JP6925080B2 - 長時間作用型ラサギリンプロドラッグ、その製造方法および用途 - Google Patents
長時間作用型ラサギリンプロドラッグ、その製造方法および用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6925080B2 JP6925080B2 JP2020531806A JP2020531806A JP6925080B2 JP 6925080 B2 JP6925080 B2 JP 6925080B2 JP 2020531806 A JP2020531806 A JP 2020531806A JP 2020531806 A JP2020531806 A JP 2020531806A JP 6925080 B2 JP6925080 B2 JP 6925080B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- methyl
- rasagiline
- oxy
- alkyl groups
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CCC(C*(*)NC(C)=O)C(OCOC(N(CC#C)[C@]1c2ccccc2CC1)=O)=O Chemical compound CCC(C*(*)NC(C)=O)C(OCOC(N(CC#C)[C@]1c2ccccc2CC1)=O)=O 0.000 description 4
- DUOCXWMAMIRIMX-CYBMUJFWSA-N C#CCN([C@H]1c2ccccc2CC1)C(OCCl)=O Chemical compound C#CCN([C@H]1c2ccccc2CC1)C(OCCl)=O DUOCXWMAMIRIMX-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- IWDWYOJPPCLZLX-MRXNPFEDSA-N CC(C)C(NOCOC(N(CC#C)[C@H]1c2ccccc2CC1)=O)=O Chemical compound CC(C)C(NOCOC(N(CC#C)[C@H]1c2ccccc2CC1)=O)=O IWDWYOJPPCLZLX-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- YBHJDZDURWCVDW-BTQNPOSSSA-N CCN([C@H](CC1)c2c1cccc2)C(OCCl)=[U] Chemical compound CCN([C@H](CC1)c2c1cccc2)C(OCCl)=[U] YBHJDZDURWCVDW-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- ZKELEDJGIXJZSW-UHFFFAOYSA-N CN(C1c2ccccc2CC1)C(OCO)=O Chemical compound CN(C1c2ccccc2CC1)C(OCO)=O ZKELEDJGIXJZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
- C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C9/00—Aliphatic saturated hydrocarbons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本願は、2017年8月25日に提出された中国特許出願CN201710742461.Xの優先権を主張し、この全内容を引用により本明細書に組み込んでいる。
PDの主な病理学的特徴は、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの死亡、黒質線条体路の退化である。さらに、残りのドーパミン作動性ニューロンの細胞質にはレビー小体がある。脳内のドーパミン産生細胞は、神経系に影響を与える機能を徐々に失い、患者の筋肉を制御する能力がますます制限されている。
レボドパは、PDを治療するための主要な薬物である。パーキンソン病を治療するためのレボドパの経口投与量が徐々に増加するにつれて、薬の服用時間が徐々に短くなり、その有効性が弱まり、オンオフ現象、運動症状の変動および薬物耐性などの副作用の発生率も増加する。脳内のモノアミンオキシダーゼ(MAO−B)は、ドーパミンを分解して代謝するための重要な酵素の1つであり、ドーパミンを分解して代謝すると同時にいくつかのフリーラジカルが生成され、酸化ストレスを引き起こしてニューロン死を招く。
ラサギリン(英語名rasagiline)は、神経伝達物質であるドーパミンの分解をブロックできる第2世代のモノアミンオキシダーゼ阻害剤である。セレギリン(selegiline)(L−デプレニル、エフピー、セレギリン塩酸塩を含む第1世代のモノアミンオキシダーゼ阻害剤)よりも阻害効果が5〜10倍強力であり、ドーパ製剤を長期間適用した場合、効力が低下した患者に対しても改善作用がある。さらに、セレギリンと比較して、ラサギリンの代謝産物は、副作用の少なく、活性のない非アンフェタミン物質であり、重要なことに、これには特定の症状緩和効果があり、特定の神経保護作用があることを証明するための多くの証拠がある。
一態様によれば、本発明は、長時間作用型ラサギリンプロドラッグまたはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物を提供し、前記長時間作用型ラサギリンプロドラッグは、式Iに示される構造を有する。
(式中、
Tは、
から選ばれるか、または存在せず、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素、重水素またはC1−4アルキル基から選ばれ、
Wは、(CH2)nから選ばれるか、または存在せず、nは、1〜15の整数から選ばれ、
Xは、(CH2)mから選ばれるか、または存在せず、mは、1〜10の整数から選ばれ、
Yは、C(=O)NH−、−NHC(=O)から選ばれるか、または存在せず、
R3は、置換または未置換のC1−C30アルキル基、置換または未置換のC2−C30アルケニル基、置換または未置換のC2−C30アルキニル基、置換または未置換のC3−C10シクロアルキル基、コリン類脂肪鎖、−R3a−C(=O)O−R3b、−R3a−OC(=O)−R3b、−R3a−C(=O)NH−R3b、−R3a−NHC(=O)−R3b、−R3a−S(=O)1−2O−R3bまたは−R3a−OS(=O)1−2−R3bから選ばれ、ここで、各R3aおよびR3bは、それぞれ独立して、置換または未置換のC1−20アルキル基、置換または未置換のC2−20アルケニル基あるいは置換または未置換のC2−20アルキニル基であり、
前記各置換のアルキル基上の置換基は、独立して酸素、硫黄、フッ素、塩素、アミン基、カルボニル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選ばれる1、2、3または4個の基であり、
前記各置換のアルケニル基上の置換基は、独立して酸素、硫黄、フッ素、塩素、アミン基、カルボニル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選ばれる1、2、3または4個の基であり、
前記置換のアルキニル基上の置換基は、独立して酸素、硫黄、フッ素、塩素、アミン基、カルボニル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選ばれる1、2、3または4個の基であり、
前記各置換のC3−C10シクロアルキル基上の置換基は、独立して酸素、硫黄、フッ素、塩素、アミン基、カルボニル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選ばれる1、2、3または4個の基であり、
好ましくは、R1は、水素または重水素であり、R2は、メチル基、水素または重水素であり、より好ましくは、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、重水素またはメチル基である。)
(式中、rは、1〜10の整数であり、R3は、C7−C27の直鎖アルキル基であり、
好ましくは、rは、1〜6の整数であり、R3は、C9−C25の直鎖アルキル基であり、
より好ましくは、rは、3〜6の整数であり、R3は、C11−C25の直鎖アルキル基であり、さらに好ましくは、R3は、C11−C21の直鎖アルキル基であり、R3は、C11−C20の直鎖アルキル基であり、R3は、C11−C19の直鎖アルキル基であり、R3は、C11−C18の直鎖アルキル基であり、R3は、C11−C17の直鎖アルキル基であり、R3は、C11−C16の直鎖アルキル基であり、R3は、C11−C15の直鎖アルキル基であり、R3は、C11−C14の直鎖アルキル基であり、R3は、C11−C13の直鎖アルキル基であり、R3は、C11−C12の直鎖アルキル基である。)
経路1
まず、非プロトン性溶媒中、有機アルカリまたは無機アルカリを酸結合剤として、ラサギリンをクロロギ酸メチルと反応させる。
次に、非プロトン性溶媒中、得られた中間体をMOCOWTXYR3と反応させ(この反応には、Mは、金属イオンであり、R1、R2、R3、W、T、X、Yの定義は、前記のとおりである)または非プロトン性溶媒中、有機アルカリまたは無機アルカリを酸結合剤とする条件下、MOCOR3と反応させて、上記プロドラッグを得る(この反応には、Mは、Hであり、R1、R2、R3、W、T、X、Yの定義は、前記のおとりである)。
非プロトン性溶媒中、有機アルカリまたは無機アルカリを酸結合剤としてラサギリンをClCOOCR1R2OCOWTXYR3(R1、R2、R3、W、T、X、Yの定義は、前記のとおりである)と反応させて、上記プロドラッグを得る。
上記医薬品組成物は、低溶解度のラサギリンプロドラッグを活性成分として、懸濁溶媒および薬学的に許容可能な佐剤を配合して、注射可能な懸濁型注射液を調製し、体内に医薬品デポーを形成し、プロドラッグをデポーから徐放し、生体内で酵素分解されて原薬になり、治療効果を表す。これにより長時間作用型の治療を発揮させるという目的を達成する。
好ましくは、前記医薬品は、長時間作用型医薬品である。
好ましくは、前記中枢神経系疾患は、パーキンソン病である。さらなる態様によれば、本発明は、中枢神経系疾患の予防および/または治療方法を提供し、前記方法は、必要がある患者に前述化合物またはその立体異性体、溶媒和物または前述医薬品組成物を治療有効量で投与することを含み、好ましくは、前記中枢神経系疾患は、パーキンソン病である。
「含む」という用語は、本発明で指定された内容を含むオープン式表現であるが、他の側面の内容を排除するものではない。
「エナンチオマー」とは、1つの化合物の、重ならないが互いに鏡像関係にある2つの異性体を意味する。
「ジアステレオマー」とは、キラル中性であり且つ分子が互いに鏡像にならない2つ以上の立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマー混合物は、高分解能分析操作、例えば電気泳動、およびクロマトグラフィー例えばHPLCにより分離できる。
本発明で使用される立体化学的定義および規則は、一般に、S.P.Parker,Ed.,McGraw−Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw−Hill Book Company,New York;and Eliel,E.and Wilen,S.,「Stereochemistry of Organic Compounds」,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994に従う。
本明細書に開示される化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)は、いずれも(R)−、(S)−、または(R,S)−立体配置の形態など、ラセミまたはエナンチオマーリッチな形態で存在することができる。特定の実施形態では、各不斉原子は、(R)−または(S)−立体配置では、少なくとも50%のエナンチオマー過剰率、少なくとも60%のエナンチオマー過剰率、少なくとも70%のエナンチオマー過剰率、少なくとも80%のエナンチオマー過剰率、少なくとも90%のエナンチオマー過剰率、少なくとも95%のエナンチオマー過剰率、または少なくとも99%のエナンチオマー過剰率を有する。
得られる任意の立体異性体の混合物は、成分の物理化学的特性の違いに基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび/または分別結晶化法により、純粋または実質的に純粋な幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーに分離できる。
得られた任意の最終生成物または中間体のラセミ体は、例えば、得られたそのジアステレオマー塩を分離するなど、当業者に既知の方法により光学エナンチオマーに分割することができる。ラセミ生成物は、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィー(HPLC)などのキラルクロマトグラフィーによっても分離できる。
「未置換の」という用語は、指定されている基に置換基を有さないことを意味する。
本明細書の各部分では、本発明で開示された化合物の置換基は、基の種類または範囲に応じて開示されている。特に、本発明には、これら基の種類および範囲における各々のメンバーのそれぞれの独立したサブレベルの組み合わせが含まれる。例えば、用語「C1−30アルキル基」は、特に、独立して開示されたメチル基、エチル基、C3アルキル基、C4アルキル基、C5アルキル基、C6アルキル基、……、C12アルキル基、……、C20アルキル基、……、およびC30アルキル基を意味する。
用語「ヘテロ原子」は、O、S、N、PおよびSiを示し、N、SおよびPのいずれの酸化状態の形態、一級、二級、三級アミンおよび四級アンモニウム塩の形態、または複素環における窒素原子上の水素が置換された形態を含む。
本発明のラサギリンプロドラッグは、高融点および低溶解度を有し、懸濁剤に調製して筋肉内注射または皮下注射することにより、体内に薬物デポーを形成し、これにより生体内での医薬品の放出速度を延長させ、長時間作用型の治療を発揮させるという目的を達成する。
の製造(国際特許出願WO2013088255参照)
ラサギリン−N−二塩化炭酸メチル1.0gおよびTBAI 0.3gをTHF/DMF(5+4mL)に溶解して、パルミチン酸カリウム塩1.5gを加え、外温57℃、アルゴンガス保護下、一晩加熱した。反応を停止して、THFを回転蒸発により除去して、イソプロピルエーテル30mLを加えて10min撹拌し、ろ過し、ろ液に対して順次水洗(ろ液15mL)、飽和NaHCO3洗浄を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮させ、濃縮物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=20:1−10:1)で処理して、粘稠状物として製品0.76gを得て、収率は、41.53%であった。
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ7.26(m,2H),7.19(m,2H),5.87(m,2.5H),5.78(m,0.5H),4.17(d,J=14.0Hz,0.5H),4.02(d,J=14.0Hz,0.5H),3.62(d,J=14.0Hz,0.5H),3.52(d,J=14.0Hz,0.5H),3.06(m,1H),2.86(m,1H),2.47(m,1H),2.36(m,2H),2.24(m,1H),2.21(s,0.5H),2.15(s,0.5H),1.64(m,2H),1.28(m,24H),0.88(t,J=5.2Hz,3H)。
ESI−MS,C30H45NO4(483.3)、実測値506.4[M+Na]+。
ラサギリン−N−二塩化炭酸メチル0.9gおよびTBAI 0.25gをアセトニトリル15mLに溶解して、ナフタレン酢酸カリウム0.92gを加え、外温60℃、アルゴンガス保護下、5h加熱して反応させた。反応を停止して、回転蒸発により溶媒を除去し、酢酸エチル20mLを加えて溶解し、順次飽和NaHCO3(10mL×3)、飽和NaCl(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過して、スピンドライして、淡褐色のシロップ状物として粗製品1.38gを得た。粗製品をメタノールで再結晶させて、ラサギリン−N−塩化炭酸メチルナフタレン酢酸エステルの精製品0.65gを白色固体粉末として得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.01(dd,J=14.8,8.4Hz,1H),7.84(m,2H),7.5(m,4H),7.22(m,3H),7.09(m,1H),5.90(m,1.5H),5.82(dd,J=14.8,6.0Hz1H),5.54(t,J=8.0Hz,0.5H),4.16(s,1.07H),4.13(s,0.93H),4.08(d,J=18.4Hz,0.51H),3.87(d,J=18.4Hz,0.54H),3.53(d,J=18.4.6Hz,0.49H),3.39(d,J=18.4Hz,1H),3.03(m,1H),2.87(m,1H),2.82(m,1H),2.76(m,1H),2.46(m,0.5H),2.26(m,0.5H),2.15(m,1.5H),1.93(s,0.5H)。
ESI−MS,C26H23NO4(413.1)、実測値436.1[M+Na]+。
ラサギリン二塩化炭酸メチル2.0g、TBAI 0.56gをDMF 40mLに溶解して、ステアリン酸カリウム3.2gを加え、外温65℃、アルゴンガス保護下、加熱して一晩反応させた。反応を停止して、水80mLを加え、イソプロピルエーテル80mLを加えて抽出し、順次飽和NaHCO3(30mL×2)、飽和NaCl(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過して、スピンドライして粗製品4.32gを得た。粗製品に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)で処理して、淡黄色のシロップ状物として製品3gを得て、収率は、51.55%であった。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.25(m,2H),7.19(m,2H),5.87(m,2.5H),5.66(m,0.5H),4.12(d,J=17.6Hz,0.5H),3.98(d,J=17.6Hz,0.5H),3.57(d,J=17.6Hz,0.5H),3.47(d,J=17.6Hz,0.5H),3.06(m,1H),2.85(m,1H),2.46(m,1H),2.37(m,2H),2.24(m,1H),2.16(s,0.5H),2.10(s,0.5H),1.64(m,2H),1.26(m,28H),0.88(t,J=6.4Hz,3H)。
ESI−MS,C32H49NO4(511.37)、実測値534.2[M+Na]+。
ラサギリン二塩化炭酸メチル2.0g、TBAI 0.56gをDMF 30mLに溶解して、ピバル酸カリウム1.38gを加え、外温60℃、アルゴンガス保護下、一晩加熱した。反応を停止して、水80mLを加え、イソプロピルエーテル80mLを加えて抽出し、順次飽和NaHCO3(30mL)、飽和NaCl(30mL)で洗浄して、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過して、スピンドライして、得られた粗製品に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=15:1)で処理し、淡黄色のシロップ状物として製品1.89gを得て、収率は、75.60%であった。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.25(m,2H),7.19(m,1H),7.16(m,1H),5.85(m,2.5H),5.84(m,0.5H),4.13(d,J=14.4Hz,0.5H),3.99(d,J=14.4Hz,0.5H),3.56(d,J=14.4Hz,0.5H),3.47(d,J=14.4Hz,0.5H),3.06(m,1H),2.87(m,1H),2.46(m,1H),2.24(m,1H),2.16(s,0.5H),2.11(s,0.5H),1.23(m,9H)。
ESI−MS,C19H23NO4(329.16)、実測値330.1[M+H]+。
ラサギリン−N−二塩化炭酸メチル1.73g、TBAI 0.50gをDMF 30mLに溶解して、アラキジン酸カリウム3.0gを加え、外温60℃、アルゴンガス保護下、一晩加熱した。反応を停止して、水80mLを加え、イソプロピルエーテル80mLを加えて抽出し、順次飽和NaHCO3(30mL)、飽和NaCl(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過して、スピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=15:1)で処理して、淡黄色半固体として製品1.55gを得て、収率は、43.78%であった。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.25(m,2H),7.18(m,2H),5.85(m,2.5H),5.78(m,0.5H),4.12(d,J=17.6Hz,0.5H),3.98(d,J=17.6Hz,0.5H),3.57(d,J=17.6Hz,0.5H),3.47(d,J=17.6Hz,0.5H),3.06(m,1H),2.86(m,1H),2.47(m,1H),2.37(m,2H),2.24(m,1H),2.16(s,0.5H),2.10(s,0.5H),1.64(m,2H),1.26(m,32H),0.88(t,J=6.8Hz,3H)。
ESI−MS,C34H53NO4(539.4)、実測値562.3[M+Na]+。
ラサギリン−N−二塩化炭酸メチル1.48g、TBAI 0.44gをDMF 8mLに溶解して、ヒオデオキシコール酸2.3gを加え、外温60℃、アルゴンガス保護下、一晩加熱した。反応を停止して、飽和NaCl 30mLおよび酢酸エチル40mLを加えて撹拌し、有機相を分離し、順次飽和NaCl(30mL撹拌)、水(30mL撹拌)、飽和NaHCO3(30mL)、飽和NaCl(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過して、スピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA 3:1有機相)で処理し、白色泡沫状固体1.4gを得た。収率は、40.23%であった。
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ7.25(m,2H),7.17(m,2H),5.85(m,1.6H),5.78(s,1H),5.66(m,0.4H),4.12(d,J=17.6Hz,0.53H),4.05(m,1H),3.98(d,J=17.6Hz,0.47H),3.62(m,1H),3.57(d,J=17.6Hz,0.47H),3.48(d,J=17.6Hz,0.53H),3.07(m,1H),2.87(m,1H),2.42(m,2H),2.35(s,1H),2.27(m,1H),2.16(s,0.47H),2.11(s,0.53H),1.86(m,6H),1.65(m,2H),1.38(m,9H),1.12(m,10H),0.91(m,6H),0.63(s,3H).
ESI−MS,C38H53NO6(619.39)、実測値642.2[M+Na]+。
ラサギリン−N−二塩化炭酸メチル1.5g、ビオチンカリウム塩2.0g、TBAI 0.44gをDMFに溶解して、外温60℃、アルゴンガス保護下で一晩反応させた。反応を停止して、飽和NaCl 30mLおよび酢酸エチル40mLを加えて撹拌し、有機相を分離し、順次飽和NaCl(30mL×3)、水(30mL×2)、飽和NaHCO3(30mL)、飽和NaCl(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過して、スピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA−EA/MeOH=10:1)で処理し、白色固体粉末として製品1.9gを得て、収率は、70.90%であった。
1H−NMR(CDCl3,400MHz),δ7.25(m,2H),7.18(m,2H),5.89(s,1H),5.81(m,3H),5.05(s,1H),4.52(m,1H),4.33(m,1H),4.13(d,J=18.0Hz,0.5H),4.01(d,J=18.0Hz,0.5H),3.60(d,J=18.0Hz,0.5H),3.50(d,J=18.0Hz,0.5H),3.17(m,2H),3.09(m,1H),2.90(m,2H),2.78(s,0.6H),2.75(s,0.4H),2.44(m,3H),2.27(m,1H),1.72(m,2H),1.49(m,2H),1.18(m,2H)。
TBSで保護されたフェルラ酸3.8gをラサギリン−N−二塩化炭酸メチル3.0g、DIPEA 2.0gおよびTBAI 0.9gのアセトニトリル溶液に加えて、外温45℃で一晩撹拌した。反応液をスピンドライして、濃縮物にPE(60mL)、EA(20mL)、水(50mL)を加えて撹拌して層化し、有機相を分離して、順次飽和NaHCO3(30mL)、0.05mol/L希塩酸(40mL)、水(40mL)、飽和NaCl(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過してスピンドライした。濃縮物にDCM 15mLを加えて溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩1.68gを加えて脱保護し、反応液をスピンドライして、EA(60mL)を加えて溶解し、順次水(30mL順次)、飽和NaCl(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過して、スピンドライし、濃縮物にメチル−t−ブチルエーテル30mLを加えてスラリー化し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM)で処理して、白色固体粉末を得た。メチル−t−ブチルエーテルを2回スラリー化して、白色固体粉未として製品1.16gを得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz),δ7.74(m,1H),7.25(m,2H),7.19(m,2H),7.12(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.07(m,1H),6.96(s,0.52H)6.95(s,0.48H),6.34(dd,J=16.0,11.2Hz,1H),6.00(m,3H),5.88(t,J=8.0Hz,0.52H),5.72(t,J=8.0Hz,0.48H),4.15(dd,J=18.0,2.8Hz,0.48H),4.03(dd,J=18.0,2.8Hz,0.52H),3.96(s,3H),3.60(dd,J=18.0,2.8Hz,0.48H),3.51(dd,J=18.0,2.8Hz,0.52H),3.09(m,1H),2.88(m,1H),2.49(m,1H),2.27(m,1H),2.19(s,0.48H),2.12(s,0.52H)。
ESI−MS,C24H23NO6(421.15)、実測値422.1[M+H]+。
DIPEA 1.14gをラサギリン−N−二塩化炭酸メチル1.7g、ケノデオキシコール酸2.7gおよびTBAI 0.5gのアセトニトリルとDMFの混合(20+5ml)溶液に加え、外温45℃で一晩撹拌した。反応液をスピンドライして、濃縮物にEAを加えて溶解させ、順次飽和NaCl(30mL×2)、0.05mol/L希塩酸(30mL×2)、水(30mL)、飽和NaHCO3(30mL)、飽和NaCl(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過して、スピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3:1)で処理し、白色固体として製品1.21gを得て、収率は、30.25%であった。
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ7.25(m,2H),7.17(m,2H),5.85(m,2.24H),5.78(s,0.76H),4.12(d,J=17.6Hz,0.5H),3.98(d,J=17.6Hz,0.5H),3.85(m,1H),3.57(d,J=17.6Hz,0.5H),3.47(m,1.5H),3.06(m,1H),2.86(m,1H),2.43(m,2H),2.35(s,1H),2.28(m,2H),2.18(s,0.5H),2.11(s,0.5H),1.98(m,2H),1.82(m,4H),1.70(m,2H),1.40(m,12H),1.15(m,6H),0.99(m,2H),0.92(m,6H),0.66(m,3H)。
ESI−MS,C38H53NO6(619.39)、実測値642.2[M+Na]+。
ラサギリン−N−二塩化炭酸メチル1.5gをDIPEA 1.0g、ウルソデオキシコール酸2.8gおよびTBAI 0.44gのアセトニトリルとDMFの混合(20/5ml)溶液に加え、外温45℃で一晩撹拌した。反応液をスピンドライして、濃縮物にEAを加えて溶解させ、順次飽和NaCl(30mL×2)、0.05mol/L希塩酸(30mL×2)、水(30mL)、飽和NaHCO3(30mL)、飽和NaCl(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過して、スピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA 3:1→1:1)で処理して、白色固体として製品1.51gを得て、収率は、42.78%であった。
1H−NMR(CDCl3,400MHz),δ7.25(m,2H),7.17(m,2H),5.84(m,2H),5.77(s,1H),4.12(d,J=18.0Hz,0.55H),4.05(m,1H),3.98(d,J=18.0Hz,0.45H),3.62(m,1H),3.57(d,J=18.0Hz,0.55H),3.48(d,J=18.0Hz,0.55H),3.07(m,1H),2.86(m,1H),2.42(m,2H),2.35(s,1H),2.26(m,2H),2.16(s,0.45H),2.10(s,0.55H),1.87(m,6H),1.67(m,3H),1.37(m,10H),1.13(m,8H),0.91(m,6H),0.63(m,3H)。
ESI−MS,C38H53NO6(619.39)、実測値642.2[M+Na]+。
ラサギリン二塩化炭酸メチル1.5gをDIPEA、デオキシコール酸およびTBAIのアセトニトリルとDMFの混合(20+5)溶液に加え、外温45℃で一晩撹拌した。反応液をスピンドライして、濃縮物にEAを加えて溶解させ、順次飽和NaCl(30mL×2)、0.05mol/L希塩酸(30mL×2)、水(30mL)、飽和NaHCO3(30mL)、飽和NaCl(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過して、スピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA 3:1→1:1)で処理して、白色固体として製品2.1gを得て、収率は、59.50%であった。
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ7.25(m,2H),7.18(m,2H),5.85(m,2.55H),5.65(m,0.45H),4.12(d,J=17.6Hz,0.45H),3.98(m,1.55H),3.60(m,1H),3.57(d,J=17.6Hz,0.45H),3.48(d,J=17.6Hz,0.55H),3.06(m,1H),2.87(m,1H),2.45(m,2H),2.35(s,1H),2.27(m,2H),2.17(s,0.45H),2.11(s,0.55H),1.82(m,5H),1.61(m,10H),1.40(m,7H),1.26(m,2H),1.11(m,3H),0.98(d,J=4.8Hz,3H),0.91(s,3H),0.67(d,J=2.4Hz,3H)。
ESI−MS,C38H53NO6(619.39)、実測値642.2[M+Na]+。
ラサギリン二塩化炭酸メチル0.5gをDIPEA 0.46g、アラキドノイルアミノヘキサン酸0.5gおよびTBAI 100mgのTHF/DMFの混合溶液(40+10mL)に加え、外温60℃で一晩撹拌した。反応液をスピンドライして、濃縮物にイソプロピルエーテルを加えて溶解させ、順次0.05mol/L希塩酸(30mL×2)、水(30mL)、飽和NaHCO3(30mL)、飽和NaCl(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過して、スピンドライし、TLCにより分取し(PE/EA=2:1)、白色固体粉末として製品0.22gを得た。収率は、17.74%であった。
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ7.25(m,2H),7.18(m,2H),5.85(m,2.5H),5.66(m,0.5H),5.54(brs,1H),4.12(d,J=23.6Hz,0.46H),3.98(d,J=23.6Hz,0.55H),3.57(d,J=23.6Hz,0.46H),3.48(d,J=23.6Hz,0.54H),3.24(m,2H),3.07(m,1H),2.86(m,1H),2.42(m,3H),2.26(m,1H),2.15(t,J=10.4Hz,2H),1.63(m,4H),1.50(m,2H),1.28(m,32H),0.88(t,J=8.8Hz,3H)。
ESI−MS,C40H64N2O5(652.48)、実測値653.5[M+H]+。
ラサギリン二塩化炭酸メチル0.4gをDIPEA 0.2g、4−アラキドノイルアミノ酪酸0.2gおよびTBAIのTHF/DMF 50mgの混合溶液(40+10mL)に加えて、外温60℃で一晩撹拌した。反応液をスピンドライして、濃縮物にイソプロピルエーテルを加えて溶解させ、順次0.05mol/L希塩酸(30mL×2)、水(30mL)、飽和NaHCO3(30mL)、飽和NaCl(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過して、スピンドライし、TLCにより分取し(PE/EA=2:1)、白色固体粉末として製品0.15gを得て、収率は、15.95%であった。
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ7.25(m,2H),7.19(m,2H),5.87(m,2H),5.67(m,1H),4.33(brs,1H),4.11(d,J=18.0Hz,0.44H),3.98(d,J=18.0Hz,0.56H),3.58(d,J=18.0Hz,0.44H),3.48(d,J=18.0Hz,0.56H),3.29(m,2H),3.07(m,1H),2.86(m,1H),2.44(m,3H),2.24(m,1H),2.15(m,3H),1.86(m,2H),1.57(m,2H),1.25(m,32H),0.88(t,J=6.8Hz,H)。
ESI−MS,C38H60N2O5(624.45)、実測値647.4[M+Na]+。
実施例13と同様な方法によって、白色固体粉末として((ラサギリン−N−ホルミル)オキシ)4−ステアリルアミド酪酸メチルを調製し、収率は、22.6%であった。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.25(m,2H),7.19(m,2H),5.92−5.60(m,4H),4.11(d,J=18.0Hz,0.44H),3.98(d,J=18.0Hz,0.56H),3.58(d,J=18.0Hz,0.44H),3.48(d,J=18.0Hz,0.56H),3.31(m,2H),3.07(m,1H),2.87(m,1H),2.43(m,3H),2.25(m,1H),2.15m,3H),1.87(m,2H),1.60(s,2H),1.25(m,28H),0.88(t,J=6.7Hz,3H)。
ESI−MS,C36H56N2O5(596.42)、実測値619.7[M+Na]+。
実施例13と同様な方法によって、白色固体粉末として((ラサギリン−N−ホルミル)オキシ)4−パルミトイルアミノ酪酸メチルを調製し、収率は、30.9%であった。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.25(m,2H),7.23−7.13(m,2H),5.91−5.59(m,4H),4.11(d,J=18.0Hz,0.44H),3.98(d,J=18.0Hz,0.56H),3.58(d,J=18.0Hz,0.44H),3.48(d,J=18.0Hz,0.56H),3.30(m,2H),3.07(m,1H),2.87(m,1H),2.44(m,3H),2.32−2.20(m,1H),2.15(m,3H),1.87(m,2H),1.62(m,2H),1.25(s,24H),0.88(t,J=6.7Hz,3H)。
ESI−MS,C34H52N2O5(568.39)、実測値591.4[M+Na]+。
実施例13と同様な方法によって、白色固体粉末として((ラサギリン−N−ホルミル)オキシ)4−ラウロイルアミノ酪酸メチルを調製し、収率は、16.25%であった。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.26−7.15(m,4H),5.88−5.65(m,4H),4.13(d,J=18.0Hz,0.44H),3.96(d,J=18.0Hz,0.56H),3.60(d,J=18.0Hz,0.44H),3.47(d,J=18.0Hz,0.56H),3.30(t,2H),3.09(m,1H),2.87(m,1H),2.49−2.40(m,3H),2.26−2.20(m,1H),2.15(t,3H),1.87(m,2H),1.62−1.58(m,2H),1.25(s,16H),0.88(t,J=6.7Hz,3H)。
実施例13と同様な方法によって、白色固体粉末として((ラサギリン−N−ホルミル)オキシ)4−ミリストイルアミノ酪酸メチルを調製し、収率は、23.80%であった。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.26−7.15(m,4H),5.87−5.65(m,4H),4.13(d,J=18.0Hz,0.44H),3.96(d,J=18.0Hz,0.56H),3.60(d,J=18.0Hz,0.44H),3.47(d,J=18.0Hz,0.56H),3.30(t,2H),3.07(m,1H),2.87(m,1H),2.44(m,3H),2.26−2.22(m,1H),2.15(t,3H),1.87(t,2H),1.60(t,2H),1.25(s,20H),0.88(t,J=6.7Hz,3H)。
実施例13と同様な方法によって、白色固体粉末として((ラサギリン−N−ホルミル)オキシ)4−ステアロイルアミノヘキサン酸メチルを調製し、収率は、15.9%であった。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.26−7.17(m,4H),5.87−5.48(m,4H),4.14(d,J=18.0Hz,0.44H),3.96(d,J=18.0Hz,0.56H),3.60(d,J=18.0Hz,0.44H),3.46(d,J=18.0Hz,0.56H),3.20(t,2H),3.06(m,1H),2.86(m,1H),2.46−2.35(m,3H),2.29−2.20(m,1H),2.16−2.12(m,3H),1.68−1.52(m,4H),1.38(m,2H),1.26(s,30H),0.88(t,J=6.7Hz,3H)。
実施例13と同様な方法によって、白色固体粉末として((ラサギリン−N−ホルミル)オキシ)4−ステアロイルグリシンメチルを調製し、収率は、51.38%であった。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.26−7.16(m,4H),5.94−5.80(m,4H),4.14(d,J=18.0Hz,0.44H),3.93(d,J=18.0Hz,0.56H),3.62(d,J=18.0Hz,0.44H),3.46(d,J=18.0Hz,0.56H),3.30(q,2H),3.07(m,1H),2.87(m,1H),2.53−2.41(m,1H),2.26−2.21(m,3H),2.17(s,1H),1.65(m,2H),1.25(s,24H),0.88(t,J=6.7Hz,3H)。
実施例13と同様な方法によって、白色固体粉末として((ラサギリン−N−ホルミル)オキシ)4−ベヘノイルアミノ酪酸メチルを調製し、収率は、31%であった。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.21−7.26(m,2H),7.17−7.20(m,2H),5.81−5.88(m,2.56H),5.65(br,1.44H),4.11(d,J=17.6Hz,0.44H),3.98(d,J=17.2Hz,0.56H),3.58(d,J=17.6Hz,0.44H),3.49(d,J=18.8Hz,0.56H),3.30−3.31(m,2H),3.03−3.11(m,1H),2.83−2.89(m,1H),2.43−2.49(m,3H),2.22−2.27(m,1H),2.13−2.17(m,3H),1.84−1.89(m,2H),1.57−1.63(m,2H),1.25(m,36H),0.88(t,J=6.8Hz,3H)。
実施例13と同様な方法によって、白色固体粉末として((ラサギリン−N−ホルミル)オキシ)5−パルミトイルアミノ吉草酸メチルを調製し、収率は、17.6%であった。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.21−7.26(m,2H),7.15−7.19(m,2H),5.81−5.87(m,2.55H),5.65(t,J=4.0Hz,0.45H),5.54(br,1H),4.11(d,J=18.0Hz,0.45H),3.98(d,J=18.4Hz,0.55H),3.57(d,J=17.6Hz,0.45H),3.48(d,J=18.4Hz,0.55H),3.25−3.27(m,2H),3.03−3.10(m,1H),2.81−2.91(m,1H),2.38−2.45(m,3H),2.21−2.29(m,1H),2.13−2.17(m,3H),1.65−1.71(m,2H),1.56−1.62(m,4H),1.25(m,26H),0.89(t,J=6.8Hz,3H)。
実施例13と同様な方法によって、白色固体粉末として((ラサギリン−N−ホルミル)オキシ)5−ステアロイルアミノ吉草酸メチルを調製し、収率は、14.6%であった。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.23−7.26(m,2H),7.17−7.21(m,2H),5.78−5.88(m,2.50H),5.65(t,J=4.0Hz,0.50H),5.51(br,1H),4.12(d,J=18.4Hz,0.50H),3.98(d,J=18.4Hz,0.50H),3.58(d,J=17.2Hz,0.50H),3.48(d,J=15.6Hz,0.50H),3.25−3.28(m,2H),3.03−3.11(m,1H),2.84−2.90(m,1H),2.40−2.48(m,3H),2.22−2.29(m,1H),2.13−2.17(m,3H),1.66−1.69(m,2H),1.59−1.63(m,4H),1.25(m,30H),0.88(t,J=6.8Hz,3H)。
250mL1つ口フラスコにステアリルアミン(3.0g、11.13mmol、1.0当量)およびテトラヒドロフラン(60mL)を加え、次に、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP、408mg、3.34mmol、0.3当量)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、2.87g、22.26mmol、2.0当量)、無水コハク酸(1.36g、13.36mmol、1.2当量)を加え、加熱して還流して撹拌しながら3日間反応させた。TLCにより検出したところ、未反応のステアリルアミンが存在し、且つ変化しなかった。反応を停止して、室温に降温し、濃塩酸を加えてPH値を2−3に調整し、吸引濾過し、ろ液を飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、スピンドライし、次にオイルポンプを用いて乾固するまで吸引し、白色固体である粗製品として4−(オクタデシルアミノ)コハク酸2.7gを得た。直接次のステップに用いた。
100mL1つ口フラスコに4−(オクタデシルアミノ)コハク酸(2.7g、7.3mmol、1.0当量)およびテトラヒドロフラン100mLを加え、順次ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、1.88g、14.6mmol、2.0当量)、ラサギリン二塩化炭酸メチル(2.31g、8.76mmol、1.2当量)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(TBAI、539mg、1.46mmol、0.2当量)を加えて、80℃で撹拌しながら3.5日間反応させ、TLCにより検出したところ、完全に反応していない少量の原料が存在し、反応を停止した。室温に降温して、ろ過し、酢酸エチルで洗い流し、スピンドライして、ジクロロメタンで溶解させ、1M HCl水溶液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、スピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1〜PE/EA=1:1)により分離し、留分を併合し、スピンドライして、メタノール5mLを加えて溶解し、−10℃で撹拌して結晶化し、固体を析出させ、高速で吸引濾過し、ろ過ケーキをオイルポンプで乾固するまで吸引し、白色固体である((ラサギリン−N−ホルミル)オキシ)4−オクタアミノコハク酸メチル200mgを得て、Y=4.6%であった。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.23−7.26(m,2H),7.18−7.22(m,2H),5.79−5.89(m,2.56H),5.59−5.67(m,1.44H),4.11(d,J=18.0Hz,0.44H),3.97(d,J=16.8Hz,0.56H),3.58(d,J=18.8Hz,0.44H),3.47(d,J=17.2Hz,0.56H),3.20−3.25(m,2H),3.03−3.10(m,1H),2.83−2.91(m,1H),2.72−2.78(m,2H),2.45−2.48(m,3H),2.24−2.26(m,1H),2.16(t,J=6.0Hz,1H),1.48(m,2H),1.25(m,28H),0.88(t,J=6.8Hz,3H)。
合成されたラサギリンプロドラッグ化合物についてそれぞれ融点および溶解度(pH7.4のリン酸塩緩衝液)を測定し、結果を表1に示した。
表におけるデータから明らかなように、本発明の化合物は、対照よりも高融点を有し、特に実施例8、12、13、14、15、17、20および23は優れている。
(表1)
ラサギリンプロドラッグ化合物の融点および溶解度のデータ
本試験には、普通グレードの雄ビーグル犬1匹が使用され、投与前に12h絶食させ、自由に飲水させた。実施例13、実施例15、実施例14、実施例20、実施例8などの注射用懸濁剤を0.47mg/kgラサギリンの投与量(プロドラッグに換算すると、それぞれ1.72mg/kg、1.56mg/kg、1.64mg/kg、1.80mg/kg、1.16mg/kgである)で筋肉内注射し、投与前および投与してから1h、2h、4h、8h、12h、18h、24h、48h、96h、144h、192h、240h、288h、360h後、前肢静脈を介してビーグル犬から全血を約1.0mL採血し、ヘパリン化遠心チューブに入れて、4℃、6000rpmで10min遠心処理し、血漿を分離して、−80℃で保管して測定に備えた。
血漿サンプル処理:サンプルを氷浴中で処理し、メタノール30μL、内部標準(アピゲニン2μg/mL、50%メタノールで溶解)20μLを、血漿サンプル300μLに加えて、渦混合し、酢酸エチル4mLを加えて渦混合し、9000gを遠心力により2min遠心処理し、乾固するまで有機相を真空下で乾燥させ、メタノール150μLで再溶解し、30μLサンプリングして分析した。
データ分析:サンプルをLC−MS/MSで検出し、医薬品の血中濃度データに基づいて、DAS 2.0ソフトウェアを用いて医薬品の薬物動態パラメータを算出し、AUC(0−t)、AUC(0−∞)、MRT(0−t)、MRT(0−∞)、Cmax、Tmax、およびt1/2などのパラメータを提供した。
実験結果:ビーグル犬のそれぞれに上記ラサギリンプロドラッグを筋肉内注射したところ、原薬ラサギリンにおける血中濃度の詳細を表2に示した。表2のデータを用いてプロットし、図1に示した。表2および表3のデータから分かるように、本発明の化合物は、生体内では、持続的且つ安定的に徐放してラサギリンに変換することで、長時間作用型作用を果たした。特に実施例13、実施例20の2つのプロドラッグ医薬品は、より安定的に放出でき、長時間作用型注射懸濁剤への要求をより満たした。実施例14および実施例15の2つのプロドラッグは、投与してから2日間後、迅速に放出できるが、それ以降、安定的に放出され、いずれも長時間作用型の放出効果を果たした。
(表2)
ビーグル犬にラサギリンプロドラッグを筋肉内注射した後のラサギリンの血中濃度
Claims (9)
- R1は、水素または重水素であり、R2は、メチル基、水素または重水素である請求項1または2に記載の化合物またはその立体異性体、溶媒和物。
- rは、1〜6の整数であり、R3は、C9−C25の直鎖アルキル基である請求項4に記載の化合物またはその立体異性体、溶媒和物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、溶媒和物および薬学的に許容可能な担体または佐剤を含む長時間作用型ラサギリン様の医薬組成物。
- 中枢神経系疾患の治療用である請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記中枢神経系疾患は、パーキンソン病である請求項8の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710742461.X | 2017-08-25 | ||
CN201710742461 | 2017-08-25 | ||
PCT/CN2018/102494 WO2019037791A1 (zh) | 2017-08-25 | 2018-08-27 | 一种长效雷沙吉兰前药及其制备方法和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020531582A JP2020531582A (ja) | 2020-11-05 |
JP6925080B2 true JP6925080B2 (ja) | 2021-08-25 |
Family
ID=65439788
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020531806A Active JP6925080B2 (ja) | 2017-08-25 | 2018-08-27 | 長時間作用型ラサギリンプロドラッグ、その製造方法および用途 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11369583B2 (ja) |
EP (1) | EP3674289B9 (ja) |
JP (1) | JP6925080B2 (ja) |
CN (1) | CN109422668B (ja) |
ES (1) | ES2965965T3 (ja) |
WO (1) | WO2019037791A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024046279A1 (zh) * | 2022-08-29 | 2024-03-07 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | 一种mao-b抑制剂前药的多晶型及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3719924A1 (de) | 1986-12-22 | 1988-06-30 | Bayer Ag | 8-substituierte 2-aminotetraline |
WO1996001805A1 (fr) * | 1994-07-08 | 1996-01-25 | Kao Corporation | Nouveau compose amine et composition detersive le contenant |
US5684018A (en) * | 1994-12-13 | 1997-11-04 | Merck & Co., Inc. | Acyloxyisopropyl carbamates as prodrugs for amine drugs |
EP1219606A4 (en) * | 1999-07-19 | 2005-08-31 | Shionogi & Co | ACYLOXYMETHOXYCARBONYLE PENDANT TRICYCLIC COMPOUNDS |
AU2002211863A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-15 | Xenoport, Inc. | Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration |
AU2003287917A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-14 | Leo Pharma A/S | Novel aminobenzophenone compounds |
JP5148874B2 (ja) * | 2003-08-20 | 2013-02-20 | ゼノポート,インコーポレイティド | アシルオキシアルキル・カルバメート・プロドラッグ、合成及び使用の方法 |
US7265140B2 (en) * | 2003-09-23 | 2007-09-04 | Pfizer Inc | Acyloxymethylcarbamate prodrugs of oxazolidinones |
CN101486668B (zh) * | 2003-12-30 | 2014-07-02 | 什诺波特有限公司 | 酰氧基烃基氨基甲酸酯前药及其中间体的合成 |
WO2011019839A2 (en) * | 2009-08-12 | 2011-02-17 | The Medicines Company | Glycopeptide and lipoglycopeptide antibiotics with improved solubility |
WO2011084846A1 (en) * | 2010-01-07 | 2011-07-14 | Alkermes, Inc. | Quaternary ammonium salt prodrugs |
ES2715562T3 (es) * | 2011-12-15 | 2019-06-04 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Profármacos de compuestos de amina secundaria |
CN108137482B (zh) * | 2015-09-08 | 2024-03-15 | 莫纳什大学 | 定向淋巴的前药 |
-
2018
- 2018-08-27 EP EP18848750.8A patent/EP3674289B9/en active Active
- 2018-08-27 US US16/641,802 patent/US11369583B2/en active Active
- 2018-08-27 CN CN201810980747.6A patent/CN109422668B/zh active Active
- 2018-08-27 JP JP2020531806A patent/JP6925080B2/ja active Active
- 2018-08-27 ES ES18848750T patent/ES2965965T3/es active Active
- 2018-08-27 WO PCT/CN2018/102494 patent/WO2019037791A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20200246302A1 (en) | 2020-08-06 |
CN109422668B (zh) | 2021-06-22 |
EP3674289B9 (en) | 2023-12-13 |
JP2020531582A (ja) | 2020-11-05 |
CN109422668A (zh) | 2019-03-05 |
US11369583B2 (en) | 2022-06-28 |
EP3674289B1 (en) | 2023-10-11 |
ES2965965T3 (es) | 2024-04-17 |
EP3674289A1 (en) | 2020-07-01 |
EP3674289A4 (en) | 2020-08-19 |
WO2019037791A1 (zh) | 2019-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2022549171A (ja) | 縮合ピリドン化合物、ならびにその調製方法および使用 | |
JP4441677B2 (ja) | アミノ酸誘導体 | |
EP3848363B1 (en) | Tricyclic substituted piperidine dione compound | |
JP2022502355A (ja) | 三環式縮合フラン置換ピペリジンジオン系化合物 | |
US4443464A (en) | (+)-2-[1-(2,6-Dichlorophenoxy)-ethyl]-1,3-diazacyclopent-2-ene and the method for the treatment of human beings suffering from nervous disarrangements, in particular migraine | |
JP6925080B2 (ja) | 長時間作用型ラサギリンプロドラッグ、その製造方法および用途 | |
AT412088B (de) | Verfahren zur herstellung der r,r oder s,s konfigurierten glycopyrronium-isomere | |
KR840001553B1 (ko) | 시클로헥센 유도체의 제조방법 | |
EP1613571B1 (de) | Deuterierte catecholaminderivate sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
JP2021525784A (ja) | チエノ[2,3−c]ピリダジン−4(1H)−オン系誘導体及びその使用 | |
CN115677507A (zh) | 氟比洛芬衍生物及其在药物中的应用 | |
WO2010076418A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procédé de préparation | |
JPH01186866A (ja) | 分割化アミノピロリジン神経防護剤 | |
EP0929550A1 (fr) | DERIVES DE $i(N)-(BENZOTHIAZOL-2-YL)PIPERIDINE-1-ETHANAMINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
UA79248C2 (en) | Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
HUE024560T2 (hu) | Pantenil-dokozahexanoát, valamint ennek alkalmazása szív-érrendszeri betegségek kezelésére és megelõzésére | |
EP0869952B1 (fr) | Derives de 5-naphtalen-1-y1-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique | |
AU641665B2 (en) | Novel stereoisomers | |
JPS60116678A (ja) | n‐プロパノールアミン誘導体エーテル | |
EP0209511B1 (fr) | Chlorhydrates de chlorures de dérivés d'aminoalkyl-2 hydroxy-9 ellipticinium et compositions pharmaceutiques en contenant | |
CN115960080B (zh) | 一种多环化合物及其作为胃饥饿素受体激动剂的用途 | |
EP4028394A1 (en) | Hepatitis b antiviral agents | |
JP2024506365A (ja) | ベンゾアゼピン系化合物及びその調製方法並びに医薬用途 | |
RU2173146C2 (ru) | Производные полициклических алкалоидов как антагонисты nmda-рецептора | |
JPH11509839A (ja) | 薬剤活性を有するフェノール誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200225 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200225 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210217 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210224 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210426 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20210426 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20210426 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210623 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210713 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210727 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6925080 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |