) oppvarmes under tilbakeløp i 48 timer og destilleres så,

idet den fraksjon som har kokepunkt 112-113°C/0,35 mm oppsamles. Dette materiale oppløses i acetonitril (200 ml) og eterisk salt-syreløsning tilsettes. Blandingen filtreres og det erholdes på

denne måten som fast rest en blanding av hydrokloridene av N-(2-amino-l-metyletyl)acetamid og N-(2-aminopropyl)acetamid.

Benzensulfonylklorid (8,8 g) tilsettes dråpevis i løpet av

1 time til en omrørt blanding av den ovenstående hydroklorid-

blanding (7,5 g), vann (50 ml) og natriumbikarbonat (8,4 g) og blandingen omrøres ved laboratorietemperatur i ytterligere 18 timer og ekstraheres så to ganger med kloroform (50 ml hver gang). De kombinerte kloroformekstrakter tørkes og inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet oppvarmes under tilbakeløp med vandig 5n saltsyre (50 ml) i 18 timer. Blandingen avkjøles,

vaskes med kloroform (50 ml) og inndampes så til tørrhet under redusert trykk. Det erholdes således som fast rest en blanding av hydrokloridene av N-(2-aminopropyl)benzensulfonamid og N-(2-amino-l-metyletyl)benzensulfonamid.

En blanding av den ovenstående blanding av hydroklorider

(2,5 g), n-propanol (40 ml), natriumbikarbonat (0,84 g) og 1-fenoksy-2,3-epoksypropan (1,5 g) oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer, avkjøles og filtreres og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet ekstraheres tre ganger med kloroform (30 ml hver gang) og de kombinerte ekstraktene tørkes og inndampes til tørrhet. Residuet kromatograferes på silikagel-plater (20 cm x 20 cm x 0,5 mm, Merck "Kieselgel GF 60F254")

ved å anvende en 4:1 volum/volum blanding av kloroform og metanol som utviklingsløsning, og båndet som har en R^-verdi på 0,5 fjernes

fra hver plate og ekstraheres med metanol. Metanolekstrakten

inndampes til tørrhet og residuet påføres igjen på lignende plater. Platene utvikles med en 9:1 volum/volum blanding av kloroform og metanol og gjenutvikles så 5 ganger med dette løsningsmiddel. To distinkte bånd erholdes som har R^-verdier på 0,33 og 0,37, og disse bånd fjernes separat fra platene og ekstraheres med metanol. Metanolekstrakten fra det bånd som har R^ 0,33 inndampes til tørrhet og residuet oppløses i etylacetat (10 ml) og tilsettes til en løsning av oksalsyre (0,4 g) i etylacetat (10 ml). Blandingen filtreres og residuet krystalliseres fra acetonitril. Det erholdes således l-fenoksy-3-(2-metyl-2-benzensulfonamidoetyl)-amino-2-propanol-oksalat, sm.p. 122-123°C.

Metanolekstrakten fra båndet med R^ 0,37 inndampes til tørrhet og det erholdes således som en oljerest l-fenoksy-3-(l-metyl-2-benzensulfonamidoetyl)-amino-2-propanol, av hvilken det ikke har blitt erholdt noe krystallisk salt.

Eksempel 30

Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 4 gjentas bortsett fra at 2,3-epoksy-l-(naft-l-yloksy)propan og 3-2-klor-fenylacetamidoetylamin-hydroklorid anvendes som startmateriale.

Det erholdes således 1-(naft-l-yloksy)-3-3-(2-klorfenyl)acetamido-etylamino-2-propanol, karakterisert som hydrokloridsaltet,

sm.p. 176-177°C.

Eksempel 31

En løsning av 2,8 g racemisk l-fenoksy-3-3-isobutyrair.ido-etylamino-2-propanol i 25 ml etanol tilsettes til en løsning av 2,9 g (-)-2,3:4,6-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsyrehydrat i 25 ml -etanol og blandingen holdes ved 4°C i 18 timer og filtreres så. Den faste rest krystalliseres fire ganger fra 10 ml etanol hver gang og det erholdes således (-)-l-fenoksy-3-3-isobutyramidoetylamino-2-propanol-(-)-2,3:4,6-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat, sm.p. 170-172°C.

Det ovenstående salt omrøres med vandig 2n natrium-hydroksydløsning (3 ml) og blandingen ekstraheres to ganger med etylacetat (5 ml hver gang). De kombinerte ekstraktene tørkes gjennom en molekylsikt og tilsettes til en løsning av 0,6 g oksalsyre i 10 ml etylacetat. Blandingen filtreres og den faste rest vaskes med eter. Det erholdes således (-)-l-fenoksy-3-3-isobutyramidoetylamino-2-propanol-oksalat, sm.p. 148-150°C

25 o

(med spaltning), otD -12,0 (c, 7,6% i vann).

Eksempel 32

En blanding av 1,86 g l-klor-3-fenoksy-2-propanol., 1,3 g ,3-isobutyramidoetylamin, 40 ml n-propanol og 0,84 g natrium--bikarbonat oppvarmes under tilbakeløp i .18 timer, avkjøles bg filtreres og filtratet inndampes til tørrhet under "redusert trykk..... Residuet omrøres med 20 ml vann og blandingen ekstraheres to ganger med 20 ml kloroform hver gang. De kombinerte kloroformekstraktene tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes

til tørrhet. Residuet krystalliseres fra etylacetat og det erholdes således l-fenoksy-3-3~isobutyramidoetylamino-2-

propanol, sm.p. 125-126°C.

Eksempel 33

En blanding av 3,12 g l-klor-3-3-isobutyramidoetylamino-2-propanol-oksalat, 0,94 g fenol, 1,6 g natriumhydroksyd, 5 ml vann og 30 ml isopropanol oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer, avkjøles og filtreres og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet omrøres med 20 ml vann. og blandingen ekstraheres to ganger med 20 ml kloroform hver gang. De kombinerte., kloroformekstraktene tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet krystalliseres fra etylacetat

og det erholdes således l-fenoksy-3-3-isobutyramidoetylamino-2-propanol, sm.p. 125-126°C.

l-klor-3-3-isobutyramidoetylamino-2-propanolen som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles på følgende måte: En blanding av 6,5 g 3-isobutyramidoetylamin, 3,9 ml epiklorhydrin og 60 ml isopropanol omrøres ved laboratorietemperatur i 18 timer og tilsettes så til en løsning av 6,3 g oksalsyre i 100 ml etylacetat. Blandingen omrøres i 30 minutter og filtreres og den faste rest krystalliseres fra 100 ml etanol.. Det erholdes på denne måten l-klor-3-3-isobutyramidoetylamin-2-propanol-oksalat, sm.p. 129-130°C.

Eksempel 34

En oppløsning av isopropyl-isocyanat (0,85 g) i acetonitril (10 ml) settes i løpet av 5 minutter til en oppløsning av l-o-cyanofenoksy-3-3-aminoetylamino-2-propanol (2,35 g) i acetonitril (40 ml) som holdes ved -20°C, og blandingen får oppvarmes til romtemperatur og inndampes derefter til tørrhet. Residuet utgnies med etylacetat, blandingen filtreres, og det

faste produkt krystalliseres fra acetonitril. Man får således 1-o-cyanofenoksy-3-B-(3-isopropylureido)-etylamino-2-propanol, sm.p. 147-149°C.

Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, bortsett fra

at det passende isocyanat anvendes istedenfor isopropyl-isocyanat. Man får således forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:

Eksempel 35

En blanding av 3-amino-l-fenoksy-2-propanol (33,4 g), N-(2-oksopropyl)fenylacetamid (38,2 g) , etanol (600 ml) og molekylsikt (Hopkin og Williams Ltd., type 4A, 600 g) oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 24 timer og avkjøles derefter. Natriumborhydrid (4 g) tilsettes porsjonsvis, og blandingen omrøres i 1 time og filtreres derefter. Filtratet fortynnes med vann og ekstraheres med etylacetat, og ekstrakten vaskes med vann, tørres og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra etylacetat, og man får således som fast residuum l-fenoksy-3-(l-metyl-2-fenylacetamidoetyl)amino-2-propanol,

sm.p. 124-126°C.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av alkanolaminer

med 3-adrenergisk blokkerende virkning og med den generelle formel

hvor A betyr et alkylenradikal med fra 2 til 12 karbonatomer, R1 betyr et hydrogenatom eller et alkyl-, halogenalkyl-, alkenyl- eller cykloalkylradikal med hver opptil 10 karbonatomer, eller et arylradikal med følgende formel: 2 3 12 13

hvor R , R , R og R , som kan være like eller forskjellige,

hver betyr et hydrogen- eller halogenatom, et hydroksy-, amino-, nitro- eller cyanoradikal, et alkyl-, alkenyl-, alkoksy-, alkyltio-, alkenyloksy- eller alkanoylradikal med hver opp til 6 karbonatomer, eller et fenyl- eller fenoksyradikal eller et fenylalkoksyradikal 2 3 med opptil 12 karbonatomer, eller hvor R og R sammen, og/eller 12 13

R og R sammen, danner et buta-1,3-dienylenradikal slik at de sammen med to nærliggende karbonatomer i benzenringen danner et naftylradikal, R 4 betyr et hydrogenatom eller et hydroksy- eller hydroksymetylradikal eller et fenylalkoksyradikal med opptil 12 karbonatomer, R 14 betyr et hydrogenatom eller et aminoradikal eller et dialkylaminoradikal med opptil 12 karbonatomer, X betyr et karbonyl (-C0-)- eller sulfonyl (-S02-)-radikal og Y betyr en direkte binding, et alkylen-, oksyalkylen- eller alkylenoksyradikal med hver opptil 6 karbonatomer, et imino (-NH-)-radikal,

et alkylimino-, iminoalkylen-, iminoalkylenoksy- eller iminoalkylenkarbonylradikal med hver opptil 6 karbonatomer eller

(unntatt når R<1> betyr et hydrogenatom) et oksygenatom,

eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert v e d at (a) en forbindelse med formelen: 2 3 4

hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og 3 Z betyr gruppen

eller gruppen

hvor 5 R betyr hydrogen eller en beskyttende gruppe, og Z betyr et

utskiftbart radikal, eller, når R 5 betyr hydrogen, en blanding av slike forbindelser med formel II hvor Z 3har begge de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et amin med formelen:

hvor A, R"<*>", X og Y har de ovenfor angitte betydninger, og R^ og R , som kan være like eller forskjellige, betyr hver hydrogen eller en beskyttende gruppe, eller (b) en forbindelse med formelen: 16 7 3

hvor A, R, R, R, X,Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, eller, når R 5 betyr hydrogen, en blanding av slike forbindelser i med formel IV hvor Z 3 har begge de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en fenol med formelen: 2 3 4

hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller (c) en forbindelse med formelen

hvor R<2>, R<3>, R<4>, R og R^ har de ovenfor angitte betydninger, omsettes enten med en forbindelse med formelen: 17 1

hvor A, R , R , X, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, eller, når R betyr hydrogen, under reduserende betingelser med en karbonylforbindelse med formelen: 17 1 hvor R , R , X og Y har de ovenfor angitte betydninger, og A betyr hydrogen eller et alkylradikal og A 2 betyr et alkylenradikal slik at radikalet

har den samme betydning som angitt ovenfor for A; eller (d) en forbindelse med formelen

hvor R2, R<3>, R<4>, R^, R^, R^ og A har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen:

hvor R"'', X, Y og ??~ har de ovenfor angitte betydninger, eller når X betyr et karbonylradikal og Y betyr et Iminoradikal, med et isocyanat med formelen:

hvor R"^" har den ovenfor angitte betydning; hvorefter, hvis én eller flere av R 5 , R 6 og R 7 betyr en beskyttende gruppe,., fjernes den (de) beskyttende gruppe(r);. og eventuelt: (i) et alkanolaminderivat hvor én eller flere av R 2 , R 3 , R 4, 12 13

R og R betyr et a-fenylalkoksyradikal kan ved hydrogenolyse omdannes til den tilsvarende forbindelse hvor én eller flere av 2 3 4 12 13

R , R , R , R og R betyr et hydroksyradikal; og/eller (ii) et racemisk alkanolaminderivat kan spaltes i sine optisk aktive enantiomorfer; og/eller (iii) et alkanolaminderivat i fri baseform kan omdannes til et syreaddisjonssalt derav ved omsetning med en syre.