PT86425B - Processo para a preparacao de 2-aminotetralinas 8-substituidas - Google Patents

Description

invento diz respeito a 2-aminotetra linas 8-substituidas, a um processo para a sua preparação e à sua utilização em medicamentos.

A patente EP-A1 41844 revelou que as

8-hidroxi-2-alquilaminotetralinas ou as 8-amino-2-dialquilaminotetralinas actuam sobre o sistema nervoso central.

Foram agora descobertas novas 2-aminotetralinas 8-substituidas da fórmula geral I

em que

R¹ representa halogénio, ciano ou representa um grupo de fórmula -NR⁴R⁶ -COR⁶, -(CH„) -X, -O-(CH„) -X ou

Z clcl

-CH=CH-(CH₂) -X, em que

5, ,

R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou um grupo da fórmula -COR ou SO₂R , em que z9

R representa hidrogénio ou representa um grupo -NHR ou representa alcoxi ou representa arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, ou heteroarilo em que os radicais men cionados podem estar mono- a tri-substituidos com radi_ cais iguais ou diferentes de entre alquilo, alcoxi, a_l quiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trif luorometiltio, amino, alquilamino, ou dial_ quilamino, θ

R representa cicloalquilo ou representa alquilo que pode

estar substituido com ciano, halogénio, trifluorometilo, trifluorometoxi, ou alcoxicarbonilo ou representa arilo, aralquilo ou hetroarilo em que os radicais mencionados podem estar mono- a tri-substituidos com radicais iguais ou diferentes de entre alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino, ou dialquilamino ou representa um gru po em que rIQ e rH são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo e

R representa hidrogénio ou representa cicloalquilo ou re presnta alquilo que é facultativamente substituido com ciano halogénio, trifluorometilo ou trifluorometoxi ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo em que os radicais mencionados podem estar mono- a tri-substitui^ dos com radicais iguais ou diferentes de entre alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino, ou dialquilamino, g

R representa hidrogénio, hidroxi, amino, alcoxi, ariloxi, ou aralcoxi,

a	representa	um	número	entre	1 e	10,
b	representa	um	número	entre	0 e	8,
X	representa	um	grupo '	da fórmula	-NR

e ou-OR /

¹²r¹³, -cor¹⁴, -so₂r¹⁵ em que

R¹² a R¹³ iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo em que os radicais arilo podem estar substituidos com halogénio, ciano, alquilo, alcoxi ou trifluorometilo ou representa um grupo da fórmula -COR^, -SC^R^ ou

-(ch₂)_c-nr¹²r¹³,

17

R^x representa hidrogénio ou representa um grupo -NHR ou representa alquilo ou alcoxi ou representa arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi ou heteroarilo em que os radicais mencionados podem estar mono- a tri-substituidos com radicais iguais ou diferentes de entre alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluoro metilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino, ou dialquilamino,

R representa cicloalquilo ou alquilo que pode estar substituído com ciano, halogénio, trifluorometilo, trifluorometoxi ou alcoxicarbonilo ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo em que os radicais mencionados podem estar mono- a tri-substituidos com radicais iguais ou diferentes de entre alquilo, alcoxi, alquil^ tio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluoromet£ xi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino ou representa -NR R em que R e R tem os significados atrás referidos,

R¹^ representa hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, ou um grupo da fórmula -CONR^Or¹¹,

R representa hidrogénio ou representa cicloalquilo ou representa alquilo facultativamente substituído com ciano, halogénio, trifluorometilo ou trifluorometoxi, ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo em que os radicais mencionados podem estar mono- a tri-substituidos com radicais iguais ou diferentes de entre alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluo rometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino e c representa um número entre 1 e 8 , ou em que

R^1- e R^x , em conjunto com o átomo de azoto, formam um anel da série constituída por

em η

e

A que representa o número 1 ou 2 , representa hidrogénio ou cicloalquilo ou representa alquilo que pode estar substituído com halogénio, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carbamoílo, ou sulfamoilo ou representa arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, fenilsulfoni^ lo, tolilsulfonilo, benzilsulfonilo, formilo, carbamo_í lo ou sulfamoilo,

-Ί-

R2 e	representa	hidrogénio ou alquilo,
R3	representa	alquilo mas em que R1 não representa NH„
	2 quando R	3 z e R representam propilo, e os sais destes
	compostos.

Surpreendentemente, os compostos de acordo com o invento exibem uma acção mais intensa sobre o sistema nervoso central e podem ser usados no tratamento terapêutico de seres humanos e animais.

i i

Os compostos de acordo com o invento ! possuem vários átomos de carbono assimétricos podendo assim existir sob diversas formas estereoquímicas.

i

I 0 invento diz respeito aos isómeros !

individuais e às suas misturas. Podem mencionar-se como

exemplos as nas básicas	seguintes formas substituídas:	isoméricas das 2-aminotetral_i
	R1	S ,
	Xr2
	R1	J Xr2

As 2-aminotetralinas básicas substituídas de acordo com o invento também podem existir sob a forma dos seus sais. De uma forma geral, podem mencionar-se como exemplos sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos.

-8No contexto do presente invento prefe rem-se sais fisiologicamente aceitáveis. Os sais fisiologicamente aceitáveis das 2-aminotetralinas básicas substituídas podem ser sais de substâncias de acordo com o inven to com ácidos minerais, ácidos carboxílicos ou ácidos sulfónicos. São sais particularmente preferidos aqueles, por exemplo, com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sul_ fúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido naftalenodissulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido lácti_ co, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido citrico ou ácido benzóico.

No contexto do presente invento os substituintes têm em geral o seguinte significado:

Alquilo representa, em geral, um radical hidrocarboneto com 1 a 12 átomos de carbono. Prefere-se alquilo inferior com 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Podem mencionar-se como exemplos: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, isoheptilo, octilo e isooctilo.

Alquenilo representa, em geral, um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 2 a 12 átomos de carbono e uma ou mais, de preferência uma ou duas, ligações duplas. Prefere-se o radical alquenilo inferior com 2 a cerca de 6 átomos de carbono e uma ligação dupla. Podem mencionar-se como exemplos: alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, isopenteni_ lo, hexenilo, isohexenilo, heptenilo, isoheptenilo, octen£ lo e isooctenilo.

-9Cicloalquilo representa, em geral, um radical hidrocarboneto cílico com 5 a 8 átomos de carbono. Preferem-se os anéis ciclopentano e ciclohexano. Podem mencionar-se como exemplos: ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e ciclooctilo.

Arilo representa, em geral, um radical aromático com 6 a cerca de 12 átomos de carbono. Preferem-se os radicais fenilo, naftilo ou bifenilo.

Aralquilo representa, em geral, um ra. dical arilo com 7 a 14 átomos de carbono ligados por meio de uma cadeia alquileno. Preferm-se os radicais aralquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alifática e 6 a 12 átomos de carbono na parte aromática. Podem mencionar-se como exemplos os seguintes radicais aralquilo: benzilo, na ftilmetilo, fenetilo e fenilpropilo.

Alcoxi representa, em geral, um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 1 a 12 átomos de carbono ligado por meio de um átomo de oxigénio. Prefere-se alcoxi inferior com 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Prefere-se particularmente um radical alcoxi inferior com 1 a 4 átomos de carbono. Podem mencionar-se como exemplos: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi, heptoxi, isoheptoxi, octoxi, ou isooctoxi.

Ariloxi representa, em geral, um radi^ cal aromático com 6 a cerca de 12 átomos de carbono ligado por meio de um átomo de oxigénio. Os radicais ariloxi pre feridos são fenoxi ou naftiloxi.

Aralcoxi representa, em geral, um radical aralquilo com 7 a 14 átomos de carbono em que a cade^ ia alquileno está ligada por meio de um átomo de oxigénio. Preferem-se radicais aralcoxi com 1 a 6 átomos de carbono na parte alifática e 6 a 12 átomos de carbonona parte aromática. Podem mencionar-se como exemplos os seguintes radicais aralcoxi: benziloxi, naf tilmetoxi, fenetoxi e fenil^ propoxi.

Alquiltio, representa, em geral, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 12 átomos de carbono ligado por meio de um átomo de enxofre. Alquil inferior-tio com 1 a cerca de 6 átomos de carbono é o preferido. Prefere-se particularmente um radical alquil^ tio com 1 a 4 átomos de carbono. Podem mencionar-se como exemplos: metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, pentiltio, isopentiltio, hexiltio, isohexiltio, heptiltio, isoheptiltio, octiltio ou isooctil^ tio.

Acilo representa, em geral, fenilo ou alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a cerca de 6 átomos de carbono ligado por meio de um grupo carbonilo. Preferem-se fenilo e radicais alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono. Podem mencionar-se como exemplos: benzoilo, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo e isobutilcarbonilo.

Alcoxicarbonilo pode ser representado, por exemplo, pela fórmula

-Ç-Alquilo

-11Nesta fórmula, alquilo representa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 1 a 12 átomos de carbono. Alcoxi inferior-carbonilo com 1 a cerca de 6 átomos de carbono na parte alquilo é o preferi do. Prefere-se particularmente um radical alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo. Podem mencionar-se como exemplos os seguintes radicais alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo ou isobutoxicarbonilo.

Ariloxicarbonilo pode ser representa, do, por exemplo, pela fórmula -COO-arilo. Nesta fórmula, arilo representa, em geral, um radical aromático com 6 a 12 átomos de carbono. Podem mencionar-se como exemplos: fenoxicarbonilo e naftiloxicarbonilo.

Aralcoxicarbonilo pode ser representado, por exemplo, pela fórmula -COO-aralquilo. Nesta fór mula, aralquilo representa, em geral, um radical arilo com 7 a 14 átomos de carbono ligado por meio de uma cadeia alquileno. Preferem-se os radicais aralquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alifática e 6 a 12 átomos de carbono na parte aromática. Podem mencionar-se como exemplos de radi. cais aralcoxicarbonilo: benziloxicarbonilo e naftilmetiloxicarbonilo.

No contexto da definição atrás indica da, heteroarilo representa, em geral, um anel aromático com 5 a 6 membros que pode conter, como heteroátomos, oxigénio, enxofre e/ou azoto e que pode estar condensado com um outro anel aromafico. Preferem-se aneis aromaficos com 5 a 6 mem bros que contêm um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, e/ou um máximo de 2 átomos de azoto e que estão facultativa^ mente condensados com um grupo benzilo. Podem mencionar-se, como sendo particularmente preferidos, os seguintes radicais heteroarilo; tienilo, furilo, piridito, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quimolito, isoquimolito quinoxalito, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzoxolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo e indolilo.

Halogénio representa em geral, fluor cloro, bromo ou iodo, de preferência fluor cloro ou bromo. Halogénio representa de preferência fluor ou cloro.

Preferem-se os compostos de fórmula geral I em que R^ representa fluor, cloro, bromo ou io4 5 6 do ou representa um grupo de fórmula -NR R , -COR ,

-(CH_O) -X, -0-(CH_o) -X ou -CH=CH-(CH₀), -X, a 2 a z b em que

5

R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio

8 ou um grupo de fórmula -COR ou -SO₂R em que

R representa hidrogénio ou representa um grupo -NHR ou representa fenilo, benzilo, benziloxi, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, isoquimolilo, benzotiazolilo benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo facultativamente substituidos com alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor, cloro, bromo tri^ fluorometilo, dimetilamino ou dimetilamino, g

R representa iclopropilo, ciclopentilo ou ciclohexilo ou representa alquilo inferior facultativamente substitui^ do com ciano, fluor, cloro, bromo, trifluorometilo ou alcoxi inferior-carbonilo ou representa fenilo, benzilo, furilo, pirimidilo, piridilo, quinililo, isoqu_i nolilo benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo facultativamente

substituídos com alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino ou representa um grupo de fórmula -NE^R¹¹ em que e R¹¹ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo e g

R representa hidrogénio ou representa alquilo inferior facultativamente com substituído com ciano, fluor, cloro ou bromo ou representa fenilo, benzilo, tienilo furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo facultativamente substituídos com alquilo inferior alcoxi inferior, fluor, cloro, bromo , trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino,

R° representa hidrogénio, hidroxilo, amino, alcoxi inferior ou benziloxi, a representa um número entre 1 e 8, b representa um número entre 0 e 6 e x representa um grupo da fórmula -NR^r·^ , -COR^,

-SO₂R¹⁵ ou -0R¹⁶, em que

13

R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio alquilo inferior, fenilo ou benzilo em que os radicais menciuonados podem estar substituídos com fluor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo ou representam um grupo fórmula -COR

-SO_R¹⁵ ou —(CH_O) -NR¹²R¹³

C

I

17 .;

R representa um grupo -NHR ou representa alquilo inferior ou alcoxi inferior ou representa fenilo, benzilo, benziloxi, tienilo, furilo, piridilo, pir_i midilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, ben zoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou j isotiazolilo facultativamente substituídos com alqui^ j lo inferior, alcoxi inferior, fluor, cloro, bromo, tri. ! fluorometilo, dimetilamino ou dietilamino,

R representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou i alquilo inferior facultativamente substituído com ί ciano, fluor, cloro, bromo, trifluorometilo ou alco- !

I xi inferior-carbonilo ou representa fenilo, naftali- i no, naftilo, benzilo, tienilo, furilo, pirimidilo, pi. ! ridilo, quinolilo, isoquinilo, benzotiazolilo, benzo xazolilo, tiazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo f.a cultativamente monosubstituidos ou polisubstituidos

I com alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor, cloro ' bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino !

sendo os substituintes iguais ou diferentes ou re_MD10_Dll presenta um grupo -NR R em que r!0 e R¹¹ têm os significados atrás descritos e mencionafdos j z

R representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou benzilo

R representa hidrogénio ou alquilo inferior facultativamente substituído com ciano, fluor,cloro ou bromo ou fenilo, benzilo, tienilo, furilo, piridilo, pirinã dilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, ben-15zoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo facultativamente substituídos com alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino e c representa um número entre 1 e 6 ou em que

13

R e R , em conjunto com o átomo de azoto, formam um anel da serie constituído por

n representa um dos números 1 ou 2,

R representa hidrogénio ou alquilo inferior e

R representa alquilo inferior mas em que

r! não representa Nf^ quando

3

R e R representam propilo e os seus sais destes compostos.

Preferem-se particularmente aqueles compostos da fórmula geral I em que R representa cloro, bromo, ciano ou representa um grupo de fórmula -NR R ,

-COR⁶, -(CH„) -X, -0-(CH_o) -X ou CH=CH-(CH„), -X ' 2 a 2 a — z b em que

R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou um grupo da fórmula -COR ou -SO₂R em que

representa hidrogénio ou representa metoxi, etoxi, propoxi ou isopropoxi ou representa fenilo, benzilo, benziloxi, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo ou isoquinolilo facultativamente substituído com metilo, metoxi, fluor ou cloro, representa etilo, propilo, isopropilo, butilo ou isobutilo facultativamente substituídos com fluor, cloro, metoxivarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarboilo ou isobutoxicarbonilo ou representa fenilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo ou isquinolilo facultativamente substituídos com metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi _M_10„ll ou isopropoxi ou representa um grupo -NR R em que

-17R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ou isobutilo e g

R representa hidrogénio ou representa metilo, etilo, pro pilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo ou isohexilo facultativamente substituídos com flúro ou cloro ou representa fenilo facultativamente substituído com flúor, cloro, metilo ou metoxi, r6 representa hidrogénio, hidroxilo, amino, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi ou isobutoxi, a representa um número entre 1 e 6, b representa um número entre 0 e 4 e

X representa um grupo da fórmula -NR^R¹^ _t -COR¹^,

-SO₂R¹⁵ ou -0R¹⁶, em que

R¹^ e R¹¹ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou representa fenilo facultativamente substituído com flúor, cloro, metilo ou metoxi ou representa um grupo

-cor¹⁴, -so₂r¹⁵

R¹^ representa hidrogénio ou representa um grupo -NHR¹^ ou representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi ou representa fenilo, benzi^ lo, benziloxi, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo,

quinolilo ou isoquinolilo facultativamente substituídos com metilo, metoxi, flúor ou cloro,

R representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ou isobutilo facultativamente substituído com flúor, cloro, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo ou isobuto xicarbonilo ou representa fenilo, naftilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo ou isoquinoli_ lo facultativamente monossubstituido ou polissubstituido com metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, fúor ou cloro e sendo os substituintes iguais ou dif£ rentes ou representa um grupo -NR^R¹¹ em que

R¹⁶ e R¹¹ têm os significados atrás mencionados,

R representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isoprc> pilo, fenilo ou benzilo,

R representa hidrogénio ou representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo ou isohexilo facultativamente substituídos com flúór e cloro ou representa fenilo faculta_ tivamente substituído com flúor, cloro, metilo ou metoxi e c representa um número entre 1 e 4,

R representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou isopropilo e

R representa metilo, etilo, propilo ou isopropilo

-19mas em que não representa NH₂ quando

3

R e R representam propilo e os seus sais.

Preferem-se muito particularmente aqueles compostos da fórmula I em que representa cloro, , 4 5 bromo, ciano, ou representa um grupo da formula -NR R , -COR⁶, -(CH_O) -X, -0-(CH_o) -X ou -CH=CH-(CH„ ), -X , z a z a z b em que

R representa hidrogénio,

7 8

K representa um grupo da fórmula -COR ou SO₂R em que z 9

R representa hidrogénio ou representa um grupo -NR ou representa metoxi ou etoxi, g

R representa trifluorometilo, fenilo, tolilo ou represen , _KT_10_Dll ta um grupo -NR R em que

R^⁶ e são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, metilo ou etilo,

R representa hidrogénio ou representa metilo, etilo, prc>

pilo, isopropilo ou butilo ou representa fenilo

R representa hidrogénio, hidroxilo, amino, metoxi ou etoxi,

a	representa	um	número	entre	1 e	4,
b	representa	um	número	entre	0 e	2 e
X	representa	um	grupo <	da fórmula	12 13 4 -NR R , -COR ,
	„15		-16
	SO2R ou	-OR ,

em que

13

R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, metilo, etilo ou propilo ou representam um grupo

15

-COR , -SOgR ou

-<CH₂)_cHyjQ representa hidrogénio ou representa um grupo -NHR^ ou representas metilo, etilo, propilo, butilo ou isobu tilo ou representa fenilo ou naftilo facultativamente monossubstítuidos ou polissubstituidos com metilo ou cloro ou representa um grupo -NR R em que

R^O e rH têm os significados atrás mencionados,

R representa hidrogénio, metilo, etilo ou propilo,

R representa hidrogénio ou representa metilo, etilo, pro pilo, isopropilo, butilo, ou isobutilo ou representa fenilo e c representa um número entre 2 e 4 e

3

R⁶ e R° representam propilo e os sais destes compostos.

Podem mencionar-se como exemplos as seguintes 2-aminotetralinas 8-substituidas:

2-dipropilamino-8-cloro-l ,2,3,4-tetra^ hidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-bromo-l,2,3,4-tetra hidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-ciano-l ,2,3,4-tetra^ hidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-(3-butil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-formamido-1,2,3,4-teteahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-carbamoil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno, ácido 2-dipropilamino-l,2,3,4-tetrahidronaf taleno-8-carboxílico ,

2-dipropilamino-8-etoxicarbonil-l,2,

3,4,-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-formil-1,2,3,4-tetrahidronaf taleno ,

2-dipropilamino-8-hidroximetil-l,2,3,

4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-aminometil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

-22hidrocloreto de 2-dipropilamino-8-aminometil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-sulfonamidometil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-butilsulf onamidomia til-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-etoxicarboni.lamid£ etil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, hidrocloreto de 2-dipropilamino-8-etoxicarbonilamidometil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-(3,3-dietilureido) metil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-ureidometil-l,2,3,

4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-(3-metilureido)metil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-formamidoetil-1,2,

3.4- tetrahidronaftaleno, hidrocloreto de 2-dipropilamino-8-(2-hidroxietoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-carbamoiletoxi-l,

2.3.4- tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-(2-aminoetoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, i

2-dipropilamino-8-(2-metanossulfonamido-metoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-(2-butilssulfonami do-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino~8-(2-propionilamido-etoxi)-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-(2-etoxicarbonilamino-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-/2-(3,3-dietilurei^ do)etoxi7-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-ureidoetoxi-l,2,3,

4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-/~ 2- (3-metilureido) etoxi7-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-/’2 - (3-butilureido) etoxi_7-l ,2,3,4-tetrahidronaf taleno,

2-dipropilamino-8-(2-formilamido-eto xi)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-/' 2- (N,N-dietilaminossulfonil)etenil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-/“ 2-(N,N-dimetilaminossulf onil )etil_7-l ,2,3,4-tetrahidronaf taleno,

2-dipropilamino-8-(2-nitro-etenil)-

1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-(2-amino-etil)-1,

2,3,4-tetrahidronaftaleno, hidrocloreto de 2-dipropilamino-8-(2-metanossulfonamido-etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-(2-butanossulfonami_ do-etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-/” 2-(p-cloro-benzeno ssulf onamido )etil_7-l ,2,3,4-tetrahidronaf taleno ,

2-dipropilamino-8-(2-etoxicarbonilamido-etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-(2-benziloxicarbonilamido-etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-(2-ureido-etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

2-dipropilamino-8-/”2-( 3-metilureido) etil_7-l, 2,3,4-tetrahidronaf taleno ,

2-dipropilamino-8-(2-formilamido-etil) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.

No contexto do presente invento, as

8-halogeno-aminotetralinas Ia correspondem à fórmula geral

-25em que

3

R e R têm os significados referidos e

Y representa halogénio ou ciano.

No contexto do presente invento as diaminotetralinas (Ib) correspondem à fórmula geral

em que ,4 5

Z representa um grupo da formula -NR R em que

R e R sao iguais ou diferentes ou representam hidrogénio

7'8 ou um grupo da fórmula -COR ou SO₂R em que

R representa hidrogénio ou representa alcoxi ou represen ta arilo, ariloxi, aralcoxi, aralquilo ou heteroarilo em que os radicais mencionados podem estar mono- a tri-substituidos, com radicais iguais ou diferentes, de entre alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino e

R tem o significado mencionado e

3

R e R têm os significados referidos.

No contexto do presente invento as 8-ureido-aminotetralinas (Ic) correspondem à fórmula geral

(Ic) em que

3 9

R , R e R têm os significados mencionados.

No contexto do presente invento as 8-acil-aminotetralinas (Id) correspondem à fórmula geral

em que

R representa hidroxilo, amino, alcoxi, ariloxi ou aralcoxi e

R e R têm os significados mencionados.

No contexto do presente invento as 8-formil-aminotetralinas (Ie) correspondem à fórmula geral

em que

têm os significados

atrás mencionados.

No contexto do presente invento as 8-metileno-aminotetralinas (If) correspodem à fórmula geral

em que

R , R° e X têm os significados atrás mencionados.

No contexto do presente invento as 8-alquileno-aminotetralinas (Ig) correspondem à fórmula geral

em que

W representa um grupo da fórmula -(CH„) ,-X ou

Z cl

-CH=CH-(CH„)-X b

3

R , R , X e b têm os significados atrás mencionados e a' representa um número entre 2 e 10.

No contexto do presente invento as 8-etileno-aminotetralinas (Ih) correspondem à fórmula geral

(Ih) em que

3 r

R , R e X têm os significados atrás mencionados.

Foi descoberto um processo para a pre_ paraçãõ das 8-halogeno-aminotetralinas, de acordo com o in vento, com a fórmula geral (Ia)

em que

Y representa halogénio ou ciano,

R representa hidrogénio ou alquilo e

R representa alquilo, e dos sais destas compostos carac terizado por:

Γ^Ί se fazerem reagir 8~aminotetralinas da fórmula geral (II)

em que

3

R e R têm os significados mencionados, com nitritos em solventes inertes e na presença de ácidos e se fazerem reagir os sais de diazónio obtidos com sais de cobre da fórmula geral (III)

CuY (III) em que

Y tem o significado referido, se apropriado na presença de agentes auxiliares e, no caso da preparação dos sais, se fazerem reagir com os ácidos apropriados ou

Γ&7 se fazerem reagir, em primeiro lugar, tetralonas da fórmula geral (IV)

(IV) em que

representa cloro ou bromo, com aminas de fórmula geral (V)

(V) em que

3

R e R têm os significados mencionados, em solventes iner tes, se apropriado na presença de agentes auxiliares, se reduzirem os intermediários obtidos em solventes inertes, se trocar ciano por halogénio, caso seja apro priado e, no caso de se guererem preparar sais , se fazerem reagir os produtos com os ácidos apropriados.

O processo de acordo com o invento pode ser ilustrado pela seguinte equação:

Versão A do processo:

diazotização

HCt decomposição usando

CuCL

Cl

Versão B do processo:

aminação redução

(C3H7)2

Permuta bromo/ ciano

<c₃h₇)₂

Versão A do processo:

Ao pôr em prática o processo A de acordo com o invento os sais de diazónio são em geral obM dos como intermediários que podem ser isolados. Revelou-se no entanto vantajoso não isolar os intermediários ao pôr em prática o processo.

São solventes inertes adequados para esta versão do processo água ou álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, ou isopropanol, ou amidas, tais como for, mamida ou dimetilformamida, ou ácidos, tais como ácidos minerais ou ácidos carboxílicos. Preferem-se água e/ou ácidos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido acético. Também se po dem usar misturas dos solventes mencionados.

Usam-se em geral ácidos minerais como ácidos. Preferm-se nesta versão do processo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico ou misturas dos ácidos mencionados.

Usam-se em geral como nitritos, ni tritos de metal alcalino tais como nitrito de sódio ou de potássio. Usa-se de preferência nitrito de sódio.

Usam-se em geral como agentes auxi_ liares haletos ou cianetos de metal alcalino ou de metal al. calino terroso. Preferem-se cloreto de sódio, brometo de sódio ou cianeto de sódio.

A reacção é realizada em geral a temperaturas situadas entre -10°C e +150°C, de preferência entre 0°C e +100°C.

A reacção é realizada em geral sob pressão atmosférica. Também é possivel realizar a reacção sob pressões superiores ou inferiores àquela (por exemplo entre 0,5 e 5 bar).

O processo de acordo com o invento é realizado, em geral, do seguinte modo: adiciona-se inicialmente uma solução de nitrito em água à 8-aminotetralina em ácidos aquosos concentrados e a solução da reacção é subsequentemente tratada com haletos de cobre (I) ou cianeto de cobre (I) quando apropriadamente dissolvido em água. Não se isola em geral o sal diazónio. Usam-se de preferência ácido clorídrico e cloreto de cobre (I) para introduzir o átomo de bromo (Y = Br) e ácido sulfúrico e cianeto de cobre (I) para introduzir a função nitrilo (Y = CN) se apro priado na presença de cianeto de sódio.

Em geral o processamento é realiza do mediante a neutralização da mistura de reacção usando hidróxidos ou carbonatos de metal alcalino e também extrac-33-

ção, cristalização e/ou cromatografia das bases livres assim obtidas a partir de que se obtêm os respectivos sais por meio da reacção com os ácidos apropriados.

As 8-aminotetralinas usadas como com postos de partida são conhecidas /EP-A1 41,488_7.

Podem mencionar-se como exemplos as seguintes 8-aminotetralinas:

8-amino-2-dimetilamino-l,2,3,4-tetr£ hidronaftaleno,

8-amino-2-dietilamino-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

8-amino-2-dipropilamino-l,2,3,4-tetra hidronaftaleno,

8-amino-2-(N-etil-N-metil)amino-l,2, i

3.4- tetrahidronaftaleno,

8-amino~2-(n-metil-N-propil)amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

8-amino-2-(N-etil-N-propil)amino-l,2,

3.4- tetrahidronaftaleno.

Versão B do processo:

Os intermediários são preparados mediante a reacção das tetralonas (IV) com aminas (V) em solventes orgânicos inertes, se apropriado na presença de um catalisador e se apropiriado na presença de um agente de desidratação.

No caso da reacção com aminas primárias os intermediários são bases de Schiff e no caso da reação com aminas secundárias os intermediários são enaminas os sais de imónio.

processo de acordo com o invento po. de ser efectado em duas etapas, isto é, com isolamento dos intermediários. Também é possivel realizar o proce£ so de acordo com o invento como processo num só recipiente.

São solventes inertes adequados para esta versão aqueles solventes orgânicos convencionais que não se alteram sob as condições de reacção.

Estes solventes incluem de preferên- ! cia metanol, etanol, propanol ou isopropanolou ésteres, tais como éter dietilico, ézimo éter butil metilico, dioxano, tetrahidrofurano, éter glicol dimetilico ou éter dietileno glicol dimetilico, ou hidrocarbonetos halogenados tais como por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou hidracarbonetos, tais como nem mais ' nem menos benzeno, tolueno, xileno ou fracções de petróleo ou amidas, tais como dimetilformamida ou triamida hexametilfosfórico, ou ácido acético.

È também possivel utilizar misturas dos solventes mencionados.

-35I

Usam-se em geral ácidos protónicos como catalisadores. Estes incluem de preferência ácidos inorgânicos tais como, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfurico ou ácidos carboxilicos orgânicos com 1 a 6 átomos de carbono, facultativamente susbtituidos com fluor cloro e/ou bromo tais como, por exemplo, ácido acético, áci do trifluoroacético, ácido tricloroacético ou ácido propiónico, ou ácidos sulfónicos com radicais alquilo C^-C^ ou com radicais arilo tais como exemplo ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, benzenossulfónico ou toluç nossulfónico.

A água formada durante a reacção pode ser removida, se apropriado, durante ou após a reacção sob a forma de mistura com o solvente usado, por exemplo mediante a destilação ou adição de agentes de desidratação tais como, por exemplo, pentóxido ou fosforo ou mediante um crivo molecular.

A reacção é efectuada em geral a temperaturas situadas entre 0 e 200° C, de preferêncua entre +20° e +50° C.

No caso de se remover a agua formada durante a reacção por destilação azeotropica com os solventes usados a reacção é realizada de preferência à temperatura de ebulição de agrotropo.

A reacção pode ser realizada sob pressão atmosférica ou sob pressões superiores ou inferiores a esta (por exemplo 0,5-5 bar). Em geral, a reacção é rea lizada sob pressão atmosférica.

i

Ao efectuar a reacção usam-se os com postos de partida numa proporção molar tetralona (IV) para amina (V) entre 0,5 : 2 e 1: 2. Usam-se de preferênia quan tidades molares de reagentes.

As enaminas são reduzidas quer com hidrogénio em água ou solventes orgânicos inertes tais como álcoois, ésteres ou hidracarbonetos halogenados ou misturas destes, usando como catalisador niquel Raney, paládio sobre carvão animal ou platina que com hidretos em solventes inertes, se apropriado na presença de um cayalisador.

A reacção é realizada preferencialmente com hidretos, tais como borohidretos complexos ou hidretos de aluminio. Usam-se de preferência borohidreto de sódio, hidreto de litio e aluminio ou cianoborohidreto sódio.

São solventes adequados para esta reacção todos os solventes orgânicos inertes que não se alteram sob as condições de reacção. Estes incluem de preferência álcoois tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol ou ésteres reais tais como éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, éter glicol dimetilico ou arni das tais como triamida hexametilfosforica ou dimetilformamida ou ácido acético. Também é possivel usar misturas dos solventes mencionados.

Usam-se em geral ácidos protónicos como catalisadores na redução. Estes ácidos incluem de preferência, ácidos inorgânicos tais como, por exemplo ácido cloridrico ou ácido sulfónico ou ácidos carboxilicos orgânicos com 1 a 6 átomos de carbono, facultativamente substituídos com fluor, cloro e/ou bromo tais como, por exemplo ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tri

-37cloroacético ou ácido propiónico ou ácidos sulfónicos com radicais alquilo C^-C^ ou com radicais arilo tais como, por exemplo, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico ou ácido toluenossulfónico.

Ao realizar o poderoso processo de acordo com invento é vantajoso realizar a reacção das tetralonas (IV) com as aminas (V) como um processo num só recipiente, num solvente inerte, de preferência em acetato de etilo ou em álccoois tais como, por exemplo metanol, etanol, propanol ou isopropanol ou em misturas destes, na presença de ácidos inorgânicos tais como, por exemplo, ác_i do clorídrico ou ácido acético, e na presença de um agente redutor, de preferência um hidreto complexo tal como, por exemplo, borohidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio, se apropriado na presença de um agente de desidratação, de preferência num crivo molecular.

Neste caso, a reacção é realizada a temperaturas situadas entre 0^o C e +150°C de preferência entre 0^o e 100° C, sob pressão atmosférica também é possi vel realizar a reacção sob pressão atmosférica reduzida ou a uma pressão superior aquela (por exemplo num tubo de Carius).

Se o processo de acordo com o invento é realizado como processo num só recipiente revela-se ventajoso o uso de um excesso no máximo décuplo e de preferência quintuplo, de amina relativamente à tetralona.

A substituição de halogéneo por ciano em particular de bromo é geralmente realizada com cianeto de cobre (I) em solventes inertes, de preferência amidas tais como dimetilformamida ou triamido hexametilfosforico a temperaturas situadas entre +20 e +200°c, de preferência

+50° C e +150°C, sob pressão atmosférica.i

As aminas usadas como compostos de' partida são conhecidos ou podem ser preparadas por processos conhecidos /~Methoden der organischen chemie (métodos de quimica orgânica) Houben-Weyl XI/1 e XI/2_7.i í I

Podem mencionar-se a titulo de exemplo os seguintes aminas: metilamina, etilamina, propilarrd na, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, metil-pro-j pilamina, etil-metilamina e etil-propilamina.j

Algumas das tetralonas usadas como compostos de partida são novas e podem ser preparadas por métodos em si conhecidos de oxilação Friedel-Crafto a par tir de cloretos ou brometos de 2-halogeno-fenilacetilo, i cloreto de aluminio e éteres /Methoden der organischen| chemie (métodos de quimica orgânica), Houhen-Weyl VII/2a,]

141, G.P. Johson, Org Synth coll. Vol. IV, 900 (1963) J.|

I í I

Poem mencionar-se a titulo de exemplo as seguintes tetralonas: 8-cloro-2-tetralona e 8-bromo-2- i í -tetralona. ;

í I

Além disso, descobru-se um processo para a preparação de diaminotetralinas de acordo com o | invento de fórmula geral Ib

em que ,4 5

Z representa um grupo da formula -NR R , em que

R e R são iguais ou diferentes e possivelmente repre_x7 sentam hidrogénio, ou um grupo da fórmula -COR ou so₂r⁸, em que •7

R ¹ representa hidrogénio ou representa alcoxi ou representa arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi ou heteroarilo em que os radicais mencionados podem estar mono- a tri-substituidos com radicais iguais ou diferentes de entre alquilo, alcoxi, alquiltio, halogéneo,ciano, triflorometoxi, trifluorometiltio amino, alquilamino ou dialquilamino e

R representa cicloalquilo ou representa alquilo facultativamente susbstituido cop ciano, halogénio, trifluorometilo, trifluorometoxi ou alcoxicarbonilo ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo em que os radicais mencionados podem estar mono- a tri-substituidos comradicis iguais ou diferntes de entre alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio amino, alquilamino ou dialquilamino ou representa ._TD10 _D11 um grupo -NR R em que

R¹® e R¹¹ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo,

R representa hidrogénio ou alquilo e

R representa alquilo mas em que

2 3

R não representa NH₂ quando R· e R representarem propilo e dos seus sais destes compostos caracterizado por se fazerem reagir 8-aminotetralinas da fórmula geral II

(II) em que

3

R e R têm os significados atrás mencionados com agentes de acilação ou sulfonação de fórmula geral VI

-R¹⁹ (VI) em que

Έ 9 7 8

R^x representa um grupo de fórmula -COR ou -SO₂R e

V representa o radical -OR ou halogénio, em que

-41¢.

19

R tem o mesmo significado que R e pode ser igual ou diferente de R , em solventes inertes, se apropria do na presença de bases e em seguida no caso da preparação dos respectivos sais, se fazerem reagir ) os produtos obtidos com os ácidos apropriados.

O processo de acordo com o invento pode ser ilustrado pela seguinte equação:

São solventes inertes adequados para ! este processo aqueles solventes orgânicos convencioanis { que não se alteram sob as condições de reacção. Estes in |

I cluem de preferência, éteres, tais como éter dietilico, éter [ ι butil metilico, dioxano, tetrahidrofurano, éter glicol di- , ' i metilico ou éter dietileno glicol dimetilico ou hidrocarbonetos halogenados tais como, por exemplo cloreto de meti, leno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano dicloroetileno ou tricloroetileno ou hidrocarbonetos tais | como benzeno, tolueno, xileno ou fracções de petróleo ou ál.

coois tais como metanol, etanol propanol ou isiopropanol, ou ácidos carboxílicos tais como ácido fórmico ácido acético ou ácido propiónico ou anidridos de ácido carboxilico tais como anidrido propiónico ou anidrido acético ou acetona acetato de etilo ou acetonitrilo. Também é possível j usar misturas dos solventes mencionados. \ i Podem usar-se os compostos básicos convencionais como bases para reacções básicas. Estes in cluem de preferência hidróxidos alcalinos ou de metais alcalinos-terrosos ou carbonatos de metais alcalinos ou i

ι de metais tal como por exemplo hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, carbonato de sódio, carbonatode potássio ou bicar- ' bonato de sódio ou alcoolatos de metal alcalino tais como por exemplo metanolato de sódio, etanolato de sódio, metanolato de potássio ou etanolato ou amidas de metal alcalino tais como amida de sódio ou di-isopropilamida de litio ou aminas orgânicas tais como trietilamina, tripro pilamina, piridina, piperidina ou Ν,Ν-dimetilaminopiridina.

-43I

A reacção é realizada em geral a tem peraturas situadas entre -30° C e +100°C de preferência en tre 0° C e + 80° C.

) A reacção é geralmente realizada sob pressão atmosférica. Também é possivel efectuar a reacção sob pressão inferior ou superior aquela (por exemplo 0,5 a 5 bar).

Usam-se em geral haletos ou anidridos de ácido carboxilico, de preferência cloretos de ácdio car boxilicos ou brometos de ácido carboxilico ou anidridos de ácido carboxilico sintéticos ou assimétricos como agentes

7 de oxilação (fórmula geral VI com R = COR ) usando-se de preferêçia anidridos mistos com ácido fórmico, ácido acético ou ácido propiónico no caso de anidridos assimétrji cos.

Em geral usam-se haletos de sulfonilo ou anidridos sulfónicos, de preferência cloretos ou brometos de sulfonilo ou anidridos sulfónicos simétricos ou assimétricos como agentes de sulfonação (fórmula geral VI com

8

E = SO₂R ) usando-se de preferência anidridos com ácido metanossulfonico, etanossulfonico, benzenossulfonico ou toluenossulfónico no caso de anidridos assimétricos.

Ao realizar processo de acordo com o invento os agentes de acilação ou sulfonação são geralmente usados em quantidade entre 1 e 10 mol de preferência 1 e 5 mol, por cada mol da 8-aminotetralina. A base é geralmente usada numa quantidade entre 1 e 5, de preferência entre 1 e 2 mol por cada mol do agente de acilação ou sulfonação.

Além disso, descobriu-se um processo para a preparação de 8-ureido-aminotetralinas de acordo com o invento da fórmula geral Ic

em que

R representa hidrogénio ou alquilo,

R representa alquilo e g

R representa hidrogénio ou representa cicloalquilo ou representa alquilo facultativamente susbtituido com caino, halogénio, trifluorometilo, trifluorom£ toxi ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo em que os radicais mencioandos podem estar mono- a tri—substituídos com radicais iguais ou diferentes de entre alquilo, alcoxi, alquitio, halogénio, ciano trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio amino, alquilamino ou dialquilamino e dos seus sais destes compostos, caracterizados por se fazerem rea gir 8-aminotetralinas da fórmula geral II

(II) em que

R e R têm o significado atrás mencionado, com isocianatos da fórmula geral VII

R⁹ n = C = O em que

R tem o significado atrás mencionado, em solventes inertes , seapro priado na presença de bases, e em segui da, na caso de se prepararem os sais, se fazem rea gir os produtos obtidos com so ácidos apropriados processo de acordo com o invento pode ser ilustrado pela seguinte equação

NHCONHCH3

São solventes inertes adequados aque les solventes orgânicos convencionais que não se alteram sob as condições de reacção.

Estes incluem de preferência, éteres tais como éter dietilico, éter butil metilico, dioxano, te trahidrofurano ou érter glicol dimetilico ou hidrocarboneto halogenados tais como, por exemplo, cloreto de metileno clorofórmio tetracloreto de carbono, dicloroetano, dicloroetileno ou ticloroetileno ou hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno xileno ou fracções de petróleo, ou amidas tais como dimetilformamida ou triamida hexazmetilfosforica ou ácido acético, acetonitrilo ou prestes piridina. Também é possivel usar misturas dos solventes mencionados.

São bases para este processo as aminas orgânicas convnezcionais. Estas incluem de preferência trialquilaminas tais como por exemplo trietilamina ou tripropilamina ou bases orgânicas terciárias tais como, por exemplo, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, picolina, p_i peridina, morfolina ou 1,5 diazabicilo ]~ 4,3,0_7non -5-eno ou 1,5-diazabiciclo /”5,4,0 7undec-5-eno .

A reacção é geralmente efectuada a temperaturas situadas entre -30° C + 100° C de preferência entre 0° C e + 80° C.

a reacção é geralmente efectuada sob pressão atmosférica. Também é possivel efectuar a reacção sob pressão superior ou inferior aquela (por exemplo entre 0,5 e 5 bar).

-ΪΊΑο realizar ο processo de acordo com o invento usam-se os isocianatos em quentidades geralmente situadas entre 1 e 3, de preferência entre 1 e 2 mol, por cada mol de 8-aminotetralina.

A base é usada em quantidades geralmente situadas entre 0,01 e 1 mio, de preferência entre 1 e 0,5 mol, por cada mol de isocianato.

O processo por ser efectuado, por exmplo, misturando-o a 8-aminotetralina com o isocianato e a base num solvente inerte que é aquecido, se apropriado. O processamento é efectuado por extracção ,cromatografia e/ou cristalização.

No caso de se prepararem as 8-ureidog

-aminotetralinas não substituidas (R = H) usam-se cianatos de metal alcalino, de preferência cianato de sódio ou de potássio em água e/ou ácidos tais como ácido clorídrico, áci do bromidrico e ou ácido sulfurico.

Além disso, descobriu-se um processo para a preparação de 8-acil-aminotetralinas, de acordo com o invento, da fórmula geral Id

(Id) em que

representa hidrogénio ou alquilo

representa alquilo e

representa hidroxilo, amino, alcoxi, ariloxi ou aralcoxi e dos seus sais destes compostos caracte rizado por se hidrolisarem 8-cianotetralinas da fórmula geral VIII

(VIII) em que

3_λ

R e R têm o significado atrás mencionado, e no caso de se quererem preparar os carboxilatos, se esterifi^ carem os ácidos carboxilicos e, no caso de se qu£ rer preparar os sais, se fazerem reagir com os ácidos apropriados.

processo de acordo com o invento pode ser ilustrado pela seguinte equação:

(CH₂CH₂CH₃)₂

No decurso da hidrólise, ao realizar o processo de acordo com o invento, as amidas são geralmente preparadas primeiro e depois os ácidos carboxilicos.

Os ácidos carboxilicos também podem ser preparados sem isolar as amidas. Os ésteres de acordo com o invento são obtidos por esterificação dos ácidos carboxilicos.

Esta reacção também pode ser realizada sem isolar as amidas ou ácidos carboxilicos. Os ácidos carboxilicos são preparados de preferência num só passo sem isolar as amidas mas, em contrapartida, os carboxilatos são preparados a partir dos ácidos carboxilicos isolados.

A hidrólise à obtenção das amidas ou ácidos carboxilicos de acordo com o invento é geralmente realizada com água em solventes inertes e na presença de bases.

São solventes inertes adequados para esta reacção a água ou os álcoois tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol ou butanol ou glicol, ou amidas tais como dimetilformamida ou triamida hexametilfosfori. ca ou ésteres tais como dioxano, tetrahidrofurano, éter glicol monoetilico, éter glicol dimetilico ou éter dietil glicol dimetilico. Também é possível usar misturas dos solventesmencionados.

São bases adequadas para a hidrólise os compostos básicos convnecionais. Estes incluem de prefereência hidróxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, ou carbonatos de metal alcalino tais como, por exemplo, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou alcoolatos de metal alcalino, tiveram tais como, por exemplo, mzetanolato de sódio, etanolato de sódio, metanolato de potássio, etanolato de potássio ou t-butaznolato de potássio.

A hidrólise é geralmente realizada a temperaturas situadas entre 0°C e +200°C, de preferência entre +20°C e +150°C.

A hidrólise é geralmente efectuada so bre pressão atmosférica. Também é possivel realizar a reac ção sob pressão superior ou inferior a esta (por exemplo entre 0,5 e 5 bar).

Ao realizar a hidrólise de acordo com o invento, as bases são geralmente utilizadas em quantidades situadas entre 1 e 10, de preferência entre 1 e 5 mol, por cada mol de 8-ciano-aminotetralinas.

A esterificação dos ácidos carboxíli. cos de acordo com o invento para dar origem aos carboxilatos de acordo com o invento, é geralmente efectuada com os alcoóis apropriados na presença de ácidos em solventes inertes.

São solventes inertes adequados para esta reacção, aqueles solventes orgânicos convencionais que não se alteram sob as condições de reacção. Estes incluem, de preferência, alcóois, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol ou butanol, ou éteres, tais como éter die. tílico, dioxano ou tetrahidrofurano, ou hidrocarbonetos ha lo-genados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono. Também se podem usar misturas dos solventes mencionados.

São ácidos adequados para a esterifi_ cação, os ácidos inorgânicos convencionais. Estes incluem de preferência ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico.

A esterificação é geralmente efectua da a temperaturas efectuadas entre +10°C e +150°C, de preferência entre +20°C e +100°C.

i

A esterificação é geralmente realiza da sob pressão atmosférica. Também é possível realizar a j esterificação sob pressão inferior ou superior àquela (por exemplo entre 0,5 e 5 bar).

Ao realizar a esterificação, os ácidos são geralmente usados em quantidades situadas entre 1 e 50, de preferência entre 1 e 20, mol por cada mol de áci_ ,

I do carboxílico. Os alcoóis são geralmente usados em exce£ I so. Revelou-se favorável usar simultaneamente como solven i tes, nesta reacção, os alcoóis com que é realizada a este- i rificação. *

Usa-se de preferência como ácido uma ^; solução etérea ou alcoólica de cloreto de hidrogénio sendo | o álcool com que é esterificado o ácido carboxílico usado j como álcool.

O processo de acordo com o invento pode ser realizado, por exemplo, do seguinte modo: Aguece-se a 8-ciano-aminotetralina num solvente inerte em conjunto com uma base, dependendo a duração da reacção e o nível da temperatura de se querer preparar a amida do ácido carboxílico ou o ácido carboxílico. Para realizar a es_ terificação, aquece-se o ácido carboxílico apropriado num solvente inerte na presença de um ácido enquanto se remove a água de reacção resultante, conjuntamente com o solvente, por destilação, se apropriado.

I

As 8-ciano-aminotetralinas utilizadas como compostos de partida são novas e podem ser preparadas pelo processo atrás descrito.

Podem usar-se como 8-ciano-aminotetra^ linas de acordo com o invento, por exemplo, os seguintes compostos:

8-ciano-2-dimetilamino-l,2,3,4-tetra hidronaftaleno,

8-ciano-2-dietilamino-l,2,3,4-tetrahidronaf taleno ,

8-ciano-2-dipropilamino-l,2,3,4-tetrahidronaf taleno ,

8-ciano-2-(N-etil-N-metil)-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

8-ciano-2-(N-etil-N-propil)amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

8-ciano-2-(N-metil-N-propil)amino1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.

Além disso, foi descoberto um proces so para a preparação de 8-formil-aminotetralinas de acordo com o invento com a fórmula geral (Ie)

CHO

-54em que

R² representa hidrogénio ou alquilo e

R³ em

R² representa alquilo e dos sais destes compostos caracterizado por se fazer reagir 2-aminotetralinas 8-halogenossubstituidas da fórmula geral

que

Hal (IX) (IX)

R têm o significado atrás mencionado de preferência com magnésio e formamidas com a fórmu representa flúor, cloro, bromo, iodo, z · — cloro ou la geral em que _η21 _π22 ~ R e R sao bromo, (X) ^r2x

N-CHO

7.7/

R (X) iguais etilo, propilo, ou diferentes e representam metilo, fenilo, ou piridilo ou em que

22 z

R e R em conjunto com o átomo de azoto, formam um anel piperidina, em solventes inertes, se apropriado, na

presença de agentes auxiliares e em seguida, no caso de se quererem preparar os sais, se fazerem reagir os produtos com os ácidos apropriados.

processo de acordo com o invento pode ser ilustrado, pela seguinte equação:

(CH₂CH₂CH₃)₂

(CH₂CH₂CH₃)₂

São solventes inertes adequados a es_ te processo, os solventes orgânicos convencionais que não se alteram sob as condições de reacção. Estes incluem de preferência éteres, tais como éter dietílico, éter butil metílico, dioxano ou tetrahidrofurano, ou hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno ou xileno, ou amidas, tais como dimetilformamida ou triamida hexametilfosfórica. Também se podem usar misturas dos solventes mencionados.

Usam-se em geral como agentes auxilia res os compostos convencionais para a activação de uma reac ção de Grignard. Este incluem de preferência iodo ou compostos de organoiodo, ou antraceno, de preferência iodo ou iodoetano.

A reacção é geralmente realizada a temperaturas situadas entre -30°C e +100°C, de preferência entre 0°C e +50°C.

A reacção é geralmente realizada sob pressão atmosférica. Também se pode realizar a reacção sob uma pressão inferior ou superior (por exemplo entre 0,5 a 5 bar).

Ao realizar o processo de acordo com o invento as formamidas são geralmente usadas em quantidades situadas entre 1 e 5 moles, de preferência entre 1 e 2 moles, por cada mol do composto de partida.

O processo de acordo com o invento pode ser efectuado, por exemplo, do seguinte modo: Introduz-se inicialmente pó de magnésio ou limalha de magnésio num solvente adeguado, adiciona-se gota a gota uma solução de 2-aminotetralina 8-halogenossubstituida num sol_ vente adequado e adiciona-se subsequentemente a formamida apropriada, se adequado, dissolvida num solvente inerte à mistura de reacção. Após hidrólise da mistura de reacção o seu processamento consiste na extracção, cromatografia e/ou cristalização.

As 2-aminotetralinas 8-halogenossub£ tituidas usadas como compostos de partida são novas e podem ser preparadas pelo processo atrás descrito.

-57Podem usar-se, por exemplo, os seguin tes compostos como 2-aminotetralinas 8-halogenossubstituidas:

8-bromo-2-dimetilamino-l,2,3,4-tetra hidronaftaleno,

8-bromo-2-dietilamino-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

8-bromo-2-dipropilamino-l,2,3,4-tetra hidronaftaleno,

8-cloro-2-dimetilamino-l,2,3,4-tetra hidronaftaleno,

8-cloro-2-dietilamino-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

8-cloro-2-dipropilamino-l,2,3,4-tetr£ hidronaftaleno,

8-bromo-2-(N-etil-N-metil)amino-1,2,

3,4-tetrahidronaftaleno,

8-bromo-2-(N-etil-N-propil)amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

8-bromo-2-(N-metil-N-propil)amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

8-cloro-2-(N-etil-N-metil)amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

-588-cloro-2-(N-etil-N-propil)amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,

8-cloro-2-(N-metil-N-propil)amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.

Além disso, foi descoberto um proceís so para a preparação de 8-metileno-aminotetralinas, de acordo com o invento, com a fórmula geral (If)

em que

R representa hidrogénio ou alquilo,

R representa alquilo e

X representa um grupo da fórmula -NR¹²R¹³ , _cOR¹⁴, SO₂R¹⁵ ou -0R¹⁶, em que

13

R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo em que os radicais podem estar substituidos com halogénio, ciano, alqu_i lo, alcoxi ou trifluorometilo ou representam um grupo da fórmula -COR¹⁴, -SO„R¹⁵ ou -(CH_O) -NR¹²R¹³,

2 C

R representa hidrogénio ou representa um grupo -NR ou representa alquilo ou alcoxi ou representa arilo, a ri loxi, aralquilo, aralcoxi ou heteroarilo em que os ra dicais mencionados podem estar mono- a tri-substituidos com radicais iguais ou diferentes de entre alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamii no ou dialquilamino, ;

. '

R representa cicloalquilo ou representa alquilo faculta j tivamente substituído com ciano, halogénio, trifluoro metilo, trifluorometoxi ou alcoxicarbonilo ou repre- i senta arilo, aralquilo ou heteroarilo em que os radicais mencionados podem estar mono- a tri-substituidos com radicais iguais ou diferentes de entre alquilo, [ ,I alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilami- I no ou dialquilamino ou representa um grupo -NR^Or¹¹ em que e R¹¹ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, I alquilo, arilo, ou aralquilo,!

R representa hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou um grupo da fórmula -COR^R¹¹,

R representa hidrogénio ou representa cicloalquilo ou re presenta alquilo facultativamente substituído com cia no, halogénio, trifluorometilo ou trifluorometoxi ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo em que o radical arilo pode estar mono- a tri-substituido com radicais iguais ou diferentes de entre alquilo, alcoxi,

alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluo rometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino e c representa um número entre 1 e 8 ou em que

em conjunto com o átomo de azoto, formam um anel da série constituida por

ou

em que n representa um dos números 1 ou 2 e

A representa hidrogénio ou cicloalquilo ou representa al quilo facultativamente substituído com halogénio, hi-61-

droxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carbamoilo ou sulfanoilo ou representa arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, fenilsul_ fonilo, tolilsulfonilo, benzilsulfonilo, formilo, car bamoílo ou sulfamoílo,

R representa hidrogénio ou alquilo e

R representa alquilo mas em que r! não representa quando

3

R e R representarem propilo e dos seus sais caracterizado por se reduzirem em solventes inertes tetralinas da fórmula geral (XI)

em que

R representa hidrogénio ou alquilo,

R representa alquilo e , 24

R representa um grupo da formula -COR ou -CN em que ,

R representa hidrogénio, hidroxilo, alcoxi ou amino, por em seguida se converterem, se apropriado, os grupos funcionais noutros grupos funcionais mediante redução,

hidrólise, oxidação ou reacção com reagentes electrofílicos e em seguida, no caso de se querer preparar sais, se fazerem reagir os produtos obtidos com o áci_ do apropriado.

processo de acordo com o invento pode ser ilustrado, por exemplo, pela seguinte equação:

(CH₂CH₂CH₃)₂ redução

(CH₂CH₂CH₃)₂ * H₃CSO₂C1

ch₂nhso₂ch₃

(ch₂ch₂ch₃)₂

(H₃CCO)₂O

(CH₂CH₂CH₃)₂

A redução é realizada quer com hidro génio em água ou solventes orgânicos inertes tais como al_ cóois, éteres ou hidrocarbonetos halogenados ou suas misturas, usando catalisadores tais como, metais ou metais nobres ou seus sais, por exemplo, níquel Raney, paládio, paládio sobre carvão animal, platina ou óxido de platina, quer usabdo hidretos em solventes inertes, se apropriado, na presença de um catalisador.

A redução é realizada de preferência com hidretos metálicos ou hidretos metálicos complexos, tais como hidretos de aluminio ou borohidretos ou hidretos de aluminio complexos. Usam-se de preferência borohidreto de sódio, hidreto de lítio e aluminio, hidreto de sódio e aluminio, hidreto de aluminio, cianoborohidreto de sódio ou trimetoxi-hidreto-aluminato de lítio, se apropriado, na presença de cloreto de aluminio.

-64São solventes adequados todos os sol ventes orgânicos inertes que não se alteram sob as condições de reacção. Estes incluem de preferência álcoois, tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou ét£ I res, tais como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter glicol dimetílico ou éter dietileno glicol dimetílico, ou amidas, tais como triamida hexametilfosfórica ou dimetil formamida ou ácido acético, ácido tricloroacético ou ácido trifluoroacético, ou hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono. Também se podem usar misturas dos solventes mencionados .

Usam-se em geral ácidos como catalisadores na redução. Estes incluem de preferência ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ou ácido sulfúrico, ou ácidos carboxílicos orgânicos com 1 a 4 átomos de carbono ou ácidos sulfónicos com 1 a 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, ácido fórmico, áci. do acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico, ácido etanossul) fónico, ácido benzenossulfónico ou ácido toluenossulfónico.

A redução é realizada de preferência em solventes inertes, de preferência em acetato de etilo ou em alcóois tais como, por exemplo, metanol, etanol, pro panol ou isopropanol ou suas misturas, na presença de áci* dos inorgânicos ou orgânicos, tais como, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido acético, na presença de um agente redutor, de preferência um hidreto complexo, tal como, por exemplo, borohidreto de sódio, hidreto de litio e aluminio ou cianoborohidreto de sódio.

A redução é geralmente realizada a temperaturas situadas entre -20°C e +100°C, de preferência entre 0°C e +80°C.

A redução é geralmente realizada sob pressão atmosférica. Também se pode realizar a reacção sob uma pressão inferior ou superior àquela (por exemplo entre 0,5 e 5 bar).

Ao realizar a reacção, o agente redutor é usado numa quantidade situada entre 1 e 6, de preferência entre 1 e 3 mol, por cada mol do composto de partida .

processo de acordo com o invento pode ser realizado, por exemplo, por adição de tetralinas, se apropriado num solvente inerte, ao agente redutor num solvente inerte e, se apropriado, com aquecimento da mistu ra. Processa-se esta da maneira convencional mediante extracção, cromatografia e/ou cristalização.

Além disso, foi descoberto um proce£ so para a preparação de 8-alquileno-aminotetralinas, de acordo com o invento, da fórmula geral (Ig) em que

(Ig)

R² representa hidrogénio ou alquilo,

R³ representa alquilo e

W representa um grupo da fórmula -(CH₉) ,-X ou £ cl

-CH=CH-(CH_O), -X, z b em que z 12 13 14

X representa um grupo da formula -NR R , -COR , -SO₂R¹⁵ ou -0R¹⁶, em que

R¹² e r¹^ sã_o iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo, em que os radicais arilo estão facultativamente substituídos com halogé nio, ciano, alquilo, alcoxi ou trifluorometilo, ou representa um grupo da fórmula -COR¹^, -SOaR¹^ ou -(ch₂)_c-nr¹²r¹³ ,

R¹^ representa hidrogénio ou representa um grupo -NHR¹? ou representa alquilo ou alcoxi ou representa arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi ou heteroarilo em que os radicais mencionados podem estar mono- e tri-subs^ tituidos com radicais iguais ou diferentes de entre alquilo, alcoxi, alquiltio, halogéneo, ciano, trifluo rometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino,

R representa cicloalquilo ou representa alquilo facultativamente substituído com ciano, halogénio, trifluç) rometilo, trifluorometoxi, ou alcoxicarbonilo ou representa arilo, aralquilo, ou heteroarilo em que os radicias mencionados podem estar mono- a tri-substituidos com radicais iguais ou diferentes de entre ajL quilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino,

alquilamino ou dialquilamino ou representa um grupo

-NR “r¹¹ em que rIO e rH têm os significados atrás mencionados, z

R representa hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, ou um grupo da fórmula -CONrIQr·^ , r

R representa hidrogénio ou representa cicloalquilo ou representa alquilo facultativamente substituído com ciano, halogénio, trifluorometilo ou trifluorometoxi ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo em que os radicais mencionados podem estar mono- a tri-substituidos com radicais iguais ou diferentes de entre alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluo rometilo, trifluorometoxi, triflurometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino e c representa um número entre 1 e 8 ou em que

13

R e R , em conjunto com o átomo de azoto, formam um anel da série constituída por

HgC

ou

em que n representa um dos números 1 ou 2

A representa hidrogénio ou cicloalguilo ou representa alquilo facultativamentz substituído com halogénio, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carbamoílo ou sulfamoílo ou representa arilo, heteroarilo aralquilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, benzilsulfonilo, formilo, carbamoílo ou sulfamoílo e a' representa um número entre 2 e 10 e

representa um número entre 0 e 8 e dos seus sais caracterizado por se fazer reagir 8-formil-aminotetrali. nas da fórmula geral (le)

em que

3

R e R têm os significados mencionados com compostos de fósforo da fórmula geral (XII) ^U_(CH2⁾a'-l“^X' ^(XII) em que

X' tem o significado de X ou representa nitro, a¹ tem o significado atrás mencionado e

U representa um grupo da fórmula _r25

- F(R²⁵)₃ . _T- _f -p__R26 ou »1

II o em que

OR²⁵ -P-OR²⁶

II o

são iguais ou diferentes representam alquilo ou fenilo e i

T representa um anião haleto, de preferência cloreto, brometo ou iodeto, em solventes inertes e na presença de bases e em seguida se convertem, se apropriado, os grupos funcionais noutros grupos funcionais mediante | redução, hidrólise, oxidação ou reacção com reagentes electrofílicos e em seguida, no caso de se querer pre parar sais, se fazer reagir os produtos com os ácidos apropriados.

O processo de acordo com o invento po de ser ilustrado pela seguinte equação:

(CH₂CH₂CH₃

N(CH₃)₂

-71São solventes inertes adequados nes te processo, aqueles solventes orgânicos convencionais que não se alteram sob as condições de reacção. Estes in cluem, de preferência, éteres, tais como éter dietílico, éter butil metilico, dioxano, tetrahidrofurano, éter glicol dimetílico, ou éter dietileno glicol dimetílico, ou hi drocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, ou frac. ções de petróleo, ou amidas, tais como dimetilformamida ou triamida hexametilfosfórica, ou alcóois, tais como metanol, propanol ou isopropanol, ou sulfóxido de dimetilo. Também se podem usar misturas dos solventes mencionados.

São bases adequadas todos os compo£ tos básicos convencionais para reacções básicas. Estas incluem, de preferência, hidróxidos de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, tais como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, ou carbonatos de metal alcalino, tais como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou alcoolatos de metal alcalino, tais como metanolato de sódio, etanolato de sódio, metanolato de potássio, etanolato de potássio ou t-butilato de potássio, ou amidas, tais como amida de sódio ou diisopropilamida de lítio, ou compostos de organolítio tais como fenillitio ou butilitio.

A escolha do solvente ou da base de pende da estabilidade, sensibilidade à hidrólise ou acidez CH do composto de fósforo apropriado. Usam-se de preferên cia como solventes éteres, tais como éter dietílico, tetra^ hidrofurano ou dioxano, ou hidrocarbonetos, tais como ben zeno, tolueno, ou xileno, ou dimetilformamida. Usam de preferência como bases alcoolatos de metal alcalino, tais como metanolato de sódio, etanolato de sódio, metanolato de potássio, etanolato de potássio ou t-butilato de potás-72-

sio, ou compostos de organolítio tais como fenillítio ou butillítio.

A reacção é geralmente realizada a temperaturas situadas entre -30°C e +150°C, de preferência entre 0°C e +100°C.

A reacção pode ser realizada sob pressão atmosférica, superior à atmosférica ou inferior à atmosférica (por exemplo entre 0,5 e 5 bar). Em geral a reacção é realizada sob pressão atmosférica.

Ao efectuar a reacção os compostos de fósforo são geralmente usados em quantidades situadas entre 1 e 2 mol, de preferência em quantidades molares por cada mol de 8-formil-aminotetralinas. As bases são geralmente usadas em quantidades entre 1 e 5, de preferência entre 1 e 2 moles por cada mole do composto de fósforo.

O processo de acorodo com o invento pode ser efectuado, por exemplo, mediante a adição da base e depois das 8-formil -aminotetralinas, se apropriado num solvente adequado, aos compostos de fósforo, dissolvidos ou suspensos num solvente adequado, e, se apropriado, sob aquecimento. O processamento é efectuado da forma convencional mediante a extracção, cromatografia e/ou cristalização .

Ao realizar o processo de acordo com o invento também é possível usar os fosforanos apropriados 25

Γ (R )gP=CH-(CH2)_a i 2^-X-7 previamente preparados a partir dos sais e bases de fosfónio apropriados em reacções separadas, em vez dos sais de fosfónio (U = -P(R )^+Τ )·

Contudo revelou-se favoravel realizar a reacção com os compostos de fosforo na presença de bases como processo num só recipiente.

Como uma variante particular do processo num só recipiente a reacção também pode ser realizada, consoante a estabilidade de fosforo, sob a forma de uma reacção catalisada por transferência de fase em que se podem usar éter, hidrocarbonatos e hidrocarbonetos halogenados como solventes e soluções aquosas de hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio como bases.

Os compostos de fosforo da fórmula geral XII usadas como compoostos de partida são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos (Houben-Weyl Methoden der organisichen chemie /Métodos da quimica orgânica/Vol. XII/1, 33, 167).

Foi além disso descoberta uma varian te do processo para a preparação de 8-aminotetralinas de acordo com o invento da fórmula geral Ih

em que

R representa hidrogénio ou alquilo

-74R³

representa hidrogénio ou alquilo representa hidrogénio ou alquilo

13 14 15 mula -NR R , -COR , -SO₂R e um grupo de fór em que

R¹²

R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio alquilo, arilo ou arlquilo em que os radicais arilo podem estar substituídos com halogénio, cia no alquilo, alcoxi ou trifluorometilo ou tam um grupo de fórmula -COR^^, -SO„R¹⁶ -(CH ) -NR¹²R¹³,

C represen ou

R¹⁴ representa hidrogénio ou um grupo -NHR senta alquilo ou alcoxi ou representa arilo, loxi, aralquilo ou heteroarilo em que os radicais mencionados podem esar mono- a tri-substituidos, com radicais iguais ou diferentes de entre alqui. lo, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorç? metoxi, trifluorometiltio, dialquilamino ou repre ariamino, alquilamino ou

R¹⁵ representa alquilo que ciano, halogénio, tr_i representa cicloalquilo ou pode estar substituído com fluorometilo, trifluorometoxi ou alcoxicarbonilo ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo em que os radicais mencionados podem estar mono- a tri-substituidos com radiciais iguais ou diferentes de entre alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trif luorometoxi , tri_ trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialqui_MD10_ll amino ou representa um grupo -NR R em que

R e R têm os significados atrás mencionados r

R representa hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou um grupo de fórmula -CONR^R¹¹,

R representa hidrogénio ou representa cicloalquilo ou representa alquilo facultativamente substituido com ciano halogénio, trifluorometilo ou trifluor£ metoxi ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo em que os radicais mencionados podem estar mono- a tri-substituidos com radicias iguais ou diferentes, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino e c representa um número entre 1 e 8 ou em que

13

R e R , em conjunto com o átomo de azoto formam um anel da serie constituída por

-75-Α

em que n representa um dos números 1 ou 2 e

A representa hidrogénio ou cicloalquilo ou represen ta alquilo que pode estar substituído com halogénio, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino carbamoilo ou sulfanoilo ou representa arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, totilssulfonilo, benzilssulfonilo, formilo carbamoilo ou sulfanoilo e dos seus sais caracterizados por se fazer reagir 8-formil-aminotetralinas da fórmula geral Ie

(Ie) em que

3

R e R têm os significados atrás mencionados, com compostos Ch-ácidos da fórmula geral XIII h₃c-x(XIII) em que

X¹ tem o significado de X ou representa nitro, em solvente inertes, se apropriado na presença de agentes de condensação, e em seguida, se possível apropriado, se converter os grupos finalmen te funcionais mediante redução, hidrólise, oxidação ou reacção com reagentes electrofilicos e em seguida, na caso de se querer obter sais se fazer reagir produtos com o ácido apropriado.

processo de acordo com o invento pode ser ilustrado, por exemplo, pela equação seguinte:

(CH₂CH₂CH₃)₂ h₃c-no₂ condensação

(CH₂CH₂CH₃)₂ redução

(CH₂CH₂CH₃)₂

São solventes adequados para este processo aqueles solventes convencionais que não se alte ram sob as condições de reacção.

Estes incluem de preferência água ou álcoois, tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol ou éteres, tais como éter dietilico, éter butil metilico, dioxano, tetrahidrofurano ou éter glicol dimetilico ou hidro carbonetos halogenados, tais como, por exemplo, cloreto de metilano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono ou hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno ou fracções de petróleo ou amidas, tais como dimetilformamida ou

triamida hexametilfosforixa, ou sulfóxido ou dimetilo ou ácido acético. Também se pode usar misturas dos solventes mencionados.

Usam-se em geral bases como agentes de condensação. Estas bem incluem de preferência hidróxidos de metal alcalino terroso, tais como hidróxido de só dio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bario, ou carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio, ou alcoolatos de metal alcalino, tais como metanolato de sódio, eta nolato de sódio, metanolato de potássio, etanolato de potássio ou t-butanolato de potássio, ou amónia ou acetato de amónio ou aminas org£ nicas, tais como dietilamina, trietilamina, diisopropilami. na, tripropilamina, piridina, piperidina, morfolina ou Ν,Ν-dimetilaminopiridina ou picolina.

A reacção é geralmente realizada à tem peratura situadas entre 0° C e +150°C de preferência entre +20° C e +100° C.

A reacção pode ser realizada sob pre£ são atmosférica, sob uma pressão atmosférica superior ou in ferior aquela (por exemplo 0,5 a 5 bar). Em fase geralmen te, a reacção é efedisada e efectuada sob pressão atmosférica .

Ao realizar a reacção, os compostos CH-ácidos são geralmente usados em quantidades situadas entre 0,1 e 100 de preferência entre 1 e 10 moles, por cada mole de 8-formil-aminotetralinas.

processo de acordo com o invento pode ser efectuado, por exemplo, misturando e, se apropriado, aquecendo a 8-formil-aminotetralina com o composto CH-ácido, se apropriado num solvente inerte e se apropriado com bases.

O processamento é realizado da forma convencional mediante extracção, cromatografia e/ou cristã lização. Também é possível realizar o processo de acordo com o invento como versão catalisada por transferência de base.

A conversão de grupos funcionais nou tros grupos funcionais no processo de preparação atrás descrito é realizada, consoante o tipo de grupo funcional mediante oxidação, redução, hidrólise ou mediante reacção com reagentes electrofilicos e é descrita pormenorizadamente adiante.

1. Em geral o grupo intrilo é reduzido para o grupo amino com hidretos metálicos de preferência hidreto de litio, hidsreto de alumínio (preparado, por exemplo mediante a reacção de hidreto de alumínio e litio com ácido sulfurico a 100% ou com cloreto de alumínio), ou suas misturas, em solventes inertes tais como éteres ou hidrocarbonetos clorinados, de preferência em éteres tais como, por exemplo tetrahidrofurano éter dietilico ou dioxano, a temperaturas situadas entre -20° C e +100° C, de preferêcnia entre 0° C e +50° C sob pressão atmosférica.

Além disso, a redução é possivel mediante hidrogenação de nitrilos em solventes inertes tais como álcoois, por exemplo metanol, etanol, propanol ou is£ propanol, na presença de um catalisador metal nobre tal como platina, paládio, paládio sobre carvão animal ou niquel Raney, a temperaturas situadas entre 0° C e +150° C, de preferência entre a temperatura ambiente e 100° C, sob pressão atmosférica ou sob uma pressão superior.

A reacção pode ser ilustrada pela seguinte equação:

(CH₂CH₂CH₃)₂ redução

(CH₂CH₂CH₃)₂

2. Em geral, os carbonatos são conver- tidos em N-matilaminas mediante redução com hidretos, de preferência com hidreto de litio e aluminio, em solventes inertes tais como éteres, hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos clorinados, de preferência em éteres tais como, por exemplo, éter dietilico, tetrahidrofurano ou dioxano, a temperaturas situadas entre 0° C e +150° C de preferência entre +20° C e +100°C, sob pressão atmosférica.

A reacção pode ser ilustrada pela seguinte eguação:

whch₃

3. Em geral, os grupos alcoxicarbonilo são reduzidos para grupos álcool usando hidretos, de preferêcia hidreto de litio e aluminio, em solventes inertes taiscomo éteres hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos halo genados ou suas misturas, de preferência em éteres tais como, por exemplo, éter dietilico, tetrahidrofurano ou dioxano, a temperaturas situadas entre 0 C' 3 +150 C, de preferência entre +20° C e +100° C, sob pressão atmosférica.

A reacção pode ser ilustrada pela seguinte equação:

ch₂ch₂ch₃)₂

4. Em geral, o grupo nitrilo é hidroli- sado para dar origem ao grupo carboxamida usando ácidos minerais fortes, de preferência ácido cloridrico, em solventes inertes tais como água e/ou álcoois tais como, por exemplo, metanol, etanol, propanol ou isopropanol a temperaturas situadas entre 0° C e +150° C, de preferência entre +20° C e +100° C, sob pressão atmosférica.

A reacção pode ser descrita pela seguinte equação:

CN CONH₂

5. Um grande número de outros compostos de acordo com o invento são obtidos mediante a reacção de compostos NH- ou OH-ácidos com reagentes ekectrofilicos.

a) Em geral, os animais são convertidos em carboxamidas mediante a reacção com carboxilatos em sol_ ventes inertes tais como éteres ou hidrocarbonetos, ou suas misturas de preferência em éteres tais como, por exemplo, éter dietilico, tetrahidrofurano ou dioxano, se apropriado na presença de bases tais como metais alcalinos, hidretos de metal alcalino, alcoolatos de metal alcalino ou compostois de organolitio, de preferência na presença de metais alcalinos tais como, por exemplo, sódio ou hidretos de metal alcalino tais como hidreto de sódio ou hidreto de potássio, a temperaturas situadas entre +20 C e +150° C de preferência à temperatura de ebulição solvente usado sob pressão atmosférica. I

Além disso, é possivel preparar as a mi. nas usando haletos de ácido carboxilico ou anidridos, de preferência cloretos de ácido carboxilico, em solventes inertes tais como éteres, hidrocarbonetos ou hidrocarbone tos halogenados ou suas misturas, de preferência em éteres tais como, por exemplo éter dietilico ou tetrahidrofurano, ou hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno ou cloroformio, se apropriado na presença de bases tais como carbonatos de metal alcalino, por exemplo carbonato de sódio ou carboneto de potássio, ou aminas orgânicas tais como, por exemplo, trietilamina, ou piridina, a temperaturas situadas entre -20° e +100° C, de preferência entre 0° C e +60° C sob pressão atmosférica.

A reacção pode ser ilustrada pela seguinte equação:

b) Em geral as aminas são convertidas em carbonatos usando carbonatos de preferência carbonatos assimétricos, com particular preferência carbonatos com um radical éster fenilico, em solventes inertes tais como éteres, hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos halogenados, ou suas misturas, de preferência em éteres tais como, por exem pio éter dietilico, tetrahidrofuranop ou dioxano, a temperaturas situadas entre +20 C e +150° C de preferência en tre 220° C e 2100° C, sob pressão atmosférica.

A equação pode ser descrita pela seguinte equação:

(ch₂ch₂ch₃)₂ nhcooc₂h₅

c) Em geral, as aminas são convertidas em ureias mediante a reacção com isocianatos em solventes inertes tais como éteres, hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos halogenados, ou suas misturas, de preferência em éteres tais como, por exemplo éter dietilico ou tetrahidrofurano ou em hidrocarbonetos halogenados tias como por exemplo cloreto de metileço ou clorofórmio, a temperatuI ras situadas entre -20° C e +150° C de preferência entre

0^o C e +100° C, sob pressão atmosférica.

A reacção pode ser descrita pela seguinte equação:

(CH₂CH₂CH₃ >2 nhconhc₆h₅

d) Em geral , as amidas são convertidas em sulfonamidas ou em derivados de aminosulfonilo usando h_a letos de sulfonilo ou usando haletos de amidosulfonilo, de preferência usando os correspondentes cloretos, em solventes inertes tais como éteres, hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos halogenados, ou suas misturas, de preferência em hidrocarbonetos halogenados tais como, por exemplo, cloreto de metileno ou clorofórmio, se apropriado na presença de bases tais como hidróxidos de metal alcalino, carbonatos de metal alcalino, alcoolatos de metal alcalino ou aminas orgânicas, de preferência hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos de metal alcalino, tais como, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio ou aminas orgânicas tais como trietilaminas ou piridinas, a temperaturas situadas e entre -20° C e +100° C, de preferência entre 0° C e +50° C sob pressão atmosférica.

A reacção pode ser ilustrada pela seguinte equação:

NHSO₂CH₃ NHSO₂N(CH₃)₂

e) Em geral, o grupo hidróxido é conver tido num carbonato mediante a reacção halogenoformatos, de preferência com cloroformatos, em solventes inertes tais como éteres, hidrocarbonetos halogenados, de preferência em hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno ou clorofórmio ou, em éteres tais como éter dietilico ou tetrahidrofurano, se apropriado na presença de bases tais como hidróxidos de metal alcalino, carbonatos de metal alcalino ou aminas orgânicas, de preferência em aminas orgânicas tais como trietilamiuna, piridina, picolina ou dimetilaminopiridina, a temperaturas situadas entre -20° C e +100°C de preferência entre 0°C e +30°C sob pressão atmo£ férica.

seguinte equação:

(CH₂CH₂CH₃)₂ cicooc₂h₅

(CH₂CH₂CH₃)₂

f) Em geral, as sulfonamidas ciclicas são preparadas mediante a reacção de reagentes electrofilicos intramoleculares em solventes apróticos dipolares inertes de preferência em dimetilformamida, triamida hexametilfosfórica ou sulfóxido de dimetilo se apropriado na presença de bases tais como metais alcalinos, hidretos de metal alcalino, amidas de metal alcalino, alcoolatos de metal alcalino ou compostos de organolitico de preferência na presença de hidretos de metal alcalino tais como hidreto de sódio ou hidreto de potássio, ou amidas de metal alcali_ no tais como amida de sódio ou diisopropilamina de litio se apropriado na presença de quantidades catalíticas de um iodeto de metal alcalino, por exemplo iodeto de sódio ou iodeto de potássio, a temperaturas situadas entre 20° C e +100° C, de preferência entre 0^o C e +50° C sob pressão atmosférica.

-90seguinte equação:

A reacção pode ser ilustrada pela

(CH₂CH₂CH₃)₂

6. Uma outra variante do processo de acordo com o invento no que respeita aos grupos funcionais

1 em R redução da ligaçao dupla em R , sendo os grupos nitro (Χ'=ΝΟ₂) presentes simultaneamente reduzidos para gru pos amino.

A redução é geralmente realizada usan do hidretos metálicos, de preferência hidreto de litio e alumínio, hidreto de alumínio (preparado por exemplo, mediante a reacção de hidreto de litio e alumínio com ácido sulfurico e cloreto de alumínio) borohidreto de sódio, bo rohidreto de litio ou suas misturas, em solventes inertes

tais como éteres ou hidrocarbonetos clorinados, de preferência em éteres tais como, por exemplo, tetrahidrofurano dioxano ou éter dietilico a temperaturas situadas entre -20°C e +100° C de preferência entre 0°C e 280°C sob pressão atmosférica.

Também se pode efectuar esta redução por hidrogeação catalítica em solventes inertes tais como álcoois, por exemplo metanol, etanol ou isopropanol, na presença de catalisadores tais como platona, óxido de pati^ na, paládio sobre carbono ou niquel Raney, se apropriado na presença de ácidos, tais como ácido clorridrico, ácido acético, ácido tricloroacético ou ácido trifluoroacético a temperaturas situadas entre 0°C e +200°C, de preferência entre +20°C e +100°C , sob pressão atmosférica.

A reacção pode ser ilustrada pela seguinte equação:

Os compostos da fórmula I com R=0 (CH₂)_aX (em que a e X têm os significados mencionados) po dem ser obtidos a partir das correspondentes 8-hidroxi-2-al_ quil-alino-tetralinas. As 8-hidroxi-2-alquilamino-tetralinas são conhecidas (EP-A 41 488) ou podem ser preparadas a partir dos correspondentes compostos halogenados da fórmula I.

As 8-hidroxi-2-alquilamino-tetralinas são obrigadas a reagir sob condições de alquilação (que são conhecidas) com compostos de fórmula

Ϊ- (CH₂)_a - X em que

Y representa -Cl, -Br ou -OSO^-alquilo (C₁~C₄) e

X e a têm o significado atrás mencionado

Os compostos da fórmula geral I de acordo com o invento têm uma grande afinidade para receptores cerebrais de 5-hidroxitriptamina do tyipo 5-Ht^.

As acções, parcialmente agonistas ou antogonistas sobre o receptor de serotinina estão relaciona, das com estes, em relação aos quais as substâncias conhecidas têm propiredades puramente agonistas.

Os ligandos de elevada afiniodade, descritas no presente invento, em relação ao receptor de serotinina-1 representam por conseguinte compostos mais activos no combate a doenças caracterizadas por perturbação do sistema serotininérgico, em particular quando estão envolvidos com elevada afinidade relativamente e 5-hidroxitriptamina (tipo 5-HT^).

São por conseguinte adequadas ao tratamento de doenças desistema nervoso tais como, tensão e depressão, disfunções sexuais causadas pelo sistema ner voso e insónia.

Além disso, são adequados à eliminação de deficiências, ao melhoramento de aprendizagem e das capacidades de memorização e no tratamento de doenças de Alzheimer.

Além disso, estes compostos activos também são adequados à modilação de sistema cardiovascular também intervenção na regulação da irrigação sanguinea do cerebro representando assim agentes eficazes no combate à enxaqueca.

Os compostos de acordo com o invento também podem ser utilizados no combate à dor. Também são adequados ao combate de doenças do tracto intestinal, caracterizadas por perturbações do sistema serotininérgico.

Os novos compostos activos podem ser convertidos de forma conhecida nas formulações tais como comprimidos, drageias, pilulas, grânulos, aerosoles , xaropes, emulsões, suspensões e soluções usando exiprentes ou solventes inertes não tóxicos e farmaceuticamente adequados .

composto terapeuticamente activo deverá, em cada um dos casos, estar presente numa concentra, ção de cerca de 0,5 a 90% relativamente ao peso total da mistura, isto é em quantidades sufecientes para obter o intervalo de dosagens indicado.

As formulações são preparadas, por exemplo, mediante a extensão dos compostos activos com solventes e/ou excipientes usando facultativamente com emulsionantes e/ou agentes dispersantes e, por exemplo quan do se usa água como diluente, podem usar-se facultaticamen te solventes orgânicos como solventes auxiliares.

Podem mencionar-se como exemplos de substâncias auxiliares: água, solventes orgânicos não tóxicos tais como parafinas (por exemplo fracções de petróleo), óleos vegetais (por exemplo óleo de amendoim/óleo de sésamo), álcoois (por exemplo álcool etilico e glicerol) excipientes tais como, por exemplo, minerais naturais moídos (por exemplo caulinos, argilas, talco e giz), minerais sintéticos moidos (por exemplo silica altamente dispersa o silicatos) e açucares (por exemplo sucrose, lactose e glicose), emulsionantes (por exemplo -esteres de ácido gor do de polioxietileno) éteres de álcool goredo de polioxietileno (por exemplo licores residuais de lenhuria-sulfito metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificante (por exemplo esterato de magnésio, talco, ácido estaríco e sulfaro de sódio).

A administração é realizada da forma usual, de preferência por via oral ou parentérica, em particular perlingual intravenosa.

No caso da utilização por via oral o comprimidos podem, evidentemente, conter também, além dos excipientes mencionados, aditivos tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcio, em conjunto com diversas substâncias, tais como amido, de preferência amido de batata, gelatina, etc.

Além disso, podem usar-se conconitantemente lubrificantes, tais como estearato de magnésio sulfato de laurilo e sódio e talco, na preparação de comprimidos .

No caso das suspensões aquosas, os compostos activos podem ser misturados com diversos agentes melhorantes do sabor ou corantes além das atrás mencionadas substâncias auxiliares.

No caso da utilização por via parentérica, podem usar-se soluções dos compostos activos, usan do excipientes líquidos adequados.

Em geral, revelou-se ventajosa, no caso da administração por via intravenosa, a administração de quantidades situadas entre cerca de 0,001 e 1 mg/kg, de preferência entre cerca de 0,01 e 0,5 mg/kg, relativas ao peso corporal, para se obter resultados concretos e, no ca so da administração por via oral, a dose é de cerca de 0,01 a 20 mg/kg, de preferência 0,1 a 10 mg/kg, em relação ao peso corporal.

Contudo, podem revelar-se necessários em certas circunstâncias, desvios em relação às quantidades mencionadas, em particular em função do peso corporal ou da natureza do método de administração, do comportamento individual face ao medicamento, da natureza da sua formula ção e do instante ou intervalo de tempo no decurso do qual a administração tem lugar. Assim, pode em alguns casos, revelar-se suficiente a administração de quantidades superiores às mínimas atrás mencionadas enquanto que outros casos terão de ser excedidos os limites superiores mencionados. No caso de se administrar quantidades maiores é aconselhável a divisão destas em diversas administrações individuais no decurso do dia.

Exemplos de preparação

Exemplo 1

2-Dipropilamino-8-cloro-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno

(CH₂CH₂CH₃)₂

Dissolvem-se 700 mg (2,8 mmol) de 2-dipropilamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 2,5 ml de água e 1,14 ml (13,7 mmol) de ácido clorídrico a 37%. Adiciona-se gota a gota, uma solução de 195 mg de nitrito de sódio e 0,45 ml de água a esta solução a uma temperatura interna de 0°C. A solução é subsequentemente agitada durante 15 minutos a 0°C.

Entretanto, dissolve-se 396 mg (4 mmol) de cloreto de cobre (I) em 1,6 ml de água e arrefece-se a solução até 0°C. A solução precedente é cuidadosamente adicionada gota a gota a esta solução e a mistura é aqueci_ da durante 30 minutos a +95°C até cessar a libertação de azoto.

A mistura de reacção é neutralizada com solução aquosa de bicarbonato de potássio e extraída com diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é removido. O resíduo é purificado mediante cromatografia de coluna através de gel de sílica. Usa-se diclorometano/etanol 20:2 como eluente.

-97Rendimento: 74% do valor teórico (produto oleoso).

R : 0,64.

A base é precipitada como hidroclore. to a partir de uma solução de éter de petróleo usando solu ção etérea de cloreto de hidrogénio. O hidrocloreto é um produto cristalino, muito higroscópico, incolor.

Exemplo 2

Versão A do processo:

2-Dipropilamino-8-bromo-l ,2,3,4-tetra.

hidronaftaleno

(CH₂CH₂CH₃)₂

A reacção pode ser efectuada de modo análogo ao da reacção para obter 2-dipropilamino-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (Exemplo 1), usando brometo de cobre (I) e ácido bromídrico a 47%.

Rendimento: 32% do valor teórico (produto oleoso)

Rf: 0,73 (diclorometano/metanol 20:2).

A base é precipitada sob a forma de hidrocloreto a partir de uma solução de éter de petróleo usando solução éterea de cloreto de hidrogénio. 0 hidrocloreto é um produto cristalino muito higroscópico, incolor.

Versão B do processo:

1.

8-bromo-2-tetralona

Introduzem-se 83,5 g de cloreto de aluminio (0,63 mmol) em 1,8 litros de cloreto de metileno a uma temperatura situada entre 0 e +5°C. Adiciona-se gota a gota 105 g (0,49 mol) de cloreto de 2-bromofenil-acetilo (dissolvidos em 200 ml de cloreto de metileno) a uma temperatura entre 0 e +5°C, no decurso de 30 minutos. Depois de agitar durante 30 minutos a uma temperatura entre 0 e +5°C introduzem-se 50 g de etileno a uma taxa tal que a temperatura de reacção não exceda +10°C. A mistura é agi_ tada durante mais duas horas a umatemperatura entre 20 e +25°C. O complexo de aluminio é decomposto mediante a adição cuidadosa de 500 ml de água-gelo, as fases são separadas e a fase aquosa é extraída com 250 ml de cloreto de me tileno. O composto em epigrafe é obtido a partir da fase cloreto de metileno seco com um rendimento de 109 g sob a forma de um óleo amarelo (teor segundo CG 97%) e é utilizado sem ser purificado.

. 8-Bromo-2-dipropilamino-l,2,3,4-tetra_ hidronaftaleno.

a) Síntese da enamina: Agitam-se 385 g (1,71 mol) de 8-bromo-2-tetralona e 165 g de popilamina (2,8 mol) à temperatura de refluxo num separador de água em 700 ml de benzeno na presença de 1,5 g de resina de permutação iónica, Amberlyst 15. A resina de permutação iónica é retirada por filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo (437 g) remanescente é utilizado como pro duto bruto na alquilação redutiva.

b) Alquilação redutiva: Introduzem-se 437 g de enamina bruta (a) em 3 litros de ácido propiónico a 0 - +5°C. Adicionam-se 310 g de borohidreto de sódio em porções a 0 -

- 10°C. Uma vez completada a adição aumenta-se lentamente a temperatura de reacção para +50°C que se mantém durante 2 horas. A temperatura de reacção é subsequentemente aumentada para +120°C e mantida durante 3 horas.

A solução de reacção arrefecida é d/ luida com 10 litros de água-gelo e tornada fracamente alcalina mediante a adição de solução de hidróxido de sódio (a 45%). Obtém-se 320 g do produto final (ponto de ebulição 128 - 135°C; 0,07 mm) mediante a extracção com clorofórmio e a destilação fraccionada (puro a 90% segundo CG).

A amina secundária 8-bromo-2-propila mino-tetrahidronaftaleno é obtida se a reacção for interrompida após agitação durante 2 horas a +50°C e o produto processado tal como se descreveu.

Exemplo 3

Versão A do processo

2-Dipropilamino-8-ciano-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno

(CH₂CH₂CH₃)₂

Dissolvem-se 6,0 g (24 mmol) de 2-dipropilamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 36 g (120 mmol) de ácido sylfurico a 33% sob azoto. Adiciona-se depois gota a gota a 0-+5°C uma solução de 1,7 g (24 mmol) de nitrito de sódio em 5 ml de água. A solução da reacção é subsequantemente agitada durante mais 30 minutos à mesma temperatura e depois adicionada gota a gota ) a uma solução aquecida até 50°C, de 2,9 g (32 mmol) de cia neto de cobre (I), 8,7 g (177 mmol) de cianeto de sódio e 39 ml de água. A mistura é então agitada durante mais de 1 hora a 50°C até cessar a libertação de azoto.

A mistura é subsequentemente agitada em 500 ml de água-gelo e o seu pH é ajustado para 10 com solução 2N de hidróxido de sódio. a mistura é seguida de extraida com diclorometano e a fase para orgânica é lavada com água até à neutralidade. A solução é secada sobre sulfato de sódio e o solvente é removido por destilação. O residuo é purificado por cromatografia de coluna através de gel de silica.

-101-

Usa-se tolueno/etanol 85:15 como eluente.

Rendimento: 48% do valor teórico (óleo)

Rf: 0,63 (tolueno/metanol 83:17).

Versão B do processo:

Agitam-se 152 g de 8-bromo-2-dipropilamino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (Exemplo 2) (0,49 mmol) e 66 g de cianeto de cobre (I) durante 6 horas a 150°C em 450 ml de dimetilformamida. A mistura de reacção arrefecida é introduzida numa mistura de 150 ml de etilenodiamina e 450 ml de E^O e agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. O produto bruto, obtido por extracção com acetato de etilo é submetido a destilação fraccionada o produto é obtido sob a forma de um óleo incolor (ponto de ebulição 140-150°C; 0,1 mm) com um rendimento de 73% (95% CG).

Exemplo 4

2-dipropilamino-8-(3-butil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidronaf taleno

(CH₂CH₂CH₃)₂ conhch₂ch₂ch₂ch₃

Dissolvem-se 0,7 g (2,8 mmol) de 2-dipropilamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 3 ml de tolueno. Adicionam-se 0,34 g (3,4 mmol) de isocianato de butilo à solução e agita-se a mistura durante 17 horas à temperatura ambiente.

O solvente é subsequentemente removido mediante destilação sob vácuo e o residuo é purificado por cromatografia de coluna através de gel de silica. Usa-se acetato de etilo/metanol/treitilamina 20:1:0,1 como eluente.

Rendimento : 51% do valor teórico (substância oleosa).

R_f: 0,51

Após dissolução em éter de petróleo é possivel converter a base no hidrocloreto mediante adição gota a gota de solução etérea de cloreto de hidrogénio o hidrocloreto é uma substância cristalina incolor ligeiramente hidrocóspica.

Exemplo 5

2-dipropilamino-8-formamido-1,2,3,4-tetrahidronafta leno

NHCHO

103-

Combinam-se 1,06 g (10,4 mmol) de amidrido acético e 0,48 g (10,4 mmol) de ácido fórmico a aquecem-se até 50° e mantêm assim durante 3,5 horas. Após arrefecimento adiciona-se finalmente gota a gota uma solução de 0,85 g (3,5 mmol) de 2-dipropilamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno e agita-se a mistura durante 17 horas à temperatura ambiente.

O solvente é subsequentemente removido por destilação sob vácuo e o residuo é dissolvido em diclorometano. A solução é depois lavada com solução aquo sa de bicarbonato de potássio e secado sobre sulfato de mag nésio. O solvente é subsequentemente removido por destilação .

O residuo é purificado por cromatogra fia de coluna através de óxido de aluminio 90 (óxido de alu minio MercK, actividade II-III). Usou-se como eluente ciclohexano/metanol/trietilamina, 20:0,5:0,1.

Rendimento : 42% do valor teórico (substância cristalina)

R : 0,62

Após dissolução em éter dietilico a base pode ser convertida no hidrocloreto mediante adição gota a gpota de uma solução etérea de cloreto de magnésio o hidrocloreto é uma substância cristalina muito higroscópica.

-104-

Exemplo 6

2-dipropilamino-8-carbamoil-l,2,3, 4-tetrahidronafta leno

(CH₂CH₂CH₃)₂

Mantêm-se durante 6 horas à temperatura de refluxo 1,0 g (4 mmol) de 2-dipropilamino-8-ciano1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e 0,5 g (8 mmol) de hidróxido de potássio em 10 ml de t-butanol, sob azoto. Após arrefecimento a solução de reacção e diluida com 20 ml de solução saturada de cloreto de sódio e extraida com diclorometano. A fase orgânica é secada com sulfato de sódio e o solvente é removido por destilação sob vácuo. O residuo é cristalizado a partir de éter diisopropilico.

Rendimento : 56% do valor teórico (pó bége)

P.e. : 105-106°C

Rf : 0,25 (gel de silica, diclorometano/metano 75125)

-105-

Exemplo 7

Ácido-2-dipropilamino-l,2,3,4-tretrahidronaftaleno-8-carbóxilico

(CH₂CH₂CH₃)₂

Agitam-se 256 ml (1 mmol) de 2-dipropilamino-8-ciano-l,2,3,4-tetrahidrofurano, 132 mg (2 mmol) de hidróxido de potássio e 36 mg (2 mmol) de água em 1 ml de etileno glicol durante 20 horas a +150°C sob azoto. Após arrefecimento a solução de reacção é diluida com 6 ml de água e extraida com diclorometano. O pH da fase aquosa é ajustado para 1-2 com 2,75 ml de ácido clorídrico e a fase aquosa é novamente extraida com diclorometano. O pH da fase aquosa é subsequentemente ajustado para 5 com solução de amónia a 25%.

A água é removida por destilação sob vácuo e o residuo é secado a +50°C e sob um vácuo 0,05 mbar até o peso permaneceer constante. O residuo é então dissolvido em tetrahidrofurano absoluto. Uma vez removidos os sais insolúveis o solvente removido sob vácuo. Obtem-se produto de reacção como residuo sob a forma de um óleo virtualmente incolor.

Rendimento : 44% do valor teórico.

R_f: 0,67 (gel de silica diclorometano/metanol/amónia a 25% 67:27:6)

Exemplo 8

-1062-dipropilamino-8-etoxicarbonil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno

(CH₂CH₂CH₃)₂

Agitam-se à temperatura ambiente 300 mg (1,1 mmol) de ácido 2-dipropilamino-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno-8-carboxilico em 30 ml de etanol absoluto e 3 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio em éter dietilico (190 mg/ml), até a reacção ser completa. 0 solvente é subsequentemente removido por destilação sob vácuo e o residuo é dissolvido em 10 ml de diclorometano. A solução é lavada uma vez com solução 0,1 N de hidróxido de sódio e duas vezes com água e secada sobre sulfato de sódio. O solvente é removido por destilação sob vácuo. Obtém-se o produto da reacção sob a forma de um óleo viertualmente incolor.

Rendimento : 64% do valor teórico

Rf: 0,97 (gel de silica, diclorometano/metanol/amónia a

25% 67:27:6)

-107-

Exemplo 9

2-Dipropilamino-8-formil-1,2., 3,4-tetrahidronaftaleno

(CH₂CH₂CH₃

Introduzem-se 3,75 g (154,4 mol) de pó de magnésio em 100 ml em tetrahidrofurano sob árgon. Adicionam-se diversas gotas de iodetano e adiciona-se depois gota a gota, a 0°C, uma solução de 31,9 g (103 mmol) de 2-dipropilamino-8-bromo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno e 20 ml de tetrahidrofurano absolutamente anidro. A mistura é ag_i tada durante 3 horas a 60°C. Arrefece-se até à temperatura ambiente e adicionam-se gota a gota, a esta temperatura,

12,8 g (113,3 mmol) de N-formilpiperidina. A mistura é agi/ tada durante mais 30 minutos à temperatura ambiente e depois hidrolisada com ácido clorídrico 3N. O pH da mistura é em seguida ajustado para 12 e a mistura é extraída com acetato de etilo. A cromatografia é realizada com ciclohexano/acetato de etilo/trietilamina 80:19:1, através de gel de sílica 60, 63-200 yum.

Rendimento: 65,5% do valor teórico (óleo)

R^: 0,342 (éter diisopropílico/trietilamina 99:1)

Exemplo 10

2-Dipropilamino-8-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidrona ftaleno

Suspendem-se 15 mg (0,4 mmol) de hidre to de lítio e aluminio em 2 ml de éter dietílico sob azoto. Adiciona-se cuidadosamente gota a gota uma solução de 210 mg (0,7 mmol) de 2-dipropilamino-8-etoxicarbonil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 1 ml de éter dietílico à suspensão. A mistura é subsequentemente agitada durante mais 5 horas à temperatura ambiente.

Em seguida adicionam-se primeiro 5 mg (0,05 mmol) acetato de etilo, depois 15 mg de água, em seguida 20 mg de solução a 15% de hidróxido de sódio e por fim mais 50 mg de água sendo a mistura agitada durante 0,5 horas após cada adição. A mistura é então diluida com 3 ml de éter dietílico. O precipitado é removido por filtração, o filtrado é lavado com água e o solvente é removido. O resíduo oleoso é seco sobre um vácuo de 0,05 mbar e a 50°C até o peso permanecer constante.

Rendimento: 71% do valor teórico

Rf: 0,28 (gel de sílica, tolueno/metanol 85:15)

-109-

Exemplo 11

8-Acetilamino-2-dipropilamino-l,2,3,4-tetrahidronaf taleno

(CH₂CH₂CH₃ >2 nhcoch₃

Introduzem-se 24 g (0.094 mol) de 8-ciano-dipropilamino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 100 ml de tetrahidrofurano (absoluto); adicionam-se em porções 4,5 g de hidreto de lítio e alumínio (0,12 mol) a +20 - 30°C. Após agitação durante 2 horas à temperatura de refluxo decompõe-se o excesso de hidreto de lítio e aluminio por adi/ ção de água e hidróxido de sódio. O sólido inorgânico foi removido por filtração sob sucção e lavado com 50 ml de te_ trahidrofurano. O produto bruto (25 g) que permanece após secagem e concentração do filtrado é dissolvido em 200 ml de cloreto de metileno e adicionam-se à solução 10 g de trietilamina. Após adição de 0,2 g de dimetilaminopiridina como catalisador da acilação, adiciona-se gota a gota 1 g de anidrido acético a +20 - +25°C. Após agitação durante mais 12 horas a +20 - +25°C a solução da reacção é lavada com bicarbonato de sódio e água, seca e concentrada. O pro duto bruto resultante (30 g) é cristalizado a partir de he xano/acetato de etilo (10:1). O produto é isolado sob a forma de um sólido com um rendimento de 75% do valor teórico .

P.f. : 99-100°C.

-110-

Exemplo 12

2-Dipropilamino-8-aminometil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno

(CH₂CH₂CH₃)₂

Aquecem-se até à temperatura de reflu xo (90°C) e mantêm-se assim durante 24 h, sob azoto, 10,6 g (35 mmol) de 2-dipropilamino-8-acetamido-metil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 100 ml de etanol e 23,1 g (350 mmol) de hidróxido de potássio. A mistura é subsequentemente agitada em 1 litro de água-gelo e extraída com diclorometano. A fase orgânica é lavada com água e seca sobre sulfato de sódio. O solvente é removido por destilação sob vácuo. O produto de reacção, obtido como resíduo, é purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica usando metanol/trietilamina, 95:5, como eluente.

REndimento: 59% do valor teórico (óleo).

R_f: 0,62.

-111-

Hidrocloreto de 2-dipropilamino-8-metil-l,2,3,4-tetranaftaleno.

Dissolve-se o composto do Exemplo 12 em éter. Precipita-se hidrocloreto mediante adição gota a gota de solução etérea de cloreto de hidrogénio, remove-se por filtracção sob sucção e seca-se sob vácuo à tempe. ratura ambiente.

Rendimento: 3,6 g

P._ef.: 97-100°C.

-U

Exemplo 14

2-Dipropilamino-8-metilsulfonamido-metil-1,2,3,4-te tranaftaleno

(CH₂CH₂CH₃)

nh-so₂-ch₃

Dissolvem-se 1,6 g (6 mmol) de 2-d.i propilamino-8-aminometil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 16 ml de diclorometano sob azoto. Adicionam-se então, go ta a gota, 0,7 g (6 mmol) de cloreto de metanossulfonilo a uma temperatura máxima de +25°C. A solução da reacção é então agitada durante 18 horas à temperatura ambiente.

-112-

Adicionam-se em seguida 16 ml de água. 0 pH da mistura é ajustado para 10 com hidróxido de sódio a 1N. A fase orgânica é removida e lavada com água. Após secagem sobre sulfato de sódio o solvente é removido por destilação sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica com éter diisopro pílico/isopropanol/trietilamina 65:70:5 como eluente.

Rendimento: 76% do valor teórico (óleo)

R : 0,55

Exemplo 15

2-Dipropilamino-8-butilsulfonamidometil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

(C^H ₂CH₂CH₃) nh-so₂-c₄h₉

Dissolvem-se 1,6 g (6 mmol) de 2-dipropilamino-8-aminometil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 16 ml de diclorometano sob azoto. Adicionam-se depois, go ta a gota, 0,9 g (6 mmol) de cloreto de butanossulfonilo a uma temperatura máxima de 25°C. A solução da reacção é en tão agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. Adicionam-se 16 ml de água. Ajusta-se o pH da mistura para 10 com hidróxido de sódio 1N.

-113-

A fase orgânica é removida e lavada com água. Após secagem sobre sulfato de sódio, o solvente é removido por destilação sob vácuo. 0 resíduo é purific^ do por cromatografia de coluna através de gel de sílica usando éter diisopropilico/trietilamina 99,5:0,5 como eluen te. Obtém-se um produto mais puro dissolvendo a base em éter e convertendo-o no hidrocloreto mediante a sua adição gota a gota a uma solução etérea de cloreto de hidrogénio. Após adição de água e remoção da fase orgânica a base é no vamente libertada por adição de hidróxido de sódio e isola_ da mediante extracção com éter.

Rendimento: 49% do valor teórico (óleo).

Rf: 0,10 (gel de sílica; éter diisopropilico/trietilamina

99,5:0,5).

Exemplo 16

2-Dipropilamino-8-etoxicarbonilamido-metil-l,2,3,4-tetranaftaleno

(CH₂CH₂CH₃)₂ nhcooc₂h₅

Dissolvem-se 16 ml (6 mmol) de 2-dipropilamino-8-aminometil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 16 ml de éter dietílico sob azoto. Adicionam-se gota a gota, sob arrefecimento, 0,58 ml de cloroformato de etilo a uma temperatura máxima de +5°c.

-114-

A mistura é subsequentemente agitada durante mais uma hora a +5°C e depois agitada dentro de gelo-água. 0 pH da fase aquosa é ajustado para 10 com solução 1N de hidróxido de sódio e a fase aquosa é depois ex traída com éter. A fase orgânica agora obtida é lavada com água e seca sobre sulfato de sódio. O solvente é remo vido por destilação e o resíduo remanescente é purificado mediante cromatografia de coluna através de gel de sílica. Usou-se como eluente éter diisopropílico/trietilamina 99,5 : 0,5.

R : 0,20

Exemplo 17

Hidrocloreto de 2-dipropilamino-8-etoxicarbonilamido-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Converte-se a base livre do composto do Exemplo 16 no cloreto de hidrogénio após dissolução em éter diisopropílico usando solução etérea de cloreto de hi. drogénio. O cloreto muito higroscópico é removido por fil. tração sob sucção e seco sob vácuo.

Rendimento: 18% do valor teórico

Exemplo 18

2-Dipropilamino-8-(3,3-dietilureido)metil-1,2,3,4tetrahidronaftaleno

-115-

(CH₂CH₂CH₃)₂

NHCON(C₂H₅)₂

Dissolvem-se 1,6 g (6 mmol) de 2-dipropilamino-8-aminometil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 16 ml de diclorometano sob azoto. Adicionam-se então, gota a gota, 0,81 g (6 mmol) de cloreto de dietilcarbamoílo a uma temperatura máxima de +25°C. A mistura é então agitada durante 26 h à temperatura ambiente. A mistura é então agitada em 160 ml de gelo-água. O pH da mistura é aju£ tado para 9 com solução 1N de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano. A fase orgânica é lavada com água e se ca sobre sulfato de sódio. O solvente é subsequentemente removido por destilação. O resíduo é purificado por croma, tografia de coluna. Usa-se éter diisopropílico/isopropanol/trietilamina 80:19,5:0,5 como eluente. O produto final pode ser cristalizado a partir de éter de petróleo 30-50 e seco a +40°C sob vácuo.

Rendimento: 64% do valor teórico.

P.f.: 86-87°C.

R : 0,42

-116Exemplo 19

2-Dipropilamino-8-ureidometil-l,2,3, 4-tetrahidronaf taleno

(ch₂ch₂ch₃

NHCONHg

Dissolvem-se 2,6 g (10 mmol) de 2-d.i propilamino-8-aminometil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 22 ml de ácido clorídrico 1N sob azoto. Adiciona-se subse quentemente, gota a gota, uma solução de 0,81 g (10 mmol) de cianto de potássio e 6 ml de água a uma temperatura máxima de +25°C e a mistura é deixada reagir durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionam-se então 20 ml de éter dietílico. A fase aquosa é removida e o seu pH é ajustado para 9 com solução 1N de hidróxido de sódio. O produto da reacção precipitado removido por filtração sob sucção e seco a +40°C sob vácuo. O produto é purificado por recris^ talização a partir de metanol.

Rendimento: 38% do valor teórico.

P.f.: 182,5-183,5°C.

R : 0,55

-117Exemplo 20

2-dipropilamino-8-(3-metilureido)metil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno

^ch₂ch₂ch₃)₂ nhconhch₃

Dissolvem-se 1,6 g (6 mmol) de 2-dipropilamino-8-aminometil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno sob azoto. Adicionam-se gota a gota 0,34 g (6 mmol) de isocianato de metilo a uma temperatura máxima de +25°C. a mistura é subsequentemente agitada durante mais 1,5 horas à temperatura ambiente. O produto da reacção que cristaliza a partir da mistura é então removido por filtração sob sucção e secado a +40°C sob vácuo.

Rendimento : 65% do valor teórico

R : 0,45

2-dipropilamino-8-formamidometil-1,2,3,4-tetrahi dronaf taleno

Exemplo 21

-118-

(CH2CH2CH3)

NHCHO

Agitam-se durante 2 horas a +60°C e sob azoto 2,04 ml (21,5 mmol) de anidrido acético e 0,86 (22,8 mmol) de ácido fórmico. Após arrefecimento até à temperatura ambiente adicionam-se gota a gota, a uma temperatura máxima de 25°C, 2,6 g (10 mmol) de 2-dipropilamino-8-aminometil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno. 15 minutos após o fim da reacção adicionam-se 5 ml de éter. A mistura é subsequentemente agitada durante mais 18 horas à temperatura ambiente e depois diluida com 20 ml de éter e 20 ml de éter e 20 ml de água. O pH da fase aquosa é ajustado para 9 com solução 1N de hidróxido de sódio e extraido com éter, a fase orgânica agora obtida é lavada com água e secada sobre sulfato de sódio e o solvente é removido por destilação. O resíduo é recristalizado a partir de éter de petróleo 60-80.

Rendimento : 46% do valor teórico

R : 74,5-75,5°C

-119

Exemplo 22

Hidrocloreto de 2-dipropilamino-8-(2-hidroxietoxi)

-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

(CH₂CH₂CH₃)₂ x HC1

OH

-119-Α

Introduzem-se 0,7 g (23 mmol) de hidreto de sódio (a 80% em parafina) em 5 ml de éter dietileno glicol dimetilico. Adiciona-se então gota a gota uma solução de 4,9 g (20 mmol) de 2-dipropilamino-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e 20 ml de éter dietileno glicol dimetilico a 25°C. A mistura é agitada durante 5 minutos e mais 25 minutos a +50°C.

Após arrefecimento até +25°C adicionam-se gota a gota 2,5 g (20 mmol) de 2-bromoetanol. A mistura é agitada durante 2 horas a +100°C. a mistura arrefecida é vertida para dentro da água e extraida por duas vezes com acetato de etilo. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporado.

O composto de partida que não reagiu é removido por cromatografia usando clorofórmio sobre όχ£ do de aluminio básico, actividade I. Obtém-se subsequentemente 700 mg de um óleo viscos por cromatografia através de gel de silica 60, 40-63 um usando éter diisopropil/ /etanol 3:2. O óleo é dissolvido em éter e o hidrocloreto é precipitado usando ácido clorídrico etereo.

O produto é extraído com água e lavado mais uma vez com éter. Adiciona-se subsequentemente cloreto de metileno e ajusta-se o pH para 11 com amónia. A fase orgânica é removida, secada com sulfato de sódio e filtrada. O hidrocloreto é novamente precipitado usando ácido etereo. O hidrocloreto é evaporado até à secura obtendo-se um resíduo vitreo.

-120I

Rendimento : 6% do valor teórico

Rf : 0,392 (éter diisopropilico/etanol 3:2)

Exemplo 23

2-dipropilamino-8-carbamoilmetoxi-l,2,3, 4-tetrahidronaftaleno

och₂conh₂

Lavam-se 0,35 (11 mmol) de uma dispersão a 80% de hidreto de sódio em óleo com éter de petróleo e depois suspendem-se em diglima sob azoto. Adiciona-se gota a gota no decurso de 30 minutos a uma temperatura entre +20 e +25°C sob arrefecimento suave uma solução de 2,50 g (10 mmol) de 2-dipropilamino-8-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno e 5,9 ml de diglima. a mistura é subsequentemente agitada durante mais de 30 minutos e depois aquecida até 50°C e assim mantida durante 15 minutos.

Adiciona-se em porções, a uma temperatura entre +20 e +25°C, 0,94 g (10 mmol) de cloroacetamida. A mistura é então aguecida até 135°C e assim mantida durante 1 hora e, após arrefecimento, agitada em 100 ml de água-gelo. O precipitado é removido por filtração sob reacção e secado a +40°C sob vácuo. O produto bruto

-121é purificado mediante duas recristalização a partir de iso propanol.

Rendimento : 50% do valor teórico

P.f. : 132-132,5°C

R_f: 0,43 (gel de silica, tolueno/metanol 70:30)

Exemplo 24

2-dipropilamino-8-(2-aminoetoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaf taleno

(ch₂ch₂ch₃ nh₂

Introduzem-se 12,5 g (0,328 mmol) de hidreto de litio e aluminio em 200 ml de éter absoluto sob azoto. Adiciona-se em pequenas porções uma suspensão e de 25 g (0,082 mmol) de 2-dipropilamino-8-(carbonamido-metoxi)-l,2,3,4-tetrahidrocloreto em 500 ml de éter absoluto. A mistura é agitada durante 4 horas a +25°C e depois cuida dosamente decomposta por meio de água. A mistura é filtra_ da sob reacção e o residuo é lavado cuidadosamente com éter por 3 vezes. A fase eterea é removida secada sobre sulfato de sódio e evaporada até à secura. A cromatografia

-122-

é realizada através de gel de silica 60, 40-63 um, usando isopropanol/trietilamina 95:5.

Rendimento : 73,6% do valor teórico

R^: 0,208 f '

Exemplo 25

2-dipropilamino-8-(2-metanossulfonamido-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

nhso₂ch₃

Introduzem-se 1,45 g (5 mmol) de 2-dipropilamino-8-(2-amino-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e 1,38 g (10 mmol) de carbonato de potássio em 20 ml de tolueno. Adicionam-se gota a gota 0,63 g (5,5 mmol) de cloreto de metanossulfonilo e a mistura é subsequentemente agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura é então futuramente filtrada e evaporada. O residuo obtido é agitado com éter de petróleo e removido por filtra, ção sob reacção obtido por cromatografia através de gel de silica 60, 40-63 /im, usando éter diisopropilico/etanol 3:2 como eluente, é recristalizado a partir de petróleo mediante carvão activado

Rendimento : 30% do valor teórico

p. f. : 76°C

Exemplo 26

2-dipropilamino-8-(2-butanossulfonamidoetoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

(CH₂CH₂CH₃)₂ nhso₂c₄h₉

Introduzem-se 2,5 g (8,6 mmol) de 2-dipropilamino-8-(2-aminoetoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e 2,4 g (17,2 mmol) de carbonato de potássio em 40 ml de to lueno. Adicionam-se gota a gota 1,5 g (9,5 mmol) de cloreto de butanossulfonilo e agita-se a mistura durante mais de 2 horas à temperatura ambiente. A mistura é depois filtrada e evaporada num evaporador rotativo. Após cromatografia através de gel de silica 60, 40-63 jum, usando éter diisopropilico/etanol, 3:2, o produto é recristalizado a partir de éter de petróleo.

Rendimento : 27% do valor teórico

R : 0,517

-124-

Exemplo 27 ι

i

2-dipropilamino-8-(2-propionilamido-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

(CH₂CH₂CH₃) nhcoc₂h₅

Introduzem-se 1,45 g (5 mmol) de 2-dipropilamino-8-(2-aminoetoxi)-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno e 1,38 g (10 mmol) de carbonato de potássio em 20 ml de tolueno. Adiciona-se depois gota a gota 0,5 g (5,5 mmol) de cloreto de propionilo e a mistura é subsequentemente agitada durante 30 minutos à temperatura de refluxo. A mistura é filtrada e evaporada. O resíduo é agitado com N-hexano e o produto é removido por filtração sob sucção.

Rendimento : 75% do valor teórico

P. f. : 67-68°C

Exemplo 28

2-dipropilamino-8-(2-etoxicarbonilamido-etoxi)-1,2,3,4-tetranaftaleno

-125-

nhcooc₂h₅

Introduzem-se 1,45 (5 mmol) de 2-dipropilamino-8-(2-aminoetoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e 1,38 g (10 mmol) de carbonato de potássio em 20 ml de tolueno. Adicionam-se depois gota a gota 0,53 ml (5,5 mmol) de cloroformato de etilo e agita-se a mistura durante mais de 20 minutos a 25°C. a mistura é em seguida filtrada e evaporada. O produto é obtido por cromatografia através de gel de silica 60, 40-63 jum usando éter diisopropilico/etanol, 3:2.

Rendimento : 78% do valor teórico

R : 0,492

Exemplo 29

2-dipropilamino-8-/~2-( 3,4-dietilureido ) -etoxi_7-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

-126

(CH₂CH₂CH₃)₂

NHCON(C₂H₅)₂

Introduzem-se 1,45 g (5 mmol) de 2-dipropilamino-8-(2-aminoetoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e 1,38 g (10 mmol) de carbonato de potássio em 20 ml de tolueno. Adicionam-se depois gota a gota 0,77 g (5,5 mmol) de cloreto de dietilcarbamoilo e agita-se a mistura durante 2 horas a +100°C. A mistura é em seguida filtrada e evaporada. O produto é obtido por cromatografia através de gel de silica 60, 40-63 jum, usando éter diisopropilico/etanol, 3:2.

Rendimento : 56,4% do valor teórico

R : 0,408

Exemplo 30

2-dipropilamino-8-ureidoetoxi-l,2,3,4-tetrahidronaf taleno

-127

Dissolvem-se 1,45 g (5 mmol) de 2-dipropilamino-8-(2-aminoetoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 10 ml de água e 10 ml de ácido clorídrico 1N. adiciona-se gota a gota a +60°C, uma solução de 4,1 g (50 mmol) de cianato de potássio e 20 ml de água. A mi£ tura é agitada durante 3 horas a +60°C precipitando-se o produto reacção. O produto de reacção é removido por filtração sob sucção e o residuo é agitado com éter de petróleo quente. após arrefecimento o produto é removido por filtração sob sucção.

Rendimento : 83,8% do valor teórico

P. f. : 107-108°C

Exemplo 31

2-dipropilamino-8-/2-(3-metilureido)etoxi_7-l ,2,3,4

-tetrahidronaftaleno

(ch₂ch₂ch₃)₂ nhconhch₃

Introduzem-se 1,45 g (5 mmol) de 2-dipropilamino-8-(2-aminoetoxi)-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 20 ml de tolueno. a reacção é catalisada com 3 gotas de trietilamina e adicionam-se em seguida, gota a go. ta, 0,325 ml (5,5 mmol) de isocianato de metilo.

A mistura é agitada durante 1 hora a +25°C. A mistura é evaporada e o residuo obtido é agitado com éter diisopropilico quente, a mistura é arrefecida e o produto é removido por filtracção sob sucção.

Rendimento : 80,5% do valor teórico

P. f. : 104-105°C

Exemplo 32

2-dipropilamino-8-/2-(3-butilureido )etoxi_7-l, 2,3,4-tetrahidronaftaleno

(CH₂CH₂CH₃)₂ nhconhc₄h₉

Introduzem-se 1,45 g (5 mmol) de 2-dipropilamino-8-(2-aminoetoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 25 ml de tolueno. A reacção é catalisada com 3 gotas de trietilamina e adicionam-se em seguida gota a gota 0,63 ml (5,5 mmol) de isocianato de butilo. A mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura é evaporada até à secura e o residuo é cristalizado a partir de éter de petróleo/éterdiiso propilico.

Rendimento : 82% do valor teórico

P. f. : 90-91°C

-130

Exemplo 33

2-dipropilamino-8-(2-formilamido-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

NHCHO

Aquecem-se até +60°C e mantêm-se assim durante 4 horas 1,02 ml (10,8 mmol) de anidrido acético e 0,86 ml (22,8 mmol) de ácido fórmico. a mistura é então arrefecida até à temperatura ambiente e adicionam-se gota a gota 1,45 g (5 mmol) de 2-dipropilamino-8-(2-amino-etoxi)-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno.

Uma vez extinta a reacção exotérmica é agitada durante mais de 2 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se acetato de etilo e ajusta-se o pH da mistura para 11 com solução 1M de hidróxido de sódio. A fase aquosa é extraida mais uma vez com acetato de etilo As fases orgânicas são combinadas, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O residuo é recristalizado a partir de éter de petróleo com carvão activado.

Rendimento : 58,4% do valor teórico

P. f. : 93° C

-131-

Exemplo 34

2-dipropilamino-8-/2 - (N ,N-dimetilaminossulf onil) -etenil7-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno

S0₂-N(CH₃)₂

Agitam-se rigorosamente durante 15 minutos à temperatura ambiente 1,23 g (10 mmol) de dimetil-metanossulfonamida e 150 mg (1 mmol) de cloreto de benziltrietilamónio com 20 ml de solução a 50% de hidróxido de sódio em 20 ml de cloreto de metileno.

Adiciona-se subsequentemente gota a gota e à temperatura ambiente, uma solução de 7,8 g (30 mmol) de 2-dipropilamino-8-formil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 5 ml de cloreto de metileno e agita-se a mistura de um dia para o outro. A mistura é então diluida com muita água e repetidamente extraída repetidamente com cloreto de metileno. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e depois evaporada. O produto é obtido por cromatografia através de gel de silica 60, 63-200 jum, usan do a) cilcohexano/acetato de etilo/trietilamina 80:19:1 e b) ciclohexano/acetato de etilo/trietilamina 50:49:1

Rendimento : 50,7% do valor teórico

R : 0,617 (éter diisopropilico/etanol 3:2)

Exemplo 35

2-dipropilamino-8-/2 -(N,N-dimetilaminossulf onil)-etil7-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Introduzem-se 320 mg (8 mol) de hidre to de litio e aluminio em 20 ml de éter dietilico absoluto sob argon. Adiciona-se então gota a gota uma solução de 1,46 g (4 mmol) de Z-diisopropilamino-S-/^-2-(N,N-dimetilaminossulfonil )etenil_7-l ,2,3,4-tetrahidronaf taleno em 10 ml de éter dietilico absoluto, a mistura é agitada durante 2,5 horas à temperatura de refluxo.

A decomposição é então cuidadosamente levada a efeito com água e o residuo é removido por filtração sob sucção e cuidadosamente lavado com acetato de etilo. As fases são em seguida separadas e a fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O produto é recristalizado a partir de isopropanol/água removida por filtração sob sucção e secado a +50°C sob alto vácuo.

Rendimento : 55,2% do valor teórico

P. f. : 84°C

-133-

Exemplo 36

2-dipropilamino-8-(2-nitro-etenil)-1,2,3,4-tetrahidronaf taleno

Agitam-se durante 2 horas, à temperatura de refluxo, 14 g (54 mmol) de 2-dipropilamino-8-formil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 14 ml de nitrometano e 5,6 g (73 mmol) de acetato de amónio. Após o arrefecimento ajusta-se o pH da mistura para 12 usando solução 5M de hidróxido de sódio e extrai-se a mistura por 3 três vezes com acetato de etilo.

A fase orgânica é secada com sulfato de sódio e depois evaporada. 0 produto é obtido por cromatografia através de gel de silica 60, 63-200 /im usando éter diisopropilico/trietilamina 99,5:0,5.

Rendimento : 52,1% do valor teórico ^H-RMN (300 MHz, CDClg): protões do radical nitroetileno = 7,38 ppm; J = 15 Hz, 1 H

S = 8,25 ppm; J = 15 Hz, 1 H

-134Exemplo 37

2-dipropilamino-8-(2-amino-etil)-1,2,3,4-tetrahidronaf taleno

(CH₂CH₂CH₃)₂

Introduzem-se 820 mg (20,4 mmol) de borohidreto de sódio em 30 ml de tetrahidronaftaleno e tetrahidrofurano absoluto a 0^o C sob azoto. Adicionam-se gota a gota, 3,24 ml (25,8 mmol) complexo trifluoreto de boro-éter dietilico, a esta temperatura, e agita-se em seguida a mistura durante 15 minutos à temperatura ambien te.

Adiciona-se depois, gota a gota, uma solução de 1,3 g (4,3 mmol) de 2-dipropilamino-8-(2-nitro-etenil)-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno e 10 ml de tetrahidrof urano absoluto e agita-se a mistura durante 5,5 horas à temperatura de refluxo. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionam-se cuidadosamente gota a gota 55 ml de gelo-água e acidifica-se a mistura com 55 ml de ácido cloridrico IN.

A mistura é subsequentemente agitada durante 2 horas a +80-+85°C. A fase aquosa arrefecida é lavada por duas vezes com 35 ml de éter, o seu pH é ajustado para 12 com solução 5M de hidróxido de sódio e o pro

-135-

duto é extraído com cloreto de metileno. 0 extracto é seco sobre sulfato de sódio e evaporado. 0 produto é obtido por subsequente cromatografia atravbés de gel de silica 60, 40-63 um, usando isopropanol/trietilamina 95:5 como eluente.

Rendimento : 50,8% do valor teórico

R : 0,192

Exemplo 38

Hidrocloreto de 2-dipropelamino-8-(2-metanossulfonamido-etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Introduzem-se 1,2 g (4,4 mmol) de 2-dipropilamino-8-(2-amino-etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e 1,21 g (8,8 mmol) de carbonato de potássio em 20 ml de cloreto de metileno. Adicionam-se gota a gota, a 25°C, 550 mg (4,8 mmol) de cloreto de metanossulfonilo. a mistura é agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente.

A mistura é depois filtrada e o filtrado é lavado uma vez com água, seco sobre sulfato de sódio e evaporado. Adiciona-se éter dietílico ao resíduo, adiciona-se cloreto de metileno até à dissolução completa e precipita-se o hidrocloreto com ácido clorídrico etéreo. 0 produto é removido por filtração sob sucção e seco a 40°C sob alto vácuo.

Rendimento: 56,2% do valor teórico

P.f.: 212°C (decomp.)

Exemplo 39

2-Dipropilamino-8-(2-butanossulfonamido-etil)-1,2,

3,4-tetrahidronaftaleno.

(CH₂CH₂CH₃)₂

Introduzem-se 1,1 g (4 mmol) de 2-d_i propilamino-8-(2-amino-etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e 1,1 g (8 mmol) de carbonato de potássio em 20 ml de cloreto de metileno. Adicionam-se gota a gota 690 mg (4,4 mmol) de cloreto de butanossulfonilo e agita-se a mistura durante 5,5 horas à temperatura ambiente. Adicionam-se 20 ml de água e agita-se vigorosamente a mistura durante 10 min. Separam-se as fases e extrai-se mais uma vez a fase aquosa com cloreto de metileno. As fases orgânicas são combinadas , secas sobre sulfato de sódio e evaporadas, produto é obtido por cromatografia através de gel de síli ca 60, 40 - 63'/im, usando acetato de etilo.

Rendimento: 72,9% do valor teórico

R^: 0,592 (éter diisopropílico/etanol 3:2)

Exemplo 40

2-Dipropilamino-8-/2- (clorobenzenossulf onamido) -etil7-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Introduzem-se 1,1 g (4 mmol) de 2-di^ propilamino-8-(2-amino-etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 15 ml de cloreto de metileno com 2 ml de solução a 50% de carbonato de potássio. Adiciona-se então gota a gota uma solução de 930 mg (4,4 mmol) de cloreto de p-clorobenzenossulfonilo em 15 ml de cloreto de metileno e agita-se vigorosamente. A mistura é agitada durante uma hora à temperatura ambiente. Adicionam-se 20 ml de água e agita-se vigorosamente a mistura. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída mais uma vez com cloreto de metile-138Combinam-se as fases orgânicas, secam se sobre sulfato de sódio e evaporam-se. 0 produto é obti. do por cromatografia através de gel de sílica 60, 40 - 63 jum usando acetato de etilo.

Rendimento: 97,4% do valor teórico

Rf: 0,650 (éter diisopropílico/etanol 3:2)

Exemplo 41

2-Dipropilamino-8-(2-etoxicarbonilamido-etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Introduzem-se 1,1 g (4 mmol) de 2-d_i propilamino-8-(2-amino-etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e 1,1 g (8 mmol) de carbonato de potássio em 20 ml de cloreto de metileno. Adicionam-se então, gota a gota, 0,45 ml (4,4 mmol) de cloroformato de etilo, a 25°C, e agita-se a mistura durante mais 1 h à temperatura ambiente. Adicionam-se 20 ml de água e agita-se vigorosamente a mistura durante 10 min. As fases são separadas e a fase aquosa é extraida uma vez mais com cloreto de metileno. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de sódio e depois evaporadas.

-139-

resíduo é então dissolvido em 30 ml de ácido clorídrico 3N, extraído por três vezes com éter dietílico, o seu pH é ajustado para 12 e o produto é extra/ do com acetato de etilo, seco sobre sulfato de sódio e eva porado.

Rendimento: 85,8% do valor teórico

Rf: 0,598 (éter diisopropílico/etanol 3:2)

Exemplo 42

2-Dipropilamino-8-(2-benziloxicarbonilamido-etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Intrõduzem-se 3,5 g (12,75 mmol) de 2-dipropilamino-8-(2-amino-etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftale no e 3,5 g (25,5 mmol) de carbonato de potássio em 50 ml de cloreto de metileno. Adicionam-se então, gota a gota, a 25°C, 4,7 ml (14 mmol) de cloroformato de benzilo (solução a 50% em tolueno) e agita-se a mistura durante mais 2 h à temperatura ambiente. Adicionam-se em seguida, 50 ml de água e agita-se vigorosamente a mistura durante 10 min. Separam-se as fases e extrai-se uma vez mais a fase aquosa com cloreto de metileno. Combinam-se as fases orgânicas,

-140secam-se sobre sulfato de sódio e evaporam-se. O produto é obtido por cromatografia através de gel de sílica 60, 40 -.63 jum, usando acetato de etilo.

Rendimento: 92,1% do valor teórico

R^: 0,567 (éter diisopropílico/etanol 3:2)

Exemplo 43

2-Dipropilamino-8-(2-ureido-etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

(CH₂CH₂CH₃)

Dissolvem-se 1,1 g (4 mmol) de 2-dipropilamino-8-(2-aminoetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 8 ml de água e 8 ml de ácido clorídrico 1N e aquece-se a solução até +60°C. Adiciona-se, gota a gota, a esta temperatura, uma solução de 3,24 g (40 mmol) de cianato de po tássio e 15 ml de água. Agita-se a mistura durante lha +60°C. A mistura é então arrefecida e filtrada sob sucção. O produto é recristalizado a partir de éter de petróleo/ /éter diisopropílico com carvão activado.

Rendimento: 43,4% do valor teórico

P.f.: 123 - 124°c

-141-

Exemplo 44

2-Dipropilamino-8-/~2 - (3-metilureido )etil_7-l ,2,3,4-tetrahidronaftaleno

NHCONHCH3

Introduzem-se 1,3 g (4,7 mmol) de 2-dipropilamino-8-(2-amino-etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 20 ml de tolueno. A reacção é catalisada com 3 gotas de trietilamina e em seguida adicionam-se 0,31 ml (5,17 mmol) de isocianato de metilo. Agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente e evapora-se. Após cromatografia através de gel de sílica 60, 40 - 63 jum, usando éter diisopropílico/etanol/trietilamina, o produto é agitado com éter de petróleo e um pouco de éter diisopr£ pilico e removido por filtração sob sucção.

Rendimento: 21,1% do valor teórico

P.f.: 70°C.

Exemplo 45

2-Dipropilamino-8-(2-formilamido-etil)-1,2,3,4-tetrahidronaf taleno

-142-

Aquecem-se até +50 - +60°C, e mantémse assim durante 4 h, 1,02 ml (10,8 mmol) de anidrido acético e 0,86 ml (22,8 mmol) de ácido fórmico. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente e adicionam-se gota a gota 1,4 g (5 mmol) de 2-dipropilamino~8-(2-amino-etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno sendo a temperatura mantida abaixo de +40°C durante esta adição. A mistura é subsequen temente agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O pH da mistura é então ajustado para 12 com solução 5M de hidróxido de sódio e a miostura é extraida com cloreto de me tileno. O extracto é seco sobre sulfato de sódio e evaporado. O produto é obtido por cromatografia através de gel de sílica 60, 40 - 63 jum, usando éter diisopropílico/etanol 3:2.

Rendimento: 56,3% do valor teórico

R_f: 0,242 (Todas as CCF foram realizadas sobre folhas de alumínio para CCF, gel de sílica 60, F254, 5 x 7,5 cm, altura da coluna: 6 cm).

-143-

I

Exemplo 46 |

2-Dipropilamino-8-/ 2-(N-metilaminossulfonil) etenil7

-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

ch₂ch₂ch₃)₂

SO₂-NHCH₃

Este composto é preparado de forma análoga à do Exemplo 34. Usa-se sulfonamida de N-metil-ine tano como composto de partida.

Rendimento: 49,6% do valor teórico

R_f: 0,383 (éter diisopropílico/etanol, 3:2)

Exemplo 47

2-Dipropilamino-8-/’2- (N-metilaminossulf onil )etil7-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

so₂nhch₃

-144-

Este composto é preparado de forma análoga à do Exemplo 35 mediante redução do composto do Exemplo 46 com hidreto de lítio e aluminio.

Rendimento: 33% do valor teórico

R_f: 0,492 (éter diisopropílico/etanol, 3:2)

Exemplo 48 i

2-Dipropilamino-8-/2 - (2-naf til) sulfonamido-etil7-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Introduzem-se 961 mg (3,5 mmol) de 2-dipropilamino-8-(2-amino-etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftal£ no em 15 ml de cloreto de metileno contendo 1,75 ml de solução a 50% de carbonato de potássio. Adiciona-se gota a gota uma solução de 873 mg (3,85 mmol) de cloreto de nafta. leno-2-sulfonilo e 5 ml de cloreto de metileno e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante mais 20 horas. Dilui-se depois a mistura com água e cloreto de metileno. Remove-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. O resíduo é subsequentemente cromatograf£ do usando ciclohexano/acetato de etilo 1:1 sobre gel de sílica 60, 40 - 63 /im.

-145-

Rendimento: 1,32 g = 81,2% do valor teórico

Rf: 0,117 (ciclohexano/acetato de etilo, 1:1)

Exemplo 49

2-Dipropilamino-8-/2- ( 3,4-diclorof enil) -sulfonamido-etil7-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Cl

ch₂-ch₂-ch₃

Introduzem-se 500 mg (1,82 mmol) de 2-dipropilamino-8-(2-amino-etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftale_ no em 10 ml de cloreto de metileno contendo 1 ml de solução a 50% de carbonato de potássio. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 491 mg (2,0 mmol) de cloreto de 3,4-diclorobenzenossulfonilo e 5 ml de cloreto de metileno e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante mais 2 h. A mistura é então diluida com água e cloreto de metileno. A fase orgânica é removida, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo é subsequentemente cromatografado através de gel de sílica 60, 40 - 63 jum, usando ciclohexano/acetato de etilo 1:1.

Rendimento: 3,82 mg = 43,4% do valor teórico

Rf: 0,121 (ciclohexano/acetato de etilo 1:1)

-146-

Exemplo 50

Hidrocloreto de 2-dipropilamino-8-/’2-N-(4-N-sacarinil)-n-butilaminometil7-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Introduzem-se 1,3 g (4,7 mmol) de 2-dipropilamino-8-(2-amino-etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e 1,38 g (10 mmol) de carbonato de potássio em 10 ml de di. metilformamida. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 1,49 g (4,7 mmol) de brometo de 4-N-sacarinil-n-butilo e 5 ml de dimetilformaida e a mistura é agitada a 80°C duran te mais 5 horas. A mistura é subsequentemente vertida para dentro de água e extraída com acetato de etilo. Os extractos são cromatografados por duas vezes com acetato de etilo e uma vez com ciclohexano/acetato de etilo/trietilamina 50:49:1 através de gel de sílica , 40 - 63 jum. O óleo viscoso é dissolvido em éter, adiciona-se à solução ácido clorídrico etéreo, concentra-se a mistura e seca-se a 50°C sob alto vácuo.

Rendimento: 300 mg = 11,6% do valor teórico

R : 0,612 (metanol/trietilamina 95:5)

Exemplos de utilização

Exemplo 51

I

A) Afinidade em relação ao receptor de 5-HT^

Mostra-se, a título de exemplo, na Ta bela 1 a elevada afinidade dos compostos de acordo com o ) invento em relação aos receptores de 5-hidroxitriptamina do sub-tipo 1. Os valores indicados são dados determinados a partir de estudos de ligação a receptores usando pre. parações de membrana do hipocampo de vitela. Usou-se para este fim, como ligando radioactivamente marcado, 3H-serotonina.

Tabela 1

Composto do Ki (nmol/1)

Exemplo NQ

-148-

Comparação

Neste modelo de teste, cs compostos descritos em EP-A1-41 488 com R = OCH_, R 12 3

R = OH, R = nCgH? exilem valores Ki de 3

- R = nC_oH_ e e 2 nmol/litro, respectivamente.

B) Investigação da acção agonista/antagonista da serotonina

Para este efeito, investiga-se a acção sobre a contracção da artéria basilar no cão causada pela serotonina /cf. Peroutka et al., Brain Research (Investigação sobre o cérebro) 259, 327 (1983)7.

Tabela 2

Composto do

Exemplo N°

Actividade

Antagonista +

+ +

Comparação em relação a EP-A1- 41 488:

R¹ = OH, R² = nC3H?, R³ = nC3H_?

Deve salientar-se que a memória descritiva e os exemplos são ilustrativos do presente invento não constituindo uma sua limitação e que outras formas de execução no espírito e âmbito do invento se apresentarão como evidentes para os especialistas da técnica.

Claims (2)

lâ. - Processo para a preparação de 2-aminotetralinas 8-substituidas de fórmula geral em que R1 representa halogénio, ciano ou representa um grupo de fórmula -NR4R5, -COR6, -(CH„) -X, -O-(CH„) -X, ou -CH=CH4 5 a a -(CH„), -X, em que R e R são iguais ou diferentes e repre Z JD q sentam hidrogénio ou um grupo de fórmula -COR ou SO2R , em que R representa hidrogénio ou representa um grupo -NHR , ou representa alcoxi, ou representa arilo, ariloxi, aralqui_ lo, aralcoxi ou heteroarilo em que os radicais mencionados podem ser substituidos até 3 vezes, de forma igual ou dife_ rente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio , amino, alquilamino ou dialquilamino, g R representa cicloalquilo ou representa alquilo que pode ser substituído com ciano, halogénio, trifluorometilo, tri_ fluorometoxi, ou alquiloxicarbonilo, ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo, em que os radicais mencionados podem ser substituídos até três vezes, de forma igual ou diferente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, -151- alquilamino ou dialquilamino, ou representa um grupo -NR^R11 em que R^ e R11 são iguais ou diferentes e repre sentam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo, e 9 / R representa hidrogénio, ou representa cicloalquilo, ou representa alquilo que é facultativamente substituído com ciano, halogénio, trifluorometilo ou trifluorometoxi, ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo, em que os radicais mencionados podem ser substituídos até 3 vezes, de forma igual ou diferente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, r6 representa hidrogénio, hidroxi, amino, alcoxi, ariloxi ou aralcoxi, a representa um número de 1 a 10, b representa um número de 0 a 8, e X representa um grupo de fórmula -NR12R13, -COR14, -SC^R ou -OR , em que Rx e R1 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, arilo, ou aralquilo, em que os radicais arilo podem ser substituídos com halogénio, ciano, alquilo, alcoxi ou trifluorometilo, ou representam um grupo de fórmula -COR14, -SO2R15, ou -(CH2)c-NR12R13, 14 *7 Rx representa hidrogénio, ou representa um grupo -NHR , ou representa alquilo ou alcoxi, ou representa arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi ou heteroarilo, em que os radicais mencionados podem ser substituídos até três vezes, de forma igual ou diferente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, -152- R representa cicloalquilo, ou representa alquilo que po de ser substituido com ciano, halogénio, trifluorometilo, trifluorometoxi ou alcoxicarbonilo, ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo, em que os radicais mencionados podem ser substituidos até 3 vezes, de forma igual ou dif£ rente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, ou representa um grupo -NR R , em que R e R tem os significados atras mencionados , R16 representa hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou um grupo de fórmula -COR^R11, Rx representa hidrogénio ou representa cicloalquilo, ou representa alquilo que é facultativamente substituido com ciano, halogénio, trifluorometilo ou trifluorometoxi ou re presenta arilo, aralquilo ou heteroarilo em que os radicais mencionados podem ser substituídos até 3 vezes, de forma igual:ou diferente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogé nio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, e 12 13 c representa um numero de 1 a 8, ou em que R e R em conjunto com o átomo de azoto, formam um anel da série que compreende em que n representa o numero 1 ou 2, e A representa hidrogénio ou cicloalquilo ou representa alquilo que pode ser substituído com halogénio, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carbamoilo ou sulfamoilo, ou representa arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, carb£ nilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, ben zilsulfonilo, formilo, carbamoilo ou sulfamoilo, R representa hidrogénio ou alquilo e 3 1 R representa alquilo mas em que R nao representa NH„ 2 3 Z quando R e R representam propilo, e dos seus sais, carac terizado por: i) quando os compostos de fórmula I são 8-halogeno-aminotetralinas de fórmula (Ia) em que representa halogénio ou ciano, R2 representa hidrogénio ou alquilo, R3 representa alquilo Λα 7 se fazer reagir 8-aminotetralinas de fórmula geral (II) em que (II) _2 π3 Λ R e R tem tes inertes I i t i significado referido com na presença de ácidos e se fazer depois reade diazónio obtidos com sais de cobre de fórgir os sais mula geral (III) CuY (III) em que nitritos, em solven -155- Y tem ο significado referido, caso seja apropriado na presença de adjuvantes e, no caso da preparação de sais com os ácidos apropriados, ou / B 7 se fazer reagir tetralonas de fórmula geral em que (IV) Rx representa cloro ou bromo primeiro com aminas de fórmula geral (V) em que 2 3 R e R têm o significado referido, na presença de adjuvan tes, e em seguida, se reduzir os intermediários em solventes e depois, caso seja apropriado, se substituir o halog/ nio por ciano, e ainda, no caso da preparação de sais, se fazer reagir os produtos com os ácidos apropriados, ou ii) quando os compostos de fórmula I são diaminotetr^ linas de fórmula (Ib) -156- (Ib) em que , 4 5 4 5 Z representa um grupo de formula -NR R em que R e R são iguais ou diferentes ou representam hidrogénio ou um grupo de fórmula -COR ou -SO2R em que R representa hidrogénio, ou representa alcoxi, ou representa arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi ou heteroari. lo em que os radicais mencionados podem ser substituídos até 3 vezes, de forma igual ou diferente, com alquilo, al coxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trif luorometoxi, trif luorometiltio, amino, alquilamino ou d.i alquilamino, e R representa cicloalquilo, ou representa alquilo que po. de ser substituído com ciano, halogénio, trifluorometilo, trifluorometoxi ou alcoxicarbonilo, ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo em que os radicais mencionados po dem ser substituídos até 3 vezes, de forma igual ou diferente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, ou representa um grupo .._10_ll „10 „11 ~ . ... -NR R em que R e R sao iguais ou diferentes e repre sentam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo, R representa hidrogénio ou alquilo e 3 1 R representa alquilo, mas em que R nao representa NH2 -157- 2 3 quando R e R representam propilo, e os seus sais, se fazer reagir 8-aminotetralinas de fórmula geral (II) em que tem o significado atrás referido com agentes de acilação ou de sulfonação de fórmula geral V-R (VI) em que 19 z 7 8 R representa um grupo de fórmula -COR ou -SO2R e 20 20 V representa halogénio ou o radical -OR em que R tem o mesmo significado de R e pode ser igual ou diferente deste, em solventes inertes, caso seja apropriado na presença de bases e depois, no caso da preparação de sais, se fazer reagir os produtos com os ácidos apropriados, ou iii) quando os compostos de fórmula I são 8-ureido-amino-tetralinas de fórmula (Ic) NHCONHR9 (Ic) em que R representa hidrogénio ou alquilo, R representa alquilo e R representa hidrogénio, ou representa cicloalquilo, ou representa alquilo que é facultativamente substituído com ciano, halogénio, trifluorometilo, trifluorometoxi, ou re presenta arilo, aralquilo ou heteroarilo, em que os radicais mencionados podem ser substituidos até 3 vezes, de forma igual ou diferente com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, e os seus sais, se fazer reagir 8-aminotetralinas de fórmula geral II em que 2 3 R e R têm o significado atrás referido, com isocianatos de fórmula geral r9N = C = 0 (VII) em que R tem o significado atrás referido, em solventes inertes, caso seja apropriado na presença de bases e depois, no caso da preparação de sais, se fazer reagir os produtos -159com os ácidos apropriados, ou iv) quando os compostos de fórmula I são 8-acil-amino- -tetralinas de fórmula (Id) (Id) em que 2 r R representa hidrogénio ou alquilo, R representa alquilo e 6 1 R representa hidroxi, amino, alcoxi, ariloxi ou aralco xi e seus sais, se hidrolisar 8-cianotetralinas de fórmula geral em que (VIII) 2 3 R e R têm os significados atrás referidos e, no caso da preparação de carboxilatos, se esterifiçarem os ácidos car boxilicos obtidos e no caso da preparação de sais, se fazer reagir com os ácidos apropiados ou v) quando os compostos de fórmula geral (I) são 8- -formilaminotetralinas de fórmula (Ie) -160 em que R representa hidrogénio ou alguilo, e R representa alquilo, e seus sais, se fazer reagir 2- -aminotetralinas substituídas com halogénio na posição 8, de fórmula geral (IX) ÍA 1 ZR2 (IX) 1 Xr3 Hal em que 2 3 R e R têm o significado atrás referido e Hal representa fluor, cloro, bromo, iodo (de preferência cloro ou bromo) com magnésio e formamidas de fórmula geral (X) (X) j. -161em que 21 22 R e R são iguais ou diferentes e representam metilo, etilo, propilo, fenilo ou piridilo, ou 21 22 R e R em conjunto com o átomo de azoto formam um anel piperidina, em solventes inertes caso seja apropriado na presença de adjuvantes, e depois, no caso de preparação de sais, se fazer reagir os produtos com os ácidos apropirados OU de fórmula (If) vi) quando os compostos de fórmula geral (I) são 8 -metileno-aminotetralinas em que R2 representa R3 representa ou representa -0R16 , em que hidrogénio ou alquilo, alquilo e Cif) um grupo de fórmula -NR12R13, -COR14, -SO2R15 12 13 R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo, em que os redicais arilo X -162- podem ser substituídos com halogénio, ciano, alquilo, alco^ xi ou trifluorometilo, ou representam um grupo de fórmula 14 15 12 13 -COR , -SO2R ou (CH2)c-NR R , representa hidrogénio ou representa um grupo ou representa alquilo ou alcoxi, ou representa arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, ou heteroarilo em que os radicais mencionados podem ser substituídos até 3 vezes de forma igual ou diferente com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluo rometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino R representa cicloalquilo ou representa alquilo que po de ser substituído com ciano, halogénio, trifluorometilo, trifluorometoxi ou alcoxicarbonilo, ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo, em que os radicais mencionados podem ser substituídos até 3 vezes de forma igual ou diferente ciano, alquilo, alcoxi, alquitio, halogénio, trifluo rometilo, trifluorometoxi, amino, alquiloamino ou dialquiamino, ou representa um grupo -NR R , em que βΐθ e rH são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo, r16 representa hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou um grupo de fórmula -COR10R11, R representa hidrogénio ou representa cicloalquilo, ou representa alquilo que é facultativamente substituído com ciano, halogénio, trifluorometilo ou trifluorometoxi, ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo, em que o radical arilo pode ser substituído até 3 vezes de forma igual -163- ou diferente com alquolo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo, amino, alquilamino ou dialquilamino, e n representa um número de 1 a 8 , ou em que 12 13 R e R , em conjunto com o átomo de azoto, formam um anel da serie que compreende em que n representa um número de 1 a 2, e -164- A representa hidrogénio ou cicloalquilo, ou representa alquilo que pode ser substituido com halogénio, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carbamoilo ou sulfamoilo, ou representa arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, benzilsulfonilo, formilo, carbamoilo ou sulfamoilo R representa hidrogénio ou alquilo e R representa alquilo, mas - em que R' não representa NH2 quando 2 3 R e R representam propilo, e seus sais, se reduzir tetralinas de fórmula geral (XI) em que R representa hidrogénio ou alquilo R representa alquilo e 23 ,24 R representa um grupo de formula -COR ou -CN, em que R representa hidrogénio, hidroxi, alcoxi ou amino, em solventes inertes e depois, caso seja apropriado, se conver ter os grupos funcionais por redução, hidrólise, oxidação -165- ou por reacção com reagentes electrofilicos, e depois no caso da preparação de sais, se fazer reagir os produtos com o ácido apropriado, ou vii) quando os compostos de fórmula geral (I) são 8-alquileno-aminotetralinas de fórmula (Ig) em que R representa hidrogénio ou alquilo, R representa alquilo w representa um grupo de fórmula -(CH„) '-X ou £» cl -CH=CH-(CH2)b-X em que 12 13 Ί 4 X representa um grupo de fórmula -NR R , -COR , -SO„R 16 ou -0R , em que 12 13 R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio alquilo, arilo ou aralquilo em que os radicais arilo podem ser substituidos com halogénio, ciano, alquilo, alcoxi ou trifluorometilo ou representam um grupo de fórmula -COR , -SO2R15 ou -(CH2)c-NR12R13, R1^ representa hidrogénio ou representa alquilo ou alcoxi -166- ou represnta arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, ou heteroarilo, em que os radicais mencionados podem ser substituídos até 3 vezes, de forma igual ou diferente, com alqu£ lo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trilfuorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino R representa cicloalquilo ou reprrsenta alquilo que pode ser substituído com ciano, halogénio, trifluorometilo, tr£ fluorometoxi ou alcoxicarbonilo, ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo, em que só os radicais mencionados po dem ser substituídos até 3 vezes de forma igual ou diferen te, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, triflurometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, al quilamino ou dialquilamino ou representa um grupo -NR^^R^^ em que rIO e rH têm o significado atrás referido Rx representa hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou um grupo de fórmula -CONrIOrH, R representa hidrogénio, ou representa cicloalquilo, ou representa alquilo que é facultativamente substituído com ciano, halogénio, trifluorometilo ou trifluorometoxi, ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo, em que os radicais mencionados podem ser substituídos até 3 vezes, de forma igual ou diferente, com alquilo, alcoxi, alquiltio halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluo rometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, e c representa um número de 1 a 8, ou em que 12 13 R e R em conjunto com o átomo de azoto formam um anel -167- da serie que compreende H2ç— (ÇH2)n ou N N-A em que n representa um número de 1 a 2 e A representa hidrogénio ou cicloalquilo, ou representa alquilo que pode ser substituído com halogénio, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carbamoilo ou sulfamoilo, ou representa arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi carbanilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, tolisulfonilo benzilsulfonilo, formilo, carbamoilo ou sulfamoilo, e -168 a’ representa um número de 2 a 10 e b representa um número de 0 a 8, e seus sais se fazer reagir 8-formil-aminotetralinas de fórmula geral (le) em que 2 3 > R e R têm o significado atrás referido com compostos de fosforo de fórmula geral em que x' tem o significado referido para x, ou representa nitro a' tem o significado atrás referido e U representa mais um grupo de fórmula R25 OR25 + | | P(R25)3 T” . -P-R2^ * 11 -P-OR26 II ou || 0 0 em que 25 26 Re R são iguais ou diferentes e representam alquio ou fenilo ,e T representa um anião haleto, de preferência cloreto, bro meto ou iodeto, em solventes inertes, na presença de bases e depois, caso seja apropriado, se converter os grupos fun cionais em outros grupos funcionais por redução, hidrólise oxidação ou reacção com reagentes electrofilicos, e ainda no caso de preparação de sias, se fazer reagir os produtos com os ácidos apropriados ou viii) quando os compostos de fórmula geral (I) são 8-etileno-aminotetralinas de fórmula (Ih) (Ih) X em que R representa hidrogénio ou alquilo, R representa hidrogénio ou alquilo, e X representa um grupo de fórmula -NR12R13, -COR1^, ^15 16 £ ou -0R , em que 12 13 * R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, arilo, ou aralquilo, em que os radicais arilo podem ser substituídos com halogénio, ciano, alquilo ou trifluorometilo ou representa um grupo de fórmula -COR1^ -so2r5, ou -(ch2)c-nr12r13, 14 , 17 R representa hidrogénio ou representa um grupo -NHR ou representa alquilo ou alcoxi ou representa arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, ou heteroarilo, em que os radicais mencionados podem ser substituídos até 3* vezes de forma igual ou diferente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi,trifluorometiltio amino, alquilamino ou dialquilamino R representa cicloalquilo ou representa alquilo que po de ser substituido com ciano,halogénio, trilfuorometilo, trifluorometoxi ou alcoxicarbonilo, ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo em que os radicias mencionados podem ser substituídos até 3 vezes, de forma iguzal ou diferente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano trifluorometilo, trifluorometoci, trifluorometiltio, amino , alquilamino ou dialquilamino ou representa um grupo em que I têm o significado atrás referido 16 / R representa hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou um grupo de fórmula -CONR1°R11 representa hidrogénio ou representa cicloalguilo, ou representa alquilo que é facultativamente substituído com ciaqno, halogénio, trifluoro metilo ou trifluorometoxi, ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo em que os radicais mencionados podem ser substituods até 3 vezes de forma igual ou diferente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, e c representa um número de 1 a 8, ou em que „12 n13 . . R e R em conjunto com da serie que compreende o átomo de azoto formam um anel t n 0= -CzH t -172- ι I em que n representa o número 1 ou 2, A representa hidrogénio ou cicloalquilo ou representa alquilo que pode ser substituído com halogénio, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carbamoilo ou sulfamoi^ lo, ou representa arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, benzenossulfonilo, formilo, carbamoilo ou sulfamoilo e seus sais, se fazer e reagir 8-formil-aminotetralinas de fórmula geral (Ie) em que 2 3 R e R têm o significado atrás referido, com compostos CH-ácidos de fórmula geral (XIII) h3c-x· (XIII) em que X' tem o significado mencionado para X, ou representa ni tro em solventes inertes caso seja aprorpiado, na presença -173- de agentes de condensação, e depois caso seja apropriado se converter os grupos finais e funcionais em outros funcionais por redução, hidrólise, oxidação ou reacção com reagentes electrofilicos, e em seguida, no caso da preparação de sais, se fazer reagir os produtos com o ácido apropriado. 2â. - Processo para a preparação de 2-aminotetralinas 8-substituidas e dos seus sais de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R representar fluor, cloro,bromo ou ciano, ou representar um grupo de fórmula -NR4R6, -COR6, -(CH9) -X, -O-(CH_) -X Z clZ 3, ou -CH=CH-(CH2)^-Χ, em que 4 5, R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou um grupo de fórmula -COR ou -SO2R em que R representa hidrogénio, ou representa um grupo -NHR ou representa alcoxi inferior ou representa fenilo, benzilo, benziloxi, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo que são facultativamente substituídos com alquilo inferior, alcoxi inferior fluor, cloro, bromo, trifluoromletilo, dimetilamino ou di£ tilamino, θ R representa ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclohexilo ou reporesenta alquilo inferior que é fazcultativameznte substituído com ciano, fluor, cloro, bromo, trifluorometilo ou alcoxi inferior-carbonilo, ou representa fenilo, ben zilo, tienilo, fenilo, pirimidilo, piridilo, quinolilo isoquinolilo, bznzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxa. zolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo que são facultativamente -174substituidos com alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino, ou representa um grupo de fórmula -NR^ em que e R·1·1 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo e R representa hidrogénio, ou representa alquilo inferior que é facultativamente substuido com ciano, fluor, cloro ou bromo ou representa fenilo, benzilo, tienilo, furilo piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo que são facultativamente substituidos com alquilo inferior, alcpxi inferior, fluor, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietilamino, R representa hidrogénio, hidroxi, amino, alcoxi inferior ou bneziloxi, a representa um número de 1 a 8, b representa um número de 0 a 6,e X representa um grupo de fórmula -NR^2R^2, -COR^^, 1516 -SC^R ou OR , em que 1217 R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou benzilo, em que os radicais mencionados podem ser substituidos com fluor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trofluorometilo ou representam um grupo de fórmula -COR^*^, -SO^R^^ ou 12 13 Z -(CH„) -NR±ZR , z c -175- 14 17 R representa um grupo -NHR , ou representa alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou representa fenilo, benzilo, benziloxi, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo, que são facultativamente substituídos com alquilo inferior, alcoxi inferior fluor, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietil amino, R representa cilcopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ou alquilo inferior que é facultativamente substituido com ciano, cloro, fluor, bromo, trifluorometilo ou alcoxi inferior -carbonilo , ou representa fenilo, naftilo, benzilo, tienilo, furilo, pirimidilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo isoxazolilo ou isotiazolilo que são facultativamente monoou poli-susbtituidos com alquilo inferior, alcoxi inferior fluor, cloro, bromo, trifluorometilo dimetilamino ou dietilamino, sendo os substituintes iguais ou diferentes, ou representa um grupo -NR R em que R^O e têm os significados atrás referidos r!6 representa hidrogénio, alquio inferior ou benzilo R representa hidrogénio ou alquilo inferior que é facultativamente susbtituido com ciano, fluor, cloro ou bro mo, ou fenilo benzilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidi_ dilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo que são facultativamente substituídos com alquilo inferior alcoxi inferior, fluor, clroro bromo, trifluorometilo, dimetilamino ou dietilemino e -176- representa um número de 1 a 6, ou em que R12 em conjunto com o átomo de azoto formam um anel da serie que compreende em que n representa o número 1 ou 2, por R representar hidrogénio ou alquilo inferior e por representar alquilo inferior mas em que -177- R1 não representa NH2 quando 2 3 R e R representam propilo. 3â. - Processo para a preparação de 2-aminotetralinas 8-substituidas e dos seus sais, de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracteriado por R1 representar cloro, bromo, ciano ou representar um grupo de fórmula -NR4R3, -COR^, -(CH„) -X, -O-(CHo) ou Z cl£ cL -CH=CH-(CH2)b-X, em que 4 5. z . R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou um grupo de fórmula -COR ou -SO2R ·· em Uue R representa hidfrogénio, ou representam um grupo -NHR ou representa metoxi, etoxi, propoxi, ou isopropoxi, ou representa fenilo, benzilo, benziloxi, tienilo, furilo, pi_ ridilo, pirimidilo, quinolilo ou isoquinolilo que são facultativamente substituídos com metilo, metoxi, fluor, ou cloro, R representa etilo, propilo, isopropilo, butilo ou isobutilo que são facultativamente substituídos com fluor, cloro, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo ou isobutoxicarbonilo ou representa fenilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo ou isoquinolilo que são facultativamente substituídos com metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi etoxi, propoxi ou isopropoxi, fluor ou cloro ou representa ..D10_ll um grupo -NR R , em que -178- rIO e rH são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou isobutilo, e R representa hidrogénio, ou representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopenti^ lo, hexilo que são facultativamente substituídos com fluor ou cloro, ou representa fenilo que pode ser substituído com fluor, cloro, metilo ou metoxi, r6 representa hidrogénio, hidroxi, amino, metoxi, etoxi propoxi, butoxi, isopropoxi ou isobutoxi, a representa um número de 1 a 6, b representa um número de 0 a 4, e X representa um grupo de fórmula -Nr12r13 , -COR34, -SOgR·1-5 ou -0R16, em que 12 13 R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou representa fenilo que é facultativamente substituído com fluor, cloro, metilo ou metoxi, ou reprsenta um grupo 14 15 -COR , -SO2R ou -17914 17 R1 representa hidrogénio, ou representa um grupo -NHR ou representa metilo, etilo, propilo, isopropilo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ou representa fenilo, benzilo benziloxi, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo isoquinolilo que são facultativamente substituidos com metilo, fluor ou cloro R representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou idobutilo que sãofacultativamente substituidos com fluor, cloro, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxi-carbonilo ou isobutoxicarbonilo, ou representa fenilo, naftilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo ou isoquinolilo que são facultativamente mono- ou poli-substituidos com metilo etilo, propilo, isopropilo, metoxi, fluor ou cloro sendo os substituintes iguais ou diferentes ou em que rIO θ R11 θ significado atrás indicado R16 representa hidrogénio metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo ou benzilo R represnta hidrogénio ou representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo ou isohexilo que são facultaticamente substituidos com fluor ou cloro, ou represnta fenilo que pode ser substituído com fluor, cloro, metilo ou metoxi, e n representa um número de 1 a 4, por R representar hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou isopropilo, e por R representar metilo, etilo, propilo ou isopropilo mas em gue -1801 2 3 R nao representa NH2 quando R e R representam propilo. 4ã. - Processo para a preparação de 2-aminotetralinas 8-substituídas, de acordo com as reivindicações 1, 2 e 3, caracterizado por R^· representar cloro, bromo, ciano ou representam um gru po de fórmula -NR4R5, -COR6, (CH0) -X, -0-(CHo) -X ou z a z a -CH=CH-(CH2) -X, em que R representa hidrogénio, 5 7 8 R representa um grupo de fórmula -COR ou SO2R , em que 7 z g R representa hidrogénio, ou representa um grupo -NHR , ou representa metoxi ou etoxi g R representa trifluorometilo, fenilo, tolilo, ou representa um grupo -NR R em que R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio, metilo ou etilo, e R representa metilo, etilo, propilo, isopropilo ou buti lo, ou representa fenilo, R representa hidrogénio, hidroxi, amino, metoxi ou eto xi, a representa um número de 1 a 4, b representa um numero de 0 a.2, e X representa um grupo de fórmula -NR^2R^2, -COR^4, -SO^rI·3 ou -or^-6 , em gUe 12 13 R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogé14 nio, metilo, etilo ou propilo, representam um grupo -COR , 15 -SO2R ou R representa hidrogénio, ou representa um grupo -NHR ou representa metilo, etilo, propilo, metoxi ou etoxi, R representa trifluorometilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou isobutilo, ou representa fenilo ou naftilo que são facultativamente mono- ou poli-substituidos com metilo ou cloro, ou representa um grupo -NR^R11 em que R^ e R11 têm o significado atrás referido R representa hidrogénio, metilo, etilo ou propilo, R representa hidrogénio, ou representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou isobutilo, ou representa f£ nilo e 2 3 c representa um numero de 2 a 4. e por R e R represen tarem propilo, e dos seus sais. 5^. - Processo para a preparação de medicamentos, caracterizado por se incluir nos referidos medicamentos 2-aminotetralinas 8-substituidas de fórmula (I) em que r! representa halogénio, ciano, ou representa um grupo de fórmula -NR4R5, -COR6, -(CH9) -X, -O-(CH9) -X ou Z cl Z α -CH=CH-(CH2)b-X em que R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou um grupo de fórmula -COR ou -SO2R , em que 7 rg R representa hidrogénio ou representa um grupo -NHR , ou representa alcoxi, ou representa arilo, ariloxi, aralqui. lo, aralcoxi, ou heteroarilo, em que os radicais mencionados podem ser substituídos até 3 vezes de forma igual ou diferente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, θ R representa cicloalquilo, ou representa alquilo que po de ser substituído com ciano, halogénio, trifluorometilo, trifluorometoxi ou alquiloxicarbonilo, ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo, em que os radicais mencionados podem ser substituídos até 3 vezes, de forma igual ou dife rente com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, ou representa um grupo -NrIOrH, em que R^6 e R1^ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo, e R representa hidrogénio ou representa cicloalquilo, ou representa alquilo que é facultativamente substituído com ciano, halogénio, trifluorometilo ou trifluorometoxi, ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo, em que os rad_i cais mencionados podem ser substituídos até 3 vezes, de for ma igual ou diferente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluo-183- rometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, A representa hidrogénio, hidroxi, amino, alcoxi, ariloxi , ou aralcoxi, a representa um numero de 1 a 10, b representa um numero de 0 a 8, e . 12 13 14 X representa um grupo de formula -NR R , -COR , -SC^R13 ou -OR1^, em que 12 13 R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, arilo, ou aralquilo, em que os radicais arilo podem ser substituídos com halogénio, ciano, alquilo, alcoxi ou trifluorometilo, ou representa um grupo de fórmu la -COR14, -S0oR15 ou -(CHO) -NR12R13, 14 *7 Rx representa hidrogénio, ou representa um grupo -NHR , ou representa alquilo ou alcoxi, ou representa arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi ou heteroarilo, em que os radicais mencionados podem ser substituídos até 3 vezes, de forma igual ou diferente com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, tri- fluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, R representa cicloalquilo, ou representa alquilo que pode ser substituído com ciano, halogénio, trifluorometilo, trifluorometoxi ou alcoxicarbonilo, ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo, em que os radicais mencionados podem ser substituídos até 3 vezes, de fórma igual ou diferente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, ou representa um grupo -184- NR^R11, em que R^ e R11 têm o significado atrás menciona^ do, R1^ representa hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, ou um grupo de fórmula -CONR^R11, R representa hidrogénio, ou representa cicloalquilo, ou representa alquilo que é facultativamente substituído com ciano, halogénio, trifluorometilo ou trifluorometoxi, ou representa arilo, aralquilo, ou heteroarilo, em que os radicais mencionados podem ser substituídos até 3 vezes, de forma igual ou diferente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, triflu£ rometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, e c representa um numero de 1 a 8, ou em que 12 13 R e R em conjunto com o átomo de azoto formam um anel da série que compreende em que n representa um numero de 1 a 2, e A representa hidrogénio, ou cicloalquilo, ou representa alquilo que pode ser substituído com halogénio hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carbamoilo ou sulfamoilo, ou representa arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxicar bonilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, benzilsulfonilo, formilo, carbamoilo ou sulfamoilo, R representa hidrogénio ou alquilo e representa alquilo, mas em que -186-

1 2 3

R não representa NHg quando R e R representam propilo, e os seus sais.

6ê. - Processo para a preparação de medicamentos de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se incluir nos referidos medicamentos de 0,5 a 90% em peso de 2-aminotetralinas 8-substituidas e/ou dos seus sais relativamente ao peso total dos medicamentos.

7^. - Método para a utilização de 2-aminotetralinas 8-substituidas de fórmula geral em que

R¹ representa halogénio, ciano ou representa um grupo de fórmula -NR⁴R⁵, -COR⁶, -(CH,) -X, -O-(CH,) -X ou -CH=CH-(CHgJfo-^' em que

4 5

R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, z 7 8 ou um grupo de fórmula -COR ou -^S0 ₂ ^R > ^em 9^ue

R representa hidrogénio, ou representa um grupo -NHR , ou representa alcoxi, ou representa arilo, ariloxi, aralqui^ lo, aralcoxi ou heteroarilo, em que os radicais mencionados podem ser substituídos até 3 vezes, de forma igual ou diferente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino,alquilamino ou dialquilamino,

-187-

R representa cicloalquilo, ou representa alquilo que po de ser substituído com ciano, halogénio, trifluorometilo, trifluorometoxi ou alquiloxicarbonilo, ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo em que os radicais mencionados po dem ser substituídos até 3 vezes, de forma igual ou diferente, com alquilo, alcoxi alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxci, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, ou representa um grupo -NR^R¹¹, em que R¹® e R¹¹ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, arilo ou arlaquilo, e

R representa hidrogénio, ou representa cicloalquilo, ou representa alquilo que é facultativamente substituído com ciano, halogénio, trifluorometilo ou trifluorometoxi, ou representa arilo , aralquilo ou heteroarilo, em que os radicais mencionados podem ser substituídos até 3 vezes, de forma igual ou diferente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , triflwo rometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino,

R representa hidrogénio, hidroxi, amino, alcoxi, ariloxi ou aralcoxi, a representa um numero de 1 a 10, b representa um numero de 0 a 8, e

X representa um grupo de fórmula -NR^^R¹³, -COR¹^,

15 16

-SC^R¹· , ou -OR^X , em que

12 13

R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, arilo, ou aralquilo, em que os radicais ari_ lo podem ser substituídos com halogénio, ciano, alquilo,

-188alcoxi ou trifluorometilo, ou representam um grupo de fórmula -cor¹⁴, -so2r¹⁵ ou -(ch2)_c-nr¹²r¹³,

Έ 4 17

R¹ representa hidrogénio ou representa um grupo -NHR , ou representa alquilo ou alcoxi, ou representa arilo, arilo xi, aralquilo, aralcoxi ou heteroarilo, em que os radicais mencionados podem ser substituídos até 3 vezes, de forma igual ou diferente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halog£ nio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino,

R representa cicloalquilo, ou representa alquilo que po de ser substituído com ciano, halogénio, trifluorometilo, trifluorometoxi ou alcoxicarbonilo, ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo, em que os radicais mencionados podem ser substituídos até 3 vezes, de forma igual ou dife rente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio , amino, alquilamino ou dialquilamino, ou representa um grupo -NR R¹¹, em que R¹ e R¹¹ têm os significados atrás referidos,

R representa hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, ou o grupo -COR^R¹¹,

R representa hidrogénio, ou representa cicloalquilo, ou representa alquilo que é facultativamente substituído com ciano, halogénio, trifluorometilo ou trifluorometoxi, ou representa arilo, aralquilo ou heteroarilo, em que os rad£ cais mencionados podem ser substituídos até 3 vezes, de forma igual ou diferente, com alquilo, alcoxi, alquiltio, halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, amino, alquilamino ou dialquilamino, e c representa um numero de 1 a 8 ou em que

-189- em conjunto com o átomo de azoto formam um anel da série que compreende em que n representa o numero 1 ou 2 e

A representa hidrogénio ou cicloalquilo, ou representa alquilo que pode ser substituído com halogénio, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carbamoilo, ou sulfamoi^ lo, ou representa arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, benzilsulfonilo, formilo, carbamoilo ou sulfamoilo,

-190R representa hidrogénio ou alquilo e

R representa alquilo, mas em que r! não representa NH₂ quando

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R e R representam propilo e/ou dos seus sais, como medicamentos, no tratamento de doenças, nomeadamente doenças do sistema nervoso central, doença do tracto gastro intestinal e ainda namodulação do sistema cardiovascular, caracterizado por se administrar a um paciente de 0,001 a 20 mg/kg do referido composto de preferência de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal/dia.